基于鑭系元素的納米顆粒作為放射增敏劑的應用的制作方法

專利名稱：基于鑭系元素的納米顆粒作為放射增敏劑的應用的制作方法
基于鑭系元素的納米顆粒作為放射增敏劑的應用本發明涉及旨在提高放療功效的新型試劑。更具體地，本發明涉及具有高濃度的鑭系元素氧化物的納米顆粒作為放射增敏劑 的應用。X或、射線廣泛用于治療腫瘤。然而，此類射線通常并不是腫瘤特異性的，并且在 治療過程中還可能使健康組織接受顯著劑量的放射。使用放射增敏劑已經提出多年。放射增敏化合物是與放射組合起作用以誘導更有 效的反應或提高治療功效的化合物。目標化合物通常是在其內部結構中包含具有高原子序 數的重元素，并且通過提高其相互作用的可能性而與射線直接相互作用從而對靶細胞產生 損傷的化合物。這樣，大部分放射能量被吸收并局部貯存在放射增敏劑周圍，并可以產生例如次 級電子、俄歇電子(Auger electron)、康普頓電子(compton electron)、電離、光子、自由 基，或甚至是簡單的熱量增加。對于癌癥治療，一個目標是提高腫瘤局部的劑量，這樣，相對于健康組織，放射增 敏劑必須優選累積在腫瘤中。早在50多年前，便已知使用高原子序數的元素可提高所吸收的X射線劑量，并認 為其具有提高體外治療效果的潛在價值(H. Matsudaira et al.《Iodine contrast medium sensitizes cultured mammalian cells to X-rays〉〉，Rad. Res. 84 :144-148,1980)。Das等 (Das et al. ((Backscatter dose perturbation inkilovoltage photon beams at high atomic number interfaces》Med. Phys. 22 :767_773，1995)已經對所述效果進行了具體的 計算和測量。已經提出了使用重元素的分子化合物。例如，已經證明卡鉬、順鉬和奧沙利鉬(oxiplatinum)具有良好的功效 (C. Diointe et al.，((Comparisons of carboplatin and cisplatin as potentiators of5-fluorouracil and radiotherapy in mouse L1210 leukemia model》Anticancer Res.22，721-725，2002)。還提出了基于鑭系元素，例如釓或镥的化合物。兩種金屬替沙林 (metallotexaphyrins)莫特沙芬釓(motexafine gadolinium, Gd-Tex)和莫特沙芬镥 (motexafine lutetium，Lu—Tex)是深入開發的目標(E. Kowinsky, Oncology 13(1999)61)。具體而言，Gd-Tex能夠誘導增強MRI造影和遞送劑量的作用。然而，事實證明，由于其傾向于快速清除和血管外擴散的分子性質，難以將這些試 劑集中在腫瘤中。該性質不利于這些治療劑的有效應用，這是因為由于其顯著的運動性而 不可能使所述試劑的量在腫瘤和健康組織之間形成足夠的差異。由于同時作用于健康組織 和待治療組織，這種準均勻分布并非沒有危險(不包括一部分這些治療劑的內在毒性)。已經提出將細分的固體作為放射增敏劑使用以彌補所報道的分子試劑的不足。金屬，特別是金的使用似乎受到熱切關注。因此，Herold等人在2000年建議使用 金微珠(D. Hero Id et al.，《Gold microspheres a selective techniquefor producingbiologically effective dose enhancement》Int. J. Rad. Biol. 76,1357-1364, 2000)。然 而，粉末的運動性和分散很快成為問題。最近，Hainfeld等人建議將金屬納米顆粒用于增強治療效果(W02004/112590)。在上述國際申請中，建議使用由大原子序數Z的重元素，特別是金組成的金屬納 米顆粒。通過使用小顆粒，可能獲得良好分散的放射增敏劑。另一方面，通過與元素的大原 子序數相關的高密度，可能獲得良好的放射吸收。在該工作之后，理論研究證明了金在X-射線治療范圍內和目前的各種治療情 況下的放身寸增敏作用(S. H. Cho, Estimation of tumor dose enhancement dueto gold nanoparticles during typical radiation treatments :a preliminary MonteCarlo Study, Phys. Med. Biol. 50 (2005) N163)。雖然仍不能準確理解產生治療作用的機制，但金屬納米顆粒的使用似乎非常引人 關注。然而，由于使用其它金屬形式的元素具有引起難以控制的不良氧化作用的風險，其仍 局限于通常貴重且非常昂貴的貴金屬。法國專利申請FR 2 877 571描述了帶有細胞內靶向元素的納米顆粒，其制備及 其應用。該文獻中描述的納米顆粒為帶有能夠對電磁或中子激發產生應答的細胞內靶向元 素的復合納米顆粒。這些納米顆粒包含含有至少一種無機化合物和可能的一種或數種其它 有機化合物的核，并且可以在體內被激活用于標記或改變細胞、組織或器官。該文獻列舉了 許多作為所述核的組分的無機氧化物和氫氧化物，但是該文獻絕沒有涉及鑭系元素氧化物 的特定應用，或者，倘使選擇鑭系元素氧化物作為納米顆粒的主要組分，也絕沒有涉及不借 助暴露在納米顆粒表面的靶向分子的可能性。許多文獻已經闡述了基于鑭系元素氧化物，特別是基于氧化釓的納米顆粒。(例 如M. EngStrom:, A. Klasson, H. Pedersen, C. Vahlberg, P. 0. OIL K. Uvdal,High proton relaxivity for gadolinium oxide nanoparticles, Magn. Reson. Mater. Phys. (2006) 19, 180—186禾口Hybrid gadolinium oxide nanoparticles -Multimodal contrast agents for in vivo imaging, H. Am. Chem. Soc. 2007，129，5076-5084 闡述了如何將基于氧化釓的納米 顆粒用作MRI造影劑)。