用于治療惡病質(zhì)的方法和手段的制作方法

專利名稱：用于治療惡病質(zhì)的方法和手段的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及惡病質(zhì)的治療及相應(yīng)的手段(means)。
背景技術(shù)：
瘦軀體組織出現(xiàn)衰竭，惡病質(zhì)，是一個嚴(yán)重的問題，這會出現(xiàn)許多急性的和慢性的 臨床癥狀。多種治療手段的副作用也可以導(dǎo)致惡病質(zhì)。以創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷、損傷、長期禁食、 敗血癥、長期臥床、癌癥和AIDS為例的分解代謝會導(dǎo)致無脂肪軀體組織和骨骼肌出現(xiàn)嚴(yán)重 的損失。蛋白質(zhì)的分解代謝(惡病質(zhì))導(dǎo)致蛋白質(zhì)的退化加速并使能量消耗增加或增加過 度分解代謝。此外，代謝異常經(jīng)常與導(dǎo)致負(fù)氮平衡的尿氮排出增加有關(guān)。雖然惡病質(zhì)導(dǎo)致脂肪和肌肉組織水解，但是肌肉萎縮是決定患惡病質(zhì)病人存活率 的最重要的預(yù)后因素。肌肉的代謝異常反應(yīng)導(dǎo)致肌肉組織的消耗和疲勞感的增加，并且嚴(yán) 重影響了病人的生存質(zhì)量。肌肉消耗的程度也與全面治療的不良反應(yīng)相關(guān)。特別是，化學(xué) 療法的反應(yīng)會損害患癌癥惡病質(zhì)的病人(van Eys, Annu Rev Nutr 435-461，1985)。惡病質(zhì)相關(guān)的骨骼肌的代謝異常的反應(yīng)主要是由于激發(fā)的蛋白質(zhì)水解，尤其是肌 纖維蛋白的水解導(dǎo)致的。蛋白質(zhì)水解的增加伴隨著蛋白質(zhì)合成的減少，這促進(jìn)了肌肉組織 出現(xiàn)蛋白質(zhì)負(fù)平衡。細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的降解是由多個蛋白水解通道來調(diào)節(jié)的，其包括a)溶酶體b) Ca-依 賴和c)泛素-蛋白酶體依賴機(jī)制。最近在大鼠和小鼠的模型上的研究暗示肌蛋白的水解 主要是由泛素-蛋白酶體通道來調(diào)節(jié)的，并且與這個通道中多個基因的增量調(diào)節(jié)相關(guān)。經(jīng) 過體內(nèi)和體外模型的詳細(xì)研究，認(rèn)為類似的機(jī)制也存在于人的惡病質(zhì)綜合癥中。泛素蛋白 酶體代謝通道已經(jīng)被證實(shí)存在于肌肉萎縮中，它在如癌癥、敗血病、和燒傷及其他的多種病 理狀態(tài)下被激活。這些狀態(tài)下顯示泛素_調(diào)節(jié)的蛋白水解作用加快。第一份有關(guān)在人癌癥 惡病質(zhì)病人的肌肉組織中泛素蛋白酶體蛋白水解通道的基因表達(dá)增加的報告公開于1999 年(Williams，等.744-750，1999)。癌癥病人肌肉中的泛素和20S蛋白酶體亞基的mRNA水 平是對照病人的肌肉中的2-4倍高。在分解代謝疾病、惡病質(zhì)中的瘦軀體物質(zhì)損耗對感染病人的臨床病程和結(jié)局具有 非常重要的影響。瘦軀體物質(zhì)和體脂比率的變化會顯著地改變藥物分布和藥物動力學(xué)，同 時減少藥效并增加毒性和副作用。瘦軀體的消耗還會損害免疫力并增加敗血病的危險。有 很大比例的癌癥和AIDS病人患有稱作惡病質(zhì)的嚴(yán)重的分解代謝癥狀。導(dǎo)致組織水解的機(jī) 制仍不清楚，但是已經(jīng)假定分解代謝的影響將增加細(xì)胞間和胞內(nèi)供給的氨基酸，似乎許多 因素都包含在分解代謝的癥狀中，比如合成代謝/分解代謝激素比值的變化，組織對合成 代謝激素和內(nèi)源性細(xì)胞因子，如白介素的敏感性降低。代謝異常癥通常伴隨生理和代謝的變化，例如蛋白水解增加、碳水化合物代謝改 變、脂肪氧化增加、整體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換增加、厭食、免疫力響應(yīng)受損、傷口愈合減慢和藥物動力 學(xué)改變。臨床上對代謝異常疾病中瘦軀體的消耗的治療主要仍集中在提供特定的腸內(nèi)和靜 脈營養(yǎng)。然而，許多研究表明單獨(dú)的營養(yǎng)治療在代謝異常疾病期間減少凈蛋白質(zhì)的降解或
10促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成方面是相對地不起作用的。因此，需要另外的藥物來逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)的損耗 并恢復(fù)蛋白質(zhì)代謝的平衡。惡病質(zhì)或消耗綜合征常常與晚期癌癥有關(guān)，但也與AIDS、充血性心力衰竭、慢性阻 塞性肺病、敗血病、尿毒癥、酸毒癥、糖尿病及其他病癥相關(guān)(Hasselgren PO J Biochem & cell Biol 2156-2168,2005)。惡病質(zhì)顯著放大主要疾病的影響，并且有助于與這些疾病相 關(guān)的發(fā)病率。惡病質(zhì)在癌癥病人中很普遍，但不是所有的的腫瘤都會產(chǎn)生惡病質(zhì)。與腫瘤 疾病無關(guān)，惡病質(zhì)病人瘦軀體物質(zhì)的減少可能會危急生命，尤其是由呼吸肌功能受損所引 起的。惡病質(zhì)是由蛋白質(zhì)的降解和蛋白質(zhì)合成之間不平衡引起的。在惡病質(zhì)的病人中， 抑制了蛋白質(zhì)的合成而增加了蛋白質(zhì)的降解，這導(dǎo)致肌肉中的蛋白質(zhì)代謝不平衡。近來的 研究表明導(dǎo)致肌肉萎縮的原因包括ATP-泛素-蛋白酶體的蛋白水解通路被激活，這導(dǎo)致加 速肌蛋白的蛋白質(zhì)水解并抑制蛋白質(zhì)合成。目前沒有有效地處理這個基本的代謝失調(diào)的治
療方案。對惡病質(zhì)的病因的認(rèn)識仍不充分。但是，普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為炎癥細(xì)胞因子比如α腫 瘤壞死因子(TNF-α)，γ干擾素(IFN-γ)，和白介素6(IL-6)與惡病質(zhì)相關(guān)。此外，已經(jīng) 知道蛋白水解-誘導(dǎo)因子(PIF)和惡病質(zhì)有關(guān)(T MWatchorn等.Proteolysis-inducing factor regulates gene expression via the transcription factors NF-KB and STAT3. FASEB J 2001 ；15 :562_564)。在癌癥的惡病質(zhì)病人中發(fā)現(xiàn)高水平的食欲-促進(jìn)激素生長素 釋放妝(G M Garcia 等· Active Ghrelin Levels and Active to Total Ghrelin Ratio in Cancer-Induced Cachexia. J Clin Endocrinol Metab 90 5 (2005)2920-2926) 現(xiàn)有技術(shù)中有多種治療惡病質(zhì)的方法，例如基于抑制TNF的腫瘤細(xì)胞毒素因子II 的治療方法(US7，138，372 B2)；基于誘導(dǎo)抗腫瘤和抗惡病質(zhì)免疫反應(yīng)(US2004/0228925 Al)；基于給予某些不飽和脂肪酸，特別是二十碳五烯酸(EP0464084B1)，給予β-羥 基-β -甲基丁酸鹽(H J Smith 等· ,Attenuation of Proteasome-Incuced Proteolysis in Skeletal Muscle by β -hydroxy-β -methylbutyrate in Cancer-Induced Muscle Loss. Cancer Res 65(2005)722-283)；給予甲地孕酮，一種合成的孕酮(US7, 101，576B2)， 給予腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制劑(US7, 071, 183 B2 ；Sanders,P M等.Angiotensin II directly induces muscle protein catabolism through the ubiquitin-proteasome proteolytic pathway and may play a role in cancer cachexia. Brit J Cancer 93(2005)425-434)；給予生長素釋放肽和生長素釋放肽-類似物(US2007/0037751A1)；黑 皮質(zhì)素-4受體激動劑(US2006/0014676 Al)；給予硫酸胼(US5，264，208A)；等。但是，所 披露的治療方法沒有一個是完全令人滿意的，此外它們之中的某些還可能伴隨嚴(yán)重的副作 用。因此，仍然需要一種惡病質(zhì)的改進(jìn)或可替換的治療方法，特別是癌癥惡病質(zhì)。盡管臨床上對惡病質(zhì)有很大的治療需求，但缺乏有效治療惡病質(zhì)的有效藥物。治 療手段的缺乏是很明顯的，這是因為盡管本來就存在著所述許多抗癌的治療手段，但是惡 病質(zhì)依然是限制癌癥病人全面治療成功的主要因素。惡病質(zhì)會嚴(yán)重妨礙其它抗癌療法的效 果。癌癥惡病質(zhì)不是簡單的腫瘤的局部效應(yīng)。普遍會出現(xiàn)蛋白質(zhì)，脂肪，和碳水化合物的代 謝變化。常常注意到例如，碳水化合物代謝的異常，包括總葡萄糖反轉(zhuǎn)速率的增長，肝臟的 糖原異生增加，葡萄糖不耐受和葡萄糖水平增加。脂肪水解增加，游離脂肪酸和甘油反轉(zhuǎn)增
