激素和類(lèi)固醇的透皮遞送系統(tǒng)的制作方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：激素和類(lèi)固醇的透皮遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及激素與類(lèi)固醇的透皮遞送系統(tǒng)及其透皮遞送方法。
背景技術(shù)：
類(lèi)固醇和激素包括性激素和一些腎上腺皮質(zhì)激素(皮質(zhì)類(lèi)固醇)。皮質(zhì)類(lèi)固醇具 有為數(shù)眾多且多樣化的生理功能和藥理作用。它們影響碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪和嘌呤的 代謝；電解質(zhì)和水的平衡；以及心血管系統(tǒng)、腎臟、骨骼肌、神經(jīng)系統(tǒng)和其他的器官及組織 的功能。從治療上講，皮質(zhì)類(lèi)固醇用于治療激素不足、炎癥和其他狀況，而性激素廣泛用于 避孕和激素不足，以及用于治療其他狀況。性類(lèi)固醇的兩個(gè)主要類(lèi)別是雄激素和雌激素，其中最重要的人衍生物分別是睪酮 和雌二醇(17 β-雌二醇)。其他的內(nèi)容包括作為不同于雄激素和雌激素的第三類(lèi)性類(lèi)固醇 的孕激素(progestagen)。黃體酮是唯一天然存在的人孕激素。黃體激素(progestin)是 合成的性激素，或者單獨(dú)用于避孕，或者與雌二醇一同用于避孕。雄激素往往稱(chēng)為“雄性性 激素”，這是因?yàn)樗鼈兙哂行坌曰饔茫萍に睾驮屑に乇灰暈椤按菩孕约に亍保贿^(guò)所有 的類(lèi)型均存在于每種性別中，雖然水平并不相同。雄激素可用于治療男性和女性的性欲的 下降，或用于治療男性和女性的憂郁癥。經(jīng)皮膚施用激素和類(lèi)固醇(“透皮遞送”)日益受到關(guān)注，這是因?yàn)槠洳粌H提供了 潛在簡(jiǎn)單的給藥方案，而且還提供了激素進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)可控的釋放途徑。不過(guò)，透皮給 藥較為復(fù)雜，因?yàn)槠つw起到天然屏障的作用，因而藥劑經(jīng)皮膚的輸送是很復(fù)雜的機(jī)制。從結(jié)構(gòu)上講，皮膚由兩個(gè)主要部分構(gòu)成，相對(duì)薄的最外層(“表皮”)和較厚的內(nèi)部 區(qū)域(“真皮”)。表皮的最外層(“角質(zhì)層”)由充滿角蛋白的扁平死細(xì)胞構(gòu)成。角質(zhì)層的 扁平死細(xì)胞之間的區(qū)域充滿形成層狀相的脂質(zhì)，這是皮膚具有天然屏障性質(zhì)的原因。為了有效地透皮遞送施用于皮膚表面(“局部施用”)的藥理學(xué)藥劑，所述藥劑必 須首先與載劑分離而進(jìn)入角質(zhì)層，隨后其通常必須在角質(zhì)層內(nèi)擴(kuò)散，之后脫離角質(zhì)層而進(jìn) 入活的表皮。透皮“貼片”通常由包含待施用的藥物的基質(zhì)或儲(chǔ)庫(kù)，連同襯里層、粘合劑和保護(hù) 性隔離襯墊構(gòu)成。還可以結(jié)合釋放膜。藥物經(jīng)這些系統(tǒng)的遞送或者通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散由半透釋 放膜控制，或者由粘合劑/粘合基質(zhì)控制。所述系統(tǒng)還可以結(jié)合藥物滲透增強(qiáng)劑以增大藥 物通過(guò)皮膚的通量?，F(xiàn)有的施用激素和類(lèi)固醇的方法的一個(gè)缺點(diǎn)是制劑通常與皮膚連續(xù)接觸。霜?jiǎng)┖?藥膏或貼片中所用的粘合劑可能會(huì)導(dǎo)致皮膚的刺激和敏感。相當(dāng)大比例的貼片使用者會(huì) 由于貼片中所用的粘合劑而患上皮膚刺激和敏感。類(lèi)固醇和激素，特別是性類(lèi)固醇激素具 有相對(duì)較差的皮膚滲透性，許多貼片需要大量的藥物或很大的表面積以提供有效的血液水 平。皮膚滲透增強(qiáng)劑可提高藥物經(jīng)皮膚表面的遞送率。絕大多數(shù)已知的皮膚滲透增 強(qiáng)劑的問(wèn)題在于它們往往具有毒性、刺激性或致敏。這些增強(qiáng)劑傾向于是質(zhì)子接受性溶
4劑，如二甲基亞砜和二甲基乙酰胺。最近，已經(jīng)報(bào)道了 2-吡咯烷、N，N-二乙基間甲苯酰胺 (Deet (避蚊胺))、1-十二烷基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(氮酮)、N, N- 二甲基甲酰胺、N-甲 基-2-吡咯烷和巰基乙酸鈣可作為有效的增強(qiáng)劑。然而，仍然存在困難，因?yàn)樵谑┯貌课坏?刺激問(wèn)題和/或難以提供充分增強(qiáng)的透皮吸收。本說(shuō)明書(shū)中包括了對(duì)文獻(xiàn)、法案、材料、裝置和物品等的討論，其目的僅僅在于提 供用于本發(fā)明的行文內(nèi)容。并不暗示或表示任何或全部的這些事物由于其存在于本申請(qǐng)的 各權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日之前就構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)的一部分或者作為與本發(fā)明相關(guān)的領(lǐng)域 中的公知常識(shí)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種透皮遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含一種組合物，所述組合物包含選自 激素和類(lèi)固醇的至少一種藥劑以及滲透增強(qiáng)劑，所述滲透增強(qiáng)劑包括平均分子量不大于 300的聚乙二醇。在另一個(gè)方案中，本發(fā)明提供對(duì)包括人的動(dòng)物受試對(duì)象透皮施用活性劑的方法， 所述方法包括將上述的透皮遞送系統(tǒng)施用至所述動(dòng)物的皮膚表面。在又一個(gè)方案中，本發(fā)明提供(i)平均分子量不大于300的聚乙二醇和(ii)選自 激素和類(lèi)固醇的至少一種藥劑在藥物制造中的應(yīng)用，通過(guò)施用所述藥物至受試對(duì)象的皮膚 表面的區(qū)域可對(duì)所述受試對(duì)象進(jìn)行透皮施用。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物可用于治療諸如性激素等激素的水平不足或用于避孕。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種施用至受試對(duì)象的皮膚區(qū)域的組合物，所 述組合物包含選自類(lèi)固醇和激素的藥理學(xué)藥劑以及滲透增強(qiáng)劑。所述組合物可用于激素替 代療法的治療諸如性激素等激素的水平不足，或避孕。在另一個(gè)方案中，本發(fā)明提供一種制備用于施用至動(dòng)物的皮膚表面的區(qū)域的透皮 遞送系統(tǒng)的方法，所述方法包括組合至少一種選自激素和類(lèi)固醇的藥理學(xué)藥劑和包括平均 分子量不大于300的聚乙二醇的滲透增強(qiáng)劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種透皮遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括噴霧裝置，所 述裝置包括用于透皮組合物的容器、噴嘴以及用于由所述容器經(jīng)由所述噴嘴遞送計(jì)量劑量 的噴霧的傳動(dòng)器，其中所述透皮組合物包含至少一種選自激素和類(lèi)固醇的藥理學(xué)藥劑和包 括平均分子量不大于300的聚乙二醇的滲透增強(qiáng)劑成分。