在國際申請W0 2005/088314中具體闡述了包含核和在所述核周圍的涂層的混合 納米顆粒(nanoparticule hybride)，其中，所述核由稀土氧化物組成，并可以摻雜稀土或 錒系元素或稀土的混合物或稀土與錒系元素的混合物(其中至少50%的金屬離子為稀土 離子)，所述涂層主要由官能化的聚硅氧烷和通過共價鍵接枝到所述聚硅氧烷的至少一種 生物配體組成。在該文獻中闡述的納米顆粒主要應用于作為檢測、跟蹤并量化生物系統的 探針。現已發現，其結構可能在某些情況下與國際申請W0 2005/088314中描述的顆粒 相當的納米顆粒特別適合在借助X或Y射線方式的放療處理中作為放射增敏劑使用。因 此，本發明涉及新型的特別有效的放射增敏劑，其不強制性需要利用位于表面的用于靶向 細胞的生物分子。另外，對于本發明的發明人來說，使用此納米顆粒產生的產品比基于金的現有技 術產品更經濟，并且與在生物媒介中通常非常易于反應和氧化，且較難通過共價鍵以穩定 方式功能化的這些金屬產品(如果這些不是貴金屬)相比，使用此納米顆粒產生的產品更易于處理。此外，這些金屬產品難以合成重元素合金，并且似乎非常難以制備穩定的組合。更具體地，本發明提出了粒徑在lnm-50nm之間的新型放射增敏劑納米顆粒，這些 顆粒可以完全由鑭系元素的一種或多種氧化物或羥基氧化物(法文Axohydroxyde)組成， 或者在特別有利的方式中，由核和無機涂層或有機-無機混合涂層組成，其中，所述核由鑭 系元素氧化物或羥基氧化物組成，所述涂層由聚硅氧烷組成，可以在涂層表面接枝或在其 內部包含有機分子。通過使用此類納米顆粒，可能通過作用于這些納米顆粒的組分而同時獲得體現于 整個說明書和實施例的大量其他優點，并且由此證明與基于現有技術所述貴金屬的顆粒相 比，或與需要存在靶向物質的顆粒相比，此類顆粒的制備特別簡單且經濟。因此，根據本發明第一方面的主要特征，本發明涉及粒徑在lnm-50nm之間，其至 少一部分由至少一種鑭系元素的至少一種氧化物和/或羥基氧化物組成的納米顆粒在作 為放射增敏劑以制備用于提高X或、射線對腫瘤治療功效的注射用組合物中的應用，其中 所述納米顆粒-由至少一種鑭系元素的至少一種氧化物和/或至少一種羥基氧化物組成，-或者作為包含核和涂層的納米顆粒，其中，所述核由至少一種鑭系元素的至少一 種氧化物和/或至少一種羥基氧化物組成，所述涂層由聚硅氧烷組成，并可以在涂層表面 接枝或在其內部包含有機分子。根據本發明的第二方面，本發明涉及作為新產品的納米顆粒，因為此類納米顆粒 為核和非常具體的涂層的形式，所以被證明對施用本發明特別有利。這些納米顆粒的特征在于它們由以下組成_核，其中所述核由至少一種鑭系元 素的至少一種氧化物和/或至少一種羥基氧化物組成(限定方式與上述第一方面相同)，所 述核的粒徑在lnm-2nm之間，和_所述核的聚硅氧烷涂層，在所述聚硅氧烷涂層中，對于每個鑭系元素原子包 含1-5個硅原子，并且所述聚硅氧烷中至少10%的硅原子與摩爾質量小于450g/mol 的親水有機分子共價結合，所述親水有機分子優選選自包括醇，或羧酸，或胺，或酰胺， 或酯，或醚-氧化物，或磺酸酯(sufonates)，或膦酸酯(phosphonates)，或次膦酸酯 (phosphinates)官能團的有機分子。本發明還涉及包含本發明的新型納米顆粒的注射用組合物。本發明的其他特征和優點將體現于以下說明以及參考附

圖1-8的實施例-圖1用于介紹實施例1，說明通過光子相關譜計算的納米顆粒的粒徑和粒徑分 布，-圖2為實施例6中帶有植入腫瘤的大鼠的腦T2加權圖，-圖3為實施例6中帶有植入腫瘤的大鼠在經過實施例10的處理后的存活百分 數，-圖4為實施例6中帶有植入腫瘤的大鼠在經過實施例7的處理后的腦部加權圖，-圖5為在實施例9的處理前(圖5a)和處理后(5b)的大鼠的腦加權圖，-圖6為實施例6中帶有植入的腫瘤的大鼠在經過比較例12的處理后的存活百分 數，-圖7為實施例6中帶有植入的腫瘤的大鼠在經過實施例14的處理后的存活百分
6數，-圖8為實施例6中帶有植入的腫瘤的大鼠在經過實施例15的處理后的存活百分數。本發明所使用的納米顆粒的粒徑在lnm-50nm之間，并且可以完全由至少一種鑭 系元素的至少一種氧化物和/或至少一種羥基氧化物組成，或者可以為包被的形式。所述納米顆粒可以完全由核組成，所述核包含至少一種鑭系元素的至少一種氧化 物或羥基氧化物，或者至少一種鑭系元素的氧化物的混合物，或羥基氧化物的混合物或氧 化物和羥基氧化物的混合物；或者可以為由涂層包圍的核。在這種情況下，所述核包含至 少一種鑭系元素的至少一種氧化物或羥基氧化物，或者至少一種鑭系元素的氧化物的混合 物，羥基氧化物的混合物或氧化物和羥基氧化物的混合物。根據可選的實施方式，所述顆粒 完全由鑭系元素氧化物，混合的鑭系元素氧化物(即至少兩種鑭系元素)組成，由鑭系元素 羥基氧化物組成，由混合的鑭系元素羥基氧化物(即至少兩種鑭系元素)或其混合物之一 組成。另外，根據可選擇的實施方式，在本發明的顆粒為包被形式的情況下，所述顆粒的核 完全由鑭系元素氧化物，混合的鑭系元素氧化物(即至少兩種鑭系元素)組成，由鑭系元素 羥基氧化物組成，由混合的鑭系元素羥基氧化物(即至少兩種鑭系元素)或其混合物之一 組成。在存在所述涂層時，所述涂層由至少一種有機組分，或混合的無機/有機組分組 成。如在說明書和以下實施例中所述，當存在所述涂層時，其由聚硅氧烷(其為無機 組分)組成是有利的，但還可以包含直接結合到所述核表面，或者接枝在無機涂層上，或甚 至是包含在該無機涂層內的有機分子。如上文所述，用于本發明的顆粒可以僅由鑭系元素的氧化物和/或羥基氧化物組 成。它們還可以為純的無機形式，并且在這種情況下包含由鑭系元素的氧化物和/或 羥基氧化物組成且由無機涂層包被的核。它們還可以為無機和有機混合納米顆粒的形式，并且由至少一種鑭系元素的氧化 物和/或羥基氧化物的核和混合的有機/無機涂層組成。通過光子相關譜在激光粒度測定儀中測量了所述顆粒的流體動力學粒徑。在顆粒 為復合的的情況下，在各個加工步驟后通過該技術測量連續層的各層的大小。通過透射電 子顯微鏡測量所述顆粒的實際粒徑和其不同組分的實際大小。除非另有說明，本文中給出 的粒徑為在透射電子顯微鏡中測量的粒徑。優選所述顆粒為核_殼形式，并優選基本為球形的。更一般地，所述鑭系元素氧化物或羥基氧化物核可以為球形的，有刻面的(隨后 形成界面的密集平面)，或者為拉長的形狀。由此，最終的顆粒是球形，有刻面的，或為拉長 的形狀。有利地，所述核，或者在沒有涂層時的實際納米顆粒在lnm-30nm之間。根據本發明，使用小粒徑的顆粒是有利的。小粒徑的顆粒通常確實具有較好的膠體穩定性，并且更適合注射。它們的小粒徑和顯著穩定性允許較好的擴散