11加，高脂血癥，和脂蛋白脂肪酶活性降低。癌癥惡病質(zhì)相關(guān)的重量減輕不僅是因為體脂肪儲 存減少，還因為總的體蛋白質(zhì)量的減少，和骨骼肌消耗的擴(kuò)大。增加蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換和調(diào)節(jié)氨基 酸氧化是同樣重要的組分。對于大多數(shù)癌癥已擴(kuò)散超出原發(fā)臟器的病人，不論是手術(shù)、放療還是化療都無法 治愈。隨著對惡病質(zhì)的發(fā)病率和死亡率的認(rèn)識，在過去的15年嘗試用營養(yǎng)支持試圖去逆轉(zhuǎn) 與漸進(jìn)性癌癥增殖相關(guān)的營養(yǎng)不足。但是，這些研究都沒有成功。傳統(tǒng)的營養(yǎng)支持不能輕 易逆轉(zhuǎn)與漸進(jìn)性癌癥增殖相關(guān)的營養(yǎng)不足，且營養(yǎng)支持也沒能減少整體的發(fā)病率和死亡率 (Fearon 等.1991)。傳統(tǒng)上，抗惡病質(zhì)的治療有1)靶向原發(fā)腫瘤組織，目的是抑制或減緩腫瘤增殖， 或2)設(shè)法抑制初生組織產(chǎn)生的新陳代謝效應(yīng)，所述效應(yīng)會導(dǎo)致次生組織消耗(通過抑制腫 瘤導(dǎo)致的惡病質(zhì)誘導(dǎo)因子的釋放，或者通過抑制這些因子靶向次生組織)。在過去，惡病質(zhì) 研究的嚴(yán)重限制是缺乏好的動物模型，該模型可以檢測惡病質(zhì)分子通道(pathway)和用于 測定有前景的抗惡病質(zhì)化合物。動物模型是研究腫瘤對周邊組織，例如肌肉組織消耗的影 響的最有效和最可靠的方法。惡病質(zhì)對腫瘤宿主是一種痛苦，對惡病質(zhì)的研究僅可在活體 內(nèi)模型中進(jìn)行，并且需要研究整個活的載瘤動物在二十世紀(jì)八十年代后期，通過在實(shí)驗動物身上不斷地誘導(dǎo)惡病質(zhì)，動物模型得 到了發(fā)展?！癕AC16”動物模型，其中使用NMRI小鼠和腺癌細(xì)胞系，不斷地誘導(dǎo)急性腫瘤增殖 和惡病質(zhì)。該惡病質(zhì)已經(jīng)表現(xiàn)出抑制的蛋白質(zhì)合成(60% )和增加蛋白質(zhì)的降解(240% ) (Tisdale等.1993 Br J Cancer)。骨骼肌的新陳代謝失衡是由蛋白質(zhì)合成的抑制，和蛋白 質(zhì)的降解釋放增加量的氨基酸量和無機(jī)元素進(jìn)入到血液中引起的。原發(fā)腫瘤有可能利用營 養(yǎng)劑來增殖和增生。假定，周邊肌肉可以充當(dāng)原發(fā)腫瘤的營養(yǎng)儲存器。這些營養(yǎng)是通過增 加肌肉組織的降解來提供給原發(fā)腫瘤的。目前，精確地測量體外和體內(nèi)的蛋白質(zhì)合成和蛋白質(zhì)的降解的狀況是有可能的。 在過去幾年里體外和體內(nèi)測試抗惡病質(zhì)藥物有了較大進(jìn)展。這些研究方法的發(fā)展能夠篩選 出有潛力的抗惡病質(zhì)藥物。MAC16模型已經(jīng)被用于篩查由腫瘤組織產(chǎn)生的并影響宿主細(xì)胞消耗性代謝的腫瘤 特異性物質(zhì)。這類產(chǎn)物之一是發(fā)現(xiàn)于1996年的，稱作蛋白水解誘導(dǎo)因子(PIF) (Tisdale 等.Nature. 1996 Feb.)，PIF是以它的代謝效應(yīng)命名的并且它的分子通道已有大量地解釋。惡病質(zhì)癌癥病人在他們的尿中可測出有大量的PIF，而健康的對照組沒有。在 體重_穩(wěn)定的癌癥病人或體重_減輕的良性腫瘤對照組中未發(fā)現(xiàn)PIF。原發(fā)腫瘤組織 分泌的PIF進(jìn)入到血液中，而PIF導(dǎo)致骨骼肌的消耗。PIF已經(jīng)表現(xiàn)出導(dǎo)致抑制骨骼肌 中的蛋白質(zhì)合成和增加蛋白質(zhì)的降解(Tisdale等.Skeletal muscle atrophy, a link between depression of protein synthesis and increase in degradation. Journal of Biological Chemistry 2007 March 9 ； (10) :7087_7097)。僅由惡病質(zhì)-誘導(dǎo)的腫瘤能夠 產(chǎn)生充分糖基化 PIF(Tisdale Μ· , Tumour-host interactions. J of Cell Biochemistry, 2004 Nov 15 ；93 (5) :871_7)。PIF能促使MAC16荷瘤小鼠的比目魚肌的蛋白質(zhì)水解的增 加，證實(shí)了 PIF是造成惡病質(zhì)小鼠的骨骼肌消耗的原因。當(dāng)給非_荷瘤小鼠施用PIF時，它 引起蛋白質(zhì)從肌肉組織中顯著的流失，這表明PIF可能是導(dǎo)致產(chǎn)生惡病質(zhì)影響變化的原因 (Bhogal a^. Changes in nucleic acid and protein levels in atrophying skeletal
12muscle in cancer cachexia. Anticancer Res. 2006 Nov-Dec ;26 :4149_54)。此夕卜，體夕卜模 型表明除活化的蛋白酶體之外，PIF誘導(dǎo)C(2)C(12)肌管的細(xì)胞凋亡。這兩個過程均促進(jìn) 7(Smith H. , Induction of apoptosis by a cachexic-factor in murine myotubes and inhibition by eicosapentaenoic acid. Apoptosis,2003 Mar ； 8(2) :161-9)。所有的這些結(jié)果均表明PIF是調(diào)節(jié)癌癥惡病質(zhì)導(dǎo)致的骨骼肌體內(nèi)平衡改變 的主要因素。PIF的在肌肉組織中的蛋白水解效應(yīng)已經(jīng)廣泛地在體外進(jìn)行研究，并且與蛋白 質(zhì)的降解增加和蛋白質(zhì)的合成減少有關(guān)的通道也已有詳細(xì)記載。PIF在腫瘤組織和骨骼肌 之間提供一種重要的聯(lián)系，并且有助于解釋腫瘤組織是如何導(dǎo)致周邊骨骼肌的消耗。血管緊張素II (Ang II)被認(rèn)為是癌癥惡病質(zhì)致病因素的另一個關(guān)鍵物質(zhì)。這令 人意外，因為習(xí)慣上將Ang II是與心血管臟器，例如心和血管壁聯(lián)系在一起。Ang II被認(rèn) 為是調(diào)節(jié)組織中血壓、電解質(zhì)和體液平衡的。Ang II是腎素血管緊張素系統(tǒng)的主要生理活 性成分，由前體分子血管緊張素原和AngI形成。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)使Ang I轉(zhuǎn)化 成Ang II。最近的研究表明糜蛋白酶能產(chǎn)生與ACE同樣的作用，并且可以使Ang I轉(zhuǎn)化成 Ang II。哺乳動物的糜蛋白酶最初發(fā)現(xiàn)于肥大細(xì)胞(Sayama等，Humanchymotrypsin-Iike proteinase chymase sub—cellular localization to mast cell granules and interaction with heparin and their glycoaminoglycans. J Biol Chem263,1987,6808) 并且糜蛋白酶被認(rèn)為是肥大細(xì)胞微粒中的主要蛋白質(zhì)(Katuma et a, Eur j Biochem,52, 1975，37)。肥大細(xì)胞廣泛地分布在組織中，特別是脊椎動物的結(jié)締組織中。Ang II，同PIF—樣，誘導(dǎo)骨骼肌的消耗。血管緊張素II與惡病質(zhì)直接相關(guān)， 并在鼠科動物的肌管中表現(xiàn)出顯著抑制蛋白質(zhì)的合成(Tisdale M等.Angiotensin II directly inhibits protein synthesis in murine myotubes. Cancer Letters，2006 Jan 18 ；231 (2) =290-294) 0大鼠輸注血管緊張素II產(chǎn)生惡病質(zhì)，Ang II在肌管已經(jīng)表 現(xiàn)出通過誘導(dǎo)泛素-蛋白酶體通道來促進(jìn)蛋白質(zhì)的降解，這表明Ang II可以引起肌肉萎 縮禾口惡病質(zhì)。