含有n-芳基脲基化合物的固態分散體產品的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：1145535閱讀：326來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：含有n-芳基脲基化合物的固態分散體產品的制作方法
            
技術領域：
              許多強效藥屬于N-芳基脲類化合物或相關結構類型的化合物。令人遺憾地，大多數N-芳基脲基活性劑或相關結構類型的化合物的晶型的特征在于在含水液體中具有弱的溶解度。
            
 
            
背景技術：
              低水溶解度藥物，例如根據美國藥典(USP)24(2000)，p.10被分為″實際上不溶解的″或″不溶解的″的那些藥物，即，具有每10,000份水小于約1份藥物的溶解度(小于約100μg/ml)的藥物非常難以配制成口服遞送。除了其它問題之外，當通過口服途徑給藥時，這些藥物的生物利用度趨向于極低。
            
 一種低水溶解度的具體說明性小分子藥物是化合物1-((R)-5-叔丁基-茚滿-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-脲(ABT-102)，一種先入型TRPV1拮抗劑，設計成用于治療疼痛。ABT-102具有348.44g/mol的分子量并且在美國專利號7,015,233和WO 2004/111009中公開。
            
 由于各種原因，例如患者的順從性和遮味，固體劑型通常優于液體劑型。然而，在多數情況中，藥物的口服固體劑型比該藥物的口服溶液具有較低的生物利用度。
            
 在藥學領域中仍需要低水溶解度的活性劑例如適用于口服給藥的ABT-102的新固體劑型。更特別地但沒有任何限制地，仍需要這樣一種制劑，其具有至少一種下列特點、優點或益處當口服給藥時，藥物的可接受的高濃度；和可接受的生物利用度。
            
 
            

            發明內容
            
   本發明涉及一種固態分散體產品，其包含至少一種藥學活性劑，其通過下述方式獲得   a)制備一種含有所述至少一種活性劑、至少一種藥學上可接受的基質成型劑、至少一種藥學上可接受的表面活性劑和至少一種溶劑的液體混合物，以及   b)從所述液體混合物中除去所述溶劑(們)，以獲得所述固態分散體產品。
            
 本發明特別用于水不溶性的或差水溶性的(或″疏水性的″或″親脂性的″)化合物。當化合物在25℃在水中的溶解度小于1g/100ml時，尤其是小于0,1g/100ml時，該化合物被認為是水不溶性的或差水溶性的。
            
 在本發明的劑型中，所述活性劑以固態分散體的形式存在，或者優選以固體溶液的形式存在。術語″固態分散體″是指一種固態體系(與液態或氣態相對而言)，其包含至少兩種組分，其中一種組分均勻地分散在另一組分或諸組分中。例如，活性劑或諸活性劑的組合分散在由基質成型劑(們)和藥學上可接受的表面活性劑(們)組成的基質中。術語″固態分散體″包含具有分散在另外一種相中的一種相的小顆粒的體系，典型地小于1μm直徑。當組分的所述分散體如此而使得該體系整體上在化學和物理方面是均勻或均質的或者由(如熱力學中定義的)一個相組成時，這樣的固態分散體可以被稱作″固態溶液″或″玻璃狀溶液″。玻璃狀溶液是一種均勻的、玻璃狀體系，其中將溶質溶于一種玻璃狀溶劑中。玻璃狀溶液和固態溶液是優選的物理體系。這些體系不含有任何大量的以其晶體或微晶形態的活性劑，正如通過熱分析(DSC)或X射線衍射分析(WAXS)所證明的那樣。
            
 在本發明的一種實施方案中，在除去所述溶劑(們)之前，將至少一種填充劑加入到所述液體混合物中。人們發現，在除去所述溶劑(們)之前，向所述液體混合物中加入填充劑，增加了所獲得的固態分散體產品的脆性。這使得固態分散體產品可以進行直接制片加工。
            
 優選地，所述填充劑在所述液體混合物中是基本上不溶的。
            
 填充劑的選擇沒有特別限制。所述填充劑可以適宜地選自無機顆粒狀物質例如二氧化硅、碳酸鈣、磷酸鈣、二氧化鈦；天然和預膠凝化的淀粉如玉米淀粉、谷物淀粉、馬鈴薯淀粉；等等。
            
 然而，所述填充劑優選是水溶性的。為此，有用的填充劑可以選自糖如乳糖、蔗糖；糖醇如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇；或糖醇衍生物。
            
 活性劑、藥學上可接受的基質成型劑和藥學上可接受的表面活性劑的相對數量可以根據牢記下列條件進行選擇(1)基本上全部活性劑都應該均勻地分散在由基質成型劑(們)和藥學上可接受的表面活性劑(們)組成的基質中。(2)所述基質應該具有足夠的機械完整性和穩定性；特別地，所述基質不應該表現出冷流。通常，活性劑與藥學上可接受的基質成型劑的質量比為0.01∶1至1∶3，優選0.05∶1至0.2∶1；通常活性劑與藥學上可接受的表面活性劑(們)的質量比為0.1∶1至1∶7，優選1∶4至1∶6.5。
            
 一般地，所述固態分散體產品包含   約1至30％重量，優選約4至15％重量的所述至少一種藥學活性劑，   約15至70％重量，優選約20至55％重量的所述至少一種藥學上可接受的基質成型劑，   約2至70％重量，優選約5至55％重量的所述至少一種表面活性劑，和   約0至80％重量，優選約0至60％重量的添加劑例如填充劑。
            
 所述基質成型劑可以是能夠嵌入活性劑和/或裝載活性劑并且能夠穩定基本上無定形狀態的活性劑的任何試劑。當然，可以使用基質成型劑的混合物。
            
 所述藥學上可接受的基質成型劑適宜地選自環糊精類、藥學上可接受的聚合物、類脂類或其兩種或多種的組合。
            
 用于本發明目的的環糊精類是環狀寡糖或多糖，例如所謂的環狀多糖(cycloamyloses)或環狀葡聚糖，以及類似的環狀碳水化合物，其描述在例如Angew.Chem.92(1980)p.343或F.  
            
     
            
SupramolekulareChemie，2nd Edition，(1992)中。適宜的和優選的是那些環糊精類，其具有適于與活性劑分子相互作用的結構，特別是在主體-客體體系的意義上。特別適宜的環糊精類是由6、7、8或9α-1，4-glycosidically連接的葡萄糖單元組成的那些，其被稱為α-、β-、γ-或δ-環糊精。類似于環糊精并且由更大數目的葡萄糖或類似糖組成的更高級結構也是可以想象的并且適宜的。
            
 其它適宜作為環糊精類的是改性環糊精類，例如，諸如通過將環糊精類與烯化氧、烷基鹵化物、酰基氯、表鹵代醇、異氰酸酯或鹵代羧酸反應制得的產品。因此，適宜的例子是環糊精類與烯化氧例如環氧乙烷、氧化丙烯、氧化丁烯或氧化苯乙烯的反應的產物。以這種方式生成的環糊精聚醚中的一個、大于一個或全部羥基可以被替代。取決于聚醚單元的取代度或鏈長，平均摩爾取代度，即與1摩爾環糊精反應的氧化烯的摩爾數，通常在3至20,000之間，但是原則上沒有上限。特別適宜的例子是環糊精類與烷基化試劑反應的產物，所述烷基化試劑例如是C1-C22-烷基鹵化物，例如氯代甲烷、乙基氯、異丙基氯、正丁基氯、異丁基氯、芐基氯、月桂基氯、硬脂基氯、甲基溴、乙基溴、正丁基溴和硫酸二烷基酯例如諸如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯。與烷基化試劑反應導致環糊精醚，其中一個、大于一個或全部的羥基被烷基醚基團取代。對于由葡萄糖單元組成的環糊精類，每葡萄糖單元的平均醚化度通常在0.5至3的范圍內，優選在0.1至2.5的范圍內，特別優選在1至2的范圍內。特別優選甲基化的、乙基化的或丙基化的α-、β-、γ-環糊精，其具有1.5至2.2的平均醚化度。其它適宜的是環糊精酯，其可以通過環糊精與酰基氯如羰基氯或磺酰氯反應獲得。特別適宜的是羰基氯如乙酰氯、丙烯酰氯、(甲基)丙烯酰氯或苯甲酰氯。
            
 其它適宜的是聚合物-改性的環糊精類，即結合入聚合物主鏈的環糊精和/或與聚合物側鏈連接的環糊精或是聚合物側鏈本身。例如，通過環糊精與適宜的偶合試劑或交聯試劑反應或在適宜的偶合試劑或交聯存在下反應，可以獲得聚合物-改性的環糊精，其中所述環糊精單元排列在所述聚合物的主鏈中，例如如Helv.Chim.Acta，Vol.48，(1965)，p.1225中所述。例如，通過用可與其它共聚單體聚合的可聚合基團改性的環糊精，例如通過環糊精(甲基)丙烯酸酯在其它烯屬不飽和單體存在下聚合或通過用游離羥基例如聚乙烯醇將環糊精(甲基)丙烯酸酯游離基接枝到聚合物上，可以獲得聚合物-改性的環糊精，其中所述環糊精單元是側鏈組分或充當側鏈。制備聚合物-改性的環糊精(其具有在聚合物側基上或作為聚合物側基的環糊精單元)的另一種可能是將環糊精、去質子化的環糊精或它們的堿金屬鹽與具有互補反應基團的聚合物反應，所述互補反應基團例如是酸酐、異氰酸酯、酰基鹵或環氧基或鹵素。
            
 優選的環糊精類是羥烷基-環糊精類，例如羥丙基-β-環糊精。
            
 適宜的類脂類可以選自石蠟、三-、二-和單酸甘油酯和磷脂類。
            
 優選的基質-成型劑是藥學上可接受的聚合物。
            
 所述藥學上可接受的聚合物可以選自水溶性聚合物、水可分散性聚合物或水可膨脹性聚合物或其任何混合物。如果聚合物在水中形成一種澄清的均勻溶液，那么它們被認為是水溶性的。當在20℃以2％(w/v)溶解在含水溶液中時，所述水溶性聚合物優選具有1-5000mPa.s的表觀粘度，更優選具有1-700mPa.s的表觀粘度，最優選為5-100mPa.s的表觀粘度。水可分散性聚合物是那些，當與水接觸時，其會形成膠態分散體而不是透明溶液。當與水或含水溶液接觸時，水可膨脹性聚合物典型地形成一種橡膠狀的凝膠。水溶性聚合物是優選的。
            
 優選地，在本發明中使用的藥學上可接受的聚合物具有至少40℃的Tg，優選具有至少+50℃的Tg，最優選具有80℃至180℃的Tg。″Tg″是指玻璃化轉變溫度。測定有機聚合物的Tg值的方法描述在″Introduction to Physical Polymer Science″，第二版，L.H.Sperling，由John Wiley & Sons，Inc.，1992出版。所述Tg值可以由構成所述聚合物的各個單體i中的每一個衍生的對于均聚物的Tg值加權總和的形式計算Tg＝∑WiXi，其中W是單體i在有機聚合物中的重量％，以及X是均聚物的Tg值，所述均聚物來源于單體i。該均聚物的Tg數值可以取自″Polymer Handbook″，第二版，J.Brandrup和E.H.Immergut編，由JohnWiley & Sons，Inc.出版，1975。
            
 包含在固態分散體產品中的各種添加劑或甚至活性組分(們)本身可以對聚合物起到增塑作用，因此降低聚合物的Tg，這樣最終的固態分散體產品比用來制備它的起始聚合物具有稍微較低的Tg。一般地，該最終的固態分散體產品具有10℃或更高的Tg值，優選具有15℃或更高的Tg值，更優選地具有20℃或更高的Tg值，以及最優選具有30℃或更高的Tg值。
            
 例如，優選的藥學上可接受的聚合物可以選自   N-乙烯基內酰胺的均聚物和共聚物，尤其是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或乙烯基丙酸酯的共聚物，   纖維素酯，纖維素醚和纖維素醚-酯，特別是甲基纖維素和乙基纖維素，羥烷基纖維素，特別是羥丙基纖維素，羥烷基烷基纖維素，特別是羥丙基甲基纖維素，纖維素鄰苯二甲酸酯或琥珀酸酯，特別是醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯；   高分子聚氧化烯例如聚環氧乙烷和聚氧化丙烯以及環氧乙烷和氧化丙烯的共聚物，   聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物(可以作為  
            
     
            
IR的形式從BASF SE，Ludwigshafen，德國獲得)；   聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙酯共聚物，聚(丙烯酸羥烷基酯)，聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)，   聚丙烯酰胺，   乙酸乙烯酯聚合物例如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯(也稱為部分皂化的″聚乙烯醇″)；   聚乙烯醇，   寡糖和多糖例如卡拉膠、半乳甘露聚糖和黃原膠，或其一種或多種的混合物。
            
 在這些當中，優選N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，特別是N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。特別優選的聚合物是60％重量的所述共聚物，N-乙烯基吡咯烷酮和40％重量的所述共聚物，乙酸乙烯酯的共聚物。各種等級的市場上可買到的N-乙烯基吡咯烷酮均聚物(也稱為聚乙烯吡咯烷酮或PVP)是PVP K-12、PVP K-15、PVPK-17、PVP K-20、PVP K-30、PVP K-60、PVP K-90和PVP K-120。在此命名中的K值通過Fikentscher的公式由在水溶液中的PVP的粘度相對于水中的PVP的粘度進行計算。所有這些都可以適宜地使用，其中PVPK-12、PVP K-15、PVP K-17、PVP K-20和PVP K-30尤其是優選的。
            
 可以適宜地使用的其它聚合物是  
            
     
            
SR(可以從BASF SE，Ludwigshafen，德國中獲得)，其包含PVP和聚乙酸乙烯酯的混合物。
            
 在此所使用的術語″藥學上可接受的表面活性劑″是指藥學上可接受的非離子型表面活性劑。所述表面活性劑可以實現從所述劑型中釋放出的活性劑的瞬間乳化，和/或避免所述活性組分在胃腸道的含水液體中沉淀。可以使用單一表面活性劑以及諸表面活性劑的組合。根據本發明的一種實施方案，所述固態分散體產品包含兩種或多種藥學上可接受的表面活性劑的組合。
            
 優選的表面活性劑選自脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚烷氧基化的脂肪酸酯，例如，聚烷氧基化的甘油酯、聚烷氧基化的脫水山梨糖醇脂肪酸酯或聚(亞烷基)二醇的脂肪酸酯，脂肪醇的聚烷氧基化的醚，生育酚基(tocopheryl)化合物或其兩種或多種的混合物。在這些化合物中的脂肪酸鏈通常包含8-22個碳原子。所述聚氧化烯嵌段每分子包含平均4-50個烯化氧單元，優選環氧乙烷單元。
            
 適宜的脫水山梨糖醇脂肪酸酯是脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇一棕櫚酸酯、脫山梨糖醇單硬脂酸酯(  
            
     
            
60)、脫水山梨糖醇單油酸酯(  
            
     
            
80)、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯或脫水山梨糖醇單油酸酯。
            
 適宜的聚烷氧基化的脫水山梨糖醇脂肪酸酯的實例是聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇一棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(  
            
     
            
80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇三硬脂酸酯(  
            
     
            
65)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇三油酸酯(  
            
     
            
85)、聚氧乙烯(4)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)脫水山梨糖醇單月桂酸酯或聚氧乙烯(4)脫水山梨糖醇單油酸酯。
            
 適宜的聚烷氧基化的甘油酯例如通過天然或氫化的甘油酯的烷氧基化反應獲得，或通過天然或氫化的甘油酯與聚(亞烷基)二醇進行酯交換反應獲得。市場上可買到的例子是聚氧乙烯甘油蓖麻醇酸酯35、聚氧乙烯甘油三羥基硬脂酸酯40(  
            
     
            
RH40，BASF SE)和聚烷氧基化的甘油酯，正象那些以注冊商標  
            
     
            
和  
            
     
            
從Gattefosse獲得的那些，例如，  
            
     
            
44/14(月桂酰基聚乙二醇(macrogol)32甘油酯，其通過氫化棕櫚仁油與PEG1500酯交換制得)，  
            
     
            
50/13(硬脂酰基聚乙二醇32甘油酯，通過氫化棕櫚油與PEG 1500酯交換制得)或Labrafil M1944CS(油酰基聚乙二醇6甘油酯，通過杏仁油與PEG300酯交換制得)。
            
 適宜的聚(亞烷基)二醇的脂肪酸酯例如是PEG 660羥基硬脂酸(12-羥基硬脂酸(70mol％)與30mol％乙二醇的聚二醇酯)。
            
 適宜的脂肪醇的聚烷氧基化醚例如是PEG(2)硬脂基醚(  
            
     
            
