透皮遞送系統(tǒng)的制作方法

專利名稱：透皮遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生理活性劑的透皮遞送系統(tǒng)及其透皮遞送方法。
背景技術(shù)：
生理活性劑經(jīng)皮膚的施用(“透皮遞送”)日益受到關(guān)注，這是因?yàn)槠洳粌H提供了相 對簡單的給藥方案，而且還提供了生理活性劑進(jìn)入體循環(huán)的相對緩慢且可控的釋放途徑。 不過，透皮給藥較為復(fù)雜，因?yàn)槠つw起到天然屏障的作用，因而藥劑經(jīng)皮膚的輸送是很復(fù)雜 的機(jī)制。從結(jié)構(gòu)上講，皮膚由兩個(gè)主要部分構(gòu)成，相對薄的最外層(“表皮”)和較厚的內(nèi)部 區(qū)域(“真皮”)。表皮的最外層(“角質(zhì)層”)由充滿角蛋白的扁平死細(xì)胞構(gòu)成。角質(zhì)層的 扁平死細(xì)胞之間的區(qū)域充滿形成層狀相的脂質(zhì)，這是皮膚具有天然屏障性質(zhì)的原因。為了有效地透皮遞送施用于皮膚表面(“局部施用”)的生理活性劑，所述藥劑必 須首先與載劑分離而進(jìn)入角質(zhì)層，隨后其通常必須在角質(zhì)層內(nèi)擴(kuò)散，之后脫離角質(zhì)層而進(jìn) 入活的表皮。為了克服與穿過皮膚層的輸送(“經(jīng)皮吸收”)相關(guān)的透皮遞送所存在的一些問題， 生理活性劑通常與皮膚滲透增強(qiáng)劑一同配制(Firmin和Morgan，J. Pharm. Sci.，第88卷， 第10期，1999年10月，955頁-958頁)，所述透皮增強(qiáng)劑通常是易于分配進(jìn)入角質(zhì)層的親 脂性化學(xué)物質(zhì)，它們對角質(zhì)層發(fā)揮其改善藥物穿過皮膚屏障輸送的作用。透皮“貼片”通常由包含待施用的藥物的基質(zhì)或儲(chǔ)庫，連同襯里層、粘合劑和保護(hù) 性隔離襯墊構(gòu)成。還可以結(jié)合釋放膜。藥物經(jīng)這些系統(tǒng)的遞送或者通過被動(dòng)擴(kuò)散由半透釋 放膜控制，或者由粘合劑/粘合基質(zhì)控制。所述系統(tǒng)還可以結(jié)合藥物滲透增強(qiáng)劑以增大藥 物通過皮膚的通量。現(xiàn)有方法的一個(gè)缺點(diǎn)是制劑通常與皮膚連續(xù)接觸。霜?jiǎng)┖退幐嗷蛸N片中所用的粘 合劑可能會(huì)導(dǎo)致皮膚的刺激和敏感。相當(dāng)大比例的貼片使用者會(huì)由于貼片中所用的粘合劑 而患上皮膚刺激和敏感。皮膚滲透增強(qiáng)劑可提高藥物經(jīng)皮膚表面的遞送率。絕大多數(shù)已知的皮膚滲透增 強(qiáng)劑的問題在于它們往往具有毒性、刺激性或致敏。這些增強(qiáng)劑傾向于是質(zhì)子接受性溶 劑，如二甲基亞砜和二甲基乙酰胺。最近，已經(jīng)報(bào)道了 2-吡咯烷、N，N-二乙基間甲苯酰胺 (Deet (避蚊胺))、1-十二烷基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(氮酮)、N, N- 二甲基甲酰胺、N-甲 基-2-吡咯烷和巰基乙酸鈣可作為有效的增強(qiáng)劑。然而，對于這些皮膚滲透增強(qiáng)劑仍然存 在困難，因?yàn)槭┯貌课坏拇碳栴}未得到克服。然而，這些化合物的最為關(guān)鍵的問題在于其毒性。如果用作皮膚增強(qiáng)劑的化合物 具有毒性、刺激性或致敏，那么該化合物不適用于對動(dòng)物體施用。二甲基乙酰胺正是由于這 些原因而在臨床上不可接受。盡管Deet和Azones的報(bào)道毒性較低，但是它們的毒性仍然 使其不能廣泛使用。如果Azone和二甲基亞砜的施用量足夠小以致不會(huì)對動(dòng)物產(chǎn)生相當(dāng)?shù)?毒性、刺激性或致敏，則它們還是可以用作皮膚滲透增強(qiáng)劑。
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本發(fā)明的組合物適宜用作載劑以用于使用藥品、保健品、化妝品或獸醫(yī)用制劑對 皮膚局部施用特定化合物。該局部施用能夠使特定化合物滲入皮膚并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，由此 能夠使活性化合物具有全身效應(yīng)。至少一種活性劑化合物可以是藥理學(xué)上具有活性的化合 物。“藥理學(xué)上具有活性的化合物”是在治療或預(yù)防疾病時(shí)對人或動(dòng)物體具有治療效果的化 合物。本說明書中包括了對文獻(xiàn)、法案、材料、裝置和物品等的討論，其目的僅僅在于提 供用于本發(fā)明的行文內(nèi)容。并不暗示或表示任何或全部的這些事物由于其存在于本申請的 各權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日之前就構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)的一部分或者作為與本發(fā)明相關(guān)的領(lǐng)域 中的公知常識(shí)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種透皮遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含一種組合物，所述組合物包含生 理活性劑和滲透增強(qiáng)劑，其中所述滲透增強(qiáng)劑包含下列成分⑴和(ii)的組合(i)水楊 酸的酯，優(yōu)選選自水楊酸的C6 c3(l脂族酯和(ii)平均分子量不大于300的聚乙二醇。在另一個(gè)方案中，本發(fā)明提供了對包括人的動(dòng)物受試對象透皮施用活性劑的方 法，所述方法包括將上述的透皮遞送系統(tǒng)施用至所述動(dòng)物的皮膚表面。在又一個(gè)方案中，本發(fā)明提供了(i)水楊酸的酯，優(yōu)選選自水楊酸的C6 C3(I脂族 酯和(ii)聚乙二醇(平均分子量不大于300)在具有生理活性劑的藥物制造中的應(yīng)用，通 過施用所述藥物至動(dòng)物的皮膚表面的區(qū)域可將所述生理活性劑透皮施用給所述動(dòng)物。在另一個(gè)方案中，本發(fā)明提供了一種制備用于施用至動(dòng)物的皮膚表面的區(qū)域的透 皮遞送系統(tǒng)的方法，所述方法包括將所述生理活性劑與第一滲透增強(qiáng)劑成分水楊酸的酯 (優(yōu)選選自水楊酸的C6 C3tl脂族酯)以及第二滲透增強(qiáng)劑成分平均分子量不大于300的 聚乙二醇組合。在另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種透皮遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括噴霧裝置，所 述裝置包括用于透皮組合物的容器、噴嘴以及用于由所述容器經(jīng)由所述噴嘴遞送計(jì)量劑量 的噴霧的傳動(dòng)器，其中所述透皮組合物包含生理活性劑與第一滲透增強(qiáng)劑成分水楊酸的酯 (優(yōu)選選自水楊酸的C6 C3tl脂族酯)以及第二滲透增強(qiáng)劑成分平均分子量不大于300的
聚乙二醇。所述透皮遞送系統(tǒng)將優(yōu)選以足以提供動(dòng)物血流中的有效量的生理活性劑的劑量應(yīng)用。所述動(dòng)物優(yōu)選是人，不過本發(fā)明還能夠拓展至治療非人類動(dòng)物。定義本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，術(shù)語聚乙二醇不包括二乙二醇(不過二乙二醇在必要 時(shí)也可以作為額外的成分存在)。平均分子量不大于300的聚乙二醇包括標(biāo)稱平均分子 量為200和300的聚乙二醇，其中平均分子量為標(biāo)稱值的90% 110%(優(yōu)選為95% 105% )0聚乙二醇具有式H-[OCH2CH2]n-0H。不大于300的平均分子量表示η的平均值至 少為3，通常為3 6，例如3、4、5或6 (不過平均值不必是整數(shù))，更優(yōu)選為3 5。制藥 級(jí)別的聚乙二醇(PEG)可廣泛地從供應(yīng)商處獲得，并以特定的標(biāo)稱分子量銷售，標(biāo)稱分子 量通常表示平均分子量為標(biāo)稱值的95% 105%。在USP NF Official Compendium ofStandards Volume 11180-1182[2007版]中公開了粘度和分子量測定的方法。術(shù)語“生理活性劑”在本文中用于表示廣泛類別的有用的化學(xué)品和治療劑。描述本文中所預(yù)期的藥劑的術(shù)語“生理活性”取其最寬泛的含義，不僅包括具有對 主體的直接藥理學(xué)效果的藥劑，還包括那些具有在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有用的間接的或者可觀察到的 效果的藥劑。術(shù)語生理活性劑包括于體內(nèi)發(fā)揮生理效應(yīng)的藥劑的前藥。類固醇包括具有下式的常見的環(huán)戊烷多氫菲環(huán)體系的化合物 類固醇隨著與這些環(huán)連接的官能團(tuán)和環(huán)的氧化態(tài)而變化。所述類固醇可以是活性 藥物的形式，也可以是在體內(nèi)提供類固醇的更為活躍形式的前藥類固醇。類固醇包括提供 雌激素、雄激素、糖皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)激素、合成代謝或節(jié)育活性的藥物和前藥。