所述透皮遞送系統(tǒng)將優(yōu)選以足以提供動(dòng)物血流中的有效量的至少一種藥理學(xué)藥 劑的劑量應(yīng)用。所述動(dòng)物優(yōu)選是人，不過(guò)本發(fā)明還能夠拓展至治療非人類(lèi)動(dòng)物。定義本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，術(shù)語(yǔ)聚乙二醇不包括二乙二醇(不過(guò)二乙二醇在必要 時(shí)也可以作為額外的成分存在)。平均分子量不大于300的聚乙二醇包括標(biāo)稱(chēng)平均分子 量為200和300的聚乙二醇，其中平均分子量為標(biāo)稱(chēng)值的90% 110%(優(yōu)選為95% 105% )0聚乙二醇具有式H-[OCH2CH2]n-0H。不大于300的平均分子量表示η的平均值至 少為3，通常為3 6，例如3、4、5或6 (不過(guò)平均值不必是整數(shù))，更優(yōu)選為3 5。制藥級(jí)別的聚乙二醇(PEG)可廣泛地從供應(yīng)商處獲得，并以特定的標(biāo)稱(chēng)分子量銷(xiāo)售，標(biāo)稱(chēng)分子 量通常表示平均分子量為標(biāo)稱(chēng)值的95% 105%。在USP NF Official Compendium of Standards Volume 11180-1182[2007版]中公開(kāi)了粘度和分子量測(cè)定的方法。文中使用 的術(shù)語(yǔ)“藥理學(xué)藥劑”是指廣泛類(lèi)別的有用的化學(xué)品和治療劑。
描述本文中所預(yù)期的藥劑的術(shù)語(yǔ)“藥理學(xué)”取其最寬泛的含義，不僅包括具有對(duì)主 體的直接藥理學(xué)效果的藥劑，還包括那些具有在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有用的間接的或者可觀察到的效 果的藥劑。術(shù)語(yǔ)藥理學(xué)藥劑包括于體內(nèi)發(fā)揮生理效應(yīng)的藥劑的前藥。類(lèi)固醇包括具有下式 的常見(jiàn)的環(huán)戊烷多氫菲環(huán)體系的化合物 類(lèi)固醇隨著與這些環(huán)連接的官能團(tuán)和環(huán)的氧化態(tài)而變化。所述類(lèi)固醇可以是活性 藥物的形式，也可以是在體內(nèi)提供類(lèi)固醇的更為活躍形式的前藥類(lèi)固醇。類(lèi)固醇包括提供 雌激素、雄激素、糖皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)激素、合成代謝或節(jié)育活性的藥物和前藥。類(lèi)固 醇的實(shí)例包括例如地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉、可的松、醋酸可的松、氫化可 的松、醋酸氫化可的松、環(huán)戊丙酸氫化可的松、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、潑 尼松、強(qiáng)的松龍、醋酸強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松龍磷酸鈉、強(qiáng)的松龍叔丁乙酯、強(qiáng)的松龍新戊酸酯、 曲安西龍、曲安奈德、己曲安奈德、曲安西龍雙醋酸酯、甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、甲潑尼龍 琥珀酸鈉、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松磷酸鈉、倍他米松、倍他米松磷酸二鈉、倍 他米松磷酸鈉、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸二鈉、醋酸氯潑尼松、皮質(zhì)酮、去氧皮質(zhì)酮、醋 酸去氧皮質(zhì)酮、去氧皮質(zhì)酮新戊酸酯、去羥米松、雌二醇、氟氫可的松(fludrocortisone)、 醋酸氟氫可的松、醋酸雙氯松、醋酸氟氫可的松(fluorohydrocortisone)、氟甲龍、氟潑尼 龍、帕拉米松、醋酸帕拉米松、雄酮、氟甲睪酮、醛固酮、去氫甲睪酮、甲基雄烯二醇、甲基睪 酮、諾乙龍、睪酮、庚酸睪酮、丙酸睪酮、馬萘雌酮、馬烯雌酮、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇雙丙 酸酯、雌三醇、雌酮、苯甲酸雌酮、乙酰氧基孕烯醇酮、醋酸阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸氟 孕酮、羥甲基孕酮、醋酸羥甲基孕酮、羥孕酮、醋酸羥孕酮、羥孕酮己酸酯、美侖孕酮乙酸酯、 甲基諾龍(normethisterone)、孕烯醇酮、孕酮、炔雌醇、美雌醇、二甲炔酮、炔孕酮、雙醋炔 諾醇、炔諾酮、醋酸炔諾酮、諾塞留酮、丙酮化氟新龍、氟氫縮松、氫化可的松琥珀酸鈉、甲潑 尼龍琥珀酸鈉、強(qiáng)的松龍磷酸鈉、曲安奈德、羥孕留二酮鈉、安體舒通(spironolactone)、氧 雄龍、羥甲烯龍、屈他雄酮、環(huán)戊丙酸睪酮、苯乙酸睪酮、環(huán)戊丙酸雌二醇和異炔諾酮?！扒八帯笔且苑腔钚曰蚧钚暂^低形式施用并代謝為活性形式的藥理學(xué)藥物。前藥本 身在與皮膚或循環(huán)系統(tǒng)等肌體的系統(tǒng)相互作用之前可能具有較少的或不具有所需的活性。 不過(guò)，用于本發(fā)明的透皮遞送系統(tǒng)的激素和類(lèi)固醇包括作為前藥的激素和類(lèi)固醇，所述前 藥在透皮施用的過(guò)程中或該過(guò)程后一經(jīng)施用則在體內(nèi)形成更具活性的激素或類(lèi)固醇。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，前藥或前藥與母體組分混合而成的組合物具有的 滲透速率比具有藥理等量的母體藥物的相同組合物更快或更慢。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述組合物具有的療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于或短于僅僅具有藥理等量的母體藥物的組合 物。在另外的優(yōu)選的實(shí)施方式中，前藥比母體藥物具有更強(qiáng)的親脂性，且前藥經(jīng)皮膚的滲 透速率更快。通常，激素原和前類(lèi)固醇是具有在代謝條件下能夠分裂的基團(tuán)的母體激素或 母體類(lèi)固醇的變體或衍生物。前藥在生理?xiàng)l件下經(jīng)歷溶劑分解，或經(jīng)歷酶降解時(shí)，變成在 體內(nèi)具有藥學(xué)活性的母體藥物。本領(lǐng)域中公知的前藥包括通過(guò)母體酸或母體醇分別與合 適的醇或酸的反應(yīng)而制備的酸酯，或者母體酸或母體胺化合物分別與胺或酸反應(yīng)而制備 的酰胺，或者可反應(yīng)以形成酰化的堿衍生物的堿性基團(tuán)。前藥的實(shí)例在Bimdgard，Design of Prodrugs, 第 7-9,21-24 頁(yè)，Elsevier, Amsterdam 1985 ；Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,第352-401頁(yè),Academic Press,San Diego, Calif.，1992 禾口 Burger' s Medicinal Chemistry andDrug Chemistry，第五片反，第 1 卷， 第172-178,949-982頁(yè)(1995)中有所討論。其他用于控制受試對(duì)象的血漿曲線的方法在 于前藥的選擇，例如基于其分子量或極性的選擇。