睡眠障礙的治療的制作方法

專利名稱：：睡眠障礙的治療的制作方法睡眠障礙的治療
背景技術：
：在一般醫學實踐中失眠是最常見的疾病(complaint)之一。大約10%-15%的成年人患有長期失眠(chronicinsomnia)，且另外25%-35%患有暫時性或短期失眠。通常認為長期失眠發作持續大于三(3)周。暫時性失眠(transientinsomnia)為持續一至幾天的失眠，且持續時間少于1周。短期失眠為持續1-3周的失眠(Roth，Int.J.Clin.Pract.2001；(Suppl.):3_8)。大體上，如RussellP.Rosenberg的〃SleepMaintenanceInsomniaStrengthsandWeaknessesofCurrentPharmacologicTherapies,"AnnalsofClinicalPsychiatry,18[1]=49-56,2006(將其在此引入作為參考)中詳細討論的，失眠的患者也根據他們最常發生的睡眠困難的時間分類。公認的3類失眠為(1)睡眠開始性失眠(入睡困難)(2)睡眠維持性失眠(保持睡眠困難)；和(3)終期失眠(晨間覺醒且不能再睡眠)。終期失眠有時是指睡眠補償失眠(sle印offsetinsomnia)。在許多長期失眠的患者中，這些癥狀可能單獨發生或組合發生，這可能由于幾種不同的病因引起。患者通常同時具有一些睡眠癥狀，且經歷睡眠全部過程的睡眠困擾，包括睡眠開始的潛伏期延長，睡眠期間覺醒時間增力口，和總睡眠時間減少。有多種藥物已經用于治療失眠。早期類型的失眠藥物為已知為經典的苯并二氮雜%(benzodiazepines)的藥物。這些苯并二氮雜萆通過與GABAa受體相關的苯并二氮雜蕈結合位點相互作用而發揮其藥理作用。GABAa受體為配體門控通道，且功能性的受體由不同亞基蛋白質的組合構成。亞基主要分為3類，alpha(a)，beta(i3)和gamma(Y)亞基。具有苯并二氮雜革結合位點的GABAa受體由α^α2、α3、α4或α5亞基與β和γ2亞基的組合形成(PaulJ.Whiting,DDTVol.8，No.10，May2003)。早期識別了藥物在苯并二氮雜萆位點作用時的重要的變構調節(allostericmodulatory)作用，且在不同受體亞型的活性分布已經成為熱門藥理發領域。已知在苯并二氮雜萆位點作用的激動劑表現出抗焦慮、鎮靜和催眠作用。然而，雖然一些經典的苯并二氮雜革類(其被認為是在GABAa受體苯并二氮雜蕈位點的完全激動劑)通常被認為有效誘導和保持睡眠，據信這是由于它們的半衰期相對長(10-40小時)，但是發現它們產生了一些不希望的殘余效果。這些殘余效果可包括認知缺損、過度鎮靜、共濟失調(ataxia)、乙醇效應增強(potentiationofethanoleffects)以及耐受和藥物依賴趨勢。經典苯并二氮雜類的具體問題是反跳性失眠(reboundinsomnia)，其表現為停藥時出現的坐立不安(restlessness)和催眠狀態(somnipathy)。而且，這些化合物誘導的睡眠的質量是非生理學的。經典苯并二氮雜萆通常減少慢波睡眠(SWS)、快動眼(REM)睡眠，且通常不利地影響睡眠結構(architecture)。認為這些不希望的副作用的原因之一為與上述經典苯并二氮雜蕈的相對長的半衰期相關。為了克服這些問題，已經研究了較短半衰期的藥物。這些藥物的實例包括所謂的非_苯并二氮雜罩類，如唑吡坦和扎來普隆，其也為在GABAa受體苯并二氮雜萆位點作用的完全激動劑。然而，雖然這些較新的藥物通常在減少睡眠開始時間上是有效的(即，減少睡眠潛伏期)，但是發現它們對于睡眠維持以及治療終期失眠效果欠佳。睡眠維持困難可以使用多導睡眠描記法(PSG，Polysomnography)量化。當通過PSG量化睡眠維持困難時，睡眠開始后覺醒(WASO)和覺醒次數(NAW)是最常用的參數。WASO是睡眠維持的強力檢測，因為其表示歷時固定的8-小時床上時間所檢測的持續睡眠開始后覺醒所花費時間的總量(至少1次覺醒后捕捉到的睡眠損失的總時間)，而NAW僅表示持續睡眠開始后持續至少1分鐘的覺醒時間的次數。因此，人們可能在夜里僅覺醒1次(NAW)，但是覺醒的時間是3小時(WASO)，因此后一個檢測更密切地反應了疾病的水平。持續睡眠困難在患有醫學和精神病學疾病的患者和原發性失眠的患者中是常見的，且在某些人群中其比睡眠開始問題出現得更頻繁。然而，廣泛認識到的是，當前使用的藥物當用于安全地和有效地解決睡眠持續問題時存在不足。常規已知的失眠藥物的其它問題涉及老年人群(至少65歲)。老年失眠人群代表重要的和關注不夠(underserved)的患者人群。與年輕患者人群相比睡眠維持性失眠和終期失眠(maintenanceandterminalinsomnia)在老年人群中更普遍(McCall等人2005；NationalSleepFoundation,SleepinAmericaPoll2005)。用于失眠的許多現有藥物的代謝隨年齡表現出明顯變化，且因此可能需要調整對于老年患者的劑量(McCaIletal2005)。在唑吡坦(Ambien)和調節釋放的唑吡坦(唑吡坦-MR;AmbienCR)的情況中，對于老年人(65和更大)的指示劑量是非老年成年人(18-64)的一半，因為其在老年人中暴露增加。在右佐匹克隆(eszopiclone)的(Lunesta)情況中，消除半衰期從在非老年人中的6小時增加到在老年人中的9小時。半衰期的增加提高了在老年人中重復給藥后蓄積和遺留作用(carry-overeffect)的可能。而且，代謝隨年齡的變化是逐步進行的，且在個體之間不同。因此，更困難的是選擇適合的藥物劑量，該藥物經歷的代謝對于年齡相關的改變是敏感的。
發明內容本發明提供了治療睡眠維持性失眠和/或終期失眠的有效方法，每種失眠與暫時、長期、原發性和繼發性失眠相關。具體而言，本發明提供了減少睡眠開始后覺醒(WASO)，增加總睡眠時間(TST)，減少總覺醒時間(尤其是在后半夜)，和/或減少晨間覺醒的方法。而且，本發明改善了在老年人的日間機能(daytimefunction)0可以實現一種或多種這些優點，同時減少睡眠開始的潛伏期(latencytosleeponset)和/或持續睡眠的潛伏期(latencytopersistentsleep)，因此有效治療睡眠開始性失眠(sle印onsetinsomnia)。因此，本發明提供了有效的化合物，其用于治療多種類型的失眠，包括在老年人群中的失眠。該化合物為下式(II)表示的7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5_甲基-4，5-二氫-咪唑并[l，5-a][1,4]苯并二氮雜蕈_6_酮或其藥用鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>具體地，在一個方面，本發明提供了式(II)化合物或其藥用鹽在制備用于治療維持性失眠和/或終期失眠以及睡眠開始性失眠的任一種的藥物中的用途，每種失眠與暫時、短期、長期、原發性和繼發性失眠相關，所述治療例如減少睡眠開始后覺醒(WASO)，增加總睡眠時間(TST)，減少總覺醒時間(尤其是在后半夜)，和/或減少晨間覺醒。優選地，本發明提供了式(II)化合物或其藥用鹽在制備用于在給藥后約4至約8小時，更優選約5至約8小時，還更優選約6至約8小時的時期內增加總睡眠時間的藥物中的用途。該時期的開始和結束從給藥有效量的藥物或從給藥部分量的藥物(假定有效量的藥物的劑量是完全劑量)時開始測量。優選地，本發明提供了式(II)化合物或其藥用鹽在制備用于在給藥后約4至約8小時，更優選約5至約8小時，還更優選約6至約8小時的時期內減少睡眠開始后覺醒的藥物中的用途。