非水性藥物組合物的制作方法

專利名稱：非水性藥物組合物的制作方法
非水性藥物組合物本發(fā)明涉及用于經(jīng)鼻給予弱水溶性藥物化合物的藥物組合物，其中該藥物溶解于 非水性液體媒介物中。藥物遞送的經(jīng)鼻途徑可提供至血液循環(huán)中的藥物快速吸收。在一些情況下，可實 現(xiàn)幾乎整個劑量的吸收且藥物動力學(xué)可類似于靜脈內(nèi)注射給藥所達(dá)成的藥物動力學(xué)。該快 速且有效的藥物遞送可適用于治療危急情形，例如疼痛(包括突發(fā)性疼痛及外傷疼 痛)、偏 頭痛、焦慮、痙攣、陽萎及惡心。通常，用于鼻內(nèi)遞送藥物的組合物優(yōu)選呈水性溶液的形式。這是由于易于制造、易 于遞送及良好的患者可接受性。然而，將藥物調(diào)配為水性溶液并非總是可行，例如如果藥物 在水性介質(zhì)中的溶解度不夠的話。在這種情況下，一種選擇為利用藥物在其中具有較高溶解度的溶劑將組合物調(diào)配 為非水性溶液。然而，鼻黏膜為柔弱組織且非水性媒介物更傾向于刺激黏膜，從而導(dǎo)致患者 的低可接受性。就此而言，理想媒介物在施用于鼻腔時應(yīng)無臭、無味且無刺激。一般可自包 含一系列玻璃、塑料、彈性體及金屬組件的噴霧裝置遞送鼻用溶液。因此必須要求媒介物不 與噴霧裝置的組件相互作用且損壞裝置性能，例如，由于吸附到塑料或彈性體部件中。同樣 重要的是液體的性質(zhì)應(yīng)使得當(dāng)使用鼻用噴霧裝置分配時其霧化形成液滴分散液。本發(fā)明的一個目的在于提供一種可用于鼻內(nèi)藥物遞送以作為水性媒介物的替代 的非水性液體媒介物。該非水性媒介物可克服可能在水性介質(zhì)中出現(xiàn)的溶解度問題(例如 溶解度不夠)且適合于鼻內(nèi)遞送，例如其在施用于鼻腔時一般基本上無臭且基本上無味 并理想地?zé)o刺激。本申請中所述的非水性媒介物適合于制造用于鼻內(nèi)遞送各種藥物化合物的組合 物。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，根據(jù)本申請中的教導(dǎo)判定特定非水性媒介物是否適合于與 特定藥物組合使用將是簡單明了的事情。舉例而言，此可通過測量藥物化合物在媒介物中 的溶解度來進行。該溶解度可通過將過量藥物添加至媒介物中且于室溫下將混合物攪拌24 小時來測試。接著通過過濾或離心移除未溶解的藥物且通過例如高效液相色譜法的適當(dāng)分 析方法檢定溶液中溶解的藥物含量。適用于本發(fā)明的藥物于20°C下在水中一般具有至多約lmg/ml的溶解度。這 種藥物常常在文獻中稱為“極微溶(very slightly soluble) ”(于20°C下在水中的 溶解度為0. lmg/ml至lmg/ml)及“幾乎不可溶(practicallyinsoluble) ”或“不可溶 (insoluble)，，(對于兩者而言，于20°C下在水中的溶解度小于0. lmg/ml)。適用于本發(fā)明的治療劑(藥物化合物)包括，但不限于抗生素及抗菌劑， 例如鹽酸四環(huán)素(tetracycline hydrochloride)、白霉素(Ieucomycin)、青霉素 (penicillin)、青霉素衍生物、紅霉素(erythromycin)、磺胺噻唑(sulphathiazole) 及呋喃西林(nitrofurazone)；抗偏頭痛化合物，例如那拉曲坦(naratriptan)、蘇馬 普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、禾0 扎曲普坦(rizatriptan)、依來曲 普坦(eletriptan)、夫羅曲普坦(frovatriptan)、阿尼替坦(alnitidan)、阿維曲普 坦(avitriptan)、阿莫曲普坦(almotriptan)或其它5-HT1促效劑；血管收縮劑，例如鹽酸去氧腎上腺素(phenyl印hedrine hydrochloride)、鹽酸四氫唑啉、硝酸萘甲唑啉 (naphazoline nitrate) >ψ l# (oxymetazoline hydrochloride)及鹽酸曲馬 P坐
琳(tramazoline hydrochloride)；強心劑，例如洋地黃(digitalis)及地高辛(digoxin)； 血管擴張劑，例如硝酸甘油及鹽酸罌粟堿(papaverinehydrochloride)；骨代謝控制劑， 例如維生素D及活性維生素D3 ；性激素；降血壓藥；抗腫瘤劑；類固醇消炎劑，例如氫化 可的松(hydrocortisone)、潑尼松(prednisone)、氟替卡松(fluticasone)、氫化潑尼松 (prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、地塞 米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)及雙丙 酸倍氯米松；非類固醇消炎藥，例如對乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林(aspirin)、 氨基比林(aminopyrine)、保泰松(phenylbutazone)、甲芬那酸(mefenamic acid)、布洛 芬(ibuprofen)、雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium)、醋氯芬酸(aceclofenac)、吡羅昔康 (piroxicam)、美洛西康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、右酮 洛芬(dexketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、 秋水仙堿(colchicines)及丙磺舒(probenecid)；酶促消炎劑，例如胰凝乳蛋白酶 及菠蘿酶舍雷肽酶(bromelainseratiop印tidase)；抗組胺劑，例如鹽酸苯海拉明 (diphenhydraminehydrochloride)、順丁烯二酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate) 及氯馬斯汀(clemastine)；抗咳嗽祛痰藥，例如磷酸可待因(codeine phosphate)及 鹽酸異丙腎上腺素(isoproterenol hydrochloride)；止痛藥，例如類鴉片(如二醋 嗎啡(diamorphine)、氧嗎啡麗(hydromorphone)、丁丙諾啡(buprenorphine)、芬太尼 (fentanyl)、羥考酮(oxycodone)、可待因(codeine)、嗎啡(morphine)及其極性代謝物， 例如嗎啡-6-葡萄糖苷酸及嗎啡-3-硫酸鹽)，或類鴉片與其它止痛劑(例如非類固醇 消炎藥)的組合；止吐藥，例如甲氧氯普胺(metoclopramide)、昂丹司瓊(ondansetron)、 格拉司瓊(granisetron)、托燒司瓊(tropisetron)、中白洛諾司瓊(palonosetron)、多拉 司瓊(dolasetron)、屈大麻酚(dronabinol)及大麻隆(nabilone)；用于治療睡眠障礙 的藥物，例如褪黑素(melatonin)、唑吡坦(Zolpidem)、扎來普隆(zal印Ion)及佐匹克隆 (zopiclone)；用于治療哮喘的藥物，例如沙丁胺醇(salbutamol)；用于治療勃起功能障礙 的藥物，例如阿撲嗎啡(apomorphine)、西地那非(sildenafil)、他達(dá)那非(tadalafil)、 伐地那非(vardenafil)及前列地爾(alprostadil)；抗精神病藥物，例如氟哌啶醇 (haloperidol)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、 氯氮平(clozapine)、洛沙平(Ioxapine)、哌迷清(pimozide)、佐替平(zot 印 ine)、喹 硫平(quetiapine)、氟哌噻噸(flupentixol)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)及舍吲哚 (sertindole)。 