固體組合物的制作方法

專利名稱：固體組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種固體藥物組合物，具體地講，本發(fā)明涉及用于局部遞送以預(yù)防或治療疾病的基本上水不溶性的治療活性劑的用途。更具體地，本發(fā)明涉及固體基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑組合物及其在預(yù)防結(jié)疤中的用途。本發(fā)明還涉及特定的MMP抑制劑固體劑型。
背景技術(shù)：
為基本上水不溶性的治療劑通常在合適的溶劑(例如DMS0，等等)中遞送至人體或動物體中。然而，通過在溶液中遞送治療劑，該治療劑通常全身給予。如果這種溶液局部給予，其在給藥部位上通常僅保留很短的時間(即，幾分鐘至幾小時)。期望局部遞送治療劑，使得僅身體的相關(guān)部分暴露于該治療劑。還重要的是，遞送至身體的任何治療活性劑具有合適的溶解特性，使得能夠足夠長時間地獲得治療有效濃度的活性劑以進(jìn)行治療。已開發(fā)了眾多多組分和復(fù)雜的藥物制劑以致力于解決這些問題；然而，這種制劑可能昂貴、在物理和化學(xué)上敏感且不穩(wěn)定，且對待遞送的治療活性劑具有特異性。本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面涉及預(yù)防或治療組織結(jié)疤。結(jié)疤所涉及的過程在多種情況下的治療失敗中起作用。此外，在當(dāng)今世界，實際上每一個視覺喪失疾病中結(jié)疤都顯示出對治療失敗起作用。在眼中愈合和結(jié)疤的重要性的一個非常好的實例為在以造瘺管來降低眼壓的青光眼手術(shù)后所出現(xiàn)的情況。最終的眼壓決定手術(shù)的成功，且取決于愈合和結(jié)疤過程。在最初的結(jié)膜切口后，在濾簾切除術(shù)后，開始在眼中出現(xiàn)創(chuàng)口愈合過程。血漿蛋白和血細(xì)胞在創(chuàng)口區(qū)中被釋放，并形成纖維蛋白血塊。中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被募集到創(chuàng)口區(qū)，通過幾種酶和MMP (例如MMP-8和-9，等等)的細(xì)胞間表達(dá)來降解血塊。成纖維細(xì)胞也發(fā)生活化和向創(chuàng)口部位的遷移。正常未受傷組織中的成纖維細(xì)胞為靜止未分化的間充質(zhì)細(xì)胞，稱為纖維細(xì)胞。它們以低數(shù)量存在于結(jié)膜下連接組織-眼球囊中(Wong等人，200 ?；罨螅@些成纖維細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)分子，例如膠原、葡糖氨基葡聚糖和彈性蛋白。它們還產(chǎn)生促進(jìn)ECM裂解的MMP。許多研究小組已研究了在青光眼濾過手術(shù)(GFS)后MMP在創(chuàng)口愈合中的作用 (Kawashima等人，1998)。使用單克隆抗體他們觀察到了 MMP-1、MMP-2、TIMP-I和TIMP-2 在與人的結(jié)膜下連接組織分離的成纖維細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中的染色。此外，在正常結(jié)膜和愈合結(jié)膜之間的比較表明，MMP-I和TIMP-I僅位于愈合結(jié)膜下組織中。在正常結(jié)膜下組織和結(jié)膜上皮中均未發(fā)現(xiàn)這些分子。基于這些結(jié)果，提出了 MMP在手術(shù)后結(jié)膜下結(jié)疤中可能起作用。在這些早期研究之后，在培養(yǎng)的人眼球成纖維細(xì)胞(HTF)中檢測到了其它MMP分子的表達(dá)(Mietz等人，2003)。ΜΜΡ-1、-2、-3、-9、_14和TIMP-I和-2由體外培養(yǎng)的HTF表達(dá)。在成纖維細(xì)胞在纖連蛋白界面上遷移的過程中，牽引力在下層物質(zhì)中產(chǎn)生，導(dǎo)致創(chuàng)口收縮(Harris，Mopak，&Wild 1981)。維管肉芽組織逐漸形成，且一部分成纖維細(xì)胞群體由于機械應(yīng)力和生長因子刺激(主要為TGF-β和PDGF)的作用，在創(chuàng)口部位中分化為成肌纖維細(xì)胞。肉芽組織連續(xù)重塑和成肌纖維細(xì)胞凋亡后，致密的膠原結(jié)膜下疤痕組織形成。延續(xù)的結(jié)膜下纖維變性和組織收縮為最終結(jié)果。這樣引起濾過泡功能喪失，隨后眼內(nèi)壓力(IOP) 增加?？勾x物如絲裂霉素C(MMC)和5-氟尿嘧啶(5-FU)的溶液顯示在濾簾切除術(shù)后有效減少結(jié)疤(Dahlmarm等人，2005 ;Skuta等人，1992)。本發(fā)明人已公開了許多研究，這些研究描述了在濾過泡中增加流出物通道的作用時間。結(jié)果表明，在手術(shù)過程中僅施用5 分鐘的5-FU或絲裂霉素C溶液降低愈合響應(yīng)并降低疤痕形成。我們認(rèn)為這主要是由于抑制了成纖維細(xì)胞增殖，從而延長濾過泡成活率(Doyle等人，1993 ；Khaw等人，1994 ；Khaw等人，199 。遺憾的是，在用這些代謝物治療后，經(jīng)常出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。濾過泡經(jīng)常滲漏， 且存在其它副作用，包括張力減退、內(nèi)眼炎和過渡眼細(xì)胞凋亡，這些副作用可引起不可逆的視覺喪失。盡管這樣，仍在使用MMC和5-FU。因此，在GFS后，需要更安全和更有效的試劑來減少結(jié)疤和控制愈合。由于MMP參與數(shù)種病理病癥，重要的是確定可治療使用以采用指定的方式控制 MMP活性的選擇性抑制劑。使用天然TIMP抑制劑具有明顯的缺點，例如其分子量高且口服生物利用率差，這些妨礙了它們的臨床應(yīng)用(Glasspool & Twelves 2001b)。為了克服這些問題，研究了合成的化合物來阻斷MMP活性(MMP抑制劑)。最眾所周知的MMP抑制劑中的一些為巴馬司他(BB-94)、馬立馬司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、 坦諾司他(BAY12-9566) (Glasspool & Twelves2001a)和伊洛馬司他(GM6001) (Galardy 等人，1994d)。這些化合物為在MMP的活性部位中與鋅可逆結(jié)合的異羥肟酸衍生物。迄今為止，將大多數(shù)有效抑制劑設(shè)計為右側(cè)結(jié)合劑，而左側(cè)結(jié)合弱得多，這可能是由于左側(cè)結(jié)合防止底物裂解的羧酸鹽產(chǎn)物變?yōu)槊傅挠行б种苿┑奶烊荒芰?Skiles，Gonnella, &Jeng 2001)。MMP在創(chuàng)口收縮中起到顯著的作用(Daniels等人，2003 ；Porter等人，1998)。具體地講，在體外實驗中使用膠原I格子作為創(chuàng)口收縮模型，MMP的抑制減少創(chuàng)口收縮(kott， Wood，& Karran 1998)。進(jìn)行體外和體內(nèi)兩種研究，以便測試MMP抑制劑在收縮模型中的作用。Daniels等人，2003，測試了三種MMP抑制劑(伊洛馬司他、BB-94和BMS-275291) (Cell Tech)在填充HTF的膠原凝膠中的作用。觀察顯示，施用所有三種MMP抑制劑時，以劑量-依賴方式抑制凝膠的收縮，且觀察到伊洛馬司他最有效。還發(fā)現(xiàn)測試的MMP抑制劑具有無毒和可逆作用，且酶譜結(jié)果說明，在施用MMP抑制劑之后，明顯降低檢測的MMP帶的蛋白水解活性。還表明，伊洛馬司他以劑量-依賴方式抑制由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原。這是一個重要的發(fā)現(xiàn)，由于在切口區(qū)過量的膠原產(chǎn)生和沉積是引起濾過泡衰竭的主要原因(Cordeiro等人，2000 ；Daniels等人，1998)。在濾簾切除術(shù)之后，以體內(nèi)30天兔收縮模型17次注射溶解于DMSO中的伊洛馬司他，發(fā)現(xiàn)與僅DMSO的對照組相比，明顯延長濾過泡成活，并且在整個實驗中具有降低IOP 的作用(Wong，Mead，& Khaw 2003)。組織學(xué)發(fā)現(xiàn)表明，與對照組相比，在伊洛馬司他治療組中，疤痕組織形成減少，同時細(xì)胞構(gòu)成降低。與對照組相比，還有細(xì)胞凋亡的減少(這點由與MMC相關(guān)的其它研究得知)、創(chuàng)口區(qū)成肌纖維細(xì)胞的減少(可能是由于伊洛馬司他在成纖維細(xì)胞遷移中的抑制作用)和大濾過泡面積。比較伊洛馬司他與MMC的抗結(jié)疤作用的必要性導(dǎo)致設(shè)計新的對比體內(nèi)研究(Wong，Mead，& Khaw 2005)。與MMC治療組相比，伊洛馬司他治療組具有類似的延長的濾過泡成活和IOP降低結(jié)果。重要的是，該研究表明，在伊洛馬司他組中結(jié)膜下組織的形態(tài)正常，但是在MMC組中細(xì)胞過少。值得一提的是，在本發(fā)明人的體內(nèi)實驗中，沒有一個實驗伊洛馬司他破壞結(jié)膜，而MMC會破壞結(jié)膜。比起目前使用的細(xì)胞毒性抗代謝物，伊洛馬司他在手術(shù)后創(chuàng)口處理的臨床應(yīng)用中具有優(yōu)點。伊洛馬司他顯示特異的MMP抑制和阻斷成纖維細(xì)胞的活化。沒有公開關(guān)于毒性的報道，因此比起抗代謝物，伊洛馬司他可更好地適應(yīng)手術(shù)GFS后治療。然而，還存在必須解決的一些其它問題，以提高濾簾切除術(shù)治療后的益處，以便減少結(jié)疤(Wong，Mead，& Khaw 2005)。抑制劑在預(yù)防組織收縮中的用途描述于國際專利申請WO 95/24921.目前，在濾簾切除術(shù)期間在鞏膜瓣下單次給予MMC。由于與藥物有關(guān)的毒性、以及由于多次注射引起的患者的不適和感染的風(fēng)險，多次重復(fù)注射抗代謝物不是可行的選擇。 此外，通過彈丸式注射不可能保持活性劑在濾過泡中的局部濃度恒定，濾過泡的容量為約 200 μ 1。