該時期的開始和結束從給藥有效量的藥物或從給藥部分量的藥物(假定有效量的藥物的劑量是完全劑量)時開始測量。優選地，對于治療而言給予的式(II)化合物或其藥用鹽的量為約0.5mg至約5mg。治療量可以為約1.Omg至約4.5mg,約1.5mg至約4mg，約2mg至約3.5mg,約2.5mg至約3mg，或所有上述量的任何范圍。例如，治療量為約0.5mg或約1.5mg至約5mg，約4.5mg,約4mg，約3.5mg,約3mg或約2.5mg。更優選地，所述量為約Img至約3mg，還更優選為約1.5mg至約2.5mg。因此，本發明中用于治療的尤其優選的藥物組合物含有約0.5mg至約5mg的式(II)化合物或其藥用鹽。更優選地，所述藥物組合物在單一劑型中包含0.5mg、lmg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg或5mg的式(II)化合物或其藥用鹽。開始、維持性和/或終期失眠可以通過下述方法治療，例如減少睡眠開始后覺醒(WASO)，增加總睡眠時間(TST)，減少總覺醒時間(尤其是在后半夜)，和/或減少晨間覺醒，通過給藥式(II)化合物或其藥用鹽使得AUC為約17.5ng·h/mL至約600ng·h/mL,約25ng·h/mL至約500ng·h/mL或約25ng·h/mL至約400ng·h/mL。例如，AUC可以為約52.5ng·h/mL至約360ng·h/mL,約75ng·h/mL至約300ng·h/mL,約75ng·h/mL至約240ng·h/mL,約75ng·h/mL至約200ng·h/mL,約75ng·h/mL至約150ng·h/mL,約105ng'h/mL至約120ng'h/mL,或所有上述AUC值的任何范圍。優選地，AUC為約75ng*h/mL至約240ng·h/mL。也可以進行治療使得Cmax為約2.5ng/mL至約125ng/mL，約7.5ng/mL至約75ng/mL,約7.5ng/mL至約62.5ng/mL,約7.5ng/mL至約37.5ng/mL,約10ng/mL至約50ng/mL,約12.5ng/mL至約45ng/mL，約15ng/mL至約40ng/mL，或所有上述Cmax值中的任何范圍。優選地，Cmax為約15ng/mL至約45ng/mL。本發明中待治療的受試者為人。本申請所用的“成年人”為至少18歲的人。“非老年人”為18-64歲的人。“老年人”為至少65歲的人。本申請所用的“原發性失眠”為不是由于藥物、精神或環境因素引起的失眠。原發性失眠的診斷標準可見于DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,FourthEdition(DSM-IV)，其在此引入作為參考。本申請所用的“繼發性失眠”為其中將特定的藥物、精神或環境條件認定為睡眠問題的起因的失眠。暫時性失眠為出現一至幾天且持續時間少于1周的失眠。短期失眠為持續1-3周的失眠。長期失眠為通常認為發作持續大于三(3)周。(Roth,Int.J.Clin.Pract.2001；(Suppl.):3_8)ο睡眠開始性失眠或開始失眠為特征在于入睡困難的失眠。維持性失眠為特征在于保持睡眠困難的失眠。終期失眠或補償失眠(offsetinsomnia)為特征在于晨間覺醒且不能再睡眠的失眠。本申請所用的持續睡眠的潛伏期(LPS)定義為從“熄燈”到開始10分鐘的連續睡眠的時間。持續睡眠定義為最初的睡眠開始后10分鐘連續睡眠。睡眠開始后覺醒(WASO)定義為歷時固定的8小時床上時期測量的持續睡眠后覺醒時間的總量(捕捉至少1次覺醒后睡眠損失的總時間)。“sWASO”是指個體報告的主觀(subjective)WASO0總覺醒時間(TWT)定義為歷經特定時間測量的覺醒時間的總量。覺醒次數(NAW)定義為回到覺醒狀態的次數(持續睡眠開始后持續至少1分鐘覺醒發生的次數)。“sNAW”是指個體報告的主觀NAW。總睡眠時間(TST)定義為經固定的8-小時時期檢測的總睡眠時間。如本申請所示，通過給藥式(II)化合物或其藥用鹽產生的TST的增加不依賴于睡眠開始的時間的減少。“sTST”是指個體報告的主觀TST。睡眠效率指標為TST與在床上總時間(totaltimeinbed)的比，即睡眠時間百分比。出于研究目的，床上總時間通常為8小時。睡眠結構是指睡眠期間各時期(stages)的改變。通常，在健康人中，睡眠各時期在每次持續約90至約120分鐘的循環中出現。在典型的一夜睡眠中發生4-5個這種循環。在前半夜，健康個體通常從短暫的覺醒(wakefulness)進入到I期睡眠，然后進入到II，III和IV期睡眠。II和III期睡眠重現，之后第一次觀察到快動眼(REM)睡眠。在后半夜，II期和REM睡眠交替出現。慢波睡眠(SWS)為III期和IV期睡眠。其特征在于轉變為高振幅δEEG波(1.5-3Ηζ)的腦電圖(EEG)。本申請所用的AUC為藥物血漿濃度對時間曲線的曲線下面積(時間從0到無窮大)。Cmax為時間從0到無窮大觀察到的最大藥物的血漿濃度。圖1為表示式(II)化合物在爪蟾卵母細胞(Xenopusoocyte)中表達的αiβ2γ2、α2β2Υ2>α3β2γ2和05^342648々4受體通過GABA(EC3_5)引起的濃度依賴性電流刺激(concentration-dependentstimulationofcurrent)白勺圖。數據表不為均值士SEM0圖2為表示式(II)化合物在爪蟾卵母細胞中表達的CIJ2y2、α2β2γ2>α3β2Υ2和α5β2Y2GABAa受體通過GABA(EC3_5)弓丨起的濃度依賴性電流刺激的圖。相對于在相同批次的卵母細胞中使用1μM地西泮觀察到的值而對刺激進行標準化。數據表示為均值士SEM。圖3為表示唑吡坦在爪蟾卵母細胞中表達的aJ2Y2、α2β2γ2>α3β2γ2和aJ2Y2GABAa受體通過GABA(EC3_5)引起的濃度依賴性電流刺激的圖。數據表示為均值士SEM。圖4為表示唑吡坦在爪蟾卵母細胞中表達的aJ2Y2、α2β2γ2>α3β2γ2和aJ2Y2GABAa受體通過GABA(EC3_5)引起的濃度依賴性電流刺激的圖。相對于在相同批次的卵母細胞中使用1μM地西泮觀察到的值而對刺激進行標準化。數據表示為均值士SEM。圖5表示實施例3中使用的研究設計。圖6為表示實施例3中的LPS的圖表。圖7為表示實施例3中的TST的圖表。圖8為表示實施例3中的WASO的圖表。圖9為表示在實施例3中前半夜和后半夜中WASO的圖表。圖10為表示在實施例3中WASO中的百分比減少(相對于安慰劑)的圖表。圖11為表示實施例3中夜間每小時TWT的圖表。圖12和13為表示實施例3中患者報告的睡眠質量的圖表。圖14為表示實施例3中的睡眠結構的圖表。圖15為表示在實施例3中患者報告的殘余鎮靜作用(residualsedationeffect)的圖表。圖16為表示式(II)化合物(游離堿)在非老年成年人和老年人中的示例性的藥物代謝動力學(PK)分布的圖表。式(II)化合物(游離堿)在非老年人(空心圓)和老年男性(空心方塊)中以及Ml(式(II)化合物的活性代謝產物(游離堿))在非老年成年人(實心圓)和老年人(實心方塊)中的平均劑量校準的血漿濃度。圖17表示實施例4中使用的研究設計。圖18為在實施例4中的PSG-產生的TST的圖表(第1、6和7夜的平均值)。圖19為表示在實施例4中的PSG-產生的LPS的圖表。圖20為表示在實施例4中的WASO(歷時整夜，即8小時)的圖表。圖21為表示在實施例4中的后半夜(“熄燈”后的5-8小時)中的WASO的圖表。圖22為表示實施例4中每一小時(hourbyhour)的TWT的圖表。