β-內酰胺酶抑制劑的制作方法

專利名稱：β-內酰胺酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本公開涉及α -氨基硼酸及其衍生物，它們作為β -內酰胺酶抑制劑。
背景技術：
抗生素是臨床上治療細菌感染性疾病的最有效的藥物。由于它們具有良好的抗菌 作用和有限的副作用，所以市場前景廣闊。其中，內酰胺抗生素(例如，青霉素類、頭孢 菌素類和碳青霉烯類)具有廣泛的用途，因為它們具有非常強的殺菌作用(通過阻斷細胞 分化)和非常低的毒性。為了對抗β -內酰胺類的效能，細菌通過進化產生了 β “內酰胺失活酶的變種，稱 為內酰胺酶類，并且產生了共享該tool物種間和物種內的性能。該細菌耐藥性機制的 快速傳播嚴重地限制了 內酰胺在醫院和社區中的治療方案。內酰胺酶類根據其氨 基酸序列通常分為4類Ambler A、B、C和D類。A、C和D類酶為活性-位點絲氨酸β -內 酰胺酶，其中B類酶為Zn-依賴性的，很少能遇到。較新一代的頭孢菌素類和碳青霉烯類部 分根據其規避早期絲氨酸類內酰胺酶變種的失活作用的能力進行了研發。然而，最近 涌現的絲氨酸類β -內酰胺酶新變種(例如A類廣譜β -內酰胺酶(ESBL)酶，A類碳青霉 烯酶(例如KPC-2)，染色體和質粒介導的C類頭孢菌素酶(AmpC，CMY等)和D類苯唑西林 酶)已經開始降低了 內酰胺抗生素家族的效用，包括較新一代內酰胺藥物，導致 了嚴重的藥物問題。的確，多種編目的絲氨酸類β-內酰胺酶類自20世紀70年代的不到 10種激增到超過300個變種(參見，例如，“TEM、SHV and OXA的廣譜氨基酸序列以及對抗 β-內酰胺酶的抑制劑(Amino Acid Sequences for TEM，SHVand OXA Extended-Spectrum and Inhibitor Resistant β-Lactamases)，，,在 Lahey Clinic 網址上)。開發了商業化的β -內酰胺酶抑制劑(克拉維酸，舒巴坦，它唑巴坦)以滿足在 二十世紀70和80年代中臨床上具有相關性的β-內酰胺酶類的需求(例如青霉素酶類)。 這些酶抑制劑僅僅適合用于與青霉素衍生物的固定組合產品。與頭孢菌素類(或碳青霉烯 類)的組合產品尚未開發出來，或者沒有臨床可用的產品。這個事實(與較新一代頭孢菌 素類和碳青霉烯類的組合)驅動了新的內酰胺酶變種(ESBLs，碳青霉烯酶，染色體和制 粒介導的C類，D類苯唑西林酶等)的選擇和傳播。盡管保持了對ESBLs的良好抑制活性， 但是傳統β -內酰胺酶抑制劑對新的A類碳青霉烯酶、染色體和質粒介導的C類頭孢菌素 酶和多種D類苯唑西林酶基本無效。為了解決該逐漸呈現的治療弱點，必須開發具有廣譜 功能的新一代內酰胺酶抑制劑。本文中所述的新的硼酸類抑制劑滿足了該醫學需求。硼酸化合物抑制β-內酰胺酶的用途是有限的。例如，美國專利號7，271，186公 開了靶向 AmpC(C 類)的 β-內酰胺酶抑制劑。Ness 等(Biochemistry (2000) 39 5312-21) 公開了靶向TEM-I (源自A類的非-ESBLTEM變種；約140種已知TEM-類β -內酰胺酶變種之一)的β-內酰胺酶抑制劑。因為存在三種主要的分子類別的絲氨酸類β-內酰胺酶并 且這些類別的每一種均含有大量的β -內酰胺酶變種，一種或少數β -內酰胺酶的抑制可 能不具有治療價值。因此，迫切需要開發新的具有廣譜功能的β-內酰胺酶抑制劑。發明概述一方面為下式化合物 其中R1 為-C (O)R4、-C (O)NR4R5、-C (O)OR4、-S (O)2R4、-C ( = NR4R5) R4,-C ( = NR4R5) NR4R5, 氫，或者選自下列基團(a)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳 基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧 基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋(sulfido)和亞砜 (sulfoxido),(b)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜；R2為氫，或者選自下列基團(a)Cl-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3_C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵 素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，
(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R3為被1-4個取代基取代的芳基或雜芳基，其中取代基之一為位于相對于含有Y1 和Y2基團的2位的羥基或氨基，其中其余的取代基選自下列基團羥基、烷基、環烷基、烷 氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰 基、胍基、商素、雜芳基、雜環基、硫橋、磺酰基、亞砜、磺酸、硫酸酯和硫醇；R4選自下列基團(a) Cl-ClO烷基，其任何碳可以被0_3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何Cl-ClO的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵
素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R5為氫，或者選自下列基團 (a)Cl-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何Cl-ClO的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵 素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；X1和X2獨立為羥基、鹵素、NR4R5、C1_C6烷氧基，或者當X1和X2 —起時形成環狀硼 酯，其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，或 當X1和X2 —起時形成環狀硼酰胺，其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個 可以是0、N或S的雜原子，或當X1和X2 —起時形成環狀硼酰胺_酯，其中所述鏈含有2-20 個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，或X1和R1 —起形成環，其中所述 環含有2-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，且X2為羥基、鹵素、 NR4R5, C1-C6烷氧基，或者X1和R3 —起形成環，其中所述環含有3_10個碳原子并且任選含 有1-3個可以是0、N或S的雜原子，X2為羥基、鹵素、NR4R5或C1-C6烷氧基；Y1和Y2獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰 基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫橋、 磺酰基或亞砜，或Y1和Y2 —起形成含有3-12個碳原子的環狀結構，它任選含有1-3個可以 是0、N或S的雜原子；
或其鹽；前提是，當R1為-C(O)R4, R2為氫，R3為具有兩個取代基的苯基，所述取代基包括 位于2位的羥基和位于3位的羧酸，所述位置相對于含有Y1和Y2的基團而言，X1和X2為羥 基，或X1為羥基并且X2被R3的鄰_羥基氧代替從而形成6-元環，Y1和Y2為氫，R4不為未 取代的Cl烷基。另一方面為藥用組合物，它包含(a) —或多種所述化合物；(b) —或多種β -內 酰胺抗生素；和(c) 一或多種可藥用的載體。另一方面為藥用組合物，它包含(a) —或多種所述化合物；和(b) —或多種可藥 用的載體。另一方面為治療哺乳動物細菌感染的方法，該方法包括給予需要該治療的哺乳動 物(i)有效量的下式化合物 其中R1 為-C (0) R4、-C (0) NR4R5、-C (0) OR4、-S (0) 2R4、-C ( = NR4R5) R4、-C ( = NR4R5) NR4R5、氫，或者選自下列基團(a)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(b)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜；R2為氫，或者選自下列基團(a)Cl-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3_C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵 素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳 基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R3為被1-4個取代基取代的芳基或雜芳基，其中取代基之一為位于2位的羥基或 氨基，該位置相對于含有YdPY2的基團而言，其中其余的取代基選自下列基團羥基、烷基、 環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧 基、羧基、氰基、胍基、商素、雜芳基、雜環基、硫橋、磺酰基、亞砜、磺酸、硫酸酯和硫醇；R4選自下列基團(a) Cl-ClO烷基，其任何碳可以被0_3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何Cl-ClO的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵
素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和 (e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R5為氫，或者選自下列基團(a)Cl-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何Cl-ClO的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵 素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；X1和X2獨立為羥基、鹵素、NR4R5、C1_C6烷氧基，或者當X1和X2 —起時形成環狀硼 酯(其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)， 或者當X1和X2 —起時形成環狀硼酰胺(其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有 1-3個可以是0、N或S的雜原子)，或者當X1和X2 —起時形成環狀硼酰胺_酯(其中所述 鏈含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，或X1和R1 —起形 成環(其中所述環含有2-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，且 X2為羥基、鹵素、NR4R5, C1-C6烷氧基，或X1和R3 —起形成環，其中所述環含有3_10個碳原子并且任選含有1-3個可以是O、N或S的雜原子，且X2為羥基、鹵素、NR4R5或C1-C6烷氧 基；Y1和Y2獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰 基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫橋、 磺酰基、或亞砜，或者Y1和Y2 —起形成含有3-12個碳原子的環狀結構，它任選含有1-3個 可以是0、N或S的雜原子； (a)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(b)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜；R2為氫，或者選自下列基團(a)Cl-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3_C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵 素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R3為被1-4個取代基取代的芳基或雜芳基，其中取代基之一為位于2位的羥基或 氨基，所述位置相對于含有Y1和Y2的基團而言，其中其余的取代基選自下列基團羥基、烷 基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基 氧基、羧基、氰基、胍基、商素、雜芳基、雜環基、硫橋、磺酰基、亞砜、磺酸、硫酸酯和硫羥；R4選自下列基團(a) Cl-ClO烷基，其任何碳可以被0_3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何Cl-ClO的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵
素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳 基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R5為氫或選自下列基團
(a)Cl-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何Cl-ClO的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵 素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；X1和X2獨立為羥基、鹵素、NR4R5、C1_C6烷氧基，或者當X1和X2 —起時形成環狀硼 酯(其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)， 或當X1和X2 —起時形成環狀硼酰胺(其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有 1-3個可以是0、N或S的雜原子)，或當X1和X2 —起時形成環狀硼酰胺_酯(其中所述鏈 含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，或X1和R1 —起形成 環(其中所述環含有2-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，且X2 為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或者X1和R3 —起形成環(其中所述環含有3-10個碳原 子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，且X2為羥基、鹵素、NR4R5或C1-C6烷氧基；Y1和Y2獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰 基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫橋、 磺酰基或亞砜，或Y1和Y2 —起形成含有3-12個碳原子的環狀結構，它任選含有1-3個可以 是0、N或S的雜原子；或其鹽. 另一方面為降低細菌對β -內酰胺抗生素的耐藥性的方法，該方法包括使得對 β-內酰胺抗生素有耐藥性的細菌細胞與有效量的具有廣譜功能的β-內酰胺酶抑制劑接 觸，該抑制劑具有下式結構 其中R1 為-C (O)R4、-C (O)NR4R5、-C (O)OR4、-S (O)2R4、-C ( = NR4R5) R4、-C ( = NR4R5) NR4R5、 氫，或者選自下列基團(a)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(b)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜；R2為氫，或者選自下列基團(a)Cl-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵 素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(C)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥 基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R3為被1-4個取代基取代的芳基或雜芳基，其中取代基之一為位于2位的羥基或 氨基，該位置相對于含有YdPY2的基團而言，其中其余的取代基選自下列基團羥基、烷基、 環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧 基、羧基、氰基、胍基、商素、雜芳基、雜環基、硫橋、磺酰基、亞砜、磺酸、硫酸酯和硫醇；R4選自下列基團(a)Cl-C10烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何Cl-ClO的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b) C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵
素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和
(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R5為氫或選 自下列基團(a)Cl-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何Cl-ClO的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3_C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵 素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；X1和X2獨立為羥基、鹵素、NR4R5、C1_C6烷氧基，或當X1和X2 —起時形成環狀硼酯 (其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，或 當X1和X2 —起時形成環狀硼酰胺(其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3 個可以是0、N或S的雜原子)，或當X1和X2 —起時形成環狀硼酰胺_酯(其中所述鏈含有 2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，或X1和R1 —起形成環(其 中所述環含有2-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，且X2為羥 基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或X1和R3 —起形成環(其中所述環含有3-10個碳原子并且 任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，且X2為羥基、鹵素、NR4R5或C1-C6烷氧基；Y1和Y2獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫橋、 磺酰基或亞砜，或Y1和Y2 —起形成含有3-12個碳原子的環狀結構，它任選含有1-3個可以 是O、N或S的雜原子；或其鹽。另一方面為具有廣譜功能的β -內酰胺酶抑制劑與β “內酰胺抗生素組合在生產 用于治療細菌感染的藥物中的用途，該抑制劑具有下列結構 其中R1 為-C (O)R4、-C (O)NR4R5、-C (O)OR4、-S (O)2R4、-C ( = NR4R5) R4、-C ( = NR4R5) NR4R5、 氫，或者選自下列基團(a)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(b)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜；R2為氫，或者選自下列基團(a)Cl-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3_C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵 素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R3為被1-4個取代基取代的芳基或雜芳基，其中取代基之一為位于2位的羥基或 氨基，該位置相對于含有1和1的基團而言，其中其余的取代基選自下列基團羥基、烷基、 環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧 基、羧基、氰基、胍基、商素、雜芳基、雜環基、硫橋、磺酰基、亞砜、磺酸、硫酸酯和硫醇；R4選自下列基團(a) C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵
素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R5為氫或選自下列基團(a)Cl-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3_C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵 素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；和X2獨立為羥基、鹵素、NR4R5、C1_C6烷氧基，或當和X2 —起時形成環狀硼酯 (其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，或 當&和X2 —起時形成環狀硼酰胺(其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3 個可以是0、N或S的雜原子)，或當&和X2 —起時形成環狀硼酰胺-酯(其中所述鏈含有 2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，或&和禮一起形成環(其 中所述環含有2-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，且X2為羥 基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或\和R3 —起形成環(其中所述環含有3-10個碳原子并且 任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，且X2為羥基、鹵素、NR4R5或C1-C6烷氧基；和Y2獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰 基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫橋、 磺酰基或亞砜，或A和Y2 —起形成含有3-12個碳原子的環狀結構，它任選含有1-3個可以 是0、N或S的雜原子；
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或其鹽；前提是，當禮為_C(0)R4，R2為氫，R3為具有兩個取代基的苯基，所述取代基包括位 于2位的羥基和位于3位的羧酸，該位置相對于含有A和Y2的基團而言，和X2為羥基， 或&為羥基并且X2被R3的鄰-羥基氧代替從而形成6-元環，Yi和Y2為氫，R4不為未取代 的C1烷基。另一方面為與內酰胺抗生素組合應用的組合物在減輕細菌感染中的用途，該 組合物包含下式化合物 其中為-C(0)R4、-C(0)NR4R5、-C(0)0R4、-S(0)2R4、-C( = NR4R5)R4、_C( = NR4R5)NR4R5、 氫，或者選自下列基團(a)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(b)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜；R2為氫或選自下列基團(a)Cl-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3_C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵 素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，