原因在于，從前房到濾過泡存在2 μ 1/min的水性流出量，這意味著注射的試劑的濃度將快速降低。不可能連續(xù)輸注活性劑。需要開發(fā)一種在濾簾切除術(shù)后可置于結(jié)膜下間隙中的連續(xù)延長的藥物釋放體系。本發(fā)明人最初的研究為使用伊洛馬司他開發(fā)遞送體系。在IO-IOOnM的濃度范圍內(nèi)，已知伊洛馬司他以劑量依賴方式在膠原I凝膠中抑制體外收縮(Daniels等人，2003 ；以及國際專利申請WO 95/24921)。在體內(nèi)研究過程中，在IOOnM濃度下，通過多次注射伊洛馬司他提高了效率(Wong，Mead，&Khaw 2005 ;Wong，Mead，& Khaw 2003)。雖然該初步研究建立了伊洛馬司他的有利的藥理學(xué)作用，但是，只有使用由水性-DMSO溶液制備的注射劑能達(dá)到治療濃度。DMSO尚未被批準(zhǔn)用于人眼。需要一種用于治療或預(yù)防疾病的局部遞送基本上水不溶性的治療活性劑的方法。 具體地講，還需要一種具有合適的抗結(jié)疤活性、當(dāng)植入人體或動物體中時毒性低的試劑，所述活性劑對于局部和全身均具有低毒性，且具有最優(yōu)化的溶解特性，以提供長期抗結(jié)疤活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了與現(xiàn)有技術(shù)方法相關(guān)的問題中的至少一些。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種可植入的固體劑型，該劑型含有固體形式的治療活性劑，可選擇性地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，當(dāng)體外測試時，與不含賦形劑的等價劑型相比，其中，所述一種或多種賦形劑(當(dāng)存在時)不導(dǎo)致明顯延遲或延長活性劑的釋放。所述第一方面的劑型基于這樣的意外發(fā)現(xiàn)在所選部位可體內(nèi)植入較簡單的固體劑型，且這些劑型穩(wěn)定釋放活性劑，無需其中釋放特性主要通過賦形劑控制的復(fù)雜的持續(xù)釋放制劑。在含賦形劑和不含賦形劑的劑型之間溶解速率的比較可以使用任何合適的溶解裝置，例如本文所述的流通式裝置進(jìn)行，該裝置提供的介質(zhì)的流動模擬在組織植入之后體內(nèi)介質(zhì)的流動。溶解應(yīng)在約37°C下，且在pH為約7. 4的介質(zhì)中進(jìn)行。所述劑型優(yōu)選適用于局部預(yù)防或治療疾病?？芍踩胨龅谝环矫娴膭┬陀糜谌磉f送活性劑。然而，優(yōu)選所述劑型由一定量的適當(dāng)?shù)闹委焺┲苽?，使得治療劑適用于僅在植入部位的局部釋放和/或局部有效。在一種優(yōu)選的實施方式中，所述劑型適用于眼、眼周或眼內(nèi)植入。例如，所述劑型可適用于在結(jié)膜下間隙中植入。在優(yōu)選的實施方式中，所述劑型被滅菌。這種處理能使所述劑型在較寬范圍的部位內(nèi)體內(nèi)安全植入。本文使用的術(shù)語“滅菌”涵蓋通過滅菌制造制備的劑型以及通過非滅菌制造并經(jīng)過制造后的滅菌過程制備的那些劑型，所述制造后的滅菌過程例如通過Y射線照射。當(dāng)劑型含有一種或多種賦形劑時，在體內(nèi)植入之后，優(yōu)選這些賦形劑為可生物降解的和/或可生物再吸收的。這樣的優(yōu)點在于該劑型可被植入并讓其溶解和/或生物降解，無需在活性劑完全或部分釋放之后除去劑型的任何組分的隨后的步驟。對于許多活性劑，重要考慮的還有賦形劑(當(dāng)存在時)在植入部位不能高度可溶或可分散；這樣避免了劑量傾瀉和/或由于活性物質(zhì)的分散而增加的溶解。本發(fā)明開發(fā)了在其中進(jìn)行植入(對于許多活性物質(zhì)，特別是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑)的組織的‘非下沉(non-sink)’條件。根據(jù)涉及的活性劑的溶解度，以及水性生物介質(zhì)通過在其中進(jìn)行植入的組織的流動(二者均可容易地確定)，通?？蛇_(dá)到非下沉條件。由于組織為非下沉的，劑型是否含有賦形劑沒有關(guān)系，而只關(guān)心藥物釋放。在不含賦形劑的情況下，由于僅活性物質(zhì)需要溶解，因此該劑型更簡單。不需要考慮溶解和/或引起體內(nèi)問題(例如炎癥)的其它組分。實際上，在許多情況下，使用賦形劑的唯一原因是為了確保劑型適應(yīng)制備說明書；一般來說，使用賦形劑主要是為了在制造劑型時的加工考慮。在根據(jù)本發(fā)明的絕大多數(shù)可用的活性劑中，不需要使用賦形劑來幫助溶解或釋放特性。在某些實施方式中，劑型通過壓縮制備。在具體情況下，所述劑型為片劑。意外的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可將多種活性劑配制成賦形劑含量很少或不含賦形劑的可植入片劑，迄今為止已知將這些活性劑配制成固體劑型，而其中大多數(shù)劑型含有多種賦形劑。這樣可使用現(xiàn)有的制片劑裝置有效地制備劑型，且在這樣制備的劑型的溶解特性方面還提供了有利的結(jié)果。在一些實施方式中，劑型的體積在0. Imm3-L 5cm3之間，和/或最大尺寸為5mm以下，和/或重量為IOmg以下。這樣的限制使得劑型可在更廣泛的部位中體內(nèi)植入。在具體的實施方式中，所述劑型基本上不含賦形劑。意外地發(fā)現(xiàn)，多種活性劑可形成為固體單位劑型，例如壓制劑型(例如片劑)，且在體內(nèi)植入之后，還提供活性劑穩(wěn)定釋放。在優(yōu)選的實施方式中，所述活性劑為基本上水不溶性的。這種不溶性提高了活性劑在本發(fā)明的劑型中持續(xù)釋放。本文使用的術(shù)語‘基本上水不溶性的’是指少量水溶性 (即，需要至少30份水來溶解1份治療劑，或者換言之，溶解度為約35mg/ml或以下)，優(yōu)選輕微可溶(即，需要至少100份水來溶解1份治療劑，或者換言之，溶解度為約10mg/ml或以下)，更優(yōu)選非常輕微水溶性(即，需要至少1000份水來溶解1份治療劑，或者換言之， 溶解度為約lmg/ml或以下)，且最優(yōu)選實際上水不溶性的(即，需要至少10，000份水來溶解1份治療劑，或者換言之，溶解度為約0. lmg/ml或以下)。使用具有生理學(xué)上可接受的 pH( S卩，pH在約5. 0-8. 0之間)的水，在室溫(約20°C )下測定溶解度。
在具體的實施方式中，所述活性劑為基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，其可以為在基質(zhì)金屬蛋白酶的活性部位中與鋅可逆結(jié)合的異羥肟酸衍生物，和/或可以為右側(cè)結(jié)合劑。一般來說，治療活性劑可以為在環(huán)境溫度下為固體且可配制成固體單位劑型的任何合適的試劑。專業(yè)配方設(shè)計師可容易地確定這種限制。治療活性劑可以為天然存在的試劑或合成的試劑。在許多情況下，所述活性劑為至少部分晶態(tài)。優(yōu)選治療活性劑為合成的化學(xué)化合物。對于MMP抑制劑(和其它受體拮抗劑或酶抑制劑)，通常優(yōu)選具有低Ki值 (即，高PKi值)的試劑。例如，伊洛馬司他對抗膠原酶的Ki為0. 4nM。本發(fā)明的一個優(yōu)點在于較低溶解度化合物可通過期望的劑型形式成功地遞送。傳統(tǒng)上，這種化合物(經(jīng)常遇到)必須使用高藥物含量和/或賦形劑的復(fù)雜的混合物來配制， 以改進(jìn)溶解度和/或提供持續(xù)釋放。同樣，在固體活性劑的傳統(tǒng)配制方法中，活性物質(zhì)的溶解度和組織滲透性特性為關(guān)鍵的考慮。在本發(fā)明的可植入劑型以及相關(guān)的方法和應(yīng)用中， 不需要滲透通過粘膜(例如來自腸的粘膜)。這樣使得本發(fā)明具有非常寬的適用性。優(yōu)選的試劑包括MMP抑制劑和其它抗結(jié)疤藥物、類固醇、抗生素、抗癌藥物、抗體分子和抗炎藥物。抗結(jié)疤藥物包括以下定義的MMP抑制劑、抗代謝物如MMC和5-FU、和 β -TGF0合適的類固醇包括皮質(zhì)類固醇，例如地塞米松、氫化可的松、潑尼松龍、曲安西龍和甲潑尼龍。合適的抗生素包括通常使用的抗生素中的任一種，包括內(nèi)酰胺抗生素(例如，青霉素類)、大環(huán)內(nèi)酯抗生素(例如，紅霉素)、和多西環(huán)素。合適的抗癌藥物包括5FU、 紫杉醇和苯丁酸氮芥?？墒褂萌魏慰贵w分子。術(shù)語“抗體分子”包括多克隆抗體、單克隆抗體或它們的抗原結(jié)合片段，例如Fv、Fab、F (ab' )2片段和單鏈Fv片段。優(yōu)選所述抗體分子為凍干的抗體分子?？贵w的靶向抗原決定抗體的治療活性。眾多治療抗體為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。合適的抗炎藥物包括類固醇和非類固醇抗炎藥物。優(yōu)選所述抗炎藥物為非類固醇藥物，例如萘普生、布洛芬、雙氯芬酸和酮咯酸。治療活性劑優(yōu)選為局部給予疾病部位的試劑。例如，當(dāng)所述治療活性劑為抗癌藥物時，應(yīng)期望將所述治療活性劑遞送至腫瘤部位。作為選擇，當(dāng)所述治療活性劑為抗結(jié)疤藥物或抗炎藥物時，將其在手術(shù)、外傷或炎癥部位植入，以預(yù)防或治療炎癥或組織結(jié)疤。治療活性劑用于治療或預(yù)防疾病。待預(yù)防的疾病取決于治療活性劑。例如，當(dāng)所述試劑為抗炎藥物時，所述試劑用于治療或預(yù)防炎癥。炎癥可與多種疾病相關(guān)，包括哮喘、 關(guān)節(jié)炎、局部感染、由手術(shù)或外傷，等等引起的組織損傷。當(dāng)所述試劑為抗癌藥物時，所述試劑用于治療或預(yù)防癌癥。優(yōu)選所述抗癌藥物用于治療腫瘤。當(dāng)所述試劑為抗生素時，優(yōu)選所述試劑用于治療感染。當(dāng)所述試劑為抗結(jié)疤藥物時，其用于預(yù)防或減少由感染、手術(shù)、外傷，等等引起的組織結(jié)疤。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，活性劑可具有多于一種治療用途。 例如，5-FU同時為抗結(jié)疤藥物和抗癌藥物。