〇在血管內注射后，通過穿過無限制的毛細血管屏障(由于其小粒徑)并通過間 質組織高度擴散直達細胞，從而從血管腔擴散至靶細胞。〇小顆粒的組織擴散性高，負責通過毛細血管屏障后的組織大部分保留。通過所進行的MRI研究證明，由于腫瘤的血管通常最為富集(與健康組織相比)， 即使沒有對顆粒進行特異的官能化，也可在腫瘤處獲得較高的組織捕獲(參見實施例)。與還可以通過腎臟實現清除的分子相比，小粒徑顆粒具有較長的體內停留時間， 并允許在目標區域優先聚集(實施例8表明，為了達到相同的效果，所需要的絡合物形式鑭 系元素的質量比納米顆粒形式的多100倍以上)。所述顆粒的小粒徑允許通過尿清除所述顆粒(與較大的顆粒不同)，允許快速清 除沒有被腫瘤組織捕獲的顆粒部分。這限制了細胞網狀內皮系統的非特異性捕獲。通過 MRI研究驗證了這種非常有利的生物分布。吸收X或、射線后，鑭系元素可以發射出次級電子(具有若干KeV能量)、俄歇電 子或康普頓電子(對于能量低于lOOKeV的X射線，具有若干KeV能量)。即使激發的鑭系 元素位于顆粒中心，小粒徑顆粒也允許電子逸出，(俄歇電子與可忽略吸收交叉的厚度為數 納米，次級和康普頓電子厚度約lOnm)。因此，小粒徑的納米顆粒允許-在受損區長時間停留并提高滲透(與分子不同)-促進腎清除(相對于大粒徑的顆粒)-提高離子處理功效(相對于大粒徑的顆粒)-例如通過調理作用減小對標準清除系統，例如肝臟的敏感性(相對于大粒徑顆 粒)。由于上述所有原因，根據本發明實施例的結果所示，當這些顆粒完全由至少一種 鑭系元素的至少一種氧化物和/或至少一種羥基氧化物組成或者具有粒徑小于5nm，優選 小于2nm的核時，當該顆粒是核和涂層的形式時，本發明優選使用粒徑小于5nm，并優選小 于2nm的納米顆粒。根據本發明特別有利的可選方案，包含氧化物和/或羥基氧化物的部分納米顆 粒將包含至少兩種不同的鑭系元素，每種鑭系元素的質量占總鑭系元素質量的比例大于 10%，優選大于20%。當該可選方案使所述顆粒適合X或Y射線源時，其具有最特別的優點。實際上，許多放射源都不是單頻的，而是多頻的(致密源(sourcecompacte)、多頻 的或單頻的同步輻射)。因此，目標是使鑭系元素組合物適合放射的能量色散，從而吸收全 部光譜而不僅是特定能量。選擇鑭系元素(其臨界能量從鑭的39keV至镥的63keV)的性質和比例，從而吸收 最大強度的輻射。在這種情況下，當使用數個不同的鑭系元素時，這些不同鑭系元素的氧化物和/ 或羥基氧化物可以在連續的層(couches successives)中，或為固溶體。從合成的觀點來看，這些固溶體較易于制備。此外，如果目的是提高磁共振成象的 造影(通過將高造影鑭系元素置于表面)，或者如果為了較好的治療效果而將放射較低能 量電子的鑭系元素置于表面，在這些情況下，多層結構可能是有利的。
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通過選擇化學性質均非常接近的鑭系元素，可容易地制備適合的固溶體。使用本發明納米顆粒的優點之一是，如眾所周知的，一定數量的鑭系元素在核磁 共振成像(MRI)中產生信號，如果準確選擇鑭系元素的比例和性質，就可以在治療過程中 產生MRI信號，從而允許檢測體內存在的顆粒和/或監測治療。因此，鑭系元素包含至少50質量％的釓(Gd)、鏑(Dy)、鈥(Ho)或這些鑭系元素的 混合物是有利的。治療效果和體內成像檢測性性質的組合是所述治療劑的主要優點。實際上，體內成像可以量化腫瘤組織捕獲的納米顆粒，建立捕獲動力學以用于獲 悉注射后納米顆粒在腫瘤中達到最大值的延遲期。利用該信息，可最好地確定應當進行外 部放射的延遲期，從而獲得最大效果(最大放射增敏效果)。由此，通過這些納米顆粒成像 的外部檢測可以對治療進行監測。這些納米顆粒負責可以被量化的MRI造影的正向增強。磁共振成像可以獲得較高 分辨率的圖像，而沒有任何醫原性影響。根據本發明特別有利的可選方案，當放療方法與MRI跟蹤結合時，使用納米顆粒， 其包含鑭系元素的氧化物和/或羥基氧化物的部分在其外圍包含產生MRI信號的鑭系元素 (優選釓)，并在其中心部分包含至少一種其它鑭系元素。實際上，由于MRI造影是通過其第一協同層周邊的順磁性離子作用而實現的，優 選將作為造影劑的鑭系元素置于核的表面。因此，優選使吸收射線的大原子序數鑭系元素位于此核的中心。為了使通過吸收 射線產生的俄歇電子可以從所述顆粒逸出(逸出距離在1納米的數量級)，期望所述顆粒具 有小粒徑。最后，根據本發明另一個有利可選方案，考慮到某些鑭系元素具有允許其用于中 子療法治療的捕獲截面的已知事實，如果需要，可以在所涉及的治療中選擇具有足以用于 此目標的捕獲截面的鑭系元素，從而還可以進行中子療法治療。出于該目的，特別當目的是聯合中子療法治療和放療治療時，證明選擇釓特別有 利，并且使用由至少50質量％的釓組成的鑭系元素是有利的。最后，使用包含至少30質量％的氧化镥或氧化鐿或其混合物之一的鑭系元素氧 化物和/或氫氧化物是有利的。由此，提高了與相互作用元素的密度和高原子序數直接相關的相互作用的可能 性。因此，使用原子序數最高且其氧化物的密度最大的鑭系元素镥特別有利。如之前所述，根據本發明，使用核和涂層形式的納米顆粒是有利的。該涂層可以為無機的，或有機和無機的。根據本發明的可選方案，使用由聚硅氧烷組成的涂層，在該涂層上結合分子，在特 別有利的方案中，結合親水有機分子。如之前的討論，所述涂層可以為無機，或混合的有機涂層。通常，在納米顆粒具有 涂層的情況下，相對于所述納米顆粒的全部無機組分，鑭系元素的氧化物和/或羥基氧化 物占至少30質量％是有利的；有機組分與混合納米顆粒(nanoparticule hybride)共價結 合，并占最終顆粒的小于30質量％。應該注意，當以“全部無機組分”為參照時，鑭系元素的氧化物和羥基氧化物包含在所述全部無機組分中。通常，所述涂層具有多個功能。問題是一方面保護核免于過早溶解，另一方面由于可在其表面上能結合多種表面 活性劑，從而容易地使納米顆粒的穩定性適合于注射系統(避免不受控制的附聚)。最后，涂層的另一功能是調整電荷和表面化學，從而提高生物分布并促進腫瘤區 域內的局部高濃度(overconcentration)。出于此目的，在本發明范圍內選擇聚硅氧烷涂層特別有利。所述涂層可以完全由 聚硅氧烷或完全由聚硅氧烷和有機分子組成。