(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R3為被1-4個取代基取代的芳基或雜芳基，其中取代基之一為位于2位的羥基或 氨基，該位置相對于含有1和1的基團而言，其中其余的取代基選自下列基團羥基、烷基、 環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧 基、羧基、氰基、胍基、商素、雜芳基、雜環基、硫橋、磺酰基、亞砜、磺酸、硫酸酯和硫羥；R4選自下列基團(a)Cl-ClO烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b) C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵
素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基
46烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R5為氫或選自下列基團(a)Cl-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3_C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵 素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋 和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；和X2獨立為羥基、鹵素、NR4R5、C1_C6烷氧基，或當和X2 —起時形成環狀硼酯 (其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，或 當&和X2 —起時形成環狀硼酰胺(其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3 個可以是0、N或S的雜原子)，或當&和X2 —起時形成環狀硼酰胺-酯(其中所述鏈含有 2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，或&和禮一起形成環(其 中所述環含有2-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，且X2為羥 基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或\和R3 —起形成環(其中所述環含有3-10個碳原子并且 任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，且X2為羥基、鹵素、NR4R5或C1-C6烷氧基；和Y2獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰 基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫橋、 磺酰基或亞砜，或A和Y2 —起形成含有3-12個碳原子的環狀結構，它任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子；或其鹽；前提是，當禮為_C(0)R4，R2為氫，R3為具有兩個取代基的苯基，所述取代基包括位 于2位的羥基和位于3位的羧酸，該位置相對于含有A和Y2的基團而言，和X2為羥基， 或&為羥基并且X2被R3的鄰-羥基氧取代從而形成6-元環，Yi和Y2為氫，R4不為未取代 的C1烷基。參考下文中的詳述，其它目的和優點對于本領域技術人員而言是顯而易見的。


圖1.采用衍生自3-二羥硼基(borono)苯甲酸化合物的異丙基酯合成a -酰氨 基硼酸的通用合成流程(流程1)。圖2.采用衍生自3-二羥硼基(borono)苯甲酸化合物的叔-丁基酯合成a-酰 氨基硼酸的通用合成流程(流程2)。圖3.具有鄰_酚基團的化合物的硼酸開鏈形式與硼酸酯環狀形式之間的平衡。圖4.三種3 -內酰胺抗生素PZ-60UME1036和BAL30072的結構。發明詳述本申請人特別引入了本公開中所有引用文獻的全部內容。另外，當給出量、濃度或 其它值或參數的范圍、優選范圍或優選值的上限和下限時，這可以理解為特別公開了使用 的范圍，該范圍形成自任何成對的任何范圍的上限或優選值和任何范圍的下限或優選值， 無論范圍是否是分別公開的。當本文引用數值范圍時，除非另有說明，該范圍應當包括其端 點和該范圍內所有的整數和分數。當定義了一個范圍時，本發明不應當僅限于所述特定值。本發明通常涉及新的作為廣譜0 -內酰胺酶抑制劑的a -氨基硼酸及其衍生物。 3 “內酰胺酶能夠水解0 “內酰胺抗生素，因此是產生0 “內酰胺抗生素耐藥性的重要原 因。特別是當其與內酰胺抗生素組合給藥時，本發明化合物能夠克服該耐藥機制，使得 3 “內酰胺酶產生菌對0 “內酰胺抗生素敏感。本發明也涉及藥用組合物，它包含本發明化 合物或其鹽、任選的內酰胺抗生素和可藥用的賦形劑。本發明也涉及通過給予治療可 接受量的前述藥用組合物治療哺乳動物細菌感染的方法。本發明也涉及通過給予有效量的 本發明化合物以及與之組合應用的有效量的此類內酰胺抗生素從而在哺乳動物中提 高內酰胺抗生素有效性的方法。定義在本公開中，采用多種術語。本文中使用的術語“約”是指在給定值或范圍的20%之內，優選在10%內，更優選 在5%內。本文中使用的術語“抗生素”用于描述能夠降低微生物生存能力或能夠抑制微生 物生長或繁殖的化合物或組合物。“抑制生長或繁殖”是指繁殖周期增加至少2倍，優選至 少10倍，更優選至少100倍，最優選無窮大，如同細胞死亡。本公開所使用的抗生素還應當 包括抗菌劑、抑菌劑或殺菌劑。本發明該方面使用的抗生素的非限定性實例包括青霉素類、 頭孢菌素類、氨基糖甙類、磺酰胺類、大環內酯類、四環素類、林克酰胺類(lincosides)、喹 諾酮類、氯霉素、萬古霉素、甲硝噠唑、利福平、異煙胼、大觀霉素(spectiomycin)、甲氧芐氨
48嘧啶、磺胺甲噁唑等。術語“0-內酰胺抗生素”是指含有內酰胺官能團具有抗生素特性的化合 物。本發明該方面采用的內酰胺抗生素的非限定性實例包括青霉素類、頭孢菌素類、 青霉烯類、碳青霉烯類和單內酰環類(monobactams)。0 -內酰胺抗生素能夠有效(在沒 有耐藥性存在下)對抗各種細菌感染。這些包括由革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌所引起 的感染，例如，葡萄球菌屬細菌(例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和表皮 葡萄球菌(Staphylococcus印idermidis))、鏈球菌屬(例如無乳鏈球菌(Streptococcus agalactine)、月市炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)禾口獎鏈球菌(Streptococcus faecal is))、微球菌屬(例如藤黃微球菌(Micrococcus luteus))、桿菌屬(例如枯草 芽孢桿菌(Bacillus subtilis))、李斯特屬(Listerella)(例如產單核細胞李斯特菌 (Listerella monocytogenes))、±矣希氏菌屬(例如大腸桿菌(Escherichia coli))、克雷 伯菌屬(Klebsiella)(例如肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae))、變形桿菌屬(例 如奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)和普通變形桿菌(Proteusvulgaris))、沙門氏 菌屬(例如傷寒沙氏桿菌(Salmonella typhosa))、志賀氏菌屬(例如宋內氏志賀氏菌 (Shigella sonnei))、腸桿菌屬(例如產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)和陰溝腸桿 菌(Enterobacter cloacae))、沙雷氏菌屬(例如粘質沙雷氏菌(Serratia marcescens))、 假單胞菌屬(例如綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、不動桿菌屬(例如無 銷不動桿菌(Acinetobacteranitratus))、諾卡氏菌屬(例如自營諾卡菌(Nocardia autotrophica))和分支桿菌屬(例如偶發分枝桿菌(Mycobacterium fortuitum))。術語“0-內酰胺酶”是指細菌產生的酶，它能夠水解內酰胺抗生素的內 酰胺環。根據所謂Ambler分類系統，此類酶基于蛋白的同源性通常分為4個主要大類(A、 B、C和D類)。本文中使用的術語“具有廣譜功能的內酰胺酶抑制劑”是指能夠抑制范圍較 寬的內酰胺酶的抑制劑的能力，從多個類別跨越到多種亞型(例如自Ambler A類和 Ambler C類到多種酶亞型)。在某些實施方案中，至少兩類0 _內酰胺酶的0 _內酰胺酶 可以被本文所公開的化合物抑制，在優選的實施方案中，兩類以上的內酰胺酶被本文 所公開的化合物抑制。術語“包含”應當包括術語“基本上由......組成的”和“由......組成的”所
涵蓋的實施方案。同樣，術語“基本上由......組成的”應當包括術語“由......組成的”
所涵蓋的實施方案。術語“有效量”、“治療有效量”和“治療有效時間”是指對患者顯示明確療效的已知 治療劑量和有效時間段，也就是說，與細菌感染有關的疾病和/或細菌耐藥性的治愈。優選 此類給藥可以是經胃腸外、口服、舌下、透皮、局部、鼻腔內或直腸內實施。當全身給藥時，治 療組合物優選以足以使得抑制劑的血液水平達到至少約lOOi! g/mL的劑量給藥，更優選達 到約lmg/mL，還更優選約10mg/mL。對于局部給藥而言，較該濃度更低的濃度也是有效的， 更高的濃度也可以耐受。術語“哺乳動物”是指人類、非人類靈長類、犬類、貓科動物、牛科動物、綿羊、豬、鼠 科動物或其它獸醫或實驗室動物。本領域技術人員可以理解，減輕一種哺乳動物病理嚴重 程度的治療預期對另一種哺乳動物的治療也有效。
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化學定義 術語烷基是指1-12個碳原子的直鏈和支鏈烷基部分，優選1-8個碳原子。術語鏈烯基是指具有2-8個碳原子并含有至少一個雙鍵不含三鍵的直鏈和支鏈 鏈烯基部分，優選鏈烯基部分具有1或2個雙鍵。此類鏈烯基部分可以存在E或Z構象；本 發明化合物包括這兩種構象。術語炔基包括含有2-6個碳原子并含有至少一個三鍵的直鏈和支鏈炔基部分，優 選炔基具有1或2個三鍵。術語環烷基是指具有3-7個碳原子的脂環族烴基。術語鹵素是指Cl、Br、F和I。芳基是指芳族烴基，它選自苯基、α-萘基、萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基、芴 基、茚滿基、聯亞苯基、苊基。雜芳基是指芳族雜環系統(單環或雙環)，其中雜芳基選自(但不限于)(1)呋 喃、噻吩、噴哚、氮雜吲哚、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、 口比咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、 IH-四唑、1-甲基四唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-三唑、1-甲 基-1，2，3-三唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并異噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、 氮雜苯并咪唑、噴唑、喹唑啉、喹啉和異喹啉；(2)雙環芳族雜環，其中苯基、吡啶、嘧啶或噠 嗪(pyridizine)環為(a)與具有一個氮原子的6_元芳族(不飽和的)雜環稠合；(b)與 具有2個氮原子的5或6-元芳族(不飽和的)雜環稠合；(c)與具有一個氮原子以及一個 氧原子或一個硫原子的5-元芳族(不飽和的)雜環稠合；或(d)與具有一個選自0、N或S 的雜原子的5-元芳族(不飽和的)雜環稠合。芳基烷基是指芳基-C1-C6烷基_。芳基烷基包括芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、 3-苯基丙基、2-苯基丙基等。烷基芳基是指C1-C6烷基-芳基_。雜芳基烷基是指雜芳基-C1-C6烷基_。烷基雜芳基是指C1-C6烷基-雜芳基_。雜環基是指飽和的或部分飽和的雜環基，它選自(但不限于)氮雜環丙基、氮雜 環丁基、1，4- 二氧雜環己基、六氫氮雜革基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉 基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二 氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡 嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻 二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環丁基、二氫-1，4-二氧雜環己 基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基和四氫異喹啉基。 烷氧基是指C1-C6烷基-0-。環烷氧基是指C3-C7環烷基-0-。芳基氧基是指芳基-0-。雜芳基氧基是指雜芳基-0-。雜環基氧基是指C3-C7雜環基-0-。磺酸是指_S03H。