在所述第一方面的優(yōu)選的實施方式中，所述活性劑為選自由以下物質(zhì)組成的組的 MMP抑制劑伊洛馬司他、巴馬司他、馬立馬司他、普啉司他、坦諾司他、托卡特(西馬司他)、 AG 3340、CGs227023A、BAY 12-9566、和 BMS_275^1、或它們的任何功能衍生物。盡管有上述優(yōu)選，所述基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑可以為可配制成固體單位劑型的任何MMP抑制劑。MMP抑制劑可以為天然或合成的MMP抑制劑。天然存在的MMP抑制劑包括α 2-巨球蛋白，其為在人血液中發(fā)現(xiàn)的主要的膠原酶抑制劑。已開發(fā)了眾多合成的 MMP抑制劑且描述于文獻(xiàn)中。例如，美國專利說明書5，183,900,5, 189，178和5，114，953描述了伊洛馬司他(N-[2 (R) -2-(羥氨基羰基甲基)-4-甲基戊?；?L色氨酸甲基酰胺)(也稱為GM6001或加拉定)和其它MMP抑制劑的合成?；诋惲u肟酸的其它MMP抑制劑公開于國際專利申請WO 90/05716,WO 90/05719和WO 92/13831。其它合成的MMP抑制劑包括在歐洲專利申請ΕΡ-Α-126, 974和ΕΡ-Α-159，396以及美國專利4，599，361和4，743，587中所描述的那些。再其它抑制劑為ΒΒ-94，也稱為巴馬司他(British Bio-technology Ltd.), 例如，參見歐洲專利申請EP-A-276436。國際專利申請WO 90/05719也公開了 MMP抑制劑 4-(N-羥氨基)-2R-異丁基-3S-(硫代-苯硫甲基)琥珀?；鵠-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺和4-(^羥氨基)-21 -異丁基-35-(硫代甲基)琥珀酰基]-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺。國際專利申請WO 90/05716公開了 MMP抑制劑4-(N-羥氨基)_2R_異丁琥珀?；?L苯丙氨酸-N_(3-氨甲吡啶)酰胺和羥氨基)-2R-異丁基-3S-甲琥珀?；鵠-L苯丙氨酸-N-4- (2-氨乙基)-嗎啉代酰胺。天然和合成的膠原抑制劑的性能可變化。單個抑制劑通常具有不同的特異性和效力。一些抑制劑為可逆，其它的為不可逆的。一般來說，越有效，則抑制劑的抑制作用越好。 通常優(yōu)選廣譜MMP抑制劑，例如，伊洛馬司他。MMP抑制劑可以為抗MMP多克隆或單克隆抗體分子。可制備對具體的MMP具有特異性的抗體，且在某些情況下，這種特異性抑制劑是優(yōu)選的。例如，可使用對抗MMP1、MMP2 或MMP3(分別為膠原酶、72kD明膠酶或基質(zhì)分解素)或其中的兩種以上的混合物的抗體。 產(chǎn)生這種抗MMP抗體的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。優(yōu)選MMP抑制劑為上述合成的抑制劑中的任一種。優(yōu)選的抑制劑包括肽異羥肟酸或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物。特別優(yōu)選的為在美國專利5，189，178 ；5, 183，900和 5，114，953中所述和要求保護(hù)的那些化合物。通常優(yōu)選具有低Ki值(即，高pKi值)的那些。優(yōu)選地，所述MMP抑制劑為在MMP的活性部位中與鋅可逆結(jié)合的異羥肟酸衍生物，更優(yōu)選為右側(cè)結(jié)合劑。如上所述，在一種特別優(yōu)選的實施方式中，MMP抑制劑選自由以下物質(zhì)組成的組 巴馬司他、馬立馬司他、普啉司他、坦諾司他、托卡特、AG 3340, CGs227023A, BAY 12-9566、 BMS-275291和伊洛馬司他、或它們的任何功能衍生物。更優(yōu)選，MMP抑制劑為伊洛馬司他、 或它們的任何功能衍生物。各種MMP抑制劑的功能衍生物為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。 例如，伊洛馬司他的功能衍生物公開于美國專利5，183，900。特別優(yōu)選伊洛馬司他，這是由于伊洛馬司他為目前已知的最有效的膠原酶抑制劑之一。然而，對于某些應(yīng)用，可以優(yōu)選使用不太有效的(較弱的)抑制劑。本發(fā)明人的研究表明，伊洛馬司他在結(jié)膜下創(chuàng)口愈合過程中可抑制MMP而沒有毒性作用。出于這些原因，本發(fā)明人開始集中研究伊洛馬司他用于結(jié)疤抑制。如上所述，伊洛馬司他(分子式為C2tlH28N4O4, 388. 47g/mol)為肽類似物，其正式的化學(xué)名稱為N- [ (2R) -2-(羥氨基羰基甲基)-4-甲基戊?；鵠-L色氨酸甲酰胺。其為廣譜異羥肟酸酯MMP抑制劑(Galardy等人，1994a)。報道的Ki值如下人MMP-I (成纖維細(xì)胞膠原酶):0. 4nM,人 MMP-3 (基質(zhì)分解素):27nM，人 MMP-2 (72kDa 明膠酶):0. 5nM,人 MMP-8 (中性白細(xì)胞膠原酶):0. InM，人 MMP-9(92kDa 明膠酶):0. 2nM(Galardy 等人，1994c)。
本發(fā)明的固體劑型可含有多于一種治療活性劑，例如，多于一種MMP抑制劑或兩種以上不同種類的治療活性劑。然而，優(yōu)選所述固體形式僅含有一種治療活性劑，例如，MMP 抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種用于治療的根據(jù)所述第一方面的劑型。具體地講，當(dāng)所述劑型含有MMP抑制劑時，其優(yōu)選用于預(yù)防或減少組織結(jié)疤。在某些實施方式中，所述結(jié)疤為眼、眼周或眼內(nèi)結(jié)疤。在具體的實施方式中，在青光眼濾過手術(shù)之后植入所述劑型。在例如所述的那些情況下，可在結(jié)膜下間隙中植入所述劑型?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過在固體劑型中提供MMP抑制劑，達(dá)到緩慢溶解速率，使得能夠達(dá)到 MMP抑制劑所需的原位濃度保持至少30天。這種緩慢溶解速率導(dǎo)致預(yù)防或顯著減少結(jié)疤， 為待治療患者提供更好的結(jié)果。使用注射MMP抑制劑的溶液的以前的方法，在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生MMP抑制劑清除。即使當(dāng)使用緩慢釋放凝膠來提供MMP抑制劑時，在約3-6小時內(nèi)發(fā)生清除。通過在固體劑型中提供MMP抑制劑，超過30天也不發(fā)生清除。本發(fā)明的適當(dāng)劑型的其它優(yōu)點在于，由于所述固體劑型原位完全溶解和/或生物降解，因此不必將其移除。本發(fā)明避免了對眼多次注射抗結(jié)疤藥物的不便和危險操作。此外，通過降低個體暴露于抗結(jié)疤藥物，則避免了全身并發(fā)癥(例如關(guān)節(jié)炎)的風(fēng)險。本發(fā)明還提供了根據(jù)所述第一方面的劑型在制備用于局部預(yù)防或治療疾病的植入用藥物中的用途。在具體的實施方式中，特別是當(dāng)所述活性劑為MMP抑制劑時，可植入所述藥物，用于局部治療或預(yù)防在組織中結(jié)疤。在一種相關(guān)的方式中，本發(fā)明還提供了一種局部預(yù)防或治療有需要的患者疾病的方法，該方法包括通過植入對所述患者給予根據(jù)所述第一方面的固體劑型，其量足以預(yù)防或治療所述疾病。在優(yōu)選的實施方式中，所述活性劑為MMP抑制劑，且給予所述劑型，用于局部治療或預(yù)防所述患者結(jié)疤。在這種情況下，可通過眼、眼周或眼內(nèi)植入給予所述劑型， 例如，通過在結(jié)膜下間隙中植入。可在青光眼濾過手術(shù)之后預(yù)防或治療結(jié)疤。在第三方面，本發(fā)明還提供了 MMP抑制劑在制備用于通過局部植入預(yù)防或減少組織結(jié)疤的固體、可植入藥物中的用途。類似地，本發(fā)明提供了用于預(yù)防或減少組織結(jié)疤的 MMP抑制劑，其中，將所述MMP抑制劑配置成用于局部植入的可植入的固體藥物，任選地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明提供了一種局部預(yù)防或治療有需要的患者組織結(jié)疤的方法，該方法包括通過局部植入給予可植入的固體劑型，該劑型含有基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，任選地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了一種用于通過眼、眼周或眼內(nèi)植入治療的固體、可植入劑型，該劑型含有固體形式的治療活性劑，任選地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。類似地，本發(fā)明提供了一種固體、可植入劑型在制備通過眼、眼周或眼內(nèi)植入用于局部預(yù)防或治療疾病的藥物中的用途，該劑型含有固體形式的治療活性劑，任選地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明還提供了一種局部預(yù)防或治療有需要的患者疾病方法，該方法包括通過眼、眼周或眼內(nèi)植入給予一種固體、可植入劑型，該劑型含有固體形式的治療活性劑，任選地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。所述第四方面基于這樣的意外發(fā)現(xiàn)可將含有固體形式的活性劑的固體單位劑型在適當(dāng)?shù)难?、眼?nèi)或眼周部位植入，用于在該局部釋放活性劑。所述活性劑優(yōu)選為基本上水不溶性的(如上定義)。這種特性提供了由劑型更長和更穩(wěn)定地釋放活性劑。在所述第三