前藥的分子量增大時(shí)，至有效量的前藥開(kāi) 始滲透的時(shí)間相比于母體前藥將增加。該效果的一個(gè)實(shí)例是使用炔諾酮和醋酸炔諾酮。炔 諾酮的滲透速率在施用后迅速達(dá)到峰值，而具有更高分子量的醋酸炔諾酮是在炔諾酮的滲 透速率開(kāi)始下降之后才達(dá)到最大值。類(lèi)固醇在其類(lèi)固醇環(huán)上的某一位置例如17位、3位，或 在稠環(huán)的11位具有自由羥基。特別優(yōu)選的是類(lèi)固醇激素，例如雌激素、黃體激素和雄激素。 對(duì)應(yīng)的類(lèi)固醇前藥(前類(lèi)固醇)限定為所述類(lèi)固醇的對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)，其中在3位、11位或17位 的自由羥基已經(jīng)與醇反應(yīng)性部分發(fā)生反應(yīng)。特別優(yōu)選的是17位羥基被例如C1 C12烷酰 基?；念?lèi)固醇的衍生物。無(wú)論是類(lèi)固醇還是對(duì)應(yīng)的前類(lèi)固醇衍生物結(jié)合在載體組合物中 作為主要藥物，每一種均提供血流中的類(lèi)固醇的來(lái)源，以獲得預(yù)期的生理效應(yīng)，這在對(duì)應(yīng)的 前類(lèi)固醇的情況中通過(guò)衍生物的代謝轉(zhuǎn)化而發(fā)生。類(lèi)固醇酯是所述類(lèi)固醇的其中環(huán)上的自 由羥基已被酯化的對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)。類(lèi)固醇及其對(duì)應(yīng)酯的實(shí)例包括雌二醇和雌二醇苯甲酸酯、雌 二醇17-β環(huán)戊丙酸酯、雌二醇17丙酸酯、雌二醇半琥珀酸酯(eutocol)、雌二醇庚酸酯、雌 二醇十一酸酯、雌二醇乙酸酯和雌二醇丙酸酯等。另外的實(shí)例是睪酮及其對(duì)應(yīng)的睪酮的酯， 例如17β環(huán)戊丙酸酯、睪酮庚酸酯、睪酮煙酸酯、睪酮苯乙酸酯、睪酮丙酸酯等。此外還包 括在17位具有基團(tuán)的非酯類(lèi)，例如睪酮17-氯醛半縮醛，或在3位具有基團(tuán)的醚類(lèi)，例如雌 二醇3-甲基醚。術(shù)語(yǔ)“經(jīng)皮”和“透皮”在本文中取其最寬泛的含義，指的是能夠通過(guò)未破損的皮 膚。術(shù)語(yǔ)“皮膚滲透增強(qiáng)劑”在本文中取其最寬泛的含義，指的是改善活性劑穿過(guò)皮膚 的經(jīng)皮輸送率，以向諸如動(dòng)物等生物體使用和遞送活性劑，而不管該試劑是用于局部施用 還是全身性遞送。術(shù)語(yǔ)“非閉合性”在本文中取其最寬泛的含義，指的是不需要通過(guò)貼片裝置、固定 儲(chǔ)庫(kù)、施用盒、膠帶、繃帶或粘性膏劑等在施用部位的皮膚上保留較長(zhǎng)時(shí)間而阻隔或封閉皮 膚使其與大氣隔開(kāi)。特別優(yōu)選的是本發(fā)明的透皮遞送系統(tǒng)是非閉合性的。術(shù)語(yǔ)“角質(zhì)層”在本文中取其最寬泛的含義，指的是皮膚的外層，其由多層(約15 層)終末分化的角質(zhì)形成細(xì)胞組成，所述細(xì)胞主要由蛋白質(zhì)材料角蛋白構(gòu)成，角蛋白與灰 漿一起以“磚和灰漿”方式排列，所述灰漿由主要以膽固醇、神經(jīng)酰胺和長(zhǎng)鏈脂肪酸構(gòu)成的 脂質(zhì)基質(zhì)組成。角質(zhì)層構(gòu)成限制活性劑穿過(guò)皮膚的擴(kuò)散的限速屏障。
術(shù)語(yǔ)“皮膚貯存庫(kù)”在本文中取其最寬泛的含義，指的是角質(zhì)層內(nèi)的活性劑和皮膚 滲透增強(qiáng)劑的儲(chǔ)庫(kù)或貯存庫(kù)，而不論其在細(xì)胞內(nèi)(在角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi))還是在細(xì)胞間。術(shù)語(yǔ)“揮發(fā)性非揮發(fā)性液體載劑”用在本領(lǐng)域中是指包含混有非揮發(fā)性液體載劑 如皮膚滲透增強(qiáng)劑的揮發(fā)性液體的液體藥用載劑。在本文中所描述的包含混有非揮發(fā)性皮 膚滲透增強(qiáng)劑的揮發(fā)性液體的系統(tǒng)或載劑取其最寬泛的含義，包括那些已知為揮發(fā)性非 揮發(fā)性液體載劑的系統(tǒng)。術(shù)語(yǔ)“脂肪族”包括直鏈、支鏈和環(huán)狀脂肪族，可以是飽和的烷基或包含1 3個(gè) 不飽和基團(tuán)、特別是1 3個(gè)雙鍵的不飽和脂肪族。本發(fā)明的透皮藥物遞送系統(tǒng)能夠使選自激素和類(lèi)固醇的廣泛的藥理學(xué)藥劑經(jīng)皮 膚遞送，以獲得所需的全身效果。所述藥物遞送系統(tǒng)優(yōu)選包括密切混合有非揮發(fā)性皮膚滲 透增強(qiáng)劑和揮發(fā)性液體的至少一種活性劑。當(dāng)所述藥物遞送系統(tǒng)施用至皮膚時(shí)，隨著揮發(fā) 性液體的蒸發(fā)，選自激素和類(lèi)固醇的至少一種活性劑與非揮發(fā)性液體以熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)的方式 進(jìn)入皮膚中。一旦進(jìn)入皮膚，非揮發(fā)性液體可破壞脂質(zhì)基質(zhì)和/或用作增溶劑以增強(qiáng)至少 一種活性劑通過(guò)皮膚進(jìn)入治療對(duì)象體內(nèi)的滲透速率。這樣，皮膚滲透增強(qiáng)劑可發(fā)揮載劑的 作用，許多全身性的活性劑能夠透皮施用給動(dòng)物?？捎猛钙みf送系統(tǒng)治療的受試對(duì)象通常是哺乳動(dòng)物，優(yōu)選是人，男性或女性。術(shù)語(yǔ) “治療有效量”的意思是主題化合物的將引起正被探尋的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)的 或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的量。在本文的說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中，詞語(yǔ)“包括”及其變體如“包含”和“含有”并非意 圖排除其他的添加劑、成分、整數(shù)或步驟。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，使用聚乙二醇(分子量不大于300)作為滲透增強(qiáng)劑顯示出明顯改 善的活性劑的滲透增強(qiáng)。通常，平均分子量小于300的PEG將以0.5% 20%的量存在，例如1%、1.5%、 2%,2. 5%,3%,3. 5%,4%,4. 5%,6%,7%,8%,9%,10%,11%>12%,13%,14%,15%, 16%、17%、18%、19%或20%。平均分子量小于300的PEG優(yōu)選以組合物的0. 5重量％ 15重量％的量存在，最優(yōu)選以組合物的0. 5重量％ 10重量％的量存在。本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含總組合物的0. 1重量％ 40重量％的量的PEG200，并優(yōu) 選為 0. 5%~ 20%，例如 1%Λ. 5%,2%,2. 5%,3%,3. 5%,4%,4. 5%,6%,7%,8%,9%, 10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%。本發(fā)明的組合物可以并優(yōu)選包含揮發(fā)性溶劑。優(yōu)選的是，揮發(fā)性溶劑在大氣壓和 32°C的正常皮膚溫度下具有的蒸汽壓高于35mmHg。