硫酸酯是指_0S03H。氨基是指-NH2。氰基是指-CN。
羥基是指-0H。硫醇是指-SH。羧基是指-C02H。三烷基銨是指(Al) (A2) (A3)N+-，其中Al、A2和A3獨立為烷基、環烷基、雜環基， 氮攜有正電荷。羰基是指-C (0)-，其中碳任選被取代并與分子的其余部分相連。氨基羰基是指-C(O)-N-,其中碳任選被取代并且氮與分子的其余部分相連。氧基羰基是指-C(O)-O-,其中碳任選被取代并且氧與分子的其余部分相連。氨基磺酰基是指-S (0) 2-N-，其中硫任選被取代并且氮與分子的其余部分相連。磺酰基是指-S(O)2-,其中硫與任選的取代基結合，也與分子的其余部分結合。胍基是指-Nl (H) -C (NH) -N2 (H) _，其中附任選被取代，N2與分子的其余部分相連。氧基亞氨基是指(=Ν-0-Α)，其中氮與碳雙鍵結合，該碳與分子的其余部分相連， A可以是氫，可以是任選取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基。硫橋是指-S-，其中硫與任選的取代基結合，也與分子的其余部分結合。亞砜是指-S(O) _，其中硫與任選的取代基結合，也與分子的其余部分結合。當基團或原子被描述為“任選取代的”時，一或多個下列取代基可以存在于該基 團或原子上羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇、氨基、磺酸、硫酸酯、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯 基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、三烷基銨。任選的取代基可以與該基團或原子相連， 可以直接相連或者通過連接基團相連，包括下列實例烷基、胺、酰胺、酯、醚、硫醚、磺酰胺 (sulfonamide)、磺酰胺(sulfamide)、亞砜、脲。因為適當的任選取代基自身可以被其它取 代基進一步取代，后者可以直接與前者相連，或者通過連接基團(例如上面舉例說明的那 些基團)相連。β-內酰胺酶抑制劑本公開涉及式I化合物 其中R1 為-C (0) R4、-C (0) NR4R5、-C (0) OR4、-S (0) 2R4、-C ( = NR4R5) R4、-C ( = NR4R5) NR4R5、 氫，或者選自下列基團(a)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(b)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜；R2為氫或選自下列基團(a)Cl-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基 (其中上述任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亞氨基)、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵 素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基(其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基)、硫 橋和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基(其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基)、硫橋和亞砜；R3為被1-4個取代基取代的芳基或雜芳基，其中取代基之一為位于2位的羥基或 氨基，該位置相對于含有YdPY2的基團而言，其中其余的取代基選自下列基團羥基、烷基、 環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧 基、羧基、氰基、胍基、商素、雜芳基、雜環基、硫橋、磺酰基、亞砜、磺酸、硫酸酯和硫羥；
R4選自下列基團(a) Cl-ClO烷基，其任何碳可以被0_3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基 (其中任何Cl-Cio的碳含有部分所述氧基亞氨基)、硫橋和亞砜， (b) C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵 素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基(其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基)、硫 橋和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基(其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基)、硫橋和亞砜；R5為氫或選自下列基團(a)Cl-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基 (其中任何Cl-ClO的碳含有部分所述氧基亞氨基)、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵 素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基(其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基)、硫 橋和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基(其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基)、硫橋和亞砜；X1和X2獨立為羥基、鹵素、NR4R5、C1_C6烷氧基，或者當X1和X2 —起時形成環狀硼 酯(其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)， 或當X1和X2 —起時形成環狀硼酰胺(其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有 1-3個可以是0、N或S的雜原子)，或當X1和X2 —起時形成環狀硼酰胺_酯(其中所述鏈 含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，或X1和R1 —起形成環 (其中所述環含有2-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，且X2為 羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或X1和R3 —起形成環(其中所述環含有3-10個碳原子并 且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，且X2為羥基、鹵素、NR4R5或C1-C6烷氧基；Y1和Y2獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰 基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫橋、 磺酰基或亞砜，或Y1和Y2 —起形成含有3-12個碳原子的環狀結構，它任選含有1-3個可以 是0、N或S的雜原子。優選的實施方案為那些其中基團如下所定義的式⑴化合物=R1為-C(O)R4 ;R2為 氫；R3為被2-4個取代基取代的芳基或雜芳基，其中取代基之一為位于2位的羥基或氨基， 該位置相對于含有Y1和Y2的基團而言，其中第二個取代基為羧酸基團，其中其余的取代基 選自下列基團羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷 氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、 環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰 基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜；R4選自下列基團(a) Cl-ClO烷基，其任何碳可以被0_3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基 (其中任何Cl-ClO的碳含有部分所述氧基亞氨基)、硫橋和亞砜，(b)C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵
素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧 基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨 基(其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基)、硫 橋和亞砜， (c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基(其中除了與分子 其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基)、硫橋和亞砜；X1和X2為羥基，或者當X1和X2 —起時形成環狀硼酯(其中所述鏈或環含有2-20 個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，或X1和R1 —起形成環(其中所 述環含有2-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子)，且X2為羥基，或 X1和R3 —起形成環(其中所述環含有3-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S 的雜原子)，且X2為羥基；Y1和Y2獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰 基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫橋、 磺酰基或亞砜。另一個優選的實施方案為那些其中基團如下所定義的式⑴化合物=R1為-C(O) R4 ;R2為氫；R3為具有2位羥基和3位羧酸的芳基，該位置相對于含有Y1和Y2的基團而言； R4為Cl-ClO烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜 芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基(其中 任何Cl-ClO的碳含有部分所述氧基亞氨基)、硫橋和亞砜J1和X2為羥基，或X1為羥基并 且X2被R3的鄰_羥基氧代替從而形成6-元環J1和Y2為氫。另一個優選的實施方案為那些其中基團如下所定義的式⑴化合物=R1為-C(O) R4 ;R2為氫；R3為具有2位羥基和3位羧酸的芳基，該位置相對于含有Y1和Y2的基團而言； R4為C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧基、 氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、 雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基(其 中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基)、硫橋和亞砜；Xi和X2為羥基，或X1為羥基并且X2被R3的鄰-羥基氧代替從而形成6-元環J1和Y2