11方面的優(yōu)選的實施方式中，所述活性劑為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。MMP抑制劑可如以上關(guān)于第一方面所定義。在第五方面，本發(fā)明提供了一種固體、可植入劑型，該劑型含有基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，任選地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述劑型被滅菌。將這種劑型滅菌可使其能體內(nèi)植入滅菌部位。本發(fā)明還提供了基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑在制備上述固體劑型中的用途。本發(fā)明還提供了一種根據(jù)所述第五方面的劑型的制備方法，該方法包括i.形成壓制劑型，例如片劑，所述壓制劑型含有所述基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和所述賦形劑(當(dāng)存在時)，且ii.通過用Y射線照射使所述壓制劑型滅菌。此外，本發(fā)明提供了一種用具套裝，該用具套裝含有如上定義的劑型且含有MMP 抑制劑，以及進(jìn)行青光眼濾過手術(shù)所需的手術(shù)器材。本發(fā)明還提供了一種對有需要的患者預(yù)防或降低組織結(jié)疤的方法，該方法包括在固體劑型中對所述患者給予基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其量足以預(yù)防或減少組織結(jié)疤。除非另外說明，本發(fā)明的固體劑型可以為任何固體劑型，例如，具有期望溶解速率的片劑。期望的溶解速率能使治療有效濃度的治療劑釋放到周圍介質(zhì)中相當(dāng)長的時間，例如，至少1小時，更優(yōu)選至少1天，還更優(yōu)選至少5天，更優(yōu)選至少20天，更優(yōu)選至少30天， 且在一些情況下，長達(dá)60天。也可使用可變的給藥方案。例如，在手術(shù)之后，可在手術(shù)部位上植入一系列(例如5個)片劑，每個片劑釋放5天。這些片劑可以含有不同的劑量。這樣能使用活性劑(例如MMP抑制劑)進(jìn)行約25天持續(xù)治療，可能使用不同的濃度的活性劑?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)所述治療活性劑為伊洛馬司他時，使用重量為約2_5mg的固體劑型， 10 μ M的MMP抑制濃度保持至少30天。原位保持的活性劑的濃度根據(jù)活性劑的溶解度以及在其中植入固體劑型的組織內(nèi)的流體的具體流動速率而變。優(yōu)選所述固體劑型適用于植入組織中，其中，當(dāng)植入后，該劑型緩慢溶解。優(yōu)選所述固體劑型經(jīng)至少1天，優(yōu)選至少5天，更優(yōu)選至少10天，更優(yōu)選至少20天，且最優(yōu)選至少 30天，且在一些情況下，長達(dá)60天溶解。通過改變固體劑型的表面積，固體劑型的形狀可影響溶解速率。可將所述固體劑型包衣有影響溶解速率的聚合物。這種聚合物為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。然而，優(yōu)選， 所述固體劑型不包衣聚合物。通常不優(yōu)選使用這些聚合物，這是由于當(dāng)聚合物從組織中清除時，可誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，特別是在降解產(chǎn)物可能表現(xiàn)出毒性的可降解聚合物的情況下。 使用不含賦形劑和/或包衣的片劑的另一個優(yōu)點在于在劑型周圍不能體內(nèi)形成蛋白膠囊。 大多數(shù)可植入物引起異物響應(yīng)，導(dǎo)致形成膠囊，且預(yù)計當(dāng)包衣留在組織中(這一點是炎癥反應(yīng)的一種形式)時，大多數(shù)包衣會導(dǎo)致形成膠囊。為了預(yù)防或治療疾病，可使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)確定待遞送的治療活性劑的濃度；然而，當(dāng)所述活性劑為MMP抑制劑時，通常，預(yù)防或減少組織結(jié)疤所需的濃度為約1 μ M-約1000 μ Μ, 更優(yōu)選約10 μ M-約500 μ Μ。固體劑型的形狀根據(jù)預(yù)期的用途而變。例如，如果所述固體劑型在GFS之后用于預(yù)防組織結(jié)疤，則優(yōu)選其形狀和大小能使它被遞送至結(jié)膜下間隙。例如，優(yōu)選所述固體劑型為直徑為5mm或以下且厚度為2mm或以下的片劑。優(yōu)選片劑的直徑在0. l_4mm之間，厚度在0. 1-1mm之間。固體劑型的形狀根據(jù)待預(yù)防或治療的疾病而變?？墒构腆w劑型具有適當(dāng)?shù)拇笮?，使得能夠注射至待治療的組織(例如，腫瘤組織、玻璃體液，等等)中。本發(fā)明提供了一種用于局部預(yù)防或治療疾病的在固體劑型中的基本上水不溶性的治療活性劑。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過在固體劑型中提供基本上水不溶性的治療活性劑，達(dá)到緩慢溶解速率，使得能夠達(dá)到試劑所需的原位濃度保持治療有效時間。緩慢溶解速率導(dǎo)致延長身體的局部區(qū)域暴露于所述試劑，導(dǎo)致更有效地局部治療。由于原位溶解，固體劑型的另一優(yōu)點在于不必將其移除。本發(fā)明避免了對個體患者多次注射治療有效試劑的不便操作。此外， 通過減少個體暴露于所述試劑，避免了全身并發(fā)癥的風(fēng)險。本發(fā)明還提供了基本上水不溶性的治療活性劑在制備用于預(yù)防或治療疾病的用于局部遞送的固體藥物中的用途。本發(fā)明還提供了一種預(yù)防或治療有需要的患者疾病的方法，該方法包括對所述患者局部給予在固體劑型中的基本上水不溶性的治療活性劑，其量足以預(yù)防或治療所述疾病。術(shù)語“基本上水不溶性的”如上定義。優(yōu)選本發(fā)明的固體劑型的總體積在0. Imm3-L 5cm3之間，更優(yōu)選在0. 5mm3-lcm3之間。所述固體劑型可含有一種或多種賦形劑，但優(yōu)選基本上不含賦形劑。術(shù)語“基本上不含賦形劑”是指所述固體劑型含有少于50% (w/w)賦形劑，優(yōu)選少于40% (w/w)賦形劑，更優(yōu)選少于10% (w/w)賦形劑，且最優(yōu)選所述固體劑型含有至多痕量(1-2% (w/w))的賦形劑。如上所述，本發(fā)明的劑型可含有賦形劑，如果需要，以超過這些限度的含量存在，條件是優(yōu)選所述賦形劑為體內(nèi)可生物再吸收的和/或可生物降解的。意外地發(fā)現(xiàn)，完全由MMP抑制劑組成的固體劑型具有用于預(yù)防或減少組織結(jié)疤的恰當(dāng)?shù)娜芙馑俾省：线m的賦形劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，且包括任何常規(guī)無毒藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物。例如，可使用的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和媒介物包括，但不限于，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、緩沖物質(zhì)例如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、氯化鈉、鋅鹽、膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、乙基纖維素、中等或高分子量(例如數(shù)均分子量為600或更高)的聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯類、蠟、固體聚氧乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、羊毛脂、乳糖和玉米淀粉。優(yōu)選的賦形劑為由植入部位可體內(nèi)生物降解的和/或可生物再吸收的。所述固體劑型可含有一種或多種附加的活性劑。合適的附加的活性劑包括抗代謝物、細(xì)胞毒素試劑、抗生長因子(例如，i3-TGF、VEGF，等等)或有助于治療的任何其它試劑。 例如，當(dāng)所述治療劑為MMP抑制劑時，優(yōu)選附加的活性劑也預(yù)防組織結(jié)疤。然而，優(yōu)選僅包含在固體劑型中的活性劑為基本上水不溶性的治療劑，例如，MMP抑制劑。固體劑型的重量根據(jù)其預(yù)期用途和可存在的賦形劑或附加的活性劑的量而變。例如，如果在GFS期間將固體劑型用于預(yù)防組織結(jié)疤，且完全由基本上水不溶性的治療劑(例如，MMP抑制劑)組成，則優(yōu)選所述固體劑型的重量低于10mg，更優(yōu)選少于6mg，最優(yōu)選在 l_5mg之間。固體劑型的重量根據(jù)其預(yù)期用途而變。優(yōu)選固體劑型含有在l_5mg之間的基本上水不溶性的治療劑，例如，MMP抑制劑。使用時，當(dāng)將固體劑型置于已出現(xiàn)疾病或可能出現(xiàn)疾病的身體的部位時，優(yōu)選將所述固體劑型滅菌?？墒褂萌魏螛?biāo)準(zhǔn)技術(shù)將固體劑型滅菌。優(yōu)選，使用Y射線將固體劑型滅菌。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式，所述基本上水不溶性的治療劑為用于預(yù)防或減少組織結(jié)疤的MMP抑制劑。使用本文所述的MMP抑制劑的固體劑型，可預(yù)防或減少任何類型的組織結(jié)疤。在灼傷的愈合中經(jīng)常出現(xiàn)結(jié)疤。所述灼傷可以為化學(xué)、熱或照射灼傷，且可為眼、 皮膚表面或皮膚和在組織下面的灼傷。還可能是在內(nèi)部組織上的灼傷，例如，通過照射治療引起的。結(jié)疤可導(dǎo)致物理和/或美容問題，例如，喪失運動和/或毀容。當(dāng)進(jìn)行皮膚移植時也會出現(xiàn)結(jié)疤。皮膚移植可能是由于多種原因，且結(jié)疤可導(dǎo)致物理和美容問題。當(dāng)需要許多皮膚移植(例如，在嚴(yán)重的灼傷病例中)時，這點是特別嚴(yán)重的問題?？深A(yù)防或減少的組織結(jié)疤的具體類型包括在眼科手術(shù)之后的眼組織結(jié)疤。大多數(shù)形式的眼手術(shù)引起一些組織結(jié)疤。