(Brink Μ.，Angiotensin II induces skeletal muscle wasting through enhanced protein degradation and down—regulates autocrine insulin-like growth factor I.Endocrinology. 2001 Apr ;142 :1489-96 and Sanders PM.，等·Angiotensin II directly induces muscle protein catabolism through the ubiquitin-proteasome proteolytic pathway and may play a role in cancer cachexia,Br J Cancer. 2005 Aug 22 ；93 425-34)。Ang II還表現(xiàn)出能夠通過抑制蛋白質(zhì)的合成來誘導(dǎo)肌肉萎縮(Russell ST.等· Angiotensin II directly inhibits protein synthesis in murine myotubes, Cancer Lett. 2006 Jan 18 ；231 290-4)。Ang II和PIF均被發(fā)現(xiàn)存在于患惡病質(zhì)的病人身上。兩種因子均表現(xiàn)出通過增 加蛋白質(zhì)的降解和抑制蛋白質(zhì)的合成來誘導(dǎo)實(shí)驗動物產(chǎn)生惡病質(zhì)。這些試驗結(jié)果表明Ang II和PIF與惡病質(zhì)的發(fā)展過程有關(guān)。PIF和血管緊張素II在人和實(shí)驗的動物中有同樣的 分子結(jié)構(gòu)。在惡病質(zhì)小鼠中發(fā)現(xiàn)的PIF是一個24kD的硫酸化糖蛋白，其與在惡病質(zhì)癌癥病 人的尿中發(fā)現(xiàn)的PIF恰好相同。同樣地血管緊張素II，是一個八肽，在人和實(shí)驗動物中有著 同樣的組成。PIF和Ang II在惡病質(zhì)中的重要作用，表明抑制這兩個因子可以對惡病質(zhì)治療和 預(yù)防起到顯著的積極作用。
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骨骼肌的萎縮可以是抑制蛋白質(zhì)合成，增加蛋白質(zhì)的降解，或者綜合這兩種現(xiàn)象 的結(jié)果(Smith，British Journal of Cancer，680，1993)。PIF 和 AngII 還與蛋白質(zhì)合成 減少和誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的降解相關(guān)。這些因素已經(jīng)在鼠科動物肌管中表現(xiàn)出導(dǎo)致抑制蛋白質(zhì)的 合成和增加真核起始因子2 (eIF2 α)的磷酸化。通過PIF和Ang II進(jìn)行的eIF2a磷酸化 似乎是通過激活PKR來進(jìn)行的，因為PKR抑制劑能減弱兩個因子對蛋白質(zhì)合成的抑制作用 (Eley，Journal of Biological Chemistry，7087—7097，2007)。在惡病質(zhì)動物中觀察到蛋白質(zhì)降解的增加存在幾種影響因素。惡病質(zhì)導(dǎo)致泛 素_蛋白酶體通道中主要要素的表達(dá)增加。這些要素包括20S蛋白酶體亞基，已表明它與 肌纖維蛋白肌球蛋白的選擇性損失有關(guān)。蛋白質(zhì)的降解與蛋白酶體“糜蛋白酶-樣”酶活性的增加相關(guān)，而且與20S蛋白 酶體亞基和泛素-綴合酶(E2(14k))的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)增加有關(guān)(Smith，Biochem Biophys Res Commun. 83_8，2005)。已顯示的在惡病質(zhì)通道起作用的其他因素是mTOR，起 始因子4E-結(jié)合蛋白(4E-BP1)，真核生物起始因子2(eIF4E)和eIF4G(Eley，Am J Physiol Endocrinol Metab. E923-31，2007)。以I-IOnM濃度的腫瘤-派生蛋白水解-誘導(dǎo)因子(PIF)處理分化的C(2) C(12)， 在有絲分裂期后的多核骨架的肌管，該處理表現(xiàn)出刺激細(xì)胞凋亡啟動因子半胱天冬酶-8 和-9和細(xì)胞凋亡的效應(yīng)因子半胱天冬酶_2、-3和-6的活化。其中的一些半胱天冬酶活性 的增加假定與蛋白酶體蛋白質(zhì)水解活性的增加有關(guān)，因為半胱天冬酶_3抑制劑完全地減 弱PIF-誘導(dǎo)的“糜蛋白酶-樣”酶活性的增加，所述活性在蛋白酶體的蛋白質(zhì)水解活性中 占主導(dǎo)地位。(Smith，Apoptosis. 161-9 2003)。在有關(guān)不良的營養(yǎng)狀況和感染傾向之間的相互關(guān)系還有未解決的疑問。敗血癥的 新陳代謝標(biāo)志之一是骨骼肌中以蛋白質(zhì)的分解增加為特征的代謝異常反應(yīng)。這種代謝異 常反應(yīng)導(dǎo)致氨基酸從肌肉組織釋放，給肝提供了急性期蛋白質(zhì)合成和糖原異生的底物。在 重癥的和長期的敗血癥中肌肉蛋白質(zhì)持續(xù)的水解導(dǎo)致肌肉的消耗和疲勞，這將導(dǎo)致妨害復(fù) 原。因此理解在敗血病期間調(diào)節(jié)肌蛋白水解的機(jī)制對將來在臨床上抑制敗血病病人的代謝 異常反應(yīng)有重要的意義。敗血癥這一醫(yī)學(xué)術(shù)語最早的用于定義嚴(yán)重的高頻的發(fā)病率和死亡率的基于病原 微生物在創(chuàng)傷之后的攻擊產(chǎn)生的炎癥，所述創(chuàng)傷發(fā)生在醫(yī)院中的危重病人的醫(yī)療和感染性 的個體中，以及在更多原發(fā)范疇的非固定情況中。Philip Dillinger已經(jīng)在2004年公開了 最近的治療嚴(yán)重敗血癥的最新治療方案(Dellinger等.Crit Care Med 858-873，2004)。 在許多強(qiáng)烈的手術(shù)治療的個體中它仍然是主要的死亡原因。敗血癥常常意味著嚴(yán)重的感染 和微生物病原體感染，但往往其致命的最終_并發(fā)癥是新陳代謝和因子的迷，這沒有有效 的治療方案。今天所有的敗血癥的治療都是基于抗生素療法，尤其是靜脈內(nèi)對抗病原體微 生物的抗生素療法，流體治療，強(qiáng)心的和循環(huán)的治療(恢復(fù)適當(dāng)?shù)难獕汉驮黾有妮敵隽?施 用類固醇，施用血液制品和強(qiáng)制通風(fēng)。據(jù)我們所知，今天沒有可用的對付骨骼肌惡病質(zhì)綜合癥的治療劑，比如阻隔劑。新陳代謝的最重要的標(biāo)志之一仍然是以蛋白質(zhì)的分解增加為特征的骨骼肌的代 謝異常反應(yīng)，特別是骨骼肌的肌纖維蛋白質(zhì)的分解。這種代謝異常反應(yīng)導(dǎo)致氨基酸從肌肉 組織釋放，給肝提供了急性期蛋白質(zhì)合成和葡糖生成的底物。持續(xù)的肌肉蛋白質(zhì)分解導(dǎo)致肌肉的消耗和疲勞，這將妨害復(fù)原并導(dǎo)致血栓栓塞和肺部的并發(fā)癥。因此，更透徹地理解骨骼肌的調(diào)節(jié)肌蛋白水解的基本機(jī)制有著重大的臨床意義， 并且是對將來抑制手術(shù)后肺炎或肺不張病人的代謝異常反應(yīng)的治療的形式的發(fā)展的關(guān)健。呼吸肌是僅有的終身必需的骨骼肌，對于蛋白質(zhì)的耗盡，有效地影響呼吸肌功能 和局部地特異的惡病質(zhì)-現(xiàn)象是本發(fā)明的治療方法。最近已證實(shí)手術(shù)后并發(fā)癥的病人例如 肺炎或肺不張，在手術(shù)之后遭受嚴(yán)重的軀體蛋白質(zhì)的損失。通過從肌肉組織凈釋放的氨基 酸和泌尿的排泄3-甲基組氨酸，肌纖維蛋白質(zhì)的降解標(biāo)志，證實(shí)這些蛋白質(zhì)大多數(shù)來源于 骨骼肌。最近的研究表明在敗血癥期間肌肉蛋白質(zhì)分解起因于泛素-蛋白酶體通道的向上 調(diào)節(jié)和與泛素因子表達(dá)的增加有關(guān)。對敗血癥的病人和實(shí)驗動物的研究表明肌纖維蛋白質(zhì)的肌動蛋白和肌球蛋白對 敗血癥的影響特別的敏感。從臨床上的觀點(diǎn)來說對這些肌肉蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)和對它們在敗血 癥期間的水解的機(jī)制理解是非常重要的，并且對開發(fā)新的治療的形式預(yù)防肌肉組織的消耗 是必要的(Hasselgren P0, World J Surg, 203-208，1998)。對泛素-蛋白酶體通道在敗血癥誘導(dǎo)肌肉蛋白水解中的重要作用的認(rèn)識，使設(shè)計 更具體地識別肌肉水解機(jī)制的動物模型成為可能。燒傷也與負(fù)氮平衡和整體蛋白質(zhì)的損耗有關(guān)系，主要反應(yīng)在骨骼肌的代謝異常反 應(yīng)。