為氫。 另一個優選的實施方案為那些其中基團如下所定義的式(I)化合物=R1為-C(O) R4 ;R2為氫；R3為具有2位羥基和3位羧酸的芳基，該位置相對于含有Y1和Y2的基團而言； R4為被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基或雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、 磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜A1和X2為羥基，或 X1為羥基并且X2被R3的鄰_羥基氧代替從而形成6-元環J1和Y2為氫。另一個優選的實施方案為那些其中基團如下所定義的式⑴化合物=R1為-C(O) R4, R2為氫；R3為具有2位羥基和3位羧酸的芳基，該位置相對于含有Y1和Y2的基團而言； R4為被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸 酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基 芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、 氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基(其中除了與分子其余部分連 接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基)、硫橋和亞砜J1和X2為羥基，或X1為 羥基并且X2被R3的鄰-羥基氧代替從而形成6-元環J1和Y2為氫。β -內酰胺酶抑制劑的合成本發明化合物可以采用圖1和2中描述的通用路線合成。在圖1中，首先通過 與(+)_菔烷二醇反應將硼酸轉化為手性硼酸酯，隨后在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中采用 2_碘丙烷和碳酸鉀將羧酸基團保護為異丙基酯。在圖2中，首先在催化硫酸的存在下，采 用2-甲基丙烯將羧酸基團保護為叔-丁基酯，然后采用(+)_菔烷二醇將硼酸轉化為手性 硼酸酯。在兩個途徑中，采用(氯代甲基)鋰的同系化反應(描述于Sadhu和Matteson， Organometallics, 1985,4,1687-1689)獲得硼酸芐基酯。向二(三甲基甲硅烷基)胺中 間體的轉化可以采用下面文獻中所述條件完成Schoichet等，J. Am. Chem. Soc. 2003，125， 685-695。然后，通過與酰氯或其它活性酯的反應，可以將這些中間體轉化為需要的酰胺，所 述酯例如可以通過羧酸與氯代甲酸異丁基酯的反應獲得，或者可以通過羧酸與四甲基脲鐺 試劑例如0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N, N’，N’ -四甲基六氟磷酸脲鐺(HATU)的反應 獲得。菔烷二醇基團的除去以及羧酸和酚基團的去保護可以在酸性條件下一步完成，例如 含水HCl的二氧六環溶液或者BCl3或BBr3的二氯甲烷溶液。盡管本領域技術人員可以理 解，在反應產物中可能存在較少量的I-(S)異構體，但是根據文獻方法，本申請者可以獲得 占優勢的I-(R)對映體。同樣，如圖3所示，這些在R3的芳基環上具有鄰-羥基基團的化 合物可以以游離羧酸存在，或者以環狀硼酸酯的形式存在，或者以環狀形式和開鏈形式的 混合物存在(Strynadka 等 Biochemistry，2000，39 (18)，5312-5321)。β -內酰胺酶抑制劑的給藥β -內酰胺酶抑制劑可以以適合于藥物體內給藥的生物學相容形式給藥于個體， 例如，用于增加內酰胺抗生素的抗菌活性。本文中所述內酰胺酶抑制劑的給藥可 以以任何藥理學形式給藥，該形式可以單獨包含治療活性量的內酰胺酶抑制劑，或者 還含有與之組合的可藥用載體。
治療活性量的β -內酰胺酶抑制劑可以根據下列因素改變例如疾病狀況，個體 的年齡、性別和重量，能夠在個體中引起需要的響應的內酰胺酶抑制劑的性能。可以對 劑量方案進行調節以提供最佳治療響應。例如，每天可以給予多個分劑量，或者劑量可以根 據根據治療情況的需要按比例降低。治療或藥用組合物可以通過任何本領域中已知的適宜途徑給藥，包括例如通過靜 脈內、皮下、肌內、透皮、鞘內、腦內給藥，或者，可以通過體外治療方案給藥于細胞。給藥可 以通過注射或緩慢輸液一段時間快速進行，或者通過緩釋制劑給藥。β -內酰胺酶抑制劑也可以與能夠提供理想制藥或藥效學特性的成分連接或共 軛。例如，β-內酰胺酶抑制劑可以與任何本領域已知的物質偶合以促進其滲透或傳遞通 過血腦屏障，所述物質例如鐵傳遞蛋白受體的抗體，通過靜脈注射給藥(參見，例如，Friden PM等，Science 259:373-77(1993))。另外，β -內酰胺酶抑制劑可以與聚合物(例如聚 乙二醇)穩定地連接以獲得理想的溶解度、穩定性、半衰期特性和其它有益的藥物特性 (參見，例如，Davis 等，Enzyme Eng. 4 :169_73 (1978) ；Burnham NL, Am. J. Hosp. Pharm. 51 210-18(1994))。
另外，β -內酰胺酶抑制劑可以存在于組合物中，該組合物有助于其傳遞到細胞的 胞液中。例如，β-內酰胺酶抑制劑可以與載體(脂質體)共軛，該載體能夠將β-內酰胺 酶抑制劑傳遞到細胞的胞液中。該方法在本領域中是眾所周知的(參見，例如，Amselem S 等，Chem. Phys. Lipids 64 :219_37 (1993))。或者，可以對β -內酰胺酶抑制劑修飾，使其包 含特定轉運肽，或者使其與此類轉運肽稠合，所述轉運肽能夠將其內酰胺酶抑制劑傳 遞至細胞中。另外，內酰胺酶抑制劑可以通過微注射直接傳遞到細胞中。組合物通常以藥物制劑的形式應用。此類制劑可以根據制藥領域中眾所周知的方 法制備。一種優選的制劑可以利用生理鹽水溶液作為載體，但是也可以使用其它可藥用載 體，例如生理學濃度的其它無毒鹽，5%的葡萄糖水溶液，無菌水等。本文中使用的“可藥用 載體”包括任何和所有的溶劑、分散介質、包衣材料、抗菌和抗真菌成分、等滲和延緩吸收的 成分等。用于藥物活性物質的此類介質和成分的用途在本領域中是已知的。除非任何標準 介質或成分與活性化合物不相容，否則預期其可以用于治療組合物中。補充的活性化合物 也可以結合到組合物中。組合物中也可以存在適當的緩沖劑。如果需要，可以將此類溶液 冷凍干燥，儲存在無菌安瓿中，在注射前通過加入無菌水重構。基本溶劑可以是水性的，或 者可以是非水性的。β-內酰胺酶抑制劑也可以結合到固體或半固體生物學相容基質中，它 可以植入組織中。載體可以含有其它可藥用賦形劑，用于改善或保持制劑的ρΗ、滲透壓、粘度、澄明 度、色澤、無菌性、穩定性、溶出速率或氣味。此類賦形劑是那些通常和常規應用于胃腸外給 藥制劑的那些物質，該制劑可以是單位劑量形式或分劑量形式，通過連續或定期輸液直接輸注。在某些實施方案中，藥用組合物還可以含有有效量的β-內酰胺抗生素。示例性 的內酰胺抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、單環酰胺類、橋連的單環酰 胺類或其組合。青霉素類包括但不限于芐星青霉素、芐基青霉素、苯氧基甲基青霉素、普魯 卡因青霉素、苯唑西林、甲氧苯青霉素、雙氯青霉素、氟氯西林、替莫西林、羥氨芐青霉素、氨 芐青霉素、阿莫克拉(co-amoxiclav)、阿洛西林、羧芐青霉素、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、海它西林、巴氨西林、磺芐西林、mecicilam、匹美西林、環己西林、酞氨西林 (talapicillin)、阿撲西林、鄰氯西林、萘夫西林、匹氨西林或其組合。頭孢菌素類包括但 不限于頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢拉 定、頭孢唑肟、頭孢西丁、頭孢賽曲、頭孢替安、頭孢噻肟、頭孢磺啶、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭 孢甲肟(cefinenoxime)、頭孢美唑、頭孢來星、頭孢尼西、頭孢地嗪、頭孢匹羅、頭孢它啶、頭 孢曲松、頭孢匹胺、頭孢拉宗、頭孢唑蘭、頭孢吡肟、頭孢瑞南、頭孢唑南、頭孢咪唑、頭胞利 定、頭孢克肟、頭孢布坦、頭孢地尼、頭孢泊肟乙酰氧乙酯(cefpodoxime axetil)、頭孢泊肟 酯、頭孢特侖新戊酯、頭孢它美酯、頭孢卡品酯、頭孢妥侖匹酯、頭孢呋辛酯、頭孢呋新乙酰 氧乙酯、氯碳頭孢(Ioracarbacef)、拉它頭孢、抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)頭孢 菌素類(例如，ceftobiprole或ceftaroline)或其組合。碳青霉烯類包括但不限于亞胺培 南、美羅培南、厄它培南(ertapenem)、法羅培南、多尼培南(doripenem)、比阿培南、帕尼培 南、抗-MRSA 碳青霉烯類(例如，PZ-601 或 ME1036，參見 Expert Rev. Anti-Infect. Ther. (2008)6 39-49)或其組合。單環酰胺類包括但不限于氨曲南、卡蘆莫南、BAL30072 (Basilea Poster Fl-1173, Ann. Interscience Conf. Antimicrob. Agents Chemother. (2008))或其 組合。參見圖4所示PZ-60UME1036和BAL30072的結構。
β -內酰胺酶抑制劑或其可藥用鹽可以與β -內酰胺抗生素同時給藥，或者分別 給藥。可以以兩種活性成分的混合物的形式實施，或者以兩種不同活性成分的藥物組合產 品的形式實施。β -內酰胺酶抑制劑及其可藥用鹽的劑量可以在較寬的范圍內變化，在各個具體 情況下，可以根據個體狀況和待控制致病因素而調整。通常，在用于治療細菌感染的情況 下，日劑量可以為每天0. 250g-10g，通過口服途徑給予人類，或者為每天0. 25g-10g，通過 肌內或靜脈內途徑給藥。另外，在各個具體情況下，內酰胺酶抑制劑或其可藥用鹽與 β-內酰胺抗生素的比例也可以在較寬的范圍內根據個體情況調整。通常，推薦的比例范圍 為約1 20至約1 1。根據制劑的藥動學參數和采用的給藥途徑，可以重復給予劑量。也可以提供用于口服給藥的含有β -內酰胺酶抑制劑的某些制劑。此類制劑優選 包囊，采用適當的載體制成固體劑型。適當的載體、賦形劑和稀釋劑的某些實例包括乳糖、 葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙 烯吡咯烷酮、纖維素、明膠、糖漿、甲基纖維素、甲基_和丙基羥基苯甲酸酯、滑石粉、硬脂酸 鎂、水、礦物油等。制劑還可以包括潤滑劑、潤濕劑、乳化劑和混懸劑、防腐劑、甜味劑或矯味 齊U。可以制備組合物從而在采用本領域已知的方法給藥于患者后使得活性成分速釋、緩釋 或延釋。制劑也可以含有能夠降低蛋白水解降解的物質和/或能夠促進吸收的物質(例如 表面活性劑)。制成單位劑型的胃腸外組合物特別有益于方便給藥和劑量的均勻。本文中使用的 單位劑型是指物理離散單位，適合作為單一劑量用于治療哺乳動物個體；每一個單位含有 計算好的預定量的活性化合物和需要的藥用載體從而產生需要的治療效果。單位劑型的規 格取決于和直接有賴于(a)活性化合物的特性和需要獲得的特殊治療效果，和(b)組合此 類活性化合物在個體治療靈敏度領域的固有的限度。本領域技術人員可以根據例如患者的 大約體重或體表面積或者身體空間占有體積計算具體劑量。也可以根據選擇的特定給藥途徑計算劑量。確定用于治療的適宜劑量所必須的其它改進的計算方法通常由本領域技術人 員決定。在靶細胞實驗制備中，本領域技術人員可以無需過多實驗根據本文中公開的活性 確定此類計算方法。根據標準劑量-響應研究可以確定精確劑量。可以理解，實際給藥的 組合物的量由執業醫師根據相關情況確定，包括待治療的病癥；給藥組合物的選擇；個體 患者的年齡、體重和響應；患者癥狀的嚴重性；選擇的給藥途徑。通過標準藥物方法可以在細胞培養或實驗動物中確定此類化合物的毒性和治療 效能，例如，確定LD50 (使得群體死亡達50%的劑量)和ED50 (在50%的群體中產生治療 效果的劑量)。在毒性和治療效果之間的劑量比例為治療指數，它可以表示為LD50/ED50的 比值。優選具有較大治療指數的化合物。當采用具有毒性副作用的化合物時，需要謹慎地 設計傳遞系統將此類化合物靶向感染組織的位點從而盡可能減輕對未感染細胞的可能的 損害，從而降低副作用。可以采用獲自細胞培養實驗和動物實驗的數據確定人用劑量的范圍。此類化合物 的劑量優選在循環濃度的范圍內，它包括ED50并且毒性很小或無毒性。劑量可以在該范圍 內變化，取決于使用的劑型和采用的給藥途徑。對于本公開方法中使用的任何化合物而言， 治療有效劑量在開始時可以自細胞培養實驗中估算。劑量可以在動物模型中制定以達到循 環血漿濃度范圍，它包括在細胞培養中測定的IC50(即，能夠使得癥狀達到半數最大抑制 的實驗化合物的濃度)。此類信息可以用于更精確地測定人用劑量。血漿水平可以通過例 如高效液相色譜測定。細菌生長的抑制本公開也提供了抑制細菌生長的方法，例如通過降低細菌對β -內酰胺抗生素的 耐藥性，此類方法包括使得細菌細胞培養物或細菌感染細胞培養物、組織或器官與本文中 所述的β-內酰胺酶抑制劑接觸。優選可以通過給予本發明β-內酰胺酶抑制劑抑制的細 菌為對內酰胺抗生素具有耐藥性的細菌。更優選，待抑制的細菌為內酰胺酶陽性 菌株，它們對β-內酰胺抗生素具有高度耐藥性。