例如，為了產(chǎn)生新的引流通道的青光眼濾過手術(shù)(GFS) 經(jīng)常由于組織結(jié)疤而失敗。因此，預(yù)防疤痕組織形成的方法是無價的。在角膜外傷或角膜手術(shù)(例如近視或屈光誤差的激光治療或手術(shù)治療)之后也可能形成疤痕組織。渾濁化和白內(nèi)障摘除術(shù)也可引起結(jié)疤。也可在玻璃體液或視網(wǎng)膜上/之中形成疤痕組織，例如，疤痕組織在某些糖尿病患者中最終引起視覺缺失，且在分離手術(shù)(稱為增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病)后形成?？深A(yù)防或減少的其它類型的結(jié)疤包括在斜視、眼眶或眼瞼手術(shù)之后在眼眶中或在眼和眼瞼肌肉上形成的結(jié)疤，或在青光眼手術(shù)后可能出現(xiàn)的甲狀腺眼病中或在瘢痕性疾病、炎性疾病(例如，類天皰瘡)、或感染疾病(例如，沙眼)中出現(xiàn)的結(jié)膜結(jié)疤。此外，本發(fā)明的劑型可能有益于準(zhǔn)備局部眼環(huán)境使其允許組織再生。結(jié)疤還與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、斑點退化、和近視有關(guān)。在青光眼中也可能出現(xiàn)光學(xué)神經(jīng)結(jié)疤。另一種形式的結(jié)疤為瘢痕性收縮，S卩，由于疤痕的纖維組織收縮而引起的收縮。在一些情況下，疤痕可能變?yōu)閻盒择：?，這是一種其中收縮引起嚴(yán)重變形的疤痕。當(dāng)胃潰瘍?nèi)鷷r，通過形成的疤痕組織的收縮，在滴漏攣縮中患者的胃可有效分隔成兩個單獨的室。由于疤痕組織收縮，可能出現(xiàn)通路和導(dǎo)管堵塞、瘢痕性狹窄。血管收縮可能是由于原發(fā)堵塞或手術(shù)外傷，例如，在手術(shù)或血管成形術(shù)之后。也可出現(xiàn)其它中空臟器的(例如，輸尿管)狹窄。無論是來自意外的創(chuàng)口或來自手術(shù)，當(dāng)發(fā)生任何形式的結(jié)疤時可能出現(xiàn)問題。無論疤痕組織可能形成、正在形成、或已經(jīng)形成，可使用MMP抑制劑的固體劑型。結(jié)疤還涉及皮膚和腱的狀況，其涉及含膠原的組織的收縮，包括由手術(shù)或意外事件引起的外傷后病癥，例如，手或足腱傷害、移植后病癥和病理病癥，例如硬皮病、掌攣縮和大皰性表皮松解癥。MMP抑制劑的固體劑型優(yōu)選用于治療或預(yù)防與以下相關(guān)的組織結(jié)疤化學(xué)灼傷、 熱灼傷或照射灼傷、皮膚移植、由手術(shù)或意外事件引起的外傷后病癥、青光眼手術(shù)、糖尿病相關(guān)的眼病、硬皮病、掌攣縮、大皰性表皮松解癥或手或足腱傷害。優(yōu)選治療應(yīng)越早進(jìn)行越好，優(yōu)選立即進(jìn)行，且最優(yōu)選在結(jié)疤的第一個跡象之前進(jìn)行。如上所述，優(yōu)選所述固體劑型用于在手術(shù)部位植入以預(yù)防或減少組織結(jié)疤。特別優(yōu)選含有MMP抑制劑的固體劑型用于眼遞送和用于預(yù)防眼組織結(jié)疤。因此， 優(yōu)選含有MMP抑制劑的固體劑型用于在眼科手術(shù)之后(特別是在GFS之后)預(yù)防或減少眼組織結(jié)疤。具體地講，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在GFS之后，通過將所述固體劑型置于結(jié)膜下間隙內(nèi)，引起 MMP抑制劑緩慢釋放至水汁液中。MMP抑制劑的存在預(yù)防濾過泡(覆蓋手術(shù)切口的組織) 結(jié)疤，從而預(yù)防流體通過切口從水汁液流出。在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方式中，基本上水不溶性的治療劑(例如，MMP抑制劑)的固體劑型基本上由基本上水不溶性的治療劑(例如，MMP抑制劑)組成。本文使用的術(shù)語“基本上由…組成”是指該固體劑型由基本上水不溶性的治療劑(例如，MMP抑制劑) 以及僅痕量(至多約1-2% (w/w))的其它組分組成。本發(fā)明還提供了一種可植入片劑形式的含有基本上水不溶性的治療劑的固體藥物組合物。優(yōu)選所述片劑的直徑為5mm或以下，且還優(yōu)選厚度為2mm或以下。優(yōu)選所述片劑的總體積在0. Imm3-L 5cm3之間。治療劑如上定義。如上所述，所述片劑可含有賦形劑和其它活性劑；然而，優(yōu)選所述片劑基本上不含賦形劑且基本上由治療活性劑組成。在一種優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明還提供了一種片劑形式的含有基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的可植入的固體藥物組合物。優(yōu)選所述的片劑直徑為5mm或以下，且還優(yōu)選厚度為 2mm或以下。優(yōu)選所述片劑的總體積在0. Imm3-L 5cm3之間。MMP抑制劑如上定義。優(yōu)選片劑具有合適的大小，使得能夠插入結(jié)膜下間隙中，以便在眼科手術(shù)(特別是GFQ之后預(yù)防組織結(jié)疤。如上所述，所述片劑可含有賦形劑和其它活性劑；然而，優(yōu)選所述片劑基本上不含賦形劑且基本上由治療活性劑組成。本發(fā)明還提供了一種片劑形式的含有基本上水不溶性的治療劑的固體藥物組合物，其重量低于10mg，優(yōu)選低于6mg。治療劑如上定義。如上所述，所述片劑可含有賦形劑和其它活性劑；然而，優(yōu)選所述片劑基本上不含賦形劑且基本上由治療劑組成。在一種優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明還提供了一種片劑形式的含有基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的固體藥物組合物，其重量低于10mg，優(yōu)選低于6mg。MMP抑制劑如上定義。如上所述，所述片劑可含有賦形劑和其它活性劑；然而，優(yōu)選所述片劑基本上不含賦形劑且基本上由MMP抑制劑組成。本發(fā)明還提供了一種含有基本上水不溶性的治療劑的滅菌的固體藥物組合物。優(yōu)選所述基本上水不溶性的治療劑為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。MMP抑制劑如上定義。優(yōu)選所述藥物組合物為片劑形式。如上所述，所述藥物組合物可含有賦形劑和其它活性劑；然而， 優(yōu)選所述藥物組合物基本上不含賦形劑且基本上由基本上水不溶性的治療劑作為唯一的活性劑組成。優(yōu)選通過暴露于Y射線使所述固體藥物組合物滅菌。本發(fā)明還提供了一種含有基本上水不溶性的治療劑的滅菌的固體藥物組合物的制備方法，該方法包括i.形成基本上水不溶性的治療劑的固體片劑；且ii.用Y射線照射所述片劑，使所述片劑滅菌。本發(fā)明的方法能制造用于預(yù)防或減少組織結(jié)疤的滅菌的固體藥物組合物?？墒褂萌魏魏线m的技術(shù)進(jìn)行形成基本上水不溶性的治療劑的固體片劑的步驟。優(yōu)選，使用穿孔-沖模或其它合適的技術(shù)將基本上水不溶性的治療劑壓縮成固體片劑而形成固體片劑。 優(yōu)選用Y射線照射片劑的步驟包括使片劑經(jīng)受25Kgy劑量，以確保滅菌，盡管較低劑量可能也足夠滅菌。治療劑如上定義，且優(yōu)選為MMP抑制劑。如上所述，所述片劑可含有賦形劑和其它活性劑；然而，優(yōu)選所述片劑基本上不含賦形劑且基本上由基本上水不溶性的治療劑組成。本發(fā)明還提供了一種用具套裝，該用具套裝包括含有MMP抑制劑的固體劑型和進(jìn)行青光眼濾過手術(shù)所需的手術(shù)器材。MMP抑制劑如上定義。還優(yōu)選所述固體劑型如上定義。用具套裝可含有多種固體劑型，其中，根據(jù)所需的劑量，可將多種固體劑型植入患者中。所述用具套裝還可包括說明如何使用固體劑型的使用說明。由于眾多身體組織(例如，結(jié)膜下)體積小且水性流動特性低，存在非下沉條件。 由這些非下沉條件引起大多數(shù)活性劑的固體形式溶解的速率決定步驟。在認(rèn)為流動特性在一致范圍內(nèi)的條件下的溶解主要為線性的。這樣防止劑量傾瀉和爆發(fā)式釋放動力學(xué)，且保持恒定、持續(xù)的活性劑濃度。意外的是，當(dāng)使用不含賦形劑的片劑劑型時，未觀察到局部接觸組織毒性。還意外的是，可制造不破碎或分離的小片劑。對此不束縛于任何具體的理論， 假定這是由痕量殘留的水以及生物活性物質(zhì)的差可溶特性引起的。缺少賦形劑避免了確?；钚晕镔|(zhì)與賦形劑可混溶和可相容的要求。這通常需要確保在最終的劑型中不出現(xiàn)活性物質(zhì)相分離。使用基本上水不溶性的治療劑(例如MMP抑制劑)而不使用賦形劑意外的是，治療劑在該形式下穩(wěn)定且保持其活性。這點是意外的，因為通常預(yù)期需要賦形劑來保持活性物質(zhì)的穩(wěn)定分散和防止聚集現(xiàn)象。因此，意外的是，在設(shè)計用于植入的主要不含賦形劑的固體形式中，無需重復(fù)給予活性物質(zhì)，也觀察到是有效的。由于設(shè)計劑型用于結(jié)膜下固有的非下沉條件，且在組織中，通常隨后使用主要由活性物質(zhì)制造的固體片劑，這樣對于保持生物活性物質(zhì)的延長和一致的局部濃度是最優(yōu)化的。根據(jù)本發(fā)明的第六方面，提供了一種固體單位劑量形式的藥物組合物，該組合物含有固體形式的抗體，任選地還含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。術(shù)語‘抗體’與‘抗體分子’同義，其具有關(guān)于本發(fā)明的所述第一方面使用的相同的含義。迄今為止，通常配制治療或診斷抗體并以水溶液形式給予。在某些情況下，抗體以凍干的固體形式存在，但是在使用前必須將該固體復(fù)溶，且將合適的劑量從所得到的溶液中分離。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，可將抗體配制成具有保持抗原結(jié)合能力的固體單位劑型形式，且在體內(nèi)使用時具有合適的釋放特性。