72)、聚乙二醇6鯨蠟基硬脂基醚或聚乙二醇25鯨蠟基硬脂基醚。
            
 一般說來，所述生育酚基化合物對應于下式     
            
      其中Z是連接基，R1和R2互相獨立地是氫或C1-C4烷基，以及n是5-100的整數，優選是10-50的整數。典型地，Z是脂族二元酸例如戊二酸、琥珀酸或己二酸的殘基。優選地，R1和R2兩者都是氫。
            
 優選的生育酚基化合物是α生育酚基聚丁二酸乙二醇酯，其通常簡寫成維生素E TPGS。維生素E TPGS是一種水溶性形式的天然來源的維生素E，其通過用聚乙二醇1000酯化d-α-生育酚基酸琥珀酸酯制得。維生素E TPGS可以購自Eastman化學公司，Kingsport，TN，美國并被列在美國藥典(NF)中。
            
 人們發現，具有規定HLB(親水性親油性平衡)值的表面活性劑或表面活性劑的組合相對于增溶劑是優選的。
            
 HLB體系(Fiedler，H.B.，Encylopedia of Excipients，5th ed.，AulendorfECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))為表面活性劑增添了數值，親脂性物質具有較低的HLB值，而親水性物質具有較高的HLB值。
            
 在優選實施方案中，所述藥學上可接受的表面活性劑包含至少一種具有HLB值為10或以上的表面活性劑。
            
 HLB值為10或以上的增溶劑可以選自  
            
     
            
44/14(HLB 14)、  
            
     
            
RH40(HLB 13)、  
            
     
            
65(HLB 10.5)、  
            
     
            
85(HLB11)。優選的高HLB增溶劑是具有聚(亞烷基)二醇部分的生育酚基化合物。
            
 在一種優選實施方案中，使用一種增溶劑的組合，其包含(i)至少一種具有聚(亞烷基)二醇部分的生育酚基化合物，優選α生育酚基聚丁二酸乙二醇酯，和(ii)至少一種聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯。所述生育酚基化合物優選是α生育酚基聚丁二酸乙二醇酯。所述聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯優選是聚烷氧基化的甘油酯。生育酚基化合物與聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯的質量比優選在0.2∶1到1∶1的范圍內。
            
 在一種實施方案中，所述活性劑是N-芳基脲基活性劑。N-芳基脲基活性劑是生物活性化合物，其在它們的分子結構中包含至少一個脲部分，其中一個或兩個氮原子被芳基取代，并且其口服給藥后發揮局部生理作用，以及發揮全身作用的那些。所述芳基可以是碳環或雜環芳基或稠合的碳環或雜環芳基。與氮原子連接通常是通過芳基的碳原子。稠合芳基可以通過芳香族的或非芳香族的碳原子與氮原子連接。所述芳基當然可以被其它取代基取代。
            
 一般地，所述N-芳基脲基活性劑由下面的通式表示     
            
      其中   G1和G2互相獨立地是選自苯基、萘基、苯并環丁烷基、二氫萘基、四氫萘基、苯并環庚烷基、苯并環庚烯基、茚滿基和茚基的碳環；   環體系，其選自(二氫)苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、(二氫)苯并吡喃基、苯并間二氧雜環戊烯基、(二氫)喹哪啶基、(二氫)喹唑啉基、(二氫)喹喔啉基、(二氫)異喹啉基、(二氫)喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、嘌呤基、四氫喹啉基、吲唑基、咪唑并-吡啶基、吡唑并-吡啶基、吡唑并-嘧啶基、吡咯并-嘧啶基、吡咯并-吡啶基、吡啶并-吡嗪基、吡啶并-嘧啶基、吡啶并-噁嗪基、吡啶并-噻嗪基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻噁唑基(thioxazolyl)、嘧啶并-嘧啶、蝶啶基、噌啉基和萘啶基；   其中G1或G2或兩者可以被一個或多個取代基取代，所述取代基例如選自C1-6支鏈或不分枝的烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6支鏈或不分枝的酰基、C1-6支鏈或不分枝的烷氧基、鹵素、C1-6支鏈或不分枝的烷氧羰基、羥基、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基-SO2、氰基、硝基或H2NSO2，   Z是1，4-亞苯基，和   n  是0或1，   或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、水合物或溶劑合物。
            
 在此命名中，前綴″(二氫)″是用來是指二氫化合物或沒有該前綴的芳族化合物；因此(二氫)苯并噁嗪基是指二氫苯并噁嗪基或苯并噁嗪基等等。
            
 在一種實施方案中，所述活性劑是至少一種式(I)的化合物     
            
      或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中   ---是不存在或是單鍵；   X1是N或CR1；   X2是N或CR2；   X3是N、NR3或CR3；   X4是一條鍵、N或CR4；   X5是N或C；   條件是X1、X2、X3和X4中的至少一個是N；   Z1是O、NH或S；   Z2是一條鍵、NH或O；   Ar1選自     
            
      R1、R3、R5、R6和R7各自獨立地選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥烷基、巰基、巰基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基；   R2和R4各自獨立地選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥烷基、巰基、巰基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)烷基羰基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基、(ZAZBN)磺酰基、(ZAZBN)C(＝NH)-、(ZAZBN)C(＝NCN)NH-和(ZAZBN)C(＝NH)NH-；   R8a是氫或烷基；   R8b是不存在、氫、烷氧基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰氧基、鹵素或羥基；   R9、R10、R11和R12各自分別選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、雜環、羥基、羥烷基、巰基、巰基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基，其中ZA和ZB各自獨立地是氫、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基或芳烷基，條件是R9、R10、R11或R12中的至少一個不是氫，或R10和R11與它們相連的原子一起形成環烷基環、環烯基環或雜環環；   R13選自氫、烷基、芳基、雜芳基和鹵素；   RA是氫或烷基；和   RB是烷基、芳基或芳烷基；   條件是當X5是N時，R8b不存在。
            
 在本發明的一種實施方案中，所述活性劑是至少一種式(I)的化合物，其中---是不存在；X1是CR1；X2是N；X3是NR3；X4是一條鍵；X5是N；Z1是O；Z2是NH；Ar1選自     
            
      R8b不存在；以及R1、R3、R5、R6、R7、R8a、R9、R10、R11、R12和R13如式(I)中所定義。
            
 在本發明的另一種實施方案中，所述活性劑是至少一種式(I)的化合物，其中---是不存在；X1是CR1；X2是N；X3是NR3；X4是一條鍵；X5是N；Z1是O；Z2是NH；Ar1選自     
            
      R1選自氫、烷基、鹵素和羥烷基；R3、R5、R6、R7和R8a是氫；R8b是不存在；以及R9、R10、R11、R12和R13如式(I)中所定義。
            
 在本發明的另一種實施方案中，所述活性劑是至少一種式(I)的化合物，其中---是不存在；X1是CR1；X2是N；X3是NR3；X4是一條鍵；X5是N；Z1是O；Z2是NH；Ar1選自     
            
      R1選自氫、烷基和羥烷基；R3、R5、R6、R7和R8a是氫；R9、R10、R11和R12中的至少一個獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、氰基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基和雜環；R8b不存在；以及R13如式(I)中所定義。
            
 在本發明的另一種實施方案中，所述活性劑是至少一種式(I)的化合物，其中---是不存在；X1是CR1；X2是N；X3是NR3；X4是一條鍵；X5是N；Z1是O；Z2是NH；Ar1選自     
            
      R1選自氫、烷基和羥烷基；R3、R5、R6、R7和R8a是氫；R9、R10、R11和R12中的至少一個獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基；R8b不存在；以及R13如式(I)中所定義。
            
 在另一種實施方案中，所述活性劑是至少一種式(I)的化合物，其中Ar1是     
            
      R14和R15各自分別地選自氫和烷基，或R14和R15與它們相連的原子一起形成環烷基環，   以及X1、X2、X3、X4、X5、Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11和R12如式(I)中所定義。
            
 在另一種實施方案中，所述活性劑是至少一種式(VII)的化合物，     
            
      其中Ar1是     
            
      R14和R15各自分別地選自氫和烷基，或R14和R15與它們相連的原子一起形成環烷基環，   以及X5、Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11和R12如式(I)中所定義。
            
 在屬(genus)內被考慮的化合物包括   N-(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-5-異喹啉基脲；   N-(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；   (+)N-(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；   (-)N-(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；   (-)N-(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-5-異喹啉基脲；   (+)N-(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-5-異喹啉基脲；   N-(5-溴-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-5-異喹啉基脲；   4-({[(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；   N-(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲(ABT-102)；   4-[({[(1S)-5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；   4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；   N-[(1S)-5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；   N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；   4-[({[5-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；   N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]脲；   4-({[(5-哌啶-1-基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；   N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-哌啶-1-基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)脲；   4-({[(5-六氫-1H-氮雜  
            
     
            
-1-基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；   N-(5-六氫-1H-氮雜  
            
     
            
-1-基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；   N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1R)-5-哌啶-1-基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]脲；   N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1S)-5-哌啶-1-基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]脲；   4-({[(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸異丙酯；和   4-({[(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸異丁酯；   所有這些化合物已經之前制得并描述在U.S.專利7,015,233中。
            
 通過抑制香草素受體亞型，其中所述活性劑是式(I)或(VII)的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥的劑型可以被用來治療疾病。所述疾病可以選自疼痛、膀胱過度活動、尿失禁和炎性熱痛覺過敏。
            
 正如在本說明書和所附權利要求書全文中所用的那樣，以下術語具有下列含義   在此所使用的術語″鏈烯基″是指含有2-10個碳并且含有至少一個通過除去兩個氫形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基的代表性例子包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
            
 在此所使用的術語″烷氧基″是指如本文所定義的通過氧原子附著于母體分子部分的烷基。烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
            
 在此所使用的術語″烷氧基烷氧基″是指如在此所定義的烷氧基，其通過如在此所定義的烷氧基與母體分子部分相連接。烷氧基烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基和2-乙氧基乙氧基。
            
 在此所使用的術語″烷氧基烷基″是指如在此所定義的烷氧基，其通過在此所定義的烷基附著于母體分子部分。烷氧基烷基的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
            
 在此所使用的術語″烷氧羰基″是指如上所定義的烷氧基，其通過如在此定義的羰基與母體分子部分相連接。烷氧羰基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
            
 在此所使用的術語″烷氧羰基烷基″是指如在此所定義的烷氧羰基，其通過如在此所定義的烷基與母體分子部分相連接。烷氧羰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
            
 在此所使用的術語″烷基″是指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性例子包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲戊基、2，3-二甲戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
            
 在此所使用的術語″烷基羰基″是指如在此所定義的烷基，其通過如在此定義的羰基與母體分子部分相連接。烷基羰基的代表性例子包括，但不局限于，乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
            
 在此所使用的術語″烷基羰基烷基″是指如在此所定義的烷基羰基，其通過如在此所定義的烷基與母體分子部分相連接。烷基羰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。
            
 在此所使用的術語″烷基羰基氧基″是指如在此所定義的烷基羰基，通過氧原子附著于母體分子部分。烷基羰基氧基的代表性例子包括，但不局限于，乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
            
 在此所使用的術語″烷基磺酰基″是指如在此所定義的烷基，其通過磺酰基與母體分子部分相連接。烷基磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，甲基磺酰基和乙基磺酰基。
            
 在此所使用的術語″烷硫基″是指如在此所定義的烷基，其通過硫原子附著于母體分子部分。烷硫基的代表性例子包括，但不限于，甲基硫烷基、乙基硫烷基、叔丁基硫烷基和己基硫烷基。
            
 在此所使用的術語″炔基″是指含有2-10個碳原子并且含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性例子包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
            
 在此所使用的術語″芳基″是指苯基、或雙環或三環稠環體系，其中所述稠環的一個或多個是苯基。雙環稠環體系的例子是與如在此所定義的環烷基稠合的苯基、或與另一個苯基稠合的苯基。三環稠環體系的例子是與如在此所定義的環烷基或另一個苯基稠合的雙環稠環體系。芳基的代表性例子包括，但不局限于，蒽基、薁基、芴基、茚基、萘基、苯基和四氫萘基。
            
 在此所使用的術語″環烷基″是指含有3-8個碳原子的飽和單環體系。環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
            
 在此所使用的術語″甲酰基″是指-C(O)H基團。
            
 在此所使用的術語″鹵代″或″鹵素″是指-Cl、-Br、-I或-F。
            
 在此所使用的術語″鹵代烷氧基″是指如在此所定義的至少一種鹵素，其通過在此所定義的烷氧基連接于母體分子部分。鹵代烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。
            
 在此所使用的術語″鹵代烷基″是指在此所定義的至少一種鹵素，其通過在此所定義的烷基連接于母體分子部分。鹵代烷基的代表性例子包括，但不局限于，氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
            
 在此所使用的術語″雜環″是指含有一個或兩個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-、4-、5-、6-、7-或8-元環。所述3-元環具有0個雙鍵。所述4-和5-元環具有0或1個雙鍵。所述6-元環具有0、1或2個雙鍵。所述7-和8-元環具有0、1、2或3個雙鍵。本發明的雜環基團可以通過碳原子或氮原子與母體分子部分連接。雜環的代表性例子包括，但不局限于，氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、氮雜雙環[2.2.1.]辛烷基、氮雜環丁烷基、六氫-1H-氮雜  
            
     
            
基、六氫azocin-(2H)-基、吲唑基、嗎啉基、八氫異喹啉、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基和硫代嗎啉基。
            
 在此所使用的術語″巰基烷基″是指通過如在此所定義的烷基與母體分子部分連接的巰基。巰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，2-巰基乙基和3-巰基丙基。
            
 在本發明的一種實施方案中，所述活性劑是1-((R)-5-叔丁基-茚滿-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-脲(ABT102)     
            
      或其鹽或水合物或溶劑合物。
            
 在本發明的另一實施方案中，所述活性劑選自一種或多種下列化合物   N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；   N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；   N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；   N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4S)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4S)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；   N-[(4R)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；   N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；   N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；   N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；   N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；   N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；   N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；   N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；   N-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-8-基脲；   N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；   N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；   N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-8-基脲；   N-[(4R)-2，2-甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；   N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；   N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-6，8-二氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-6-氟-2，2-二丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；   N-1H-吲唑-4-基-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；   N-異喹啉-5-基-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲。
            
 所述固態分散體產品通過下面方法進行制備，該方法包含   a)制備一種含有所述至少一種活性劑、至少一種藥學上可接受的基質成型劑、至少一種藥學上可接受的表面活性劑和至少一種溶劑的液體混合物，以及   b)從所述液體混合物中除去所述溶劑(們)，以獲得所述固態分散體產品。
            
 如上所述，在除去所述溶劑(們)之前，將至少一種填充劑可以有利地加入到所述液體混合物中。
            
 適宜的溶劑是那些，其能夠溶解或溶解(solubilising)所述基質成型劑。典型地，使用非水溶劑。可以使用任何這樣的溶劑，然而，藥學上可接受的溶劑是優選的，因為痕量的溶劑可以保留在干的固態分散體產品中。適宜地，所述溶劑可以選自鏈烷醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇、正丁醇；烴類，例如戊烷、己烷、環己烷、甲基環己烷、甲苯、二甲苯；鹵代烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、氯苯；酮類，例如丙酮；酯類，例如乙酸乙酯；醚類，例如二噁烷、四氫呋喃；以及其兩種或多種的組合。由于乙醇的可獲得性、溶解力和藥物安全性，因此它是特別優選的。
            
 所述液體混合物可以通過任何適宜的將其必需的組分接觸的方法進行制備，所述必需的組分即藥學上可接受的基質成型劑、活性劑、藥學上可接受的表面活性劑以及溶劑或諸溶劑的組合。在一種實施方案中，所述液體混合物通過如下制得將所述藥學上可接受的基質成型劑溶解以獲得一種基質成型劑溶液，接著向該溶液中加入所述活性劑和所述藥學上可接受的表面活性劑。該溶解的基質成型劑可以對活性劑起到一種增強溶解度的作用；因此，活性劑在基質成型劑溶液的溶解度可以比它在單獨溶劑中的溶解度要高出若干倍。優選地，所述活性劑基本上完全溶于所述液體混合物中。
            
 相對于液體混合物的總重量，該液體混合物具有最高達90％重量的干物質含量，例如0.5-90％重量，在大多數情況中為2-60％重量。
            
 可以通過本領域已知的任何適宜方法除去溶劑(們)，例如噴霧干燥、轉鼓式干燥、帶式干燥、盤式干燥、流化床干燥或其兩種或多種的組合。例如，通過噴霧干燥獲得的初級固態分散體粉末可以通過盤式干燥(任選在真空中)或流化床干燥(任選在真空中)進行進一步干燥。在一種實施方案中，溶劑去除包含噴霧干燥步驟，任選地與一種或多種除噴霧干燥外的干燥步驟聯合使用。
            