類固 醇的實(shí)例包括例如地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉、可的松、醋酸可的松、氫化可 的松、醋酸氫化可的松、環(huán)戊丙酸氫化可的松、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、潑 尼松、強(qiáng)的松龍、醋酸強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松龍磷酸鈉、強(qiáng)的松龍叔丁乙酯、強(qiáng)的松龍新戊酸酯、 曲安西龍、曲安奈德、己曲安奈德、曲安西龍雙醋酸酯、甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、甲潑尼龍 琥珀酸鈉、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松磷酸鈉、倍他米松、倍他米松磷酸二鈉、倍 他米松磷酸鈉、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸二鈉、醋酸氯潑尼松、皮質(zhì)酮、去氧皮質(zhì)酮、醋 酸去氧皮質(zhì)酮、去氧皮質(zhì)酮新戊酸酯、去羥米松、雌二醇、氟氫可的松(fludrocortisone)、 醋酸氟氫可的松、醋酸雙氯松、醋酸氟氫可的松(fluorohydrocortisone)、氟甲龍、氟潑尼 龍、帕拉米松、醋酸帕拉米松、雄酮、氟甲睪酮、醛固酮、去氫甲睪酮、甲基雄烯二醇、甲基睪 酮、諾乙龍、睪酮、庚酸睪酮、丙酸睪酮、馬萘雌酮、馬烯雌酮、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇雙丙 酸酯、雌三醇、雌酮、苯甲酸雌酮、乙酰氧基孕烯醇酮、醋酸阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸氟 孕酮、羥甲基孕酮、醋酸羥甲基孕酮、羥孕酮、醋酸羥孕酮、羥孕酮己酸酯、美侖孕酮乙酸酯、 甲基諾龍(normethisterone)、孕烯醇酮、孕酮、炔雌醇、美雌醇、二甲炔酮、炔孕酮、雙醋炔 諾醇、炔諾酮、醋酸炔諾酮、諾塞留酮、丙酮化氟新龍、氟氫縮松、氫化可的松琥珀酸鈉、甲潑 尼龍琥珀酸鈉、強(qiáng)的松龍磷酸鈉、曲安奈德、羥孕留二酮鈉、安體舒通(spironolactone)、氧 雄龍、羥甲烯龍、屈他雄酮、環(huán)戊丙酸睪酮、苯乙酸睪酮、環(huán)戊丙酸雌二醇和異炔諾酮?！扒八帯笔且苑腔钚曰蚧钚暂^低形式施用并代謝為活性形式的藥物活性劑。前藥本 身在與皮膚或循環(huán)系統(tǒng)等肌體的系統(tǒng)相互作用之前可能具有較少的或不具有所需的活性。 不過，用于本發(fā)明的透皮遞送系統(tǒng)的藥物活性劑包括作為前藥的藥劑，所述前藥在透皮施 用的過程中或該過程后一經(jīng)施用則在體內(nèi)形成更具活性的藥劑。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，前藥或前藥與母體組分混合而成的組合物具有的滲 透速率比具有藥理等量的母體藥物的相同組合物更快或更慢。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式 中，所述組合物具有的療效持續(xù)時(shí)間長于或短于僅僅具有藥理等量的母體藥物的組合物。 在另外的優(yōu)選的實(shí)施方式中，前藥比母體藥物具有更強(qiáng)的親脂性，且前藥經(jīng)皮膚的滲透速率更快。通常，前藥是具有在代謝條件下能夠分裂的基團(tuán)的母體藥物的變體或衍生物。前 藥在生理?xiàng)l件下經(jīng)歷溶劑分解，或經(jīng)歷酶降解時(shí)，變成在體內(nèi)具有藥理學(xué)活性或更為活躍 的母體藥物。本領(lǐng)域中公知的前藥包括通過母體酸或母體醇分別與合適的醇或酸的反應(yīng)而 制備的酸酯，或者母體酸或母體胺化合物分別與胺或酸反應(yīng)而制備的酰胺，或者可反應(yīng)以 形成?；膲A衍生物的堿性基團(tuán)。前藥的實(shí)例在Bundgard，Design of Prodrugs，第7-9頁， 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 ；Silverman, TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action,第 352-401 頁，Academic Press, San Diego, Calif. , 1992 禾口 Burger' s Medicinal Chemistry andDrug Chemistry，第五版，第 1 卷，第 172-178，949-982 頁(1995) 中有所討論。其他用于控制受試對象的血漿曲線的方法是在于前藥的選擇，例如基于其分 子量或極性的選擇。前藥的分子量增大時(shí)，至有效量的前藥開始滲透的時(shí)間相比于母體前 藥將增加。該效果的一個(gè)實(shí)例是使用炔諾酮和醋酸炔諾酮。炔諾酮的滲透速率在施用后迅 速達(dá)到峰值，而具有更高分子量的醋酸炔諾酮是在炔諾酮的滲透速率開始下降之后才達(dá)到 最大值。類固醇在其類固醇環(huán)上的某一位置例如17位、3位，或在稠環(huán)的11位具有自由羥 基。特別優(yōu)選的是類固醇激素，例如雌激素類、黃體激素和雄激素。對應(yīng)的類固醇前藥(前 類固醇)限定為所述類固醇的對應(yīng)結(jié)構(gòu)，其中在3位、11位或17位的自由羥基已經(jīng)與醇反 應(yīng)性部分發(fā)生反應(yīng)。特別優(yōu)選的是17位羥基被例如C1 C12烷?；；念惞檀嫉难苌?物。無論是類固醇還是對應(yīng)的前類固醇衍生物結(jié)合在載體組合物中作為主要藥物，每一種 均提供血流中的類固醇的來源，以獲得預(yù)期的生理效應(yīng)，這在對應(yīng)的前類固醇的情況中通 過衍生物的代謝轉(zhuǎn)化而發(fā)生。類固醇酯是所述類固醇其中環(huán)上的自由羥基已被酯化的對 應(yīng)結(jié)構(gòu)。類固醇及其對應(yīng)酯的實(shí)例包括雌二醇和雌二醇苯甲酸酯、雌二醇17-β環(huán)戊丙酸 酯、雌二醇17丙酸酯、雌二醇半琥珀酸酯(eutocol)、雌二醇庚酸酯、雌二醇十一酸酯、雌二 醇乙酸酯和雌二醇丙酸酯等。另外的實(shí)例是睪酮及其對應(yīng)的睪酮的酯，例如17β環(huán)戊丙酸 酯、睪酮庚酸酯、睪酮煙酸酯、睪酮苯乙酸酯、睪酮丙酸酯等。此外還包括在17位具有基團(tuán) 的非酯類，例如睪酮17-氯醛半縮醛，或在3位具有基團(tuán)的醚類，例如雌二醇3-甲基醚。術(shù)語“經(jīng)皮”和“透皮”在本文中取其最寬泛的含義，指的是能夠通過未破損的皮 膚。術(shù)語“皮膚滲透增強(qiáng)劑”在本文中取其最寬泛的含義，指的是改善活性劑穿過皮膚 的經(jīng)皮輸送率，以向諸如動(dòng)物等生物體使用和遞送活性劑，而不管該試劑是用于局部施用 還是全身性遞送。術(shù)語“非閉合性”在本文中取其最寬泛的含義，指的是不需要通過貼片裝置、固定 儲(chǔ)庫、施用盒、膠帶、繃帶或粘性膏劑等在施用部位的皮膚上保留較長時(shí)間而阻隔或封閉皮 膚使其與大氣隔開。特別優(yōu)選的是本發(fā)明的透皮遞送系統(tǒng)是非閉合性的。術(shù)語“角質(zhì)層”在本文中取其最寬泛的含義，指的是皮膚的外層，其由多層(約15 層)終末分化的角質(zhì)形成細(xì)胞組成，所述細(xì)胞主要由蛋白質(zhì)材料角蛋白構(gòu)成，角蛋白與灰 漿一起以“磚和灰漿”方式排列，所述灰漿由主要以膽固醇、神經(jīng)酰胺和長鏈脂肪酸構(gòu)成的 脂質(zhì)基質(zhì)組成。角質(zhì)層構(gòu)成限制活性劑穿過皮膚的擴(kuò)散的限速屏障。術(shù)語“皮膚貯存庫”在本文中取其最寬泛的含義，指的是角質(zhì)層內(nèi)的活性劑和皮膚 滲透增強(qiáng)劑的儲(chǔ)庫或貯存庫，而不論其在細(xì)胞內(nèi)(在角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi))還是在細(xì)胞間。術(shù)語“揮發(fā)性非揮發(fā)性液體載劑”用在本領(lǐng)域中是指包含混有非揮發(fā)性液體載劑
7如皮膚滲透增強(qiáng)劑的揮發(fā)性液體的液體藥用載劑。在本文中所描述的包含混有非揮發(fā)性皮 膚滲透增強(qiáng)劑的揮發(fā)性液體的系統(tǒng)或載劑取其最寬泛的含義，包括那些已知為揮發(fā)性非 揮發(fā)性液體載劑的系統(tǒng)。術(shù)語“脂肪族”包括直鏈、支鏈和環(huán)狀脂肪族，可以是飽和的烷基或包含1 3個(gè) 不飽和基團(tuán)、特別是1 3個(gè)雙鍵的不飽和的脂肪族。本發(fā)明的透皮藥物遞送系統(tǒng)能夠使廣泛的生理活性劑經(jīng)皮膚遞送，以獲得所需的 全身效果。所述藥物遞送系統(tǒng)優(yōu)選包括密切混合有非揮發(fā)性皮膚滲透增強(qiáng)劑和揮發(fā)性液體 的活性劑。當(dāng)所述藥物遞送系統(tǒng)施用至皮膚時(shí)，隨著揮發(fā)性液體的蒸發(fā)，活性劑與非揮發(fā)性 液體以熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)的方式進(jìn)入皮膚中。一旦進(jìn)入皮膚，非揮發(fā)性液體可破壞脂質(zhì)基質(zhì)和/ 或用作增溶劑以增強(qiáng)活性劑通過皮膚進(jìn)入治療對象體內(nèi)的滲透速率。這樣，皮膚滲透增強(qiáng) 劑可發(fā)揮載劑的作用，許多全身性的活性劑能夠透皮施用給動(dòng)物?！盃I養(yǎng)活性化合物”是取自天然來源(動(dòng)物或植物)的化合物，其在疾病狀況的治 療中對于人或動(dòng)物體具有有益效果和/或治療效果。