此外，通過將抗體配制成固體單位劑量，在體內(nèi)植入之后，可持續(xù)釋放抗體；使用水性可注射制劑不能達(dá)到這種釋放。使用基于其它蛋白質(zhì)的治療劑或診斷劑也可以得到這樣的結(jié)果。在某些實施方式中，所述抗體為單克隆抗體。具體地講，所述抗體可用于治療或預(yù)防腫瘤疾病，且可例如為抗VEGF抗體?？筕EGF抗體的一個實例為貝伐單抗(阿瓦斯汀)。本發(fā)明的該方面的組合物優(yōu)選被滅菌。當(dāng)存在一種或多種賦形劑時，在體內(nèi)植入之后，優(yōu)選這些賦形劑為可生物降解的和/或可生物再吸收的。在某些實施方式中，所述組合物基本上不含賦形劑(如上定義)。 在一些實施方式中，可存在某些賦形劑，例如穩(wěn)定糖類(例如海藻糖)、緩沖鹽、表面活性劑和/或通常包括在抗體的水性可注射制劑中的類似的較易溶的賦形劑，在某些情況下，賦形劑大量存在，但不會明顯影響本發(fā)明組合物的有利性能。實際上，在一些情況下，摻入賦形劑可用于改進(jìn)和/或控制抗體從組合物中釋放。因此，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，親水性聚合物(例如透明質(zhì)酸)可包括在本發(fā)明的抗體片劑組合物中，且當(dāng)以適當(dāng)?shù)牧看嬖跁r，可導(dǎo)致提高抗體釋放。當(dāng)以更大的量存在時，親水性聚合物(例如透明質(zhì)酸)能更持續(xù)地釋放抗體。該方面的組合物可通過壓縮制備。這種類型的優(yōu)選的組合物為片劑。無論如何， 優(yōu)選每種固體單位劑型的體積在0. Imm3-L 5cm3之間，和/或最大尺寸為5mm或以下，和/ 或重量為IOmg或以下。該方面的組合物可含有一種或多種附加的治療活性成分，所述活性成分可以為或可以不為抗體，且所述活性成分可以為或可以不為固體形式。本發(fā)明還提供了一種用于治療的根據(jù)所述第六方面的組合物。此外，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防腫瘤疾病的根據(jù)所述第六方面的組合物。類似地，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防有需要的患者腫瘤疾病的方法，該方法包括對所述患者給予根據(jù)所述第六方面的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的第七方面，提供了一種可植入的固體劑型，該劑型含有固體形式的治療活性劑，任選地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中，所述一種或多種賦形劑 (當(dāng)存在時)通過一種或多種所述賦形劑的化學(xué)或生物化學(xué)降解的方式不控制活性劑的釋放。優(yōu)選所述劑型被滅菌。根據(jù)本發(fā)明的第八方面，提供了一種可植入的固體劑型，該劑型含有固體形式的治療活性劑，任選地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中，所述劑型通過壓縮制備。優(yōu)選所述劑型被滅菌。根據(jù)本發(fā)明的第九方面，提供了一種固體單位劑量形式的藥物組合物，該組合物含有固體形式的蛋白質(zhì)治療劑或診斷劑(例如抗體)，任選地還含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中，所述劑型通過壓縮制備。優(yōu)選該方面的劑型為片劑形式。優(yōu)選該方面的劑型基本上不含賦形劑。還優(yōu)選所述劑型被滅菌。優(yōu)選所述劑型為可植入的，且優(yōu)選具有一種或多種上述關(guān)于植入的適合性的附加的特性。根據(jù)第十方面，本發(fā)明還提供了一種用于局部預(yù)防或治療影響該部位的病癥的向體內(nèi)部位遞送治療活性劑的方法，該方法包括在該部位植入固體劑型，該劑型含有固體形式的治療活性劑，任選地還含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方式中，所述劑型基本上不含賦形劑。在某些實施方式中，所述賦形劑為非聚合的。


僅參考以下附圖，通過舉例說明來描述本發(fā)明。圖1說明伊洛馬司他在pH為7.6的水溶液中的溶解度的校準(zhǔn)曲線。圖2說明伊洛馬司他片劑1的釋放特性。圖3說明伊洛馬司他在由含有片劑1的裝置收集的樣品中的濃度。圖4說明伊洛馬司他片劑2的釋放特性。圖5說明伊洛馬司他在由含有片劑2的裝置收集的樣品中的濃度。圖6說明5-FU的溶解度的校準(zhǔn)曲線。圖7說明5-FU片劑的釋放特性。
圖8說明5-FU在由裝置收集的樣品中的濃度。圖9說明在各種條件下，由不含賦形劑的片劑釋放的5-FU的累積釋放(a)和濃度 (b)。釋放特性說明 在50 μ 1室中的片劑，■在200 μ 1室的中心處的片劑，▲放置在接近進(jìn)口管的200 μ 1室中的片劑，〇放置在接近出口管的200 μ 1室中的片劑，和*在200 μ 1 室一側(cè)的片劑。圖10說明由不含賦形劑的片劑釋放的曲安西龍的累積釋放(a)和濃度(b)。圖11說明由不含賦形劑的片劑釋放的地塞米松的累積釋放(a)和濃度(b)。圖12說明由不含賦形劑的片劑釋放的萘普生的累積釋放(a)和濃度(b)。圖13說明由不含賦形劑的片劑釋放的伊洛馬司他在200μ 1流動溶解裝置中的累積釋放(a)和濃度(b)。圖14說明由基本上不含賦形劑的片劑釋放的貝伐單抗的釋放特性和活性的保留性。圖15說明使用實際數(shù)據(jù)點繪制的圖14的‘活性蛋白’數(shù)據(jù)。圖16說明與由商購可注射產(chǎn)品阿瓦斯汀得到的相比，由不含賦形劑的片劑釋放的痕量貝伐單抗的尺寸排阻色譜法。圖17說明貝伐單抗從根據(jù)本發(fā)明且含有透明質(zhì)酸作為賦形劑的片劑中釋放的特性。
具體實施例方式實施例溶解度實驗表明，通過將固體片劑形式的伊洛馬司他或其它MMP抑制劑緩慢溶解，可達(dá)到伊洛馬司他和其它MMP抑制劑的治療劑量。與在體外流動細(xì)胞中在少于5分鐘內(nèi)出現(xiàn)清除的簡單注射相比，片劑形式的伊洛馬司他可實現(xiàn)延長釋放。隨后使用GFS的臨床有效體內(nèi)模型來檢驗經(jīng)長達(dá)30天期間的不同時間點，在手術(shù)部位延長釋放的效果。對于 GFS,未發(fā)現(xiàn)伊洛馬司他有毒；然而，該教導(dǎo)適用于多種MMP抑制劑和其它基本上水不溶性的治療劑。材料和方法流動體系為了獲得釋放動力學(xué)的某些說明，50-200 μ 1容量的流動裝置用于模擬濾過泡。將伊洛馬司他片劑(每個裝置一個片劑)放置在流動室中。將兩個管與每一個裝置連接一個管與蠕動泵連接以弓I入水溶液，另一個管讓溶液從裝置中除去。使用流動速率來模擬水溶液從結(jié)膜下間隙到鞏膜靜脈進(jìn)入和出來的流動。當(dāng)溶液從裝置流動時收集樣品，以確定伊洛馬司他在該緩慢釋放體系中的濃度。在裝置實驗中使用一定范圍的流動速率；然而，在大多數(shù)實驗中，2μ Ι/min的流動速率用于模擬在濾過泡中的水性流動速率。為了進(jìn)一步模擬眼中的實際狀況，將使用的水溶液保持在PH為7. 4-7. 6 (這是人正常水汁液的pH)，且溫度保持在37°C。使用Oxoid 磷酸鹽緩沖鹽水片劑(每IOOml去離子水，使用一個片劑)制備水溶液。將PBS片劑溶解于去離子水中，將pH調(diào)節(jié)至7. 6。將水溶液保持在37°C下。片劑制作
使用片劑沖孔機和沖模，將固體伊洛馬司他放置在沖模中，并裝配沖孔機。在放置在沖模中之前，將固體伊洛馬司他準(zhǔn)確稱重。隨后將已裝配的沖孔機-沖模放置在片劑壓縮機中，加壓至壓力為5巴保持約10秒。HPLC 方法評價幾種反相柱和流動相，以確定HPLC分離伊洛馬司他所需的最佳條件。已發(fā)現(xiàn)，C-18柱(SIGMA)和25%乙腈-水流動相得到良好的基線分辨率。流動相如下制備。為了制備 1. 54g 乙酸銨(Fluka)的 IOOOml 緩沖液，將 6ml 三乙胺 99. 5% (Sigma Aldrich)、 約950ml去離子水混合，隨后加入約IOml乙酸100% (Analar BDH)，將緩沖液的pH調(diào)節(jié)至 5.0 士 0.1。當(dāng)調(diào)節(jié)pH時，加入去離子水，使得緩沖液體積為1000ml。將每種樣品的等分試樣(0. Iml)轉(zhuǎn)移至HPLC瓶中，隨后將該瓶放置在HPLC自動取樣器中。流動相以lml/min 洗脫，將UV檢測器設(shè)定為^Onm，以確定伊洛馬司他溶液的濃度(Galardy等人，1994b)。每個時間點評價三次注射(每次10 μ 1)。將計算機與UV檢測器連接，且使用Chrom+程序，分析峰面積以確定伊洛馬司他的量。峰面積代表伊洛馬司他在測試溶液中的濃度。三次測量的平均值用于確定伊洛馬司他的量。使用Υ射線使片劑滅菌采用歐洲和美國藥典的規(guī)章，需要將給予的藥物的最終劑型滅菌。由于片劑制造不是在無菌條件下進(jìn)行的，且由于滅菌伊洛馬司他不能商購得到，因此需要使用Y射線將伊洛馬司他片劑滅菌。由于Y射線具有顯著的優(yōu)點而被廣泛使用，包括比起無菌加工和過濾可更好地確保產(chǎn)品滅菌，能滲透至最終制造的物品中，為低溫且簡單有效的方法。優(yōu)點還有，不存在必須除去(例如使用環(huán)氧乙烷滅菌)的殘余物。一種可能的缺點在于Y射線可引發(fā)化學(xué)反應(yīng)，該化學(xué)反應(yīng)可導(dǎo)致樣品內(nèi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。通常，需要25kGy劑量來達(dá)到 SAL= 10_6的最低滅菌保證水平(在加工后，未滅菌的概率為1 1000000)。使用適當(dāng)?shù)臏缇鷾y試，較低的劑量可能是有效的。在歐洲和美國藥典的規(guī)章下，使用25KGy劑量的照射確保滅菌QOOOa ;2000b)。在與英國克蘭菲爾德大學(xué)的合作中，使用鈷60 γ射線源。認(rèn)為該射線源適用于通過輻射滅菌藥物和生物材料。因此，將未經(jīng)加工的粉末和制造的片劑形式的伊洛馬司他進(jìn)行輻射。由于鈷60 γ射線源施用約4500KGy照射/小時，將樣品置于鈷 60全象室中約5小時35分鐘，以獲得25kGys暴露。體外實驗1.人眼球成纖維細(xì)胞(HTF)人眼球成纖維細(xì)胞(HTF)用于體外培養(yǎng)。這些細(xì)胞涉及結(jié)膜下結(jié)疤。在赫爾辛基宣言宗旨(1989)下，使用由Moorfields醫(yī)院眼庫獲得的供體眼的0.5cm3組織外植片體進(jìn)行HTF分離和增殖的過程。將0. 5cm3的外植片體在25cm3培養(yǎng)瓶底部保持2小時，將蓋玻片放置在上面。每個培養(yǎng)瓶裝有5ml標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基由以下物質(zhì)組成含有10%胎牛血清的達(dá)爾伯克氏改良伊格爾培養(yǎng)基(Dulbecco' s modified Eagle' s Medium(DMEM))、 2mM的L-谷氨酰胺、100U/ml的青霉素、50mg/ml的慶大霉素、100 μ g/ml的鏈霉素和 0. 25 μ g/ml的兩性霉素。在37°C和5%潮濕的CO2/空氣下，將培養(yǎng)瓶放置在培養(yǎng)箱中。每 3天且當(dāng)它們變得融合時更換培養(yǎng)基，通常在一個月內(nèi)，傳代成新的培養(yǎng)瓶用于直接實驗使用或儲存于液氮中。2.細(xì)胞培養(yǎng)的傳代和保持
