專利名稱：：可用于抑制1型11β-羥基類固醇脫氫酶的取代的雙環哌啶基-和哌嗪基-磺酰胺的制作方法
技術領域：
：本發明涉及可用于抑制I型11β_羥基類固醇脫氫酶的取代的雙環哌啶基-和哌嗪基磺酰胺化合物、含有該化合物的藥物組合物，以及使用這種化合物或藥物組合物治療、預防、抑制或改善一種或多種與I型11β-羥基類固醇脫氫酶的表達相關的病況的方法。
背景技術：
：糖皮質激素是調節包括脂肪代謝、功能和分布的多種代謝和內穩態過程的類固醇激素。糖皮質激素還對發育、神經生物學、炎癥、血壓、代謝和程序性細胞死亡具有深刻和多樣的影響。糖皮質激素的作用依賴于以下因素1)糖皮質激素的循環水平；2)循環中的糖皮質激素的蛋白質結合；3)靶組織內部的細胞內受體濃度；以及4)統稱為ll-β-羥基類固醇脫氫酶(ΙΙ-β-HSD)的糖皮質激素活化和糖皮質激素鈍化酶的組織特異性前受體(pre-rec印tor)代謝。已克隆并表征了兩種不同的ll-β-HSD同工酶。這兩種被稱為I型ll-β-HSD和II型ll-β-HSD的同工酶分別催化不同的糖皮質激素活性形式和非活性形式的相互轉換。例如，人體中主要的內源性產生的糖皮質激素為皮質醇。I型ΙΙ-β-HSD和II型ll-β-HSD催化激素活性的皮質醇和非活性的皮質酮的相互轉化。I型ll-β-HSD廣泛分布于人體組織中，并且已在肺、睪丸、中樞神經系統中檢測到其表達，在肝臟和脂肪組織中最豐富。相反地，II型ll-β-HSD的表達主要發現于腎臟、胎盤、結腸和唾液腺組織中。I型ll-β-HSD的上調能導致升高的細胞糖皮質激素水平和增強的糖皮質激素活性。這依次可以導致增加的肝葡萄糖生成、脂肪細胞分化和胰島素抵抗。在II型糖尿病中，胰島素抵抗是高血糖癥發展中的重要致病因素。在1型和2型糖尿病中，持續的或不受控制的高血糖癥均與大血管和/或微血管并發癥的增加的發病率相關，所述并發癥包括動脈粥樣硬化、冠心病、外周血管疾病、中風、腎病、神經病和視網膜疾病。甚至在不存在嚴重的高血糖癥的情況下，胰島素抵抗也是代謝綜合征的成分，其以升高的血壓、高空腹血糖水平、腹部肥胖、增加的甘油三酯水平和/或減少的HDL膽固醇為特征。此外，已知糖皮質激素可抑制葡萄糖刺激的從胰腺β細胞分泌胰島素。因此，I型11-β-HSD的抑制預期有益于代謝綜合征、肥胖、肥胖相關紊亂、高血壓、動脈硬化、脂質紊亂、II型糖尿病、胰島素抵抗、胰腺炎和相關病況的處理。輕度認知損傷是衰老的通常特征，其可最終與癡呆的進展有關。在某些大腦亞區長期接觸過量的糖皮質激素被認為對認知功能的下降有作用。I型11β-HSD的抑制預期將減少在大腦中對糖皮質激素的接觸，并且防止對神經元功能的有害的糖皮質激素影響，所述影響包括認知損傷、癡呆和/或抑郁、特別是與阿爾茨海默病相關的影響。糖皮質激素還對皮質類固醇誘導的青光眼有作用。這種特殊的病理學是以眼內壓力的顯著增加為特征的，這一問題不解決可以導致部分視野損失并最終失明。I型11β-HSD的抑制預期將減少局部糖皮質激素濃度并且因此減少眼內壓力，對青光眼和其他視覺紊亂的處理產生有益影響。最后，糖皮質激素可以對骨骼組織產生不利影響。持續接觸過量的糖皮質激素可以產生骨質疏松癥和增加的骨折風險。I型11β-HSD的抑制可在成骨細胞和破骨細胞中減少局部糖皮質激素濃度，對包括骨質疏松癥的骨疾病的處理產生有益影響。鑒于前文，明確并且持續需要靶向I型11β-HSD的新化合物。發明簡述在其許多實施方式中，本發明提供了一類新的作為I型11羥基類固醇脫氫酶抑制劑的雜環化合物、包含所述化合物的藥物組合物，以及使用此類化合物或藥物組合物治療、預防、抑制或改善一種或多種與I型11β-羥基類固醇脫氫酶的表達相關的病況的方法。一方面，本發明公開了一種化合物，或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有式I所示的一般結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Z表示CR2或者N;R1表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或烷氧羰基；R2表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或烷氧羰基；或者R1和R2—起任選表示=0、=S或者=NOR4；R3表示對-R5-苯基；R4表示H、烷基或者芳烷基；R5表示除甲基之外的烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基或者雜環基；并且其中每個——表示亞烷基橋，條件是所述化合物僅具有一個此類亞烷基橋；以下化合物除外6-(4-(5_芐基-2，5_二氮雜雙環[2.2.1]庚烷_2_基磺酰基)苯基)_3_甲基-1-丙基-IH-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2，4-(3H，5H)_二酮；6-(4-(5-芐基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷_2_基磺酰基)苯基)_1，3_二乙基-IH-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2，4-(3H，5H)_二酮；6-(4-(5-芐基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷_2_基磺酰基)苯基)_1，3_二甲基-IH-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2，4-(3H，5H)_二酮；(R)-l-(4-((lS，4S)-5_(4-叔丁基苯基磺酰基)-2，5_二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)乙醇；3-(2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷_2_基磺酰基)_4_(3，5_二氯苯氧基)芐腈；和N-((8-(4-氯-2-(吡啶-3-基)苯基磺酰基)-3-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-2，2，2_三氟乙胺。此外，本發明還包括下式的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式I的化合物(包括那些排除在外的)和上文所述的另外兩個化合物以及其鹽、溶劑合物、酯和前藥均為I型ιβ-羥基類固醇脫氫酶的抑制劑，并且可以用于代謝綜合征、肥胖、肥胖相關紊亂、高血壓、動脈粥樣硬化、脂質紊亂(lipiddisorders)、II型糖尿病、胰島素抵抗、胰腺炎及相關病況的治療。另外，本發明提供了一種治療有需要的患者代謝綜合征的方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的至少一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Z表示CR2或者N；R1表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或者烷氧羰基；R2表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或者烷氧羰基；或者R1和R2—起任選表示=0、=S或者=NOR4；R3表示芳基或者雜芳基；R4表示H、烷基或者芳烷基；并且其中每個——表示亞烷基橋，條件是所述化合物僅具有一個此類亞烷基橋。本發明的另一種實施方式是一種治療有需要的患者肥胖或者肥胖相關紊亂的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Z表示CR2或者N；R1表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或者烷氧羰基；R2表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或者烷氧羰基；或者R1和R2—起任選表示=0、=S或者=NOR4；R3表示芳基或者雜芳基；R4表示H、烷基或者芳烷基；并且其中每個——表示亞烷基橋，條件是所述化合物僅具有一個此類亞烷基橋。本發明的另一種實施方式是一種治療有需要的患者II型糖尿病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Z表示CR2或者N；R1表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或者烷氧羰基；R2表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或者烷氧羰基；或者R1和R2—起任選表示=0、=S或者=NOR4；R3表示芳基或者雜芳基；R4表示H、烷基或者芳烷基；并且其中每個——表示亞烷基橋，條件是所述化合物僅具有一個此類亞烷基橋。本發明的另一種實施方式是一種治療有需要的患者動脈粥樣硬化的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中Z表示CR2或者N；R1表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或者烷氧羰基；R2表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或者烷氧羰基；或者R1和R2—起任選表示=0、=S或者=NOR4；R3表示芳基或者雜芳基；R4表示H、烷基或者芳烷基；并且其中每個——表示亞烷基橋，條件是所述化合物僅具有一個此類亞烷基橋。發明詳述在一種實施方式中，本發明公開了某些雜環化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物通過結構式I表示，其中所述各個部分如上文所述。在本發明的另一種實施方式中，本發明包含了式I的化合物，其中Z表示CR2或者N；R1表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、雜芳氧基或者烷氧羰基；R2表示H、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基或者雜芳氧基；或者R1和R2—起任選表示=0、或者=NOR4；R3表示芳基；R4表示H、烷基或者芳烷基；并且其中每個——表示亞甲基或者亞乙基橋，條件是所述化合物僅具有一個此類亞甲基或亞乙基橋。在另一個實施方式中，本發明涉及式II的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R1、R2和R3如上文所定義。在另一種實施方式中，本發明涉及式III的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R3和R4如上文所定義。在另一種實施方式中，本發明涉及式IV的化合物或者藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R1、R2和R3如上文所定義。在另一種實施方式中，本發明涉及式V的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R1、R2和R3如上文所定義。表1示出了本發明典型化合物的結構。所述表格和表中的化合物無意也不應該被理解為以任何方式限制本發明。