這樣的化合物可視為營養(yǎng)素。在本文的說明書和權(quán)利要求中，詞語“包括”及其變體如“包含”和“含有”并非意 圖排除其他的添加劑、成分、整數(shù)或步驟。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，使用作為(i)水楊酸的酯、優(yōu)選選自水楊酸的C6 C3tl脂族酯和 ( )聚乙二醇(平均分子量不大于300)組合的滲透增強(qiáng)劑可顯示出滲透增強(qiáng)的協(xié)同改善。水楊酸的酯與聚乙二醇(平均分子量大不大300)的重量比優(yōu)選為95 5 5 95，優(yōu)選為1 10 10 1，例如1 10 5 1和1 5 2 1。最佳比例隨著 活性劑的性質(zhì)和濃度以及滲透增強(qiáng)劑組合的濃度而變。水楊酸的酯優(yōu)選為C6 C18的脂族酯，更優(yōu)選C6 C12的烷基酯，進(jìn)而更優(yōu) 選C8的烷基酯，最優(yōu)選的是2-乙基己基酯，其以常用名水楊酸辛酯或簡單的辛水楊酯 (Octisalate)而知名。水楊酸的酯通常以本發(fā)明的總透皮組合物的0. 1重量％ 10重量％的量存在，更 優(yōu)選0. 5% 5%，例如 0. 5,0. 7,0. 8,0. 9,1. 0,1. 2,1. 5,1. 7,2. 0,3. 0,3. 5,4. 0、4· 5 和 5. 0。通常，平均分子量小于300的PEG將以總組合物的0. 1重量％ 40重量％的量存 在,優(yōu)選 0. 5% 20%，例如 1%U. 5%,2%,2. 5%,3%,3. 5%,4%,4. 9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%。本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含總組合物的0. 1重量％ 40重量％的量的PEG200，并優(yōu) 選為 0. 5%~ 20%，例如 1%Λ. 5%,2%,2. 5%,3%,3. 5%,4%,4. 5%,6%,7%,8%,9%, 10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%。本發(fā)明的組合物可以并優(yōu)選包含揮發(fā)性溶劑。優(yōu)選的是，揮發(fā)性溶劑在大氣壓和 32°C的正常皮膚溫度下具有的蒸汽壓高于35mmHg。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的方式中，所述溶 劑優(yōu)選為C2 C4的烷醇，更優(yōu)選為乙醇或異丙醇，或它們的混合物。透皮給藥系統(tǒng)還可以使用已知的皮膚滲透增強(qiáng)劑。已知的皮膚滲透增強(qiáng)劑的應(yīng) 用包括月桂氮革酮(Azone. RTM.)和月桂氮革酮的衍生物，例如美國專利第5，196，410號(hào)中 說明的那些1-烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮，和油酸及其酯衍生物，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基和甘油基等的單油酸酯，和山梨聚糖的酯如山梨聚糖單月桂酸酯和山梨聚 糖單油酸酯，和其他的脂肪酸的酯如月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、己二 酸二異丙酯、丙二醇單月桂酸酯和丙二醇單油酸酯，和2-吡咯烷酮的長鏈烷基酯，特別是 2-吡咯烷酮的1-月桂基酯、1-己基酯和1-(2-乙基己基)酯，以及美國專利第5，082，866 號(hào)中給出的那些皮膚滲透增強(qiáng)劑，特別是乙酸十二烷基(N，N-二甲氨基)酯和丙酸十二烷 基(N，N-二甲氨基)酯，和美國專利第4，861，764號(hào)中的那些皮膚滲透增強(qiáng)劑，特別是2-正 壬基-1-3- 二氧戊環(huán)。優(yōu)選的是，除了 PEG和水楊酸的酯之外，組合物包含不多于5重量％ 的非揮發(fā)性滲透增強(qiáng)劑，除了分子量不大于300的PEG和水楊酸的酯之外，組合物更優(yōu)選包 含不大于組合物的1重量％，最優(yōu)選不大于0. 5重量％的非揮發(fā)性滲透增強(qiáng)劑。揮發(fā)性溶劑優(yōu)選在本發(fā)明的組合物中的存在量為所述組合物的40重量％ 95重 量％，更優(yōu)選為總組合物的50% 95%，進(jìn)而更優(yōu)選為60重量％ 95重量％，例如65重 量％ 95重量％，70重量％ 95重量％，70重量％ 90重量％和75重量％ 90重量％。本發(fā)明的組合物必要時(shí)可包含一種或多種額外的佐劑，例如選自由滲透增強(qiáng)劑、 表面活性劑、增稠劑和溶劑組成的組的那些物質(zhì)。適宜的增稠劑的實(shí)例包括聚丙烯酸；和丙 烯酸共聚物、瓊脂(agor)、卡拉膠、食物淀粉、明膠、阿拉伯膠、瓜爾膠(guorgem)、羥乙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、蛋白和聚乙烯吡咯烷酮。增稠劑的含量可以為0% 5%。不過， 本發(fā)明特別優(yōu)選的方案是，所述組合物主要由下列成分構(gòu)成(i)包含一種或多種生理活性劑的生理活性劑成分；(ii)由水楊酸的酯和平均分子量不大于300的聚乙二醇構(gòu)成的滲透增強(qiáng)劑成分；(iii)由乙醇和異丙醇中的一種或多種構(gòu)成的揮發(fā)性溶劑；和(iv)可選的推進(jìn)劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，醇和多元醇包含一定量的水。通常，組合物的總含水量 小于總組合物的20重量％，優(yōu)選小于10重量％。本發(fā)明的組合物可以為各種形式，包括液體、霜?jiǎng)?、糊劑、凝膠、洗劑、貼片(基質(zhì) 和儲(chǔ)庫)、膠帶、膏劑或成膜劑。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述透皮遞送系統(tǒng)是施用至皮膚的 限定區(qū)域的液體形式。本發(fā)明的組合物可以是任何適宜對皮膚局部施用的形式。適宜的形式包括可噴霧 的液體；凝膠；可利用滾搽裝置施用的液體；油劑(lacquer)；和透皮遞送裝置如貼片的緩 釋基質(zhì)。所述組合物常常單獨(dú)施用，不過在一些環(huán)境下通過使用其他的遞送機(jī)制如離子電 滲、超聲波和微針還可以進(jìn)一步調(diào)整施用從而提高滲透。優(yōu)選非閉合性施用，特別是噴霧施用。適宜的藥理學(xué)活性化合物可以選自下列物質(zhì)消化系統(tǒng)止瀉藥，例如地芬諾酯、絡(luò)哌丁胺和天仙子胺；心血管系統(tǒng)藥物，包括抗高血壓藥，例如胼苯噠嗪、米諾地爾、卡托普利、依那普利、可樂定、哌唑嗪、異喹 胍、二氮嗪、胍乙啶、甲基多巴、利血平、咪噻吩；鈣通道阻斷藥，例如地爾硫卓、非洛地平、氨氯地平、尼群地平、硝苯地平和維拉帕 米；質(zhì)子泵抑制劑，例如蘭索拉唑；奧美拉唑；和泮托拉唑；
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抗心律失常藥，如胺碘酮、氟卡胺、達(dá)舒平、普魯卡因胺、美西律和奎尼丁 ；抗心絞痛藥，如三硝酸甘油酯、丁四硝酯、戊四硝酯、甘露六硝酯、哌克西林、二硝 酸異山梨酯和尼可地爾；β -腎上腺素能阻斷劑，如阿普洛爾、阿替洛爾、布拉洛爾、卡替洛爾、拉貝洛爾、美 托洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、噻嗎洛爾和噻嗎洛 爾馬來酸酯；強(qiáng)心甙，如地高辛和其它的強(qiáng)心甙以及茶堿衍生物；腎上腺素能興奮劑，如腎上腺素、麻黃堿、非諾特羅、異丙腎上腺素、奧西那林、利 米特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、特布他林、多巴酚丁胺、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿和 多巴胺；血管擴(kuò)張藥，如環(huán)扁桃酯、異舒普林、罌粟堿、雙嘧達(dá)莫、異山梨二硝酸酯、酚妥拉 明、煙醇、雙氫麥角堿(co-dergocrine)、煙酸、三硝酸甘油酯、戊四硝酯和占替諾；和抗偏頭痛制劑，如麥角胺、二氫麥角胺、美西麥角、苯噻啶和舒馬普坦。影響血液和造血組織的藥物，包括抗凝血藥和溶血栓劑，如華法林、雙香豆素、低分子量肝素(如依諾肝素)；鏈激酶 及其活性衍生物；止血?jiǎng)?，如抑肽酶、氨甲環(huán)酸和魚精蛋白。影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，包括鎮(zhèn)痛藥；解熱藥，包括阿片樣鎮(zhèn)痛藥，如丁丙諾啡、右嗎拉胺、右丙氧芬、芬太尼、阿芬太尼、 舒芬太尼、氫嗎啡酮、美沙酮、嗎啡、羥可酮、阿片全堿、噴他佐辛、哌替啶、苯哌利定、可待因 和二氫可待因。其它藥物包括乙酰水楊酸(阿司匹林)、對乙酰氨基酚和安替比林。安眠藥和鎮(zhèn)靜劑，如巴比妥類藥、異戊巴比妥、丁巴比妥和戊巴比妥，以及其它的 安眠藥和鎮(zhèn)靜劑，如水合氯醛、氯美噻唑、羥嗪和甲丙氨酯；和抗焦慮藥，如苯并二氮類、阿普唑侖、溴西泮、利眠寧、氯巴占、氯氮卓 (chlorazepate)、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、勞拉西泮、硝西泮、奧沙西泮、替馬西泮和三唑 侖。治療食物過敏的藥物，如色甘酸鈉。精神安定藥和抗精神病藥，如吩噻嗪類藥、氯丙嗪、氟奮乃靜、哌氰嗪、奮乃靜、丙 嗪、醋酸奮乃靜、硫利達(dá)嗪和三氟拉嗪，以及丁酰苯類藥、氟哌利多和氟哌啶醇及其它抗精 神病藥如匹莫齊特、替沃噻噸和鋰?？挂钟羲帲缛h(huán)抗抑郁藥阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙米 嗪、去甲替林、奧匹哌醇、普羅替林和曲米帕明；四環(huán)抗抑郁藥，如米安色林；單胺氧化酶抑 制劑，如異卡波胼、苯乙胼、反苯環(huán)丙胺和嗎氯貝胺；選擇性5_羥色胺重?cái)z取抑制劑，如氟 西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明和舍曲林；以及四環(huán)抗抑郁藥，如米氮平，及它們的任 何代謝物、鹽、對映異構(gòu)物(包括愛米特平(esmirtazapine))、溶劑化物、非共價(jià)復(fù)合物、螯 合物、水合物、結(jié)晶或無定形形式。CNS (中樞神經(jīng)系統(tǒng))興奮劑，如咖啡因。抗阿茲海默氏癥藥，如他克林。