另一類所關(guān)注的經(jīng)鼻遞送的藥物化合物為苯并二氧罩。這些親脂性藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以引起鎮(zhèn)靜、催眠、焦慮減少、肌肉放松、順行性健忘及抗驚厥作用 且廣泛用于藥品中?？墒褂闷渲委煹牟畎ń箲]、癲癇、失眠、酒精依賴、肌肉失常 及躁狂癥。這些藥物亦可用于術(shù)前用藥程序及獸醫(yī)實踐。苯并二氧罩藥物的實例包 括(但不限于)阿普唑侖(alprazolam)、甲氨二氮罩(chlordiaz印oxide)、氯硝西泮 (clonaz印am)、氯氮草(cloraz印ate)、苯甲 二氮罩(diaz印am)、艾司唑倉(estazolam)、 氟西泮(f Iuraz印am)、哈拉西泮(halaz印am)、勞拉西泮(loraz印am)、咪達(dá)唑侖(midazolam)、石肖西泮(nitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西 泮(quazepam)、輕基安定(temazapem)、溴西泮(bromazepam)、氟石肖西泮(flunitrazepam) 及三唑侖(triazolam)、苯他西泮(bentaz印am)、溴替唑侖(brotizolam)、氯噻西泮 (clotiazepam)、地洛西泮(delorazepam)、氯 氟罩乙酯(ethyl Ioflaz印ate)、依替唑侖 (etizolam)、氟地西泮(fludiaz印am)、凱他唑侖(ketozolam)、氯普唑侖(Ioprazolam)、 氯甲西泮(Iormetazepam)、去甲西泮(nordazepam)、美沙、唑倉(mexazolam)、 肖甲西泮 (nimetaz印am)、匹那西泮(pinaz印am)及四氫西泮(tetraz印am)。這些苯并二氧草中的 一些的結(jié)構(gòu)可見于 Goodman 及 Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第 9 版，McGraw Hill (1996)，第 383 頁中。本發(fā)明可應(yīng)用于任何種類的藥物及上文所列的特定藥物。特別地，本發(fā)明可應(yīng)用 于任何苯并二氧罩化合物，尤其是任何上文所列的苯并二氧草藥物。用于本發(fā)明的一組優(yōu) 選的苯并二氧罩藥物為苯甲二氮草(7-氯-1，3- 二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二 氧罩-2-酮)、勞拉西泮(7-氯-5- (2-氯苯基)-1，3- 二氫-3-羥基-2H-1，4-苯并二氧罩 -2-酮)、氯硝西泮(5- (2-氯苯基)-1，3- 二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并二氧罩_2_酮)及 咪達(dá)唑侖(8-氯-6-(2-氟苯基)-1_甲基-4H-咪唑并[l，5-a] [1,4]苯并二氧罩)。 Lau 及 Slattery(Int. J. Pharm.，54，171-174，1989)研究使用七種非水性媒介物 進行苯甲二氮罩及勞拉西泮的鼻內(nèi)遞送。這些媒介物為甘油三乙酸酯(triacetin)、二甲亞 砜、聚乙二醇400、Cremophor EL、月桂醇聚醚_9_(聚氧乙烯-9月桂基醚)、己二酸異丙酯 及氮酮1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮。US 5，693，603描述用于鼻內(nèi)給藥的組合物，其包含η-乙二醇(例如聚乙二醇 (polyethylene glycol，PEG))。所提供的實例為溶解于PEG 400中的苯甲二氮草、氟硝西 泮及勞拉西泮以及溶解于PEG 400與四氫呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)的混合物中的氟 硝西泮。使用包含聚乙二醇及丙二醇的溶劑載劑用于進行鼻內(nèi)給藥的勞拉西泮溶液在 US-B-6, 610，271中予以描述。過飽和苯甲二氮罩溶液在TO 2006/122217中予以描述。將苯甲二氮草溶解于四 氫呋喃聚乙二醇醚中以形成濃溶液且僅在投藥的前添加水以形成過飽和溶液。該文獻主張 水改善配方的鼻可接受性。然而，在投藥的前需添加水會大大增加給藥復(fù)雜性。本說明書中的表面上先前已公開的文獻的列表或論述不一定視為對該文獻為目 前技術(shù)的部分或為普通常識的認(rèn)可。本發(fā)明的發(fā)明者已意外地發(fā)現(xiàn)，某些非水性媒介物適合用在用于鼻內(nèi)遞送各種藥 物化合物的組合物中。本發(fā)明提供用于鼻內(nèi)遞送藥物的組合物，其包含(i)該藥物；及(ii)非水性媒介 物，其包含(a)丙二醇及至少另一種選自N-甲基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯、二甲亞砜及丙二 醇脂肪酸酯的溶劑；(b)約40體積％至100體積甲基吡咯烷酮；或(c)約40體積％ 到100體積％的二甲亞砜(DMSO)。除非另有說明，否則這種組合物將在下文稱為本發(fā)明的 組合物且非水性媒介物將在下文稱為本發(fā)明的媒介物。用在本發(fā)明中的非水性媒介物優(yōu)選為下列媒介物(a)基本上由丙二醇及至少另一種選自N_甲基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯、二甲亞砜及丙二醇脂肪酸酯的溶劑組成；或(b) 基本上由約40體積％至100體積％的N-甲基吡咯烷酮及另一種非水性溶劑組成；或(c) 基本上由約40體積％至100體積％的二甲亞砜(DMS0)及另一種非水性溶劑組成。所述非水性媒介物可為下列媒介物(a)基本上由丙二醇及至少另一種選自N-甲 基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯、二甲亞砜及丙二醇脂肪酸酯的溶劑組成；或(b)由約40體積％ 至100體積％的N-甲基吡咯烷酮及另一種非水性溶劑組成；或(c)由約40體積％至100 體積％的二甲亞砜(DMS0)及另一種非水性溶劑組成。為了避免疑問，在本說明書中，當(dāng)我們使用術(shù)語“包含”時，我們意謂所述組合物或 配方或組份必須含有所列成份，但可能任選含有其它成份。當(dāng)我們使用術(shù)語“基本上由… 組成”時，我們意謂所述組合物或配方或組份必須含有所列成份且在任何其它成份并不影 響組合物、配方或組份的基本特性的條件下，亦可含有少量(例如高達(dá)5重量％或高達(dá)1重 量％或0. 1重量％ )其它成份。當(dāng)我們使用術(shù)語“由…組成”時，我們意謂所述組合物或配 方或組份必須僅含有所列成份。本文中，當(dāng)我們提及單數(shù)的組份或成份，例如“脂肪酸酯(a fatty acidester)“ 時，該短語亦意欲涵蓋復(fù)數(shù)。舉例而言，“脂肪酸酯”可認(rèn)為意思是“至少一種脂肪酸酯(at least one fatty acid ester)，，。本發(fā)明的組合物可(i)比現(xiàn)有技術(shù)中已知的組合物更穩(wěn)定；(ii)比其耐受性更 好；(iii)比其毒性更小；(iv)比其具有更好藥物動力學(xué)特性；(v)比其更容易制備；及/ 或(vi)相對于其具有其它有用特性。特別地，本發(fā)明的組合物可具有下列優(yōu)點的一個或多 個(a)其含有高濃度的藥物(例如濃度當(dāng)量比現(xiàn)有技術(shù)組合物高)；(b)其可使用常規(guī)鼻內(nèi)噴霧裝置霧化；(c)其在施用于鼻腔中時耐受性良好；(d)其提供藥物在其中化學(xué)穩(wěn)定的介質(zhì)；及/或(e)其提供藥物的快速且有效的鼻內(nèi)吸收。本文描述為“耐受性良好(well tolerated)”的組合物包括當(dāng)施用于鼻腔中時引 起極少不適或無不適的那些?！澳褪苄粤己谩钡慕M合物亦為當(dāng)施用于鼻腔中可引起一些刺 激及/或刺痛的組合物，但其不會使得患者被勸阻施予更多劑量的組合物。