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>如上文所用并且貫穿本文，除非另外指明，下列術語應該被理解為具有如下含義“患者”包括人類和動物。“哺乳動物”是指人類和其它哺乳類動物。“烷基”是指直鏈的或支鏈的且在鏈中包含大約1個至大約20個碳原子的脂肪族烴基基團。優選的烷基基團在鏈中包含大約1個至大約12個碳原子。更優選的烷基基團在鏈中包含大約1個至大約6個碳原子。支鏈的是指一個或多個諸如甲基、乙基或丙基的低級烷基基團連接至線性烷基鏈。“低級烷基”是指可以是直鏈或支鏈的在鏈中具有大約1個至大約6個碳原子的基團。“烷基”可以是未取代的或任選被一個或多個相同或不同的取代基取代，每個取代基獨立地選自商素、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、肟(例如，=Ν-0Η)、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2、-O-C(0)-烷基、-O-C(0)-芳基、-O-C(O)-環烷基、羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基基團的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。“烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵的脂肪族烴基基團，其可以為直鏈或支鏈的并且在鏈中含有大約2個至大約15個碳原子。優選的烯基基團在鏈中具有大約2個至大約12個碳原子；并且更優選在鏈中有大約2個至大約6個碳原子。支鏈的是指一個或多個諸如甲基、乙基或丙基的低級烷基基團連接至線性烯基鏈。“低級烯基”是指在鏈中有大約2個至大約6個碳原子，該鏈可為直鏈的或支鏈的。“烯基”可以是未取代的或任選被一個或多個相同或不同的取代基取代，每個取代基獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合適的烯基基團的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、叔丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。“亞烷基”是指通過從上文所定義的烷基基團中除去一個氫原子(ahydrogenatom)所獲得的雙官能化基團。亞烷基的非限制性實例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。“炔基”是指含有至少一個碳-碳三鍵的脂肪族烴基，其可以為直鏈的或支鏈的并且在鏈中含有大約2至大約15個碳原子。優選的炔基基團在鏈中具有大約2至大約12個碳原子；更優選在鏈中具有大約2至大約4個碳原子。支鏈的是指一個或多個諸如甲基、乙基或丙基的低級烷基基團連接至線性炔基鏈。“低級炔基”是指在鏈中有大約2至大約6個碳原子，其可以為直鏈的或支鏈的。合適的炔基基團的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2_丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可以是未取代的或任選被一個或多個可以為相同或不同的取代基取代，每個取代基獨立地選自烷基、芳基和環烷基。“芳基”是指包含大約6個至大約14個碳原子，優選大約6個至大約10個碳原子的芳香性單環或多環的環體系。所述芳基基團可以任選地被一個或多個“環體系取代基”取代，所述“環體系取代基”可以是相同的或不同的并且如本文所定義。合適的芳基基團的非限制性實例包括苯基和萘基。“雜芳基”是指含有大約5至大約14個環原子，優選大約5至大約10個環原子的芳香性單環或多環的環體系，其中的一個或多個環原子為不同于碳的元素，例如單獨的氮、氧或硫或其組合。優選的雜芳基含有大約5至大約6個環原子。所述“雜芳基”可以任選地被一個或多個“環體系取代基”取代，所述“環體系取代基”可以是相同的或不同的并且如本文所定義。在雜芳基根名之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少一個氮、氧或硫原子分別地作為環原子。雜芳基的氮原子可以任選被氧化為相應的N-氧化物。“雜芳基”還可以包括如上文所定義的雜芳基稠合至上文所定義的芳基。合適的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、苯并呋咱基、噴哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4_三嗪基、苯并噻唑基等。術語“雜芳基”還指部分飽和的雜芳基部分，例如，四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基團，其中芳基和烷基如前文所述。優選的芳烷基包括低級烷基基團。合適的芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。通過烷基與母體部分鍵接。“烷基芳基”是指烷基_芳基_基團，其中烷基和芳基如前文所述。優選的烷基芳基包括低級烷基基團。合適的烷基芳基的非限制性實例為甲苯基。通過芳基與母體部分鍵接。“環烷基”是指含有大約3至大約10個碳原子，優選大約5至大約10個碳原子的非芳香性單環或多環環體系。優選的環烷基環含有大約5至大約7個環原子。所述環烷基可以任選地被一個或多個“環體系取代基”取代，所述“環體系取代基”可以是相同的或不同的并且如本文所定義。合適的單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。合適的多環環烷基的非限制性實例包括1-十氫化萘基、降冰片基、金剛烷基等。“環烷基烷基”是指如上文定義的環烷基部分通過烷基部分(上文定義)連接至母核。合適的環烷基烷基的非限制性實例包括環己基甲基、金剛烷基甲基等。“環烯基”是指含有大約3至大約10個碳原子，優選大約5至大約10個碳原子的非芳香性的單或多環環體系，其含有至少一個碳_碳雙鍵。優選的環烯基環含有大約5至大約7個環原子。所述環烯基可以任選地被一個或多個“環體系取代基”取代，所述“環體系取代基”可以是相同的或不同的并且如本文所定義。合適的單環環烯基包括環戊烯基、環己烯基、環庚-1，3-二烯基等。合適的多環環烯基的非限制性實例為降冰片烯基。“環烯基烷基”是指如上文定義的環烯基基團通過烷基基團(上文定義)連接至母核。合適的環烯基烷基的非限制性實例包括環戊烯基甲基、環己烯基甲基等。“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優選氟、氯和溴。“環體系取代基”是指與芳香的或非芳香的環體系相連的取代基，其，例如，取代該環體系上的可用(available)氫。環體系取代基可以是相同的或不同的，每個環體系取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基，烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、鹵素、硝基、氰基、羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、雜環基、-o-c(o)-烷基、-O-C(0)-芳基、-O-C(0)-環烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、肟(例如，=Ν-0Η)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(0)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2、其中Y1和1可以是相同的或者不同的并且獨立地選自氫、烷基、芳基、環烷基和芳烷基。“環體系取代基”還可以是單一的部分，該部分同時取代環體系上兩個相鄰碳原子上的兩個可用氫(每個碳上的一個H)。此種部分的實例為亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、-C(CH3)2-等，其來自諸如Cxxtr部分。“雜芳基烷基”是指如上文所定義的雜芳基部分通過烷基部分(上文所定義)連接至母核。合適的雜芳基的非限制性實例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。“雜環基”是指含有大約3至大約10個環原子，優選大約5至大約10個環原子的非芳香性的飽和單環或多環環體系，其中，環體系中的一個或多個原子為不同于碳的元素，例如單獨的氮、氧或硫或其組合。環系統中沒有相鄰的氧和/或硫原子出現。優選的雜環基含有大約5至大約6個環原子。在雜環基根名之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少一個氮、氧或硫原子分別作為環原子。在雜環基環中任何-NH可被保護為諸如，例-N(Boc),-N(CBz),-N(Tos)基團等；此類保護也可視為本發明的一部分。所述雜環基可以任選地被一個或多個“環體系取代基”取代，該“環體系取代基”可以使相同的或不同的并且如本文所定義。所述雜環基的氮或硫原子可以任選地氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。合適的單環雜環基環非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內酰胺、內酯等。“雜環基”還可以是指環體系的相同碳原子上的兩個可用氫原子同時被單一的基團(例如羰基)取代。此類部分的實例為吡咯烷酮(pyrrolidone)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>“雜環基烷基”是指上文所定義的雜環基部分通過烷基部分(上文定義)連接至母核。合適的雜環基烷基的非限制性實例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。“雜環烯基”是指含有大約3至大約10個環原子，優選大約5至大約10個環原子的非芳香性的單環或多環環體系，其中，環體系中的一個或多個原子為不同于碳的元素，例如單獨的氮、氧或硫或其組合，并且其含有至少一個碳_碳雙鍵或碳_氮雙鍵。環系統中沒有出現相鄰的氧和/或硫原子。優選的雜環烯基含有大約5至大約6個環原子。在雜環烯基根名之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少一個氮、氧或硫原子分別地作為環原子。雜環烯基可以任選被一個或多個環體系取代基取代，其中“環體系取代基”如上文定義。雜環烯基的氮或硫原子可以任選被氧化至相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的雜環烯基基團的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基等。“雜環烯基”還可是單一的部分(如羰基)同時取代環體系中相同碳原子上的兩個可用氫。此類部分的實例為吡咯啉酮(pyrrolidinone)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>“雜環烯基烷基”是指如上文定義的雜環烯基部分通過烷基(上文定義)部分連接至母核。