根據特別有利的可選方案，本發明使用的納米顆粒為包被的形式，并且所述涂層 由占所述納米顆粒無機組分的1-70質量％的聚硅氧烷組成。該聚硅氧烷形式的涂層是有利的，從而使硅原子的數量與鑭系元素原子的數量相 對比值在0. 1-8之間。通過選擇該比例，可以有效保護納米顆粒的核和/或改進其膠體穩定性和/或改 變其與水的磁性相互作用，以及隨后其造影劑的性質。如上文所述，涂層為聚硅氧烷涂層是有利的，并進一步包含摩爾質量小于5，000g/ mol，優選小于800g/mol，更優選小于450g/mol的親水有機分子。有利地，這些有機分子包含以優選的摩爾質量(Mw)給出的以下單元-聚乙二醇，二(羧甲基)醚(PEG)，250< Mw < 5, 000g. moF1-聚氧乙烯二(胺)，250< Mw < 5，000g. moF1-0-甲基-0'-琥珀酰聚乙二醇，Mw在2，000g. moF1的數量級-甲氧聚乙二醇胺(Mw在750g.moF1的數量級)-二乙烯三胺五乙酸(DTPA)及其衍生物，特別是二硫醇化DTPA(DTPA dithiole, DTDTPA)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸(D0TA)和衍生物_琥珀酸和巰基琥珀酸-葡萄糖及其衍生物，例如葡聚糖親水氨基酸或肽(天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、甘氨 酸…)更一般地，所述有機分子有利地包含醇，或羧酸，或胺，或酰胺，或酯，或醚-氧化 物，或磺酸酯，或膦酸酯，或次膦酸酯官能團，優選與所述聚硅氧烷的至少10 %的硅原子共 價結合。優先選擇包括聚乙二醇、DTPA、DTDTPA (二硫醇化DTPA)單元或琥珀酸的有機分子。有利地，從以上有機分子中選擇具有鑭系元素絡合性質的那些，特別是絡合常數 大于1015的那些有機分子。出于此目的，優選選擇DTPA或D0TA。可以容易地理解，根據目的應用，特別是根據待治療腫瘤的性質、注射技術和放射 劑量，鑭系元素氧化物和/或羥基氧化物的比例可以在寬泛的比例內變化。然而，本發明使 用的組合物通常有利地包含0. 5g/L-200g/L的鑭系元素氧化物和/或羥基氧化物。
所述組合物被注射到體內，使其直接進入待治療的腫瘤或者通過腸 胃外途徑，特 別是靜脈途徑注射入體內。因此，可以在注射后直接通過放療或居里療法的標準技術進行放射，或者在預定 時間后進行，從而獲得最大功效以及在健康組織和標記組織之間的選擇性。有利地，可以通 過觀察納米顆粒在注射后的毒性和結局(例如，通過MRI)，確定此等待時間和放射劑量。如上文所述，在上述納米顆粒以及可有利地用于本發明范圍內的納米顆粒中，某 些納米顆粒是新的，且本身是新型產品。這些納米顆粒為包被的形式，并包含粒徑小于2nm，優選在lnm-2nm之間的核。這些納米顆粒包含由聚硅氧烷組成的涂層，所述納米顆粒對每個鑭系元素包含 1-5個硅原子，并且至少10%的硅原子與摩爾質量小于450g/mol親水有機分子結合，所述 親水有機分子優選選自包含與所述聚硅氧烷的至少10%的硅原子共價結合的醇，或羧酸， 或胺，或酰胺，或酯，或醚_氧化物，或磺酸酯，或膦酸酯，或次膦酸酯官能團的有機分子。根據有利的可選方案，所述親水有機分子包括聚乙二醇、DTPA、DTDTPA(二硫醇化 DTPA)單元或琥珀酸。根據另一個有利的可選方案，所述親水有機分子為鑭系元素絡合劑，其絡合常數 大于1015，優選DTPA或D0TA。有利地，所述有機分子選自具有一個或多個羧酸的那些，例如DTPA及其衍生物。需要注意的是，所有這些新型產品都是在本發明范圍內優選應用的那些產品部 分。實際上，如下文實施例所清楚顯示的，盡管證明了尤其是由于與X或、高能射線 有效地相互作用的鑭系元素氧化物和/或羥基氧化物的存在，所有可用于本發明的納米顆 粒用作放射增敏劑都是特別有用的，但也證明了具有粒徑大幅減小的核且包含聚硅氧烷涂 層(優選其上接枝以上定義的有機分子)的包被顆粒用于提高X或Y射線處理的治療效 果是特別有效的。如下文實施例所示，通過混合納米顆粒，最具體為核是特別小的混合納米顆粒，優 選粒徑小于5nm，更優選粒徑為lnm-2nm的混合納米顆粒，可獲得劑量效應的非常大的放大 效果，甚至比利用金納米顆粒時觀察到的還要大。體內注射后存在的聚硅氧烷層賦予納米顆粒適合的用于尋找放射目標的能力。此外，通過依賴于功能化的核和涂層的極小粒徑，可獲得足以用于靜脈注射或直 接地體內腫瘤內注射的穩定且可控的顆粒。通常，根據本發明使用的納米顆粒，更具體為新型納米顆粒，可在腫瘤處局部獲得 高濃度。可將這些顆粒設計為在腫瘤處具有局部高濃度(或者與血液放射區的增加直接相 關，或者與腫瘤內的被動擴散有關，或者通過活性生物分子的功能化)。該方法的巨大優點來自于優選使用具有有利的磁性性質且可以通過MRI成像直 接跟蹤的鑭系元素氧化物納米顆粒。因此，利用該技術則可優化注射和治療之間的時間。由此，還可以對待放射區域進 行最佳定位。該方法的另一個巨大優點包括使用基于混合的鑭系元素氧化物的核，即包含數種 不同的鑭系元素或使用具有不同核的混合納米顆粒的混合物。
利用該方法，可使放射增敏劑最大限度地與放射源的能量譜、療法和患者相適應。通常，根據不同的參考文獻，本領域技術人員可以容易地制備本發明使用的顆粒， 特別是新型顆粒。更具體地，考慮到本發明使用的不同納米顆粒的合成，需要注意以下因素_優選根據例如以下文獻中闡述的方法，利用多羥基化合物作為溶劑制備鑭系 元素的氧化物和羥基氧化物R.Bazzi等人的文獻(Bazzi，R. ；Flores, M. A. ；Louis, C.； Lebbou, K. ；Zhang, ff. ；Dujardin, C. ；Roux, S. ；Mercier, B. ；Ledoux, G. ；Bernstein, E.； Perriat, P. ；Tillement,0. Synthesis and properties ofeuropium-based phosphors on the nanometer scale:Eu203,Gd203:Eu,andY203:Eu. Journal of Colloid and Interface Science (2004)，273 (1)，191-197.)，或者 M. Flores 等人的文獻(Flores-Gonzalez, M.