圖23為表示在實施例4中使用多重睡眠潛伏期試驗(MSLT，MultipleSle印LatencyTest)經歷所有時間點(2，4，6，8和10小時后覺醒時間(postwaketime))檢測的平均睡眠潛伏期的圖表。圖24為表示在實施例4中的主觀睡眠質量，其基于校準的好/非常好的睡眠質量的概率。圖25表示在實施例4的研究中受試者報告的第1夜的睡眠質量。圖26為表示在實施例4中的主觀(受試者報告的)睡眠開始潛伏期(sle印onsetlatency)(歷經所有7夜的校準的平均睡眠開始潛伏期)的圖表。圖27為表示在實施例4中的主觀(受試者報告的)TST(歷經所有7夜的校準的平均sTST)的圖表。圖28為表示在實施例4中的主觀(受試者報告的)WAS0(sWAS0)(歷經所有7夜劑量的平均sWASO)的圖表。圖29表示在實施例4中的對于患者報告的殘余作用的累積校準概率(cumulativeadjustedprobabilities)。具體實施例方式治療失眠的主要挑戰之一是開發快速誘導睡眠、幫助個體保持睡眠和使他們覺醒時感覺恢復精神而不是渾身無力Oumgover)的藥物。而且，對于老年人，另一項挑戰是開發其代謝很大程度上不受衰老過程影響的藥物。本發明致力于這些挑戰中的一項或全部兩項。具體而言，本發明提供了式(II)化合物或其藥用鹽在制備用于在有需要的人中治療睡眠開始性失眠、維持性失眠和/或終期失眠的藥物中的用途，所述藥物通過例如減少睡眠開始后覺醒(WASO)，增加總睡眠時間(TST)，減少總覺醒時間(TWT)(尤其是在后半夜)，和/或減少晨間覺醒來實現對所述失眠的治療<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>將有效量的式(II)化合物或其藥用鹽給藥于有此治療需要的患者。式(II)化合物可以根據美國6，391，873中所述的方法制備，將其在此引入作為參考。已經公開所述化合物用于治療急性和慢性焦慮疾病。如美國專利5，665，718中所述，認為該類型的化合物表現出鎮靜活性，其起效非常迅速，但僅持續非常短的時間。因此，認為式(II)化合物或其藥用鹽不能有利地用于治療維持性失眠和終期失眠，更不用說用于治療通常認為與其他成年人相比對于失眠藥物療法應答更困難的老年人中。然而，出人意料地發現，式(II)化合物或其藥用鹽在人(包括老年人)中不僅能夠有效治療睡眠開始性失眠，而且能夠治療維持性失眠和終期失眠，即使當給藥量非常低(約0.5mg至約5mg，尤其是約1.5mg至約2.5mg的級別)。這些結果的令人驚奇的特性進一步得到下述發現的支持式(II)化合物具有相對短的半衰期(約3-4小時)，這與對于睡眠維持而言無效的具有相對短半衰期的常規失眠治療藥物類似。當給藥量超過約5mg時發現式(II)化合物治療多種類型的失眠的功效并未改善，且在非老年成年人中在較高劑量發現殘余鎮靜效果。發現常規失眠藥物例如唑吡坦、曲唑酮和扎來普隆對于治療維持性和終期失眠并不有效，即使當給藥量為式(II)化合物或其藥用鹽的至少2倍時。而且，常規失眠藥物在老年人中易于產生過度的殘余鎮靜效果，加重了過度日間睡意(excessivedaytimesle印iness)，這種日間睡意是老年人已經由于缺乏夜間睡眠而易于經歷的。式(II)化合物的藥用鹽可以通過本領域技術人員熟知的標準技術制備。適合的藥用鹽為酸加成鹽，如與無機酸或有機酸形成的鹽。這些鹽的實例為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。式(II)化合物或其藥用鹽通過在苯并二氮雜蕈位點對GABAa受體的正性變構調節(positiveallostericmodulation)實現其鎮靜作用。然而，與常規作用于苯并二氮雜蕈位點的治療失眠的藥物不同，式(II)化合物或其藥用鹽僅為部分激動劑，即其產生較低的GABAa受體的最大增強作用(maximumpotentiation)。因此，出人意料地發現即使部分激動劑也能夠用于治療維持性和終期失眠。而且，令人驚奇地發現式(II)化合物或其藥用鹽在與其他成年人所需的劑量范圍相同的劑量范圍內能夠在老年人中治療失眠，且改善了經歷日間睡意的老年人的日間機能。在亞基組成為aJ2Y2、α2β2γ2>α3β2γ2和α5β2γ2的大鼠GABAa受體中測定式(II)化合物、唑吡坦和地西泮對于GABA(EC3_5)引起的電流進行變構刺激(allostericallystimulate)的能力。7_氯-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5_甲基-4，5-二氫-咪唑并[1，5，-a][1,4]苯并二氮雜萆_6_酮用于檢測式(II)化合物的作用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>選擇相似的方法研究其它GABAa受體亞基特異性物質(如，Baur等人，2005；MoI.Pharmacol.68，787-792)。在爪蟾卵母細胞中的表達通過手術方法從雌性爪蟾(Xenopuslaevis)得到含有卵泡(follicles)的卵巢(ovary)的葉(lobe)。使用鉬環(platinumloop)挑選(singleout)卵泡。將50nL&axβ2Y2比例為115(3.3—ΙΟηΜax(X=1,2,3,5)；3.3-10ηΜβ2；16.7-0ηΜγ2)的cRNA溶液(BoiIeau等人，2002!Neuropharmacology43,695-700)顯微注射到爪蟾卵泡中。顯微注射后幾小時將卵泡從卵泡層中分離，并通過膠原酶/高滲沖擊法(hypertonicshockprocedure)粘結結締組織(Sigel,1987J.Physiol.(Land)386,73-90)。卵母細胞在改良的Barth溶液(88mMNaCl，ImMKCl,2.4mMNaHCO3,IOmMHepes-NaOH(pH7.5),0.82mMMgS04X7H20,0.34mMCa(NO3)2X4H20,0.4ImMCaCl2X2H20,IOOU青霉素/mL，100μg鏈霉素/mL，無菌過濾)中在恒溫18°C保存到測量(1_4天)。電生理研究使用自制放大器(home-builtamplifier)與xy_記錄儀(xy-recorder)結合檢測電流，或使用MaCLab/200(ADInstruments)進行數字化并存儲在計算機上。爪蟾卵母細胞使用雙電極電壓鉗技術(電極電阻約0.8ΜΩ)在-80mV進行電壓鉗實驗(voltageclamp)。培養基含有90mMNaClUmMKClUmMMgCl2UmMCaCl2UOmMNa-H印es(pH7.4)和0.5%DMSO0將GABA施加20-50秒(與其它藥物結合或不與其它藥物結合)，然后經歷4分鐘的清除期(washoutperiod)以確保從脫敏中完全恢復，這通過實驗確定。通過內徑1.35mm玻璃毛細管施用灌注液(6mL/min)，毛細管口置于距卵母細胞表面約0.4mm的地方。估算在本發明條件下的溶液變化率在少于0.5s內為70%(Sigel等人，1990;Neuron5,703-711)在藥物施用之間通過用DMSO清洗來清潔整個灌注體系和測試室。數據處理數據表示為均值士SD，在其中為了清楚而將數據表示為均值士SEM的圖中除外。電流刺激如下計算刺激(％)=((I(GABA+調節劑)_I(GABA))/工(GABA))X100%，其中I為電流幅度(currentamplitude)0當指明時，將刺激標準化為由1μM地西泮(100%)產生的刺激。為得到圖1-4，針對在給出的亞基組合、給出濃度的調節劑得到的電流刺激的值進行平均。數據點用下述方程擬合刺激=效能(efficacy)/(1+(強度(potency)/調節劑的濃度))。