就此而言，鼻 用組合物的可耐受性可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過使用調(diào)查表(例如US 5，693，603中所述)來評估。根據(jù)本發(fā)明的含有高濃度的藥物的組合物具有治療劑量的藥物可以極小劑量體 積給藥的進一步的優(yōu)點。這進一步改善患者可接受性及耐受性，因為若將大體積的液體投 予至鼻腔中，則此液體中的一些可能會自鼻孔中滴落。舉例而言，若待遞送的藥物的劑量為 5mg,則對于含有10mg/mL藥物化合物的組合物而言這將需要0. 5mL的劑量體積。若藥物含 量增加至50mg/mL(例如通過使用根據(jù)本發(fā)明的組合物)，則劑量體積將降低至僅0. lmL。此外，根據(jù)本發(fā)明的組合物亦具有以下優(yōu)點，其可使用已制定的藥物加工方法來 制備且利用批準(zhǔn)用于食物或藥物或具有類似規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的材料。在一個方面，本發(fā)明提供一種非水性遞送媒介物，其包含丙二醇及至少另一種選 自N-甲基吡咯烷酮(1-甲基-2-吡咯烷酮)、碳酸異丙烯酯(4-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán))、二甲亞砜及丙二醇脂肪酸酯的溶劑。該媒介物將在下文稱為“丙二醇媒介物 (propylene glycol vehicle)，，。包含丙二醇及另一種選自N-甲基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯、二甲亞砜及丙二醇脂 肪酸酯的溶劑的液體媒介物用于鼻內(nèi)遞送藥物的用途以前尚未有描述。該液體媒介物的用 途將在下文參考與苯并二氧罩藥物組合使用來論述。然而，此僅為舉例說明且此媒介物亦 可與其他藥物如本文早先所列的那些一起使用。丙二醇(亦稱為1，2- 二羥基丙烷、2-羥基丙醇、甲基乙二醇、甲基乙二醇或丙-1， 2_ 二醇)廣泛用作非經(jīng)腸及經(jīng)腸醫(yī)藥配方中的溶劑。當(dāng)施用于黏膜時，其耐受性良好。然 而，其并非所有藥物的優(yōu)良溶劑且尤其并非所有苯并二氧罩藥物的優(yōu)良溶劑。另外，其黏度 及表面張力使其難以使用常規(guī)鼻內(nèi)噴霧裝置有效霧化。我們已意外地發(fā)現(xiàn)，丙二醇與其它特定物質(zhì)(尤其至少一種選自N-甲基吡咯烷 酮、碳酸異丙烯酯、二甲亞砜及丙二醇脂肪酸酯的物質(zhì))的混合物能夠使含有高濃度的藥 物如苯并二氧草的穩(wěn)定溶液得以制備且其可成功地使用鼻用噴霧裝置遞送。這些媒介物包 含丙二醇及N-甲基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯及丙二醇脂肪酸酯中的一種或多種。用于本發(fā)明的丙二醇脂肪酸酯可為丙二醇的單酯或二酯且具有以下基本結(jié)構(gòu) 在單酯的情況下，禮及&中的一個為氫且另一個為脂肪酸部分，在二酯的情況下， 隊及&皆為脂肪酸部分。在用于本發(fā)明的丙二醇脂肪酸酯中，當(dāng)禮及/或R2為脂肪酸部分時，其各自個別 地具有主要在C6至C18的范圍內(nèi)的碳鏈長度。換言之，當(dāng)禮及/或R2為脂肪酸部分時，丙 二醇脂肪酸酯一般為具有不同鏈長的酯的混合物(以致禮及/或R2主要為C6至C18脂肪 酸部分)?？墒褂脝我槐贾舅狨?。或者，可使用兩種或多種丙二醇脂肪酸酯的混合物。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的丙二醇脂肪酸酯為中鏈脂肪酸、主要為辛酸(C8)的單通過“主要(primarily) ”，我們意謂丙二醇脂肪酸酯的脂肪酸含量的至少80%為 指定類型。主要包含辛酸的單酯的丙二醇脂肪酸酯可描述為丙二醇單辛酸酯。丙二醇單辛酸 酯的商業(yè)供貨商包括商品名稱Capmul PG8的Abitec公司(Columbus，Ohio USA)及商品 名稱 Capryol 90 及 Capryol PGMC 的 Gattefosse (Saint Priest, France)。本發(fā)明的丙二醇媒介物可包含至少另一種選自N_甲基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯、 二甲亞砜及丙二醇脂肪酸酯的溶劑?？墒褂萌魏谓M合，例如這種化合物的每一個可用于單 一媒介物中。單一丙二醇脂肪酸酯可單獨或與N-甲基吡咯烷酮及/或碳酸異丙烯酯組合 使用或丙二醇脂肪酸酯的混合物可單獨或與N-甲基吡咯烷酮及/或碳酸異丙烯酯組合使 用。
丙二醇媒介物一般包含10% v/v至約98% v/v的丙二醇或優(yōu)選約15% v/v至約 95% v/v的丙二醇，及至少另一種選自N-甲基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯、二甲亞砜及丙二醇 脂肪酸酯的溶劑，其一般單獨或組合占媒介物的約2% v/v至約90% v/v、優(yōu)選約5% v/v 至約 85% v/v。用于本發(fā)明的尤其優(yōu)選的組合為碳酸異丙烯酯與丙二醇脂肪酸酯，例如碳酸異丙 烯酯與丙二醇單辛酸酯。已意外地發(fā)現(xiàn)，碳酸異丙烯酯及丙二醇脂肪酸酯與丙二醇一起使 用具有共溶劑效應(yīng)，在于藥物化合物在包含另外兩種溶劑的混合物中的溶解度大于在包含 其中一個或另一個的溶劑中的溶解度。優(yōu)選的媒介物組成(％ v/v)的實例在表1中提供。百分比表示在最終媒介物中的 以體積計的理論量且不考慮單一組份混合時發(fā)生的任何非添加性體積變化，即如果混合物 并不表現(xiàn)為理想溶液的話。舉例而言，描述為包含50% v/v丙二醇及50% v/v碳酸異丙烯 酯的媒介物可通過將10ml各溶劑混合在一起來制備(盡管最終體積可能不一定為20ml)。 媒介物的組成亦可以％ w/V術(shù)語表示。舉例而言，10ml丙二醇及10ml碳酸異丙烯酯于室溫 下分別重約10. 37g及12. 00g。因此，此混合物的最終組成將為46% w/w丙二醇及54% w/ w碳酸異丙烯酯。作為另一實例，包含50% w/w丙二醇及50% w/w N_甲基吡咯烷酮的媒介物可用 于制備含有10% w/w的藥物化合物的溶液。最終藥物溶液將含有10% w/w藥物、45% w/w 丙二醇及45% w/w N-甲基吡咯烷酮。表1.優(yōu)選的經(jīng)鼻遞送媒介物 *假定最終體積等于單一組份的體積總和的媒介物的理論組成**丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇單辛酸酯此表中(及表2中)丙二醇脂肪酸酯的量為該組份的總量，其可由較少量的兩種 或兩種以上丙二醇脂肪酸酯組成。通過將藥物溶解于媒介物中產(chǎn)生的最終組合物的藥物含量主要取決于需遞送至 患者的劑量(即產(chǎn)生治療性效應(yīng)所需的量)，但優(yōu)選為約0. lmg/ml至約2000mg/ml、更優(yōu)選 約 0. 5mg/ml 至 1500mg/ml 且優(yōu)選為約 lmg/ml 至約 1000mg/ml。除了藥物，亦可將其它成份添加至非水性媒介物中。這些其它成份包括抗氧化劑、螯合劑、防腐劑、調(diào)味劑、甜味劑或其它通常用于醫(yī)藥液體制劑中的藥劑且為本領(lǐng)域技術(shù)人 員所熟知。在本發(fā)明的上下文中，這些其它成份并不視為媒介物的部分。當(dāng)藥物為苯并二氧罩時，所述組合物優(yōu)選包含約0. lmg/ml至300mg/ml、更優(yōu)選約 0. 5mg/ml至250mg/ml且最優(yōu)選約lmg/ml至約200mg/ml的苯并二氧草。舉例而言，優(yōu)選的 咪達(dá)唑侖濃度為約lmg/ml至約100mg/ml，優(yōu)選的氯硝西泮濃度為約0. 5mg/ml至約30mg/ ml，且優(yōu)選的勞拉西泮濃度為約0. 5mg/ml至約50mg/ml。特別優(yōu)選的苯并二氧罩化合物為苯甲二氮草。苯甲二氮草的濃度優(yōu)選為約lmg/ml 至約200mg/ml、更優(yōu)選為約2mg/ml至約180且最優(yōu)選為約5mg/ml至約160mg/ml，例如約 10mg/ml 至約 150mg/ml 或約 20mg/ml 或約 50mg/ml 至約 150mg/ml。