 最終固態分散體產品中殘余溶劑含量優選是5％重量或更少，更優選為1％重量或更少。
            
 在噴霧干燥中，將所述待干燥液體懸浮在氣流中，例如懸浮在空氣中，即所述液體轉化為霧狀的輕霧(霧化)，提供大的表面積。將所述霧化液體在干燥室中暴露于熱氣流中。所述水分快速蒸發，以粉末形式回收所述固體，所述粉末由細小的、空心的球狀顆粒組成。由于蒸發，氣體溫度非常迅速地降至約30-150℃的溫度(所述氣體的出口溫度)，可以使用最高達250℃或甚至更高的氣體進口溫度。
            
 轉鼓式干燥法(輥筒式干燥)的原理是物質的薄膜被施加到連續旋轉的熱金屬桶的光滑表面上。干燥后的物質的薄膜通過位于所述液體物質的作用點對面的固定刀連續地被刮掉。所述干燥機由單個滾筒組成或由一對滾筒組成，有或者沒有″衛星″滾筒。所述滾筒(們)可以位于真空室內。方便地，收集溶劑蒸氣，將溶劑回收并再循環。
            
 在帶式干燥機中，所述液體涂敷或噴涂到皮帶上，該皮帶通過位于皮帶下的若干加熱板。所述物質通過蒸汽加熱的或電加熱的板進行加熱。可以通過位于皮帶上方(over)的紅外散熱器或微波散熱器進一步促進溶劑的蒸除。皮帶干燥可以在真空室中進行。
            
 在盤式干燥中，所述液體混合物(或已經通過任何其它方法預干燥的分散體產物)分布在若干托盤中。將這些托盤放在烘箱中，通常在熱氣流中，例如熱空氣氣流中。可以進一步施加真空。
            
 然后，所述干燥的固態分散體產品可以進行研磨和/或篩分(篩選)。
            
 然后，所述干燥的固態分散體產品可以填充到膠囊中或可以進行壓實。壓實是指一種方法，憑借此方法，包含所述固態分散體產品的粉末物質在高壓下進行壓實(densified)，以便獲得低孔隙率的壓塊，例如片劑。所述粉末物質的壓實通常在壓片機中進行，更具體地說在兩個移動沖壓機間的鋼模中進行。
            
 選自流動調節劑、崩解劑、填充劑和潤滑劑的至少一種添加劑優選在所述粒劑的壓實中使用。崩解劑促進所述壓實塊在胃中快速崩解并保持釋放出的顆粒相互分離。適宜的崩解劑是交聯聚合物例如交聯聚乙烯基吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素鈉。適宜的填充劑選自乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(  
            
     
            
)、氧化鎂、天然或預膠凝化的馬鈴薯或玉米淀粉、聚乙烯醇。
            
 適宜的流動調節劑選自高度分散的二氧化硅(  
            
     
            
)以及動物或植物脂肪或蠟。
            
 潤滑劑優選在壓實所述顆粒的過程中使用。適宜的潤滑劑選自聚乙二醇(例如具有1000至6000的Mw)、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉、滑石粉等。
            
 可以使用各種其它添加劑，例如染料如偶氮染料，有機或無機顏料如氧化鋁或二氧化鈦，或天然來源的染料；穩定劑如抗氧化劑、光穩定劑、游離基清除劑或抗微生物攻擊的穩定劑。
            
 為了促進這種劑型被哺乳動物攝取，將劑型做成合適的形狀是有利的。因此，可以舒服地被吞服的大片劑優選是長形的而不是圓形的。
            
 片劑上的薄膜包衣進一步促進其可以容易地被吞服。薄膜包衣還改善口味和提供精美的外觀。如果需要的話，所述薄膜包衣可以是腸衣。所述薄膜包衣通常包括聚合薄膜形成材料如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除薄膜形成聚合物之外，所述薄膜包衣可以進一步包含增塑劑，例如，聚乙二醇，表面活性劑，例如  
            
     
            
類型，以及任選地顏料，例如二氧化鈦或鐵氧化物。所述薄膜包衣還可以包含滑石粉作為防粘劑。所述薄膜包衣通常占該劑型重量的小于約5％。
            
 附圖以及下面的實施例將用來進一步說明本發明，而不對本發明構成限制。
            
 
            

            

            
   圖1表示含有Kollidon-30、Gelucire 44/14和維生素E-TPGS的賦形劑混合物(圖1，頂部)和晶體ABT-102(圖1，底部)的PXRD圖案。
            
 圖2表示在40℃/75％RH儲存4周(頂部兩個，15％藥物負載)和6周(底部四個，25％藥物負載)后的噴霧干燥固態分散體的PXRD圖案。
            
 
            
具體實施例方式 實施例   ABT 102來自Abbott Laboratories，Illinois，U.S.A。其它活性劑如下所述制備。
            
 A.活性劑的制備   實施例1N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   實施例1A6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮   在500mL圓底燒瓶中加入在甲醇(150mL)中的1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮(20.0g，130mmol，Aldrich Chemical)、丙-2-酮(19.0mL，260mmol)和吡咯烷(21.5mL，260mmol)，得到一種橙色溶液。所述反應混合物在環境溫度下攪拌48h。將所述反應混合物傾倒到EtOAc(200mL)中，用1N HCl(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將所述有機部分干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到一種橙色殘余物，該橙色殘余物用硅膠色譜提純(梯度洗脫，0-20％EtOAc/己烷)，得到白色固體形式的標題化合物(14.2g，73.1mmol，56％)。MS(DCI/NH3)m/z208(M+NH4)+   實施例1B(S)-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-醇   將甲基叔丁基醚(34mL)、(R)-二苯基(吡咯烷-2-基)甲醇(1.10g，4.35mmol)和硼烷-N，N-二乙基苯胺絡合物(18.5mL，104mmol)的溶液加熱至45℃，接著在75min內通過加料漏斗加入在甲基叔丁基醚(136mL)中的實施例1A(16.9g，87.0mmol)。加畢后，LCMS表明完全反應。在45℃再攪拌15min后，將所述反應混合物冷卻至10℃，用MeOH(85mL)處理10min，同時保持溫度≤15℃(H2放出)。在環境溫度下攪拌30min后，加入2N HCl(85mL)，將所述反應混合物攪拌10min。加入甲基叔丁基醚(170mL)，將所述反應混合物進行分配。所述有機部分用2N HCl(85mL)和鹽水(35mL)洗滌。所述含水萃取液用甲基叔丁基醚(85mL)反萃取。將合并的有機部分干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到實施例1B(17.4g，89.0mmol)。通過分析手性HPLC分析(Chiralcel OJ 4.6x25mm，20％異丙醇/己烷，23℃，0.5mL/min)表明，99％ee對外消旋參比物(使用硼氫化鈉作為還原劑如上所述制得)。MS(DCI/NH3)m/z 197(M+H)+.   實施例1C(R)-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-胺   將實施例1B(17.1g，87.0mmol)在THF(340mL)中的混合物冷卻至-30℃，接著加入甲磺酸酐(16.7mL，131mmol)。將N，N-二異丙基乙胺(21.3mL，122mmol)緩慢加入(內部溫度≤-24℃)到所述反應混合物中。30min后，通過LC/MS觀察到～50％轉化率，因此將所述反應混合物溫熱至-10℃。20min后，將所述反應混合物再溫熱至0℃。20min后，加入額外的Ms2O(3.00g，0.2當量)和N，N-二異丙基乙胺(2.8mL，0.2當量)，將所述反應混合物攪拌20min。在0℃下，加入額外的N，N-二異丙基乙胺(1.40mL，0.1當量)，將所述反應混合物攪拌10min，然后冷卻至-30℃，用疊氮化四-正丁基銨(49.5g，174mmol)處理。將所得淤漿緩慢地溫熱至環境溫度過夜。14h后，加入甲醇(85mL)，接著加入2NNaOH(85mL；輕微放熱至27℃)。將所述反應攪拌30min，然后用MTBE(340mL)和水(170mL)稀釋。分離層，有機層用水(85mL)、2NHCl(2x85mL)、水(85mL)和鹽水(34mL)洗滌。所述酸性洗滌液用MTBE(85mL)反萃取。將合并的有機部分干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到一種黃色殘余物，該黃色殘余物在沒有進一步提純的情況下就使用。
            
 將上面的粗疊氮化物產品懸浮在THF(305mL)和水(34mL)中，用三苯基膦(25.1g，96.0mmol)處理。將所述黃色溶液加熱至60℃達2.5h。將所述反應混合物冷卻和濃縮以除去THF。加入二氯甲烷(170mL)、2N HCl(85mL)和水(425mL)，生成一種均勻的雙相混合物。分配層，接著將含水部分用二氯甲烷(85ml)洗滌。將2N NaOH(100mL)加入到水層中，然后其用二氯甲烷(5x85mL)萃取，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到標題化合物(12.6g，64.3mmol，74％)。分析手性HPLC(Chiralcel OJ 4.6x25mm，20％異丙醇/己烷，23℃，0.5mL/min)表明，91％ee對外消旋參比物標準。MS(DCI/NH3)m/z 196(M+H)+.   實施例1D(R)-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-胺，(R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽   將實施例1C(12.6g，64.3mmol)和異丙醇(126mL)加熱至50℃，同時加入(R)-(-)-扁桃酸(9.79g，64.3mmol)。在43℃，觀察到固體，繼續加熱直到50℃。將所述混合物在50℃熟化10min，然后在45min內在50℃加入己烷(126mL)。加入后，在90min內，將所述反應混合物逐漸冷卻至環境溫度，過濾析出的固體，用1∶1異丙醇-己烷洗滌。所述固體在烘箱中在45℃在空氣漏氣的情況下干燥過夜，得到結晶的白色固體形式的標題化合物(17.2g，49.5mmol，77％)。通過分析手性HPLC(Chiralcel OJ 4.6x25mm，20％異丙醇/己烷，0.5mL/min)表明，所述固體具有不能檢測到少量異構體，所述母液顯示有利于所需異構體的～50％ee。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.37(m，3H)，7.30-7.17(m，3H)，7.01(td，J＝8.5，3.1Hz，1H)，6.78-6.73(m，1H)，4.70(s，1H)，4.21(dd，J＝11.5，6.3Hz，1H)，2.13(dd，J＝13.2，6.3Hz，1H)，1.65(t，J＝12.3Hz，1H)，1.37(s，3H)，1.17(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 179(M-16)+.   實施例1E2-溴-6-氟苯甲醛   在5min內，將1-溴-3-氟苯(17.3g，100mmol)在-70℃下加入到二異丙基氨基化鋰(在0℃下將40mL的在己烷中的2.5N-丁基鋰加入到11.5g 0.1M二異丙胺中制得)在THF中的溶液中。將所述混合物冷攪拌1h，接著在10min內加入DMF(8mL)。將所述混合物在-70℃再攪拌40min，然后用乙酸(26g)處理。將所述混合物溫熱至環境溫度，轉移到MTBE(200mL)、水(200mL)和4N鹽酸(150mL)的混合物中。分配層，所述有機部分在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z202(M+H)+.   實施例1F4-溴-1-甲基-1H-吲唑   將實施例1E(2.00g，9.95mmol)在DMSO(3.5mL)中的溶液加入到甲肼(98％，3.20g的98％試劑，69.6mmol)中。將所述混合物在85℃加熱24h，然后冷卻至環境溫度并用水(50mL)稀釋。將所述溶液用CH2Cl2(2x50mL)萃取，將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下濃縮，得到標題化合物，其在沒有進一步提純的情況下就使用。MS(DCI/NH3)m/z 202(M+H)+.   實施例1G1-甲基-1H-吲唑-3-胺   將乙酸鈀(II)(82mg，2mol％)和Xantphos(287mg，3mol％)在甲苯(10mL)中的混合物在環境溫度下攪拌5min。向該溶液中加入實施例1F(3.68g，17.4mmol)和二苯甲酮亞胺(3.00g，17.4mmol)在甲苯(30mL)中的溶液。將所述混合物抽空并用氮氣吹掃兩次，然后在環境溫度下攪拌15min。加入叔丁醇鈉(1.90g，24.4mmol)，將所述混合物抽空并用氮氣吹掃。將所述混合物加熱到80至85℃之間達2h，冷卻至環境溫度，用水(30mL)稀釋。分配層，水層用額外的甲苯(20mL)萃取。合并的有機層與6N HCl(10mL)一起攪拌1h，然后加入40mL水以溶解所述固體。棄去甲苯層，將水層過濾以除去不溶性物質。加入50％NaOH將水層調節到pH 14，將所得固體過濾，干燥，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 202(M+H)+.   實施例1HN-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   向100mL圓底燒瓶中加入N，N′-二琥珀酰基碳酸酯(1.38g，5.38mmol)、吡啶(0.435mL，5.38mmol)和在乙腈(15mL)中的實施例1G(0.754g，5.12mmol)。將所述棕色溶液在室溫下攪拌30min，用實施例1D(1.00g，5.12mmol)在乙腈(10mL)中的溶液處理，接著用N，N-二異丙基乙胺(2.66mL，15.4mmol)處理。將所述反應攪拌1h，然后傾倒到EtOAc(200mL)中并用飽和NaHCO3(50mL)和1N HCl(50mL)洗滌。將所述溶液干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將所得殘余物用硅膠色譜提純(梯度洗脫，0-50％EtOAc/己烷)，得到灰白色固體形式的標題化合物(1.54g，4.18mmol，82％)。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.7Hz，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(dt，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.09(ddd，J＝9.4，3.1，0.9Hz，1H)，7.05-6.97(m，1H)，6.78(dd，J＝8.8，4.8Hz，2H)，5.03-4.94(m，1H)，4.01(s，3H)，2.29-2.16(m，1H)，1.77(dd，J＝13.2，10.9Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.29(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 369(M+H)+.   實施例2N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲   實施例2A4-硝基-1H-吲唑   在乙酸(200mL)中的2-甲基-3-硝基苯胺(20.0g，131mmol)在4℃(機械攪拌)下用在水(50mL)中的NaNO2(20.0g，289mmol)處理。將反應混合物溫熱至環境溫度并攪拌16h。在減壓下除去溶劑，殘余物用水(700mL)處理，接著過濾。將過濾后的固體在45℃在真空烘箱中干燥10h，得到標題化合物，其在沒有進一步提純的情況下就使用。
            
 或者，在裝有機械攪拌器和熱電偶的4-頸5-L夾套圓底燒瓶中裝入2-甲基-3-硝基苯胺(100g，658mmol)和乙酸(2000mL)。將所述溶液冷卻至14℃并用一次性加入的冷卻的(～1℃；冰-水浴)NaNO2(100g，1450mmol)在水(250mL)中的溶液處理。在5min內將內部溫度由14℃提高至28℃，并在此溫度保留5min。接著逐漸冷卻至15℃。將混合物攪拌24h，然后在減壓下濃縮至約500mL的體積。將殘余物在環境溫度下在水(1800mL)中再懸浮21h。將所得橙色固體過濾，用水(3x250mL)洗滌，在真空烘箱中在70℃干燥，得到97.0g亮橙色固體形式的標題化合物，其在沒有進一步提純的情況下就使用。
            
 實施例2B4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯   在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的NaH(300mg，12.5mmol)用實施例2A(1.33g，10.0mmol)在0℃下進行處理。將反應混合物溫熱至環境溫度并攪拌1h。然后，混合物用氯甲酸甲酯(0.90mL)處理并在室溫下攪拌3h。用水淬滅反應并過濾，得到灰白色固體形式的標題化合物。
            
 或者，向配備有機械攪拌器、熱電偶和加料漏斗的3-頸2-L夾套燒瓶中加入實施例2A(95.2g，716mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(650mL)。將所述暗色溶液冷卻至10℃，通過加料漏斗加入DBU(96.0g，788mmol)以便內部溫度不超出15℃。所述混合物冷卻回10℃后，通過加料漏斗加入氯甲酸甲酯(108g，1430mmol)，以便內部溫度不超出25℃。在10℃攪拌1h后，加入在水(500mL)中的含水10％磷酸鉀二酸并將混合物攪拌15h。將所得棕色固體過濾，反應混合物容器用在水中的含水10％磷酸鉀二酸(2x150mL)漂洗。漂洗液加入到在過濾器上的固體中。所得固體用在水中的含水10％磷酸鉀二酸(2x200mL)和水(2x200mL)洗滌，然后在真空烘箱中在70℃干燥，得到122g深棕色固體。將所述固體再懸浮在乙酸異丙酯(2000mL)中達2h。所述固體過濾，用新鮮的乙酸異丙酯(2x250mL)洗滌，在真空烘箱中在70℃干燥，得到淺棕色固體形式的標題化合物(110g，495mmol)。MS(DCI/NH3)m/z222(M+H)+.   實施例2C4-氨基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯   將實施例2B(1.66g，7.50mmol)和10％Pd/C在乙醇(20mL)中混合并暴露于氫氣(1atm壓力)中。所述反應混合物在80℃加熱20min，然后將其冷卻至環境溫度，并通過Celite過濾。將所述濾液蒸發，得到標題化合物(1.22g，6.35mmol)。MS(DCI/NH3)m/z 192(M+H)+.   實施例2DN-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲   向100mL圓底燒瓶中加入N，N′-二琥珀酰基碳酸酯(1.38g，5.38mmol)、吡啶(0.435mL，5.38mmol)和在乙腈(15mL)中的實施例2C(983mg，5.12mmol)。將所述棕色溶液在室溫下攪拌30min，用實施例1D(1.00g，5.12mmol)在乙腈(10mL)中的溶液處理，接著用N，N-二異丙基乙胺(2.66mL，15.4mmol)處理。將所述反應攪拌1h，然后傾倒到乙酸乙酯(200mL)中并用飽和NaHCO3(50mL)和1N HCl(50mL)洗滌。將所述溶液干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。
            