表中給出的值(概括)是通過擬合個體曲線和隨后對效能和強度進行平均得到的。結果式(II)化合物將GABA(EC3_5)施加到表達αiβ2γ2gABAa受體的卵母細胞中幾次，直到電流響應穩定。GABA(EC3_5)是指GABA的有效濃度，其產生的響應為對于高濃度的GABA的最大響應的3-5%。選擇該低濃度的GABA以更好的觀察正性變構調節劑的增強作用。然后將GABA與多種濃度的(0.3nM至3，OOOnM)式(II)化合物組合施用以得到累積濃度的響應曲線。這導致了如圖1和2中所繪的GABA響應的濃度依賴性增強。在每批卵母細胞中，在5個卵母細胞中檢測1μM地西泮產生的刺激，將刺激的程度進行平均并定義為100%。當指明時，在每批卵母細胞中式(II)化合物的刺激表示為該值在相應批次中的百分比。建立如上所示的最優濃度范圍后，濃度響應曲線也用表達α2β2γ2、α3β2Υ2或α5β2Υ2的卵母細胞完成。式(II)化合物表現為部分正性變構調節劑。在濃度<IOOnM時，式(II)化合物表現出相比于α5β2γ2、α3β2γ2和α2β2γ2更偏向于α工β2γ2GABAa受體。圖1表示在標準化為1μM地西泮(100%)產生的刺激之前在α工β2Υ2、α2β2Υ2、α3β2Y2^Pα5β2γ2由GABA引起的劑量依賴性電流刺激(dosed印endentstimulationofcurrent)，且圖2表示在標準化為1μM地西泮(100%)產生的刺激之后在α工β2γ2、α2β2Υ2>α3β2γ2和α5β2γ2由GABA引起的劑量依賴性電流刺激。針對未準化和標準化的刺激，概括式(II)化合物作用的單獨曲線的平均值如下所示。表1式(II)化合物的概括受體強度效能標準化的效能Q^2Y218士6ηΜ(η=4)123士19%(η=4)62士10%(η=4)α2β2γ262士21ηΜ(η=5)90士16%(η=5)31士6%(η=5)α3β2γ284士15ηΜ(η=5)171士33%(η=5)41士8%(η=5)α5β2γ253士6ηΜ(η=5)135士16%(η=5)69士23%(η=5)唑吡坦將GABA(EC3_5)施加到表達αiβ2γ2GABAa受體的卵母細胞中幾次，直到電流響應穩定。然后將GABA與多種濃度的(1至10，OOOnM)唑吡坦組合施用。濃度響應曲線用相同批次卵母細胞進行2次，并用獨立批次的卵母細胞進行2次。在每批卵母細胞中，在5個卵母細胞中檢測1μM地西泮產生的刺激，將刺激的程度進行平均并定義為100%。當指明時，在每批卵母細胞中唑吡坦產生的刺激表示為該值在相應批次中的百分比。濃度響應曲線也用表達α2β2γ2、α3β2γ2或α5β2γ2的卵母細胞完成。如所預期的，唑吡坦在Oj2Y2GABAa受體的親和力比在α2β2γ2、α3β2γ2或α5β2γ2受體的高。圖3表示在標準化為1μM地西泮(100%)產生的刺激之前在α工β2Υ2、α2β2Υ2、α3β2γ2和α5β2γ2由GABA引起的劑量依賴性電流刺激，且圖4表示在標準化為ΙμΜ地西泮(100%)產生的刺激之后在aJ2Y2、α2β2γ2>α3β2γ2和α5β2γ2由GABA引起的劑量依賴性電流刺激。質量相似的數據以前有所公開(Sarma等人.2002;Eur.J.Pharmacol.451，103-110)。針對未準化和標準化的刺激，概括唑吡坦產生的作用的單獨曲線的平均數據如下所示。表2唑吡坦的概括(每批η=5)受體強度效能標準化的效能Q^2Y2191士34ηΜ429士120%215士74%α2β2γ21135士312ηΜ484士60%179士23%α3β2γ22021士495ηΜ691士365%166士88%α5β2γ21260士744ηΜ33士12%16士4%地西泮如下在每批卵母細胞中檢測地西泮產生的電流刺激。施加GABA(EC3_5)直到獲得穩定的響應。然后，GABA與1μM地西泮組合施用。每種情況中，在不同批次卵母細胞間的相同亞基組合的刺激沒有統計學差異。在2個不同批次的卵母細胞中，ΙμΜ地西泮在α^2Y2的刺激為223士28%(η=5)和178士20%(η=5)。在3個不同批次的卵母細胞中，1μM地西泮在α2β2的刺激為264士61%(η=5)、280士71%(η=5)禾Π318士62%(η=5)。在2個不同批次的卵母細胞中，1μM地西泮在α3β2的刺激為417士85%(η=5)和417士144%(η=5)。在2個不同批次的卵母細胞中，1μM地西泮在α5β2γ2的刺激為237士97%(η=5)禾口160士4%(η=5)。將針對唑吡坦得到的結果與Sarma等人2002(參考上文)在以前的實驗中得到的結果進行比較，表現出在α工β2γ2GABAa受體相對于地西泮的效能為215%。因此，唑吡坦表現為具有很高內在活性的正性變構調節劑，即表現為完全激動劑。式(II)化合物表現出較低的內在活性，即表現為部分激動劑。式(II)化合物的低內在活性意味著即使在高的受體占據(rec印toroccupancy)水平下(其可以通過用高濃度的式(II)化合物實現)工々8々4受體介導的響應的增強也是有限的。PET研究表明唑吡坦(20mg)在人中產生的受體占據為約20%(Abadie等人，EuropeanJournalofPharmacology，295(1996)，35-44)，即臨床劑量(IOmg)在劑量-響應曲線的陡拐點部分(ste印inflectionpart)。但是，式(II)化合物仍然產生了對于睡眠開始和睡眠維持都非常有效的足夠的GABAa受體增強作用。在較高劑量的過度增強是受限的。認為在各個受體水平產生較低的刺激是有利的。由于由如此低效能激動劑產生的GABAa響應的最大增強受其內在效能的限制，所以超過一定血漿濃度GABAa響應不會得到進一步增強。在臨床設定中，這種對于GABAa受體介導的響應的最大增強的限制提供了有利的能力以避免隨血漿濃度增加產生的過度增強。由于在GABAa受體苯并二氮雜萆位點的部分激動活性，式(II)化合物或其藥用鹽也能夠通過基本上保留睡眠結構提供更平靜和改善品質的睡眠。經典的苯并二氮雜萆類(其為完全激動劑)，通常減少sws，且通常不利地影響睡眠結構。這種在持續的時間內產生改善品質的睡眠而最小化副作用的能力，致成了式(π)化合物或其藥用鹽用于治療多種類型的失眠的有利用途。具體地，多種類型的失眠可以通過下述方法有利地治療使用式(II)化合物或其藥用鹽以實現含有CI1-亞基的GABAa受體介導的響應的以下程度的最大增強，所述最大增強程度為僅約40%-約90%。給藥(例如口服)式(II)化合物或其藥用鹽后GABAa介導的響應隨時間的增強可使用模型確定。在該模型中，給藥式(II)化合物或其藥用鹽(假定50%血漿蛋白結合)后檢測的或預測的游離血漿濃度(作為臨床相關藥物濃度)和如上討論的針對GABAa受體增強的體外濃度-響應數據可以用于預測給藥后GABAAaii32Y2(含Ci1)受體介導的響應隨時間的百分比增強。具體而言，就式(II)化合物或其藥用鹽而言GABAaCIJ2Y2受體介導的響應的百分比增強可以如下計算%增強=效能(GABAaQ1^2Y2受體的最大％增強)/[1+(EC50/式(II)化合物或其藥用鹽的濃度)]。式(II)化合物和/或其藥用鹽可用作藥物，例如呈藥物制劑的形式。該藥物制劑通常口服給藥，例如為下述劑型片劑、包衣片劑、錠劑(dragee)、硬和軟明膠膠囊、溶液齊IJ、乳劑或混懸劑。然而，給藥也可以有效地通過直腸給藥，例如呈栓劑形式，或胃腸外給藥，例如呈注射溶液形式。式(II)化合物和/或藥用鹽可以與藥學惰性的無機或有機載體一起加工以制備藥物制劑等。