抗帕金森氏癥藥，如金剛烷胺、芐絲胼、卡比多巴、左旋多巴、苯扎托品、比哌立登、 苯海索、丙環(huán)定和多巴胺-2激動(dòng)劑，如S(-)-2-(N-丙基-N-2-噻吩基乙基氨基)-5_羥 基-1，2，3，4-四氫化萘(N-0923)。脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物，如他汀類。影響骨代謝的藥物，如降鈣素和二膦酸鹽?？贵@厥藥，如苯妥英、丙戊酸、撲米酮、苯巴比妥、甲基苯巴比妥和卡馬西平、乙琥 胺、甲琥胺、苯琥胺、舒噻嗪和氯硝西泮。止吐藥、止惡心藥，如吩噻嗪類、丙氯拉嗪、硫乙拉嗪和5HT-3受體拮抗劑，如恩丹 西酮和格拉司瓊以及其它如茶苯海明、苯海拉明、甲氧氯普胺、多潘立酮、東莨菪堿、氫溴酸 東莨菪堿、鹽酸東莨菪堿、氯波必利和溴必利。肌肉骨骼系統(tǒng)藥物非留族消炎藥，包括它們可用的外消旋混合物或單獨(dú)的對映異構(gòu)體，如布洛芬、氟 比洛芬、酮洛芬、阿氯芬酸、雙氯芬酸、阿洛潑林、阿普生(aproxen)、阿司匹林、二氟尼柳、非 諾洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、萘普生、苯基保泰松、吡羅昔康、水楊酰胺、水楊酸、舒林酸、脫 氧舒林酸、替諾昔康、曲馬多和酮洛酸(ketoralac)；能與皮膚滲透增強(qiáng)劑組合配制的其他非留族消炎藥，包括水楊酰胺、水楊酸、氟苯 沙酸、雙水楊酯、水楊酸三乙醇胺、氨基比林、安替比林、羥保泰松、阿扎丙宗、辛噴他宗、氟 芬那酸、氯尼塞利、氯尼克辛、甲氯芬那酸、氟尼克辛、秋水仙堿、秋水仙胺、別嘌呤醇、奧昔 嘌醇、鹽酸芐達(dá)明、二甲法登、吲哚克索、吲四唑、鹽酸米姆本、鹽酸瑞尼托林(paranylene hydrochloride)、四氫達(dá)明、鹽酸芐吲吡林、氟洛芬、異丁芬酸、萘普索、芬布芬、辛可芬、 二氟米酮鈉、非那莫、氟替阿嗪、美他扎咪、鹽酸來替米特、鹽酸奈西利定、奧他酰胺、嗎啉 那唑(molinazole)、新辛可芬、尼馬唑(nimazole)、檸檬酸普羅沙唑、替昔康、替昔米德 (tesimide)、托美汀和三氟米酯；抗類風(fēng)濕藥，如青霉胺、金硫葡糖、金硫丁二鈉、甲氨蝶呤和金諾芬；肌肉松弛藥，如巴氯芬、地西泮、鹽酸環(huán)苯扎林、丹曲洛林、美索巴莫、奧芬那君和 奎寧；和用于痛風(fēng)和高尿酸血癥的藥，如別嘌呤醇、秋水仙堿、丙磺舒和苯磺唑酮。激素和類固醇，包括雌激素，例如雌二醇、雌三醇、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇17β環(huán)戊丙酸酯、雌二醇 庚酸酯、雌二醇丙酸酯、雌酮、炔雌醇、磷雌酚、雙烯雌酚(dienestrol)、美雌醇、己烯雌酚、 雙烯雌酚(dienoestrol)、表雌三醇、雌酮硫酸酯哌嗪、二乙基己烯雌酚、氯烯雌醚、共軛雌 激素、聚磷酸雌二醇和赤霉醇及其混合物；黃體酮和黃體激素，如諾塞留酮、醋酸諾塞留酮、孕二烯酮、左炔諾孕酮、烯丙雌 醇、阿那孕酮、去氧孕烯、二甲炔酮、去氫孕酮、炔孕酮、炔諾醇、雙醋炔諾醇、依托孕烯、孕二 烯酮、炔雌醇、鹵孕酮、17-羥基-16-亞甲基孕酮、17 α -羥孕酮、利奈孕醇、甲羥孕酮、美侖 孕酮、炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酮、孕諾酮、諾塞留酮、炔諾肟酯、炔諾孕酮、左炔諾孕酮、諾孕 烯酮、諾乙烯酮、噴他孕酮、ΜΕΝΤ(7-甲基-19-睪酮)；甲基孕酮和曲美孕酮、曲螺酮、替勃龍 和甲地孕酮及其混合物；抗雄激素，如醋酸環(huán)丙孕酮和達(dá)那唑；
抗雌激素，如他莫西芬和硫雄留醇及芳香酶抑制劑、依西美坦和4-羥基_雄烯二 酮及其衍生物；雄激素和促合成代謝劑，如雄異噁唑、雄烯二醇、勃雄二醇、勃拉睪酮、氯司替勃、 乙基雌烯醇、甲酰勃龍、4-羥基-19-去甲睪酮、美雄醇、美替諾龍、美曲勃龍、諾龍、諾勃酮、 羥甲睪酮、司騰勃龍和群勃龍。雄性類固醇可包括勃地酮、氟甲睪酮、美他諾龍、美睪酮、羥 甲雄二烯酮、17-甲基睪酮、17 α-甲基睪酮3-環(huán)戊烯醇醚、諾乙龍、甲基諾龍、氧雄龍、羥甲 睪酮、羥甲烯龍、普拉雄酮、二氫睪酮、康力龍、睪酮、睪酮17-氯醛半縮醛、丙酸睪酮、庚酸 睪酮、硫甲睪龍、脫氫表雄酮(DHEA)、雄烯二酮(Andro)、雄烯二醇、雄酮、雙氫睪酮(DHT)和 雄諾龍及其衍生物；5-α還原酶抑制劑，如非那甾胺、妥羅雄脲、LY-191704和ΜΚ-306 ；皮質(zhì)類固醇，如倍他米松、戊酸倍他米松、可的松、地塞米松、21-磷酸地塞米松、氟 氫可的松、氟米松、氟輕松醋酸酯、氟輕松醋酸酯地奈德(fluocinonide desonide)、氟輕 松、丙酮化氟新龍、氟可龍、哈西縮松、鹵潑尼松、氫化可的松、17-戊酸氫化可的松、17-丁 酸氫化可的松、21-乙酸氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼龍、21-磷酸強(qiáng)的松龍、潑尼松、曲安西 龍、曲安奈德；用于本發(fā)明組合物的類固醇抗炎劑的其他實(shí)例包括可托多松、氟乙酰胺 (fluoracetonide)、氟氫可的松、雙醋二氟拉松、丙酮化氟氫可舒松、甲羥松、安西那非 (amcinafel)、安西非特、倍他米松及它的其它酯類、氯潑尼松、氯可托龍、地西龍、地奈德、 雙氯松、雙氟潑尼酯、氟二氯松、氟米松、氟尼縮松、氟可龍、氟米龍、氟培龍、氟潑尼龍、甲潑 尼松、甲潑尼龍、帕拉米松、醋酸可的松、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、可托多松、氟輕松、醋酸氟 氫可的松、丙酮化氟氫可舒松、甲羥松、安西法爾、安西非特、倍他米松、苯甲酸倍他米松、醋 酸氯潑尼松、醋酸氯可托龍、丙酮化地西龍、去羥米松、醋酸雙氯松、雙氟潑尼酯、氟二氯松、 特戊酸氟米松、醋酸氟尼縮松、醋酸氟培龍、氟潑尼龍戊酸酯、醋酸帕拉米松、潑尼索酯、潑 尼松龍戊酸酯、己曲安縮松、可的伐唑、醛基縮松和尼伐可醇；垂體激素及其活性衍生物或類似物，如促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺素、促卵胞激 素(FSH)、黃體生成素(LH)和促性腺激素釋放激素(GnRH)；降血糖藥，如胰島素、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特、格列甲嗪、妥拉磺脲、甲苯磺 丁脲和二甲雙胍；甲狀腺激素，如降鈣素、甲狀腺素和碘塞羅寧，以及抗甲狀腺劑，如卡比馬唑和丙 硫脲嘧啶；和其他各種激素劑，如奧曲肽。垂體抑制劑，如溴隱亭。排卵誘導(dǎo)劑，如氯米芬。泌尿生殖系統(tǒng)藥物包括利尿藥，如噻嗪類，相關(guān)的利尿藥和髓袢利尿藥，芐氟噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、多巴 胺、環(huán)戊噻嗪、氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、美夫西特、甲氯噻嗪、美托拉宗、喹乙宗、布美他尼、依他 尼酸和呋噻米和保鉀利尿藥，螺內(nèi)酯、阿米洛利和氨苯蝶啶?？估蛩帲缛グ奔訅核?、賴氨加壓素和加壓素，包括它們的活性衍生物或類似 物。
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產(chǎn)科藥，包括作用于子宮的試劑，如麥角新堿、催產(chǎn)素和吉美前列素。前列腺素，如前列地爾(PGE1)、前列環(huán)素(PGI2)、地諾前列素(前列腺素F2_a) 和米索前列醇?？刮⑸飫?，包括抗微生物劑包括頭孢菌素類，如頭孢氨芐(asc印haiexin)、頭孢西丁 (cefoxytin)和頭孢噻吩；青霉素類，如阿莫西林、阿莫西林-克拉維酸、氨芐西林、巴卡西林、芐星青霉素、 芐青霉素、羧芐青霉素、氯唑西林、甲氧西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素、氟氯西林、美洛西 林、哌拉西林、替卡西林和阿洛西林；四環(huán)素類，如二甲胺四環(huán)素、金霉素、四環(huán)素、地美環(huán)素、強(qiáng)力霉素、美他環(huán)素和土 霉素以及其它四環(huán)素類抗生素；氨基糖苷類，如阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星和妥布霉素；抗真菌藥，如阿莫羅芬、異康唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、聯(lián) 苯芐唑、兩性霉素、灰黃霉素、酮康唑、氟康唑和氟胞嘧啶、水楊酸、苯噻硫酮、替克拉酮、托 萘酯、三醋汀、吡硫鐺鋅和吡硫鐺鈉；喹諾酮類，如萘啶酮酸、西諾沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星和諾氟沙星；磺胺類藥物，如酞磺胺美唑、磺胺多辛、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑和磺胺甲噁唑；砜類，如氨苯砜；和其它的各種抗生素，如氯霉素、氯林霉素、紅霉素、紅霉素碳酸乙酯、依托紅霉素、 葡庚糖酸紅霉素、紅霉素琥酸乙酯、乳糖酸紅霉素、羅紅霉素、林可霉素、那他霉素、呋喃妥 因、大觀霉素、萬古霉素、氨曲南、多粘菌素IV、甲硝唑、替硝唑、夫西地酸和甲氧芐啶；2-吡 啶硫醇N-氧化物；鹵素化合物，特別是碘和碘化合物，如碘PVP絡(luò)合物和雙碘羥基喹啉，六 氯酚；氯己定；氯胺化合物；過氧化苯甲酰?？