Fang等報道“雖然以前的研究表明燒傷-誘導(dǎo)的肌肉惡病質(zhì)反應(yīng)兩者都抑制蛋白質(zhì)的 合成和增加蛋白質(zhì)的分解，但是促進(jìn)蛋白質(zhì)的降解，特別是肌纖維蛋白質(zhì)的降解，是這些癥 狀中肌肉分解代謝的最重要的部分”(Fang CH, Clin Sci 181-187，2000)。這些及其他結(jié)果表明惡病質(zhì)的主要的通道是泛素蛋白酶體通道。如Aaron Aaron Ciechanover所述“泛素通道和它的許多底物與功能的發(fā)現(xiàn)讓我們對胞內(nèi)的蛋白質(zhì)分解 有革命性的認(rèn)識”(Ciechanover A，Embo J 7151-7160,1998)。發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種可供選擇的預(yù)防、減輕和/或治療惡病質(zhì)的方法，特別 是至少在某些方面比現(xiàn)有技術(shù)已知治療方法更好的方法。本發(fā)明的另一目的是提供相應(yīng)的手段。本發(fā)明的另一個目的是提供一種預(yù)防或治療代謝異常癥狀如惡病質(zhì)的營養(yǎng)組合 物。本發(fā)明的更進(jìn)一步的目的顯然的可以從考慮以下的發(fā)明概述、其優(yōu)選實(shí)施方案的 描述和所附的權(quán)利要求書得出。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種化合物在制備預(yù)防、減輕和/或治療哺乳動物的惡病質(zhì)的藥物中 的用途，所述化合物包含高密度、帶負(fù)電的鄰位定向基團(tuán)的區(qū)域。優(yōu)選地，帶負(fù)電的區(qū)域包 括三個或更多個鄰位的含磷基團(tuán)。本發(fā)明的另一個實(shí)施方式涉及在哺乳動物中治療惡病質(zhì)的方法，包括給予藥理學(xué) 有效量的化合物，所述化合物包含高密度、帶負(fù)電的鄰位定向基團(tuán)區(qū)域。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式在以下的說明書和所附的權(quán)利要求書加以說明。

發(fā)明內(nèi)容
在詳述本發(fā)明之前，應(yīng)當(dāng)理解的是本文所用的術(shù)語僅是用于描述特定的實(shí)施方 式，并非意在限定，因為本發(fā)明的范圍將僅由所附的權(quán)利要求書和其等同物來限定。必須指出，當(dāng)用于說明書和所附的權(quán)利要求書時，除非上下文有清楚地說明外，單 數(shù)形式的“a ( —)”，“an ( —)”，和“the (該)”包括復(fù)數(shù)的對象。并且，根據(jù)適合的情況，術(shù)語“大約”是指給定值的偏差，優(yōu)選地為+/_5%， 而最優(yōu)選地為+/-10%的數(shù)值。特別地，本發(fā)明涉及治療的代謝異常的消耗(wasting)或惡病質(zhì)，定義為嚴(yán)重的 代謝異常癥狀，導(dǎo)致不自主的體重減輕。代謝異常的消耗，或惡病質(zhì)，涉及以(但不限于) 下述的一個或多個癥狀為特征的綜合癥不自主的、漸進(jìn)性的脂肪和骨骼肌的損失，營養(yǎng) 攝入增加的難治性重量減輕，靜止能量消耗(REE)的增加，蛋白質(zhì)合成的減少，蛋白質(zhì)降解 的增加，碳水化合物代謝的改變，肌肉經(jīng)由ATP-泛素-依賴蛋白酶體通道的蛋白水解的過 度-分解代謝，和脂肪組織經(jīng)由脂肪分解。大約50%的癌癥病人當(dāng)中出現(xiàn)惡病質(zhì)，要么是 由于疾病的直接后果，要么由于治療(例如，放療和/或化療)的結(jié)果。綜合癥同樣出現(xiàn)在 患有例如(但不限于)免疫缺陷紊亂例如AIDS、心臟疾病、感染性疾病的患者中，出現(xiàn)在患 有細(xì)菌和寄生蟲病、變形性關(guān)節(jié)炎、腸肝腎肺和心臟的慢性疾病(例如慢性阻塞性肺病，慢 性心力衰竭)、休克、燒傷、敗血癥、內(nèi)毒素血癥、臟器炎癥、手術(shù)、糖尿病、膠原蛋白疾病和創(chuàng) 傷的病人中。惡病質(zhì)還可以被認(rèn)為是衰老的癥狀，并且也可以存在于無原發(fā)疾病的情況。 惡病質(zhì)綜合癥減弱病人的操作能力和生活質(zhì)量，惡化可能潛在的癥狀并減少對藥物的耐受 性。惡病質(zhì)程度與病人的存活時間呈負(fù)相關(guān)(inversely correlated)，并且它總是暗示著 一個不良的預(yù)后。在本發(fā)明內(nèi)容中的術(shù)語“惡病質(zhì)”、“惡病質(zhì)的癥狀”和“惡病質(zhì)的紊亂”是可以相
互替代的。本發(fā)明內(nèi)容中的術(shù)語“高密度”是指這樣的區(qū)域，其中至少二個負(fù)電荷分布在至少 兩個基團(tuán)之間，所述基團(tuán)以共價鍵與碳骨架相連。在本發(fā)明內(nèi)容中的術(shù)語“鄰位定向(vicinally oriented) ”是指連接至碳骨架上 的基團(tuán)與碳原子彼此相鄰。在本發(fā)明內(nèi)容中的術(shù)語“基團(tuán)(radical) ”是指以共價鍵連接到碳骨架上的基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明，令人驚訝的是，已經(jīng)可以使用藥學(xué)有效量的包括高密度、帶負(fù)電的鄰位 定向基團(tuán)區(qū)域的化合物來制備預(yù)防、減輕和/或治療包括人的哺乳動物的惡病質(zhì)的藥物中。優(yōu) 選地，所述區(qū)域至少帶雙倍的負(fù)電荷，該兩個或更多電荷是分布在至少兩個基團(tuán)之間。依照本 發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案，帶負(fù)電的區(qū)域能夠絡(luò)合二價陽離子，例如鎘、鈣、銅和特別是鋅。本發(fā)明還涉及一種藥理學(xué)有效量的包含高密度、帶負(fù)電的鄰位定向基團(tuán)區(qū)域的化 合物用于預(yù)防、減輕和/或治療包括人在內(nèi)的哺乳動物的惡病質(zhì)的用途。依照本發(fā)明，它更進(jìn)一步公開了一種在需要該治療的病人中治療惡病質(zhì)的方法， 其中包括給藥藥理學(xué)有效量的包括高密度、帶負(fù)電的鄰位定向基團(tuán)區(qū)域的化合物。本發(fā)明還涉及一種藥理學(xué)有效量的包括高密度、帶負(fù)電的鄰位定向基團(tuán)區(qū)域的化 合物在預(yù)防、減輕和/或治療包括人在內(nèi)的哺乳動物的與惡病質(zhì)相關(guān)的體重減輕中的用 途。它更進(jìn)一步公開了在有需要這種治療的病人中治療惡病質(zhì)相關(guān)的體重減輕的方法，其中包括給藥藥學(xué)有效量的包括高密度、帶負(fù)電的區(qū)域的鄰位定向基團(tuán)的化合物。特別地，惡 病質(zhì)存在于患癌癥的患者中，以及惡病質(zhì)存在于諸如下列但不限于疾病中AIDS、心臟病、 感染性的疾病、患細(xì)菌和寄生蟲病、變形性關(guān)節(jié)炎、腸肝腎肺和心臟的慢性疾病(例如慢性 阻塞性肺病，慢性心力衰竭)、休克、燒傷、敗血癥、內(nèi)毒素血癥、臟器炎癥、手術(shù)、糖尿病、膠 原蛋白疾病、和創(chuàng)傷的病人。在本發(fā)明的內(nèi)容中，還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)包含高密度、帶負(fù)電的鄰位定向基團(tuán)區(qū)域 的化合物可以用于降低PIF和AngII誘導(dǎo)的糜蛋白酶樣酶的活性和預(yù)防、減輕和/或治療 與這種酶的活性相關(guān)的癥狀。依照本發(fā)明，它更進(jìn)一步的公開了在需要該治療的病人中抑制蛋白質(zhì)的降解和促 進(jìn)蛋白質(zhì)合成的方法，其中包括給藥藥理學(xué)有效量的包括高密度、帶負(fù)電的區(qū)域的鄰位定 向基團(tuán)的化合物?，F(xiàn)在通過詳細(xì)公開可用于本發(fā)明實(shí)施方式的化合物進(jìn)一步地描述本發(fā)明。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中依照本發(fā)明的待使用/給藥的帶負(fù)電的化合物包括三 個或更多個的鄰位的含磷基團(tuán)。依照發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案，其中所述含磷基團(tuán)具有通式I的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
一種化合物在制備預(yù)防、減輕和/或治療包括人在內(nèi)的哺乳動物的惡病質(zhì)的藥物中的用途，所述化合物包含高密度、帶負(fù)電的鄰位定向基團(tuán)區(qū)域。
2.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述帶負(fù)電的區(qū)域包括三個或更多個鄰位的含磷基團(tuán)。