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，例如作為片劑、包衣片劑、錠劑、硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊適合的載體為，例如，植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；然而在軟明膠膠囊的情況中載體不是必需的。制備溶液和糖漿的適合的載體為，例如，水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。輔料，如醇、多元醇、甘油、植物油等，可以用于式(II)化合物的水溶性酸加成鹽的注射用水溶液中，但是這不是必須的。對于栓劑適合的載體為，例如，天然或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。藥物制劑也可以包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧化劑。它們也可以包含其它治療有用的物質。式(II)化合物或其藥用鹽的優選的給藥量為約0.5mg至約5mg.更優選地，給藥量為約Img至約3mg，甚至更優選地約1.5mg至約2.5mg。藥物優選每天給藥一次，在患者即將睡覺時以口服劑型給藥。口服劑型可以由下述的一種或多種組成片劑、包衣片劑、錠齊U、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑等，只要給予所需的藥量。而且，視需要，日劑量可以歷時多約30分鐘分份給藥。本發明人已經確定式(II)化合物在非老年人和老年人中表現出相似的藥物代謝動力學(PK)分布，且與采用唑吡坦的觀察結果相比表現出在老年人中暴露的增加的減少，且與采用右佐匹克隆的觀察結果相比半衰期的增加減少，如圖16所示。因此，本發明人確定相同或相似劑量的式(II)化合物(對于非老年成年人(18-64歲)有效)可有效地用于老年人。本發明通過下述實施例進一步描述。這些實施例是為了說明本發明的一些實施方案而不是解釋為對其的限制。實施例1采用12個健康志愿者使用道路噪音模型(roadnoisemodel)對式(II)化合物的作用進行安慰劑對照、隨機、雙盲、交叉(cross-over)研究。具體而言，使這些志愿者接受道路交通噪音以模仿失眠效果，且在Ilpm睡覺時間(bedtime)前5分鐘口服給藥劑量為1.OmgU.5mg、2mg和2.5mg，藥物呈含有粉末狀游離堿形式的式(II)化合物的硬明膠膠囊形式。在給藥后8、10和12小時進行檢測。研究結果概括于表3-5中。表3:客觀效能<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表4:主觀效能<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>詞語回想-延遲(Word無作用(所有4個劑量)_Recall-delayed)(WRd)__信息處理(Information臨界閃爍融合(critical無作用(所有4個劑量)Processing)__flickerfusion)___感覺辨別_測試__運動協調選擇反應時間-運動構無作用(所有4個劑量)成(motorcomponent)*在10和12小時沒有檢測瞬時詞語回想當針對多重比較對數據進行校正時，在給藥劑量后8-12小時的任何認知或心理運動(psychomotor)試驗中都沒有表現出損傷。給藥后的早晨觀察到的任何殘余作用不一致。殘余作用沒有呈現劑量或時間相關性。表6在2.5mg的主觀殘余作用主觀評價^^_無損傷_情緒_無損傷__I協調ι無損傷實施例2式(II)化合物的單次和重復劑量的藥物代謝動力學安全性和藥效學研究使用健康志愿者進行。口服給藥游離堿形式的式(II)化合物，劑量為lmg、l.5mg、2mg和2.5mg，通過含有粉末形式的化合物的硬明膠膠囊給藥。研究結果的藥物代謝動力學分析表明式(II)化合物的半衰期為約3.5小時。重復給藥后的第14天與第1天相比藥物代謝動力學分布沒有明顯差異。發現食物對于式(II)化合物的吸收程度幾乎沒有或完全沒有影響。藥物代謝動力學數據分析還表明開始性失眠、維持性失眠和/或終期失眠可以通過給藥式(II)化合物或其藥用鹽治療，使得AUC為約17.5ng·h/mL至約600ng·h/mL，約25ng·h/mL至約500ng·h/mL或約25ng·h/mL至約400ng·h/mL。例如，AUC可以為約52.5ng·h/mL至約360ng·h/mL,約75ng·h/mL至約300ng·h/mL,約75ng·h/mL至約240ng·h/mL,約75ng·h/mL至約200ng·h/mL,約75ng·h/mL至約150ng·h/mL,約105ng·h/mL至約120ng·h/mL,或上述AUC值的任何范圍。優選地，AUC為約75ng·h/mL至約240ng·h/mL。也可以進行治療使得Cmax為約2.5ng/mL至約125ng/mL，約7.5ng/mL至約75ng/mL,約7.5ng/mL至約62.5ng/mL,約7.5ng/mL至約37.5ng/mL,約10ng/mL至約50ng/mL,約12.5ng/mL至約45ng/mL，約15ng/mL至約40ng/mL，或上述Cmax值的任何范圍。優選地，Cmax為約15ng/mL至約45ng/mL。實施例3進行隨機、多中心(multicenter)、雙盲、安慰劑對照交叉研究以評估1.5mg和2.5mg劑量的式(II)化合物在治療成年患者中原發性失眠中的效能。具體而言，研究目的之一為評估1.5mg和2.5mg劑量對于PSG和患者報告的睡眠測量(patient-importedmeasureofsleep)的效能。而且，研究的目的在于評估1.5mg和2.5mg劑量的安全性。在該實施例中的研究進行連續2夜，每次研究之間的清除期為5-12天。夜間熄燈前30分鐘通過口服含粉末形式的式(II)化合物(游離堿)的硬明膠膠囊進行給藥。每次治療期間，針對從第1夜和第2夜的“熄燈”開始的8小時進行PSG。使用PSG的集中評分(Centralizedscoring)。使用數字符號替換測驗(DSST,DigitSymbolSubstitutionTest)在覺醒時間(給藥后9小時)后至少30分鐘進行殘余作用的檢測。整個研究設計示于圖5中。采用67個年齡在65歲以下的受試者(21個男性，46個女性；平均年齡為45.1歲，范圍為23-64歲)(有記載診斷為原發性失眠(DSM-IV標準))進行研究。這些受試者通常的上床睡覺時間為9pm至1am，在床上至少7小時。這些受試者在睡眠日記中報告在7夜中至少3夜的睡眠潛伏期為至少45分鐘，且TST不超過6.5小時。使用PSG針對2個夜晚進行篩查后，患者表現出LPS大于20分鐘，且沒有LPS小于15分鐘的夜晚。患者的平均WASO至少為40分鐘，且平均TST為240-420分鐘。實施例3中研究的最高(top-line)效能結果示于表7中。表7:最高效能結果<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>式(II)化合物對睡眠開始和睡眠維持表現出有力的作用。具體而言，與安慰劑相比，1.5mg劑量使LPS減少17.0分鐘(ρ<0.0001)，且2.5mg劑量使LPS減少20.7分鐘(ρ<0.0001)，如圖6中所示。與安慰劑相比，1.5mg劑量使TST增加33.1分鐘(ρ<0.0001)，且2.5mg劑量使TST增加45.0分鐘(ρ<0.0001)，如圖7中所示。與安慰劑相比，1.5mg劑量使WASO減少16.7分鐘(ρ<0.0001)，且2.5mg劑量使WASO減少25.7分鐘(ρ<0.0001)，如圖8中所示。