菇Y(jié)核藥，如乙胺丁醇、異煙胼、吡嗪酰胺、利福平和氯法齊明。抗瘧藥，如伯氨喹、乙胺嘧啶、氯喹、羥氯喹、奎寧、甲氟喹和鹵泛群?？共《緞?，如阿昔洛韋及其阿昔洛韋前藥，泛昔洛韋、齊多夫定、去羥肌苷、司他夫 定、拉米夫定、扎西他濱、沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、二十二烷醇、曲金剛胺和碘苷。驅(qū)蠕蟲劑，如甲苯達(dá)唑、噻苯達(dá)唑、氯硝柳胺、吡喹酮、雙羥萘酸噻嘧啶和乙胺嗪。細(xì)胞毒性劑，如普卡霉素、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、氟尿嘧啶及其前藥(例如，在 International Journal of Pharmaceutics 111,223-233(1994)中有所描述)、甲氨蝶呤、 丙卡巴胼、6-巰基嘌呤和霉酚酸(mucophenolicacid)。代謝劑，包括減食欲劑和減重藥劑，包括右芬氟拉明、芬氟拉明、安非拉酮、馬吲哚和苯丁胺；和用于高鈣血癥的藥，如骨化三醇、雙氫速留醇和它們的活性衍生物或類似物；呼吸系統(tǒng)藥物，包括鎮(zhèn)咳藥，如乙基嗎啡、右美沙芬和福爾可定；祛痰藥，如乙酰半胱氨酸、溴己新、依米丁、愈創(chuàng)甘油醚、吐根和皂甙；減充血藥，如苯福林、苯丙醇胺和偽麻黃堿；和支氣管痙攣松弛藥，如麻黃堿、非諾特羅、奧西那林、利米特羅、沙丁胺醇、色甘酸納、色甘酸及其前藥(例如，在 International Journal ofPharmaceutics 7，63—75 (1980) 中有所描述)、特布他林、異丙托溴銨、沙美特羅和茶堿和茶堿衍生物。過敏和免疫系統(tǒng)藥物，包括抗組胺藥，如美克洛嗪、賽克利嗪、氯環(huán)嗪、羥嗪、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、 賽庚啶、右氯苯那敏、苯海拉明、二苯胺、多西拉敏、美海屈林、非尼拉敏、曲普利啶、阿扎他 定、二苯拉林、甲地拉嗪、特非那定、阿司咪唑、氯雷他定和西替利嗪。局部麻醉藥，如布吡卡因、阿美索卡因、利多卡因、辛可卡因、地布卡因、甲哌卡因、 丙胺卡因和依替卡因。用以改善皮膚屏障修復(fù)的角質(zhì)層脂質(zhì)，如神經(jīng)酰胺、膽固醇和游離脂肪酸類[Man 等，J. Invest. Dennatol.，106 (5)，1096，1996]H2-受體拮抗藥，如西咪替丁 ；和雷尼替丁 ；神經(jīng)肌肉阻斷藥，如琥珀膽堿、阿庫銨、泮庫溴銨、阿曲庫銨、加拉明、管箭毒堿和 維庫溴銨。戒煙劑，如尼古丁、安非他酮和伊菠加因。適于局部或全身施用的殺蟲劑和其它農(nóng)藥。皮膚病藥，如維生素A和E，醋酸維生素E和山梨酸維生素E。脫敏用變應(yīng)原，如屋塵螨變應(yīng)原。營養(yǎng)活性化合物，包括類胡蘿卜素，如番茄紅素、葉黃素、蝦青素和β胡羅卜素； 葡萄糖胺或N-?；咸烟前?；泛醌；維生素如維生素Α、C、D和E ；迷迭香酸；和厚樸酚；厚 樸酚；綠原酸；橄欖苦苷；甲基磺?；淄?“MSM”)；膠原和軟骨素；乳香和乳香酸；角質(zhì)軟化劑，如α -羥基酸、乙醇酸和水楊酸。精神興奮藥，如3-(2-氨基丙基)吲哚和3-(2_氨基丁基)吲哚等?？桂畀弰?，如異維甲酸、維甲酸和過氧化苯甲酰。抗銀屑病藥，如依曲替酯、環(huán)孢菌素和卡泊三醇。止癢劑，如辣椒素及其衍生物，如諾香草胺(Tsai等，Drug. Dev. Ind. Pharm.， 20 ⑷，719，1994)?？鼓憠A能藥，其能夠有效地抑制腋窩出汗并用于控制痱子。具有止汗活性的藥 物例如有硝酸甲基阿托品(methatropine nitrate)、溴丙胺太林、東莨菪堿、甲溴東莨菪 堿和新的一類溫和止汗劑，酰氧基甲基季銨鹽類(例如，在Bodor等的J. Med. Chem. 23， 474(1980)和1979年6月27日公布的英國第2010270號(hào)說明書中有所描述)。滲透增強(qiáng)劑與活性劑的最佳比例隨著活性劑的性質(zhì)和構(gòu)成滲透增強(qiáng)劑的組合的 具體物質(zhì)和組成而不同。滲透增強(qiáng)劑與活性劑的重量比典型地為1000 1 1 1000，優(yōu) 選為500 1 1 10，最優(yōu)選為20 1 1 1。本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑在抗抑郁藥、女性健康活性劑和激素的透皮施用中特別有 用?？捎糜诒景l(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)的激素包括可在皮膚滲透增強(qiáng)劑的輔助下通過皮膚遞送 以獲得所需效果的全身活性激素。適宜的激素包括雄激素，例如睪酮、脫氫表雄酮(DHEA)、雄烯二酮(Andro)、雄烯二醇、雄酮、雙氫睪酮(DHT)、雄諾龍、氟甲睪酮、美睪酮、甲基睪留酮及其衍生物；雌激素，例如雌二醇、雌三醇、雌酮、氯烯雌醚、雙烯雌酚、二乙基己烯雌酚、炔雌醇、磷雌酚、美 雌醇、聚磷酸雌二醇。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，如巴多昔芬、氯米芬、氟維斯群、拉索昔芬、雷洛昔芬、 它莫西芬、托瑞米芬。芳香酶抑制劑，如氨魯米特、阿那羅唑、依西美坦、福美坦、來曲唑和伏氯唑。促性腺激素，例如氯米芬和尿促卵泡素。孕激素，例如黃體酮；黃體激素，例如選自由去氧孕烯、屈螺酮、去氫孕酮、炔孕酮、依托孕烯、雙醋炔諾醇、孕二烯酮、孕 諾酮、左炔諾孕酮、利奈孕醇、甲羥孕酮、甲地孕酮、甲基孕酮、諾塞甾酮、異炔諾酮、炔諾肟 酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、炔雌醇、替勃龍、甲地孕酮和MENT (7-甲基-19-睪酮)組成的組的 物質(zhì)；選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑，例如AsoprisniU CDB-4124抗孕激素如米非司酮；抗促性腺激素，例如達(dá)那唑和孕三烯酮；以及GnRH (受體)激動(dòng)劑，例如布舍瑞林、戈舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林、那法阮林和曲普瑞林。GnRH拮抗劑阿巴瑞克、西曲瑞克和加尼瑞克。本發(fā)明的組合物可包含來自這些組中的一組或多組的多種激素。例如，理想的是 避孕制劑包含一種或多種雌激素和一種或多種黃體激素。治療體系可以以有效量用于局部或全身施用。在一個(gè)實(shí)施方式中，施用所述透皮 遞送系統(tǒng)以提供體循環(huán)中的藥物有效量的活性劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方式中，所述藥物 遞送系統(tǒng)包括以重量計(jì)的約0. 約10%的活性劑(部分是激素)，約0. 12%的至 少一種皮膚滲透增強(qiáng)劑，和約78% 99. 8%的乙醇、異丙醇或其混合物。在本發(fā)明的另一形式中，藥物遞送系統(tǒng)包括以重量計(jì)的約 3%的激素，約 15%的皮膚滲透增強(qiáng)劑組合，約45% 90%的乙醇、異丙醇或其混合物，以及5%
45%的水。另一組優(yōu)選藥物是抗抑郁藥，包括去甲腎上腺素能及特異性血清素能抗抑郁藥 (NaSSA)；更優(yōu)選四環(huán)抗抑郁藥，最優(yōu)選米氮平及其任何代謝物、鹽、對映異構(gòu)物(包括愛米 特平(esmirtazapine))、溶劑化物、非共價(jià)復(fù)合物、螯合物、水合物、結(jié)晶或無定形形式。可使用本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)和方法治療的疾病或狀況包括但不限于睪酮缺乏 的性腺機(jī)能減退的男性中的雄性激素替換、例如使用雌二醇的用于絕經(jīng)后女性的雌性激素 替代療法、使用睪酮等雄激素的缺乏性欲女性的雄激素替代療法和/或治療抑郁癥、男性避孕(例如使用依托孕烯等黃體激素并可選地結(jié)合睪酮)和女性避孕(例如使用黃體激素 并可選地結(jié)合雌激素)。類固醇激素特別是雌激素可用于治療女性的經(jīng)前綜合征(PMS)的 各種癥狀，例如使用雌二醇。PMS癥狀包括(但不限于)腹脹、腹痛、頭痛或偏頭痛、乳房痛 或腫脹、焦慮、失眠、關(guān)節(jié)或肌肉疼痛以及情緒變化。在一個(gè)實(shí)施方式中，透皮遞送系統(tǒng)包括包含用于透皮組合物的容器、噴嘴和用于 由所述容器經(jīng)由所述噴嘴遞送計(jì)量劑量的噴霧的傳動(dòng)器的噴霧裝置，其中所述透皮組合物 包含生理活性劑和第一滲透增強(qiáng)劑成分水楊酸的酯(優(yōu)選選自水楊酸的C6 C3tl脂族酯) 以及第二滲透增強(qiáng)劑成分平均分子量不大于300的聚乙二醇。透皮遞送系統(tǒng)優(yōu)選以足夠提供動(dòng)物血流中的有效量的生理活性劑的劑量應(yīng)用。優(yōu)選的是，施用器提供計(jì)量劑量的施用，如計(jì)量劑量噴霧器、儲(chǔ)能式計(jì)量劑量泵或 者手動(dòng)計(jì)量劑量泵。優(yōu)選的是，藥物遞送系統(tǒng)施用至動(dòng)物的皮膚以覆蓋約IOcm2 800cm2、 更優(yōu)選為約IOcm2 400cm2、最優(yōu)選為約IOcm2 200cm2的遞送表面積。施用最優(yōu)選這樣 進(jìn)行利用局部計(jì)量劑量噴霧器并結(jié)合傳動(dòng)器噴嘴罩，它們一同精確地控制所施用劑量的 量和/或均勻度。噴管罩的一個(gè)功能是將噴嘴保持在將對其應(yīng)用藥物遞送系統(tǒng)的皮膚上方 的預(yù)定高度并與其相垂直。該功能還可通過間隔條等實(shí)現(xiàn)。噴管罩的另一功能是圈圍住皮 膚上的區(qū)域以防止或限制藥物遞送系統(tǒng)向周圍環(huán)境的反射和/或損失。優(yōu)選的是，由噴管 罩所限定的施用區(qū)域基本上為圓形。下面參考下列實(shí)施例描述本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，提供所述實(shí)施例是為了解釋本 發(fā)明，它們對本發(fā)明的范圍決沒有限制作用。實(shí)施例各實(shí)施例的組合物及其性能參考附圖進(jìn)行對比。