3.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的含磷基團(tuán)具有通式I或通式II的結(jié)構(gòu)，
4.權(quán)利要求3所述的用途，其中R1至R"、ii)至ν)中的一種或幾種基團(tuán)和/或取代基 被1-6個下述基團(tuán)取代羥基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基氧基、芳 氧羰基、芳氧羰基氧基、氨基甲?；?、氟、氯、溴、疊氮基、氰基、氧代、氧雜、氨基、亞氨基、烷 氨基、芳氨基、?；被?、芳基偶氮基、硝基、烷硫基和烷磺?；?。
5.權(quán)利要求3所述的用途，其中R1至R"、ii)、iv)和ν)中的一種或幾種直鏈或支鏈、 飽和或不飽和的烷基和取代基選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、 癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、異丙基、異丁基、異戊基、異己基、異庚基、 異辛基、異壬基、異癸基、異十二烷基、2- 丁基、2-戊基、2-己基、2-庚基、2-辛基、2-壬基、 2-癸基、2-二十二烷基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-甲基己基、2-甲基庚基、2-甲基辛基、 2-甲基壬基、2-甲基癸基、2-甲基二十烷基、2-乙基丁基、2-乙基戊基、2-乙基己基、2-乙 基庚基、2-乙基辛基、2-乙基壬基、2-乙基癸基、2-乙基二十烷基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、 丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳 烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳 烯基、二 i^一碳烯基、二十二碳烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、 壬二烯基、癸二烯基、二十二碳二烯基、乙炔基、丙炔基、和二十二炔基。
6.權(quán)利要求3所述的用途，其中R1至R11、和iii)至ν)中的飽和的芳香或非芳香碳 環(huán)或雜環(huán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)i^一 烷基、環(huán)十二烷基、環(huán)十三烷基、環(huán)十四烷基、環(huán)十五烷基、環(huán)十六烷基、環(huán)十七烷基、環(huán)十八 烷基、環(huán)十九烷基、環(huán)二十烷基、環(huán)二十一烷基、環(huán)二十二烷基、金剛烷基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯 基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)癸烯基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、羥 苯基、氨基苯基、巰基苯基、氟苯基、氯苯基、疊氮苯基、氰基苯基、羧基苯基、烷氧苯基、酰氧 基苯基、酰基苯基、環(huán)氧乙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷 基、氮雜環(huán)丁烷、四氫呋喃基、四氫噻吩基、批咯烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、奎 寧環(huán)基、二氧雜環(huán)己烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三氧雜環(huán)己烷基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶 基、喹啉基、苯并呋喃基、噴哚基、苯并噻吩基、嗝唑基、咪唑基、噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡 嗪基、嘌呤基和碳水化合物。
7.權(quán)利要求2所述的用途，其中本發(fā)明所述的含磷基團(tuán)具有通式III的結(jié)構(gòu)0Il-O-P-V2III1V1其中 V1 和 V2 各自獨(dú)立的選自0H、(CH2)pOH, C00H、CONH2, C0N0H、(CH2)pCOOH, (CH2) pC0NH2、(CH2)pCONOH, (CH2) pS03H、(CH2)PS03、NH2、(CH2)pNO2, (CH2)pPO3H2, O(CH2)pOH, O(CH2) pC00H、O(CH2)pCONH2, O(CH2)pCONOH, (CH2)pSO3H, O(CH2)pSO3NH2, O(CH2)pNO2, O(CH2)pPO3H2、和 CF2COOH,并且ρ是1至4。
8.權(quán)利要求1，2或7任一項所述的用途，其中本發(fā)明的化合物是藥學(xué)可接受的磷酸酯、 膦酸酯或次膦酸酯。
9.權(quán)利要求8所述的用途，其中所述化合物是磷酸酯、膦酸酯或次膦酸酯的鈉、鉀、鈣 或鎂鹽。
10.權(quán)利要求7-9中任一項所述的用途，其中高密度的帶負(fù)電的鄰位定向基團(tuán)區(qū)域與 環(huán)狀部分相連，所述環(huán)狀部分包含飽和或不飽和的、芳香或非芳香的碳環(huán)或雜環(huán)，或由飽和 或不飽和的、芳香或非芳香的碳環(huán)或雜環(huán)組成。
11.權(quán)利要求10所述的用途，其中環(huán)狀部分的雜環(huán)的雜原子是彼此獨(dú)立的，且選自氧、 氮、硫和硒。
12.權(quán)利要求10所述用途，其中環(huán)狀部分包含4-24個原子，優(yōu)選地5-18個原子，最優(yōu)選地是6個原子。
13.權(quán)利要求10-12之一所述的用途，其中環(huán)狀部分選自環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán) 辛烷、肌醇、單糖、二糖、三糖、四糖、阿拉伯糖醇、哌啶、四氫噻喃、5-氧代四氫噻喃、5，5_ 二 氧代四氫噻喃、四氫硒喃、四氫呋喃、吡咯烷、四氫噻吩、5-氧代四氫噻吩、5，5-二氧代四氫 噻吩、四氫硒吩，苯、異丙基苯、均三甲苯、萘和菲。
14.權(quán)利要求13所述的用途，其中環(huán)狀部分包括一個或多個未與含磷基團(tuán)相連的羥 基，這些羥基中的至少一個衍生為醚或酯的形式。
15.權(quán)利要求13或14任一項所述的用途，其中環(huán)狀部分選自肌醇、單糖、二糖、三糖、和 四糖。
16.權(quán)利要求15所述的用途，其中環(huán)狀部分是肌醇，其選自別-肌醇、順-肌醇、 表_肌醇、D/L-手性-肌醇、鯊肌醇、內(nèi)消旋肌醇、粘肌醇和新肌醇。
17.權(quán)利要求15-16任一項所述的用途，其中環(huán)狀部分是肌醇，并且化合物是肌醇的磷 酸酯、膦酸酯或次膦酸酯。
18.權(quán)利要求16-17任一項所述的用途，其中每個肌醇部分的磷酸酯、膦酸酯或次膦酸 酯基團(tuán)的數(shù)目是3個或更多。
19.權(quán)利要求15所述的用途，其中環(huán)狀部分是肌醇，所述肌醇選自肌醇-三磷酸酯、 肌醇-三(羧甲基-磷酸酯)、肌醇-三(羧甲基膦酸酯)、肌醇-三(羥甲基膦酸酯)、 三-0-甲基-肌醇-三磷酸酯、三-ο-己基-肌醇-三磷酸酯、三-ο- 丁基-肌醇-三磷酸 酯、三-0-戊基-肌醇-三磷酸酯、三-ο-異丁基-肌醇-三磷酸酯、三-ο-丙基-肌醇-三 磷酸酯、三-0-(6-羥基-4-氧雜)己基-肌醇-三磷酸酯、三-0-3-(乙基磺酰基)丙基-肌 醇_三磷酸酯、三-0-3-羥丙基-肌醇-三磷酸酯、三-0- (6-羥基)-己基-肌醇-0-磷酸 酯、三-0-苯基氨基甲?；?肌醇-三磷酸酯、三-0-丙基-肌醇-三(羧甲基磷酸酯)、 三-ο- 丁基-肌醇-三(羧甲基磷酸酯)、三-ο-異丁基-肌醇-三(羧甲基-磷酸酯)、 三-ο-戊基-肌醇-三(羧甲基磷酸酯)、三-0-己基-肌醇-三(羧甲基磷酸酯)、三-ο-丙 基_肌醇_三(羧甲基膦酸酯)、三-ο- 丁基-肌醇-三(羧甲基-膦酸酯)、三-0-異丁 基-肌醇-三(羧甲基膦酸酯)、三-ο-戊基-肌醇-三(羧甲基膦酸酯)、三-0-己基-肌 醇-三(羧甲基膦酸酯)、三-0-丙基-肌醇-三(羥甲基-膦酸酯)、三-0-丁基-肌醇-三 (羥甲基膦酸酯)、三-ο-異丁基-肌醇-三(羥甲基膦酸酯)、三-ο-戊基-肌醇-三(羥 甲基膦酸酯)、和三-0-己基-內(nèi)消旋肌醇-三(羥甲基-膦酸酯)。
20.權(quán)利要求19所述的用途，其中所述化合物是肌醇三磷酸酯。