重要的是，如圖9和10以及表7中所示，與安慰劑相比，這些劑量使后半夜(熄燈后的5-8小時)的WASO和TWT減少。與安慰劑相比，在5-8小時1.5mg劑量使TWT減少10.8分鐘(ρ=0.0008)，且2.5mg劑量使其減少16.2分鐘(ρ<0.0001)。這證明式(II)化合物能夠用于治療終期失眠，且減少了晨間覺醒。事實上，在給藥后的每個小時內觀察到受試者覺醒時間的總量減少，如圖11所示，2.5mg劑量在每個小時(除了第7小時)產生有統計學意義的減少，其中對于整個治療作用而言P為0.0577(在第7小時覺醒時間的減少幾乎達到統計學意義)。對于藥物如式(II)化合物而言這些結果是非常出人意料的。由于其僅為GkMk^體苯并二氮雜蕈位點的部分激動劑，且其半衰期與用作該位點的完全激動劑的一些失眠藥物(即使當使用非常大的劑量時，對于治療維持性和終期失眠仍然無效)相似，因此預期式(II)化合物比這些其它藥物效果更差。現在出人意料的發現情況不是這樣的。除了改善睡眠質量外，該研究的受試者也報告就1.5和2.5mg的劑量而言睡眠質量明顯改善，這在圖12和13中得到了證明。具體地，發現式(II)化合物產生的睡眠結構與自然睡眠結構(即沒有給藥時的睡眠結構)相同。觀察到慢波睡眠沒有受損，且僅觀察到對于REM睡眠的很小作用。這些結果由圖14中的圖表證明。維持正常睡眠結構是得到良好夜晚休息的非常重要的組成部分。一些常規失眠藥物，如經典苯并二氮雜蕈類，可能具有誘導和維持睡眠的能力，但是它們通過相當大地改變正常睡眠結構來實現上述能力，其導致不能恢復精神的睡眠和其它副作用。實施例3中進行的研究的結果表明式(II)化合物產生與安慰劑相比，1.5mg劑量或2.5mg劑量下沒有患者報告殘余鎮靜作用。其通過圖15中的圖表證明。也評價了給藥式(II)化合物的客觀殘余作用。給藥后9小時由受試者對于DSST的評分僅比從給予安慰劑的受試者中得到的評分稍低。這些結果也表明式(II)化合物在1.5mg和2.5mg劑量是安全的和耐受良好的。沒有報告嚴重的副作用，且僅報告了不良事件的低發生率。這些結果概括于表8中。表8:安全性不良事件__安慰劑(n*=70)1.5mg(n*=71)2.5mg(n*=71)具有任何事件的12(17.1%)13(18.3%)18(25.4%)患者的數量t____頭痛的患者的數3(4.3%)3(4.2%)6(8.5%)±_____嗜睡的患者的數0(0%)2(2.g%)4(5.6%)i_____*〃η"是指研究中招募的患者的總數t_在研究的任何時間報告，不論這些事件是否與藥物相關。實施例4使用隨機、雙盲、安慰劑對照平行組設計評估1.5mg和2.5mg劑量的式(II)化合物的催眠效能，該研究使用149個受試者給藥7夜后進行。該研究在美國的20個睡眠實驗室中使用客觀和主觀測量標準進行。在第1、6和7夜收集PSG數據，且結果基于來自這3個夜晚的平均數據。式(II))化合物以在膠囊中的粉末狀游離堿形式給予。研究設計的詳細內容見圖17。受試者為至少65歲、記載診斷為原發性失眠(DSM-IV標準)的男性和女性。這些受試者通常的上床睡覺時間為9pm至1am，在床上至少7小時。這些受試者報告在7天中5夜或更多夜晚的TST不超過6.5小時(在床上至少7小時)。這些受試者有日間睡意(sle印iness)、疲勞或無意識瞌睡(unintentionalnapping)的病史，受試者將這些歸因于夜晚睡眠不良。使用PSG對2個夜晚進行篩查后，平均TST為240-420分鐘。多重睡眠潛伏期試驗(MSLT)的平均潛伏期為至少5.5分鐘，且不超過14分鐘。使用PSG得到TST(第1、6和7夜的平均)。使用心理運動警覺任務(PsychomotorVigilanceTask)(PVT)、MSLT(MSLTClinicalGuidelines；Sleep,1(3):260_276(1992))、卡洛林斯卡睡眠量表(KarolinskaSleepinessScale)(KSS)以及客觀測量標準瑞爾聽覺詞語學習測試(ReyAuditoryVerbalLearningTest)(RAVLT)(第8天)(開燈后評估30士10分鐘)測量日間機能(第8天)。確定了睡眠結構，受試者報告的睡眠變化，和睡量質量的絕對評級(categoricalrating)和安全性終末點(包括苯并二氮雜萆停藥問卷(BenzodiazepineWithdrawalQuestionnaire))。該研究表明，在PSG-產生的TST的主要終末點(primaryendpoint)兩種劑量的式(II)化合物和安慰劑之間有非常明顯的改善。與安慰劑相比，1.5mg劑量使平均TST增加了30.9分鐘(9%)，且2.5mg劑量使其增加56.4分鐘(17%)(分別地，ρ=0.0001和ρ=<0.0001)。通過關鍵的PSG-產生的次級終末點(secondaryendpoints)(包括WASO和LPS)也發現了明顯改善。2.5mg劑量也表現出在后半夜對WASO的明顯作用，表明式(II)化合物在整夜中對于維持睡眠是高度有效的。這得到TWT的每小時分析的進一步證實。用式(II)化合物治療對夜里的所有小時(除了第7小時外)導致TWT的具有統計學意義的減少。下表9表明主要的和關鍵的次級PSG終末點的結果(第1、6和7夜的平均)。表9主要的和關鍵的次要PSG終末點<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>“η”-隨機進入研究的受試者的數量表10表明非-PSG效能測量。這些結果得到受試者報告的測量標準(包括sTST、sS0L(主觀睡眠開始潛伏期)和sWASO)的支持。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表10非-PSG效能測量總體上，結果表明安慰劑和每種劑量的式(II)化合物之間在PVT或RAVLT中沒有明顯差異。此外，總體上，在KSS中沒有主觀地發現明顯差異。在苯并二氮雜革停藥問卷中沒有發現明顯差異。特異性結果如圖18-29和下述討論所示。圖18表明1.5mg和2.5mg劑量相對安慰劑均增加老年人中的總睡眠時間。圖19表明與安慰劑相比1.5mg劑量使LPS減少34%，且2.5mg劑量使LPS減少43%。圖20表明與安慰劑相比1.5mg劑量使WASO減少15%，且2.5mg劑量使WASO減少36%。圖21表明在后半夜(“熄燈”后5-8小時)，當給藥劑量為2.5mg時WASO明顯降低。圖22表明2.5mg劑量每小時(除第7小時)明顯減少TWT，其中總體治療效果沒有統計學意義。1.5mg劑量每小時降低總覺醒時間最多到第6小時。日間機能(日間睡意)使用MSLT測量，如圖23中所示。歷經所有時間點(覺醒后2、4、6、8和10小時)檢測的平均睡眠潛伏期增加，證明式(II)化合物通過減少日間睡意改善日間機能。如圖24中的圖表所證明的，歷時給藥所有7夜主觀睡眠質量表現出持續改善。第1夜中受試者報告的睡眠質量如圖25中所示，其中在第1夜兩種劑量均明顯改善睡眠質量的絕對評級(P<0.0001)。受試者在睡眠實驗室中度過第1、6和7夜，且在家中度過第2-5夜。要求他們將其睡眠質量評級為非常差、差、好或非常好。圖26表明1.5mg劑量和2.5mg劑量在受試者報告的睡眠開始潛伏期中產生了明顯的減少。圖27表明這些劑量也在sTST中產生了明顯增加，且圖28表明這些劑量在sWASO中產生了明顯增加。受試者也被要求報告他們的殘余鎮靜作用。如圖29中所示，給藥1.5mg劑量或2.5mg劑量均不產生殘余鎮靜效果，因為這些結果與安慰劑的相當。結果還表明1.5mg和2.5mg劑量的式(II)化合物是安全的和耐受良好的。在研究期間沒有報告嚴重的治療緊急不良事件。