本領域技術人員可以理解術語“耐藥性” 禾口“高度耐藥性”的含義(參見，例如，Payne 等，Antimicrobial Agents andChemotherapy 38 :767_772 (1994) ；Hanaki 等，Antimicrobial Agents andChemotherapy 30 1120-1126(1995))。優選高度耐藥性菌株為那些對甲氧西林的MIC > lOOyg/mL的菌株。 優選輕度耐藥性菌株為那些對甲氧西林的MIC > 25 μ g/mL的菌株。這些方法可以在各種情況下用于抑制細菌生長。在某些優選的實施方案中，本發 明化合物在體外給予實驗細胞培養物以防止內酰胺耐藥性細菌的生長。在某些其它優 選的實施方案中，本發明化合物可以給藥于哺乳動物(包括人類)以防止內酰胺耐藥 性細菌在體內的生長。本發明該實施方案的方法包括在治療有效時間內給予哺乳動物(包 括人類)治療有效量的內酰胺酶抑制劑。優選內酰胺酶抑制劑以前文中所述藥用 組合物的形式給藥。在某些實施方案中，內酰胺抗生素與前述內酰胺酶抑制劑聯 合給藥。用于內酰胺酶活性抑制的實驗是本領域技術人員所熟知的。例如，可以在 標準酶抑制實驗中測定化合物抑制β-內酰胺酶活性的能力(參見，例如，Page, Biochem J. 295 =295-304(1993)) 0在此類實驗中使用的β _內酰胺酶可以自細菌來源純化，或者， 優選通過重組DNA技術制備，因為用于多種β -內酰胺酶編碼的基因和cDNA克隆是已知的(參見，例如，Cartwright& Waley，Biochem J. 221 :505_12 (1984))。或者，可以測定 已知的或基因改造的能夠產生內酰胺酶的細菌對抑制劑的敏感性。其它細菌抑制實 驗包括瓊脂盤擴散和瓊脂稀釋實驗(參見，例如，Traub & Leonhard，Chemotherapy 43: 159-67(1997))。因此，通過使得β _內酰胺酶與有效量的本發明化合物接觸，或者通過使 得能夠產生內酰胺酶的細菌與有效量的此類化合物接觸，從而使得細菌中的內酰 胺酶與抑制劑接觸，可以抑制內酰胺酶。所述接觸可以在體外或體內進行。“接觸”是 指使得β-內酰胺酶和抑制劑混合一起從而使得抑制劑能夠與β-內酰胺酶結合。能夠有 效抑制內酰胺酶的化合物的量可以根據經驗確定，該確定的方法在本領域技術人員的 知識范圍內。抑制包括降低和消除β-內酰胺酶的活性。實施例本公開在下列實施例中進一步明確。可以理解，當闡明優選的實施方案時，這些實施例僅僅用于說明。根據上述討論和這些實施例，本領域技術人員可以確定優選的特征，并 且在不背離其精神和范圍前提下，可以進行各種改變和修改以使其適合各種用途和情況。實施例1(IR)-I-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(2-羥基-3-羧基苯基)乙基硼酸步驟1.2-甲氧基-3-(2，9，9_三甲基-3，5_ 二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02' 6]癸-4-基)-苯甲酸。將(+)_菔烷二醇(17. 4g，102. Ommol)和3-二羥硼基-2-甲氧基 苯甲酸(20. 0g，102. 4mmol)的四氫呋喃(THF，140mL)溶液于室溫下攪拌15h。將溶液真空 濃縮，殘留物用己烷洗滌，獲得29. 6g(88% )產物，為緩慢結晶的白色固體。ESI-MS m/z 331 (MH)+O步驟2. 2-甲氧基-3-(2，9，9_三甲基-3，5_ 二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02' 6]癸-4-基)_苯甲酸異丙基酯的合成。將2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧 雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02'6]癸-4-基)-苯甲酸(22. 3g，67. 6mmol)、2-碘丙烷(13. 5ml, 13. 5mmol)和碳酸鉀(18. 7g，13. 5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF，337mL)于室溫下攪 拌18h。反應物用水淬滅，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，干燥 (MgSO4)并真空濃縮。殘留物經二氧化硅色譜純化，采用40%二氯甲烷(DCM)/己烷-90% DCM/己烷梯度洗脫，獲得20. 3g (81% )產物，為白色固體。電噴霧離子化-質譜(ESI-MS) m/z 373(MH)+O步驟3. 2-甲氧基-3-(2，9，9_三甲基-3，5_ 二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02' 6]癸-4-基甲基)_苯甲酸異丙基酯的合成。于-100°C，6分鐘內，向2-甲氧基_3-(2， 9，9_三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸_4_基)-苯甲酸異丙基酯 (10. 6g,28. 49mmol)和氯代碘甲烷(2. 6ml, 35. 61mmol)的THF(84mL)的溶液中加入正丁基 鋰(n-BuLi，2. 5M的己烷溶液，14. 2ml, 35. 50mmol)。將溶液于_100°C攪拌45分鐘。將反應 物逐步溫熱并攪拌過夜。反應物用水淬滅，采用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用水和鹽水 洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘留物經二氧化硅色譜純化，采用40% DCM/己烷-70% DCM/己烷梯度洗脫，獲得15. lg(71% )產物，為無色油狀物。ESI-MS m/z 387 (MH)+.步驟4. (1R)_2-甲氧基-3-[2_(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(2，9，9_三甲 基-3，5- 二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基)-乙基]_苯甲酸異丙基酯的合 成。于-100°C，15分鐘內，向無水二氯甲烷(2. 2ml, 34. 5mmol)的THF(77mL)溶液中加入n-BuLi (2. 5M的己烷溶液，10. 4ml, 25. 8mmol)。將溶液于-100°C攪拌，此時可以觀察到微 晶LiCHCl2沉淀物。5分鐘內通過注射器加入2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5- 二氧 雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸異丙基酯(8. 31g,21.5mmol)的 THF(16mL)溶液。將混合物于_10(TC攪拌15分鐘，然后溫熱至0°C并保持2h。然后將溶液冷 卻至-78°C，5分鐘內加入二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(LHMDS，1.0M的THF溶液，25. 8ml， 25. 8mmol)溶液。將反應物逐步溫熱并攪拌過夜。然后將混合物冷卻至-10°C，加入無水甲 醇(1. 04ml, 25. 8mmol)。將其攪拌45分鐘，然后撤去冰浴，將溶液于室溫下攪拌1. 25h。冷 卻至-78°C后，加入2-噻吩乙酰氯(3.451111，27.9讓01)，將溶液于-781攪拌L 5h。然后， 撤去冷浴，將溶液于室溫下攪拌1.5h。反應物用水淬滅，用EtOAc萃取。合并有機層，用水 和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，獲得為淺黃色固體的粗品產物。殘留物經二氧化硅 色譜純化，采用15% EtOAc/己烷-35% EtOAc/己烷梯度洗脫，獲得2. 17g(20% )產物，為 白色固體。ESI-MS m/z 540 (ΜΗ)+。 步驟5. (1R)-1_(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(2_羥基-3-羧基苯基)乙 基-1-硼酸的合成。向(1R)_2-甲氧基-3-[2-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(2，9， 9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環-[6. 1. 1.02'6]癸_4_基)-乙基]-苯甲酸異丙基酯 (1. 16g,21.48mmol)的1，4-二氧六環(22mL)溶液中加入22mL的3N HCl。將混合物加熱至 110°C并保持90min。將溶液冷卻并采用20mL H2O稀釋，用乙醚萃取二次(Et2O)。濃縮水層 獲得粘性殘留物，為粗品產物。殘留物采用5mL H2O研磨誘導結晶。固體采用水洗滌二次，用 乙醚洗滌一次，真空干燥，獲得250mg(33%)產物，為白色粉末。ESI-MS m/z 332 (MH-H2O)+。實施例2(IR)-I-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(2-羥基-4-羧基苯基)乙基硼酸步驟14-甲氧基-3-(2，9，9_三甲基-3，5_ 二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02,6] 癸-4-基)-苯甲酸的合成。將(+)_菔烷二醇(8.7，51.0mmOl)和3-二羥硼基-4-甲氧基 苯甲酸(10.0g，51.2mmOl)的THF(70mL)溶液于室溫下攪拌30min。將溶液真空濃縮，殘留 物用己烷洗滌，獲得15. lg(89% )產物，為緩慢結晶的白色固體。ESI-MS m/z 331 (MH)+0步驟24-甲氧基-3_(2，9，9-三甲基-3，5_ 二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02,6] 癸-4-基)-苯甲酸異丙基酯的合成。將4-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1.02'6]癸-4-基)-苯甲酸(15. Og,45. 4mmol)、2_ 碘丙烷(9. lml, d = 1.7， 90. 7mmol)和碳酸鉀(12. 6g，90. 7mmol)的DMF(220mL)溶液于室溫下攪拌18h。反應物用 水淬滅，用EtOAc萃取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘留物 經二氧化硅色譜純化，采用40% DCM/己烷-90% DCM/己烷梯度洗脫，獲得13. 5g(80% )產 物，為白色固體。ESI-MS m/z 373 (MH-C4H9)+。步驟3. 4-甲氧基_3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02' 6]癸-4-基甲基)_苯甲酸異丙基酯的合成。于-100°C，6分鐘內向4-甲氧基-3-(2，9， 9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2’6]癸-4-基)-苯甲酸異丙基酯(10.6， 28. 49mmol)和氯代碘甲燒(2. 6ml, 35. 61mmol)的 THF(84mL)溶液中加入 n-BuLi (2. 5M 的 己烷溶液，14. 2ml, 35. 61mmol)。將溶液于-10(TC攪拌45min，然后撤去冷浴，將溶液于室 溫下攪拌15h。反應物用水淬滅，用EtOAc萃取兩次。合并的有機層用水和鹽水洗滌，干燥 (Na2SO4)并真空濃縮。殘留物經二氧化硅色譜純化，采用40% DCM/己烷-70% DCM/己烷梯度洗脫，獲得14. 2g(66% )產物，為無色油狀物，它含有50%的原料4-甲氧基_3_(2，9， 9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02,6]癸_4_基)-苯甲酸異丙基酯。ESI-MS m/z 387(MH)+O步驟4. (IR)-4-甲氧基-3-[2-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲 基-3，5- 二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基)-乙基]_苯甲酸異丙基酯的合 成。于_100°C，15分鐘內向無水二氯甲烷(2. 2ml，34. 5mmol)的THF(77mL)溶液中加入 n-BuLi (2. 5M的己烷溶液，10. 4ml, 25. 8mmol)。將溶液于_100°C攪拌30分鐘，此時可以觀察 到微晶LiCHCl2沉淀物。