； Ledoux, G. ；Roux, S. ；Lebbou, K. ；Perriat, P. ；Tillement,0. ；Preparing nanometer scaled Tb—doped Y203luminescent powders by the polyol method. Journal of Solid State Chemistry (2005) ,178,989-997.)。它們還可以通過合成、凍干和部分分解熱處 理(partialdecomposition heat treatment)制備，例如 C. Louis 等人在文獻中的闡 述(Louis, C. ；Bazzi, R. ；Flores, M. A. ；Zheng, ff. ；Lebbou, K. ；Tillement,0. ；Mercier, B. ；Dujardin, C. ；Perriat, P. Synthesis and characterization ofGd203:Eu3+phosphor nanoparticles by a sol-lyophi1ization technique.Journal ofSol id State Chemistry(2003)，173(2)，335-341.)。-對于聚硅氧烷層的包被，可以使用源自Stoeber創立的多個技術(Stoeber， ff ;J. Colloid. Interf. Sci. 1968，26，62)。還可以使用用于包被顆粒的方法，如C. Louis 等人的文獻(Louis, C. ；Bazzi, R. ；Marquette, C. ；Bridot, J. L. ；Roux, S. ；Ledoux, G.； Mercier, B. ；Blum, L. ；Perriat, P. ；Tillement,0. ；Nanosized hybridparticles with double luminescence for biological labeling, Chemistry of Materials(2005),17, 1673-1682.)和國際申請W0 2005/088314中所示的方法。-對于表面的有機接枝，推薦直接使用包含親水有機官能團的硅烷，或者通過將化 合物接枝在胺化表面(例如在使用APTES的情況下)而分兩步進行。-在包被的鑭系元素氧化物納米顆粒表面進行官能化的目的是引入親水分子，從 而促進納米顆粒在血管系統中的自由循環，并由此避免不利的非特異聚集。可能的策略之 一包括向聚硅氧烷層(在其形成過程中)內插入有機烷氧基硅烷，其有機部分是親水的，例 如通過烷氧基甲硅烷基基團封端的PEG鏈，葡萄糖衍生物或者與烷氧基甲硅烷基團結合的 膦酸酯基團。制備循環性極好的顆粒的另一種方法包括利用親水分子對聚硅氧烷層進行后 官能化，所述親水分子具有反應基，從而保證所述分子能夠結合在應該具有接枝位點的聚 硅氧烷層上。由此，為了制備該聚硅氧烷涂層，需要使用具有反應基的有機烷氧基硅烷，所 述活性基團例如琥珀酸酐、胺、硫醇、馬來酰亞胺、羧酸、異氰酸酯、異硫代氰酸酯、環氧基團 的衍生物，其可通過共價鍵與親水分子結合(縮合反應后)。大部分親水部分都包括具有 至少一個可離子化(羧酸、胺、磷酸酯、次膦酸酯、膦酸酯、磺酸酯)官能團和/或數個醇和 /或醚_氧化物和/或硫醇官能團的烴鏈。對于通過放療的處理，本領域技術人員可容易地理解，可使所述放療源適應納米 顆粒的性質以及待治療腫瘤的類型。
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因此，治療環境下使用釓需要使用臨界能量在釓的吸收閾值K(53.4keV)之上的 X-射線源。這種射線源可以是單頻的以選擇其用于相關元素，本文中為釓(ESRF技術的 SSRT)，這似乎為最佳配置。其還可以為多頻的(ESRF的白波束)，并用于MRT模式中(將所 述波束拆分成微束，并留下600Gy數量級的劑量)。此外，更方便地，將釓與常規適應譜輻照 ft (conventional adapted spectrum irradiator) 一giiilSL]^的。
實施例實施例1.氧化釓核的合成通過將56g. L—1的氯化釓鹽溶解在體積為1L的二甘醇中以制備膠體。室溫下，于 1小時30分鐘內向所得溶液中加入45mL濃度為3M的蘇打。然后，將混合物加熱至180°C， 持續4小時。通過粒度測定法測定，所述顆粒的最終粒徑為約1. 5nm。通過溶液-凝膠途徑在這些顆粒周圍合成厚度為0. 5nm的官能化聚硅氧烷層。向含200mL膠體和800mL 二甘醇的溶液中，加入3. 153mL氨丙基三乙氧基硅烷 (APTES)、2. 008mL原硅酸四乙酯(TE0S)和7. 650mL 0. 1M三乙胺水溶液。在40°C油浴中、攪拌下分多個步驟進行反應。在t = 0小時加入3%的APTES和TE0S體積在t = 1小時加入3%的總水體積在t = 2小時加入7 %的APTES和TE0S體積在t = 3小時加入7%的總水體積在t = 4小時加入10 %的APTES和TE0S體積在t = 5小時加入10%的總水體積在t = 6小時加入15 %的APTES和TE0S體積在t = 7小時加入15%的總水體積在t = 23小時加入15%的APTES和TE0S體積在t = 24小時加入15%的總水體積在t = 25小時加入25 %的APTES和TE0S體積在t = 26小時加入25%的總水體積在t = 27小時加入剩余25 %的APTES和TE0S體積在t = 28小時加入剩余25%的總水體積在t = 76小時結束合成然后，對由此包被的顆粒進行官能化-利用聚(乙二醇)二(羧甲基)醚(Mn= 250) (PEG250)在攪拌下，于1小時30分鐘內將0. 3612g N-(3_ 二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳 二亞胺、0.3489g五氟苯酚和181.5iiL PEG250溶解在5mL異丙醇中。然后，將所得溶液與 100mL包被納米顆粒的溶液混合。然后攪拌該混合物15小時。圖1顯示了通過光子相關譜(PCS，具有粒徑分析儀的Zetasizer NonoSMalvem設 備)計算的本實施例制備的納米顆粒的粒徑和粒徑分布，更具體地-曲線I包被前的氧化釓納米顆粒；-曲線II用聚硅氧烷層包被后的氧化釓納米顆粒；
-曲線III在聚硅氧烷層的接枝位點(APTES的氨基)接枝PEG250后。-或者用二乙烯三胺五乙酸(DTPA)在攪拌下，于1小時30分鐘內將0.616g DTPA溶解在17. 3mL無水二甲亞砜(DMSO) 中。然后，將所得溶液與IOOmL包被納米顆粒的溶液混合。然后攪拌該混合物15小時。