應該注意到，本發明的含雜原子環體系中碳原子上的羥基與N、0或S不相鄰，并且碳上的N或S基團與另一個雜原子不相鄰。因此，例如，在環中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>-OH不與標記2和5的碳原子直接相連。還應注意到，互變異構體形式，例如，部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在本發明的某些實施方式中被視為等價物。“炔基烷基”是指炔基_烷基_基團，其中炔基和烷基如前文所述。優選的炔基烷基含有低級炔基和低級烷基基團。與母體部分鍵接是通過烷基。合適的炔基烷基基團的非限制性實例包括炔丙基甲基。“雜芳烷基”是指雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基和烷基如前文所述。優選的雜芳烷基含有低級烷基基團。合適的芳烷基基團的非限制性實例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。與母體部分鍵接是通過烷基。“羥基烷基”是指HO-烷基_基團，其中烷基如前文所述。優選的羥基烷基包含低級烷基。優選的羥基烷基含有低級烷基。合適的羥基烷基基團的非限制性實例包括羥甲基和2-羥基乙基。“酰基”是指H-C(0)_、烷基-C(0)-或環烷基-C(0)-基團，其中各個基團如前文所述。與母體部分鍵接是通過羰基。優選的酰基含有低級烷基。合適的酰基基團的非限制性實例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。“芳酰基”是指芳基-C(O)-基團，其中芳基基團如前文所述。與母體部分鍵接是通過羰基。合適的基團的非限制性實例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。“烷氧基”是指烷基-0-基團，其中烷基基團如前文所述。合適的烷氧基基團的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。與母體部分鍵接是通過醚氧。“芳氧基”是指芳基-0-基團，其中芳基基團如前文所述。合適的芳氧基基團的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。與母體部分鍵接是通過醚氧。“芳烷基氧基”是指芳烷基-0-基團，其中芳烷基基團如前文所述。合適的芳烷基氧基的非限制性實例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。與母體部分鍵接是通過醚氧。“烷硫基”是指烷基-S-基團，其中烷基基團如前文所述。合適的烷硫基基團的非限制性實例包括甲硫基和乙硫基。與母體部分鍵接是通過硫。“芳硫基”是指芳基-S-基團，其中芳基基團如前文所述。合適的芳硫基基團的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基。與母體部分鍵接是通過硫。“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-基團，其中芳烷基基團如前文所述。合適的芳烷基硫基基團的非限制性實例包括芐基硫基。與母體部分鍵接是通過硫。“烷氧基羰基”是指烷基-0-C0-基團。合適的烷氧基羰基基團的非限制性實例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。與母體部分鍵接是通過羰基。“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基團。合適的芳氧基羰基基團的非限制性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。與母體部分鍵接是通過羰基。“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基團。合適的芳烷氧基羰基基團的非限制性實例為芐氧基羰基。與母體部分鍵接是通過羰基。“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基團。優選的基團為其中烷基基團為低級烷基那些基團。與母體部分鍵接是通過磺酰基。“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)_基團。與母體部分鍵接是通過磺酰基。術語“取代的”是指指定原子上的一個或多個氫被選自給定基團的基團取代，條件是在現有情況下沒有超過指定原子的正常化合價，并且取代形成了穩定的化合物。只有此類組合形成穩定化合物的情況下，取代基和/或變量的組合才是允許的。“穩定的化合物”或“穩定的結構”是指這樣的化合物，該化合物足夠穩固從而能夠從反應混合物中分離至可使用程度的純度，并能夠配制成有效的治療劑。術語“任選取代的”是指用指定的基團、根或部分任選取代。關于化合物的術語”純化的”、‘‘呈純化形式〃或〃呈分離和純化形式〃，是指該化合物從合成方法(例如自反應混合物)或天然來源或其組合分離后的物理狀態。因此，關于化合物的術語”純化的”、“呈純化形式"或"呈分離和純化形式"，是指該化合物在得自純化方法或本文中所述或本領域技術人員熟知的方法(例如色譜法、重結晶作用等)后的物理狀態，其有充分的純度，可通過本文中所述或本領域技術人員熟知的標準分析技術表征。還應注意的是，在本文的正文、方案、實施例及表格中，任何具有未滿足價鍵的碳以及雜原子，被假定為具有足夠數目的氫原子，以滿足該價鍵。當化合物中的官能基被稱為"被保護的"時，這表示該基團呈被修飾的形式，以在化合物接受反應時，排除該被保護的位置處的不想要的副反應。適當保護基將由本領域技術人員以及參考標準教科書而明了，例如T.W.Greene等，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(1991),Wiley,NewYork0當任何變量(例如，芳基、雜環基、R2等)在任何組成部分(constituent)或式I中出現超過一次時，其定義在每次出現時與其在每個其他出現之處的定義是獨立的。本文所用術語“組合物”意欲涵蓋包含指定數量的指定成分的產品，以及由于指定數量的指定成分的組合而直接或間接產生的任何產品。本發明化合物的前藥與溶劑合物，亦意欲被涵蓋于本文。前藥的討論提供于T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)A.C.S.論集系列14，以及BioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社。“前藥"一詞意指會在體內轉變而產生式(I)化合物或此化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。此轉變可通過各種機制(例如通過代謝或化學過程)發生，例如在血液中經過水解作用。前藥用途的討論提供于T.HiguchiandW.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,A.C.S.論集系列的第14卷，以及BioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社，1987。例如，如果式(I)化合物或此化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包括通過以諸如以下基團置換該酸基的氫原子所形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)-氨基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N_(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆內酯基、γ-丁內酯-4-基、-Nj-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，及哌啶子基_、吡咯烷子基-(pyrrolidine)-)或嗎啉代(C2-C3)烷基等。類似地，如果式(I)化合物含有醇官能基，則前藥可通過以諸如基團置換該醇基的氫原子而形成(C1-C6)烷酰氧基甲基、i-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-i-((CfC6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基(alkanyl)、芳基酰基及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基獨立地選自天然生成的L-氨基酸類、P(O)(OH)2^-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半縮醛形式的羥基所形成的基團)等。如果式(I)化合物并入了胺官能基，則前藥可通過以諸如以下基團置換該胺基團中的氫原子而形成R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R與R'各自獨立地為(C1-Cltl)烷基、(C3-C7)環烷基、芐基，或R-羰基為天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)Oy1，其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基，-C(OY2)Y3,其中Y2為(C1-C4)烷基，且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4為H或甲基，且Y5為單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。一種或多種本發明化合物可以未溶劑化以及與藥學上可接受的溶劑的溶劑化形式存在，該溶劑例如水、乙醇等，且本發明意欲包含溶劑化的與未溶劑化的形式兩者。“溶劑合物"意指本發明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合作用。此物理締合作用涉及不同程度的離子鍵與共價鍵，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠被分離，例如，當一個或多個溶劑分子被并入結晶性固體的晶格中時。“溶劑合物"涵蓋溶液相與可分離的溶劑合物。合適溶劑合物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物"為溶劑合物，其中溶劑分子為h20。一種或多種本發明化合物可任選被轉化成溶劑合物。溶劑合物的制備一般是已知的。因此，例如M.Caira等，J.PharmaceuticalSci.，93(3)，601-611(2004)描述抗真菌劑氟康唑在乙酸乙酯中以及來自水的溶劑合物的制備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備由E.C.vanTonder等，AAPSPharmSciTech.，5(1)，論文12(2004)；與A.L.Bingham等，Chem.Commun.,603-604(2001)描述。一種典型的、非限制方法涉及使本發明化合物在高于環境溫度下溶于所要量的所要溶劑(有機的或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成結晶的速率下冷卻，然后通過標準方法分離。