 將所得殘余物溶于四氫呋喃(15mL)和MeOH(15mL)中，得到一種黃色溶液。向該溶液中加入5N NaOH(4.8mL)，所述反應混合物在環境溫度下攪拌2h。將反應混合物傾倒到EtOAc(200mL)中，用飽和碳酸氫鈉(50mL)洗滌。將有機部分干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。用硅膠色譜提純(梯度洗脫，0-10％MeOH/CH2Cl2)，得到白色無定形固體形式的標題化合物(1.10g，3.11mmol，83％)。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.06-13.04(br s，1H)，8.76(s，1H)，8.08(t，J＝1.1Hz，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.23(d，J＝7.76Hz，1H)，7.11-6.98(m，3H)，6.81-6.76(m，2H)，5.04-4.94(m，1H)，2.19(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.77(dd，J＝13.2，10.9Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.29(s，3H).MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H)+；[α]23D＝+39.2(c 1.0，MeOH).   實施例3 N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   實施例3A8-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-醇   將乙醇(1L)加入到在攪拌下的反應器中的8-氨基-2-萘酚(100g，610mmol)、阮內鎳(40g，水濕的)和氫氧化鈉(4.00g，8mol％含水的)中。將反應器密封，用氫氣鼓泡。將反應混合物在85℃攪拌13h，然后在100℃再攪拌8h。然后，所述混合物通過Celite墊過濾。所得溶液用Darco G-60(35g)處理并加熱回流1h，然后冷卻至環境溫度并再攪拌3h。此混合物通過Celite(350g)過濾，接著將所述墊用EtOAc(1.5L)洗滌。在真空中除去溶劑，加入甲基叔丁基醚(1L)。將此在50℃下加熱15min，在環境溫度下攪拌1h，過濾，接著在真空中除去溶劑。約一半的所得粗固體用硅膠色譜提純(梯度洗脫，2-30％MeOH/CH2Cl2)，得到37g淺棕色固體形式的標題化合物。
            
 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.55(dd，J＝10.7，7.6Hz，2H)，4.44-4.24(m，1H)，2.95-2.80(m，3H)，2.38(dd，J＝16.1，7.6Hz，1H)，2.09-1.96(m，1H)，1.85-1.70(m，1H).   實施例3B(2S)-8-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-醇   實施例3A溶于異丙醇中，加載到Chiralpak IC手性HPLC柱(30cmIDx250cm)，在25℃以20mL/min的流速用32％異丙醇/己烷洗脫。收集較早的洗脫峰(保留時間＝16min)，蒸除溶劑，得到灰白色固體形式的99.2％ee的標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 164(M+H)+，181(M+NH4)+.   實施例3CN-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   向二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(703mg，2.75mmol)在乙腈(5mL)中的懸浮液中加入溶于乙腈(10mL)和吡啶(0.222mL，2.75mmol)中的實施例3B(427mg，2.62mmol)。將所述反應攪拌20min，接著加入在乙腈(10mL)和N，N-二異丙基乙胺(1.37mL，7.85mmol)中的實施例1C(510.6mg，2.62mmol)。將所述反應在環境溫度下攪拌16h。加入EtOAc(200mL)，將所述反應混合物用水(2x200mL)和鹽水(200mL)洗滌，接著進行分配。有機部分干燥(Na2SO4)，過濾。在減壓下蒸除溶劑，從溶液中析出一種白色固體。收集所得固體，用乙醚研制，過濾。所述固體用乙醚漂洗，然后用己烷漂洗，風干，得到米色粉末形式的標題化合物(737mg，1.92mmol，73％收率)。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.08-6.94(m，4H)，6.81-6.71(m，2H)，4.93(dd，J＝18.0，7.2Hz 1H)，4.86(d，J＝4.2Hz，1H)，3.98-3.87(m，1H)，2.91-2.63(m，3H)，2.37(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，2.15(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.93-1.83(m，1H)，1.69(dd，J＝13.0，11.1Hz，1H)，1.63-1.52(m，1H)，1.39(s，3H)，1.26(s，3H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)+；[α]23D＝+38.0°(c 1.0，CH3OH).   實施例4N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   實施例4A(2R)-8-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-醇   將實施例3A溶于異丙醇中，加載到Chiralpak IC手性HPLC柱(30cmIDx250cm)上，接著在25℃以20mL/min的流速用32％異丙醇/己烷洗脫。收集較后的洗脫峰(保留時間＝19min)，蒸除溶劑，得到灰白色固體形式的99.6％ee的標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 164(M+H)+，181(M+NH4)+.   實施例4BN-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例4A代替實施例3B。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.08-6.94(m，4H)，6.81-6.71(m，2H)，4.99-4.88(m，1H)，4.86(d，J＝4.1Hz，1H)，4.00-3.88(m，1H)，2.90-2.64(m，3H)，2.35(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，2.15(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.93-1.81(m，1H)，1.69(dd，J＝13.0，11.1Hz，1H)，1.64-1.51(m，1H)，1.39(s，3H)，1.27(s，3H)；MS(DCl/NH3)m/z 385(M+H)+；[α]23D＝+34.6°(c 1.0，CH3OH).   實施例5N-[(4R)-6-氟-22-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲   在500mL圓底燒瓶中加入在乙腈(15mL)中的N，N′-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(1.38g，5.38mmol)、吡啶(0.435mL，5.38mmol)和異喹啉-5-胺(0.738g，5.12mmol，Acros)，得到一種棕色溶液。所述反應在環境溫度下攪拌30min。向該混合物中加入在乙腈(10mL)中的實施例1C(1.00g，5.12mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.66mL，154mmol)。將所述反應攪拌90min，然后濃縮。該混合物用EtOAc(300mL)稀釋，并用飽和NaHCO3(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。所述殘余物用硅膠色譜提純(梯度洗脫，0-10％MeOH/CH2Cl2)，得到白色固體形式的標題化合物(1.12g，3.07mmol，60％)。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，J＝0.8Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.34(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.94(d，J＝6.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.12(ddd，J＝9.4，3.2，0.9Hz，1H)，7.06-6.98(m，2H)，6.79(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，5.05-4.95(m，1H)，2.21(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.78(dd，J＝13.2，10.9Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.29(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H)+；[α]23D＝+32.6(c 0.65，CH3OH).   實施例6N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   實施例6A6-氟螺[苯并二氫吡喃-2，1′-環丁烷]-4-酮   所述標題化合物根據實施例1A的方法制備，使用1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮并用環丁酮代替丙-2-酮。MS(DCI/NH3)m/z 207(M+H)+.   實施例6B(E)-6-氟螺[苯并二氫吡喃-2，1′-環丁烷]-4-酮O-甲基肟   在500mL圓底燒瓶中加入在吡啶(150mL)中的實施例6A(19.4g，94.9mmol)和鹽酸O-甲基羥胺(8.53mL，112mmol)，得到一種黃色溶液。將所述反應混合物在環境溫度下攪拌54h，濃縮，用EtOAc(1L)稀釋，接著用水(400mL)洗滌。將有機部分干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將所得黃色殘余物用硅膠色譜提純(梯度洗脫，0-30％EtOAc/己烷)，得到淺黃色固體形式的標題化合物(21.8g，94.0mmol，99％)。MS(DCI/NH3)m/z 224(M+NH4)+.   實施例6C6-氟螺[苯并二氫吡喃-2，1′-環丁烷]-4-胺   將實施例6B(21.8g，94.0mmol)和阮內鎳(5.49g，水濕的)在含有7M氨的EtOH(150mL)中進行攪拌。將反應器密封，用氫氣沖洗。將所述反應混合物在32℃攪拌3h，冷卻，用EtOAc(250mL)稀釋，通過Celite(50g)墊過濾。將所得溶液通過硅膠塞(50g)過濾，將所述濾液蒸發，得到淺色油狀物形式的標題化合物(10.8g，52.1mmol，56％)。MS(DCI/NH3)m/z 208(M+H)+.   實施例6D(R)-6-氟螺[苯并二氫吡喃-2，1′-環丁烷]-4-胺   實施例6C通過半制備性手性HPLC(Chiralcel OD 5x50cm，5％異丙醇/己烷+0.1％二乙胺，23℃，100mL/min)進行拆分。收集兩個洗脫峰中的較后的一個峰(保留時間＝26.0min)，蒸除溶劑，得到灰白色固體形式的標題化合物，以99％ee對外消旋的參比物(使用硼氫化鈉作為還原劑如上所述進行制備)。MS(DCI/NH3)m/z 208(M+H)+.   實施例6E(R)-6-氟螺[苯并二氫吡喃-2，1′-環丁烷]-4-胺(R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽   所述標題化合物根據實施例1D的方法制備，用實施例6D代替實施例1C。MS(DCI/NH3)m/z 208(M+H)+.   實施例6FN-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例6E代替實施例1D，以及用實施例4A代替實施例3B。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.06-6.96(m，4H)，6.81(dd，J＝9.6，4.9Hz，1H)，6.74(d，J＝7.4Hz，1H)，4.93(dd，J＝14.8，9.1Hz1H)，4.86(d，J＝4.1Hz，1H)，3.99-3.88(m，1H)，2.91-2.64(m，3H)，2.42-2.03(m，6H)，1.93-1.67(m，4H)，1.67-1.52(m，1H)；MS(ESI)m/z 397(M+H)+；[α]23D＝+62.8°(c 1.0，CH3OH)   實施例7N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   所述標題化合物根據實施例1H的方法制備，用實施例6E代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.5，0.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.09-6.99(m，2H)，6.83(dd，J＝8.7，4.7Hz，2H)，5.03-4.94(m，1H)，4.01(s，3H)，2.51-2.38(m，1H)，2.36-2.04(m，4H)，2.00-1.68(m，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 381(M+H)+；[α]D23＝+34.45(c 0.50，CH3OH).   實施例8N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲   所述標題化合物根據實施例2D的方法制備，用實施例6E代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.03-13.01(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.08(s，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11-6.94(m，3H)，6.86-6.81(m，2H)，5.03-4.94(m，1H)，2.45-2.06(m，5H)，1.95-1.69(m，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+；[α]D23＝+24.1(c 0.70，CH3OH).   實施例9N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例6E代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝7.3Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.07-6.95(m，4H)，6.86-6.77(m，1H)，6.74(d，J＝7.4Hz，1H)，4.92(dd，J＝14.5，9.2Hz，1H)，4.85(d，J＝4.3Hz，1H)，3.99-3.87(m，1H)，2.91-2.64(m，3H)，2.42-2.03(m，6H)，1.93-1.67(m，4H)，1.67-1.52(m，1H)；MS(ESI)m/z397(M+H)+；[α]23D＝+68.4°(c 1.0，CH3OH).   實施例10N-[(4S)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   實施例10A(S)-6-氟螺[苯并二氫吡喃-2，1′-環丁烷]-4-胺   實施例6C通過半制備性手性HPLC(Chiralcel OD 5x50cm，5％異丙醇/己烷+0.1％二乙胺，23℃，100mL/min)進行拆分。收集兩個洗脫峰中的較早的一個峰(保留時間＝20.9min)，蒸除溶劑，得到灰白色固體形式的標題化合物，以99％ee對外消旋參比物(使用硼氫化鈉作為還原劑如上所述進行制備)。MS(DCI/NH3)m/z 208(M+H)+.   實施例10BN-[(4S)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例10A代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.07-6.96(m，4H)，6.81(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，6.74(d，J＝7.0Hz，1H)，4.98-4.89(m，1H)，4.87(d，J＝4.1Hz，1H)，3.99-3.89(m，1H)，2.90-2.64(m，3H)，2.41-2.02(m，6H)，1.92-1.67(m，4H)，1.66-1.51(m，1H)；MS(ESI)m/z 397(M+H)+；[α]23D＝-59.5°(c 1.0，CH3OH).   實施例11N-[(4S)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例4A代替實施例3B，以及用實施例10A代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.06-6.95(m，4H)，6.85-6.77(m，1H)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，4.92(dd，J＝15.0，9.1Hz，1H)，4.85(d，J＝5.3Hz，1H)，3.99-3.87(m，1H)，2.90-2.64(m，3H)，2.43-2.03(m，6H)，1.92-1.66(m，4H)，1.66-1.52(m，1H)；MS(ESI)m/z 397(M+H)+；[α]23D＝-63.0°(c 1.0，CH3OH).   實施例12N-[(4R)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   實施例12A6-氟苯并二氫吡喃-4-酮   所述標題化合物根據實施例1A的方法制備，用多聚甲醛代替丙-2-酮。MS(DCI/NH3)m/z 183(M+NH4)+.   實施例12B(R)-6-氟苯并二氫吡喃-4-胺，(R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽   所述標題化合物由實施例12A根據實施例1B、實施例1C和實施例1D中所述的方法進行制備。MS(DCI/NH3+)m/z 168(M+H)+.   實施例12CN-[(4R)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   所述標題化合物根據實施例1H的方法制備，用實施例12B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.00(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43-7.25(m，2H)，7.18-6.79(m，5H)，5.01-4.88(m，1H)，4.20-4.00(m，4H)，2.20-1.84(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 341(M+H)+；[α]23D＝+37(c 0.15，MeOH).   實施例13N-[(4R)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例12B代替實施例1C。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.62(s，1H)，8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝6.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24-6.99(m，3H)，6.85(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)，4.97-4.90(m，1H)，4.33-4.23(m，1H)，4.18(ddd，J＝11.3，8.3，3.0Hz，1H)，2.28-1.96(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+；[α]23D＝+29.0(c 0.25CH3OH).   實施例14N-[(4R)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例4A代替實施例3B，以及用實施例12B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.10-6.96(m，3H)，6.82(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，6.72(d，J＝7.3Hz，1H)，4.89-4.82(m，2H)，4.26(ddd，J＝10.1，6.8，3.2Hz，1H)，4.13(ddd，J＝11.2，8.4，2.9Hz，1H)，3.98-3.87(m，1H)，2.88-2.62(m，3H)，2.31(dd，J＝16.8，8.0Hz，1H)，2.18-2.04(m，1H)，2.01-1.81(m，2H)，1.66-1.50(m，1H)；MS(ESI)m/z 357(M+H)+；[α]23D＝+66.1°(c 1.0，1∶1 DMSO∶CH3OH).   實施例15N-[(4R)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例12B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.10-6.96(m，3H)，6.82(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，6.72(d，J＝7.5Hz，1H)，4.90-4.81(m，2H)，4.26(ddd，J＝10.2，6.6，3.1Hz，1H)，4.13(ddd，J＝11.3，8.4，2.9Hz，1H)，3.98-3.85(m，1H)，2.90-2.62(m，3H)，2.32(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，2.17-2.03(m，1H)，2.01-1.81(m，2H)，1.67-1.50(m，1H)；MS(ESI)m/z 357(M+H)+；[α]23D＝+62.0°(c 1.0，1∶1 DMSO∶CH3OH).   實施例16N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   實施例16A6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮   所述標題化合物根據實施例1A的方法制備，用1-(3，5-二氟-2-羥基苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮。MS(DCI/NH3)m/z230(M+NH4)+.   實施例16B(R)-6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-胺，(R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽   所述標題化合物由實施例16A根據實施例1B、實施例1C和實施例1D中所述的方法進行制備。MS(DCI/NH3)m/z 214(M+H)+.   