5分鐘內通過注射器加入4-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5- 二 氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸異丙基酯(8. 31g,21.5mmol) 的THF(16mL)溶液。將混合物于-100°C攪拌15min，然后溫熱至0°C并保持lh。然后將溶 液冷卻至-78°C，5分鐘內加入LHMDS (1. OM的THF溶液，25. 8ml, 25. 8mmol)。將反應物逐 步溫熱并攪拌過夜。然后將混合物冷卻至-10°C，加入無水甲醇(1.04ml，25.7mmOl)。將 其攪拌45min，然后撤去冷浴，將溶液于室溫下攪拌1. 25h。冷卻至_78°C后，加入2-噻吩 乙酰氯(3. 45ml, 27. 9mmol)，將溶液于_78°C攪拌15min。撤去冷浴，將溶液于室溫下攪拌 直到反應完成。反應物用水淬滅，用EtOAc萃取兩次。合并有機層，用水和鹽水洗滌，干燥 (MgSO4)并真空濃縮，獲得黃色固體，為粗品產物。殘留物經二氧化硅色譜純化，采用15% EtOAc/己烷-35% EtOAc/己烷梯度洗脫，獲得570mg(5% )產物，為淺黃色固體。ESI-MS m/z 540(MH)+O步驟5. (1R)-1_(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(6_羥基-3-羧基苯基)乙 基-1-硼酸的合成。于_78°C，向(1R)_4-甲氧基-3-[2-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨 基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2’6]癸-4-基)-乙基]-苯 甲酸異丙基酯(150mg，0. 28mmol)的DCM(2. 5mL)溶液中加入2. 2mL的lMBBr3。將反應物逐 步溫熱并攪拌18h。反應物采用IOmLm H2O淬滅。將溶液采用Et2O萃取二次。濃縮水層， 獲得粘性殘留物，為粗品產物。將其通過制備性HPLC進一步純化，獲得8mg(8%)產物，為 灰白色粉末。ESI-MS m/z 332 (MH-H2O)+。實施例3(IR)-1-(3-羥基-苯基)乙酰基氨基-1- (3_羧基_2_羥基)芐基-甲基硼酸步驟1. 3-二羥硼基-2-甲氧基苯甲酸叔-丁基酯的合成。向密封試管中的3-二 羥硼基-2-甲氧基苯甲酸(Combi-構建模塊，5. Og, 25. 5mmol)的1，4-二氧六環(30mL)溶液 中加入conc. H2SO4 (1. 5mL)。將溶液冷卻至0°C，加入等體積的2-甲基丙烯。將試管密封，將 其于室溫下攪拌18h。將溶液冷卻并在冰浴中稀釋，打開密封，將溶液于室溫下攪拌30min。 將溶液采用飽和的aq. NaHCOj^化，用EtOAc萃取兩次。合并的有機層用水(5X)、鹽水洗 滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，獲得4.(^(62%)產物，為白色固體丄51-1^111/2 275(M+Na)+。步驟2. 2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02,6] 癸-4-基)-苯甲酸叔-丁基酯的合成。將3- 二羥硼基-2-甲氧基苯甲酸叔-丁基酯(4 . Og, 15. 9mmol)、THF(21mL)和(+)_菔烷二醇(2. 70g, 15. 9mmol)的溶液于室溫下攪拌lh。將溶 液真空濃縮，殘留物經二氧化硅色譜純化，采用6% EtOAc/己烷洗脫，獲得5. Og(86% )產 物，為緩慢結晶的固體。ESI-MS m/z409(M+Na)+。步驟3. 2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯的合成。將2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧 雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02'6]癸-4-基)-苯甲酸叔-丁基酯(8. 5g,22mmol)和氯代碘 甲烷(4. 6g,26. 4mmol)的 THF(65mL)溶液在氬氣中冷卻至-100°C [MeOH, liq.N2 浴]。10 分鐘內滴加n-BuLi (10. 56ml, 2. 5M的己烷溶液，26. 4mmol)，將混合物攪拌過夜。反應物用 H2O(IOOmL)淬滅，水相用EtOAc萃取(3 X 75mL)，合并的有機層經硫酸鎂干燥并真空濃縮。 經硅膠柱色譜純化[Rf = 0.21, (DCM/己烷，70 30，ν/ν)]獲得8g生成的化合物，為無色 油狀物，收率 91%。ESI-MS m/z 401 (ΜΗ)+。
步驟4. (3-芐基氧基-苯基)_乙酸芐基酯的合成。將3-羥基苯基乙酸(14.65g， 96mmol)、芐基溴(27. 4ml，231mmol)、碳酸鉀(39. 9g，289mmol)和二甲基甲酰胺(DMF， 240mL)的混合物于室溫下攪拌3天。反應混合物用IN NaOH稀釋，用50 % EtOAC/己烷 萃取兩次。合并的有機層采用INNaOH、水、鹽水洗滌二次，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，獲得 28. 2g (92%)產物，為無色油狀物，它無需進一步純化可以直接使用。ESI-MS m/z319(MH)+。步驟5. 3-芐基氧基苯基乙酸的合成。將(3-芐基氧基-苯基)_乙酸芐基酯(9. Og, 27. ImmoDUN NaOH(84ml，84讓ο 1)和甲醇(84mL)溶液加熱至50°C并攪拌過夜。加入水， 混合物用Et2O萃取二次。水層采用濃鹽酸酸化至pH 1。沉淀的固體通過過濾收集，用水洗 滌，干燥，獲得5. 34g(79% )產物，為白色固體。ESI-MS m/z 243 (MH)+0步驟6.3-芐基氧基苯基乙酰氯的合成。將3-芐基氧基苯基乙酸(2. 75g， 11.4mmol)的亞硫酰氯(8. 5mL)溶液回流45分鐘，通過于大氣壓下蒸餾除去過量的亞硫酰 氯，然后通過三次加入氯仿除去殘留的亞硫酰氯，每次真空濃縮。步驟7. 3-[2-[2-(3-芐基氧基-苯基)_乙酰基氨基]-2_(2，9，9_三甲基-3， 5- 二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯 的合成。在氬氣環境中，于-100°C [MeOH, liq. N2浴]，向無水CH2Cl2(1. 25ml，19. 49謹ol) 的無水THF(55mL)溶液中滴加n_BuLi (7. 2ml, 2. 5M的己烷溶液，17. 99mmol)，將混合物攪 拌30分鐘。20分鐘內，加入2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼雜-三環 [6. 1. 1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯(6. Og, 14. 99mmol)的 THF(IOmL)溶液。 40分鐘后，撤去冷浴，將混合物緩慢溫熱至0°C。2小時后，將反應燒瓶冷卻至_78°C，緩慢 加入LHMDS (16. 5ml, IM的THF溶液，16. 5mmol)，將獲得的溶液逐步溫熱至室溫并攪拌過夜。 于-10°C加入無水MeOH(0. 66ml, 16. 49mmol)，將反應物于相同溫度下攪拌lh，然后于室溫 下攪拌lh。于_78°C加入3-芐基氧基苯基乙酰氯(6.4g，24mmol)，將混合物攪拌40分鐘， 使其達到室溫。2. 5h后，反應物采用壓0(7511^)淬滅，水相用EtOAc萃取(3X75mL)，合并的 有機層經硫酸鎂干燥并真空濃縮。經硅膠柱色譜純化[Rf = 0.45，(EtOAc/己烷，40 60， ν/ν)]，獲得3. 3生成的化合物，為淺黃色固體，收率33%。ESI-MSm/z 654 (MH)+。步驟8. (IR)-1-(3-羥基-苯基)乙酰基氨基(3_羧基_2_羥基)芐基-甲基 硼酸的合成。于110°C，向3-[2-[2- (3-芐基氧基-苯基)_乙酰基氨基]-2- (2，9，9-三甲 基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02'6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁 基酯(250mg，0. 38mmol)的二氧六環(4mL)溶液中滴加6N HCl (4mL)。通過LC/MS監測反應 進程，觀察原料是否消失。6h后，加入H2O (25mL)，反應物用Et2O萃取(3 X 20mL)。將水溶液 真空濃縮，通過制備性HPLC純化，獲得SOmg生成的化合物，為白色固體，收率58%。ESI-MS m/z342 (MH-H2O)+。
實施例4(lR)-l-[3-(2-氨基)_乙氧基-苯基]乙酰基氨基_1-(3_羧基_2_羥基)芐 基_甲基硼酸鹽酸鹽步驟1. 3-[2-[2- (3-羥基-苯基)_乙酰基氨基]_2_ (2，9，9-三甲基-3，5_ 二氧 雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02’6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。 向3-[2-[2- (3-芐基氧基-苯基)_乙酰基氨基]-2- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1.02'6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(1. 24g, 1. 9mmol) 的Me0H(17mL)溶液中加入Pd (OH) 2 (380mg)，將混合物在H2 (45psi)環境中攪拌5h。反應混 合物通過CEUTE (硅藻土)過濾并真空濃縮。經硅膠柱色譜純化[Rf = 0. 35, (EtOAc/ 己烷，40 60^八)]獲得0.68生成的酚，為無色油狀物，收率57%丄31-1^ m/z 564(MH)+。
步驟2.3-[2-{2-[3-(2_叔-丁氧基羰基氨基-乙氧基)_苯基]-乙酰基氨 基}-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02,6]癸_4_基)-乙基]-2-甲 氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。在氬氣環境中，向3- [2- [2- (3-羥基-苯基)-乙酰基氨 基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02,6]癸_4_基)-乙基]-2-甲 氧基-苯甲酸叔-丁基酯(280mg，0.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三苯膦(328mg， 1. 25mmol)和N-boc-乙醇胺(0. 19ml, 1. 25mmol)，將混合物冷卻至0°Co滴加偶氮二甲酸 二異丙基酯(DIAD，253mg，1. 25mmol)，將混合物攪拌lh。撤去冰浴，將反應物于室溫下再攪 拌4h。反應物用水(IOmL)淬滅，水相用EtOAc萃取(3 X 25mL)，合并的有機層經硫酸鎂干 燥并真空濃縮。經硅膠柱色譜純化[Rf = 0. 25，(EtOAc/己烷，40 60，ν/ν)]，獲得ISOmg 生成的化合物，為無色油狀物，收率51%。ESI-MS m/z 708 (ΜΗ)+。步驟3. (IR)-1-[3- (2-氨基)-乙氧基-苯基]乙酰基氨基(3-羧基_2_羥基) 芐基-甲基硼酸鹽酸鹽的合成。于110°C，向3-[2-{2-[3-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙氧 基)-苯基]-乙酰基氨基}-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02'6] 癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(180mg，0. 25mmol)的二氧六環(3mL) 溶液中滴加3N HCl (3mL)。通過LC/MS監測反應進程，觀察原料是否消失。Ih后，加入 H2O (20mL)，混合物采用Et2O萃取(3 X 20mL)。將水溶液真空濃縮，通過制備性HPLC純化， 獲得15mg生成的化合物，為白色固體，收率15%。ESI-MS m/z 385 (MH-H2O)+。實施例5(IR)-1-(4-氧代-4-噻吩_2_基-丁酰基氨基)_2_ (2-羥基_3_羧基苯基)乙 基-ι-硼酸步驟1.碳酸異丁基酯4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酰基酯的制備。