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的方式中，所述溶 劑優(yōu)選為C2 C4的烷醇，更優(yōu)選為乙醇或異丙醇，或它們的混合物。揮發(fā)性溶劑優(yōu)選在本發(fā)明的組合物中的存在量為所述組合物的40重量％ 95重 量％，優(yōu)選為總組合物的50 % 95 %，更優(yōu)選為60重量％ 95重量％，例如65重量％ 95重量％，70重量％ 95重量％，70重量％ 90重量％或75重量％ 90重量％。本發(fā)明的組合物必要時(shí)可包含一種或多種額外的佐劑，例如選自由滲透增強(qiáng)劑、 表面活性劑、增稠劑和溶劑組成的組的那些物質(zhì)。適宜的增稠劑的實(shí)例包括聚丙烯酸；和丙烯酸共聚物、瓊脂(agor)、卡拉膠、食物淀粉、明膠、阿拉伯膠、瓜爾膠(guorgem)、羥乙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、蛋白和聚乙烯吡咯烷酮。增稠劑的含量可以為0% 5%。在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物的滲透增強(qiáng)劑成分可包括一種以上的其他的滲透增強(qiáng) 齊U。特別值得注意的是水楊酸的酯，優(yōu)選選自水楊酸的C6 C3tl的脂肪族酯，更優(yōu)選C8 C12 烷基水楊酸酯，最優(yōu)選水楊酸辛酯，特別是水楊酸2-乙基己酯。當(dāng)水楊酸的酯與聚乙二醇 組合存在時(shí)，水楊酸的酯與聚乙二醇(平均分子量大不大300)的重量比優(yōu)選為95 5 5 95，優(yōu)選為1 10 10 1，例如1 10 5 1和1 5 2 1。最佳比例隨著 活性劑的性質(zhì)和濃度以及滲透增強(qiáng)劑組合的濃度而變。除了分子量不大于300的PEG之外還可以包含已知的皮膚滲透增強(qiáng)劑。已知的 滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例是月桂氮革酮(laurocapram)和月桂氮革酮的衍生物，例如美國(guó)專(zhuān)利第 5，196，410號(hào)中說(shuō)明的那些1-烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮，和油酸及其酯衍生物，例如甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基和甘油基等的單油酸酯，和美國(guó)專(zhuān)利第5，082，866號(hào)中給出 的那些化合物，特別是乙酸十二烷基(N，N-二甲氨基)酯和丙酸十二烷基(N，N-二甲氨 基)酯，和美國(guó)專(zhuān)利第4，861，764號(hào)中的那些化合物，特別是2-正壬基_1_3_ 二氧戊環(huán)。 最優(yōu)選的已知皮膚滲透增強(qiáng)劑是油酸及其酯衍生物，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 乙烯基和甘油基等的單油酸酯，和美國(guó)專(zhuān)利第5，082，866號(hào)中給出的那些化合物，特別是 乙酸十二烷基(N，N-二甲氨基)酯和丙酸十二烷基(N，N-二甲氨基)酯，和美國(guó)專(zhuān)利第 4，861，764中的那些化合物，特別是2-正壬基-1-3- 二氧戊環(huán)。優(yōu)選的是，除了分子量不大于300的PEG之外，所述組合物還包含不大于組合物的 5重量％的其他非揮發(fā)性滲透增強(qiáng)劑，更優(yōu)選不大于1重量％，最優(yōu)選不大于0. 5重量％的 非揮發(fā)性滲透增強(qiáng)劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述組合物主要包含(i)選自激素和類(lèi)固醇、更優(yōu)選選自類(lèi)固醇性激素的至少一種活性劑；(ii)主要由平均分子量不大于300的聚乙二醇構(gòu)成的滲透增強(qiáng)劑成分；(iii)由乙醇和異丙醇中的一種或多種構(gòu)成的揮發(fā)性溶劑；和(iv)可選的推進(jìn)劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，醇和多元醇包含一定量的水。通常，組合物的總含水量 小于總組合物的20重量％，優(yōu)選小于10重量％。本發(fā)明的組合物可以為各種形式，例如液體、霜?jiǎng)?、糊劑、凝膠、洗劑、貼片(基質(zhì) 和儲(chǔ)庫(kù))、膠帶、膏劑或成膜劑。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述透皮遞送系統(tǒng)是施用至皮膚的 限定區(qū)域的液體形式。本發(fā)明的組合物可以是任何適宜對(duì)皮膚局部施用的形式。適宜的形式包括可噴霧 的液體；凝膠；可利用滾搽裝置施用的液體；油劑(lacquer)；和透皮遞送裝置如貼片的緩 釋基質(zhì)。所述組合物常常單獨(dú)施用，不過(guò)在一些環(huán)境下通過(guò)使用其他的遞送機(jī)制如離子電 滲、超聲波和微針還可以進(jìn)一步調(diào)整施用從而促進(jìn)滲透。優(yōu)選非閉合性施用，特別是噴霧施用。適宜的藥理學(xué)活性的激素和類(lèi)固醇可以選自下列物質(zhì)雌激素，如雌二醇、雌三醇、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇17β環(huán)戊丙酸酯、雌二醇庚 酸酯、雌二醇丙酸酯、雌酮、炔雌醇、磷雌酚、雙烯雌酚(dienestrol)、美雌醇、己烯雌酚、雙烯雌酚(dienoestrol)、表雌三醇、雌酮硫酸酯哌嗪、二乙基己烯雌酚、氯烯雌醚、共軛雌激 素、聚磷酸雌二醇和赤霉醇及其混合物；黃體酮和黃體激素，如諾塞留酮、醋酸諾塞留酮、孕二烯酮、左炔諾孕酮、烯丙雌 醇、阿那孕酮、去氧孕烯、二甲炔酮、去氫孕酮、炔孕酮、炔諾醇、雙醋炔諾醇、依托孕烯、孕二 烯酮、炔雌醇、鹵孕酮、17-羥基-16-亞甲基孕酮、17 α -羥孕酮、利奈孕醇、甲羥孕酮、美侖 孕酮、炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酮、孕諾酮、諾塞留酮、炔諾肟酯、炔諾孕酮、左炔諾孕酮、諾孕 烯酮、諾乙烯酮、噴他孕酮、ΜΕΝΤ(7-甲基-19-睪酮)；甲基孕酮和曲美孕酮、曲螺酮、替勃龍 和甲地孕酮及其混合物；選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑，如Asoprisni 1、CDB-4124及其混合物；選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，如巴多昔芬、克羅米芬、氟維斯群、拉索昔芬、雷洛昔 芬、它莫西芬、托瑞米芬及其混合物；抗孕激素，如米非司酮及其混合物；抗促性腺激素，如達(dá)那唑和孕三烯酮及其混合物；抗雄激素，如醋酸環(huán)丙孕酮和達(dá)那唑及其混合物；抗雌激素，如他莫西芬和硫雄留醇及芳香酶抑制劑、依西美坦和4_羥基_雄烯二 酮及其衍生物和混合物；雄激素和促合成代謝劑，如雄異噁唑、雄烯二醇、勃雄二醇、勃拉睪酮、氯司替勃、 乙基雌烯醇、甲酰勃龍、4-羥基-19-去甲睪酮、美雄醇、美替諾龍、美曲勃龍、諾龍、諾勃酮、 羥甲睪酮、司騰勃龍和群勃龍。