實施例2.氧化鈥核的合成通過將56g. L—1的氯化鈥鹽溶解在體積為200mL的二甘醇中以制備膠體。室溫 下，于1小時30分鐘內向所得溶液中加入7. 5mL濃度為3M的蘇打。然后，將混合物加熱至 180°C，持續4小時。通過粒度測定法測定，所述顆粒的最終粒徑為約1. 5nm。通過溶液-凝膠途徑在這些顆粒周圍合成厚度為0. 5nm的官能化聚硅氧烷層。向含200mL膠體和800mL 二甘醇的溶液中，加入3. 153mL氨丙基三乙氧基硅烷 (APTES)、2. 008mL原硅酸四乙酯(TEOS)和7. 650mL 0. IM三乙胺水溶液。在40°C油浴中、攪拌下分多個步驟進行反應。在t = 0小時加入3 %的APTES和TEOS體積在t = 1小時加入3%的總水體積在t = 2小時加入7 %的APTES和TEOS體積在t = 3小時加入7%的總水體積在t = 4小時加入10 %的APTES和TEOS體積在t = 5小時加入10%的總水體積在t = 6小時加入15%的APTES和TEOS體積在t = 7小時加入15%的總水體積在t = 23小時加入15 %的APTES和TEOS體積在t = 24小時加入15%的總水體積在t = 25小時加入25 %的APTES和TEOS體積在t = 26小時加入25%的總水體積在t = 27小時加入剩余25 %的APTES和TEOS體積在t = 28小時加入剩余25%的總水體積在t = 76小時結束合成然后，對由此包被的顆粒進行官能化-利用聚(乙二醇)二(羧甲基)醚(Mn= 250) (PEG250)在攪拌下，于1小時30分鐘內將0. 3612g N-(3_ 二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳 二亞胺、0.3489g五氟苯酚和181.5yL PEG250溶解在5mL異丙醇中。然后，將所得溶液與 IOOmL包被納米顆粒的溶液混合。然后攪拌該混合物15小時。-或者用二乙烯三胺五乙酸(DTPA)；在攪拌下，于1小時30分鐘內將0.616g DTPA溶解在17. 3mL無水二甲亞砜(DMSO) 中。然后，將所得溶液與IOOmL包被納米顆粒的溶液混合。然后攪拌該混合物15小時。實施例3. Gd/Ho (50/50)混合氧化物的合成通過將56g. Γ1氯化鈥和氯化釓鹽溶解在體積為200mL的二甘醇中以制備膠體。 室溫下，于1小時30分鐘內向所得溶液中加入7. 5mL濃度為3M的蘇打。然后，將混合物加 熱至180°C，持續4小時。通過粒度測定法測定，所述顆粒的最終粒徑為約1. 3nm。
向含40mL膠體和160mL 二甘醇的溶液中，加入0. 42 ImL氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)、0. 267mL原硅酸四乙酯(TEOS)和1. 020mL 0. IM三乙胺水溶液。在40°C油浴中、攪拌下分多個步驟進行反應。在t = 0小時加入10 %的APTES和TEOS體積在t = 1小時加入10%的總水體積 在t = 2小時加入25 %的APTES和TEOS體積在t = 3小時加入25%的總水體積在t = 4小時加入剩余65 %的APTES和TEOS體積在t = 5小時加入剩余65%的總水體積在t = 53小時結束合成實施例4.約50nm的氧化物納米顆粒的合成通過將56g. Γ1的氯化釓鹽溶解在體積為200mL的二甘醇中以制備膠體。室溫下， 于2小時內向所得溶液中加入30mL濃度為3M的蘇打。通過粒度測定法測定，所得顆粒的粒徑為約50nm.實施例5.注射溶液的制備通過利用體積比待純化溶液大大約20倍且乙醇比例逐漸增加(達100% )的二 甘醇和乙醇混合物的連續透析，對實施例1-3制備的鑭系元素氧化物顆粒進行純化。通過 ICP-MS元素分析驗證純化。純化后，通過加入確定體積的PEG400 (分子量為400g. mor—1的聚乙二醇)，并減壓 除去乙醇，在PEG400A中重新濃縮所述膠體溶液。由此保存的顆粒可以以高濃度(達200mM)
貯存數月。通過用HEPES和NaCl溶液稀釋高濃度納米顆粒的PEG400溶液從而最終獲得分別 為IOmM和145mM的HEPES和NaCl的終濃度，來制備注射溶液。納米顆粒的濃度使其包含 0. l-25mM 之間的[Gd]。例如，向根據實施例1制備的并在PEG400中濃縮的0. 2mL氧化釓納米顆粒溶液 ([Gd] = 85mM)中分批加入3. 2mL含10. 6mM HEPES和154mMNaCl的水溶液。每次加入后， 都對所述溶液進行劇烈攪拌。注射后，將所述溶液過濾通過孔徑為220nm的膜。實施例6.向大鼠移植腦瘤，成像和存活在處理的15天前，向300g Fisher大鼠的右側尾狀核立體定位(坐標3. 5-5. 5) 注射9yL細胞(IO4個細胞/μ 1)來進行腦瘤(腦膠質瘤)移植。在移植前15天，利用成 像儀 7T(Biospec System 70/20，Brucker，Ettlingen，Germany)通過磁共振(MRI)進行的 成像檢測表明，在加權圖T2CTE = 76. 3ms, TR = 4，488ms，切割厚度=0. 6mm，空間分別率= 0.0117X0. 0156cm/像素)上存在腫瘤，但在加權圖T1 (TE = 5. 6ms，TR = 304. 6ms，切割厚 度=0. 6mm，空間分別率=0. 0088X0. 0130cm/像素)上沒有觀察到所述腫瘤(比較圖2的 具有根據本實施例植入腫瘤的大鼠的腦加權圖T2)。腦右部淡灰色區域為腫瘤的位置。沒有任何處理，即沒有施予任何顆粒且沒有遞送任何劑量時，具有這種腫瘤的大 鼠平均在19天后死亡。實施例7.在通過腫瘤內途徑注射氧化釓納米顆粒后大鼠腦MRI以30μ Ι/h的速率向腫瘤中心(即，重新使用注射細胞時使用的穿孔位點)直接注射15 μ 1實施例5制備的注射溶液([Gd] = 5mM)。盡管證實氧化釓納米顆粒產生表現 為發亮的納米顆粒聚集區的正造影，但在檢測注射后(注射后2-40分鐘之間)獲得的加權 圖 T1 (TE = 5. 6ms, TR = 304. 6ms，切割厚度=0. 6mm，空間分別率=0. 0088X0. 0130cm/像 素)時發現，腫瘤區的成像變暗，且在外圍變白。這種變暗是由于高濃度的順磁性元素造成 的顆粒很大程度上集中在腫瘤區域，而濃度從中心至外圍減少。