21.權(quán)利要求16所述的用途，其中環(huán)狀部分是內(nèi)消旋肌醇，且所述內(nèi)消旋肌醇選自 D-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基-磷酸酯)、D-內(nèi)消 旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羥甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-0-甲基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0-己基-內(nèi)消旋肌醇_1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0-丁基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0-戊 基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0-異丁基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸 酯、D-3，4，5-三-0-丙基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0- (6-羥基4-氧 雜)己基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0-3-(乙基磺?；?丙基-內(nèi)消旋 肌醇-1,2,6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0-3-羥丙基-內(nèi)消旋肌醇-1,2,6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0- (6-羥基)_己基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-5-0-己基-內(nèi)消旋肌醇_1， 2,6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0-苯基氨基甲?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4， 5-三-0-丙基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-0- 丁基-內(nèi)消旋 肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-0-異丁基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羧 甲基“磷酸酯)、D-3，4，5-三-0-戊基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D_3，4， 5-三-0-己基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-0-丙基-內(nèi)消旋 肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-0-丁基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲 基“膦酸酯)、D-3，4，5-三-0-異丁基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D_3，4， 5-三-0-戊基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-0-己基-內(nèi)消旋 肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-0-丙基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羥甲 基_膦酸酯)、D-3，4，5-三-0- 丁基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羥甲基膦酸酯)、D-3，4， 5-三-0-異丁基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羥甲基膦酸酯)、D，-3,4, 5-三-0-戊基-內(nèi)消 旋肌醇-1，2，6-三(羥甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-0-己基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羥 甲基-膦酸酯)、D-3，4，5-三-0-丙?；?0-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、 D-3，4，5-三-0- 丁?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D_3，4，5-三-0-異丁 ?；鵢內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-0-戊?；?內(nèi)消旋肌醇_1， 2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-0-己?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸 酯)、D-3，4，5-三-0-丙?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D_3，4，5-三-0- 丁 ?；鵢內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基-膦酸酯)、D-3，4，5-三-0-異丁?；?內(nèi)消旋肌 醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-0-戊?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲 基膦酸酯)、D-3，4，5-三-0-己?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-0-丙?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羥甲基-膦酸酯)、D-3，4，5-三-0-丁?；?內(nèi) 消旋肌醇-1，2，6-三(羥甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-0-異丁?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三 (羥甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-0-戊?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羥甲基膦酸酯)、和 D-3，4，5-三-0-己?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三(羥甲基-膦酸酯)。
22.權(quán)利要求21所述的用途，其中環(huán)狀部分是肌醇，所述肌醇是內(nèi)消旋肌醇，并且所述 內(nèi)消旋肌醇是內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯或內(nèi)消旋肌醇-1，2，3-三磷酸酯。
23.權(quán)利要求22所述的用途，其中所述化合物是1，2，6-D-內(nèi)消旋肌醇三磷酸酯的五 鈉鹽(Na5H 1，2，6-D-內(nèi)消旋肌醇三磷酸酯)，Mg3I，2，6-D-內(nèi)消旋肌醇三磷酸酯或Ca3I，2，6-D-內(nèi)消旋肌醇三磷酸酯。
24.權(quán)利要求14-15任一項所述的用途，其中至少有一個羥基基團(tuán)衍生形成具有通式 IV結(jié)構(gòu)的酯
25.權(quán)利要求24所述的用途，其中A是直鏈或支鏈的飽和或不飽和的包含1-24個碳原 子的烷基，所述烷基選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一 烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、 二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、異丙基、異丁基、異戊基、異己基、異庚基、異辛基、異壬基、異癸基、異二十二烷基、2- 丁基、2-戊基、2-己基、2-庚基、2-辛基、2-壬基、2-癸基、 2-二十二烷基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-甲基己基、2-甲基庚基、2-甲基辛基、2-甲基 壬基、2-甲基癸基、2-甲基二十烷基、2-乙基丁基、2-乙基戊基、2-乙基己基、2-乙基庚基、 2-乙基辛基、2-乙基壬基、2-乙基癸基、2-乙基二十烷基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、 戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、i^一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、 十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、 二十一碳烯基、二十二碳烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯 基、癸二烯基、二十二碳二烯基、乙炔基、丙炔基和二十二炔基。