更優(yōu)選的經(jīng)鼻遞送媒介物的組成在以下表2中展示。例如當(dāng)藥物為苯并二氧罩 (例如苯甲二氮草)時，可使用這種經(jīng)鼻遞送媒介物。然而，為了避免疑問，應(yīng)了解本發(fā)明 的遞送媒介物可具有由表1及/或表2中所示的優(yōu)選、更優(yōu)選及最優(yōu)選組成值的組合表示 的組成。表2.優(yōu)選的經(jīng)鼻遞送媒介物 *假定最終體積等于單一組份的體積總和的媒介物的理論組成**丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇單辛酸酯用于本發(fā)明的尤其優(yōu)選的媒介物為丙二醇、碳酸異丙烯酯及丙二醇脂肪酸酯的 1:1: 1(以體積計)混合物。此媒介物尤其適合于與苯并二氧萆藥物一起使用，但亦可 與其它藥物一起使用。本發(fā)明的優(yōu)選組合物包含此媒介物及濃度為80mg/ml至120mg/ml的 苯甲二氮罩。其它優(yōu)選媒介物為丙二醇與碳酸異丙烯酯的3 1(以體積計)混合物及DMSO 與丙二醇的4 1(以體積計)混合物。本發(fā)明的其它優(yōu)選組合物包含這些媒介物中的一 種及苯并二氧罩,例如濃度為80mg/ml至120mg/ml的苯甲二氮草,盡管這些媒介物亦可與 其它藥物一起使用。一種優(yōu)選的苯甲二氮萆組合物包含溶解于包含約50體積％至約80體積％丙二醇 及約20體積％至約50體積％碳酸異丙烯酯的媒介物中的約10mg/ml至約80mg/ml的苯甲 二氮萆。第二優(yōu)選苯甲二氮草組合物包含溶解于包含約30體積％至約35體積％丙二醇、 約30體積％至約35體積％碳酸異丙烯酯及約30體積％至約35體積％丙二醇單辛酸酯的 媒介物中的約10mg/ml至約100mg/ml苯甲二氮罩。在另一方面，本發(fā)明提供高濃度的N-甲基吡咯烷酮作為鼻內(nèi)藥物輸送的非水性 媒介物的用途。高濃度，我們的意思是藥物溶解于其中的媒介物的N-甲基吡咯烷酮含量為 約40體積％至100體積％、更優(yōu)選為約45體積％至100體積％且最優(yōu)選為約50體積％至 100體積％。媒介物的其余部分將包含其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑(單獨或組合)。此媒 介物在下文稱為“N-甲基吡咯烷酮媒介物(N-methylpyrrolidone vehicle)”。可與N-甲基吡咯烷酮組合使用的醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑的實例可見于參考 書中，例如醫(yī)藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第五版， Pharmaceutical Press, London and American PharmacistsAssociation, Washington,2006)且包括但不限于，丙二醇、碳酸異丙烯酯、聚乙二醇、乙醇、丙三醇、四氫呋喃聚乙二醇醚及丙二醇脂肪酸酯。這些溶劑個別地或以混合物/組合形式可與N-甲基吡咯烷酮一起 使用以組成非水性媒介物。在非N-甲基吡咯烷酮溶劑的總量不超過媒介物總體積的60%、 優(yōu)選55%或50%的條件下，非水性媒介物包含0體積％至60體積％、優(yōu)選0體積％至55 體積％或0體積％至50體積％的不為N-甲基-吡咯烷酮的所述或各個醫(yī)藥學(xué)上可接受的 溶劑。媒介物可基本上由N-甲基吡咯烷酮及任選這些非水性溶劑組成或由N-甲基吡咯烷 酮及任選這種非水性溶劑組成。然而，合適的組合物可僅包含藥物及N-甲基吡咯烷酮，而 不添加其它成份。此液體媒介物的用途將在下文參考與苯并二氧草藥物組合使用來論述。然而，這 僅為舉例說明且此媒介物亦可與其他藥物如本文早先所列的那些一起使用。在一個特定的方面，本發(fā)明提供適合于鼻內(nèi)遞送的組合物，其包含N-甲基吡咯烷 酮媒介物及苯并二氧罩,例如本文早先所列的那些，例如苯甲二氮罩、勞拉西泮、氯硝西泮 或咪達(dá)唑侖。所述包含N-甲基吡咯烷酮媒介物的組合物可通過將藥物溶解于媒介物中來制 備。包含N-甲基吡咯烷酮媒介物的組合物優(yōu)選包含約0. lmg/ml至約2000mg/ml、更優(yōu)選約 0. 5mg/ml至約1500mg/ml且最優(yōu)選約lmg/ml至約1000mg/ml的藥物。如果所述藥物為苯并二氧罩,則包含N-甲基吡咯烷酮媒介物的組合物優(yōu)選包含 約0. lmg/ml至約1000mg/ml、更優(yōu)選約0. 5mg/ml至約800mg/ml且最優(yōu)選約lmg/ml至約 600mg/ml的藥物。舉例而言，優(yōu)選的咪達(dá)唑侖濃度為約lmg/ml至約400mg/ml，優(yōu)選的氯硝 西泮濃度為約0. 5mg/ml至約100mg/ml，且優(yōu)選的勞拉西泮濃度為約0. 5mg/ml至約200mg/ ml ο除了藥物，亦可將其它成份添加至非水性媒介物中。這些其它成份包括抗氧化劑、 螯合劑、防腐劑、調(diào)味劑、甜味劑或其它通常用于醫(yī)藥液體制劑中的藥劑且為本領(lǐng)域技術(shù)人 員所熟知。在本發(fā)明的上下文中，這些其它成份并不視為媒介物的部分。在另一方面，本發(fā)明提供高濃度的二甲亞砜(DMSO)作為鼻內(nèi)藥物遞送的非水性 媒介物的用途。二甲亞砜在可注射及局部配方中具有確定醫(yī)藥用途。媒介物可僅包含二甲 亞砜。然而，使用高濃度的二甲亞砜的潛在局限性之一為其相對高的熔點(18.3°C)，這意 味著醫(yī)藥組合物于室溫下(一般15-25°C)可呈半固體形式。我們已確定二甲亞砜與某些 其它非水性液體的混合物適合于溶解高濃度的藥物且混合物于室溫下保持呈液體。對于高濃度，我們的意思是藥物溶解于其中的媒介物的二甲亞砜含量為約40體 積％至100體積％、更優(yōu)選為約45體積％至95體積％且最優(yōu)選為約50體積％至90體 積％。所述媒介物優(yōu)選含有高達(dá)90體積％的DMS0、更優(yōu)選高達(dá)85體積％的DMSO且最優(yōu)選 高達(dá)80體積％的01^0。媒介物的其余部分將包含其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑(單獨或組 合)。這些媒介物在下文稱為“二甲亞砜媒介物(dimethyl sulfoxide vehicle)”?？膳c二甲亞砜組合使用的醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑的實例可見于參考書中，例如 醫(yī)藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第五版，Pharmaceutical Press, London and American Pharmacists Association, Washington, 2006)且包括但不限 于，丙二醇、碳酸異丙烯酯、聚乙二醇、乙醇、丙三醇、四氫呋喃聚乙二醇醚及丙二醇脂肪酸 酯。這些溶劑可單獨或以與二甲亞砜的混合物形式使用以提供本發(fā)明的二甲亞砜媒介物。在非DMSO溶劑的總量不超過媒介物總體積的60%、優(yōu)選55%或50%的條件下，該媒介物包 含0體積％至60體積％、優(yōu)選5體積％至55體積％或10體積％至50體積％的不為DMSO 的所述或各個醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑。媒介物可基本上由DMSO及任選這些非水性溶劑中 的一種或多種組成或由DMSO及任選這些非水性溶劑中的一種或多種組成。與二甲亞砜組 合的優(yōu)選溶劑為丙二醇。這種液體媒介物的用途將在下文參考與苯并二氧罩藥物組合使用來論述。然而， 此僅為舉例說明且此媒介物亦可與其他藥物如本文早先所列的那些一起使用。