在HTF達(dá)到融合后，將培養(yǎng)基吸出，單細(xì)胞層用Iml胰蛋白酶Ix(Gibco)洗滌，并將胰蛋白酶快速吸出歷時約15秒。接著，將2ml胰蛋白酶Ix(Gibco)加入到每個培養(yǎng)瓶中，通過于37°C和5%潮濕的CO2/空氣下溫育2分鐘，將HTF從培養(yǎng)瓶中分離。使用10倍放大的Leica顯微鏡，通過相襯顯微術(shù)證實細(xì)胞已從培養(yǎng)瓶底部分離且已具有圓形形狀， 加入2ml細(xì)胞培養(yǎng)基，以中和胰蛋白酶作用。將細(xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)移至15ml離心管(STARLAB GMBH)中，并于1600rpm下離心分離5分鐘。隨后將細(xì)胞粒料再懸浮于IOml細(xì)胞培養(yǎng)基中， 并分在4個不同的75cm3培養(yǎng)瓶中(1:4傳代)。在每個培養(yǎng)瓶中加入7. 5ml細(xì)胞培養(yǎng)基。 于37°C和5%潮濕的CO2/空氣下，將培養(yǎng)瓶放置在培養(yǎng)箱中，且每三天更換培養(yǎng)基。為了達(dá)到融合，傳代所需的時間平均為1周。3.膠原凝膠的制備(體外收縮模型)使用Neubauer板，將6. 2X IO4HTF計數(shù)，隨后在50ml通用管中，將其再懸浮于 170 μ 1 FBS中。加入濃縮培養(yǎng)基(160μ 1)，該原液由3. 5ml DMEM(X 10原液)、0. 35ml谷氨酰胺OmM原液)和0.9ml碳酸氫鈉(7. 5%原液)組成。隨后加入830 μ 1 First Link I型膠原溶液膠原(2. 2mg/ml原液在0. 6%乙酸中)，并將溶液渦旋緩和，以避免氣泡?？焖偌尤隝M滅菌NaOH(75-80 μ 1)，以改變?nèi)芤旱乃嵝驭薛?。這樣使得溶液變?yōu)榉凵?，而未從黑色?fù)原為黃色?？焖俚貙?50 μ 1膠原凝膠溶液在Mattek盤的孔中注塑，使用移液管尖確保將凝膠注塑至中心凹槽的邊緣。應(yīng)避免當(dāng)從移液管尖噴射凝膠時產(chǎn)生氣泡。如果形成了氣泡，則將氣泡吸出。通常，由1.2ml凝膠懸浮液，可容易地注塑6個凝膠。在該過程之后，將含有凝膠的Malcket盤的孔放置在溫育器中保持至少10-15分鐘(長達(dá)30分鐘)。使用黃色尖端將凝膠從中心凹槽的邊緣分離，并將過量的未聚合的溶液吸出。加入2ml細(xì)胞培養(yǎng)基，于37°C和5%潮濕的CO2/空氣下將盤放置在培養(yǎng)箱中；每3天更換培養(yǎng)基。4.含有伊洛馬司他的介質(zhì)培養(yǎng)基的制備在將固體伊洛馬司他加入到介質(zhì)中之前，通常將其在DMSO中稀釋，然而，在該實驗中，可將伊洛馬司他直接溶解于不含DMSO的標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中。將介質(zhì)和經(jīng)滅菌的固體伊洛馬司他、以及介質(zhì)和固體未經(jīng)輻射的伊洛馬司他放置在不同的50ml通用管中，并攪拌約5-6 小時。兩種樣品的濃度均通過HPLC確定。5.伊洛馬司他活性的體外評價未經(jīng)輻射的伊洛馬司他對膠原I凝膠的HTF收縮的抑制作用是已知的。為了與經(jīng)輻射的伊洛馬司他相比較，使用三組不同的膠原凝膠的治療組進(jìn)行實驗。每個治療組具有3 個含有HTF的膠原I凝膠。第一組的凝膠用不含伊洛馬司他的介質(zhì)(負(fù)對照物)治療，第二組的凝膠用含有未經(jīng)輻射的伊洛馬司他的介質(zhì)(正對照物)治療，而第三組的凝膠用含有經(jīng)輻射的伊洛馬司他的介質(zhì)治療。在第二體外實驗中，將直接溶解于標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的經(jīng)輻射的伊洛馬司他片劑的抑制作用與開始溶解于DMSO中隨后溶解于標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的未經(jīng)輻射的伊洛馬司他粉末的抑制作用相比較。進(jìn)行該實驗以確定片劑制造過程是否導(dǎo)致固態(tài)變化(例如結(jié)晶)，而固態(tài)變化將導(dǎo)致伊洛馬司他的有效性降低。通過測量膠原凝膠的收縮來確定伊洛馬司他的抑制作用。每天獲得凝膠照片。使用稱為Image J.的軟件確定％收縮。隨后將經(jīng)處理的凝膠的介質(zhì)于_70°C下儲存，用于進(jìn)一步酶譜分析，以便測試活性MMP的水平。
體內(nèi)實驗1.實驗設(shè)計進(jìn)行隨機的一組研究設(shè)計，使用4只兔對左眼進(jìn)行青光眼引流手術(shù)。將這些動物觀察30天。由設(shè)盲的觀察者以隨機盲對照研究進(jìn)行實驗。一名觀察者用于評定臨床數(shù)據(jù)。2.動物使用四只雌性新西蘭白兔(Harlan UK Ltd ；體重2-2. 2kg，12-14周齡)。如通常要求的，將動物飼養(yǎng)在眼科學(xué)生物材料研究組中，并享有7天的適應(yīng)期。3.治療方案如表1所示，將動物隨機分成兩組。A組中的動物接受不含賦形劑的伊洛馬司他片劑(也稱為粒料)，B組中的動物接受用作對照物的乙基纖維素片劑。乙基纖維素為不溶于水溶液中且不具有對抗MMP的任何已知的抑制活性的賦形劑。在30天體內(nèi)實驗過程中，乙基纖維素片劑的大小保持不變。對照物粒料與伊洛馬司他粒料大小相同，以便確定伊洛馬司他本身的生物活性是否保持濾過泡及其功能，而不是簡單放置惰性乙基纖維素片劑保持濾過泡及其功能。表1:治療組
權(quán)利要求
1.一種可植入的固體劑型，所述劑型含有固體形式的治療活性劑，并且可選擇性地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中，體外測試時，與不含賦形劑的等價劑型相比， 所述一種或多種賦形劑，當(dāng)存在時，不導(dǎo)致明顯延遲或延長活性劑的釋放。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，所述劑型適用于局部預(yù)防或治療疾病。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的劑型，所述劑型適用于眼、眼周或眼內(nèi)植入。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的劑型，所述劑型被滅菌。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的劑型，其中，在體內(nèi)植入之后，所述一種或多種賦形劑，當(dāng)存在時，為可生物降解的和/或可生物再吸收的。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的劑型，所述劑型通過壓縮制備。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的劑型，所述劑型為片劑。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的劑型，所述劑型的體積在0.Imm3-L 5cm3之間， 和/或最大尺寸為5mm或以下，和/或重量為IOmg或以下。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的劑型，所述劑型基本上不含賦形劑。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的劑型，其中，所述活性劑基本上不溶于水。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的劑型，其中，所述活性劑為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的劑型，其中，所述基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑為與位于基質(zhì)金屬蛋白酶的活性部位的鋅可逆結(jié)合的異羥肟酸衍生物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其中，所述基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑為右側(cè)結(jié)合劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的劑型，其中，所述活性劑選自由以下物質(zhì)組成的組伊洛馬司他、巴馬司他、馬立馬司他、普啉司他、坦諾司他、托卡特(西馬司他)、AG 3340、 CGs227023A、BAY 12-9566、以及BMS_275^1、或它們?nèi)我獾墓δ苎苌铩?br> 15.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項所述的劑型，其中，所述活性劑選自由以下物質(zhì)組成的組抗癌藥物、類固醇、抗生素、抗體分子、抗炎藥物和抗結(jié)疤藥物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的劑型，其中，所述抗癌藥物為5-氟尿嘧啶，所述類固醇選自曲安西龍和地塞米松，所述抗炎藥物為萘普生。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的劑型，所述劑型用于治療。