雄性類(lèi)固醇可包括勃地酮、氟甲睪酮、美他諾龍、美睪酮、羥 甲雄二烯酮、17-甲基睪酮、17 α-甲基睪酮3-環(huán)戊烯醇醚、諾乙龍、甲基諾龍、氧雄龍、羥甲 睪酮、羥甲烯龍、普拉雄酮、二氫睪酮、康力龍、睪酮、睪酮17-氯醛半縮醛、丙酸睪酮、庚酸 睪酮、硫甲睪龍、脫氫表雄酮(DHEA)、雄烯二酮(Andro)、雄烯二醇、雄酮、雙氫睪酮(DHT)和 雄諾龍及其衍生物；5- α還原酶抑制劑，如非那甾胺、妥羅雄脲、LY-191704和ΜΚ-306及其混合物；皮質(zhì)類(lèi)固醇，如倍他米松、戊酸倍他米松、可的松、地塞米松、21-磷酸地塞米松、氟 氫可的松、氟米松、氟輕松醋酸酯、氟輕松醋酸酯地奈德(fluocinonide desonide)、氟輕 松、丙酮化氟新龍、氟可龍、哈西縮松、鹵潑尼松、氫化可的松、17-戊酸氫化可的松、17-丁 酸氫化可的松、21-乙酸氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼龍、21-磷酸強(qiáng)的松龍、潑尼松、曲安西 龍、曲安奈德及其混合物；用于本發(fā)明組合物的類(lèi)固醇抗炎劑的其他實(shí)例包括可托多松、氟乙酰胺 (fluoracetonide)、氟氫可的松、雙醋二氟拉松、丙酮化氟氫可舒松、甲羥松、安西那非 (amcinafel)、安西非特、倍他米松及它的其它酯類(lèi)、氯潑尼松、氯可托龍、地西龍、地奈德、 雙氯松、雙氟潑尼酯、氟二氯松、氟米松、氟尼縮松、氟可龍、氟米龍、氟培龍、氟潑尼龍、甲潑 尼松、甲潑尼龍、帕拉米松、醋酸可的松、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、可托多松、氟輕松、醋酸氟 氫可的松、丙酮化氟氫可舒松、甲羥松、安西法爾、安西非特、倍他米松、苯甲酸倍他米松、醋 酸氯潑尼松、醋酸氯可托龍、丙酮化地西龍、去羥米松、醋酸雙氯松、雙氟潑尼酯、氟二氯松、 特戊酸氟米松、醋酸氟尼縮松、醋酸氟培龍、氟潑尼龍戊酸酯、醋酸帕拉米松、潑尼索酯、潑 尼松龍戊酸酯、己曲安縮松、可的伐唑、醛基縮松和尼伐可醇及其混合物；芳香酶抑制劑，如氨魯米特、阿那羅唑、依西美坦、福美坦、來(lái)曲唑和伏氯唑；
促性腺激素，如氯米芬和尿促卵泡素；GnRH (受體)激動(dòng)劑，如布舍瑞林、戈舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林、那法阮林和曲 普瑞林；GnRH拮抗劑阿巴瑞克、西曲瑞克和加尼瑞克；垂體激素及其活性衍生物或類(lèi)似物，如促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺素、促卵胞激 素(FSH)、黃體生成素(LH)和促性腺激素釋放激素(GnRH)；甲狀腺激素，如降鈣素、甲狀腺素和碘塞羅寧，以及抗甲狀腺劑，如卡比馬唑和丙 硫尿嘧啶；和其他各種激素劑，如奧曲肽；和來(lái)自兩個(gè)或多于兩個(gè)組的混合物。滲透增強(qiáng)劑與活性劑的最佳比例隨著活性劑和滲透增強(qiáng)劑的性質(zhì)而不同。滲透增 強(qiáng)劑與活性劑的重量比通常為1000 1 1 1000，優(yōu)選為500 1 1 10，最優(yōu)選為 20 1 1 1。本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑在激素的透皮施用中特別有用?？捎糜诒景l(fā)明的藥物遞送系 統(tǒng)的激素包括在皮膚滲透增強(qiáng)劑的輔助下通過(guò)皮膚遞送以獲得所需效果的全身活性激素。本發(fā)明的組合物可包括來(lái)自一個(gè)或多個(gè)所述組的多種激素。例如，理想的是避孕 制劑包含一種或多種雌激素和一種或多種黃體激素。透皮遞送系統(tǒng)可用于遞送治療有效量的激素和/或類(lèi)固醇至局部區(qū)域或至體循 環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)提供體循環(huán)中的藥理學(xué)藥劑的藥用有效水平，例如藥用 有效的血液水平。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方式中，藥物遞送系統(tǒng)包括以重量計(jì)的約0. 約10%的至少一種選自激素和類(lèi)固醇的藥理學(xué)藥劑、約0. 12%的量的皮膚滲透增強(qiáng) 劑，和約78% 99. 8%的乙醇、異丙醇或其混合物。在本發(fā)明的另一形式中，藥物遞送系統(tǒng)包括以重量計(jì)的約 3%的至少一種 選自激素和類(lèi)固醇的藥理學(xué)藥劑，約 15%的量的皮膚滲透增強(qiáng)劑組合，約45% 90%的乙醇、異丙醇或其混合物，以及5% 45%的水。可使用本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)和方法治療的疾病或狀況包括但不限于睪酮缺乏 的性腺機(jī)能減退的男性中的雄性激素替換、例如使用雌二醇的絕經(jīng)后女性的雌性激素替代 療法、使用雄激素如睪酮的缺乏性欲女性的雄激素替代療法、男性避孕(例如使用依托孕 烯等黃體激素并可選地結(jié)合睪酮)和女性避孕(例如使用黃體激素并可選地結(jié)合雌激素)。在一個(gè)實(shí)施方式中，透皮遞送系統(tǒng)包括包含用于透皮組合物的容器、噴嘴和用于 由所述容器經(jīng)由所述噴嘴遞送計(jì)量劑量的噴霧的傳動(dòng)器的噴霧裝置，其中所述透皮組合物 包含至少一種藥理學(xué)藥劑和第一滲透增強(qiáng)劑成分(平均分子量不大于300的聚乙二醇)； 并可選地包含第二滲透增強(qiáng)劑成分(水楊酸的酯)。透皮遞送系統(tǒng)優(yōu)選以足夠提供動(dòng)物血流中的有效量的至少一種藥理學(xué)藥劑的劑
量應(yīng)用。優(yōu)選的是，施用器提供計(jì)量劑量的施用，如計(jì)量劑量噴霧器、儲(chǔ)能式計(jì)量劑量泵或 者手動(dòng)計(jì)量劑量泵。優(yōu)選的是，藥物遞送系統(tǒng)施用至動(dòng)物的皮膚以覆蓋約IOcm2 800cm2、 更優(yōu)選為約IOcm2 400cm2、最優(yōu)選為約IOcm2 200cm2的遞送表面積。施用最優(yōu)選這樣 進(jìn)行利用局部計(jì)量劑量噴霧器并結(jié)合傳動(dòng)器噴嘴罩，它們一同精確地控制所施用劑量的 量和/或均勻度。噴管罩的一個(gè)功能是將噴嘴保持在將對(duì)其應(yīng)用藥物遞送系統(tǒng)的皮膚上方的預(yù)定高度并與其相垂直。該功能還可通過(guò)間隔條等實(shí)現(xiàn)。噴管罩的另一功能是圈圍住皮 膚上的區(qū)域以防止或限制藥物遞送系統(tǒng)向周?chē)h(huán)境的反射和/或損失。優(yōu)選的是，由噴管 罩所限定的施用區(qū)域基本上為圓形。下面參考下列實(shí)施例描述本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，提供所述實(shí)施例是為了解釋本 發(fā)明，它們對(duì)本發(fā)明的范圍決沒(méi)有限制作用。實(shí)施例各實(shí)施例的組合物及其性能參考附圖進(jìn)行對(duì)比。