因此，這些顆粒的腫瘤內 注射有利于在T1圖像上觀察腫瘤，而這在沒有納米顆粒時是不可視可見的(比較圖4顯示 (根據本實施例)在的腫瘤內注射釓氧化物氧化釓納米顆粒的注射溶液(根據本實施例) 后，大鼠腦的T1加權圖成像)。實施例8 (比較例).通過腫瘤內途徑注射釓絡合物后大鼠腦的MRI以30μ Ι/h的速率在腫瘤中心(即，重新使用注射細胞時使用的穿孔位點)直接 注射15 μ 1商購的釓絡合物溶液([Gd] = 500mM)。該溶液廣泛用于臨床檢查。檢測注射后 (注射后2-40分鐘)獲得的加權圖T1 (TE = 5. 6ms, TR = 304. 6ms,切割厚度=0. 6mm,空間 分別率=0.0088X0. 0130cm/像素)時發現，腫瘤區的成像變暗，且在外圍變白。這種變暗 是由于高濃度的順磁性元素造成的顆粒很大程度上集中在腫瘤區域，而濃度從中心至外 圍減少。因此，這些分子的腫瘤內注射有利于在T1圖像上觀察腫瘤，而這在沒有納米顆粒 時是不可見的。然而，需要注意的是，釓的濃度比此前(實施例7)注射的氧化釓混合納米 顆粒的膠體溶液中的釓濃度高100倍。實施例9.通過靜脈途徑注射氧化釓納米顆粒后大鼠腦的MRI通過腫瘤內途徑將1. 4 μ 1實施例5制備的注射溶液([Gd] = 5mM)注射到按實施 例6所述植入腫瘤的大鼠的尾靜脈中。靜脈注射納米顆粒20分鐘后獲得的加權圖T1表明， 腫瘤區稍微增強(變白)，但腫瘤區足夠明顯而使其不是模糊的(造影增強15% )。這種 變白是由于納米顆粒在腫瘤區的濃度比健康組織中的濃度高。這種差異可以解釋為腫瘤的 血管形成比健康組織強和/或供給腫瘤的血管孔隙率提高而使顆粒被動聚集在腫瘤中。圖5顯示了靜脈注射本實施例的氧化釓納米顆粒注射溶液前(圖5a)和后(圖 5b)，大鼠的腦加權圖T1。用箭頭標記變白。實施例10.通過X微束處理荷瘤大鼠以MRT(微束放射療法)方式，通過51個微束的單向發射用625Gy的皮膚劑量對 按實施例6植入腫瘤的大鼠進行放射，微束的寬度為25 μ m，間隔為200 μ m。圖3顯示了具有(按實施例6植入)膠質瘤的大鼠的存活曲線；曲線I由實施例 6的大鼠(沒有放射)獲得。曲線II對應于經過本實施例的處理(接受放射)后的大鼠。沒有處理的患病大鼠在移植后19天全部死亡，而接受放射的大鼠存活時間較長。如圖3的存活曲線位移所示，由此處理的大鼠比不經過放射的大鼠的存活時間 長。然而，所有大鼠都在移植后不到30天死亡。實施例11.在腫瘤內注射釓螯合物溶液后通過X微束處理荷瘤大鼠通過腫瘤內注射在腫瘤中心(即，重新使用注射細胞時使用的穿孔位點)注射 15 μL商購的釓螯合物溶液([Gd] = 500mM)20分鐘后，以交叉束的方式，利用每束為460Gy 皮膚劑量的51個微束對具有(按實施例6移植的)腫瘤的大鼠進行放射，微光束的寬度為 25 μ m，間隔為200 μ m。所使用的放射場為13X10。觀察到存活顯著提高，約33%的大鼠移 植后存活45天。
實施例12(比較例).在腫瘤內注射用釓螯合物包被的金納米顆粒溶液(Au@ TDDTPA-Gd)后，通過X微束對荷瘤大鼠進行處理通過腫瘤內注射在腫瘤中心(即，重新使用注射細胞時使用的穿孔位點)注 射15μ L根據DebouttiSre等人闡述的方法制備的金納米顆粒注射溶液(Adv. Funct. Mater. 2006，16，2330-2339) ([Au] = 45mM, [Gd] = 5mM) 20 分鐘后，以交叉束的方式，利用 每束為460Gy皮膚劑量的51個微束對具有(按實施例6移植的)腫瘤的大鼠進行放射，微 光束的寬度為25 μ m，間隔為200 μ m。所使用的放射場為13X10。觀察到存活顯著提高，約 25%的大鼠移植后存活40天。然而，所有大鼠在移植超過45天后死亡。圖6顯示了與不經處理的對照(曲線I)相比，在腫瘤內注射AuODTDTPA-Gd納米 顆粒后通過X微束放射(按照本實施例)的具有膠質瘤的大鼠的存活曲線(曲線II)。實施例13(比較例).在靜脈注射用釓螯合物包被的金納米顆粒溶液(Au@ TDDTPA-Gd)后，通過X微束對荷瘤大鼠進行處理在其尾靜脈之一靜脈注射1. 4mL根據DebouttiSre等人闡述的方法制備的金納米 顆粒 AuODTDTPA-Gd 注射溶液(Adv. Funct. Mater. 2006，16，2330-2339) ([Au] = 45mM, [Gd] =5mM)20分鐘后，以交叉束的方式，利用每束為460Gy皮膚劑量的51個微光束對具有(根 據實施例6移植的)腫瘤的大鼠進行放射，微光束的寬度為25μπι，間隔為200μπι。所使用 的放射場為13X10。觀察到存活顯著提高，約33%的大鼠移植后存活45天。然而，所有大 鼠在移植超過50天后死亡。實施例14.在腫瘤內注射氧化釓納米顆粒溶液后通過X微束處理荷瘤大鼠通過腫瘤內注射在腫瘤中心(即，重新使用注射細胞時使用的穿孔位點)注射 15 μ L根據實施例5制備的氧化釓納米顆粒溶液([Gd] =5mM) 20分鐘后，以交叉束的方式， 使用每束為460Gy的皮膚劑量的51個微束對具有(根據實施例6移植的)腫瘤的大鼠進 行放射，微光束的寬度為25μπι，間隔為200μπι。所使用的放射場為13X10。觀察到存活顯著提高，約25%的大鼠移植后存活45天(圖7)。實施例15.在靜脈注射氧化釓納米顆粒靜脈溶液后通過X微束處理荷瘤大鼠通過腫瘤內注射1. 4mL根據實施例5制備的氧化釓納米顆粒注射溶液([Gd]= 5mM) 20分鐘后，以交叉束的方式，使用每束為460Gy的皮膚劑量的51個微束對具有(根據 實施例6移植的)腫瘤的大鼠進行放射，微束的寬度為25μπι，間隔為200μπι。所使用的放 射場為13X10。觀察到存活顯著提高，約25%的大鼠移植后存活45天。然而，所有大鼠在 移植超過45天后死亡。圖8顯示了在靜脈內注射氧化釓納米顆粒溶液后通過X微束放射的具有(根據實 施例6移植的)膠質瘤的大鼠的存活曲線(曲線II，與不經任何處理存活曲線I相比)。注意實施例10-15表明，與不經處理的動物(實施例6)相比，X-射線處理提高 了動物的存活。當向患病動物施予放射增敏劑時，這種提高更加顯著。重要的是，發現使用 通過DTPA官能化的聚硅氧烷層包被的氧化釓納米顆粒產生與釓絡合物類似的結果，可能 是由于雖然絡合物溶液中的釓比納米顆粒溶液中的釓濃度高100倍，但所述顆粒在待處理 區域的局部濃度較高。更意外的是，氧化釓納米顆粒的效果大于金顆粒，盡管元素金(在注 射溶液中的豐度比釓多9倍)的特征是較高的元素序數Ζ。需要注意，考慮到用金納米顆粒 處理的大鼠在45-50天后全部死亡，而用氧化釓納米顆粒處理的部分大鼠在同一時期仍然存活的事實，該效果甚至更大 。