分析技術，例如I.R.光譜學，顯示溶劑(或水)存在于結晶中，作為溶劑合物(或水合物)。“有效量”或“治療有效量”意欲描述本發明化合物或組合物的數量，該數量有效抑制上述疾病并因此產生所希望的治療、緩解、抑制或預防效果。式(I)化合物可形成鹽，其也在本發明的范圍內。在本文中提及式(I)化合物，應理解為包括提及其鹽，除非另有指出。當在本文中采用時，"鹽"一詞表示以無機和/或有機酸類形成的酸性鹽，以及以無機和/或有機堿類形成的堿性鹽。此外，當式(I)化合物包含堿性基團部分(例如但不限于吡啶或咪唑)與酸性基團部分(例如但不限于羧酸)兩者時，可形成兩性離子("內鹽")，且被包含在如本文中使用的"鹽"一詞內。藥學可接受(意即無毒性、生理學上可接受)的鹽是優選的，盡管其它鹽也可使用。式(I)化合物的鹽可以下述方式形成，例如使式(I)化合物與一定量例如等量的酸或堿在例如鹽會沉淀于其中的介質中或在水性介質中反應，接著冷凍干燥。舉例的酸加成鹽，包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(也稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，一般認為適用于從堿性藥物化合物形成藥學上可使用鹽的酸類例如討論于P.Stahl等，CamilleG.(eds.)HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等，JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，ThePracticeofMedicinalChemistry(1996),AcademicPress,NewYork；以及TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.，在其網站上)。這些公開內容并入本文供參考。舉例的堿性鹽，包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉、鋰及鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣與鎂鹽，與有機堿的鹽(例如有機胺類)例如二環己基胺、叔丁基胺的鹽，以及與氨基酸的鹽，該氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等。堿性含氮基團可以用試劑季銨化，該試劑例如低級烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基、二乙基及二丁基酯)、長鏈商化物(例如癸基、月桂基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基與苯乙基溴化物)及其它。所有此種酸鹽與堿鹽意欲成為本發明范圍內的藥學上可接受的鹽，且對本發明的目的而言，所有酸與堿鹽被認為等同于相應化合物的游離形式。本發明化合物的藥學上可接受的酯類包括下列組群(1)通過羥基的酯化作用所獲得的羧酸酯類，其中酯基團群的羧酸部分的非羰基基團部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基、或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，任選被例如商素、(V4烷基或烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯類，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯類(例如L-纈氨酰基或L-異亮氨酰基)；(4)磷酸酯類，及(5)單-、二-或三磷酸酯類。磷酸酯類可進一步被例如C1,醇或其反應性衍生物酯化，或被2，3-二(C6_24)酰基甘油酯化。式I化合物及其鹽、溶劑合物、酯和前藥可以互變異構體形式存在(例如作為酰胺或亞氨醚)。所有此類互變異構體形式都考慮作為本發明的一部分。式(I)化合物可包含不對稱或手性中心，并因此以不同的立體異構體形式存在。考慮式(I)化合物的所有立體異構體形式及它們的混合物包括外消旋混合物形成本發明的一部分。此外，本發明涵蓋所有幾何和位置異構體。例如，如果式(I)化合物并入雙鍵或稠合環，反式和順式以及它們的混合物均涵蓋在本發明范圍內。非對映異構體混合物可以其物理化學差異為基礎，通過本領域技術人員公知的方法，例如通過色譜法和/或分級結晶，被分離成其單個的非對映異構體。對映異構體可通過使對映異構體混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與適當光學活性化合物(例如手性輔助劑，例如手性醇或Mosher氏酰基氯)反應，分離非對映異構體，及使單個非對映異構體轉化(例如水解)成其相應的純對映異構體。一些式(I)化合物還可為阻轉異構體(例如取代的聯芳基類)，且被認為是本發明的一部分。對映異構體還可利用手性HPLC柱分離。式(I)化合物還可以不同互變異構形式存在，且所有此類形式被包含在本發明的范圍內。例如，此類化合物的所有酮_烯醇與亞胺_烯胺形式也被包含在本發明中。本發明的化合物(包括此類化合物的鹽、溶劑合物、酯及前藥以及前藥的鹽、溶劑合物及酯)的所有立體異構體(例如幾何異構體、光學異構體等)，例如可由于不同取代基上的不對稱碳所致而存在的那些，包括對映異構形式(其甚至可在不存在不對稱碳的情況下存在)、旋轉異構形式、阻轉異構體及非對映異構體形式，意欲涵蓋在本發明的范圍內，位置異構體(例如4-吡啶基與3-吡啶基)也是如此。(例如，如果式(I)化合物并入雙鍵或稠合環，則順式_與反式_形式兩者以及混合物被包含在本發明的范圍內。例如，化合物的所有酮_烯醇與亞胺_烯胺形式也被包含在本發明內)。本發明化合物的單個立體異構體可例如基本上不含其它異構體，或可例如經混合成為外消旋物，或與所有其它或其它經選擇的立體異構體混合。本發明的手性中心可具有如由IUPAC1974建議所定義的S或R構型。丨‘鹽〃、丨‘溶劑合物〃、“酯〃、“前藥"等術語的使用，意欲同樣地適用于本發明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑合物、酯及前藥。本發明還包含以同位素方式標記的本發明化合物，它們與本文所述的那些相同，但以下情況除外，即一個或多個原子被一個具有原子質量或質量數不同于通常在自然界所發現的原子質量或質量數的原子所置換。可被并入本發明化合物中的同位素，其實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分別為2h、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36C1。某些以同位素方式標記的式(I)化合物(例如以3H與14C所標記的)可使用于化合物和/或底物組織分布檢測中。經氚化(意即3H)與碳_14(意即14C)同位素是特別優選的，因其易于制備與可檢測性。再者，以較重的同位素例如氘(意即2H)取代，可提供由于較大的代謝穩定性所造成的某些治療益處(例如，增加體內半生期或降低劑量需要量)，且因此在一些情況中可能是優選的。以同位素方式標記的式(I)化合物一般可使用類似下文方案和/或實施例中揭示的程序制備，其方式是以適當同位素方式標記的試劑取代未以同位素方式標記的試劑。式(I)化合物的多晶型物，以及式(I)化合物的鹽、溶劑合物、酯及前藥的多晶型物，欲意被包含于本發明中。在本文中使用的"肥胖"一詞，是指過重且具有身體質量指數(BMI)為25或更大的患者。在一種實施方案中，肥胖患者具有BMI為25或更大。在另一種實施方案中，肥胖患者具有BMI為25至30。在另一種實施方案中，肥胖患者的BMI大于30。在又另一種實施方案中，肥胖患者的BMI大于40。在本文中使用的"肥胖相關紊亂"一詞是指(i)由于具有BMI為25或更大的患者所造成的紊亂；與(ii)進食紊亂及其它與過量食物攝取有關的紊亂。肥胖相關紊亂的非限制性實例包括水腫、呼吸短促、睡眠窒息、皮膚紊亂及高血壓。在本文中使用的"代謝綜合征"一詞，是指一組使得患者更容易罹患心血管疾病和/或2型糖尿病的危險因素。如果患者具有下列五個危險因素的一個或多個時則該患者被認為是具有代謝綜合征1)中樞/腹部肥胖，當通過腰圍度量時，在男性中大于40英寸，而在女性中大于35英寸；2)大于或等于150mg/dL的禁食三酸甘油酯含量；3)HDL膽固醇含量在男性中低于40mg/dL，或在女性中低于50mg/dL；4)血壓大于或等于130/85mmHg；及5)禁食葡萄糖含量大于或等于110mg/dL。優選劑量是約0.001-5mg/kg體重/天的式I化合物。尤其優選的劑量是約0.01-5mg/kg體重/天的式I化合物，或該化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。在一種實施方案中，本發明提供了在患者中治療病況的方法，此方法包括給予該患者一種或多種式I化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥以及至少一種不為式I化合物的其它治療劑，其中所給予的量一起有效治療或預防病況。可用于本發明方法中以治療或預防病況的其它治療劑的非限制性實例包括抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合征的任何藥劑、可用于治療心血管疾病的任何藥齊U、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、丙丁酚(probucol)衍生物、IBAT抑制劑、煙酸受體(NAR)激動劑、ACAT抑制劑、膽留醇酯轉移蛋白質(CETP)抑制齊U、低密度脂蛋白(LDL)活化劑、魚油、水溶性纖維、植物甾醇、植物甾烷醇(stanol)、植物甾烷醇的脂肪酸酯類或兩種或多種此類其它治療劑的任何組合。可用于本發明方法中以治療病況的抗肥胖劑的非限制性實例包括CBl拮抗劑或逆激動劑，例如利莫那班(rimonabant)、神經肽Y拮抗劑、MCR4激動劑、MCH受體拮抗劑、組織胺H3受體拮抗劑或逆激動劑、代謝速率增強劑、營養物吸收抑制劑、瘦素、食欲抑制劑及脂肪酶抑制劑。可用于本發明方法中以治療或預防病況的食欲抑制劑的非限制性實例包括類大麻素受體I(CB1)拮抗劑或逆激動劑(例如利莫那班)；神經肽Y(NPY1、NPY2、NPY4及NPY5)拮抗劑；親代謝性谷氨酸鹽亞型5受體(mGluR5)拮抗劑(例如2-甲基_6_(苯基乙炔基)_吡啶與3[(2_甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)；黑色素聚集激素受體(MCH1R與MCH2R)拮抗劑；褪黑激素受體激動劑(例如曬黑素-II與Mc4r激動劑)；血清素攝取抑制劑(例如右旋酚氟拉明與氟西汀)；血清素(5HT)輸送抑制劑(例如帕羅西丁、氟西汀、芬氟拉明、氟戊肟胺(fluvoxamine)、舍曲林(Sertaline)及丙咪嗪)；去甲腎上腺素(NE)輸送抑制劑(例如地昔帕明、苯噻丙胺(talsupram)及諾米吩辛(nomifensine))；葛瑞林(ghrelin)拮抗劑；瘦素或其衍生物；類阿片拮抗劑(例如納美芬(nalmefene)、3_甲氧基納曲酮、納洛酮及納曲酮(nalterxone))；阿立新拮抗劑；蛙皮素(bombesin)受體亞型3(BRS3)激動劑；縮膽囊肽-A(CCK-A)激動劑；睫狀神經營養因子(CNTF)或其衍生物(例如布它賓代(butabindide)與阿索開(axokine))；單胺再攝取抑制劑(例如西布曲明)；似胰高血糖素肽1(GLP-I)激動劑；托吡酯(topiramat)；及植物醫藥(phytopharm)化合物57。