圖中圖1是比較根據(jù)實(shí)施例1的來(lái)自對(duì)照的黃體激素+雌激素的滲透與包含PEG200 的本發(fā)明的黃體激素透皮遞送組合物的滲透的柱形圖。圖2a和2b是顯示如實(shí)施例2中所述的包含不同黃體激素和PEG400而非PEG200 的比較性透皮組合物對(duì)黃體激素滲透的影響的柱形圖。圖3是顯示如實(shí)施例3中所述的PEG200對(duì)透皮遞送組合物的雄激素滲透的影響 的柱形圖。圖4和圖5是比較如實(shí)施例4中所述的PEG200和PEG400分別對(duì)透皮遞送組合物 中的雄激素滲透的影響的柱形圖。圖6是檢驗(yàn)PEG200對(duì)來(lái)自實(shí)施例5的組合物的雄激素的滲透的影響的柱形圖。圖7是如實(shí)施例6中所述的檢驗(yàn)PEG200對(duì)透皮遞送組合物的雌激素的滲透的影 響的柱形圖。圖8是顯示如實(shí)施例7中描述的PEG200在另一種滲透增強(qiáng)劑存在時(shí)對(duì)雄激素睪 酮滲透的影響的柱形圖。實(shí)施例1PEG200對(duì)黃體激素醋酸諾塞留酮和雌激素雌二醇透過(guò)體外的人類(lèi)皮膚的累積滲 透的影響的研究方法限定劑量的體外擴(kuò)散研究以切取的人類(lèi)女性腹部皮膚(500 μ m)進(jìn)行。這些實(shí)驗(yàn)使用Franz型池進(jìn)行24小時(shí)。預(yù)切取的皮膚膜作為屏障設(shè)置在經(jīng)過(guò)潤(rùn) 滑(高真空潤(rùn)滑脂，BDH)的水平的Franz型滲透池的兩個(gè)半池之間，在池的接收室的中部， 角質(zhì)層面向供給室。滲透可用面積為約0.925cm2。滲透池的接收室中充滿接收相(磷酸鹽 緩沖鹽水PH 7.4)并封蓋。將滲透池浸沒(méi)在恒溫水浴中以使接收室維持在35°C。接收室的 內(nèi)容物通過(guò)潛沒(méi)式磁力攪拌器驅(qū)動(dòng)的小型PTFE被覆的磁力攪拌棒連續(xù)攪拌。在給藥之前 使皮膚在水浴中與接收溶液的溫度平衡1小時(shí)。各制劑以3. 6 μ L/cm2的劑量施用于皮膚。施用的制劑通過(guò)使用Eppendorf正壓 式分注滴管尖頭散布在皮膚區(qū)域上而不使皮膚膜破損。制劑構(gòu)成如下〇比較組合物1 :2. 8%的醋酸諾塞甾酮(NETA)，0. 55%的雌二醇(E2)，5%的水楊 酸辛酯(OS)
〇組合物 2:2.8% ΝΕΤΑ,Ο. 55% Ε2，5%聚乙二醇 200 (PEG200)〇組合物 3:2.8% ΝΕΤΑ,Ο. 55% E2,5% OS,5% PEG200〇組合物 4:2. 8% ΝΕΤΑ,Ο. 55% Ε2,10% PEG200〇組合物 5:2. 8% ΝΕΤΑ,Ο. 55% E2,5% OS, 10% PEG200透過(guò)皮膚的活性劑的量使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC法進(jìn)行定量。圖1對(duì)比了比較組合物1的滲透與涉及本發(fā)明的組合物2 5的滲透。發(fā)現(xiàn)PEG200 與OS組合明顯提高了醋酸諾塞留酮和雌二醇透過(guò)體外人類(lèi)表皮的滲透。在圖1中比較了 NETA的滲透。實(shí)施例2PEG200和PEG400對(duì)烯諾孕酮(Nestorone)和炔雌醇透過(guò)體外人類(lèi)皮膚的累積滲 透影響的研究方法限定劑量的體外擴(kuò)散研究是用切取的人類(lèi)女性腹部皮膚(500μπι)進(jìn)行的。根據(jù)在先技術(shù)(Cooper,Ε. R.，J. Pharm. Sci. 1984，73，1153-1156)所述，在 24 小 時(shí)內(nèi)，用不銹鋼流通式擴(kuò)散池進(jìn)行這些試驗(yàn)，不同之處在于對(duì)池改造以將擴(kuò)散面積增加到 1.0cm2。用限定劑量技術(shù)(Franz，Τ. J. Curr. Prob 1. Dermatol.，1978，7，58-68)施用制劑 以模擬施用劑量體積為3. 6 μ L/cm2的臨床給藥條件。將一塊不銹鋼絲網(wǎng)放在擴(kuò)散池的接 收室中的皮膚正下方，以使在皮膚下方的接收溶液保持湍流。通過(guò)微盒式蠕動(dòng)泵(Watson Marlow 505S UK)使擴(kuò)散池保持約0. 5mL/小時(shí)的流速。通過(guò)加熱棒使池保持在32士0. 5°C， 然后用24小時(shí)的時(shí)間將樣品收集到適當(dāng)尺寸的玻璃瓶中。接收溶液(磷酸鹽緩沖鹽水pH 7. 4)在皮膚之下保持浸沒(méi)狀態(tài)。制劑構(gòu)成如下〇組合物1(對(duì)照)1· 35%烯諾孕酮(NES)，0· 35%炔雌醇(EE)，在異丙醇(IPA) 中〇組合物 2:1.35% NES, 0. 35% EE，5%聚乙二醇 400 (PEG400)，在 IPA 中，組合物 3:1.35% NES, 0. 35% EE，0. 5%聚乙二醇(PEG200)，在 IPA 中透過(guò)皮膚的活性劑的量使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC法進(jìn)行定量。PEG400對(duì)于NES和EE滲透的影響分別顯示在圖2a和2b中。圖2a和2b 由此顯 示了分別由施用組合物2(非本發(fā)明的組合物)與施用對(duì)照組合物1對(duì)比得到的烯諾孕酮 和炔雌醇的滲透。發(fā)現(xiàn)PEG200與OS組合提高了烯諾孕酮和炔雌醇透過(guò)體外人類(lèi)表皮的滲透。在制劑中添加PEG400對(duì)于烯諾孕酮透過(guò)體外人類(lèi)表皮的滲透并不具有明顯的影 響(提高或抑制)。已發(fā)現(xiàn)PEG400可抑制炔雌醇透過(guò)體外人類(lèi)表皮的滲透。實(shí)施例3PEG200對(duì)睪酮透過(guò)體外人類(lèi)皮膚的累積滲透的影響的研究方法限定劑量的體外擴(kuò)散研究是用切取的人類(lèi)女性腹部皮膚(500 μ m)進(jìn)行的。根據(jù)在先技術(shù)(Cooper,Ε. R.，J. Pharm. Sci. 1984，73，1153-1156)所述，在 24 小 時(shí)內(nèi)，用不銹鋼流通式擴(kuò)散池進(jìn)行這些試驗(yàn)，不同之處在于對(duì)池改造以將擴(kuò)散面積增加到1.0cm2。用限定劑量技術(shù)(Franz，Τ. J. Curr. Prob 1. Dermatol.，1978，7，58-68)施用制劑 以模擬施用劑量體積為3. 6 μ L/cm2的臨床給藥條件。將一塊不銹鋼絲網(wǎng)放在擴(kuò)散池的接 收室中的皮膚正下方，以使在皮膚下方的接收溶液保持湍流。通過(guò)微盒式蠕動(dòng)泵(Watson Marlow 505S UK)使擴(kuò)散池保持約1. OmL/小時(shí)的流速。通過(guò)加熱棒使池保持在32士0. 5°C， 然后用24小時(shí)的時(shí)間將樣品收集到適當(dāng)尺寸的玻璃瓶中。接收溶液(0. 002%重量/體積 NaN3)在皮膚之下保持浸沒(méi)狀態(tài)。制劑構(gòu)成如下〇組合物1 睪酮(TES)，在乙醇(95% )中〇組合物2:5% TES，1.0%聚乙二醇 200(PEG200)，在乙醇(95%)中〇組合物 3:5% TES, 2. 5% PEG200，在乙醇(95%)中透過(guò)皮膚的活性劑的量使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC法進(jìn)行定量。圖3中，組合物2和3中結(jié)合PEG200的效果與對(duì)照組合物1進(jìn)行對(duì)比。如圖3中 所示，發(fā)現(xiàn)PEG200明顯提高了睪酮透過(guò)體外人類(lèi)表皮的滲透。實(shí)施例4PEG200和PEG400對(duì)來(lái)自洗劑的雄激素睪酮透過(guò)體外人類(lèi)皮膚的累積滲透的影響 的研究方法限定劑量的體外滲透研究是使用由離體的女性腹部組織制備(Padgett B或S型 電動(dòng)切皮裝置，于500 μ m)的切取的皮膚進(jìn)行的。這些實(shí)驗(yàn)利用施用面積為Icm2的流通式系統(tǒng)進(jìn)行24小時(shí)。將一塊不銹鋼 絲網(wǎng)放在各滲透池的接收室中以支持皮膚，并使皮膚下方的接收溶液保持湍流。通過(guò) 蠕動(dòng)泵(Watson Marlow 520S蠕動(dòng)泵，具有313A適配器和308MC 8輥泵壓頭；Stauff Corporation,Australia)使接收溶液保持約0. 5mL/小時(shí)的流速。將池放在加熱棒上以保 持皮膚的溫度為32士 1°C。皮膚與接收溶液(RS ；0. 