18.根據(jù)權(quán)利要求11-14中任意一項所述的劑型，所述劑型用于預(yù)防或減少組織結(jié)疤。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的劑型，其中，所述結(jié)疤為眼、眼周或眼內(nèi)結(jié)疤。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或權(quán)利要求19所述的劑型，其中，所述劑型在青光眼濾過手術(shù)之后植入。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或權(quán)利要求20所述的劑型，其中，所述劑型在結(jié)膜下間隙中植入。
22.—種可植入的固體劑型，所述劑型含有固體形式的治療活性劑，并且可選擇性地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述劑型用于通過眼、眼周或眼內(nèi)植入而進(jìn)行的治療。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的劑型，其中，所述活性劑基本上不溶于水。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或權(quán)利要求23所述的劑型，其中，所述活性劑為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。
25.權(quán)利要求1-10或15中任意一項所述的劑型在制備用于疾病局部預(yù)防或治療的植入用藥物中的用途。
26.權(quán)利要求11-14中任意一項所述的劑型在制備用于組織結(jié)疤局部治療或預(yù)防的植入用藥物中的用途。
27.可植入的固體劑型在制備用于通過眼、眼周或眼內(nèi)植入而進(jìn)行疾病局部預(yù)防或治療的藥物中的用途，所述劑型含有固體形式的治療活性劑，并且可選擇性地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
28.一種對有需要的患者進(jìn)行疾病局部預(yù)防或治療的方法，所述方法包括通過植入而對所述患者給予足以預(yù)防或治療所述疾病的量的根據(jù)權(quán)利要求1-10或15中任意一項所述的固體劑型。
29.一種對有需要的患者進(jìn)行結(jié)疤局部預(yù)防的方法，所述方法包括通過植入而對所述患者給予足以改善所述結(jié)疤的量的根據(jù)權(quán)利要求11-14中任意一項所述的固體劑型。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中，所述劑型通過眼、眼周或眼內(nèi)植入而給予。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述劑型在結(jié)膜下間隙中植入。
32.根據(jù)權(quán)利要求四-31中任意一項所述的方法，其中，所述結(jié)疤為青光眼濾過手術(shù)的術(shù)后結(jié)疤。
33.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑在制備根據(jù)權(quán)利要求1-15中任意一項所述的固體劑型中的用途。
34.一種對有需要的患者進(jìn)行疾病局部預(yù)防或治療的方法，所述方法包括通過眼、眼周或眼內(nèi)植入而給予可植入的固體劑型，所述劑型含有固體形式的治療活性劑，并且可選擇性地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中，所述活性劑基本上不溶于水。
36.根據(jù)權(quán)利要求34或權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述活性劑為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。
37.一種對有需要的患者進(jìn)行組織結(jié)疤局部預(yù)防或治療的方法，所述方法包括通過局部植入而給予可植入的固體劑型，所述劑型含有基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，并且可選擇性地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
38.一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，所述基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑用于組織結(jié)疤的局部預(yù)防或復(fù)原，其中，所述基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑被配置成可選擇性地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的可植入的固體藥劑，用于局部植入。
39.一種可植入的固體劑型，所述劑型含有基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，可選擇性地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述劑型被滅菌。
40.一種制備根據(jù)權(quán)利要求39所述的劑型的方法，所述方法包括i.形成壓制劑型，例如片劑，所述壓制劑型含有所述基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和可選擇性存在的所述賦形劑，且 .通過用Y射線照射使所述壓制劑型滅菌。
41.一種用具套裝，所述用具套裝包括根據(jù)權(quán)利要求11-14中任意一項所述的劑型和進(jìn)行青光眼濾過手術(shù)所需的手術(shù)器材。
42.—種固體單位劑量形式的藥物組合物，所述組合物含有固體形式的抗體，并且可選擇性地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的組合物，其中，所述抗體為單克隆抗體。
44.根據(jù)權(quán)利要求42或43所述的組合物，其中，所述抗體用于預(yù)防或治療腫瘤疾病，例如抗VEGF抗體。
45.根據(jù)權(quán)利要求42-44中任意一項所述的組合物，所述組合物被滅菌。
46.根據(jù)權(quán)利要求42-45中任意一項所述的組合物，其中，在體內(nèi)植入之后，所述一種或多種賦形劑，當(dāng)存在時，為可生物降解的和/或可生物再吸收的。
47.根據(jù)權(quán)利要求42-45中任意一項所述的組合物，所述組合物基本上不含賦形劑。
48.根據(jù)權(quán)利要求42-47中任意一項所述的組合物，所述組合物通過壓縮制備。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的組合物，所述組合物為片劑。
50.根據(jù)權(quán)利要求42-49中任意一項所述的組合物，其中，每種固體單位劑型的體積在 0. Imm3-L 5cm3之間，和/或最大尺寸為5mm或以下，和/或重量為IOmg或以下。
51.根據(jù)權(quán)利要求42-50中任意一項所述的組合物，所述組合物含有一種或多種附加的治療活性成分，所述附加的治療活性成分可以為或可以不為抗體，且所述附加的治療活性成分可以為或可以不為固體形式。
52.根據(jù)權(quán)利要求42-51中任意一項所述的組合物，所述組合物用于治療。
53.根據(jù)權(quán)利要求44所述的組合物，所述組合物用于腫瘤疾病的治療或預(yù)防。
54.一種對有需要的患者進(jìn)行腫瘤疾病治療或預(yù)防的方法，所述方法包括對所述患者給予根據(jù)權(quán)利要求44所述的藥物組合物。
55.一種可植入的固體劑型，所述劑型含有固體形式的治療活性劑，并且可選擇性地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中，所述一種或多種賦形劑，當(dāng)存在時，通過一種或多種所述賦形劑的化學(xué)或生物化學(xué)降解的方式，不控制所述活性劑的釋放。
56.一種可植入的固體劑型，所述劑型含有固體形式的治療活性劑，并且可選擇性地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中，所述劑型通過壓縮制備。
57.一種固體單位劑量形式的藥物組合物，所述組合物含有固體形式的蛋白質(zhì)治療劑或診斷劑，例如抗體，并且所述組合物可選擇性地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑， 其中，所述劑型通過壓縮制備。
58.一種用于向體內(nèi)部位遞送治療活性劑以對影響該體內(nèi)部位的病癥進(jìn)行局部預(yù)防或治療的方法，所述方法包括在所述部位植入固體劑型，所述劑型含有固體形式的治療活性劑，并且可選擇性地還含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可植入的固體劑型，所述劑型含有固體形式的治療活性劑，可選擇性地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中，當(dāng)體外測試時，與不含賦形劑的等價劑型相比，所述一種或多種賦形劑，當(dāng)存在時，不導(dǎo)致明顯延遲或延長活性劑的釋放。
文檔編號A61K31/513GK102316854SQ200880116126
公開日2012年1月11日 申請日期2008年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月15日
發(fā)明者P·T·赫夫, S·布羅基尼 申請人:Ucl商業(yè)有限公司