實施例16CN-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   所述標題化合物根據實施例1H的方法制備，用實施例16B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)，7.32-7.15(m，3H)，6.99-6.94(m，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，5.06-4.96(m，1H)，4.01(s，3H)，2.23(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，2.00-1.81(m，1H)，1.45(s，3H)，1.32(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+；[α]23D＝+19.3(c 0.73，MeOH).   實施例17N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例16B代替實施例1C。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，J＝0.8Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.35(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.93(d，J＝6.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18-7.07(m，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(td，J＝7.9，5.0Hz，1H)，5.10-5.01(m，1H)，2.24(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，2.00-1.81(m，1H)，1.46(s，3H)，1.33(s，3H).MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H)+；[α]23D＝+26.7(c 0.70，CH3OH).   實施例18N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例4A代替實施例3B，以及用實施例16B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.61(m，2H)，7.17(ddd，J＝11.5，8.8，3.0Hz，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.91(d，J＝9.3Hz，1H)，6.75(d，J＝7.2Hz，1H)，5.02-4.89(m，1H)，4.86(d，J＝4.1Hz，1H)，4.00-3.87(m，1H)，2.90-2.64(m，3H)，2.35(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，2.19(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.77(dd，J＝13.2，11.2Hz，1H)，1.68-1.51(m，1H)，1.43(s，3H)，1.30(s，3H)；MS(ESI)m/z 403(M+H)+；[α]23D＝+39.4°(c 1.0，CH3OH).   實施例19N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例16B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72-7.62(m，2H)，7.17(ddd，J＝11.4，8.7，3.0Hz，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.91(d，J＝9.3Hz，1H)，6.75(d，J＝7.4Hz，1H)，5.02-4.88(m，1H)，4.86(d，J＝4.1Hz，1H)，3.98-3.86(m，1H)，2.91-2.61(m，3H)，2.37(dd，J＝16.5，7.8Hz，1H)，2.19(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.77(dd，J＝13.2，11.3Hz，1H)，1.67-1.52(m，1H)，1.43(s，3H)，1.30(s，3H)；MS(ESI)m/z 403(M+H)+；[α]23D＝+42.8°(c 1.0，CH3OH).   實施例20N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   實施例20A8-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮   所述標題化合物根據實施例1A的方法制備，用1-(3-氟-2-羥基苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮以及使用丙-2-酮。MS(DCI/NH3)m/z212(M+NH4)+.   實施例20B(R)-8-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-胺，(R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽   所述標題化合物由實施例20A根據實施例1B、實施例1C和實施例1D中所述的方法進行制備。MS(DCI/NH3)m/z 196(M+H)+.   實施例20CN-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例4A代替實施例3B，以及用實施例20B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，J＝7.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.14-6.94(m，4H)，6.87(td，J＝8.0，5.0Hz，1H)，6.74(d，J＝7.1Hz，1H)，5.04-4.92(m，1H)，4.86(d，J＝4.2Hz，1H)，3.99-3.86(m，1H)，2.90-2.63(m，3H)，2.36(dd，J＝16.6，7.8Hz，1H)，2.18(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.76(dd，J＝13.3，10.9Hz，1H)，1.67-1.51(m，1H)，1.44(s，3H)，1.31(s，3H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)+；[α]23D＝+35.8°(c 1.0，CH3OH).   實施例21N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例20B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，J＝7.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.14-6.94(m，2H)，6.87(td，J＝8.0，5.0Hz，1H)，6.74(d，J＝7.3Hz，1H)，5.04-4.92(m，1H)，4.86(d，J＝4.2Hz，1H)，3.99-3.87(m，1H)，2.89-2.64(m，3H)，2.34(dd，J＝16.5，7.8Hz，1H)，2.19(dd，J＝13.4，6.2Hz，1H)，1.93-1.82(m，2H)，1.76(dd，J＝13.3，11.0Hz，1H)，1.61(d，J＝5.4Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.31(s，3H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)+；[α]23D＝+30.7°(c 1.0，CH3OH).   實施例22N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例20B代替實施例1C。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，J＝0.9Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.94(d，J＝6.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.20(ddd，J＝11.3，8.5，2.9Hz，1H)，7.07-6.97(m，2H)，5.08-4.91(m，1H)，2.31-2.03(m，1H)，1.91-1.82(m，1H)，1.45(s，3H)，1.32(s，3H).MS(DCI/NH3)m/z 384(M+H)+；[α]23D＝+32.5(c 0.63，CH3OH).   實施例23N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲   實施例23A7-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮   所述標題化合物根據實施例1A的方法制備，用1-(4-氟-2-羥基苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮。MS(DCI/NH3)m/z 212(M+NH4)+.   實施例23B(R)-7-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-胺，(R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽   所述標題化合物由實施例23A根據實施例1B、實施例1C和實施例1D中所述的方法進行制備。MS(DCI/NH3)m/z 196(M+H)+.   實施例23CN-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例23B代替實施例1C。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.72(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93(d，J＝6.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.39-7.34(m，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)，5.05-4.95(m，1H)，2.21(dd，J＝13.3，6.1Hz，1H)，1.79(dd，J＝13.2，10.7Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.32(m，3H).MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H)+；[α]23D＝+28.5(c 0.82，CH3OH).   實施例24N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   所述標題化合物根據實施例1H的方法制備，用實施例23B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.04(s，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37-7.25(m，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.61(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)，5.03-4.93(m，1H)，4.01(s，3H)，2.20(dd，J＝13.3，6.1Hz，1H)，2.00-1.73(m，1H)，1.42(s，3H)，1.31(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 369(M+H)+；[α]23D＝+11(c 0.61，CH3OH).   實施例25N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   所述標題化合物根據實施例1H的方法制備，用實施例20B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19-7.06(m，3H)，6.88(td，J＝7.9，5.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09-4.99(m，1H)，4.01(s，3H)，2.22(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.84(dd，J＝13.3，10.8Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 369(M+H)+；[α]23D＝+13(c 0.67，CH3OH).   實施例26N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   實施例26A2，2-二乙基-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮   將1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮(30.2g，196mmol)和MeOH(300mL)在環境溫度下進行攪拌，加入3-戊酮(41.6mL，392mmol)和吡咯烷(17.8mL，216mmol)。將所述混合物加熱至60℃達62h，此時LCMS分析表明，徹底地(clean)轉化為產物。將反應冷卻，濃縮至MeOH的最小體積，接著加入MTBE(300mL)。所述有機物用2N HCl(150mL)、鹽水(60mL)、2N NaOH(150mL)和鹽水(60mL)進行洗滌。將所述溶液通過硅膠(30g)塞，用MTBE(150mL)進行洗滌。將所述濾液濃縮，得到淺棕色油狀物形式的標題化合物(38.8g，175mmol，89％)。MS(DCI/NH3)m/z240(M+NH4)+.   實施例26B(R)-6-氟-2，2-二乙基苯并二氫吡喃-4-胺，(R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽   所述標題化合物由實施例26A根據實施例1B和實施例1C中所述的方法進行制備。MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H)+.   實施例26CN-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   所述標題化合物根據實施例1H的方法制備，用實施例26B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.05(s，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.4，3.2Hz，1H)，7.01(td，J＝8.6，3.2Hz，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，5.01-4.91(m，1H)，4.01(s，3H)，2.19(dd，J＝13.4，6.1Hz，1H)，1.76-1.52(m，5H)，0.94-0.85(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+；[α]23D＝+9.2(c 0.61，CH3OH).   實施例27N-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲   實施例27A2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮   所述標題化合物根據實施例1A的方法制備，用1-(2-羥基苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮以及使用丙-2-酮。MS(DCI/NH3)m/z194(M+NH4)+.   實施例27B(R)-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-胺，(R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽   所述標題化合物由實施例27A根據實施例1B、實施例1C和實施例1D中所述的方法進行制備。MS(APCI)m/z 178(M+H)+.   實施例27CN-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例27B代替實施例1C。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.72(s，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，1H)，8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94(d，J＝6.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.13(m，1H)，7.01-6.88(m，2H)，6.76(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，5.07-4.98(m，1H)，2.21(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.86-1.74(m，1H)，1.41(s，3H)，1.30(s，3H).MS(DCI/NH3)m/z 348(M+H)+；[α]23D＝+34.1(c 0.65，CH3OH).   實施例28N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例26B代替實施例1C。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，J＝0.8Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.34(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.94(d，J＝6.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09-7.14(m，1H)，6.98-7.05(m，2H)，6.81(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，4.93-5.02(m，1H)，2.20(dd，J＝13.4，6.1Hz，1H)，1.52-1.77(m，5H)，0.85-0.94(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H)+；[α]23D＝+34.1(c 0.46，CH3OH).   實施例29N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲   所述標題化合物根據實施例2D的方法制備，用實施例23B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.02(brs，1H)，8.71(s，1H)，8.07(s，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79-6.71(m，2H)，6.61(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)，5.03-4.93(m，1H)，2.20(dd，J＝13.3，6.1Hz，1H)，1.78(dd，J＝13.2，10.8Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.31(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H)+；[α]23D＝+34.7(c 1.0，CH3OH).   實施例30N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例4A代替實施例3B，以及用實施例23B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.34-7.25(m，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80-6.69(m，2H)，6.59(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)，4.98-4.88(m，1H)，4.86(d，J＝4.1Hz，1H)，4.00-3.88(m，1H)，2.90-2.63(m，3H)，2.34(dd，J＝16.6，7.7Hz，1H)，2.16(dd，J＝13.3，6.1Hz，1H)，1.94-1.81(m，1H)，1.70(dd，J＝13.2，10.9Hz，1H)，1.65-1.51(m，1H)，1.40(s，3H)，1.29(s，3H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)+；[α]23D＝+20.2°(c 1.0，CH3OH).   實施例31N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例23B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.35-7.25(m，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79-6.69(m，2H)，6.59(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)，4.98-4.88(m，1H)，4.86(d，J＝4.1Hz，1H)，3.99-3.86(m，1H)，2.90-2.63(m，3H)，2.35(dd，J＝16.3，7.5Hz，1H)，2.15(dd，J＝13.2，6.1Hz，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.70(dd，J＝13.4，10.9Hz，1H)，1.65-1.51(m，1H)，1.40(s，3H)，1.28(s，3H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)+；[α]23D＝+26.0°(c 1.0，CH3OH).   實施例32N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲   所述標題化合物根據實施例2D的方法制備，用實施例20B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.02(brs，1H)，8.74(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，7.11-7.07(m，2H)，6.88(td，J＝8.0，5.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09-4.99(m，1H)，2.23(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.84(dd，J＝13.3，10.9Hz，1H)，1.46(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H)+；[α]23D＝+28.7°(c 0.32，CH3OH).   實施例33N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   實施例33A2，2-二甲基-7-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-4-酮   將2-羥基-4-(三氟甲基)苯甲酸(10.0g，48.5mmol)和THF(100mL)的溶液冷卻至＜5℃(內部溫度)，加入甲基鋰(95mL在Et2O中的1.6M溶液，152mmol)，保持內部溫度≤20℃(緩慢加入，生成甲烷)。加入甲基鋰后，將所述溶液溫熱至環境溫度并攪拌1h。然后，將所述溶液再冷卻至10℃并小心地用EtOAc(100mL)和2N HCl(100mL)進行處理。所述反應混合物進一步用EtOAc(100mL)稀釋，然后用水(100mL)和鹽水(20mL)進行洗滌。將所述有機部分干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮(10.3g)，其在沒有進一步提純的情況下就使用。
            