在一個特定方面，本發(fā)明提供適合于鼻內(nèi)遞送的組合物，其包含二甲亞砜媒介物 及苯并二氧草,例如本文早先所列的那些，例如苯甲二氮草、勞拉西泮、氯硝西泮或咪達(dá)唑 侖。所述包含二甲亞砜媒介物的組合物可通過將藥物溶解于媒介物中來制備。包含 二甲亞砜媒介物的組合物優(yōu)選包含約0. lmg/ml至約2000mg/ml、更優(yōu)選約0. 5mg/ml至約 1500mg/ml且最優(yōu)選約lmg/ml至約1000mg/ml的藥物。如果該藥物為苯并二氧草，則包含二甲亞砜媒介物的組合物優(yōu)選包含約0. lmg/ml 至約1000mg/ml、更優(yōu)選約0. 5mg/ml至約800mg/ml且最優(yōu)選約lmg/ml至約600mg/ml的藥 物。舉例而言，優(yōu)選的咪達(dá)唑侖濃度為約lmg/ml至約400mg/ml，優(yōu)選的氯硝西泮濃度為約 0. 5mg/ml至約100mg/ml，且優(yōu)選的勞拉西泮濃度為約0. 5mg/ml至約200mg/ml。本發(fā)明的尤其優(yōu)選的組合物包含N-甲基吡咯烷酮媒介物或二甲亞砜媒介物及苯 甲二氮罩。在此組合物中，苯甲二氮罩的濃度優(yōu)選為約lmg/ml至約1000mg/ml、更優(yōu)選為約 5mg/ml至約800mg/ml且最佳優(yōu)選約10mg/ml或20mg/ml至約600mg/ml，例如高達(dá)約IOOmg/ ml，例如約 50mg/ml。 優(yōu)選的媒介物包含約60體積％至約85體積％或80體積％的DMSO及約15體積％ 或20體積％至約40體積％的丙二醇，例如約75體積％至約85體積％的二甲亞砜及約15 體積％至25體積％的丙二醇。包括在此媒介物中的優(yōu)選藥物為苯甲二氮草,濃度為高達(dá)約 100mg/ml，例如高達(dá)約 60mg/ml，例如約 50mg/ml。除了藥物，亦可將其它成份添加至非水性媒介物中。這些其它成份包括抗氧化劑、 螯合劑、防腐劑、調(diào)味劑、甜味劑或其它通常用于醫(yī)藥液體制劑中的藥劑且為本領(lǐng)域技術(shù)人 員所熟知。在本發(fā)明的上下文中，這些其它成份并不視為媒介物的部分。已意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的含有DMSO的媒介物提供具有常常與水性溶液所達(dá)成的 噴霧特征相當(dāng)?shù)奶貏e優(yōu)良噴霧特征的其中使用這些媒介物的組合物。本發(fā)明的組合物優(yōu)選不包含三甘油酯或有機酸、有機酸酯或有機酸醚(例如檸檬 酸或其酯或醚)，本發(fā)明的組合物一般無需包括滲透劑。因此，在優(yōu)選方面，本發(fā)明的組合物 不包含肽滲透劑，例如US 2004/0077540中所述的那些。在本發(fā)明的另一方面，非水性媒介物不包含烷氧基_聚乙二醇，例如甲氧基-聚乙 二醇，更尤其，本發(fā)明的組合物優(yōu)選不包含烷氧基-聚乙二醇，例如甲氧基聚乙二醇。在本發(fā)明的另一方面，非水性媒介物不包含乙醚溶劑，例如二乙二醇單乙醚或四 氫糠醇聚乙二醇醚，更尤其，本發(fā)明的組合物優(yōu)選不包含乙醚溶劑，例如二乙二醇單乙醚或
四氫糠醇聚乙二醇醚。本發(fā)明的組合物優(yōu)選具有通過例如錐板式黏度計的器具所測量的小于約IOOcP (mPas)、更優(yōu)選小于60cP且最優(yōu)選小于30cP的黏度。存在可用于制造本申請所述的藥物配方的許多不同方法。舉例而言，在一種方法 中，首先通過將以體積計或以重量計的所需量的媒介物組份混合在一起來制備非水性媒介 物。接著可將所需量的藥物及任何其它成份(例如穩(wěn)定劑或調(diào)味劑)稱重至合適的容器 中，添加一部分媒介物(例如最終量的90%)且攪拌混合物直至藥物溶解。接著通過將更 多藥物添加至非水性媒介物中來補足藥物溶液所需的重量或體積。在另一方法中，將藥物 (及適當(dāng)時任何其它成份)稱重至合適的容器中且添加精確重量的各溶劑。接著攪拌混合 物直至藥物溶解。按照這些方法中的任一，必要時可過濾最終藥物溶液?？蓪景l(fā)明的媒介物及藥物的溶液以任何合適的形式(例如以滴劑或噴霧 形式)給藥至鼻腔。優(yōu)選投藥方法為噴霧，例如使用噴霧裝置。噴霧裝置可為單一(“單 位(unit)”)劑量或多劑量系統(tǒng)，例如包含瓶子、泵及致動器，且可獲自各種商業(yè)來源，包括 Pfeiffer(Germany)、Valois(France) Λ Rexam(France)及 Becton-Dickinson(USA)。本發(fā)明提供一種裝有本發(fā)明的組合物的鼻用藥物輸送裝置或用于經(jīng)鼻遞送裝置 的劑量藥筒。上述類型的鼻用噴霧裝置一般在單次致動時分配0. 04ml至0. 25ml。典型經(jīng)鼻給藥方案自一個鼻孔單次噴霧變動至各鼻孔高達(dá)兩次噴霧。利用一個或兩個鼻孔以遞送治療劑量的使用本發(fā)明組合物的藥物，遞送至鼻腔中 的溶液的總液體體積優(yōu)選為約0. 005ml至約1. 0ml、更優(yōu)選為約0. Olml至約0. 8ml且最優(yōu) 選為約0. 02ml至約0. 6ml，例如約0. Iml至約0. 4ml。本發(fā)明提供如上文所述的本發(fā)明的媒介物在制造用于鼻內(nèi)遞送藥物至需要該藥 物的患者的藥物中的用途。本發(fā)明提供用于經(jīng)鼻遞送藥物至需要該藥物的患者的組合物，該組合物包含如上 文所述的本發(fā)明的媒介物及藥物。本發(fā)明提供用于制備本發(fā)明的組合物的方法。這些方法如上文所述。包含苯并二氧草(例如上文所提及的那些)的本發(fā)明的組合物可用于治療及/或 預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些病癥、病狀或疾病且尤其可用于引起鎮(zhèn)靜、催眠、焦慮減少、肌肉 放松、順行性健忘及抗驚厥作用。其亦可用于治療焦慮、癲癇、失眠、酒精依賴、肌肉失常及 躁狂癥。因此，本發(fā)明提供一種向有需要的患者投予苯并二氧罩藥物化合物、尤其如上文所 列的化合物的方法，例如用于預(yù)防及/或治療上文所述的病癥、病狀或疾病及/或誘導(dǎo)上文 所述的效應(yīng)，該方法包含鼻內(nèi)投予本發(fā)明的組合物。如本文所使用，我們使用術(shù)語患者來指人類及非人類動物兩者。本發(fā)明尤其適用 于治療人類及動物，例如狗、馬、綿羊、牛、豬及其它大型哺乳動物。本發(fā)明亦提供如上文所述的本發(fā)明的媒介物及苯并二氧草藥物(例如上文所列 的藥物)在制造用于向有需要的患者經(jīng)鼻投藥的藥物中的用途。該藥物可用于治療及/或 預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥、病狀或疾病及/或誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜、催眠、焦慮減少、肌肉放松、順行性 健忘及抗驚厥作用或治療焦慮、癲癇、失眠、酒精依賴、肌肉失常及躁狂癥。本發(fā)明亦提供包含如上文所述的本發(fā)明的媒介 物及苯并二氧罩藥物化合物及任 選的如上文所定義的其它成份的組合物，其用于經(jīng)鼻遞送以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥、病 狀或疾病及/或誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜、催眠、焦慮減少、肌肉放松、順行性健忘及抗驚厥作用或治療焦慮、癲癇、失眠、酒精依賴、肌肉失常及躁狂癥。本發(fā)明的組合物可包含抗吐藥，例如上文所提及的那些。這些組合物可用于治療 及/或預(yù)防惡心及嘔吐。因此，本發(fā)明提供一種向有需要的患者給予抗吐藥化合物、尤其如 上文所列的化合物的方法，其包含鼻內(nèi)投予本發(fā)明的組合物。本發(fā)明亦提供如上文所述的本發(fā)明的媒介物及抗吐藥(例如上文所列的藥物)在 制造用于向有需要的患者經(jīng)鼻投藥的藥物中的用途。該藥物可用于治療及/或預(yù)防惡心及 嘔吐。 本發(fā)明亦提供包含如上文所述的本發(fā)明的媒介物及抗吐藥化合物及任選的如上 文所定義的其它成份的組合物，其用于經(jīng)鼻遞送。這種組合物可用于治療及/或預(yù)防惡心 及嘔吐。本發(fā)明的組合物可包含抗精神病藥，例如上文所提及的那些。