所報告的主要的不良事件是輕度的和不經常的。最常見的不良事件是頭暈(dizziness)、頭痛和嗜睡，且報告這些事件的患者的百分比如下表所示。這些結果概括在表11中。表11:安全性結果<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>“η"-隨機進入研究的受試者的數量t-在研究中的任何時間報告，不論這些事件是否與藥物相關總體上，該實施例中的研究表明式(II)化合物對于睡眠開始和睡眠維持具有有力的作用。PSG分析表明式(II)化合物基本上保存了睡眠結構。這些PSG結果得到受試者報告的測量標準(包括sTST、sS0L和sWASO)的支持。主觀地，在所有夜晚睡眠質量得到改善，且估計覺醒后30分鐘(大約給藥后9小時)沒有殘余鎮靜。研究設計的其它元素是為了評估第8天的日間機能。其包括MSLT，其為日間睡意的客觀評估。初始分析表明相對于安慰劑兩種劑量的式(II)化合物該天內均產生具有統計學意義的總體改善，表明用式(II)化合物治療后受試者更警醒。這是尤其出人意料的，因為許多常規失眠藥物不但在老年人中沒有改善日間活動，而且尤其是具有較長半衰期的藥物還加重已經出現的日間睡意。日間機能使用RAVLT和PVT進行進一步客觀評估，且使用KSS進行主觀評估。初始分析表明總體上式(II)化合物和安慰劑之間沒有明顯差異。兩種劑量的式(II)化合物和安慰劑在苯并二氮雜萆停藥問卷中沒有發現明顯差巳實施例4中的結果證明了式(II)化合物對老年人群的睡眠幵始和睡眠維持的作用，且表明1.5mg和2.5mg劑量在老年人中具有催眠效能，而沒有明顯的殘余作用。雖然已經結合本發明的詳細的描述和附圖對本發明進行了描述，但上述描述是為了說明而不是為了限制本發明的范圍，本發明的范圍由所附權利要求限定。其它方面、優點和改變在所附權利要求的范圍內。權利要求式(II)化合物或其藥用鹽在制備用于在有此需要的人中治療維持性失眠和/或治療終期失眠的藥物中的用途FPA00001103912000011.tif2.式(II)化合物或其藥用鹽在制備用于在有此需要的人中治療失眠的藥物中的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(II)其中所述人為至少65歲。3.根據權利要求1或2的用途，其中所述藥物減少睡眠開始后覺醒和/或增加睡眠開始后的總睡眠時間。4.式(II)化合物或其藥用鹽在制備用于在有此需要的人中的下述應用的藥物中的用途(i)給藥后的約4小時至約8小時的時期內增加總睡眠時間，和/或(ii)減少睡眠開始后覺醒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>5.根據權利要求1-4中任一項的用途，其中式(II)化合物的用量為約0.5mg至約5mg。6.根據權利要求1-5中任一項的用途，其中式(II)化合物的用量為約Img至約3mg。7.根據權利要求1-6中任一項的用途，其中式(II)化合物的用量為約1.5mg至約2.5mg08.根據權利要求的1-7中任一項用途，其中所述藥物減少睡眠開始的潛伏期和/或持續睡眠的潛伏期。9.根據權利要求1-8中任一項的用途，用于在給藥后的約5小時至約8小時的時期內增加總睡眠時間。10.根據權利要求1-9中任一項的用途，用于在給藥后的約6小時至約8小時的時期內增加總睡眠時間。11.根據權利要求1-10中任一項的用途，用于在給藥后的約4小時至約8小時的時期內減少睡眠開始后覺醒。12.根據權利要求1-11中任一項的用途，用于在給藥后的約5小時至約8小時的時期內減少睡眠開始后覺醒。13.根據權利要求1-12中任一項的用途，用于在給藥后的約6小時至約8小時的時期內減少睡眠開始后覺醒。14.根據權利要求1-13中任一項的用途，其中所述藥物實現含有Ci1-亞基的GABAa受體介導的響應的以下程度的最大增強，所述最大增強程度為約40%-約90%。15.根據權利要求1-14中任一項的用途，其還包括式(II)化合物或其藥用鹽在制備用于治療睡眠開始性失眠的藥物中的用途。16.根據權利要求1-15中任一項的用途，其中所述藥物使得AUC為約17.5ng+/mL至約600ng·h/mL,且Cmax為約2.5ng/mL至約125ng/mL。17.根據權利要求16的用途，其中所述AUC為約50ng·h/mL至約360ng·h/mL。18.根據權利要求16或17的用途，其中所述AUC為約75ng·h/mL至約240ng·h/mL。19.根據權利要求16-18中任一項的用途，其中所述Cmax為約lOng/mL至約75ng/mL。20.根據權利要求16-19中任一項的用途，其中所述Cmax為約15ng/mL至約45ng/mL。21.根據權利要求16-20中任一項的用途，其中所述藥物減少睡眠開始的潛伏期，減少持續睡眠的潛伏期，減少睡眠開始后覺醒和/或增加睡眠開始后的總睡眠時間。22.根據權利要求1和3-21中任一項的用途，其中所述人為至少65歲。23.適合用于治療維持性失眠和/或終期失眠的藥物組合物，在單位劑型中包含約1.5mg至約3mg的式(II)化合物或其藥用鹽和藥用載體或稀釋劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>24.用于治療維持性失眠和/或終期失眠的藥物組合物，其包含式(II)化合物或其藥用鹽和藥用載體或稀釋劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>25.用于在至少65歲的人中治療失眠的藥物組合物，其包含式(II)化合物或其藥用鹽和藥用載體或稀釋劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>26.根據權利要求24或25的藥物組合物，其中式(II)化合物的量為約0.5mg至約5mg。27.根據權利要求23-26中任一項的藥物組合物，其中式(II)化合物的量為約1.5mg至約3mg。28.根據權利要求23-27中任一項的藥物組合物，其中式(II)化合物的量為約1.5mg至約2.5mg。29.根據權利要求23-28中任一項的藥物組合物，其還用于減少睡眠開始后覺醒。30.根據權利要求23-29中任一項的藥物組合物，其還用于增加睡眠開始后的總睡眠時間。31.適合用于治療維持性失眠和/或終期失眠的藥物組合物，在單位劑型中包含約0.5mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg或約5mg的式(II)化合物或其藥用鹽和藥用載體或稀釋劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)32.式(II)化合物或其藥用鹽，其用于在人中治療維持性失眠和/或治療終期失眠<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)33.式(II)化合物或其藥用鹽，其用于在人中治療失眠<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)其中所述人為至少65歲。34.根據權利要求32或33的化合物，其還用于減少睡眠開始后覺醒。35.根據權利要求32-34中任一項的化合物，其還用于增加睡眠開始后的總睡眠時間。36.在需要治療維持性失眠的人中治療維持性失眠的方法，其包括向所述人給藥對治療維持性失眠有效的量的式(II)化合物或其藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>37.根據權利要求36的方法，其中式(II)化合物的量為約0.5mg至約5mg。38.