圖中圖1是實(shí)施例1的比較來自對照的黃體激素的滲透與本發(fā)明的透皮遞送組合物的 黃體激素的滲透的柱形圖。圖2是實(shí)施例1的比較對照與本發(fā)明的透皮遞送組合物的雌激素的滲透的柱形 圖。圖3a和3b是如實(shí)施例2中所述的顯示包含不同的黃體激素和PEG400而非PEG200 的比較性透皮組合物對黃體激素滲透的影響的柱形圖。圖4是根據(jù)實(shí)施例2的比較對照組合物的和本發(fā)明的包含PEG200的透皮遞送組 合物的黃體激素的滲透的柱形圖。圖5是實(shí)施例2的比較本發(fā)明的透皮遞送組合物2 7與對照組合物1的雌激素 的滲透的柱形圖。圖6是實(shí)施例3的比較PEG200對透皮遞送組合物1 4的雄激素的滲透的影響 的柱形圖。圖7是實(shí)施例4的比較透皮遞送組合物2 3和對照組合物1的雄激素的滲透的 柱形圖。圖8和9是比較如實(shí)施例5中所描述的商品的與透皮遞送噴霧組合物(根據(jù)本發(fā)
16明)的非留族消炎藥(NASAID)酮洛芬滲透的柱形圖，所述透皮遞送噴霧組合物(根據(jù)本發(fā) 明)僅僅包含OS與PEG中的單獨(dú)一種和包含其組合。圖10和11是比較如實(shí)施例6中所述的商品與透皮遞送噴霧組合物的非甾族消炎 藥(NASAID)雙氯芬酸滲透的柱形圖，所述透皮遞送噴霧組合物包含OS與PEG200和PEG400 中的單獨(dú)一種和包含OS與不同的PEG成分組合。圖12是如實(shí)施例7中所述的比較PEG200和PEG400中的每一個(gè)對包含OS滲透增 強(qiáng)劑的組合物中的雌激素雌二醇的滲透的影響的柱形圖。實(shí)施例1PEG200對醋酸諾塞留酮和雌二醇透過體外的人類皮膚的累積滲透的影響的研究方法限定劑量的體外擴(kuò)散研究以切取的人類女性腹部皮膚(500 μ m)進(jìn)行。這些實(shí)驗(yàn)使用Franz型池進(jìn)行24小時(shí)。預(yù)切取的皮膚膜作為屏障設(shè)置在經(jīng)過潤 滑(高真空潤滑脂，BDH)的水平的Franz型滲透池的兩個(gè)半池之間，在池的接收室的中部， 角質(zhì)層面向供給室。擴(kuò)散可用面積為約0.925cm2。滲透池的接收室中充滿接收相(磷酸鹽 緩沖鹽水PH 7.4)并封蓋。將滲透池浸沒在恒溫水浴中以使接收室維持在35°C。接收室的 內(nèi)容物通過潛沒式磁力攪拌器驅(qū)動(dòng)的小型PTFE被覆的磁力攪拌棒連續(xù)攪拌。在給藥之前 使皮膚在水浴中與接收溶液的溫度平衡1小時(shí)。各制劑以3. 6 μ L/cm2的劑量施用于皮膚。施用的制劑通過使用Eppendorf正壓 式分注滴管尖頭散布在皮膚區(qū)域上而不使皮膚膜破損。制劑構(gòu)成如下〇比較性組合物1 :2. 8%的醋酸諾塞甾酮(NETA)，0. 55%的雌二醇(E2)，5%的水 楊酸辛酯(OS)〇組合物 2:2. 8% ΝΕΤΑ,Ο. 55% Ε2，5%聚乙二醇 200 (PEG200)〇組合物 3:2.8% ΝΕΤΑ,Ο. 55% E2,5% OS,5% PEG200〇組合物 4:2. 8% ΝΕΤΑ,Ο. 55% Ε2,10% PEG200〇組合物 5:2.8% ΝΕΤΑ,Ο. 55% E2,5% OS, 10% PEG200透過皮膚的活性劑的量使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC法進(jìn)行定量。圖1對比了比較組合物1的滲透與涉及本發(fā)明的組合物2 5的滲透。發(fā)現(xiàn)PEG200 與OS組合明顯提高了醋酸諾塞留酮和雌二醇通過體外人類表皮的滲透。在圖1中比較了 NETA的滲透，在圖2中比較了雌二醇的滲透。實(shí)施例2PEG200和PEG400對于烯諾孕酮(Nestorone)和炔雌醇透過體外人類皮膚的累積 滲透影響的研究方法限定劑量的體外擴(kuò)散研究是用切取的人類女性腹部皮膚(500 μ m)進(jìn)行的。根據(jù)在先技術(shù)(Cooper,Ε. R.，J. Pharm. Sci. 1984，73，1153-1156)所述，在 24 小 時(shí)內(nèi)，用不銹鋼流通式擴(kuò)散池進(jìn)行這些試驗(yàn)，不同之處在于對池改造以將擴(kuò)散面積增加到 1.0cm2。用限定劑量技術(shù)(Franz，Τ. J. Curr. Prob 1. Dermatol.，1978，7，58-68)施用制劑 以模擬施用劑量體積為3. 6 μ L/cm2的臨床給藥條件。將一塊不銹鋼絲網(wǎng)放在擴(kuò)散池的接收室中的皮膚正下方，以使在皮膚下方的接收溶液保持湍流。通過微盒式蠕動(dòng)泵(Watson Marlow 505S UK)使擴(kuò)散池保持約0. 5mL/小時(shí)的流速。通過加熱棒使池保持在32士0. 5°C， 然后用24小時(shí)的時(shí)間將樣品收集到適當(dāng)尺寸的玻璃瓶中。接收溶液(磷酸鹽緩沖鹽水pH 7. 4)在皮膚之下保持浸沒狀態(tài)。制劑構(gòu)成如下組合物1(對照)1. 35%烯諾孕酮(NES)，0.35%炔雌醇(EE)，5%水楊酸辛酯 (OS)，在異丙醇(IPA)中組合物2 L. 35%NES, 0.35%EE, 5% 0S，5%聚乙二醇 400 (PEG400)，在 IPA 中
組合物3 L. 35%NES, 0.35%EE，0.5%聚乙二醇(PEG200)，在 IPA 中
組合物4 L. 35%NES, 0.35%EE, 5% OS, 5% PEG200，在 IPA 中
組合物5 L. 35%NES, 0.35%EE, 1% PEG200，在 IPA 中
組合物6 L. 35%NES, 0.35%EE, 5% OS, 1% PEG200，在 IPA 中
組合物7 L. 35%NES, 0.35%EE, 2. 5% PEG200，在 IPA 中
組合物8 L. 35%NES, 0.35%EE, 5% OS, 2. 5% PEG200，在 IPA 中
組合物9 L. 35%NES, 0.35%EE, 5% PEG200，在 IPA 中組合物10:1. 35% NES, 0. 35% EE, 5% OS, 5% PEG200，在 IPA 中組合物11:1. 35% NES,0. 35% EE, 10% PEG200，在 IPA 中組合物12:1. 35% NES, 0. 35% EE, 5% OS, 10% PEG200，在 IPA 中透過皮膚的活性劑的量使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC法進(jìn)行定量。PEG400對于NES和EE滲透的影響分別顯示在圖3a和3b中。發(fā)現(xiàn)PEG200與OS 組合提高了烯諾孕酮和炔雌醇透過體外人類表皮的滲透。在制劑中添加PEG400對于烯諾孕酮透過體外人類表皮的滲透并不具有明顯的影 響(提高或抑制)。已發(fā)現(xiàn)PEG400可抑制炔雌醇透過體外人類表皮的滲透。圖4中比較了相對于組合物1對照(不包含PEG200)的組合物3 12中PEG200 對NES的滲透的影響。圖5中比較了相對于組合物1對照的組合物3 12中PEG200對EE的滲透的影 響。實(shí)施例3PEG200對睪酮透過體外人類皮膚的累積滲透的影響的研究方法限定劑量的體外擴(kuò)散研究是用切取的人類女性腹部皮膚(500 μ m)進(jìn)行的。根據(jù)在先技術(shù)(Cooper,Ε. R.，J. Pharm. Sci. 1984，73，1153-1156)所述，在 24 小 時(shí)內(nèi)，用不銹鋼流通式擴(kuò)散池進(jìn)行這些試驗(yàn)，不同之處在于對池改造以將擴(kuò)散面積增加到 1.0cm2。用限定劑量技術(shù)(Franz，Τ. J. Curr. Prob 1. Dermatol.，1978，7，58-68)施用制劑 以模擬施用劑量體積為15yL/cm2的臨床給藥條件。將一塊不銹鋼絲網(wǎng)放在擴(kuò)散池的接 收室中的皮膚正下方，以使在皮膚下方的接收溶液保持湍流。通過微盒式蠕動(dòng)泵(Watson Marlow 505S UK)使擴(kuò)散池保持約1. OmL/小時(shí)的流速。通過加熱棒使池保持在32士0. 5°C， 然后用24小時(shí)的時(shí)間將樣品收集到適當(dāng)尺寸的玻璃瓶中。接收溶液(0.002%重量/體積 NaN3)在皮膚之下保持浸沒狀態(tài)。