這些組合物可用于 治療精神病，例如精神分裂癥或躁狂癥。因此，本發(fā)明提供一種向有需要的患者投予抗精神 病藥化合物、尤其如上文所列的化合物的方法，其包含鼻內(nèi)投予本發(fā)明的組合物。本發(fā)明亦提供如上文所述的本發(fā)明的媒介物及抗精神病藥(例如上文所列的藥 物)在制造用于向有需要的患者經(jīng)鼻投藥的藥物中的用途。該藥物可用于治療及/或預(yù)防 精神病，例如精神分裂癥或躁狂癥。本發(fā)明亦提供包含如上文所述的本發(fā)明的媒介物及抗精神病藥化合物及任選的 如上文所定義的其它成份的組合物，其用于經(jīng)鼻遞送。該等組合物可用于治療及/或預(yù)防 精神病，例如精神分裂癥或躁狂癥。本發(fā)明的組合物可包含抗偏頭痛藥，例如上文所提及的那些。這些組合物可用于 治療及/或預(yù)防偏頭痛。因此，本發(fā)明提供一種向有需要的患者投予抗偏頭痛藥化合物、尤 其如上文所列的化合物的方法，其包含鼻內(nèi)投予本發(fā)明的組合物。本發(fā)明亦提供如上文所述的本發(fā)明的媒介物及抗偏頭痛藥(例如上文所列的藥 物)在制造用于向有需要的患者經(jīng)鼻投藥的藥物中的用途。該藥物可用于治療及/或預(yù)防 偏頭痛。本發(fā)明亦提供包含如上文所述的本發(fā)明的媒介物及抗偏頭痛藥化合物及任選的 如上文所定義的其它成份的組合物，其用于經(jīng)鼻遞送。該等組合物可用于治療及/或預(yù)防 偏頭痛。本發(fā)明的組合物可包含用于治療睡眠障礙的藥物，例如上文所提及的那些。這些 組合物可用于治療及/或預(yù)防睡眠障礙。因此，本發(fā)明提供一種向有需要的患者投予用于 治療睡眠障礙的藥物化合物、尤其如上文所列的化合物的方法，其包含鼻內(nèi)投予本發(fā)明的 組合物。本發(fā)明亦提供如上文所述的本發(fā)明的媒介物及用于治療睡眠障礙的藥物(例如 上文所列的藥物)在制造供向有需要的患者經(jīng)鼻投藥的藥物中的用途。該藥物可用于治療 及/或預(yù)防睡眠障礙。本發(fā)明亦提供包含如上文所述的本發(fā)明的媒介物及用于治療睡眠障礙的藥物化 合物及任選的如上文所定義的其它成份的組合物，其用于經(jīng)鼻遞送。該等組合物可用于治 療及/或預(yù)防睡眠障礙。本發(fā)明的組合物可包含用于治療勃起功能障礙的藥物，例如上文所提及的那些。這些組合物可用于治療及/或預(yù)防勃起功能障礙。因此，本發(fā)明提供一種向有需要的患者 投予用于治療勃起功能障礙的藥物化合物、尤其如上文所列的化合物的方法，其包含鼻內(nèi) 投予本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明亦提供如上文所述的本發(fā)明的媒介物及用于治療勃起功能障礙的藥物 (例如上文所列的藥物)在制造供向有需要的患者經(jīng)鼻投藥的藥物中的用途。該藥物可用 于治療及/或預(yù)防勃起功能障礙。本發(fā)明亦提供包含如上文所述的本發(fā)明的媒介物及用于治療勃起功能障礙的藥 物化合物及任選的如上文所定義的其它成份的組合物，其用于經(jīng)鼻遞送。這種組合物可用 于治療及/或預(yù)防勃起功能障礙。本發(fā)明通過以下列非限制性實施例來說明。
實施例1.于丙二酵/碳酸異丙烯酯(3:1)中含有50 mg/ml笨甲二氮罩的溶通過在玻璃小瓶中將16. 5ml丙二醇(Sigma, Poole, UK)與5. 5ml碳酸異丙烯 酯(Lyondell Chemical公司，USA)混合在一起來制備非水性媒介物。將Ig苯甲二氮草 (Cambrex, Italy)稱重至20ml容量瓶中且添加18ml非水性媒介物。使用磁性攪拌器及攪 拌棒混合瓶內(nèi)容物。當(dāng)藥物溶解時，移除該攪拌棒且使用非水性媒介物補足瓶內(nèi)容物至容量。實施例2.干丙二醇/丙二醇單辛酸酯/碳酸異丙烯酯(5 4 1)中含有
M mg/ml笨甲二氮草的溶液通過在玻璃小瓶中將Ilml丙二醇、8.8ml丙二醇單辛酸酯(Capmul PG-8， Abitec,USA)及2. 2ml碳酸異丙烯酯混合在一起來制備非水性媒介物。將Ig苯甲二氮草稱 重至20ml容量瓶中且添加18ml非水性媒介物。使用磁性攪拌器及攪拌棒混合瓶內(nèi)容物。 當(dāng)藥物溶解時，移除該攪拌棒且使用非水性媒介物補足瓶內(nèi)容物至容量。實施例3.干丙二醇/丙二醇單辛酸酯/碳酸異丙烯酯(6 3 1)中含有
M mg/ml苯甲二氮罩的溶液通過在玻璃小瓶中將13. 2ml丙二醇、6. 6ml丙二醇單辛酸酯及2. 2ml碳酸異丙烯 酯混合在一起來制備非水性媒介物。將Ig苯甲二氮罩稱重至20ml容量瓶中且添加18ml 非水性媒介物。使用磁性攪拌器及攪拌棒混合瓶內(nèi)容物。當(dāng)藥物溶解時，移除該攪拌棒且 使用非水性媒介物補足瓶內(nèi)容物至容量。實施例4.干丙二醇/丙二醇單辛酸酯/碳酸異丙烯酯(4. 5 4. 5 1)中含有
50 mg/ml苯曱二氮蕈的溶液通過在玻璃小瓶中將9. 9ml丙二醇、9. 9ml丙二醇單辛酸酯及2. 2ml碳酸異丙烯酯 混合在一起來制備非水性媒介物。將Ig苯甲二氮罩稱重至20ml容量瓶中且添加18ml非 水性媒介物。使用磁性攪拌器及攪拌棒混合瓶內(nèi)容物。當(dāng)藥物溶解時，移除該攪拌棒且使 用非水性媒介物補足瓶內(nèi)容物至容量。實施例5.干丙二醇/丙二醇單辛酸酯/N-甲某吡咯烷酮(5:3:2)中含有
50 mg/ml苯曱二氮蕈的溶液
通過在玻璃小瓶中將11. Oml丙二醇、6. 6ml丙二醇單辛酸酯及4.4mlN-甲基吡咯 烷酮(Sigma)混合在一起來制備非水性媒介物。將Ig苯甲二氮罩稱重至20ml容量瓶中且 添加18ml非水性媒介物。使用磁性攪拌器及攪拌棒混合瓶內(nèi)容物。當(dāng)藥物溶解時，移除該 攪拌棒且使用非水性媒介物補足瓶內(nèi)容物至容量。實施例6.干丙二醇/丙二醇單辛酸酯/碳酸異丙烯酯(6:2: 2)中含有 50 mg/ml苯曱二氮罩的溶液通過在玻璃小瓶中將9. 9ml丙二醇、9. 9ml丙二醇單辛酸酯及2. 2ml碳酸異丙烯酯 混合在一起來制備非水性媒介物。將Ig苯甲二氮罩稱重至20ml容量瓶中且添加18ml非 水性媒介物。使用磁性攪拌器及攪拌棒混合瓶內(nèi)容物。當(dāng)藥物溶解時，移除該攪拌棒且使 用非水性媒介物補足瓶內(nèi)容物至容量。實施例7.干丙二醇/丙二醇單辛酸酯/碳酸異丙烯酯(5 3. 5 1. 5)中含有
75 mg/ml笨曱二氮簞的溶液通過在玻璃小瓶中將Ilml丙二醇、7. 7ml丙二醇單辛酸酯及3. 3ml碳酸異丙烯酯 混合在一起來制備非水性媒介物。將1. 5g苯甲二氮草稱重至20ml容量瓶中且添加18ml 非水性媒介物。使用磁性攪拌器及攪拌棒混合瓶內(nèi)容物。當(dāng)藥物溶解時，移除該攪拌棒且 使用非水性媒介物補足瓶內(nèi)容物至容量。
實施例8.于丙二酵/碳酸異丙烯酯(1:1)中含有75 mg/ml笨甲二氮簞的溶通過在玻璃小瓶中將Ilml丙二醇與Ilml碳酸異丙烯酯混合在一起來制備非水性 媒介物。將1. 5g苯甲二氮罩稱重至20ml容量瓶中且添加18ml非水性媒介物。使用磁性 攪拌器及攪拌棒混合瓶內(nèi)容物。當(dāng)藥物溶解時，移除該攪拌棒且使用非水性媒介物補足瓶 內(nèi)容物至容量。tiH列9.干丙二醇/丙二醇單辛IfB旨/N-甲某吡P各烷酮/碳酸異丙烯酉旨
(5:2:1:2)中含有75 mg/m丨笨甲二氮蕈的溶液通過在玻璃小瓶中將Ilml丙二醇、4. 4ml丙二醇單辛酸酯、4. 4ml碳酸異丙烯酯及 2. 2ml N-甲基吡咯烷酮混合在一起來制備非水性媒介物。將1. 5g苯甲二氮罩稱重至20ml 容量瓶中且添加18ml非水性媒介物。使用磁性攪拌器及攪拌棒混合瓶內(nèi)容物。當(dāng)藥物溶 解時，移除該攪拌棒且使用非水性媒介物補足瓶內(nèi)容物至容量。實施例10.干丙二醇/丙二醇單辛酸酯/碳酸異丙烯酯(1 1 1)中含有