26.權(quán)利要求24所述的用途，其中A是飽和或不飽和的芳香或非芳香的碳環(huán)或雜環(huán)基 或取代基，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一 烷基、環(huán)十二烷基、環(huán)十三烷基、環(huán)十四烷基、環(huán)十五烷基、環(huán)十六烷基、環(huán)十七烷基、環(huán)十八 烷基、環(huán)十九烷基、環(huán)二十烷基、環(huán)二 i^一烷基、環(huán)二十二烷基、金剛烷基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯 基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)癸烯基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、羥 苯基、氨基苯基、巰基苯基、氟苯基、氯苯基、疊氮基苯基、氰基苯基、羧基苯基、烷氧基苯基、 ?；趸交Ⅴ；交h(huán)氧乙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜 環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶 基、奎寧環(huán)基、二氧雜環(huán)己烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三氧雜環(huán)己烷基、呋喃基、吡咯基、噻吩 基、批啶基、喹啉基、苯并呋喃基、噴哚基、苯并噻吩基、嘌唑基、咪唑基、噻唑基、噠嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、嘌呤基和碳水化合物。
27.權(quán)利要求24所述的用途，其中A是(CH2)nOR12,其中η是1-10之間的整數(shù)，并且R12 是氫、取代或未被取代的直鏈或支鏈的烷基、環(huán)烷基、芳基或烷芳基；優(yōu)選η為2-4，且R12是 氫或低級烷基，例如甲基、乙基或丙基。
28.權(quán)利要求24所述的用途，其中A是(CH2)nZ(CH2)mOR12,其中η和m是1-10之間的 整數(shù)，Z是氧或硫，并且R12是氫、取代或未被取代的直鏈或支鏈的烷基、環(huán)烷基、芳基或烷芳 基；優(yōu)選η是1，m是2-4，且R12是氫或低級烷基，例如甲基、乙基或丙基。
29.權(quán)利要求24所述的用途，其中A是(CH2)nOCOR12,其中η是1-10之間的整數(shù)，并且 R12是氫、取代或未被取代的直鏈或支鏈的烷基、環(huán)烷基、芳基或烷芳基；優(yōu)選地η是2-4，且 R12是氫或低級烷基，例如甲基、乙基或丙基。
30.權(quán)利要求24所述的用途，其中A是(CH2)nCOOR12,其中η是1-10之間的整數(shù)，并且 R12是氫、取代或未被取代的直鏈或支鏈的烷基、環(huán)烷基、芳基或烷芳基；優(yōu)選地η是2-4，且 R12是氫或低級烷基，例如甲基、乙基或丙基。
31.權(quán)利要求24所述的用途，其中A是(CH2)nOCOOR12,其中η是1-10之間的整數(shù)，并且 R12是氫、取代或未被取代的直鏈或支鏈的烷基、環(huán)烷基、芳基或烷芳基；優(yōu)選地η是2-4，且 R12是氫或低級烷基，例如甲基、乙基或丙基。
32.權(quán)利要求24所述的用途，其中A是(CH2)nR12,其中η是1-10之間的整數(shù)，并且R12 是氫、取代或未被取代的直鏈或支鏈的烷基、環(huán)烷基、芳基或烷芳基；優(yōu)選地η是2-4，且R12 是氫或低級烷基，例如甲基、乙基或丙基。
33.權(quán)利要求24所述的用途，其中A是(CH2)nOCONR12R13,其中η是1-10之間的整數(shù)， 并且R12和R13是氫、取代或未被取代的直鏈或支鏈的烷基、環(huán)烷基、芳基或烷芳基；優(yōu)選地η是2-4，且R12和R13是氫或低級烷基，例如甲基、乙基或丙基。
34.權(quán)利要求13，14和24-33中任一項所述的用途，其中所述化合物是環(huán)己烷的磷酸 酯、膦酸酯或次膦酸酯。
35.權(quán)利要求34所述的用途，其中化合物是1，2，3-β -環(huán)己烷-1，2，3-三元醇三磷酸
36.權(quán)利要求13-15和24中任一項所述的用途，其中肌醇三磷酸酯選自三_0_己酰 基-肌醇_三磷酸酯、三-ο- 丁酰基-肌醇-三磷酸酯、三-0-戊?；?肌醇-三磷酸酯、 三-0- (4-羥基)戊?；?肌醇-三磷酸酯、三-0-異丁?；?肌醇-三磷酸酯、三-O-丙酰 基_肌醇_三磷酸酯、三-0- (6-羥基-4-氧雜)己酰基-肌醇-三磷酸酯、三-0-3-(乙基 磺?；?丙酰基_肌醇_三磷酸酯、三-0-3-羥基丙?；?肌醇-三磷酸酯、三-0-(6-羥 基)-己?；?肌醇_三磷酸酯、三-ο-苯基氨基甲?；?肌醇-三磷酸酯、三-0-十二烷酰 基-肌醇-三磷酸酯、三-0- (2-乙酰氧基)苯甲?；奔柞；?肌醇-三磷酸酯、三-0- 丁 基氨甲酰基-肌醇_三磷酸酯、三-ο-甲基氨甲?；?肌醇-三磷酸酯、和三-0-苯基氨甲 酰基_肌醇_三磷酸酯。
37.權(quán)利要求13-15和24中任一項所述的用途，其中所述化合物選自D_3，4， 5-三-0-己酰基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0-丁?；?內(nèi)消旋肌 醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0-戊?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D_3，4， 5-三-0-(4-羥基)戊?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3,4,5-三_0_異丁酰 基-內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0-丙酰基-內(nèi)消旋肌醇_1，2，6-三磷 酸酯、0-3，4，5-三-0-(6-羥基4-氧雜)己?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D_3，4， 5-三-0-3-(乙基磺?；?丙?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0-3-羥 基丙酰基_內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0- (6-羥基)-己?；?內(nèi)消旋肌 醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0-苯基氨基甲?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、 D-3，4，5-三-0-十二烷?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0-(2-乙酰氧 基)苯甲?；奔柞；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0-丁基氨甲酰基-內(nèi) 消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-0-甲基氨甲?；?內(nèi)消旋肌醇_1，2，6-三磷酸 酯、和D-3，4，5-三-0-苯基氨基甲?；?內(nèi)消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯。
38.權(quán)利要求36-37中任一項所述的用途，其中所述化合物是其鈉鹽的形式。
39.權(quán)利要求38所述的用途，其中本發(fā)明的化合物是D-3，4，5-三-0-己?；?內(nèi)消旋 肌醇-1，2，6-三磷酸酯的五鈉鹽。
40.權(quán)利要求15和24-33中任一項所述的用途，其中環(huán)狀部分是單糖或二糖，其選自 D/L-核糖、D/L-阿拉伯糖、D/L-木糖、D/L-來蘇糖、D/L-阿洛糖、D/L-阿卓糖、D/L-葡萄 糖、D/L-甘露糖、D/L-古洛糖、D/L-艾杜糖、D/L-半乳糖、D/L-塔羅糖、D/L-核酮糖、D/ L-木酮糖、D/L-阿洛酮糖、D/L-山梨糖、D/L-塔格糖和D/L-果糖或它們的衍生物。
41.權(quán)利要求40所述的用途，其中所述化合物是單糖或二糖的磷酸酯、膦酸酯或次膦 酸酯。
42.權(quán)利要求41所述的用途，其中每個糖部分的磷酸酯、膦酸酯或次膦酸酯基團(tuán)的數(shù) 目是三個或更多。