002%疊氮化鈉)平衡2小時(shí)之后，使用正壓式分注滴管 對(duì)角質(zhì)層的表面給藥15 μ L/cm2或30 μ L/cm2的MD-Lotion制劑。使用滴管尖頭將制劑均 勻地散布在皮膚區(qū)域上。然后用24小時(shí)的時(shí)間將滲透樣品收集到適當(dāng)尺寸的玻璃瓶中。研究了聚乙二醇200 (PEG200)或聚乙二醇400 (PEG400)的添加對(duì)于睪酮滲透的影 響。將0. 5% 5%重量/體積的PEG200或PEG400加入到下列睪酮(TES)洗劑制劑中 制劑2%重量/體積TES，2%重量/體積聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，在異丙醇(IPA) 中。滲過(guò)皮膚的活性劑的量使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC法進(jìn)行定量。PEG200的結(jié)果顯示在圖 4中，PEG400的結(jié)果顯示在圖5中。結(jié)果PEG200明顯提高了 TES透過(guò)體外人類(lèi)皮膚的滲透。PEG400對(duì)于TES透過(guò)體外人 類(lèi)皮膚的滲透不具有任何影響。實(shí)施例5PEG200和PEG400對(duì)來(lái)自體外作為噴霧劑施用的透皮睪酮組合物的雄激素睪酮通 過(guò)人類(lèi)皮膚的累積滲透的影響的研究
方法限定劑量的體外滲透研究是使用由離體的女性腹部皮膚制備(Padgett B或S型 電動(dòng)切皮裝置，于500 μ m)的切取的皮膚進(jìn)行的。這些實(shí)驗(yàn)利用施用面積為Icm2的流通式系統(tǒng)進(jìn)行24小時(shí)。將一塊不銹鋼 絲網(wǎng)放在各滲透池的接收室中以支持皮膚，并使皮膚下方的接收溶液保持湍流。通過(guò) 蠕動(dòng)泵(Watson Marlow 520S蠕動(dòng)泵，具有313A適配器和308MC 8輥泵壓頭；Stauff Corporation, Austalia)使接收溶液保持0. 5mL/小時(shí)的公稱(chēng)流速。將池放在加熱棒上以 保持皮膚的溫度為32士 1°C。皮膚與接收溶液(RS ；0. 002%疊氮化鈉)平衡2小時(shí)之后，使用正壓式分注滴管 對(duì)角質(zhì)層的表面給藥3. 6μ L/cm2的計(jì)量劑量透皮噴霧(MDTS)制劑。使用滴管尖頭將制劑 均勻地散布在皮膚區(qū)域上。然后用24小時(shí)的時(shí)間將滲透樣品收集到適當(dāng)尺寸的玻璃瓶中。所述計(jì)量劑量透皮噴霧制劑包含 睪酮(TES)，聚乙二醇 200(PEG200)或聚乙二醇 400 (PEG400)，異丙醇(IPA)。滲過(guò)皮膚的活性劑的量使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC法進(jìn)行定量。PEG200的結(jié)果顯示在圖 6中。結(jié)果PEG200增大了 TES透過(guò)體外人類(lèi)皮膚的滲透。與對(duì)照制劑相比，在制劑中加入 PEG400并未對(duì)TES的滲透導(dǎo)致任何明顯差異。實(shí)施例6雌二醇噴霧PEG200和PEG400對(duì)雌二醇透過(guò)體外人類(lèi)皮膚的滲透的影響的研究方法限定劑量的體外擴(kuò)散研究是使用由離體的女性腹部皮膚制備(Padgett B或S型 電動(dòng)切皮裝置，于500 μ m)的切取的皮膚進(jìn)行的。這些實(shí)驗(yàn)利用施用面積為Icm2的流通式系統(tǒng)進(jìn)行24小時(shí)。將一塊不銹鋼 絲網(wǎng)放在各滲透池的接收室中以支持皮膚，并使皮膚下方的接收溶液保持湍流。通過(guò) 蠕動(dòng)泵(Watson Marlow 520S蠕動(dòng)泵，具有313A適配器和308MC 8輥泵壓頭；Stauff Corporation,Australia)使接收溶液保持0. 5mL/小時(shí)的公稱(chēng)流速。將池放在加熱棒上以 保持皮膚的溫度為32士 1°C。皮膚與接收溶液(RS ；0. 002%疊氮化鈉)平衡2小時(shí)之后，使用正壓式分注滴管 對(duì)角質(zhì)層的表面給藥3. 6 μ L/cm2的雌二醇透皮噴霧制劑。使用滴管尖頭將制劑均勻地散 布在皮膚區(qū)域上。然后用24小時(shí)的時(shí)間將滲透樣品收集到適當(dāng)尺寸的玻璃瓶中。雌二醇透皮噴霧制劑包含 睪酮(TES)，聚乙二醇 200(PEG200)或聚乙二醇 400 (PEG400)，異丙醇(IPA)滲過(guò)皮膚的活性劑的量使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC法進(jìn)行定量，結(jié)果描繪在圖7中。結(jié)果在0. 25%和0. 50%的制劑中，均發(fā)現(xiàn)PEG200提高了雌二醇透過(guò)體外人類(lèi)皮膚的滲透。實(shí)施例7PEG200對(duì)于睪酮透過(guò)體外人類(lèi)皮膚的累積滲透的影響的研究
方法限定劑量的體外擴(kuò)散研究是用切取的人類(lèi)女性腹部皮膚(500 μ m)進(jìn)行的。根據(jù)在先技術(shù)(Cooper,Ε. R.，J. Pharm. Sci. 1984，73，1153-1156)所述，在 24 小 時(shí)內(nèi)，用不銹鋼流通式擴(kuò)散池進(jìn)行這些試驗(yàn)，不同之處在于對(duì)池改造以將擴(kuò)散面積增加到 1.0cm2。用限定劑量技術(shù)(Franz，Τ. J. Curr. Prob 1. Dermatol.，1978，7，58-68)施用制劑 以模擬施用劑量體積為15yL/cm2的臨床給藥條件。將一塊不銹鋼絲網(wǎng)放在擴(kuò)散池的接 收室中的皮膚正下方，以使在皮膚下方的接收溶液保持湍流。通過(guò)微盒式蠕動(dòng)泵(Watson Marlow 505S UK)使擴(kuò)散池保持約1. OmL/小時(shí)的流速。通過(guò)加熱棒使池保持在32士0. 5°C， 然后用24小時(shí)的時(shí)間將樣品收集到適當(dāng)尺寸的玻璃瓶中。接收溶液(0. 002%重量/體積 NaN3)在皮膚之下保持浸沒(méi)狀態(tài)。制劑構(gòu)成如下〇組合物1 睪酮(TES)，5%水楊酸辛酯(OS)，2%聚乙烯基吡咯烷(PVP)，30% 異丙醇(IPA)，在乙醇(95% )中〇組合物2:2% TES, 5% 0S, 2% PVP, 30% IPA，0. 5%聚乙二醇200 (PEG200)，在 乙醇(95% )中〇組合物 3:2% TES, 5% 0S,2% PVP, 30% IPA, 1. 0% PEG200，在乙醇(95% ) 中〇組合物 4:2% TES, 5% 0S,2% PVP, 30% IPA, 2. 5% PEG200，在乙醇(95% ) 中滲過(guò)皮膚的活性劑的量使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC法進(jìn)行定量。圖8中顯示了使用組合物的對(duì)TES滲透的影響。發(fā)現(xiàn)PEG200與滲透增強(qiáng)劑水楊 酸辛酯(OS)組合明顯提高了睪酮透過(guò)體外人類(lèi)表皮的滲透。
權(quán)利要求
一種透皮遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含一種組合物，所述組合物包含選自激素和類(lèi)固醇的至少一種藥理學(xué)藥劑以及滲透增強(qiáng)劑，其中所述滲透增強(qiáng)劑包括平均分子量不大于300的聚乙二醇(PEG)。