可用于本發明方法中以治療或預防病況的代謝速率增強劑的非限制性實例包括乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC2)抑制劑；β腎上腺素能受體3(β3)激動劑；二酰基甘油酰基轉移酶抑制劑(DGAT1與DGAT2)；脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑(例如淺藍菌素)；磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如茶堿、己酮可可豆堿、苯氮嘌呤酮、西地那非、氨力農、米力農、環己喹酰胺、羅利普蘭(rolipram)及西洛司特)；甲狀腺激素β激動劑；解偶聯蛋白質活化劑(UCP-1、2或3)(例如植烷酸、4-[(Ε)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1_丙烯基]苯甲酸及視黃酸)；酰基_雌激素(例如油酰基_雌酮)；類皮質糖拮抗劑；ιι-β羥基類固醇脫氫酶類型1(11βHSD-1)抑制劑；褪黑激素-3受體(Mc3r)激動劑；及硬脂酰基-CoA去飽和酶-I(SCD-I)化合物。可用于本發明方法中以治療或預防病況的營養物吸收抑制劑的非限制性實例包括脂肪酶抑制劑(例如奧利斯特(orlistat)、制脂菌素、四氫制脂素、茶葉皂苷及磷酸二乙基香豆素基酯)；脂肪酸輸送抑制劑；二羧酸鹽輸送抑制劑；葡萄糖輸送抑制劑；及磷酸鹽輸送抑制劑。可用于本發明方法中以治療或預防病況的膽固醇生物合成抑制劑的非限制性實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環氧化酶抑制劑及其混合物。可用于本發明方法中以治療或預防病況的膽固醇吸收抑制劑的非限制性實例包括依澤替米貝和適用于相同目的的其他化合物。在一種實施方案中，膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝。可用于本發明方法中以治療或預防病況的HMG-CoA還原酶抑制劑，包括但不限于他汀類，例如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、CI-981、瑞蘇伐他汀(resuvastatin)、利伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀或L-659，699((E，E)-ll-[3'R-(羥基-甲基)_4'-氧代-2'R-環氧丙烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-i^一碳二烯酸)。可用于本發明方法中以治療或預防病況的角鯊烯合成抑制劑，包括但不限于角鯊烯合成酶抑制劑；角鯊烯他汀Ksqualestatin1)；及角鯊烯環氧化酶抑制劑，例如NB-598((E)-N-乙基4-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3'-雙噻吩_5_基)甲氧基]苯-甲胺鹽酸鹽)。可用于本發明方法中以治療或預防病況的膽汁酸螯合劑，包括但不限于消膽胺(苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，含有能夠結合膽汁酸類的季銨陽離子性基團，例如QUESTRAN或QUESTRANLIGHT消膽胺，其可得自Bristol-MyersSquibb)、可列斯替保(colestipol)(二乙三胺與1-氯-2，3-環氧丙烷的共聚物，例如(01^￡8110@片齊U，其可得自Pharmacia)、考來維侖(colesevelam)鹽酸鹽(例如WelChol片劑(以環氧氯丙烷交聯，再以1-溴癸烷及(6-溴己基)_三甲基溴化銨烷基化的聚(烯丙基胺鹽酸鹽))，其可得自Sankyo)，水溶性衍生物，例如3，3-愛爾恩(ioene)、N_(環烷基)烷基胺類及聚氨葡糖(poliglusam)、不溶性季銨化聚苯乙烯、皂角苷，及其混合物。適當無機膽固醇螯合劑包括柳酸鉍加上蒙脫土、氫氧化鋁及碳酸鈣抗酸藥。可用于本發明方法中以治療或預防病況的丙丁酚衍生物，包括但不限于AGI-1067及其它揭示于美國專利案號6，121，319與6，147，250中的。可用于本發明方法中以治療或預防病況的IBAT抑制劑，包括但不限于苯并硫雜環庚烯類，例如包含2，3，4，5-四氫-1-苯并硫雜環庚烯1，1-二氧化物結構的治療化合物，例如揭示于國際公報WO00/38727中的。可用于本發明方法中以治療或預防病況的煙酸受體激動劑，包括但不限于具有吡啶-3-羧酸酯結構或吡嗪-2-羧酸酯結構的那些，包括可以得到的酸形式、鹽、酯類、兩性離子及互變異構體。可用于本發明方法中的煙酸受體激動劑的其它實例包括煙酸、煙酸戊四醇酯、煙堿呋喃糖及阿西莫司。適當煙酸產物的實例為NIASPAN(尼克酸緩釋片劑)，其可得自Kos醫藥公司(Cranbury，NJ)。可用于本發明方法中以治療或預防病況的ACAT抑制劑，包括但不限于阿伐麥布(avasimibe)、HL-004、來西貝特(Iecimibide)及CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]-甲基]-N-庚基脲)。參閱P.Chang等，“Current，NewandFutureTreatmentsinDyslipidaemiaandAtherosclerosis",Drugs2000Jul；60(1)；55-93，其并入本文供參考。可用于本發明方法中以治療或預防病況的CETP抑制劑，包括但不限于國際公報WO00/38721與美國專利6，147，090中所揭示的，其并入本文供參考。可用于本發明方法中以治療或預防病況的LDL-受體活化劑，包括但不限于H0E-402,一種四氫咪唑基-嘧啶衍生物，其直接刺激LDL受體活性。參閱M.Huettinger等，"HypolipidemicactivityofH0E_402isMediatedbyStimulationoftheLDLReceptorPathway",Arterioscler.Thromb.1993；13:1005-12。可用于本發明方法中以治療或預防病況的天然水溶性纖維包括但不限于歐車前、瓜爾膠、燕麥及果膠。可用于本發明方法中以治療或預防病況的植物留烷醇的脂肪酸酯類，包括但不限于BENECOL人造酪中所使用的二氫谷甾醇酯。可用于本發明方法中以治療病況的抗糖尿病劑的非限制性實例包括胰島素敏化齊U、β-葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-IV抑制劑、胰島素促分泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物、抗高血壓劑、鈉葡萄糖吸收輸送子2(SGLT-2)抑制劑、胰島素與含胰島素的組合物及如上文所提出的抗肥胖劑。在一種實施方案中，抗糖尿病劑為胰島素促分泌素。在一種實施方案中，胰島素促分泌素為磺酰脲。可用于本發明方法中的磺酰基脲類的非限制性實例包括格列吡嗪、甲苯磺丁脲、優降糖、格列美脲、氯磺丙脲、醋磺環己脲、格列胺脲、格列齊特、格列喹酮、格列本脲及甲磺氮罩脲。在另一種實施方案中，胰島素促分泌素為美各里替尼(Meglitinide)。可用于本發明方法中以治療病況的美各里替尼的非限制性實例包括瑞格列奈、米格列奈及那格列奈。在又另一種實施方案中，胰島素促分泌素為GLP-I或GLP-I擬似物。可用于本發明方法中的GLP-I擬似物的非限制性實例包括Byetta-艾塞那肽(Byetta-Exanatide)、利拉魯肽(Liraglutinide)、CJC-1131(ConjuChem,艾塞那肽-LAR(Amylin)、BIM-51077(Ipsen/LaRoche)、ZP-10(ZealandPharmaceuticals)MfM^于國際公報WO00/07617中的化合物。可用于本發明方法中的胰島素促分泌素的其它非限制性實例包括乙先素(exendin)、GIP及分泌活素。在另一種實施方案中，抗糖尿病劑為胰島素敏化劑。可用于本發明方法中的胰島素敏化劑的非限制性實例包括PPAR活化劑或激動齊U，例如曲格列酮、羅格列酮、匹格列酮及恩格列酮；雙縮胍，例如二甲雙胍與苯乙雙胍；PTP-IB抑制劑；及葡萄糖激酶活化劑。在另一種實施方案中，抗糖尿病劑為β-葡萄糖苷酶抑制劑。可用于本發明方法中的β-葡萄糖苷酶抑制劑的非限制性實例包括米格列醇、阿卡波糖及伏格列波糖。在另一種實施方案中，抗糖尿病劑為肝葡萄糖輸出降低劑。可用于本發明方法中的肝葡萄糖輸出降低劑的非限制性實例包括Glucophage與GlucophageXR0在又再另一種實施方案中，抗糖尿病劑為胰島素，包括胰島素的所有配方，例如胰島素的長效與短效形式。可口服給藥的胰島素與含有胰島素的組合物，其非限制性實例包括AL-401，得自Autoimmune,以及揭示于美國專利案號4，579，730；4，849，405；4，963，526；5，642，868；5，763，396；5，824，638；5，843，866；6，153，632；6，191，105；及國際公報WO85/05029中的組合物，其每一件均并入本文供參考。在另一種實施方案中，抗糖尿病劑為DPP-IV抑制劑。可用于本發明方法中的DPP-IV抑制劑的非限制性實例包括西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、登那列汀(denagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿洛列汀(alogliptin)、阿洛列汀苯甲酸鹽、Galvus(Novartis)、ABT-279與ABT-341(Abbott)、ALS-2-0426(Alantos)、ARI-2243(Arisaph)、BI-A與BI-B(BoehringerIngelheim)、SYR-322(Takeda)、NP-513(Mitsubishi)、DP-893(Pfizer)和R0-0730699(Roche)。在進一步實施方案中，抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。可用于本發明方法中的SGLT-2抑制劑的非限制性實例包括達達格列嗪(dapagliflozin)與色格列嗪(sergliflozin)、AVE2268(Sanofi-Aventis)及T-1095(TanabeSeiyaku)。可用于本發明方法中以治療病況的抗高血壓劑的非限制性實例包括阻斷劑與鈣通道阻斷劑(例如地爾硫$、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平(amlopidine)及米貝拉地爾(mybefradil))、ACE抑制劑(例如卡托普利、賴諾普利、依那普利、螺普利、謝拉諾普利(ceranopril)、折諾普利(zefenopril)、福辛普利、西拉坐普利(cilazopril)及奎那普利)、AT-I受體拮抗劑(例如氯沙坦、依貝沙坦及纈沙坦)、腎素抑制劑及內皮肽受體拮抗劑(例如西塔生坦(sitaxsentan))。在一種實施方案中，抗糖尿病劑為一種會減緩或阻斷淀粉與某些糖類分解的藥劑。