制劑構(gòu)成如下組合物1 睪酮(TES)，5%水楊酸辛酯(OS)，2%聚乙烯基吡咯烷(PVP)，30%異 丙醇(IPA)，在乙醇(95% )中組合物2:2%TES, 5% OS, 2% PVP, 30% IPA，0. 5%聚乙二醇200 (PEG200)，在乙 醇(95% )中組合物3:2% TES, 5% OS, 2% PVP, 30% IPA, 1. 0% PEG 200 (PEG200)，在乙醇 (95% )中組合物4:2% TES, 5% OS, 2% PVP, 30% IPA, 2. 5% PEG 200 (PEG200)，在乙醇 (95% )中透過皮膚的活性劑的量使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC法進(jìn)行定量。圖6中顯示了使用組合物對TES滲透的影響。發(fā)現(xiàn)PEG200組合OS顯著提高睪酮 透過體外人類表皮的滲透。實(shí)施例4PEG200對睪酮透過體外人類皮膚的累積滲透的影響的研究方法限定劑量的體外擴(kuò)散研究是用切取的人類女性腹部皮膚(500 μ m)進(jìn)行的。根據(jù)在先技術(shù)(Cooper,Ε. R.，J. Pharm. Sci. 1984，73，1153-1156)所述，在 24 小 時(shí)內(nèi)，用不銹鋼流通式擴(kuò)散池進(jìn)行這些試驗(yàn)，不同之處在于對池改造以將擴(kuò)散面積增加到 1.0cm2。用限定劑量技術(shù)(Franz，Τ. J. Curr. Prob 1. Dermatol.，1978，7，58-68)施用制劑 以模擬施用劑量體積為3. 6 μ L/cm2的臨床給藥條件。將一塊不銹鋼絲網(wǎng)放在擴(kuò)散池的接 收室中的皮膚正下方，以使在皮膚下方的接收溶液保持湍流。通過微盒式蠕動(dòng)泵(Watson Marlow 505S UK)使擴(kuò)散池保持約1. OmL/小時(shí)的流速。通過加熱棒使池保持在32士0. 5°C， 然后用24小時(shí)的時(shí)間將樣品收集到適當(dāng)尺寸的玻璃瓶中。接收溶液(0. 002%重量/體積 NaN3)在皮膚之下保持浸沒狀態(tài)。制劑構(gòu)成如下〇組合物1 睪酮(TES)，5%水楊酸辛酯(OS)，在乙醇(95% )中〇組合物2:5% TES, 5% 0S，1. 0%聚乙二醇 200 (PEG200)，在乙醇(95%)中〇組合物 3:5% TES, 5% 0S, 2. 5% PEG200，在乙醇(95%)中透過皮膚的活性劑的量使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC法進(jìn)行定量。圖7中與對照組合物1比較了組合物2和3中的PEG200和OS的組合的效果。如 圖7中所示，發(fā)現(xiàn)PEG200與OS組合顯著提高了睪酮透過體外人類表皮的滲透。實(shí)施例5酮洛芬透皮噴霧PEG200和PEG400對酮洛芬透過體外人類皮膚的滲透的影響的 研究方法限定劑量的體外擴(kuò)散研究是使用由離體的女性腹部皮膚制備(Padgett B或S型 電動(dòng)切皮裝置，于500 μ m)的切取的皮膚進(jìn)行的。這些實(shí)驗(yàn)使用施用面積為Icm2的流通式系統(tǒng)進(jìn)行24小時(shí)。將一塊不銹鋼絲 網(wǎng)放在擴(kuò)散池的接收室中的皮膚正下方，以使在皮膚下方的接收溶液保持湍流。通過蠕動(dòng)泵(Watson Marlow 520S蠕動(dòng)泵，具有313A適配器和308MC 8輥泵壓頭；Stauff Corporation,Australia)使擴(kuò)散池保持約0. 5mL/小時(shí)的流速。通過加熱棒使擴(kuò)散池保持 在32士0.5°C，然后用24小時(shí)的時(shí)間將樣品收集到適當(dāng)尺寸的玻璃瓶中。皮膚與0. 002%疊氮化鈉(NaN3)的接收溶液(RS)平衡2小時(shí)之后，使用正壓式分 注滴管對角質(zhì)層的表面給藥3.6 μ L/cm2體積(除非另作說明)的測試制劑。使用滴管尖 頭將制劑均勻地散布在皮膚區(qū)域上。酮洛芬透皮噴霧制劑如下· 5. 0%酮洛芬(KETO)，在異丙醇(IPA)中[無增強(qiáng)劑]· 5. 0% KET0，5%水楊酸辛酯(OS)，在 IPA 中
· 5. 0% ΚΕΤ0, 2. 5%聚乙二醇 200 (PEG200)，在 IPA 中[PEG200]· 5. 0% KET0,5% OS,2. 5% PEG200，在 IPA 中
市售的酮洛芬凝膠(約5mg/cm2)用作對照。市售的凝膠使用固體帽(solid cap) 進(jìn)行施用以模擬使用該產(chǎn)品時(shí)所需的摩擦作用。約7mg的凝膠施用至黑色聚丙烯圓筒形帽 (Alltech catalogue # 98105，直徑為11mm)的圓形表面。稱重該帽，然后將凝膠擦在皮膚 的表面。凝膠擦拭30秒鐘(s)，帽在皮膚上再停留1分鐘，其上的重量為3. 5g。然后再次 稱重帽以確定凝膠的實(shí)際施用量。市售凝膠的實(shí)際重量用于調(diào)節(jié)滲透數(shù)據(jù)至施用5mg/cm2 的KETO將達(dá)到的水平。透過皮膚的活性劑的量使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC法進(jìn)行定量。圖8比較了市售透皮凝膠與上述噴霧制劑的酮洛芬的滲透，所述噴霧制劑包含異 丙醇中的5%的酮洛芬，0%或5%的OS和0%或2. 5%的PEG200。圖9比較了 2. 5%酮洛芬的組合物的透皮施用，其中滲透增強(qiáng)劑是PEG200或 PEG400,并且PEG200和PEG400與OSAL組合使用(第二柱和第三柱)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEG200與OS組合顯著提高了 KETO透過體外人類表皮的滲透。PEG400在單 獨(dú)使用或與OS組合使用時(shí)均未提高KETO的滲透。實(shí)施例6雙氯芬酸透皮噴霧PEG200和PEG400對雙氯芬酸透過體外人類皮膚的滲透的影 響的研究方法限定劑量的體外擴(kuò)散研究是使用由離體的女性腹部皮膚制備(Padgett B或S型 電動(dòng)切皮裝置，于500 μ m)的切取的皮膚進(jìn)行的。這些實(shí)驗(yàn)使用施用面積為Icm2的流通式系統(tǒng)進(jìn)行24小時(shí)。將一塊不銹鋼絲 網(wǎng)放在擴(kuò)散池的接收室中的皮膚正下方，以使在皮膚下方的接收溶液保持湍流。通過 蠕動(dòng)泵(Watson Marlow 520S蠕動(dòng)泵，具有313A適配器和308MC 8輥泵壓頭；Stauff Corporation,Australia)使擴(kuò)散池保持約0. 5mL/小時(shí)的流速。通過加熱棒使擴(kuò)散池保持 在32士0.5°C，然后用24小時(shí)的時(shí)間將樣品收集到適當(dāng)尺寸的玻璃瓶中。皮膚與磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)pH7. 4的接收溶液(RS)平衡2小時(shí)之后，使用正壓 式分注滴管對角質(zhì)層的表面給藥3. 6 μ L/cm2體積(除非另作說明)的測試制劑。使用滴 管尖頭將制劑均勻地散布在皮膚區(qū)域上。
雙氯芬酸透皮噴霧制劑如下· 0.1% 2.0%雙氯芬酸(DIC) 二乙胺，在異丙醇(IPA)中[無增強(qiáng)劑]· 0.1% 2.0% DIC 二乙胺，5%水楊酸辛酯(OS)，在IPA中[只有OS]·0. 2.0% DIC 二乙胺，2. 5 %聚乙二醇 200(PEG200)，在 IPA 中[只有 PEG200]參 0.1% 2.0% DIC 二乙胺，5% OS, 2. 5% PEG200，在 IPA 中
市售的雙氯芬酸凝膠(約5mg/cm2)用作對照。市售的凝膠使用固體帽進(jìn)行施用 以模擬使用該產(chǎn)品時(shí)所需的摩擦作用。約7mg的凝膠施用至黑色聚丙烯圓筒形帽(Alltech catalogue # 98105，直徑為11mm)的圓形表面。稱重該帽，然后將凝膠擦在皮膚的表面。凝 膠擦拭30秒鐘(s)，帽在皮膚上再停留1分鐘，其上的重量為3. 5g。然后再次稱重帽以確 定凝膠的實(shí)際施用量。市售凝膠的實(shí)際重量用于調(diào)節(jié)滲透數(shù)據(jù)至施用5mg/cm2的DIC將達(dá) 到的水平。透過皮膚的活性劑的量使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC法進(jìn)行定量。圖10比較了市售凝膠與組合物的雙氯芬酸DIC滲透，所述組合物包含2% DIC 二 乙胺與0 %的增強(qiáng)劑、與5 %的OS、與2. 5 %的PEG200或與5 %的OS加上2. 5 %的PEG200 (均 在異丙胺(IPA)中)。圖11包括PEG400與OS對于增強(qiáng)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEG200與OS組合顯著提高了 DIC透過體外人類表皮的滲透。PEG400單獨(dú)使 用或與OS組合均發(fā)現(xiàn)降低了 DIC的滲透。實(shí)施例7雌二醇噴霧PEG200和PEG400對于雌二醇透過體外人類皮膚的滲透的影響的研
究方法限定劑量的體外滲透研究是使用由離體的女性腹部皮膚制備(Padgett B或S型 電動(dòng)切皮裝置，于500 μ m)的切取的皮膚進(jìn)行的。這些實(shí)驗(yàn)使用施用面積為Icm2的流通式系統(tǒng)進(jìn)行24小時(shí)。將一塊不銹鋼 絲網(wǎng)放在各滲透池的接收室中以支持皮膚，并使皮膚下方的接收溶液保持湍流。通過 蠕動(dòng)泵(Watson Marlow 520S蠕動(dòng)泵，具有313A適配器和308MC 8輥泵壓頭；Stauff Corporation,Australia)使接收溶液保持0. 5mL/小時(shí)的公稱流速。將滲透池放在加熱棒 上以保持皮膚的溫度為32士 1°C。皮膚與接收溶液(RS ；0. 002%疊氮化鈉)平衡2小時(shí)之后，使用正壓式分注滴管 對角質(zhì)層的表面給藥3. 6 μ L/cm2的雌二醇透皮噴霧制劑。使用滴管尖頭將制劑均勻地散 布在皮膚區(qū)域上。然后在24小時(shí)的時(shí)間中將滲透樣品收集到適當(dāng)尺寸的玻璃瓶中。雌二醇透皮噴霧制劑包含雌二醇(E2) +水楊酸辛酯(OS)，在異丙醇IPA中E2+0S+ 聚乙二醇(PEG200)，在異丙醇 IPA 中E2+0S+ 聚乙二醇 400 (PEG400)，在 IPA 中透過皮膚的活性劑的量使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC法進(jìn)行定量。