125 mg/ml苯甲二氮罩的溶液通過在玻璃小瓶中將7. 33ml丙二醇、7. 33ml丙二醇單辛酸酯及7. 33ml碳酸異丙 烯酯混合在一起來制備非水性媒介物。將1. 5g苯甲二氮草稱重至20ml容量瓶中且添加 18ml非水性媒介物。使用磁性攪拌器及攪拌棒混合瓶內(nèi)容物。當(dāng)藥物溶解時，移除該攪拌 棒且使用非水性媒介物補足瓶內(nèi)容物至容量。實施例11.干丙二醇/丙二醇單辛酸酯/碳酸異丙烯酯(2 1 1)中含有20mg/ ml咪汰唑侖的溶液通過在玻璃小瓶中將4ml丙二醇、2ml丙二醇單辛酸酯及2ml碳酸異丙烯酯混合在一起來制備非水性媒介物。將IOOmg咪達(dá)唑侖(Sifa，Ireland)稱重至5ml容量瓶中且添加4ml非水性媒介物。攪拌瓶內(nèi)容物直至藥物溶解且用非水性媒介物補足溶液至容量。實施例12.干丙二醇/丙二醇單辛酸酯/碳酸異丙烯酯(3 1 1)中含有IOiW ml勞拉西泮的溶液通過在玻璃小瓶中將3ml丙二醇、Iml丙二醇單辛酸酯及Iml碳酸異丙烯酯混合在 一起來制備非水性媒介物。將20mg勞拉西泮(Sigma)稱重至第二玻璃小瓶中且添加2ml 非水性媒介物。攪拌小瓶內(nèi)容物直至藥物溶解。實施例13.干丙二醇/N-甲某吡咯烷酮(1 1)中含有l(wèi)Omg/ml勞柃西泮的溶液通過在玻璃小瓶中將3ml丙二醇與3ml N-甲基吡咯烷酮混合在一起來制備非水 性媒介物。將20mg勞拉西泮(Sigma)稱重至第二玻璃小瓶中且添加2ml非水性媒介物。攪
拌小瓶內(nèi)容物直至藥物溶解。
實施例14.于N-甲基吡咯烷酮中含有200 mg/ml苯甲二氮簞的溶液將1克苯甲二氮罩稱重至容量瓶中。添加約4ml N-甲基吡咯烷酮且攪拌瓶內(nèi)容
物直至藥物溶解。接著用N-甲基吡咯烷酮補足瓶內(nèi)容物至容量。
實施例15.于丙二酵/二曱亞砜(1:3)中含有50 mg/ml笨甲二氮簞的溶液通過在玻璃小瓶中將1. 25ml丙二醇與3. 75ml 二甲亞砜混合在一起來制備非水性 媒介物。將IOOmg苯甲二氮草稱重至2ml容量瓶中且添加1. 5ml非水性媒介物。使用磁性 攪拌器及攪拌棒混合瓶內(nèi)容物。當(dāng)藥物溶解時，移除該攪拌棒且使用非水性媒介物補足瓶 內(nèi)容物至容量。
實施例16.于丙二醇/二甲亞砜(1:4)中含有50 mg/ml笨甲二氮葷的溶液通過在玻璃小瓶中將Iml丙二醇與4ml 二甲亞砜混合在一起來制備非水性媒介 物。將IOOmg苯甲二氮罩稱重至2ml容量瓶中且添加1. 5ml非水性媒介物。使用磁性攪拌 器及攪拌棒混合瓶內(nèi)容物。當(dāng)藥物溶解時，移除該攪拌棒且使用非水性媒介物補足瓶內(nèi)容 物至容量。
實施例17.遞送5 mg苯曱二氮簞的單一劑量鼻噴霧器將實施例1中所制備的溶液分配至Pfeiffer (Radoifzell，Germany)單位劑量噴 霧裝置的玻璃小瓶中。用彈性體密封蓋密封該小瓶，將其置于小瓶固持器中且將該小瓶固 持器扣在噴霧裝置的致動器件上的位置。致動時，該裝置分配0. Iml含有5mg苯甲二氮罩
的呈噴霧流的液體。
實施例18.遞送5 mg苯甲二氮萆的多劑量鼻噴霧器將1. 5ml實施例1中所制備的溶液分配至5ml玻璃小瓶(Adejphi，UK)中。將 PfeifTer鼻用噴霧泵(0. Iml噴霧容量)扣于該小瓶上。通過致動四次來灌注該噴霧泵。 經(jīng)灌注的泵的每次致動分配0. Iml呈噴霧流且含有5mg苯甲二氮罩的液體。
實施例19.遞送10 mg苯曱二氮罩的鼻用噴霧器將0. 24ml實施例1中所制備的溶液填充至Accuspray鼻用藥物輸送系統(tǒng)(BD， Grenoble,Francs)中，該系統(tǒng)包含0. 5ml裝備有鼻用霧化器的預(yù)填充注射器。將0. Iml劑 量分配器夾具連接于Accuspray系統(tǒng)的柱塞臂。致動時，該劑量分配器允許0. Iml液體(相 當(dāng)于5mg苯甲二氮草)以噴霧的形式分配。移除劑量分配器夾具后，遞送藥物溶液的剩余 部分(不包括0. 04ml多余物)(另外5mg苯甲二氮罩)。
權(quán)利要求
一種用于鼻內(nèi)遞送藥物的組合物，其包含(i)該藥物；及(ii)非水性媒介物，包含(a)丙二醇及至少另一種選自N-甲基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯、二甲亞砜及丙二醇脂肪酸酯的溶劑；(b)約40體積％至100體積％的N-甲基吡咯烷酮；或(c)約40體積％至100體積％的二甲亞砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)。
2.如權(quán)利要求1所述的的組合物，其中該藥物于20°C下在水中具有至多l(xiāng)mg/ml的溶解度。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述藥物為苯并二氧罩。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述藥物選自阿普唑侖(alprazolam)、甲氨二 氮草(chlordiaz印oxide)、氯硝西泮(clonaz印am)、氯氮罩(cloraz印ate)、苯甲二氮草 (diazepam)、艾司唑倉(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、勞拉 西泮(Iorazepam)、咪達(dá)唑倉(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、 普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、輕基安定(temazapem)、溴西泮(bromazepam)、 氟硝西泮(flunitraz印am)及三唑倉(triazolam)、苯他西泮(bentaz印am)、溴替唑倉 (brotizolam)、氯噻西泮(clotiaz印am)、地洛西泮(deIoraz印am)、氯氟萆乙酉旨(ethyl Ioflaz印ate)、依替唑侖(etizolam)、氟地西泮(fIudiaz印am)、凱他唑侖(ketozolam)、 氯普唑侖(Ioprazolam)、氯甲西泮(lormetaz印am)、去甲西泮(nordaz印am)、美沙唑倉 (mexazolam)、硝甲西泮(nimetazepam)、匹那西泮(pinazepam)及四氧西泮(tetrazepam)。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述藥物為苯甲二氮草、勞拉西泮、氯硝西泮或咪 達(dá)唑侖。
6.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述藥物選自那拉曲坦(naratriptan)、 蘇馬普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、禾Ij 扎曲普坦(rizatriptan) > j^jft 曲普坦(eletriptan)、夫羅曲普坦(frovatriptan)、阿尼替坦(alnitidan)、阿維曲普坦 (avitriptan)及阿莫曲坦(almotriptan)。
7.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述藥物選自甲氧氯普胺 (metoclopramide)、昂丹司瓊(ondansetron)、格雷司瓊(granisetron)、托普司 瓊(tropisetron)、巾白洛諾司瓊(palonosetron)、多拉司瓊(dolasetron)及大麻隆 (nabilone)0
8.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述藥物選自氟哌啶醇(haloperidol)、奧氮 平(Olanzapine)^JiIfSI (risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、氯氮平(clozapine)、 洛沙平(Ioxapine)、哌迷清(pimozide)、佐替平(zot印ine)、喹硫平(quetiapine)、氟哌噻 噸(flupentixol)、順式氯哌噻噸(zuclopenthixol)及舍吲哚(sertindole)。
9.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述藥物選自唑吡旦(Zolpidem)、扎來普隆 (zaleplon)及佐匹克隆(zopiclone)。