會減緩或阻斷淀粉與某些糖類分解且適用于本發明組合物與方法中的抗糖尿病劑的非限制性實例包括α-葡萄糖苷酶抑制劑，及用于增加胰島素生產的某些肽。α-葡萄糖苷酶抑制劑幫助身體降低血糖，其方式是延遲所攝取碳水化合物的消化，從而造成餐后血糖濃度上的較少上升。適當α-葡萄糖苷酶抑制劑的非限制性實例包括阿卡波糖；米格列醇；卡格列波糖；某些多胺類，如在WO01/47528中所揭示的(并入本文供參考)；伏格列波糖。增加胰島素生產的適當肽的非限制性實例包括安林肽(amlintideMCAS登入號122384-88-7，得自Amylin；普拉林肽、乙先素(exendin)，某些具有似胰高血糖素肽-I(GLP-I)激動劑活性的化合物，如在國際公報WO00/07617中所揭示的。可用于本發明方法中以治療或預防病況的其它特定的另外治療劑，包括但不限于利莫那班、2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶、3[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶、曬黑素-II、右旋酚氟拉明、氟西汀、帕羅西丁、芬氟拉明、氟戊肟胺(fluvoxamine)、舍曲林(sertaline)、丙咪嗪、地昔帕明、苯噻丙胺、諾米吩辛(nomifensine)、瘦素、納美芬、3-甲氧基納曲酮、納洛酮、納曲酮(nalterxone)、布它賓代(butabindide)、阿索開(axokine)、西布曲明、托吡酯(topiramat)、植物醫藥(phytopharm)化合物57、淺藍菌素、茶堿、己酮可可豆堿、苯氮嘌呤酮、西地那非、氨力農、米力農、環己喹酰胺、羅利普蘭(rolipram)、西洛司特、植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1_丙烯基]苯甲酸、視黃酸、油酰基-雌酮、奧利斯特、制脂菌素(Iipstatin)、四氫制脂素、茶葉皂苷及磷酸二乙基香豆素基酯。在一種實施方案中，用于治療或預防糖尿病的本發明組合療法包括給予式(I)化合物、抗糖尿病劑和/或抗肥胖劑。在另一種實施方案中，用于治療或預防糖尿病的本發明組合療法包括給予式(I)化合物與抗糖尿病劑。在另一種實施方案中，用于治療或預防糖尿病的本發明組合療法包括給予式(I)化合物與抗肥胖劑。在一種實施方案中，用于治療或預防肥胖的本發明組合療法包括給予式(I)化合物、抗糖尿病劑和/或抗肥胖劑。在另一種實施方案中，用于治療或預防肥胖的本發明組合療法包括給予式(I)化合物與抗糖尿病劑。在另一種實施方案中，用于治療或預防肥胖的本發明組合療法包括給予式(I)化合物與抗肥胖劑。在一種實施方案中，用于治療或預防代謝綜合征的本發明組合療法包括給予式(I)化合物，以及一種或多種其它治療劑，選自抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合征的任何藥劑、可用于治療心血管疾病的任何藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、丙丁酚衍生物、IBAT抑制劑、煙酸受體(NAR)激動劑、ACAT抑制劑、膽甾醇酯轉移蛋白質(CETP)抑制劑、低密度脂蛋白(LDL)活化劑、魚油、水溶性纖維、植物甾醇、植物留烷醇(stanol)及植物留烷醇的脂肪酸酯類。在一種實施方案中，該其它治療劑為膽固醇生物合成抑制劑。在另一種實施方案中，膽固醇生物合成抑制劑為HMG-CoA還原酶抑制劑。在另一種實施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑為他汀類。在又再另一種實施方案中，他汀類為洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀。在一種實施方案中，該其它治療劑為膽固醇吸收抑制劑。在另一種實施方案中，膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝。在另一種實施方案中，膽固醇吸收抑制劑為角鯊烯合成酶抑制劑。在另一種實施方案中，膽固醇吸收抑制劑為角鯊烯環氧酶抑制劑。在一種實施方案中，該其它治療劑包括膽固醇吸收抑制劑與膽固醇生物合成抑制齊U。在另一種實施方案中，該其它治療劑包括膽固醇吸收抑制劑與他汀類。在另一種實施方案中，該其它治療劑包括依澤替米貝與他汀類。在另一種實施方案中，該其它治療劑包括依澤替米貝與辛伐他汀。在一種實施方案中，用于治療或預防代謝綜合征的本發明組合療法包括給予式(I)化合物、抗糖尿病劑和/或抗肥胖劑。在另一種實施方案中，用于治療或預防代謝綜合征的本發明組合療法包括給予式(I)化合物與抗糖尿病劑。在另一種實施方案中，用于治療或預防代謝綜合征的本發明組合療法包括給予式(I)化合物與抗肥胖劑。在一種實施方案中，用于治療或預防心血管疾病的本發明組合療法包括給予一種或多種式(I)化合物，及另一種可用于治療或預防心血管疾病的藥劑。當對需要此種給藥的患者給予組合療法時，在組合中的治療劑，或包含該治療劑的一種或多種藥物組合物，可以任何順序給予，例如相繼地、共同地、一起、同時等。各種活性物質在此種組合療法中的量可為不同量(不同劑量)或相同量(相同劑量)。在一種實施方案中，一種或多種式I化合物是當另一種治療劑施加其預防或治療作用時的期間給予，或反之。在另一種實施方案中，一種或多種式I化合物與另一種治療劑，是以當此種藥劑作為單一療法用以治療病況時所常用的劑量給予。在另一種實施方案中，一種或多種式I化合物與另一種治療劑是以低于當此種藥劑是作為單一療法用以治療病況時所常用劑量的劑量給予。在又再另一種實施方案中，一種或多種式I化合物與另一種治療劑是協同地發生作用，且是以低于當此種藥劑是作為單一療法用以治療病況時所常用劑量的劑量給予。在一種實施方案中，一種或多種式I化合物與另一種治療劑是存在于相同組合物中。在一種實施方案中，此組合物適用于口服給藥。在另一種實施方案中，此組合物適用于靜脈內給藥。一種或多種式I化合物與另一種治療劑可加成地或協同地發生作用。協同組合可允許利用組合療法的一種或多種藥劑的較低劑量和/或一種或多種藥劑的較不頻繁給藥。一種或多種藥劑的較低劑量或較不頻繁給藥可降低療法的毒性，而不會減少療法的功效。在一種實施方案中，一種或多種式I化合物與另一種治療劑的給藥可抑制病況對此類藥劑的抗藥性。在一種實施方案中，當治療患者糖尿病或糖尿病并發癥時，另一種治療劑為抗糖尿病劑，其不為式I化合物。在另一種實施方案中，另一種治療劑為一種可用于減少式I化合物的任何可能副作用的藥劑。此種可能副作用包括但不限于惡心、嘔吐、頭痛、發熱、嗜睡、肌肉疼痛、腹瀉、一般疼痛及在注射位置上的疼痛。可用多種藥理學試驗確定本發明化合物的藥理學性質。已經用本發明的化合物及其鹽進行了下文描述的示例性藥理學試驗。本發明還涉及藥物組合物，其包含至少一種式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥及藥學上可接受的載體。術語“藥物組合物”還意欲涵蓋本體組合物和獨立的劑量單元，所述本體組合物和獨立的劑量單元包含一種以上(例如，兩種)藥學活性物質例如本發明的化合物和其他藥物(選自本文所述的那些其他藥物)以及任何藥學上無活性的賦形劑。本體組合物和各獨立的劑量單元可包含固定量的前述“一種以上藥學活性物質”。本體組合物是還沒有形成為獨立的劑量單元的物質。示例性劑量單元是口服劑量單元例如片劑、丸劑等。類似地，本文所述的通過給予本發明藥物組合物治療患者的方法也意欲涵蓋前述本體組合物和獨立的劑量單元。對于從本發明描述的化合物制備藥物組合物而言，惰性的藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比的活性成份。適當固體載體是本領域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂(magnesiumstate)、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適于口服給藥的固體劑型使用。藥學可接受載體的實例及各種組合物的制法，可參閱A.Gennaro(ed.)，Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEdition,(1990),MackPublishingCo.,Easton，賓夕法尼亞。液體形式制劑包括溶液、懸浮液及乳液。以下述作為實例，可指出水或水-丙二醇溶液用于腸胃外注射，或添加增甜劑與遮光劑，用于口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式制劑也可包括鼻內給藥。適用于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液及呈粉末形式的固體，其可并用藥學上可接受的載體，例如惰性壓縮氣體，例如氮。還包括固體形式制劑，其意欲在使用之前不久被轉化成液體形式制劑供口服或腸胃外給藥。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。本發明化合物還可以經皮方式傳輸。經皮組合物可采取乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳液的形式，并可被包含在基質或儲器型的經皮貼藥中，這是本領域為此目的的常規方式。本發明化合物也可皮下遞送。本發明化合物優選口服給藥。優選地，此藥物制劑呈單位劑型。在此種形式中，制劑被再分成適當大小的單位劑量，含有適當量的活性成份，例如達到所要目的的有效量。根據具體的用途，活性化合物在單位劑量制劑中的量可在約Img至約lOOmg、優選約Img至約50mg、更優選約Img至約25mg變化或調整。所采用的實際劑量可依患者的需要量及被治療病況的嚴重性而改變。對于特定狀況的適當劑量服法的確定是在本領域技術范圍內。為方便起見，可將總日服劑量區分，并在一天期間內分次給予，按需要而定。本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽的給藥量與頻率根據主治臨床醫師的判斷作調整，考慮的一些因素例如患者的年齡、病況及大小以及被治療病征的嚴重性。對口服給藥的典型建議每日劑量服法，可涵蓋范圍為約Img/天至約500mg/天，優選為Img/天至200mg/天，分成二至四份分離的劑量。本發明另一方面是一種藥盒，其包含治療有效量的至少一種式I化合物、或該化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥及藥學上可接受的載體、媒介或稀釋劑。本發明另一方面是一種藥盒，其包含一定量的至少一種式I化合物，或該化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，以及一定量的至少一種上文列示的其它治療齊U，其中所述兩種或更多種成分的量產生所希望的治療效果。通過下列制備和實施例舉例說明了本發明，所述制備和實施例不應解釋為限制本發明。對本領域的技術人員而言可替換的機械途徑和類似結構是顯而易見的。其中給出了NMR數據，1Hi普是在VariantVXR-200(200MHz，1H)、VarianGemini-300(300MHZ),VarianMercuryVX-400(400MHz)#Bruker-BiospinAV-500(500MHz)上得到的，記錄為ppm并且附帶說明質子數和多重性。