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圖12顯示了 PEG200和PEG400對雌二醇滲透的影響，結(jié)果PEG200組合OS協(xié)同提高了雌二醇透過體外人類皮膚的滲透。與對照制劑相比， PEG400對于雌二醇的滲透沒有顯著影響一對于僅僅包含PEG400和包含PEG400+0S的制劑 來說情況是這樣的。
權(quán)利要求
一種透皮遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含一種組合物，所述組合物包含生理活性劑和滲透增強(qiáng)劑，其中所述滲透增強(qiáng)劑包含下列成分(i)和(ii)的組合(i)水楊酸的酯，優(yōu)選選自水楊酸的C6～C30脂族酯，(ii)平均分子量不大于300的聚乙二醇(PEG)。
2.如權(quán)利要求1所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述水楊酸的酯是C6 C12烷基酯。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述水楊酸的酯是乙基己基
4.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述水楊酸的酯的存在量為 總透皮組合物的0. 1重量％ 10重量％。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述平均分子量不大于300的 PEG的存在量為總組合物的0. 1重量％ 40重量％。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述水楊酸的酯與平均分子量 不大于300的聚乙二醇的重量比為1 10 10 1。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述組合物包含選自(2 (；烷 醇的溶劑。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中揮發(fā)性溶劑優(yōu)選以總組合物的 70重量％ 95重量％的量存在于所述組合物中。
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述組合物主要由下列成分構(gòu)成(i)生理活性劑成分，所述成分包含一種或多種生理活性劑；(ii)滲透增強(qiáng)劑成分，所述成分由水楊酸的酯和平均分子量不大于300的聚乙二醇構(gòu)成；(iii)揮發(fā)性溶劑，所述溶劑由乙醇和異丙醇中的一種或多種構(gòu)成；和(iv)可選的推進(jìn)劑。
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述組合物的總含水量小于 所述總組合物的10重量％。
11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)是非閉合性系統(tǒng)。
12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述滲透增強(qiáng)劑與活性劑的 重量比為500 1 1 10。
13.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述生理活性劑包括選自由 抗抑郁藥、女性健康活性劑和激素組成的組的一種或多種物質(zhì)。
14.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述生理活性劑包括米氮平、 其代謝物、鹽、對映異構(gòu)物(包括愛米特平)、溶劑化物、非共價(jià)復(fù)合物、螯合物、水合物、結(jié) 晶或無定形形式中的一種或多種。
15.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述生理活性劑包括選自由 下列物質(zhì)組成的組的一種或多種激素雄激素、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、芳香酶 抑制劑、促性腺激素、黃體酮、黃體激素、選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑、抗孕激素、抗促性腺激 素、GnRH (受體)激動(dòng)劑、止瀉藥、心血管系統(tǒng)藥、抗高血壓藥、鈣通道阻斷藥、質(zhì)子泵抑制 劑、抗心律失常藥、抗心絞痛藥、β -腎上腺素能阻斷劑、強(qiáng)心甙、腎上腺素能興奮劑、血管擴(kuò) 張藥、抗偏頭痛制劑、抗凝血藥、止血?jiǎng)㈡?zhèn)痛藥、解熱藥、安眠藥、抗焦慮藥、精神安定藥和2抗精神病藥、抗抑郁藥、CNS興奮劑如咖啡因、抗阿茲海默氏癥藥、抗帕金森氏癥藥、脂質(zhì)調(diào) 節(jié)藥物、抗驚厥藥、止吐藥、止惡心藥、非留族消炎藥、抗類風(fēng)濕藥、肌肉松弛藥、用于痛風(fēng)和 高尿酸血的藥、利尿藥、抗利尿藥、產(chǎn)科藥、前列腺素、抗微生物劑、抗結(jié)核藥、抗瘧藥、抗病 毒劑、驅(qū)蠕蟲劑、細(xì)胞毒性劑、減食欲劑、用于高鈣血癥的藥、鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、減充血藥、支 氣管痙攣松弛藥、抗組胺藥、局部麻醉藥、角質(zhì)層脂質(zhì)、H2-受體拮抗藥、神經(jīng)肌肉阻斷藥、戒 煙劑、殺蟲劑和其他農(nóng)藥、皮膚病藥、變應(yīng)原、營養(yǎng)活性化合物、角質(zhì)層軟化劑、精神興奮藥、 抗痤瘡劑、抗銀屑病藥、止癢劑、抗膽堿能藥和它們的混合物。
16.如權(quán)利要求14所述的透皮遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含來自這些組中的一組或多組的 多種激素，優(yōu)選的是包含一種或多種雌激素和一種或多種黃體激素的避孕活性劑。
17.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述藥物遞送系統(tǒng)以重量 計(jì)包含約0. 約10%的所述激素，約0. 12%的所述滲透增強(qiáng)劑，和約70% 99. 8%的乙醇、異丙醇或其混合物。
18.一種將活性劑透皮施用給動(dòng)物受試對象的方法，所述方法包括將如前述權(quán)利要求 中任一項(xiàng)所述的透皮系統(tǒng)施用至所述動(dòng)物的皮膚表面。
19.如權(quán)利要求16所述的透皮施用方法，其中所述動(dòng)物受試對象需要睪酮缺乏的性腺 機(jī)能減退的男性中的雄性激素替換、用于絕經(jīng)后女性的雌激素替代療法、使用雄激素如睪 酮的用于缺乏性欲的女性的雄激素替代療法、男性避孕和女性避孕。
20.(i)水楊酸的酯，優(yōu)選選自水楊酸的C6 C3(I脂族酯和(ii)聚乙二醇(平均分子量 不大于300)在具有生理活性劑的藥物制造中的應(yīng)用，所述藥物用于通過施用所述藥物至 動(dòng)物的皮膚表面的區(qū)域而將所述生理活性劑透皮施用給所述動(dòng)物。
21.一種制備用于對動(dòng)物的皮膚表面的區(qū)域施用的透皮遞送系統(tǒng)的方法，所述方法包 括將生理活性劑與第一滲透增強(qiáng)劑成分以及第二滲透增強(qiáng)劑成分組合，所述第一滲透增強(qiáng) 劑成分是水楊酸的酯、優(yōu)選選自水楊酸的C6 C3tl脂族酯，所述第二滲透增強(qiáng)劑成分是平均 分子量不大于300的聚乙二醇。
22.一種透皮遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括噴霧裝置，所述噴霧裝置包括用于透皮組合物的 容器、噴嘴和用于由所述容器經(jīng)由所述噴嘴遞送計(jì)量劑量的噴霧的傳動(dòng)器，其中所述透皮 組合物包含生理活性劑和第一滲透增強(qiáng)劑成分以及第二滲透增強(qiáng)劑成分，所述第一滲透增 強(qiáng)劑成分是水楊酸的酯、優(yōu)選選自水楊酸的C6 C3tl脂族酯，所述第二滲透增強(qiáng)劑成分是平 均分子量不大于300的聚乙二醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種透皮遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含含有生理活性劑和滲透增強(qiáng)劑的組合物，其中所述滲透增強(qiáng)劑包含下述(i)和(ii)的組合(i)水楊酸的酯，優(yōu)選選自水楊酸的C6～C30脂族酯，(ii)平均分子量不大于300的聚乙二醇(PEG)。
文檔編號(hào)A61P5/00GK101888830SQ200880118762
公開日2010年11月17日 申請日期2008年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月2日
發(fā)明者亞當(dāng)·沃特金森, 凱里·塞迪亞萬 申請人:艾克若克斯Dds有限公司