2.如權(quán)利要求1所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述平均分子量不大于300的PEG以總組 合物的0. 1重量％ 40重量％的量存在。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述組合物包含選自C2 C4 烷醇及其混合物的溶劑。
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中揮發(fā)性溶劑以所述總組合物的 70重量％ 95重量％的量存在于所述組合物中。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述組合物主要包含(i)選自激素和類(lèi)固醇的至少一種藥理學(xué)藥劑；( )由平均分子量不大于300的聚乙二醇構(gòu)成的滲透增強(qiáng)劑成分；(iii)由乙醇和異丙醇中的一種或多種構(gòu)成的揮發(fā)性溶劑；和(iv)可選的推進(jìn)劑。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述組合物的總含水量小于所 述總組合物的10重量％。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)是非閉合性系統(tǒng)。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述滲透增強(qiáng)劑與藥理學(xué)藥劑 的重量比為500 1 1 10。
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中至少一種藥理學(xué)藥劑包括選自 由類(lèi)固醇激素組成的組的一種或多種藥劑。
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中至少一種藥理學(xué)藥劑包括一 種或多種類(lèi)固醇，所述類(lèi)固醇提供雌激素、雄激素、糖皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)激素、合成代謝 或節(jié)育活性。
11.如權(quán)利要求12所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述藥理學(xué)藥劑包括選自由以下物質(zhì)組 成的組的一種或多種類(lèi)固醇地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉、可的松、醋酸可的 松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、環(huán)戊丙酸氫化可的松、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥 珀酸鈉、潑尼松、強(qiáng)的松龍、醋酸強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松龍磷酸鈉、強(qiáng)的松龍叔丁乙酯、強(qiáng)的松龍 新戊酸酯、曲安西龍、曲安奈德、己曲安奈德、曲安西龍雙醋酸酯、甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、 甲潑尼龍琥珀酸鈉、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松磷酸鈉、倍他米松、倍他米松磷酸 二鈉、倍他米松磷酸鈉、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸二鈉、醋酸氯潑尼松、皮質(zhì)酮、去氧皮 質(zhì)酮、醋酸去氧皮質(zhì)酮、去氧皮質(zhì)酮新戊酸酯、去羥米松、雌二醇、氟氫可的松、醋酸氟氫可 的松、醋酸雙氯松、醋酸氟氫可的松、氟甲龍、氟潑尼龍、帕拉米松、醋酸帕拉米松、雄酮、氟 甲睪酮、醛固酮、去氫甲睪酮、甲基雄烯二醇、甲基睪酮、諾乙龍、睪酮、庚酸睪酮、丙酸睪酮、 馬萘雌酮、馬烯雌酮、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇雙丙酸酯、雌三醇、雌酮、苯甲酸雌酮、乙酰氧 基孕烯醇酮、醋酸阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸氟孕酮、羥甲基孕酮、醋酸羥甲基孕酮、羥 孕酮、醋酸羥孕酮、羥孕酮己酸酯、美侖孕酮乙酸酯、甲基諾龍、孕烯醇酮、孕酮、炔雌醇、美 雌醇、二甲炔酮、炔孕酮、雙醋炔諾醇、炔諾酮、醋酸炔諾酮、諾塞留酮、丙酮化氟新龍、氟氫 縮松、氫化可的松琥珀酸鈉、甲潑尼龍琥珀酸鈉、強(qiáng)的松龍磷酸鈉、曲安奈德、羥孕留二酮鈉、安體舒通、氧雄龍、羥甲烯龍、屈他雄酮、環(huán)戊丙酸睪酮、苯乙酸睪酮、環(huán)戊丙酸雌二醇和 異炔諾酮及它們的鹽和前藥。
12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)用于女性避孕，并且包含 一種或多種雌激素和一種或多種黃體激素。
13.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述藥物遞送系統(tǒng)以重量 計(jì)包含約0. 約10%的類(lèi)固醇或激素，約0. 12%的滲透增強(qiáng)劑，和約70% 99. 8%的乙醇、異丙醇或其混合物。
14.一種將藥理學(xué)藥劑透皮施用給受試對(duì)象的方法，所述方法包括將前述權(quán)利要求中 任一項(xiàng)所述的透皮系統(tǒng)應(yīng)用于動(dòng)物的皮膚表面。
15.如權(quán)利要求17所述的透皮施用方法，其中所述受試對(duì)象需要睪酮缺乏的性腺機(jī)能 減退的男性中的雄性激素替換、用于絕經(jīng)后女性的雌性激素替代療法或使用雄激素的對(duì)缺 乏性欲或罹患憂郁癥的女性的雄激素替代療法、男性避孕或女性避孕。
16.平均分子量不大于300的聚乙二醇在具有至少一種藥理學(xué)藥劑的藥物制造中的應(yīng) 用，所述藥物用于通過(guò)施用所述藥物至受試對(duì)象的皮膚表面的區(qū)域而將所述至少一種藥理 學(xué)藥劑透皮施用給所述受試對(duì)象。
17.一種制備用于施用至受試對(duì)象的皮膚表面的區(qū)域的透皮遞送系統(tǒng)的方法，所述方 法包括組合選自激素和類(lèi)固醇的至少一種藥理學(xué)藥劑與包含平均分子量不大于300的聚 乙二醇的滲透增強(qiáng)劑。
18.一種透皮遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括噴霧裝置，所述噴霧裝置包括用于透皮組合物的 容器、噴嘴和用于由所述容器經(jīng)由所述噴嘴遞送計(jì)量劑量的噴霧的傳動(dòng)器，其中所述透皮 組合物包含選自激素和類(lèi)固醇的至少一種藥理學(xué)藥劑和包括平均分子量不大于300的聚 乙二醇的滲透增強(qiáng)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種透皮遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括含有藥理學(xué)藥劑和滲透增強(qiáng)劑的組合物，其中所述滲透增強(qiáng)劑包括平均分子量不大于300的聚乙二醇(PEG)。
文檔編號(hào)A61K47/10GK101883556SQ200880118763
公開(kāi)日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2008年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月2日
發(fā)明者亞當(dāng)·沃特金森, 凱里·塞迪亞萬(wàn) 申請(qǐng)人:艾克若克斯Dds有限公司