當給出LC/MS數據時，該分析是使用AppliedBiosystemsAPI-IOO質譜儀和C18柱、10-95%CH3CN-H2O(具有0.05%TFA)梯度進行的。給出了觀察到的母離子。也可通過縮寫來指代下列溶劑和試劑Me=甲基Et=乙基Pr=丙基Bu=丁基Ph=苯基Ac=乙酰基μ=微升AcOEt或EtOAc=乙酸乙酯AcOH或HOAc=乙酸ACN=乙月青atm=大氣壓Boc或BOC=叔丁氧羰基DCE=二氯乙烷DCM或CH2Cl2=二氯甲烷DIPEA=二異丙基乙基胺DMAP=4-二甲氨基吡啶DMF=二甲基甲酰胺DMS=二甲基硫醚(dimethylsulfide)DMSO=二甲亞砜EDCI=1-(3_二甲基氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺Fmoc或FMOC=9_芴甲氧基羰基g=克h=小時hal=鹵素HOBt=1-羥基苯并三唑LAH=氫化鋁鋰LCMS=液相色譜質譜min=分mg=毫克mL=毫升mmol=毫摩爾MCPBA=3_氯過氧苯甲酸MeOH=甲醇MS=質譜NMR=核磁共振光譜RT或rt=室溫(環境，約25°C)TEA或Et3N=三乙胺TFA=三氟乙酸THF=四氫呋喃TLC=薄層色譜TMS=三甲基甲硅烷基Tr=三苯甲基實施例可以如制備方案和下列實施例中的一般描述來制備本發明的化合物。制備方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>ii)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>或i)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>A類化合物的合成化合物1的合成向8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-酮鹽酸鹽(0.30g,1.86mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中添加Hunig堿(1.32mL，7.44mmol)，接著添加4-叔丁基苯磺酰氯(0.65g，2.SOmmol)。在氮氣氛中攪拌反應化合物16h，然后用飽和氯化銨溶液淬滅并用二氯甲烷萃取。有機相用水和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。通過柱層析(20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到化合物1(0.45g，產率76%)。化合物2和化合物3的合成向化合物1(lOOmg，0.31mmol)的IOmL甲醇溶液中加入硼氫化鈉(36mg，0.93mmol)。在室溫下攪拌反應30分鐘，然后用飽和氯化銨溶液淬滅反應，并用二氯甲烷萃取。將有機部分干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮，得到黃色油。通過制備性TLC(30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到化合物2(較小極性，40mg，產率40%)和化合物3(較大極性，60mg，產率60%)的混合物。化合物4的合成向化合物3(10.Omg,0.03mmol)的ImLDMF溶液中加入60%NaH(4.8mg,0.12mmol)，接著加入碘甲烷(13.Omg,0.09mmol)。在室溫下攪拌反應3h，然后用水淬滅并用乙酸乙酯萃取。通過制備性TLC(30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到化合物4(7mg，產率67%)。化合物5的合成向化合物3(15.Omg,0.05mmol)的ImLDMF溶液中加入60%NaH(3.Omg,0.07mmol)，接著加入6-氯-煙腈(8.Omg,0.06mmol)。在室溫下攪拌反應16h，然后用水淬滅并用乙酸乙酯萃取。通過制備性TLC(30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到化合物5(7mg，產率36%)。化合物6的合成化合物6是以與化合物5的合成所述方法相同的方法由化合物2合成的。化合物7的合成化合物7是以與化合物4的合成所述方法相同的方法由化合物2合成的。化合物8的合成化合物8是以與化合物4的合成所述方法相同的方法(但是用碘乙烷代替碘甲烷)由化合物3合成的。化合物10的合成向化合物1(lOOmg，0.31mmol)的7mLTHF溶液中加入甲基溴化鎂(3M，乙醚中，0.31mL,0.93mmol)。在室溫下攪拌反應5h，然后用飽和氯化銨溶液淬滅并用乙酸乙酯萃取。將有機部分干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮，得到黃色油。通過制備性TLC(30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到化合物10(lOOmg，產率96%)。化合物9的合成向化合物10(lOOmg，0.31mmol)的4mLDMF溶液中加入60%NaH(50.Omg,1.2mmol)，并在室溫下攪拌反應2h，然后加入碘甲烷(0.ImL,1.2mmol)。Ih后用水將反應淬滅并用乙酸乙酯萃取。通過制備性TLC(30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到化合物9(lOOmg，產率96%)。化合物11和化合物12的合成向冰冷的化合物l(50mg，0.16mmol)的5mLTHF溶液中加入(三氟甲基)_三甲基硅烷(35.0μL，0.24mmol)，接著加入TBAF(1M的THF，0.02mL,0.02mmol)。將反應恢復至室溫并攪拌2h，然后用IN的HCl水溶液淬滅并用乙酸乙酯萃取。將有機部分干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮，得到黃色油。通過制備性TLC(30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到化合物11(較小極性，20mg，產率33%)和化合物12(較大極性，22mg，產率34%)的混合物。化合物13的合成化合物13是以與化合物9的合成所述方法相同的方法由化合物11合成的。化合物14的合成化合物14是以與化合物9的合成所述方法相同的方法由化合物12合成的。化合物15的合成化合物15是以與化合物10的合成所述方法相同的方法(但是用芐基溴化鎂代替甲基溴化鎂)由化合物1合成的。化合物16的合成化合物16是以與化合物10的合成所述方法相同的方法(但是用苯基溴化鎂代替甲基溴化鎂)由化合物1合成的。B類化合物的合成向化合物1(50mg，0.16mmol)的2mL吡啶溶液中加入相應的鄰位取代的鹽酸羥胺(0.SOmmol)，并且在室溫下攪拌反應16h。然后在減壓下除去溶劑，通過制備性TLC(30%乙酸乙酯/己烷)純化所得的殘余物，得到相應的B類肟。制備方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>化合物20-24的合成在0°C下向(lS，4S)-2-B0C-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(0.50g,2.52mmol)的30mLTHF溶液中加入60%NaH(0.12g，3.02mmol)，接著加入MeI(0.17mL，2.77mmol)。將反應恢復至室溫并攪拌2h，然后用水淬滅并用乙酸乙酯萃取。將有機部分合并、干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮，得到油，該油在下一步中無需純化直接使用。在O°C下向上文所得的粗物質的40mL二氯甲烷溶液中加入lOmLTFA。將反應恢復至室溫并攪拌3h，然后在減壓下濃縮。所得油狀殘余物用二氯甲烷稀釋并用IM的NaOH水溶液洗滌。將有機部分合并、干燥(Na2SO4)并濃縮，得到(13，4幻-2-甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷，其在下一步中無需純化直接使用。向(IS,4S)-2-甲基_2，5_二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(0.02g,0.18mmol)的ImL二氯甲烷溶液中先加入二異丙基乙胺(3.0當量)，接著加入可商購的磺酰氯(1.5當量)。在室溫下攪拌反應48h，然后將反應濃縮并通過制備性TLC(5%MeOH/二氯甲烷)純化，得到目標磺酰胺(產率20-60%)。使用上文所述程序制備化合物20-24。制備方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>化合物25的合成向(lS，4S)-2-B0C-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(1.Og，5.04mmol)的50mL二氯甲烷溶液中先加入二異丙基乙胺(2.63mL,15.12mmol)，接著加入4-叔丁基磺酰氯(1.76g，7.56mmol)。在室溫下攪拌反應48h，然后將反應濃縮并通過柱層析(5%MeOH/二氯甲烷)純化，得到目標磺酰胺化合物25(2.Og，產率99%)化合物26的合成向化合物25(0.40g,1.Olmmol)的30mL二氯甲烷溶液中加入6mLTFA。攪拌反應混合物Ih后，將溶劑在減壓下除去。加入二氯甲烷，并用IM的NaOH水溶液洗滌反應。將有機部分合并、干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮，得到化合物26。化合物27和化合物28的合成向化合物26(40.Omg,0.14mmol)的3mL二氯甲烷溶液中先加入降樟腦(64.Omg,0.54mmol)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(120.Omg,0.54mmol)。在80°C下攪拌反應混合物16h，然后將反應混合物恢復至室溫。加入IM的NaOH水溶液，并用二氯甲烷萃取反應。通過制備性TLC(5%MeOH/二氯甲烷)純化，得到化合物27(較小極性，8.Omg)和化合物28(較大極性，8.5mg)。化合物29和30的合成化合物29和30是以化合物27的合成所述的方法類似的方法由化合物26合成的，但是分別使用環己酮和環戊酮代替降樟腦。制備方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>化合物31是以與化合物25的合成所述方法類似的方法由3，8_二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯合成的。化合物32是以與化合物26的合成所述方法類似的方法由化合物31合成的。化合物33是以與化合物30的合成所述方法類似的方法(但是使用多聚甲醛(paraformaldehyde)代替環戊酮)由化合物32合成的。化合物34是以與化合物30的合成所述方法類似的方法由化合物32合成的。11β-HSDl活性測試在包含20mMNaPO4(ρΗ7.5)、0·ImMMgCl2、3mMNADPH(每日最新制備的)、125nM3H-皮質酮(美國放射化學品)和0.5μg膜的50μ1反應中測量11β-HSDl酶活性。