 將來自上面的粗1-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(9.90g，48.5mmol)溶于甲醇(100mL)和丙酮(3.56mL，48.5mmol)中，加入吡咯烷(8.02mL，97.0mmol)。將所述反應在環境溫度下攪拌14h；LCMS表明反應完成。將所述反應混合物濃縮并用EtOAc(300mL)稀釋，然后用水(100mL)、2N HCl(2x100mL)、水(50mL)、2N NaOH(2x100mL)、水(50mL)和鹽水(20mL)洗滌。將所述有機部分干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，所述殘余物用硅膠色譜提純(梯度洗脫，0-20％EtOAc/己烷)，得到白色固體形式的標題化合物(8.93g，36.6mmol，75％)。MS(ESI)m/z245(M+H)+.   實施例33B(R)-7-(三氟甲基)-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-胺，(R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽   所述標題化合物由實施例33A根據實施例1B、實施例1C和實施例1D中所述的方法進行制備。MS(DCI/NH3)m/z 246(M+H)+.   實施例33CN-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   所述標題化合物根據實施例1H的方法制備，用實施例33B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(d，J＝1.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.12-5.03(m，1H)，3.28(s，3H)，2.23(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.86(dd，J＝13.2，11.2Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.32(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 419(M+H)+；[α]23D＝+16°(c0.78，CH3OH).   實施例34N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例33B代替實施例1C。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，J＝0.8Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.94(d，J＝6.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.08-7.04(m，2H)，5.14-5.04(m，1H)，2.25(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.87(dd，J＝13.2，11.1Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 416(M+H)+；[α]23D＝+26.8°(c 0.50，CH3OH).   實施例35N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲   實施例35A3-甲基-5-硝基異喹啉   向3-甲基異喹啉(3.00g，20.9mmol)在濃硫酸(35mL)中的0℃溶液中分四批加入固體硝酸鉀(2.33g，23.0mmol)。將所述混合物在0℃下攪拌2h，然后用冰稀釋。將此混合物用50％含水NaOH堿化(pH 10)，用CH2Cl2(60mL)萃取。有機相用鹽水(25mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，接著在真空中除去揮發物。將所得固體用1∶1 EtOAc-己烷研制，過濾，風干，得到黃色固體形式的標題化合物(1.60，8.78mmol，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.53(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.9，5.9Hz，1H)，2.80(s，3H)；MS(ESI)m/z 189(M+H)+.   實施例35B3-甲基異喹啉-5-胺   向實施例35A(1.60g，8.82mmol)在乙醇(45mL)和THF(45mL)中的溶液中加入10％Pd/C(100mg)。將所述溶液在1大氣壓的氫氣中在環境溫度下氫化16h。將所述混合物通過Celite塞過濾，接著將揮發物在真空中蒸除。將所得固體用1∶1 CH2Cl2-己烷研制，風干，得到淡綠色固體形式的標題化合物(1.31g，8.29mmol，94％收率)。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，7.78(d，J＝0.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(dd，J＝7.4，1.2Hz，1H)，5.84(s，2H)，2.58(s，3H)；MS(ESI)m/z 159(M+H)+.   實施例35CN-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例35B代替5-氨基異喹啉。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.65(s，1H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.5，3.0Hz，1H)，7.02(td，J＝8.4，3.3Hz，2H)，6.79(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，5.00(dd，J＝17.8，7.4Hz，1H)，2.59(d，J＝14.2Hz，3H)，2.20(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.83-1.71(m，1H)，1.38(d，J＝19.2Hz，3H)，1.30-1.19(m，3H)；MS(ESI)m/z 380(M+H)+.   實施例36N-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例4A代替實施例3B，以及用實施例27B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.77-6.70(m，2H)，5.01-4.89(m，1H)，4.86(d，J＝4.1Hz，1H)，3.99-3.87(m，1H)，2.90-2.64(m，3H)，2.34(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，2.15(dd，J＝613.2，6.2Hz，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.69(dd，J＝13.2，10.8Hz，1H)，1.63-1.51(m，1H)，1.39(s，3H)，1.28(s，3H)；MS(ESI)m/z 367(M+H)+；[α]23D+28.0°(c 1.0，CH3OH).   實施例37N-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例27B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.96-6.84(m，2H)，6.73(dd，J＝8.2，1.2Hz，2H)，5.01-4.89(m，1H)，4.85(d，J＝4.2Hz，1H)，3.98-3.87(m，1H)，2.89-2.64(m，3H)，2.35(dd，J＝16.4，7.7Hz，1H)，2.15(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.69(dd，J＝13.1，10.9Hz，1H)，1.64-1.52(m，1H)，1.39(s，3H)，1.27(s，3H)；MS(ESI)m/z 367(M+H)+；[α]23D+33.5°(c 1.0，CH3OH).   實施例38N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-8-基脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用8-氨基異喹啉(Combi-Blocks)代替5-氨基異喹啉。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，9.00(s，1H)，8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.80(d，J＝5.2Hz，1H)，7.71(t，J＝7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.5，2.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝13.4，3.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，5.01(dd，J＝17.9，7.3Hz，1H)，2.21(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.79(dd，J＝13.1，11.0Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.29(s，3H)；MS(ESI)m/e 366(M+H)+.   實施例39N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   實施例39A2，2-二甲基-7-(三氟甲氧基)苯并二氫吡喃-4-酮   將Eaton′s試劑(225mL)加熱至70℃，加入3-甲基丁-2-烯酸(28.1g，281mmol)和3-(三氟甲氧基)苯酚(25.0g，140mmol)。30min后，加入額外的3-甲基丁-2-烯酸(1當量，14g)，接著繼續加熱。30min后，加入額外的Eaton′s試劑(150mL)，并繼續加熱35min。將所述暗色溶液冷卻并傾倒到冰中。所述含水懸浮液用Et2O(300mL)萃取，所述有機部分用水(75mL)和鹽水(50mL)洗滌。將所述有機部分干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，所述殘余物用硅膠色譜提純(梯度洗脫，0-20％EtOAc/己烷)，得到白色固體形式的標題化合物(11.7g，45.0mmol，32％)。MS(ESI)m/z261(M+H)+.   實施例39B(R)-7-(三氟甲氧基)-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-胺，(R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽   所述標題化合物由實施例39A根據實施例1B、實施例1C和實施例1D中所述的方法進行制備。MS(DCI/NH3+)m/z 262(M+H)+.   實施例39CN-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   所述標題化合物根據實施例1H的方法制備，用實施例39B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.4，0.8Hz，1H)，6.91(ddd，J＝8.5，2.5，1.2Hz，1H)，6.78-6.73(m，2H)，5.06-4.97(m，1H)，4.01(s，3H)2.28-2.18(m，1H)，1.82(dd，J＝13.3，10.9Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.32(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 435(M+H)+；[α]23D+6.2°(c 0.53，CH3OH).   實施例40N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例39B代替實施例1C。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，J＝0.8Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.34(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.93(d，J＝6.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(ddd，J＝8.5，2.5，1.3Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.5，1.1Hz，1H)，5.08-4.99(m，1H)，2.22(dd，J＝13.3，6.1Hz，1H)，1.83(dd，J＝13.3，10.8Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 432(M+H)+；[α]23D+7.5°(c0.45，CH3OH).   實施例41N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲   所述標題化合物根據實施例2D的方法制備，用實施例33B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.02(brs，1H)，8.77(s，1H)，8.09(s，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝1.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.12-5.03(m，1H)，2.23(dd，J＝13.2，6.1Hz，1H)，1.90-1.81(m，1H)，1.44(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)+；[α]23D+21.4°(c 0.30，CH3OH).   實施例42N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   實施例42A1-(甲氧基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯   將2-(三氟甲基)苯酚(12.0g，74.0mmol)在二氯甲烷(49mL)中的溶液冷卻至5℃，滴加N，N-二異丙基乙胺(25.9mL，148mmol)和甲氧基甲基氯(8.43mL，111mmol)，保持內部溫度≤15℃。在環境溫度下攪拌15min后，將所述反應混合物用MTBE(250mL)稀釋，用2N HCl(2x50mL)、水(50mL)、2N NaOH(2x30mL)、水(30mL)和鹽水(30mL)進行洗滌。將有機部分干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到標題化合物(14.1g，68.4mmol，92％)，其在沒有進一步提純的情況下就使用。MS(DCI/NH3)m/z 207(M+H)+.   實施例42B2-羥基-3-(三氟甲基)苯甲酸   將實施例42A(14.1g，68.4mmol)在THF(68mL)中的溶液冷卻至-20℃，緩慢加入正丁基鋰(30.1mL在己烷中的2.5M溶液，75.0mmol)，保持溫度在0℃。在-5至5℃達70min后，將所述反應混合物冷卻至-20℃，將CO2氣體鼓入該棕色淤漿，保持溫度≤-10℃。反應從棕色淤漿變為暗紫色溶液再變為黃色溶液。10min后，將所述反應混合物進一步冷卻至-20℃并用2N HCl(68mL，140mmol)處理。為了促進該反應混合物，加入額外的濃HCl(17mL，總計5當量的4M HCl)。30min后，加入MTBE(70mL)，所述有機部分用2N NaOH(70mL)和水(70mL)萃取。水層用2N HCl(98mL)酸化并用二氯甲烷(2x140mL)萃取。將有機部分干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到黃色固體形式的標題化合物(14.8g，71.8mmol，99％)，其在沒有進一步提純的情況下就使用。MS(DCI/NH3)m/z 207(M+H)+.   實施例42C1-(2-羥基-3-(三氟甲基)苯基)乙酮   將實施例42B(14.1g，68.4mmol)在THF(70mL)的溶液冷卻至5℃，加入甲基鋰(133mL在Et2O中的1.6M溶液，212mmol)，保持溫度≤20℃(緩慢加入，生成甲烷)。除去冷卻浴，10min后，通過LCMS確定反應混合物已經完成。將所述反應冷卻至10℃，加入EtOAc(140mL)和2NHCl(140mL)。分配層，所述有機部分用水(70mL)和鹽水(28mL)洗滌。將有機部分干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到橙色油狀物形式的標題化合物(14.0g，68.6mmol，99％)，其在沒有進一步提純的情況下就使用。MS(DCI/NH3)m/z 222(M+NH4)+.   實施例42D2，2-二甲基-8-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-4-酮   將粗實施例42C(13.9g，68.4mmol)、甲醇(140mL)、2-丙酮(10.1mL，137mmol)和吡咯烷(6.22ml，75.0mmol)的溶液在環境溫度下攪拌16h。加入EtOAc(430mL)，所述溶液用水(140mL)、2N HCl(2x70mL)、水(70mL)、2N NaOH(2x70mL)、水(70mL)和鹽水(30mL)洗滌。將有機部分干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將所得殘余物用硅膠色譜提純(梯度洗脫，0-25％EtOAc/己烷)，得到灰白色固體形式的標題化合物(9.04g，37.0mmol，54％總收率)。MS(DCI/NH3)m/z 262(M+NH4)+.   實施例42E(R)-8-(三氟甲基)-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-胺，(R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽   所述標題化合物由實施例42D根據實施例1B、實施例1C和實施例1D中所述的方法進行制備。MS(DCI/NH3+)m/z 246(M+H)+.   實施例42FN-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   所述標題化合物根據實施例1H的方法制備，用實施例42E代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.79(s，1H)，8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.5，0.7Hz，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.06(t，J＝7.7Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11-5.01(m，1H)，4.01(s，3H)，2.25(dd，J＝13.3，6.3Hz，1H)，1.90(dd，J＝13.3，10.8Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 419(M+H)+；[α]23D+14°(c 0.68，CH3OH).   實施例43N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-8-基脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例33B代替實施例1C，以及用8-氨基異喹啉代替異喹啉-5-胺。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，9.04(s，1H)，8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，8.21-8.15(m，1H)，7.80(dd，J＝5.7，0.5Hz，1H)，7.71(t，J＝7.9Hz，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，5.07(d，J＝8.3Hz，1H)，2.25(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.94-1.82(m，1H)，1.45(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 416(M+H)+.   實施例44N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例42E代替實施例1C。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.75(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94(d，J＝6.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06(t，J＝8.3Hz，2H)，5.13-5.03(m，1H)，2.27(dd，J＝13.3，6.3Hz，1H)，2.00-1.86(m，1H)，1.44(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 416(M+H)+；[α]23D+23.8°(c 0.65，CH3OH).   實施例45N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲   所述標題化合物根據實施例2D的方法制備，用實施例42E代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.02(brs，1H)，8.77(s，1H)，8.09(s，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16-6.94(m，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11-5.02(m，1H)，2.26(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.90(dd，J＝13.3，10.9Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)+；[α]23D+13.8°(c 0.45，CH3OH).   實施例46N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   實施例46A2，2-二乙基-7-氟苯并二氫吡喃-4-酮   所述標題化合物根據實施例26A的方法制備，用1-(4-氟-2-羥基苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮。MS(ESI)m/z 240(M+NH4)+.   實施例46B(R)-2，2-二乙基-7-氟苯并二氫吡喃-4-胺   所述標題化合物由實施例46A根據實施例1B和實施例1C中所述的方法進行制備。MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H)+.   實施例46CN-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   所述標題化合物根據實施例1H的方法制備，用實施例46B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.7Hz，1H)，7.37-7.25(m，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78-6.70(m，2H)，6.63(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)，5.00-4.90(m，1H)，4.01(s，3H)，2.23-2.14(m，1H)，1.77-1.51(m，5H)，0.99-0.86(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+；[α]23D+1.0°(c 0.58，CH3OH).   實施例47N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例4A代替實施例3B，以及用實施例42E代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-6.97(m，3H)，6.74(d，J＝7.4Hz，1H)，5.07-4.94(m，1H)，4.86(d，J＝4.2Hz，1H)，4.00-3.87(m，1H)，2.91-2.64(m，3H)，2.35(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，2.22(dd，J＝13.3，6.3Hz，1H)，1.93-1.75(m，2H)，1.67-1.50(m，1H)，1.43(s，3H)，1.31(s，3H)；MS(ESI)m/z 435(M+H)+；[α]23D+28.2°(c 1.0，CH3OH).   實施例48N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例46B代替實施例1C。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.28(d，J＝0.8Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.35(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.93(d，J＝6.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66-7.57(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(td，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.66-6.56(m，1H)，5.01-4.92(m，1H)，2.20(dd，J＝13.5，6.0Hz，1H)，1.79-1.54(m，5H)，0.95-0.84(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H)+；[α]23D+8.8°(c 0.25，CH3OH).   實施例49N-[(4R)-2，2-二乙基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   實施例49A2，2-二乙基-7-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-4-酮   所述標題化合物根據實施例26A的方法制備，用1-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(如實施例33A中所述制備)代替1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮。MS(ESI)m/z 273(M+H)+.   實施例49B(R)-2，2-二乙基-7-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-4-胺   所述標題化合物由實施例49A根據實施例1B和實施例1C中所述的方法進行制備。MS(DCI/NH3)m/z 274(M+H)+.   實施例49CN-[(4R)-2，2-二乙基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   所述標題化合物根據實施例1H的方法制備，用實施例49B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(d，J＝1.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09-4.99(m，1H)，4.01(s，3H)，2.28-2.19(m，1H)，1.85-1.53(m，5H)，0.96-0.87(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 447(M+H)+；[α]23D+8.6°(c 0.57，CH3OH).   實施例50N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   實施例50A2，2-二乙基-8-氟苯并二氫吡喃-4-酮   所述標題化合物根據實施例26A的方法制備，用1-(3-氟-2-羥基苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮。MS(DCI/NH3)m/z 240(M+NH4)+.   實施例50B(R)-2，2-二乙基-8-氟苯并二氫吡喃-4-胺   所述標題化合物由實施例50A根據實施例1B和實施例1C中所述的方法進行制備。MS(DCI/NH3+)m/z 224(M+H)+.   實施例50CN-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   所述標題化合物根據實施例1H的方法制備，用實施例50B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.06-7.19(m，3H)，6.88(td，J＝7.9，5.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.28-2.19(m，1H)，1.83-1.58(m，6H)，0.96-0.87(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+；[α]23D+7.2°(c 0.57，CH3OH).   實施例51N-[(4R)-2，2-二乙基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例49B代替實施例1C。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，J＝0.6Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.94(d，J＝6.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68-7.49(m，2H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(dd，J＝11.8，4.9Hz，2H)，5.04(s，1H)，2.24(dd，J＝13.6，6.2Hz，1H)，1.80-1.50(m，5H)，1.00-0.80(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 444(M+H)+；[α]23D+24.3°(c 0.14，CH3OH).   實施例52N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例4A代替實施例3B，以及用實施例50B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.13-6.95(m，4H)，6.86(dt，J＝8.0，5.0Hz，1H)，6.73(d，J＝7.4Hz，1H)，5.01-4.88(m，1H)，4.86(d，J＝4.2Hz，1H)，3.97-3.87(m，1H)，2.90-2.65(m，3H)，2.34(dd，J＝16.5，7.6Hz，1H)，2.18(dd，J＝13.5，6.1Hz，1H)，1.94-1.81(m，1H)，1.78-1.50(m，6H)，0.90(dt，J＝12.1，7.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+；[α]23D+22.1°(c 1.0，CH3OH).   實施例53N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例4A代替實施例3B，以及用實施例33B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.07-6.97(m，3H)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，5.08-4.95(m，1H)，4.87(d，J＝4.1Hz，1H)，4.00-3.86(m，1H)，2.91-2.64(m，3H)，2.35(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，2.20(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.93-1.83(m，1H)，1.77(dd，J＝13.0，11.5Hz，1H)，1.67-1.51(m，1H)，1.43(s，3H)，1.31(s，3H)；MS(ESI)m/z 435(M+H)+；[α]23D+34.8°(c 1.0，CH3OH).   實施例54N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲   所述標題化合物根據實施例3C的方法制備，用實施例4A代替實施例3B，以及用實施例26B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.08-6.94(m，4H)，6.83-6.70(m，2H)，4.96-4.84(m，2H)，3.98-3.87(m，1H)，2.90-2.64(m，3H)，2.34(dd，J＝16.4，7.7Hz，1H)，2.15(dd，J＝13.5，6.2Hz，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.72-1.47(m，6H)，0.88(dt，J＝11.9，7.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+；[]23D+26.4°(c 1.0，CH3OH)；MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H)+；[α]23D+8.8°(c 0.25，CH3OH).   實施例55N-[(4R)-2，2-二乙基-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   實施例55A1-(甲氧基甲氧基)-2-(三氟甲氧基)苯   所述標題化合物根據實施例42A的方法制備，用2-(三氟甲氧基)苯酚代替2-(三氟甲基)苯酚。MS(DCI/NH3)m/z 222(M+H)+.   實施例55B2-羥基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸   所述標題化合物根據實施例42B的方法制備，用實施例55A代替實施例42A。MS(DCI/NH3)m/z 223(M+H)+.   實施例55C1-(2-羥基-3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮   所述標題化合物根據實施例42C的方法制備，用實施例55B代替實施例42B。MS(DCI/NH3)m/z 238(M+NH4)+.   實施例55D2，2-二乙基-8-(三氟甲氧基)苯并二氫吡喃-4-酮   所述標題化合物根據實施例42D的方法制備，用實施例55C代替實施例42C，以及用3-戊酮代替2-丙酮。MS(DCI/NH3)m/z 306(M+NH4)+.   實施例55E(R)-8-(三氟甲基)-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-胺，(R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽   所述標題化合物由實施例55D根據實施例1B和實施例1C中所述的方法進行制備。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+.   實施例55FN-[(4R)-2，2-二乙基-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   所述標題化合物根據實施例1H的方法制備，用實施例55E代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝6.7Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(t，J＝7.9Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，5.07-4.98(m，1H)，4.01(s，3H)，2.23(dd，J＝13.6，6.0Hz，1H)，1.84-1.56(m，5H)，0.96-0.87(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 463(M+H)+.   實施例56N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例35B代替異喹啉-5-胺，以及用實施例26B代替實施例1C。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.64(s，1H)，8.27(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz 1H)，7.12(dd，J＝9.4，3.2Hz，1H)，7.07-6.96(m，2H)，6.81(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，5.04-4.91(m，1H)，2.66(s，3H)，2.30-2.15(m，1H)，1.78-1.50(m，5H)，0.96-0.77(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 407(M+H)+.   實施例57N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例50B代替實施例1C。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.73(s，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，1H)，8.34(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.93(d，J＝6.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18-7.07(m，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(td，J＝7.9，5.0Hz，1H)，5.07-4.98(m，1H)，2.24(dd，J＝13.6，6.1Hz，1H)，1.84-1.53(m，5H)，0.96-0.87(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H)+；[α]23D+27.9°(c 0.51，CH3OH).   實施例58N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲   所述標題化合物根據實施例2D的方法制備，使用實施例2C，以及用實施例26B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.01(br s，1H)，8.72(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97-7.11(m，3H)，6.83-6.76(m，2H)，5.01-4.91(m，1H)，2.19(dd，J＝13.4，6.2Hz，1H)，1.76-1.52(m，5H)，0.94-0.85(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+；[α]23D+31.6°(c 0.76，CH3OH).   實施例59N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲   實施例59A8-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-4-酮   所述標題化合物根據實施例42D的方法制備，用多聚甲醛代替2-丙酮。MS(DCI/NH3)m/z 234(M+NH4)+.   實施例59B(R)-8-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-4-胺，(R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽   所述標題化合物由實施例59A根據實施例1B、實施例1C和實施例1D中所述的方法進行制備。MS(DCI/NH3)m/z 218(M+H)+.   實施例59CN-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲   所述標題化合物根據實施例1H的方法制備，用實施例59B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，8.00(s，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(app t，J＝7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，5.08-4.91(m，1H)，4.55-4.39(m，1H)，4.37-4.23(m，1H)，2.31-2.01(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 391(M+H)+；.[α]23D+82.2°(c 0.55，MeOH).   實施例60N-[(4R)-2，2-二乙基-6，8-二氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   實施例60A2，2-二乙基-6，8-二氟苯并二氫吡喃-4-酮   所述標題化合物根據實施例26A的方法制備，用1-(3，5-二氟-2-羥基苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮。MS(DCI/NH3)m/z258(M+NH4)+.   實施例60B(R)-2，2-二乙基-6，8-二氟苯并二氫吡喃-4-胺   所述標題化合物由實施例60A根據實施例1B和實施例1C中所述的方法進行制備。MS(DCI/NH3)m/z 242(M+H)+.   實施例60CN-[(4R)-2，2-二乙基-6，8-二氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   所述標題化合物根據實施例1H的方法制備，用實施例60B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)；8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.68(d，J＝7.0Hz，1H)，7.37-7.09(m，3H)，6.96(d，J＝9.3Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，4.98(t，J＝12.6Hz，1H)，4.02(d，J＝10.5Hz，3H)，2.23(dd，J＝13.6，6.2Hz，1H)，1.90-1.49(m，5H)，0.90(dt，J＝10.9，7.5Hz，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+；[α]23D+14°(c 0.58，CH3OH).   實施例61N-[(4R)-6-氟-2，2-二丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   實施例61A2，2-二丙基-8-氟苯并二氫吡喃-4-酮   所述標題化合物根據實施例26A的方法制備，用4-庚酮代替3-戊酮。MS(DCI/NH3)m/z 268(M+NH4)+.   實施例61B(R)-6-氟-2，2-二丙基苯并二氫吡喃-4-胺   所述標題化合物由實施例61A根據實施例1B和實施例1C中所述的方法進行制備。MS(DCI/NH3)m/z 252(M+H)+.   實施例61CN-[(4R)-6-氟-2，2-二丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲   所述標題化合物根據實施例1H的方法制備，用實施例61B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.09-6.96(m，3H)，6.81-6.74(m，2H)，4.99-4.90(m，1H)，4.01(s，3H)，2.18(dd，J＝13.4，6.1Hz，1H)，1.78-1.26(m，9H)，0.94-0.85(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 425(M+H)+；[α]23D+15°(c 0.62，CH3OH).   實施例62N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例35B代替異喹啉-5-胺以及用實施例50B代替實施例1C。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.64(s，1H)，8.29(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.78-7.68(m，2H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝20.6，9.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(td，J＝8.0，5.0Hz，1H)，5.03(s，1H)，2.65(s，3H)，2.24(dd，J＝13.6，6.1Hz，1H)，1.85-1.53(m，5H)，0.98-0.81(m，6H)；MS(ESI)m/z408(M+H)+.   實施例63N-1H-吲唑-4-基-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲   所述標題化合物根據實施例2D的方法制備，用實施例59B代替實施例1D。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.01(s，1H)，8.58(s，1H)，8.03(s，1H)，7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28-7.16(m，1H)，7.13-7.03(m，2H)，5.07-4.91(m，1H)，4.52-4.39(m，1H)，4.35-4.21(m，1H)，2.32-1.97(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+；[α]23D+83.3°(c 0.61，MeOH).   實施例64N-異喹啉-5-基-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲   所述標題化合物根據實施例5的方法制備，用實施例59B代替實施例1C。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.60(s，1H)，8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，8.35(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.88(d，J＝6.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68-7.51(m，3H)，7.21(d，J＝7.7Hz，1H)，7.08(app t，J＝7.7Hz，1H)，5.10-4.91(m，1H)，4.54-4.40(m，1H)，4.38-4.22(m，1H)，2.31-2.01(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 388(M+H)+；[α]23D+78.9°(c 0.55，1∶1 CH2Cl2-MeOH).   實施例65(R)-1-[6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氫吡喃-4-基]-3-(3-甲基異喹啉-5-基)脲   實施例65A6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氫吡喃-4-酮   所述標題化合物根據實施例1A的方法制備，使用1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮并用1，3-二氟丙-2-酮代替丙-2-酮。MS(DCI)m/z 248(M+NH4)+.   實施例65B(S)-6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氫吡喃-4-醇   所述標題化合物根據實施例1B的方法制備，用實施例65A代替實施例1A。
            