根據權利要求36的方法，其中式(II)化合物的量為約Img至約3mg。39.根據權利要求36的方法，其中式(II)化合物的量為約1.5mg至約2.5mg。40.根據權利要求36的方法，其還用于治療睡眠開始性失眠，其包括向有該治療需要的人給藥對治療睡眠開始性失眠也有效的量的式(II)化合物或其藥用鹽。41.根據權利要求36的方法，其中給藥式(II)化合物或其藥用鹽以減少睡眠開始的潛伏期和/或持續睡眠的潛伏期。42.根據權利要求36的方法，其中給藥式(II)化合物或其藥用鹽以實現含有Ci1-亞基的GABAa受體介導的響應的以下程度的最大增強，所述最大增強程度為約40%-約90%。43.根據權利要求36的方法，其中所述人為至少65歲。44.在需要減少睡眠開始后覺醒的人中減少睡眠開始后覺醒的方法，其包括向所述人給藥有效較少睡眠開始后覺醒的量的式(II)化合物或其藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>45.根據權利要求44的方法，其中式(II)化合物的量為約0.5mg至約5mg。46.根據權利要求44的方法，其中式(II)化合物的量為約Img至約3mg。47.根據權利要求44的方法，其中式(II)化合物的量為約1.5mg至約2.5mg。48.根據權利要求44的方法，其還用于治療睡眠開始性失眠，該方法包括向有此治療需要的人給藥對治療睡眠開始性失眠也有效的量的式(II)化合物或其藥用鹽。49.根據權利要求44的方法，其中給藥式(II)化合物或其藥用鹽以減少睡眠開始的潛伏期和/或持續睡眠的潛伏期。50.根據權利要求44的方法，其中給藥式(II)化合物或其藥用鹽以實現含有Ci1-亞基的GABAa受體介導的響應的以下程度的最大增強，所述最大增強程度為約40%-約90%。51.根據權利要求44的方法，其中所述人為至少65歲。52.根據權利要求44的方法，其中給藥式(II)化合物或其藥用鹽以在給藥后的約4小時至約8小時的時期內減少睡眠開始后覺醒。53.根據權利要求52的方法，其中所述時期為給藥后約5小時至約8小時。54.根據權利要求52的方法，其中所述時期為給藥后約6小時至約8小時。55.在需要治療終期失眠的人中治療終期失眠的方法，其包括向所述人給藥有效治療終期失眠的量的式(II)化合物或其藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>56.根據權利要求55的方法，其中式(II)化合物的量為約0.5mg至約5mg。57.根據權利要求55的方法，其中式(II)化合物的量為約Img至約3mg。58.根據權利要求55的方法，其中式(II)化合物的量為約1.5mg至約2.5mg。59.根據權利要求55的方法，其還用于治療睡眠開始性失眠和/或維持性失眠，所述方法包括向有此治療需要的人給藥對治療睡眠開始性失眠和/或維持性失眠也有效的量的式(II)化合物或其藥用鹽。60.根據權利要求55的方法，其中給藥式(II)化合物或其藥用鹽以減少睡眠開始的潛伏期、持續睡眠的潛伏期和/或睡眠開始后覺醒。61.根據權利要求55的方法，其中給藥式(II)化合物或其藥用鹽以實現含有Ci1-亞基的GABAa受體介導的響應的以下程度的最大增強，所述最大增強程度為約40%-約90%。62.根據權利要求55的方法，其中所述人為至少65歲。63.在需要在一定時期內增加總睡眠時間的人中在一定時期內增加總睡眠時間的方法，其包括向所述人給藥在一定時期內有效增加總睡眠時間的量的式(II)化合物或其藥用鹽，所述一定時期為給藥后約4小時至約8小時<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>64.根據權利要求63的方法，其中式(II)化合物的量為約0.5mg至約5mg。65.根據權利要求63的方法，其中式(II)化合物的量為約Img至約3mg。66.根據權利要求63的方法，其中式(II)化合物的量為約1.5mg至約2.5mg。67.根據權利要求63的方法，其還用于治療睡眠開始性失眠，所述方法包括向有此治療需要的人給藥對治療睡眠開始性失眠也有效的量的式(II)化合物或其藥用鹽。68.根據權利要求63的方法，其中給藥式(II)化合物或其藥用鹽以減少睡眠開始的潛伏期、持續睡眠的潛伏期和/或睡眠開始后覺醒。69.根據權利要求63的方法，其中給藥式(II)化合物或其藥用鹽以實現含有Ci1-亞基的GABAa受體介導的響應的以下程度的最大增強，所述最大增強程度為約40%-約90%。70.根據權利要求63的方法，其中所述人為至少65歲。71.根據權利要求63的方法，其中所述時期為給藥后約5小時至約8小時。72.根據權利要求63的方法，其中所述時期為給藥后約6小時至約8小時。73.在需要治療維持性失眠和/或終期失眠的人中治療維持性失眠和/或終期失眠的方法，其包括向所述人給藥式(II)化合物或其藥用鹽，使得AUC為約17.5ng^hAiL至約600ng·h/mL,且Cmax為約2.5ng/mL至約125ng/mL<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>74.根據權利要求73的方法，其中所述AUC為約50ng·h/mL至約360ng·h/mL。75.根據權利要求73的方法，其中所述AUC為約75ng·h/mL至約240ng·h/mL。76.根據權利要求73的方法，其中所述Cmax為約lOng/mL至約75ng/mL。77.根據權利要求73的方法，其中所述Cmax為約15ng/mL至約45ng/mL。78.根據權利要求73的方法，其還用于治療睡眠開始性失眠，所述方法包括向有此治療需要的人給藥對治療睡眠開始性失眠也有效的量的式(II)化合物或其藥用鹽。79.根據權利要求73的方法，其中給藥式(II)化合物或其藥用鹽以減少睡眠開始的潛伏期、持續睡眠的潛伏期和/或睡眠開始后覺醒。80.根據權利要求73的方法，其中給藥式(II)化合物或其藥用鹽以實現含有Ci1-亞基的GABAa受體介導的響應的以下程度的最大增強，所述最大增強程度為約40%-約90%。81.根據權利要求73的方法，其中所述人為至少65歲。82.在需要治療失眠的人中治療失眠的方法，其包括向所述人給藥有效治療失眠的量的式(II)化合物或其藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(II)其中所述人為至少65歲。83.根據權利要求82的方法，其中式(II)化合物的量為約0.5mg至約5mg。84.根據權利要求82的方法，其中式(II)化合物的量為約Img至約3mg。85.根據權利要求82的方法，其中式(II)化合物的量為約1.5mg至約2.5mg。86.根據權利要求82的方法，其中給藥式(II)化合物或其藥用鹽以減少睡眠開始的潛伏期、持續睡眠的潛伏期和/或睡眠開始后覺醒。87.根據權利要求82的方法，其中給藥式(II)化合物或其藥用鹽以實現含有Ci1-亞基的GABAa受體介導的響應的以下程度的最大增強，所述最大增強程度為約40%-約90%。全文摘要7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氫-咪唑并[1，5，-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮或其藥用鹽在治療多種類型的失眠中的用途。文檔編號A61P25/20GK101827597SQ200880112316公開日2010年9月8日申請日期2008年8月19日優先權日2007年8月20日發明者伊恩·M·亨尼博爾,約翰·A·肯普,蒂莫西·塔斯克申請人:伊沃泰克神經科學有限責任公司