先將反應在室溫下孵育Ihr，接著加入包含20mMNaPO4(ρΗ7.5)、30μM18β-甘草次酸、1μg/ml單克隆抗皮質醇抗體(Biosource)和2mg/ml抗小鼠抗體涂覆的閃爍接近法(SPA)珠(AmershamBioscience)的50μM緩沖液停止反應。劇烈搖動下將混合物在室溫下孵育2hrs,并在TopCount閃爍計數器上分析。在該測試中根據本發明的化合物顯示了對11β-HSDl的活性。對11β-HSD-I抑制的體內篩選將瘦的(lean)雄性C57B1/6N小鼠經口飼喂地塞米松(0.5mg/kg)和測試藥劑或媒介(20%HP□⑶(10ml/kg))的溶液。一小時后，給予皮質酮(lmg/kgsc，在芝麻油中)。皮質酮給藥1小時后，將動物安樂死以收集血液，并且用商購的ELISA檢測血漿皮質醇水平。在該篩選中根據本發明的化合物抑制了11β-HSDl0表2顯示了本發明典型化合物的11β-HSD-I活性。該表和其中的化合物無意于也不應被解釋為以任何方式限制本發明。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>化合物序號IC50(nM)IC50(nM)%Ii30mpk641355881616231381574011423028247698101941914131811276313356325>10，00023848397054375578114212322061448431915998918860103172704720109357213332582233473091231606588772411285121112536177226440215627753128778291187930401無活性31309692325475433478117341373雖然已結合上文所述的具體實施方式描述了本發明，但本發明的許多可替換方式、修改和其它變化對本領域的普通技術人員而言是顯而易見的。所有此類可替換方式、修改和變化均在本發明的精神和范圍之內。權利要求一種通過結構式I表示的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥其中Z表示CR2或者N；R1表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或烷氧羰基；R2表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或烷氧羰基；或者R1和R2一起任選表示＝O、＝S或者＝NOR4；R3表示對-R5-苯基；R4表示H、烷基或者芳烷基；R5表示除甲基之外的烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基或者雜環基；并且其中每個-----表示亞烷基橋，條件是所述化合物僅有一個此類亞烷基橋；以下化合物除外6-(4-(5-芐基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基磺酰基)苯基)-3-甲基-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-(3H，5H)-二酮；6-(4-(5-芐基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基磺酰基)苯基)-1，3-二乙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-(3H，5H)-二酮；6-(4-(5-芐基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基磺酰基)苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-(3H，5H)-二酮；(R)-1-(4-((1S，4S)-5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)乙醇；3-(2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基磺酰基)-4-(3，5-二氯苯氧基)芐腈；和N-((8-(4-氯-2-(吡啶-3-基)苯基磺酰基)-3-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-2，2，2-三氟乙胺。FPA00001103817900011.tif2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中Z表示CR2或N；R1表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、雜芳氧基或烷氧基羰基；R2表示H、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基或雜芳氧基；或R1和R2—起任選表示=0或=NOR4；R3表示芳基；R4表示H、烷基或芳烷基；并且其中每個——表示亞甲基或亞乙基橋，條件是所述化合物僅有一個此類亞甲基或亞乙基橋。3.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其具有式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其具有式III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>。5.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其具有式IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>6.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其具有式V:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>7.選自如下的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage5</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>8.—種藥物組合物，其包含至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥以及至少一種藥學上可接受的載體、佐劑或媒介。9.一種藥物組合物，其包含至少一種權利要求7的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥以及至少一種藥學上可接受的載體、佐劑或媒介。10.權利要求8的藥物組合物，還包含一種或多種其他的治療劑。11.權利要求9的藥物組合物，還包含一種或多種其他的治療劑。12.權利要求10的藥物組合物，其中所述其他的治療劑為選自下列的一種或多種抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合征的藥劑、可用于治療心血管疾病的藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、丙丁酚衍生物、IBAT抑制劑、煙酸受體(NAR)激動劑、ACAT抑制劑、膽留醇酯轉移蛋白質(CETP)抑制劑、低密度脂蛋白(LDL)活化劑、魚油、水溶性纖維、植物甾醇、植物甾烷醇、植物甾烷醇的脂肪酸酯類。13.權利要求11的藥物組合物，其中所述其他的治療劑為選自下列的一種或多種抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合征的藥劑、可用于治療心血管疾病的藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、丙丁酚衍生物、IBAT抑制劑、煙酸受體(NAR)激動劑、ACAT抑制劑、膽留醇酯轉移蛋白質(CETP)抑制劑、低密度脂蛋白(LDL)活化劑、魚油、水溶性纖維、植物甾醇、植物甾烷醇、植物甾烷醇的脂肪酸酯類。14.一種在細胞中抑制I型11β-羥基類固醇脫氫酶的方法，所述方法包括將所述細胞與有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的的鹽、溶劑合物、酯或前藥接觸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Z表示CR2或者N；R1表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或者烷氧羰基；R2表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或者烷氧羰基；或者R1和R2—起任選表示=O、=S或者=NOR4；R3表示芳基或者雜芳基；R4表示H、烷基或者芳烷基；并且其中每個——表示亞烷基橋，條件是所述化合物僅有一個此類亞烷基橋。15.一種治療一種或多種與I型11β-羥基類固醇脫氫酶的表達相關的病況的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的至少一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Z表示CR2或者N；R1表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或者烷氧羰基；R2表示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或者烷氧羰基；或者R1和R2—起任選表示=O、=S或者=NOR4；R3表示芳基或者雜芳基；R4表示H、烷基或者芳烷基；并且其中每個——表示亞烷基橋，條件是所述化合物僅有一個此類亞烷基橋。16.根據權利要求15的方法，所述病況選自代謝綜合征、肥胖、肥胖相關的紊亂、高血壓、脂質紊亂、II型糖尿病、胰島素抵抗和胰腺炎。17.根據權利要求16的方法，其中所述病況為肥胖或肥胖相關的紊亂。18.根據權利要求16的方法，其中所述病況為II型糖尿病19.一種治療一種或多種與I型11β_羥基類固醇脫氫酶的表達相關的病況的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的至少一種權利要求7的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。20.根據權利要求19的化合物，其中所述病況選自代謝綜合征、肥胖、肥胖相關的紊舌L、高血壓、動脈粥樣硬化、脂質紊亂、π型糖尿病、胰島素抵抗和胰腺炎。21.根據權利要求20的方法，其中所述病況為肥胖或肥胖相關的紊亂。22.根據權利要求20的方法，其中所述病況為II型糖尿病。23.根據權利要求20的方法，其中所述病況為動脈粥樣硬化。全文摘要在許多實施方式中，本發明涉及一類新的可用于抑制I型11β-羥基類固醇脫氫酶的取代雙環哌啶基-和哌嗪基磺酰胺化合物，包含所述化合物的藥物組合物，以及使用此類化合物或藥物組合物治療、預防、抑制或改善一種或多種與I型11β-羥基類固醇脫氫酶表達相關的病況的方法。文檔編號A61P5/00GK101821265SQ200880112328公開日2010年9月1日申請日期2008年8月12日優先權日2007年8月15日發明者C·D·博伊爾,S·查卡拉曼尼爾,U·沙申請人:先靈公司