 MS(DCI)m/z 232(M+H)+.   實施例65C(R)-6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氫吡喃-4-胺   將實施例65B(2.60g，11.2mmol)在THF(52mL)中的溶液冷卻至＜5℃。向此溶液中加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(2.51mL，16.8mmol)，接著加入二苯基磷酰基疊氮化物(3.14mL，14.6mmol)，保持溫度≤5℃(沒有放熱)。在≤5℃2h后，將反應升溫至環境溫度并攪拌14h，此時，LCMS表明完全反應。反應用MTBE(70mL)稀釋，用2N NaOH(30mL)、鹽水、2N HCl(30mL)和鹽水(25mL)洗滌。將所述有機部分干燥(Na2SO4)并濃縮。所得殘余物通過硅膠色譜(梯度洗脫，0％-20％EtOAc/己烷)提純，獲得(R)-4-疊氮基-6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氫吡喃(2.34g，9.10mmol，81％收率)。
            
 將上述制得的(R)-4-疊氮基-6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氫吡喃(2.33g，9.06mmol)和溶劑MeOH(50mL)加入到在250mL不銹鋼壓力瓶中的5％Pd-C(699mg)中并在50℃和30psi下攪拌3h。混合物通過尼龍薄膜過濾，無需進一步提純。
            
 MS(DCI)m/z 232(M+H)+.   實施例65D(R)-6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氫吡喃-4-胺，D-酒石酸鹽   實施例65C(2.09g，9.06mmol)溶于MeOH(20mL)中，加入D-(-)-酒石酸(1.36g，9.06mmol)。沒有固體生成，因此加入MTBE(40mL)。將所述溶液冷卻至0℃，加入異丙醇(20mL)，并繼續攪拌48h。過濾生成的固體并用IPA洗滌。將所得固體在真空箱中在60℃下干燥，得到實施例65D(2.94g，7.71mmol，85％收率)。
            
 MS(DCI)m/z 232(M+H)+.   實施例65E(R)-1-[6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氫吡喃-4-基]-3-(3-甲基異喹啉-5-基)脲   將3-甲基異喹啉-5-胺(0.498g，3.15mmol)在二氯甲烷(10mL)和吡啶(0.255mL，3.15mmol)中的淤漿冷卻至5℃并滴加氯甲酸苯酯(0.395mL，3.15mmol)。將淡黃色淤漿在5℃攪拌。10min后，加入二異丙基乙胺(1.83mL，10.5mmol)和實施例65D(1.00g，2.62mmol))。將所述溶液溫熱至環境溫度并攪拌2.5h。將所述反應混合物用EtOAc(25mL)稀釋并用2NHCl(2x15mL)、鹽水(20mL)、2N NaOH(2x15mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機部分干燥(Na2SO4)，濃縮，接著將所得殘余物通過硅膠色譜提純(梯度洗脫，0-10％MeOH/DCM，然后50-100％EtOAc/己烷)，得到所述灰白色固體形式的標題化合物(758mg，1.825mmol，69.6％收率)。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(s，1H)，8.66(s，1H)，8.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.74(d，J＝9.5Hz，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.2-6.9(m，4H)，5.1-5.0(m，1H)，4.8-4.5(m，4H)，2.66(s，3H)，2.35(dd，J＝13.5，6.0Hz，1H)，1.99(dd，J＝13.5，2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 416(M+H)+；[α]23D+8.1°(c 0.57，CH3OH).   實施例66(R)-1-(3-甲基異喹啉-5-基)-3-[8-(三氟甲氧基)苯并二氫吡喃-4-基]脲   實施例66A1-(丙-2-炔基氧基)-2-(三氟甲氧基)苯   向2-三氟甲氧基苯酚(10.0g，56.1mmol)在乙腈(120mL)中的溶液中加入碳酸鉀(9.31g，67.4mmol)和炔丙基溴(80％在甲苯中，10.0g，7.70mL，67.4mmol)。該反應在環境溫度下攪拌7天，然后用水(150mL)稀釋并用乙醚(300mL)萃取。分離有機層并濃縮，獲得所需的產物(13.05g)，其在下面的步驟中使用無需進一步提純。
            
 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.23(m，2H)，7.19-7.13(m，1H)，7.04-6.95(m，1H)，4.77(d，J＝2.4Hz，2H)，2.53(t，J＝2.4Hz，1H).   實施例66B1-(3-氯丙-2-炔基氧基)-2-(三氟甲氧基)苯   向實施例66A的產物(13.0g，56.1mmol)在丙酮(200mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(8.99g，67.3mmol)和乙酸銀(0.936g，5.61mmol)。該反應加熱回流16h，冷卻至環境溫度，接著在減壓下蒸除溶劑。將殘余物吸收到乙醚和水的混合物中，過濾以除去所述的銀鹽。濾液用乙醚(300mL)萃取。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉(75mL)洗滌并濃縮，得到所述標題化合物(12.85g)，其在下面的步驟中使用無需進一步提純。
            
 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.24(m，2H)，7.15-7.09(m，1H)，7.01(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，4.77(s，2H)；MS(DCI)m/z 268(M+NH4)+.   實施例66C8-(三氟甲氧基)苯并二氫吡喃-4-酮   將實施例66B的產物(12.8g，51.2mmol)在乙二醇(200mL)中的溶液加熱至回流達6小時，冷卻至環境溫度并攪拌16h，然后再加熱回流3h。冷卻后，將反應混合物傾倒到水(100mL)中并用乙醚(250mL)萃取。將所述混合物分配，并將有機部分濃縮。所得殘余物用硅膠色譜(梯度洗脫，0-20％EtOAc/己烷)提純，得到標題化合物(3.62g，對于三步而言為28％)。
            
 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05-6.98(m，1H)，4.66-4.60(m，2H)，2.90-2.84(m，2H).   實施例66D(S)-8-(三氟甲氧基)苯并二氫吡喃-4-醇   所述標題化合物根據實施例1B的步驟進行制備，用實施例66C代替實施例1A。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.12(m，2H)，6.98-6.89(m，1H)，5.52(d，J＝5.4Hz，1H)，4.72-4.61(m，1H)，4.35-4.19(m，2H)，2.11-1.96(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)；MS(DCI)m/z 217(M-H2O)+.   實施例66E(R)-8-(三氟甲氧基)苯并二氫吡喃-4-胺   所述標題化合物根據實施例1C的步驟進行制備，用實施例66D代替實施例1B。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96-6.84(m，1H)，4.39-4.15(m，2H)，3.92(t，J＝5.5Hz，1H)，2.10-1.87(m，3H)，1.83-1.67(m，1H)；MS(DCI)m/z 234(M+H)+.   實施例66F(R)-8-(三氟甲氧基)苯并二氫吡喃-4-胺，D-酒石酸鹽   所述標題化合物根據實施例65D的步驟進行制備，用實施例66E代替實施例65C。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13-6.95(m，1H)，4.50-4.24(m，2H)，3.94(s，2H)，2.30-2.13(m，1H)，2.09-1.87(m，1H)；MS(DCI)m/z 234(M+H)+.   實施例66G(R)-1-(3-甲基異喹啉-5-基)-3-[8-(三氟甲氧基)苯并二氫吡喃-4-基]脲   3-甲基異喹啉-5-胺(0.263g，1.66mmol)和吡啶(0,134mL，1.66mmol)在二氯甲烷(6mL)中的懸浮液在冰浴中進行冷卻。緩慢加入氯甲酸苯酯(0.260g，0.209mL，1.66mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，將反應攪拌10min，接著加入N，N-二異丙基乙胺(0.715g，0.966mL，5.53mmol)。加入實施例66G的產物(0.530g，1.38mmol)，將反應在0℃下攪拌1h，然后在環境溫度下攪拌16h。所述反應混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋，加入1N氫氧化鈉水溶液(5mL)，接著將沉淀過濾。再用1N NaOH(5mL)處理所述濾液，通過過濾收集更多的沉淀。將所述固體合并，用水研制(titurated)，過濾收集，干燥，得到所述標題化合物(298mg，52％)。
            
 1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.17(s，1H)，8.51(s，1H)，8.31(d，J＝7.0Hz，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.57-7.48(m，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05-6.96(m，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.49-4.38(m，1H)，4.32-4.21(m，1H)，2.63(s，3H)，2.26-2.01(m，2H)；MS(DCI)m/z418(M+H)+；[α]23D＝+49.6°(c＝0.50，1∶1 MeOH-CH2Cl2).   使用上述類似的方法制備其它化合物。附加化合物包括下面   N-(3-甲基異喹啉-5-基)-N′-[(4R)-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；   N-[(4R)-8-氟-2，2-二丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；   N-[(4R)-6-氟-2，2-二(氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；   N-[(4R)-8-氟-2，2-二丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；   N-[(4R)-7-氯-2，2-二乙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；   N-1H-吲唑-4-基-N′-[(4R)-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-6-氟-2，2-二丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；   N-[(4R)-7-氯-2，2-二乙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；和   N-[(4R)-7-氯-2，2-二乙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲。
            
 B.固態分散體產品的制備及其評價   實施例1ABT 102固態分散體產品的制備   其中所述基質成型劑是PVP的固態分散體產品根據下列方案進行制備   (1)將PVP溶解在乙醇中。對于PVP K30，制備30％(w/w)溶液，對于PVP K12，制備50％(w/w)溶液。
            
 (2)將表面活性劑在60℃在烘箱中熔融并以所示比例混合。
            
 (3)將PVP溶液稱量到琥珀色玻璃瓶中。
            
 (4)對活性劑(ABT 102)稱量并將其加入到PVP溶液中；攪拌直到溶解為止。
            
 (5)加入表面活性劑并混合。如果表面活性劑部分固化，則將其再次溫熱。
            
 (6)1小時后，如果溶液仍然是混濁的，加入額外的乙醇并攪勻。
            
 其中所述基質成型劑是羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)的固態分散體產品根據下列方案進行制備   (1)稱重8.5g HP-β-CD并將其溶于60g乙醇(無水的)中。
            
 (2)將活性劑稱重并溶于(1)中。
            
 (3)將表面活性劑熔融并加入到(2)中。
            
 (4)如果表面活性劑部分固化，則將其再次溫熱，直到獲得一種澄清溶液為止。
            
 進行噴霧干燥，使用Büchi B-191實驗室規模的噴霧干燥器。將所述設備進行預加熱，接著開始進行噴霧循環。噴霧后，進行最后干燥10-20分鐘，然后開始冷卻循環。對于液體的霧化，使用兩組分噴嘴(液體加空氣進行霧化)。
            
 用于口服生物利用度研究的方案   對于生物利用度評價，篩選實施例中獲得的固態分散體粉末并填充到膠囊中或壓縮成片劑。每一膠囊含有16.7mg ABT 102，片劑含有50mg ABT-102。
            
 該研究在隨機化的交叉研究設計中進行。
            
 狗(小獵犬，混合性別，體重約10kg)給藥前禁食過夜，但允許任意進水；在給藥前約30分鐘，給狗提供食物。相應于25-50mg ABT 102的單次劑量給予每只狗。給藥后給予約10毫升水。在給藥前以及給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、9、12、15和24小時后獲取每只動物的血樣。所述血漿通過離心與紅細胞分離并冷凍(-20℃)直到分析為止。液-液提取血漿樣品后，通過反相HPLC用HPLC-MS/MS定量測定ABT 102的濃度。在整個研究的時間過程內通過梯形法計算曲線下面積(AUC)。每種劑型在含有3-6只狗的組中進行評價；所述數值以每組中狗的平均值進行報道。
            
 可以理解，上述詳細說明和所附的實施例僅僅是說明性的，并不是用來限制本發明的范圍，其唯一通過所附的權利要求書和它們的等同物進行限定。對所公開的實施方案進行的各種變化和修飾對本領域普通熟練技術人員來說是顯而易見的。在不脫離本發明的精神和范圍的情況下，可以進行這些變化和修飾，在沒有限制的情況下，包括與本發明的化學結構、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或使用方法有關的那些。
            
   
            
      實施例2   按照上面實施例1的步驟，制備一種液體混合物，其含有56.13％重量的乙醇，15.36％的PVP K30，3.56％的Gelucire 44/14，1.92％的維生素E TPGS，21.94％的麥芽糖醇和1.10％的ABT-102。
            
 所述液體混合物被送到雙滾筒(twin-drum)干燥機中。此干燥機包含一對滾筒，其彼此以相反方向旋轉。通過循環熱油，將所述滾筒加熱至約60℃的溫度。滾筒間的空間形成一個液池，所述液體混合物被加入到該液池中。將所述液體混合物涂敷在各個滾筒的環形表面上；兩個滾筒間的可調節間隙用作一種手段以控制薄膜的厚度。在進行一部分旋轉后，所述干燥物質以薄板的形式通過刮刀除去。
            
 所述干燥滾筒放置于真空室中，其維持在50mbar(絕對壓力)的壓力下。抽出乙醇蒸汽并濃縮。
            
 實施例3   按照上面實施例1的步驟，獲得一種噴霧干燥的固態分散體產品，其具有ABT-102Kollidon K30Gelucire 44/14維生素E TPGS(2.4∶33.6∶7.8∶4.2；％重量)的組成。將所述噴霧干燥制劑(48.0重量份)與Isomalt(48.0重量份)、Aerosil 200(1.0重量份)和硬脂基富馬酸鈉(3.0重量份)混合。將所述混合物填充到硬明膠膠囊中或壓縮成片劑，各自含有12.5mg ABT 102。
            
 所述制劑以25mg/狗的劑量給藥。每只狗接受2x12.5mg實驗性膠囊或片劑。結果列于下表2中   表2在狗中進行25mg口服劑量后的血漿濃度     
            
      *調和平均數；平均(SEM，n＝6)   實施例4   按照上面實施例1的步驟，獲得一種噴霧干燥的固態分散體產品，其具有ABT-102Kollidon K30Gelucire 44/14維生素E TPGS(5.02∶69.99∶16.24∶8.75；％重量)的組成。
            
 進行一項研究以探測大鼠中多次口服給藥后的ABT-102血漿濃度。在此研究中，每日一次給予10、30或100mg/kg/天口服劑量，連續給藥8天。所述化合物是作為所述噴霧干燥的物質在水中的懸浮液而制得的，其制成在每個處理組中適合于20ml/kg/天劑量體積的濃度。
            