43.權(quán)利要求40-42中任一項所述的用途，其中包含糖部分的化合物選自甘露糖-2，.3，4-三磷酸酯、半乳糖-2，3，4-三磷酸酯、果糖-2，3，4-三磷酸酯、阿卓糖-2，3，4-三磷酸 酯和鼠李糖-2，3，4-三磷酸酯。
44.權(quán)利要求13-15中任一項所述的用途，其中所述化合物選自W-e-O-R2-α-D-吡 喃甘露糖苷-2，3，4-三磷酸酯、R1-B-O-R2- α -D-吡喃半乳糖苷_2，3，4-三磷酸酯、 R1IO-R2- α -D-吡喃阿卓糖苷_2，3，4-三磷酸酯和R1IO-R2- β -D-吡喃果糖苷_2，3， 4-三磷酸酯，其中R1和R2各自獨(dú)立的選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
45.權(quán)利要求44所述的用途，其中所述化合物選自甲基-6-0-丁基-a-D-吡喃甘 露糖苷-2，3，4-三磷酸酯、甲基-6-0- 丁基-α -D-吡喃半乳糖苷-2,3,4-三磷酸酯、甲 基-6-0- 丁基- a -D-吡喃葡糖苷-2,3,4-三磷酸酯、甲基-6-0- 丁基- a -D-吡喃阿卓 糖苷-2，3，4-三磷酸酯、甲基-6-0- 丁基-β -D-吡喃果糖苷-2,3,4-三磷酸酯、1，5-脫 水-D-阿拉伯糖醇-2，3，4-三磷酸酯、1，5-脫水木糖醇-2，3，4-三磷酸酯、1，2-0-乙 烯-β-D-吡喃果糖苷_2，3，4-三磷酸酯、甲基-α-D-吡喃鼠李糖苷_2，3，4_三磷酸酯、甲 基-α -D-吡喃甘露糖苷_2，3，4-三磷酸酯、甲基-6-0- 丁基-α -D-吡喃甘露糖苷_2，3， 4_三_ (羧甲基磷酸酯)、甲基-6-0- 丁基-α -D吡喃甘露糖苷-2，3，4-三(羧甲基膦酸 酯)、甲基-6-0- 丁基-α -D-吡喃甘露糖苷-2，3，4-三-(羥甲基-膦酸酯)、甲基-6-0- 丁 基-α -D-吡喃半乳糖苷_2，3，4-三-(羧甲基磷酸酯)、甲基-6-0- 丁基-α -D-半乳糖-吡 喃糖苷_2，3，4-三(羧甲基膦酸酯)、甲基-6-0- 丁基-α -D-吡喃半乳糖苷_2，3，4_三(羥 甲基-膦酸酯)、甲基-6-0- 丁基-α -D-吡喃葡萄糖苷_2，3，4-三(羧甲基磷酸酯)、甲 基-6-0-丁基-a-D-吡喃葡萄糖苷-2，3，4_三(羧甲基膦酸酯)、甲基-6-0-丁基-a-D-吡 喃葡萄糖苷_2，3，4-三(羥基-甲基磷酸酯)、甲基-6-0- 丁基-α -D-吡喃阿卓糖苷_2，3， 4-三_(羧甲基磷酸酯)、甲基-6-0- 丁基- a -D-吡喃阿卓糖苷-2，3，4-三(羧甲基膦酸 酯)、甲基-6-0- 丁基-α -D-吡喃阿卓糖苷-2，3，4-三(羥基-甲基磷酸酯)、甲基-6_0_ 丁 基- β -D-吡喃果糖苷-2,3,4-三_(羧甲基磷酸酯)、甲基-6-0- 丁基- β -D-吡喃果糖 苷-2，3，4_三(羧甲基膦酸酯)和甲基-6-0-丁基-β-D-吡喃果糖苷-2，3，4-三(羥甲 基膦酸酯)。
46.權(quán)利要求13和14中任一項所述的用途，其中所述化合物是包含雜環(huán)部分的磷酸 酯、膦酸酯或次膦酸酯，所述雜環(huán)部分是阿拉伯糖醇，并且該阿拉伯糖醇選自1，5_ 二脫 氧-1，5-亞氨基阿拉伯糖醇-2，3，4-三磷酸酯、1，5-二脫氧-1，5-亞氨基阿拉伯糖醇_2， 3，4-三-(羧甲基磷酸酯)、1，5- 二脫氧-1，5-亞氨基阿拉伯糖醇_2，3，4-三(羧甲基-膦 酸酯)、1，5_ 二脫氧-1，5-亞氨基阿拉伯糖醇-2，3，4-三(羥甲基膦酸酯)、1，5_ 二脫 氧-1，5-亞氨基-N- (2-苯乙基)阿拉伯糖醇-2，3，4-三磷酸酯、1，5- 二脫氧-1，5-亞氨 基-N- (2-苯乙基)-阿拉伯糖醇_2，3，4-三(羧基-甲基磷酸酯)、1，5- 二脫氧-1，5-亞氨 基-N-(2-苯乙基)_阿拉伯糖醇-2，3，4-三(羧基甲基膦酸酯)、和1，5_ 二脫氧-1，5-亞 氨基-N-(2-苯基-乙基)阿拉伯糖醇-2，3，4-三(羥甲基膦酸酯)。
47.前面任一項權(quán)利要求所述的用途，其中惡病質(zhì)是與癌相關(guān)的惡病質(zhì)。
48.一種藥物組合物，該組合物包含一定劑量的1，2，6-D-內(nèi)消旋肌醇三磷酸酯的五鈉 鹽和藥學(xué)可接受的流體載體，所述劑量是藥理學(xué)上能有效治療或預(yù)防惡病質(zhì)的量，尤其優(yōu) 選劑量是10mg-60mg/kg體重，或者包含一定劑量的相應(yīng)效力的根據(jù)權(quán)利要求1_46中所用 的另一化合物和藥學(xué)可接受的流體載體。
49.權(quán)利要求48所述的組合物，其中載體是含水載體，尤其是鹽水。
50.一種藥物組合物，其包含一定劑量的1，2，6-D-內(nèi)消旋肌醇三磷酸酯，該1，2， 6-D-內(nèi)消旋肌醇三磷酸酯在密閉容器中并且是結(jié)晶或無定形形式的，也包括冷沉淀物形 式；所述劑量是藥理學(xué)上能有效治療或預(yù)防惡病質(zhì)的量，尤其優(yōu)選劑量是5mg-80mg的1，2， 6-D-內(nèi)消旋肌醇三磷酸酯的五鈉鹽，或與權(quán)利要求1-46中所用的另一化合物等效的劑量，
51.權(quán)利要求50所述的用途，其中所述的劑量是分散在穩(wěn)定劑或穩(wěn)定劑的混合物之 中，特別地是分散在葡萄糖、甘露糖、和氯化鈉中的一種或以上之中。
52.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-46所述的化合物，止痛劑和藥學(xué)可接受的載體。
53.權(quán)利要求51所述的組合物，其中止痛劑是鴉片類激動劑。
54.權(quán)利要求53所述的組合物，其中鴉片類激動劑選自嗎啡、納洛芬、納布啡；利富 吩、消旋啡烷、萊瓦洛芬、美沙芬、環(huán)丙甲嗎喃醇、環(huán)丁甲二羥嗎喃、鎮(zhèn)痛新、非那佐辛、環(huán)佐 辛、酮唑新、陪替丁、派替啶氰苯哌酯、安那里丁、去痛定、芬太尼、愛庚嗪、阿法羅定、倍他羅 定、1-甲基4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶(MPTP)、四氫吡啶、洛哌丁胺、舒芬太尼、阿芬太尼、 瑞芬太尼、洛芬太尼、美沙酮、d-丙氧吩、異美沙酮、左旋-α-醋美沙醇(LAAM)、納洛酮、納 曲酮、納屈吲哚；東罌粟堿和它們的衍生物、可待因、異可待因、嗎啡酮、二氫嗎啡、二氫可待 因、二氫嗎啡酮、二氫可待因酮、6-脫氧嗎啡、氧嗎啡酮、羥考酮、6-亞甲基-二氫嗎啡、氫可 酮、氫化嗎啡、甲基二氫嗎啡酮、阿樸嗎啡、原嗎啡、Ν-(2-苯乙基)-原嗎啡、羥戊甲嗎啡、丁 丙諾啡、螺朵林、依那朵林或阿西馬朵林。
55.權(quán)利要求47-54所述的組合物，其中載體是含水載體。
56.一種營養(yǎng)組合物，其用于預(yù)防惡病質(zhì)或用于預(yù)防與嚴(yán)重創(chuàng)傷有關(guān)的代謝異常病癥， 該營養(yǎng)組合物包括(i)肌醇三磷酸酯或其酯，或單糖或二糖或其酯，其中每個糖部分含有三個以上的磷酸酯基團(tuán)；和( )至少一種營養(yǎng)劑，所述營養(yǎng)劑選自脂質(zhì)乳劑、氨基酸的流體源和碳水化合物。
57.權(quán)利要求56所述的營養(yǎng)組合物，其適合于腸胃外給藥。
58.權(quán)利要求56所述的營養(yǎng)組合物，其適合于口服或腸內(nèi)給藥。
59.肌醇三磷酸酯或其酯，或單糖或二糖或其酯，和至少一種營養(yǎng)劑在制備用于預(yù)防和 /或治療惡病質(zhì)或與嚴(yán)重創(chuàng)傷有關(guān)的代謝異常病癥的營養(yǎng)補(bǔ)充劑中的用途，所述單糖或二 糖中的每個糖部分或含有三個以上的磷酸酯基團(tuán)；所述營養(yǎng)劑選自脂質(zhì)乳劑、氨基酸的流 體源和碳水化合物。
60.權(quán)利要求59所述的用途，其中肌醇三磷酸酯或其酯，或單糖或二糖或其酯，是在給 藥前，加入到適合于腸胃外給藥的組合物中的，所述單糖或二糖中的每個糖部分含有三個 以上的磷酸酯基團(tuán)。
61.權(quán)利要求59所述的用途，其中肌醇三磷酸酯或其酯，或單糖或二糖或其酯，是存在 于適合于腸胃外給藥的碳水化合物的溶液中的，所述單糖或二糖中的每個糖部分含有三個 以上的磷酸酯基團(tuán)。
62.權(quán)利要求59所述的用途，其中所述營養(yǎng)補(bǔ)充劑對患者提供每公斤體重5-80mg的肌 醇三磷酸酯或其酯，或單糖或二糖或其酯，所述單糖或二糖中的每個糖部分含有三個以上 的磷酸酯基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種使用化合物治療哺乳動物體內(nèi)惡病質(zhì)的方法，該化合物包含高密度、帶負(fù)電的鄰位定向基團(tuán)區(qū)域。
文檔編號A61K31/66GK101951921SQ200880116422
公開日2011年1月19日 申請日期2008年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月17日
發(fā)明者龐圖斯·蓋倫-卡萊拉-西倫, 馬蒂·西倫 申請人:比奧尼里斯有限責(zé)任公司