權利要求
粒徑在1nm-50nm之間、至少一部分由至少一種鑭系元素的至少一種氧化物和/或至少一種羥基氧化物組成的納米顆粒作為放射增敏劑在制備用于提高X或γ射線的腫瘤治療功效的注射用組合物中的應用，其中所述納米顆粒-由至少一種鑭系元素的至少一種氧化物和/或至少一種羥基氧化物組成，或者-為包含核和涂層的納米顆粒的形式，其中所述核由至少一種鑭系元素的至少一種氧化物和/或至少一種羥基氧化物組成，所述涂層由聚硅氧烷組成，并可以在涂層的表面接枝或在其內部包含有機分子。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述納米顆粒的粒徑小于5nm，優選小于2nm。
3.如權利要求1-2中任一項所述的應用，其特征在于，所述納米顆粒包含至少兩種不 同的鑭系元素的氧化物和/或羥基氧化物，其中每種鑭系元素的質量占鑭系元素總質量的 比例大于10 %，優選大于20 %。
4.如權利要求3所述的應用，其特征在于，不同鑭系元素的氧化物和/或羥基氧化物位 于連續的層中。
5.如權利要求3所述的應用，其特征在于，不同鑭系元素的氧化物和/或羥基氧化物為 固溶體的形式。
6.如權利要求1-5中任一項所述的應用，其特征在于，所述鑭系元素包含至少50質 量％的在MRI中產生信號、允許體內檢測所述顆粒的存在和/或監測所述治療的鑭系元素。
7.如權利要求5所述的應用，其特征在于，所述鑭系元素包含至少50質量％的釓 (Gd)、鏑(Dy)、鈥(Ho)或這些鑭系元素的混合物。
8.如權利要求1-7中任一項所述的應用，其特征在于，選擇至少一部分所述鑭系元素， 從而具有足以用于中子捕獲的截面，進而還允許中子療法來治療。
9.如權利要求1-8中任一項所述的應用，其特征在于，所述鑭系元素的氧化物和/或氫 氧化物包含至少30質量％的镥或鐿氧化物，或其混合物之一。
10.如權利要求1-9中任一項所述的應用，其特征在于，所述鑭系元素包含至少50%的釓。
11.如權利要求1-10中任一項所述的應用，其特征在于，所述包含至少一種鑭系元素 的至少一種氧化物和/或羥基氧化物的部分在其外圍包含產生MRI信號的鑭系元素，優選 為釓，并在其中心部分包含至少一種其它鑭系元素。
12.如權利要求1-11中任一項所述的應用，其特征在于，所述納米顆粒具有無機涂層 或混合的無機/有機涂層，并且所述鑭系元素的氧化物和/或羥基氧化物占所述納米顆粒 的全部無機組分的至少30質量％，所述有機組分與混合納米顆粒共價結合，并且占最終顆 粒質量的小于30質量％。
13.如權利要求1-12中任一項所述的應用，其特征在于，所述納米顆粒包含核和聚硅 氧烷涂層，其中，所述核為至少一種鑭系元素的至少一種氧化物和/或羥基氧化物的形式， 所述涂層占所述納米顆粒的無機組分的1-70質量％。
14.如權利要求13所述的應用，其特征在于，所述涂層為聚硅氧烷的形式，并且所述硅 原子數與鑭系元素原子數的比例在0. 1-8之間。
15.如權利要求13或14所述的應用，其特征在于，所述涂層為聚硅氧烷涂層，并且所述納米顆粒進一步包含摩爾質量小于5，OOOg/mol，優選小于450g/mol的親水有機分子，所述 親水有機分子優選選自包括與所述聚硅氧烷的至少10%的硅原子共價結合的醇、羧酸、胺、 酰胺、酯、醚_氧化物、磺酸酯、膦酸酯或次膦酸酯官能團的有機分子。
16.如權利要求15所述的應用，其特征在于，所述親水有機分子包括聚乙二醇、DTPA、 DTDTPA (二硫醇化DTPA)單元或琥珀酸。
17.如權利要求15或16所述的應用，其特征在于，所述親水有機分子為鑭系元素的絡 合劑，其絡合常數大于1015，優選為DTPA或D0TA。
18.如權利要求1-17中任一項所述的應用，其特征在于，所述組合物包含0.5g/ L-200g/L的鑭系元素的氧化物和/或羥基氧化物。
19.如權利要求1-18中任一項所述的應用，其特征在于，所述組合物為注射用膠態分 散體的形式。
20.納米顆粒，其特征在于，其由以下組成-核，其中，所述核由如上述權利要求中任一項限定的至少一種鑭系元素的至少一種氧 化物和/或至少一種羥基氧化物組成，所述核的粒徑在lnm-2nm之間，和-所述核的聚硅氧烷涂層，所述聚硅氧烷涂層對于每個鑭系元素包含1-5個硅原子， 并且至少10%的硅原子與摩爾質量小于450g/mol的親水有機分子結合，所述親水有機分 子優選選自包括與所述聚硅氧烷的至少10%的硅原子共價結合的醇、羧酸、胺、酰胺、酯、 醚_氧化物、磺酸酯、膦酸酯或次膦酸酯官能團的有機分子。
21.如權利要求20所述的納米顆粒，其特征在于，所述親水有機分子包括聚乙二醇、 DTPA、DTDTPA (二硫醇化DTPA)單元或琥珀酸。
22.如權利要求20或21所述的納米顆粒，其特征在于，所述親水有機分子為鑭系元素 的絡合劑，其絡合常數大于1015，優選為DTPA或D0TA。
全文摘要
本發明涉及粒徑在1nm-50nm之間，至少一部分由至少一種鑭系元素的至少一種氧化物和/或至少一種羥基氧化物組成的納米顆粒作為放射增敏劑在制備用于提高X射線或γ放射的腫瘤治療功效的注射用組合物中的應用，所述納米顆粒由至少一種鑭系元素的至少一種氧化物和/或至少一種羥基氧化物組成，或者為包含核和涂層的納米顆粒的形式，其中所述核由至少一種鑭系元素的至少一種氧化物和/或至少一種羥基氧化物組成，所述涂層由聚硅氧烷組成，并任選在表面接枝或在內部包含有機分子。本發明還涉及特別適合上述應用的納米顆粒，其由核和聚硅氧烷涂層組成，其中，所述核由至少一種鑭系元素的至少一種氧化物和/或至少一種羥基氧化物組成，在所述聚硅氧烷涂層中，對每個鑭系元素包含1-5個硅原子，并且至少10％的硅原子與摩爾質量小于450g/mol的親水有機分子結合。
文檔編號A61P35/00GK101827614SQ200880112101
公開日2010年9月8日 申請日期2008年10月14日 優先權日2007年10月16日
發明者克萊雷·比約泰, 克里斯托弗·阿爾里克, 塞利娜·芒東, 塞德里克·路易, 奧利弗·蒂耶芒, 布里斯·米特萊, 帕斯卡爾·佩里亞, 斯特凡妮·魯, 杰拉爾丁·勒迪克, 馬克·雅尼耶 申請人:克洛德·貝納爾-里昂第一大學;里昂奧斯皮思民用公司;國家科學研究中心;納諾公司;歐洲同步加速器輻射設備公司(安裝歐洲同步加速器輻射)