 該研究在斯普拉-道來大鼠(每劑量組3只雄性，3只雌性)中進行。在整個研究中，動物被允許自由攝入食物和水。在給藥的第一天(第1天)和最后一天(第8天)測定母體藥物的血漿濃度。結果列于下表3中   表3大鼠中多次口服給藥后的血漿濃度     
            
      °調和平均數；t1/2[hr]；Cmax[μg/mL]；Tmax[hr]；AUC[μg·hr/mL]；AUC/D[μg·hr/mLper mg/kg]；Cmax/D[μg/mL per mg/kg]；平均(SEM)；   10、30或100mg/kg劑量后的峰值血漿濃度平均值分別是0.73、1.39和2.13μg/mL；研究結束時的Cmax值可與第一天測量的Cmax值相比擬，在相同處理組中平均為0.60、1.32和2.61μg/ml。在研究的第一天，AUC值平均為9.2、22.2和32.6μg·hr/ml，在第8天保持恒定在7.3、15和36.2μg·hr/ml。
            
 實施例5   按照上面實施例1的步驟，獲得一種噴霧干燥的固態分散體產品，其具有ABT-102Kollidon K30Gelucire 44/14維生素E TPGS(6.0∶58.0∶23.4∶12.6；％重量)的組成。
            
 進行一項研究以評價熟化對ABT-102生物利用度的影響，其中所述ABT-102生物利用度從噴霧干燥物質的懸浮液中獲得。通過在室溫下在水中攪拌15分鐘制得懸浮液(5mg/ml濃度)。然后，將所述懸浮液冷凍儲存直到給藥。熟化1、4和7天的懸浮液與給藥當天早上新鮮制得的懸浮液進行比較。每一熟化懸浮液以3只大鼠一組以100mg/kg(20ml/kg)的劑量進行評價。在相同的研究中評價所有四個試驗制劑。通過HPLC-MS/MS測定母體藥物的血漿濃度。
            
 表4大鼠中100mg/kg口服劑量后的血漿濃度     
            
      °調和平均數；t1/2[hr]；Cmax[μg/mL]；Tmax[hr]；AUC[μg·hr/mL]；平均數(SEM)；   從給藥前熟化1或4天的懸浮液中獲得的峰值血漿濃度和AUC值可與從新鮮制得的懸浮液中獲得的峰值血漿濃度和AUC值相當或略微更高。然而，從給藥前7天制得的懸浮液中獲得的血漿濃度比從新鮮制得的懸浮液中獲得的血漿濃度要低～30％。此研究的結果表明，在大鼠中口服給藥后，與從新鮮制得的懸浮液獲得的值相比，每3-4天制得的懸浮液將提供可比擬的血漿濃度。
            
 實施例6物理穩定性測定   監測在應力條件下儲存的固態分散體產品的物理穩定性。如果有的話，記錄粉末X-射線衍射圖案(PXRD)以檢測ABT-102的結晶。
            
 使用裝備有彎曲位置靈敏探測器和平行光束光學裝置的G3000衍射儀(Inel Corp.，Artenay，France)收集PXRD數據。所述衍射儀用銅陽極管(1.5kW細焦點)在40kV和30mA下進行操作。入射束鍺單色儀提供單色Kα1輻射。所述衍射儀使用減弱的直射光束以1度的間隔進行校準。使用硅粉末行位置參照標準(NIST 640c)檢查校淮。所述儀器使用Symphonix軟件(Inel Corp.，Artenay，法國)進行計算機控制，數據使用Jade軟件(6.5版，Materials Data，Inc.，Livermore，CA)進行分析。將所述樣品裝載到鋁樣品座上并與載玻片保持水平。
            
 由于每種組分的無序性(disorderness)，含有Kollidon-30、Gelucire44/14和維生素E-TPGS的賦形劑混合物的PXRD圖案表現出平穩的鹵代(圖1，上面)。結晶的ABT-102在2.9°/2θ具有獨特的和強烈的衍射峰(圖1，底部)。此衍射峰可以用于識別結晶的ABT-102的存在。
            
 由甲醇制備具有各種藥物負載(25％和15％)和聚合物的ABT-102的噴霧干燥固態分散體(表5)。當將所述固體加熱到100℃以上時，測得的重量損失為0.2％至8.4％(w/w)。該重量損失主要是由于剩余溶劑甲醇。
            
 表5.在40℃/75％RH儲存的噴霧干燥固態分散體     
            
      HPMC-AS＝羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯   PVP-VA64＝N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯60/40％重量的共聚物   Kollidon 29/32＝PVP K29-32   HPMC-E5＝羥丙基甲基纖維素，5,000的分子量   HPMC-AS＝羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯   將所述固體儲存在40℃/75％RH(相對濕度)穩定性室中。圖2表示(從下到上)實施例6-1；6-3；6-4；6-2的PXRD，儲存6周；和實施例6-5和6-6的PXRD，儲存4周。在分別含有25％和15％(w/w)ABT-102的固態分散體制劑中，最高達6和4周沒有觀察到顯著結晶。
            
 如上面實施例3中所示，在給予25mg劑量的ABT-102后，本發明的ABT-102劑型在狗中提供0.17-0.37μg/ml的Cmax值和1.07-2.94μg.hr/ml的AUC值。
            
 基于之前進行的ABT-102的人藥物動力學數據，可以測定，ABT-102的藥物動力學的特征為劑量比例暴露(Cmax和AUC)。此數據使用液-液制劑產生。然而，可以預期，本發明目前的噴霧干燥制劑在人類中也獲得了類似的藥物動力學曲線。
            
 因此，本發明還考慮ABT-102的口服劑型，其中單次劑量給藥在患者中提供血漿水平曲線，其中劑量-校準的Cmax在0.8至2.4ng/ml*mg，其中所述劑量-校準的Cmax是Cmax除以劑型中ABT-102的毫克數。
            
 本發明還考慮ABT-102口服劑型，其具有在18-35ng.h/ml*mg之間的劑型-校準的AUC∝，其中所述劑型-校準的AUC∝是在單次劑量給藥后AUC∝除以劑型中ABT-102的毫克數。
            
權利要求
            
1.一種固態分散體產品，其包含至少一種藥學活性劑，其通過下述方式獲得
            
a)制備一種含有所述至少一種活性劑、至少一種藥學上可接受的基質成型劑、至少一種藥學上可接受的表面活性劑和至少一種溶劑的液體混合物，以及
            
b)從所述液體混合物中除去所述溶劑，以獲得所述固態分散體產品。
            
2.權利要求1的固態分散體產品，其中所述活性劑是N-芳基脲基活性劑。
            
3.權利要求1的固態分散體產品，其中在除去所述溶劑之前，將至少一種填充劑加入到所述液體混合物中。
            
4.權利要求1的固態分散體產品，其中活性劑與藥學上可接受的基質成型劑的質量比為0.01∶1至1∶3。
            
5.權利要求1的固態分散體產品，其中活性劑與藥學上可接受的表面活性劑的質量比為0.1∶1至1∶7。
            
6.權利要求1的固態分散體產品，其中所述藥學上可接受的基質成型劑選自環糊精類、藥學上可接受的聚合物、類脂類或其兩種或多種的組合。
            
7.權利要求1的固態分散體產品，其中所述藥學上可接受的基質成型劑選自纖維素酯、纖維素醚、纖維素醚-酯、麥芽糖糊精類、N-乙烯基吡咯烷酮均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮共聚物及其兩種或多種的組合。
            
8.權利要求1的固態分散體產品，其中所述藥學上可接受的基質成型劑選自聚N-乙烯基吡咯烷酮類、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物及其組合。
            
9.權利要求1的固態分散體產品，其中所述藥學上可接受的表面活性劑選自多元醇脂肪酸酯、聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯、聚烷氧基化的脂肪醇醚、生育酚基化合物或其兩種或多種的組合。
            
10.權利要求1的固態分散體產品，其中所述藥學上可接受的表面活性劑包含兩種或多種藥學上可接受的表面活性劑的組合。
            
11.權利要求1的固態分散體產品，其中所述藥學上可接受的表面活性劑包含至少一種HLB值為10或以上的表面活性劑。
            
12.權利要求10的固態分散體產品，其中所述藥學上可接受的表面活性劑的組合包含(i)至少一種具有聚(亞烷基)二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一種聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯。
            
13.權利要求12的固態分散體產品，其中所述生育酚基化合物是α生育酚基聚丁二酸乙二醇酯。
            
14.權利要求12的固態分散體產品，其中所述聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯是聚烷氧基化的甘油酯。
            
15.權利要求12的固態分散體產品，其中生育酚基化合物與聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯的質量比在0.2∶1到1∶1的范圍內。
            
16.權利要求1的固態分散體產品，其中所述活性劑由通式(I)表示
            
或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中
            
---是不存在或單鍵；
            
X1是N或CR1；
            
X2是N或CR2；
            
X3是N、NR3或CR3；
            
X4是一條鍵、N或CR4；
            
X5是N或C；
            
條件是X1、X2、X3和X4中的至少一個是N；
            
Z1是O、NH或S；
            
Z2是一條鍵、NH或O；
            
Ar1是選自下列的基團
            
R1、R3、R5、R6和R7各自獨立地選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥烷基、巰基、巰基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基；
            
R2和R4各自獨立地選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥烷基、巰基、巰基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)烷基羰基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基、(ZAZBN)磺酰基、(ZAZBN)C(＝NH)-、(ZAZBN)C(＝NCN)NH-和(ZAZBN)C(＝NH)NH-；
            
R8a是氫或烷基；
            
R8b是不存在、氫、烷氧基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰氧基、鹵素或羥基；
            
R9、R10、R11和R12各自分別選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、雜環、羥基、羥烷基、巰基、巰基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基，其中ZA和ZB各自獨立地是氫、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基或芳烷基，條件是R9、R10、R11或R12中的至少一個不是氫，或R10和R11與它們相連的原子一起形成環烷基環、環烯基環或雜環環；
            
R13選自氫、烷基、芳基、雜芳基和鹵素；
            
RA是氫或烷基；和
            
RB是烷基、芳基或芳烷基；
            
條件是當X5是N時，R8b不存在。
            
17.權利要求1的固態分散體產品，其中所述活性劑選自1-((R)-5-叔丁基-茚滿-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-脲(ABT102)及其鹽或水合物或溶劑合物。
            
18.權利要求1的固態分散體產品，其中所述活性劑選自
            
N-(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-5-異喹啉基脲；
            
N-(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；
            
(+)N-(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；
            
(-)N-(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；
            
(-)N-(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-5-異喹啉基脲；
            
(+)N-(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-5-異喹啉基脲；
            
N-(5-溴-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-5-異喹啉基脲；
            
4-({[(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
            
N-(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲(ABT-102)；
            
4-[({[(1S)-5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
            
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
            
N-[(1S)-5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
            
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
            
4-[({[5-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
            
N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]脲；
            
4-({[(5-哌啶-1-基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
            
N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-哌啶-1-基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)脲；
            
4-({[(5-六氫-1H-氮雜
            
-1-基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
            
N-(5-六氫-1H-氮雜
            
-1-基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
            
N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1R)-5-哌啶-1-基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]脲；
            
N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1S)-5-哌啶-1-基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]脲；
            
4-({[(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸異丙酯；和
            
4-({[(5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸異丁酯；
            
N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
            
N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
            
N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；
            
N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
            
N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
            
N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4S)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4S)-6-氟-3，3′，4，4′-四氫-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-環丁烷]-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
            
N-[(4R)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；
            
N-[(4R)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
            
N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；
            
N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；
            
N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；
            
N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
            
N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
            
N-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；
            
N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
            
N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
            
N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
            
N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；
            
N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；
            
N-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-8-基脲；
            
N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
            
N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；
            
N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
            
N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
            
N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-8-基脲；
            
N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；
            
N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
            
N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑4-基)脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-異喹啉-5-基脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
            
N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-6，8-二氟-3，4-氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
            
N-[(4R)-6-氟-2，2-二丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；
            
N-1H-吲唑-4-基-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；
            
N-異喹啉-5-基-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；和
            
5N-[(4R)-8-氟-2，2-二丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
            
N-[(4R)-6-氟-2，2-二(氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；
            
N-[(4R)-8-氟-2，2-二丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；
            
N-[(4R)-7-氯-2，2-二乙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；
            
N-1H-吲唑-4-基-N′-[(4R)-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-6-氟-2，2-二丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-7-氯-2，2-二乙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
N-[(4R)-7-氯-2，2-二乙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]脲；
            
(R)-1-(3-甲基異喹啉-5-基)-3-[8-(三氟甲氧基)苯并二氫吡喃-4-基]脲；
            
(R)-1-[6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氫吡喃-4-基]-3-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；及其鹽或水合物或溶劑合物。
            
19.一種藥物劑型，其包含權利要求1的固態分散體產品。
            
20.一種用于制備包含至少一種藥學活性劑的固態分散體產品的方法，其中所述方法包含
            
a)制備一種含有所述至少一種活性劑、至少一種藥學上可接受的基質成型劑、至少一種藥學上可接受的表面活性劑和至少一種溶劑的液體混合物，以及
            
b)從所述液體混合物中除去所述溶劑，以獲得所述固態分散體產品。
            
21.權利要求20的方法，其中所述液體混合物通過將藥學上可接受的基質成型劑溶解以獲得一種基質成型劑溶液，并將所述活性劑和所述藥學上可接受的表面活性劑加入到所述溶液中而制備。
            
22.權利要求20的方法，其中所述液體混合物具有最高達90％重量的干物質含量。
            
23.權利要求20的方法，其中除去所述溶劑是通過噴霧干燥、轉鼓式干燥、帶式干燥、盤式干燥或其兩種或多種的組合進行的。
            
24.權利要求20的方法，其中所述溶劑選自鏈烷醇、烴、鹵代烴、酮、酯、醚以及其兩種或多種的組合。
            
25.權利要求20的方法，其進一步包含將所述固態分散體產品壓縮以獲得片劑。
            
26.權利要求25的方法，其中在壓縮前，加入至少一種選自流動調節劑、崩解劑、填充劑和潤滑劑的添加劑。
            
27.權利要求20的方法，其進一步包含將所述固態分散體產品填充到膠囊中。
            
28.權利要求20的方法，其中在著除去所述溶劑之前，將至少一種填充劑加入到所述液體混合物中。
            
29.權利要求20的方法，其中活性劑與藥學上可接受的基質成型劑的質量比為0.01∶1至1∶3。
            
30.權利要求20的方法，其中活性劑與藥學上可接受的表面活性劑的質量比為0.1∶1至1∶7。
            
31.權利要求20的方法，其中所述藥學上可接受的基質成型劑選自環糊精類、藥學上可接受的聚合物、類脂類或其兩種或多種的組合。
            
32.權利要求20的方法，其中所述藥學上可接受的基質成型劑選自纖維素酯、纖維素醚、纖維素醚-酯、麥芽糖糊精類、N-乙烯基吡咯烷酮均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮共聚物及其兩種或多種的組合。
            
33.權利要求20的方法，其中所述藥學上可接受的基質成型劑選自聚N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物及其組合。
            
34.權利要求20的方法，其中所述藥學上可接受的表面活性劑選自多元醇脂肪酸酯、聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯、聚烷氧基化的脂肪醇醚、生育酚基化合物或其兩種或多種的組合。
            
35.權利要求20的方法，其中所述藥學上可接受的表面活性劑包含兩種或多種藥學上可接受的表面活性劑的組合。
            
36.權利要求20的分散體產品的制備方法，其中所述藥學上可接受的表面活性劑包含至少一種HLB值為10或以上的表面活性劑。
            
37.權利要求35的方法，其中所述藥學上可接受的表面活性劑的組合包含(i)至少一種具有聚(亞烷基)二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一種聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯。
            
38.權利要求37的方法，其中所述生育酚基化合物是α生育酚基聚丁二酸乙二醇酯。
            
39.權利要求37的方法，其中所述聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯是聚烷氧基化的甘油酯。
            
40.權利要求37的方法，其中生育酚基化合物與聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯的質量比在0.2∶1到1∶1的范圍內。
            
全文摘要
            
本發明公開了包含至少一種N-芳基脲基藥學活性劑或相關結構類型的試劑的固態分散體產品，其通過如下方式獲得a)制備一種含有所述至少一種活性劑、至少一種藥學上可接受的基質成型劑、至少一種藥學上可接受的表面活性劑和至少一種溶劑的液體混合物，以及b)從所述液體混合物中除去所述溶劑，以獲得所述固態分散體產品。
            
文檔編號A61K9/16GK101827585SQ200880112161 
            
公開日2010年9月8日 申請日期2008年10月17日 優先權日2007年10月19日
            
發明者R·施勒德, T·黑特曼 申請人:雅培股份有限兩合公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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