10.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述藥物選自西地那非(sildenafil)、他達(dá) 那非(tadalafil)及伐地那非(vardenafil)。
11.如前述權(quán)利要求中的任一項所述的組合物，其包含媒介物(a)，在該媒介物中所述 另一種溶劑為或包含至少一種丙二醇脂肪酸酯。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述或各丙二醇脂肪酸酯為丙二醇單辛酸酯。
13.如前述權(quán)利要求中的任一項所述的組合物，其包含媒介物(a)，在該媒介物中所述 另一種溶劑為或包含碳酸異丙烯酯。
14.如權(quán)利要求1至10中任一項所述的組合物，其包含含約60至約80體積％DMSO及 約20至約40體積％丙二醇的媒介物(c)。
15.非水性組合物作為用于鼻內(nèi)遞送藥物的媒介物的用途，該組合物包含(a)丙二醇 及至少另一種選自N-甲基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯、二甲亞砜及至少一種丙二醇脂肪酸酯 的溶劑；(b)約40至100體積％的N-甲基吡咯烷酮；或(c)約40至100體積％的二甲亞 砜(DMSO)。
16.如權(quán)利要求15所述的用途，其中所述藥物為苯并二氧罩。
17.如權(quán)利要求16所述的用途，其中所述藥物選自阿普唑侖、甲氨二氮草、氯硝西泮、 氯氮罩、苯甲二氮罩、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、硝西泮、奧沙西泮、 普拉西泮、夸西泮、羥基安定、溴西泮、氟硝西泮及三唑侖、苯他西泮、溴替唑侖、氯噻西泮、 地洛西泮、氯氟草乙酯、依替唑侖、氟地西泮、凱他唑侖、氯普唑侖、氯甲西泮、去甲西泮、美 沙唑侖、硝甲西泮、匹那西泮及四氫西泮。
18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中該藥物為苯甲二氮罩、勞拉西泮、氯硝西泮或咪達(dá) 唑侖。
19.一種鼻用藥物遞送裝置或用于鼻用藥物遞送裝置的劑量藥筒，其裝有如權(quán)利要求 1至14中任一項所定義的組合物。
20.非水性媒介物在制造經(jīng)鼻給藥到有需要的患者的藥物中的用途，該媒介物包含 (a)丙二醇及至少另一種選自N-甲基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯、二甲亞砜及至少一種丙二 醇脂肪酸酯的溶劑；(b)約40至100體積％的N-甲基吡咯烷酮；或(c)約40至100體積％ 的二甲亞砜(DMSO)。
21.如權(quán)利要求20所述的用途，其中該藥物為苯并二氧罩。
22.如權(quán)利要求21所述的用途，其中該藥物選自阿普唑侖、甲氨二氮罩、氯硝西泮、氯 氮草、苯甲二氮草、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、硝西泮、奧沙西泮、普 拉西泮、夸西泮、羥基安定、溴西泮、氟硝西泮及三唑侖、苯他西泮、溴替唑侖、氯噻西泮、地 洛西泮、氯氟罩乙酯、依替唑侖、氟地西泮、凱他唑侖、氯普唑侖、氯甲西泮、去甲西泮、美沙 唑侖、硝甲西泮、匹那西泮及四氫西泮。
23.如權(quán)利要求22所述的用途，其中所述藥物為苯甲二氮草、勞拉西泮、氯硝西泮或咪 達(dá)唑侖。
24.一種苯并二氧罩藥物及非水性媒介物在制造用于治療及/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 紊亂、異?；蚣膊〉乃幬镏械挠猛荆撁浇槲锇?a)丙二醇及至少另一種選自N-甲基吡 咯烷酮、碳酸異丙烯酯、二甲亞砜及丙二醇脂肪酸酯的溶劑；(b)約40至100體積％的^甲 基吡咯烷酮；或(c)約40至100體積％的二甲亞砜(DMSO)。
25.如權(quán)利要求24所述的用途，用在制造用于誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜、催眠、焦慮減少、肌肉放松、順 行性健忘或抗驚厥作用的藥物中。
26.如權(quán)利要求25所述的用途，用在制造用于治療及/或預(yù)防焦慮、癲癇、失眠、酒精依賴、肌肉失?；蛟昕癜Y的藥物中。
27.一種包含苯并二氧萆藥物及非水性媒介物的組合物，該媒介物包含(a)丙二醇及 至少另一種選自N-甲基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯、二甲亞砜及丙二醇脂肪酸酯的溶劑；(b) 約40至100體積％的N-甲基吡咯烷酮；或(c)約40至100體積％的二甲亞砜(DMSO)，該 組合物用于鼻內(nèi)給藥以治療及/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂、異?；蚣膊?。
28.一種包含苯并二氧萆藥物及非水性媒介物的組合物，該媒介物包含(a)丙二醇及 至少另一種選自N-甲基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯、二甲亞砜及丙二醇脂肪酸酯的溶劑；(b) 約40至100體積％的N-甲基吡咯烷酮；或(c)約40至100體積％的二甲亞砜(DMSO)，該 組合物用于鼻內(nèi)給藥以誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜、催眠、焦慮減少、肌肉放松、順行性健忘或抗驚厥作用。
29.一種包含苯并二氧草藥物及非水性媒介物的組合物，該媒介物包含(a)丙二醇及 至少另一種選自N-甲基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯、二甲亞砜及丙二醇脂肪酸酯的溶劑；(b) 約40體積％至100體積％的N-甲基吡咯烷酮；或(c)約40體積％至100體積％的二甲亞 砜(DMSO)，該組合物用于鼻內(nèi)投藥以治療及/或預(yù)防焦慮、癲癇、失眠、酒精依賴、肌肉失常 或躁狂癥。
30.一種向有需要的患者給予苯并二氧罩藥物的方法，該方法包括鼻內(nèi)給予如權(quán)利要 求1至5，11至14以及27至29中的任一項所定義的組合物。
31.一種治療和/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂、異常以及疾病的方法，該方法包括鼻內(nèi) 給予如權(quán)利要求1至5，11至14以及27中的任一項所定義的組合物。
32.—種誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜、催眠、焦慮減少、肌肉放松、順行性健忘或抗驚厥作用的方法，該方 法包括鼻內(nèi)給予如權(quán)利要求1至5，11至14以及28中的任一項所定義的組合物。
33.一種治療和/或預(yù)防焦慮、癲癇、失眠、酒精依賴、肌肉失?；蛟昕癜Y的方法，該方 法包括鼻內(nèi)給予如權(quán)利要求1至5，11至14以及29中的任一項所定義的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于鼻內(nèi)遞送藥物的組合物，其包含(i)該藥物；及(ii)非水性媒介物，包含(a)丙二醇及至少另一種選自N-甲基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯、二甲亞砜及至少一種丙二醇脂肪酸酯的溶劑；(b)約40體積％至100體積％的N-甲基吡咯烷酮；或(c)約40體積％至100體積％的二甲亞砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)。
文檔編號A61K47/22GK101842079SQ200880114062
公開日2010年9月22日 申請日期2008年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月31日
發(fā)明者喬納森·卡斯蒂勒, 皮特·詹姆斯·沃茨, 程宇慧, 艾倫·史密斯 申請人:阿基米德開發(fā)有限公司