于0°C，向4-氧 代-4-(噻吩-2-基)丁酸(2. 57g, 13. 95mmol)和 4-甲基嗎啉(NMM, 1. 7ml, 15. 4mmol)的 14mL的DCM溶液中加入氯代甲酸異丁基酯(1. 8ml, 13. 95mmol)。將混合物于0°C攪拌45min 完成該混合的酸酐的制備。步驟2. (IR)-2-甲氧基_3-[2-(4_氧代_4_噻吩_2_基-丁酰基氨基)_2_ (2，9， 9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02'6]癸_4_基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基 酯的合成。于_100°C，15分鐘內向無水二氯甲烷(0. 70ml, 10. 9mmol)的THF(17mL)溶液中 WAn-BuLi (2. 5M的己烷溶液，3. 4ml, 8. 4mmol)。將溶液于_100°C攪拌30min，此時可以觀 察到微晶LiCHCl2沉淀物。5分鐘內通過注射器加入2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯(2. 8g,7. Ommol)的 THF(BmL)溶液。將混合物于-100°C攪拌15min，然后溫熱至0°C并保持2h。然后將溶液冷卻 至-78°C，5分鐘內加入LHMDS (1. OM的THF溶液，8. 4ml, 8. 4mmol)。將反應物逐步溫熱并攪 拌過夜。然后將混合物冷卻至-10°C，加入無水甲醇(0. 33ml，8.4mmol)。將其攪拌45min， 然后撤去冷浴，將溶液于室溫下攪拌1. 25h。冷卻至_78°C后，加入獲自步驟1的0. 5M碳酸 異丁基酯4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酰基酯溶液，將溶液于-78°C攪拌15min。撤去冷浴， 將溶液于室溫下攪拌直到反應完成。反應物用水淬滅，用EtOAc萃取兩次。合并有機層，用 水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，獲得黃色固體，為粗品產物。殘留物經二氧化硅 色譜純化，采用25% EtOAc/己烷-40% EtOAc/己烷梯度洗脫，獲得514mg(12% )產物，為 白色固體。ESI-MS m/z 596 (MH)+O步驟3. (IR)-1-(4-氧代_4_噻吩_2_基-丁酰基氨基)_2_ (2_羥基_3_羧基苯 基)乙基-1-硼酸的合成。向(IR)-2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酰基氨 基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三 環[6. 1. 1. O2’6]癸-4-基)-乙基]-苯 甲酸叔-丁基酯(510mg,0. 85mmol)的1，4_ 二氧六環(9mL)溶液中加入9mL的3N HCl0將 混合物加熱至110°C并保持90min。將溶液冷卻并采用15mL的H2O稀釋，用Et2O萃取二次。 濃縮水層，獲得粘性殘留物，為粗品產物。殘留物采用5mL H2O研磨誘導結晶。固體用水洗 滌二次，用Et2O洗滌一次，然后真空干燥，獲得120mg(35%)產物，為白色粉末。ESI-MS m/ z374 (MH-H2O)+。實施例6(IR)-1-(2-乙酰基氨基)-2- (2-羥基_3_羧基苯基)乙基硼酸步驟1. (1R)_2-甲氧基-3-[2_(2-乙酰基氨基)-2-(2，9，9_三甲基-3，5_ 二氧 雜-4-硼雜-三環[6. 1.1. O2’6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁基酯的合成。于-100°C， 15分鐘內向無水二氯甲烷(0. 64ml，8. 6mmol)的THF(19mL)的溶液中加入n-BuLi (2. 5M的 己烷溶液，2. 7ml, 6. 3mmol)。將溶液于_100°C攪拌30min，此時觀察到微晶LiCHCl2沉淀 物。5分鐘內通過注射器加入2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼雜-三環 [6. 1. 1. O2’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯(2. Ig, 5. 25mmol)的 THF(4mL)溶液。將 混合物于-100°C攪拌15min，然后溫熱至0°C并保持2h。然后將溶液冷卻至_78°C，5分鐘內 加入LHMDS (1. OM的THF溶液，5. 3ml，5. 3mmol)。將反應物逐步溫熱并攪拌過夜。然后將混 合物冷卻至_10°C，加入無水甲醇(0. 26ml, 5. 3mmol)。將其攪拌45min，然后撤去冷浴，將溶 液于室溫下攪拌1. 25h。冷卻至_78°C后，加入乙酰氯(0. 78ml,9. 6mmol)，將溶液于_78°C 攪拌1.5h。然后撤去冷浴，將溶液于室溫下攪拌1.5h。反應物用水淬滅，用EtOAc萃取兩 次。合并有機層，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，獲得淺黃色固體，為粗品產 物。殘留物經二氧化硅色譜純化，采用40% EtOAc/己烷-60% EtOAc/己烷梯度洗脫，獲得 562mg(23% )產物，為白色固體。ESI-MS m/z472(MH)+。步驟2. (IR)-I-(2-乙酰基氨基)-2-(2-羥基-3-羧基苯基)乙基硼酸的合 成。向(1R)_2-甲氧基-3-[2-(2-氫乙酰基氨基)-2-(2，9，9_三甲基-3，5-二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁基酯(370mg，0. 78mmol)的1，4_二氧 六環(8mL)溶液中加入8mL的3N HCl。將混合物加熱至110°C并保持90min。將溶液冷卻并 采用8mL H2O稀釋，用Et2O萃取二次。濃縮水層，獲得粘性殘留物，為粗品產物。殘留物通過制備性HPLC進一步純化，獲得105mg(50% )產物，為白色粉末。ESI-MS m/z 250 (MH-H2O)+。實施例7(IR)-1-[3-(羧基甲氧基)-苯基]乙酰基氨基-(3-羧基_2_羥基)芐基-甲基 硼酸步驟1.3-[2-[2-(3_氨基甲酰基甲氧基-苯基)_乙酰基氨基]_2_(2，9，9_三 甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸 叔_ 丁基酯的合成。在氬氣環境中，向實施例4制備的3- [2-[2- (3-羥基-苯基)-乙酰基氨 基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02,6]癸_4_基)-乙基]-2-甲 氧基-苯甲酸叔-丁基酯(6IOmg, 1. 08mmol)的DMF (5mL)溶液中加入K2CO3 (300mg, 2. 16mmol)。攪拌10分鐘后，加入溴代乙酰胺(300mg，2. 16mmol)，將混合物于室溫下攪拌 7h。反應物用水淬滅(20mL)，水相用EtOAc萃取(3 X 35mL)，合并的有機層經硫酸鎂干燥并 真空濃縮。經硅膠柱色譜純化[Rf = 0. 15(Et0Ac/己烷，80 20，ν/ν)]，獲得309mg生成 的化合物，為無色油狀物，收率46%。ESI-MS m/z 621 (ΜΗ)+。步驟2. (lR)-l-[3_(羧基甲氧基)_苯基]乙酰基氨基_(3_羧基_2_羥基)芐 基-甲基硼酸的合成。于110°C，向3-[2-[2-(3-氨基甲酰基甲氧基-苯基)_乙酰基氨 基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02,6]癸_4_基)-乙基]-2-甲 氧基-苯甲酸叔-丁基酯(70mg，0. llmmol)的二氧六環(3mL)溶液中滴加3N HCl (3mL)。 通過LC/MS監測反應進程，觀察原料是否消失。Ih后，加入H2O (20mL)，混合物采用Et2O萃 取(3 X 20mL)。將水溶液真空濃縮，通過制備性HPLC純化，獲得14mg生成的化合物，為白色 固體，收率 29%。ESI-MS m/z 400 (MH-H2O)+。實施例8(IR)-1-[ (3-氨基甲酰基甲氧基)_苯基]_乙酰基氨基_ (3-羧基_2_羥基)芐 基_甲基硼酸于-78 °C，向根據實施例7所述制備的3- [2- [2- (3-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙 酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02'6]癸_4_基)-乙 基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(500mg，0. 8mmol)的DCM(9mL)溶液中滴加BCl3 (4. 8ml， IM的DCM溶液)。將混合物于相同溫度下攪拌1.5h，然后溫熱至室溫。4h后，反應物用水 (70mL)淬滅，混合物采用Et2O萃取二次(3X40mL)。將水溶液真空濃縮，通過制備性HPLC 純化，獲得120mg生成的化合物，為白色固體，收率37%。ESI-MS m/z 399 (MH-H2O)+。實施例9(IR)-I-(2-(4-溴-噻吩-2-基)乙酰基氨基)_2_(2_羥基_3_羧基苯基)乙 基-ι-硼酸步驟1. [2- (4-溴-噻吩-2-基)二甲基氨基-乙烯基]_甲氧基甲基-膦酸乙 基酯的合成。向氫化鈉(852mg，60%礦物油分散液，22.2mmol)的34mLTHF懸浮液中緩慢加 入四乙基二甲基氨基亞甲基二膦酸酯(6.92g，20.93mmol)的34mL THF溶液。攪拌Ih后，力口 入4-溴-2-噻吩甲醛(4g，20. 94mmol)的34mL的THF溶液。將獲得的混合物于回流下加 熱lh，然后冷卻至室溫。將反應混合物在乙醚和水之間分配。有機層采用IN HC1、水和鹽 水順序洗滌，干燥(MgSO4 )并濃縮。粗品產物經快速二氧化硅柱色譜純化，采用15% EtOAc/ 己烷-25% EtOAc/己烷梯度洗脫，獲得目標化合物2. 4g (31%)，為淺黃色固體。ESI-MS m/ζ 368(MH)+O步驟2. (4-溴-噻吩-2-基)-乙酸的合成。將[2-(4_溴-噻吩_2_基)二 甲基氨基_乙烯基]-甲氧基甲基_膦酸乙基酯(2. 4g，6. 51mmol)和42mL的6N HCl的混 合物于回流下加熱2h。冷卻至室溫后，加入冰水，將混合物在乙醚和水之間分配。有機層采 用水洗滌二次，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，獲得1.30g(91%)目標化合物。步驟3. (4-溴-噻吩-2-基)_乙酰氯的合成，將4-溴-噻吩_2_基)-乙酸 (1.302g,5. 9mmol)的亞硫酰氯(6mL)溶液回流lh。將溶液冷卻并真空濃縮，獲得酰氯，為 非常粘硬的深綠色油狀物。步驟4. (IR)-1-(2- (4-溴噻吩_2_基)乙酰基氨基)_ 2_ (2-羥基_3_羧基苯基) 乙基-1-硼酸的合成。根據實施例6所述方法，自2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5- 二 氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02，6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和2eq的4-溴-噻 吩-2-基)_乙酰氯制備目標化合物。終產物通過制備性HPLC進一步純化。ESI-MS m/z 410 (MH-H2O)+。實施例10(IR)-1-(2-苯基乙酰基氨基)-2- (2_羥基_3_羧基苯基)乙基硼酸根據實施例6所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1. 3eq的苯基乙酰氯制備。終 產物通過制備性HPLC純化。ESI-MS m/z 326 (MH-H2O)+。實施例11(IR)-1-(噻吩-2-羰基-氨基)-2- (2_羥基_3_羧基苯基)乙基硼酸根據實施例6所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1.02,6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的2-噻吩碳酰氯制備。 終產物通過制備性HPLC純化。ESI-MS m/z 318 (MH-H2O)+。實施例12(1R，2’ S)-l_(2-氨基-2-苯基乙酰基氨基)-2-(2_羥基-3-羧基苯基)乙 基-1-硼酸甲酸鹽步驟1. (S)-叔-丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸[1，2，3]三唑并[4，5_b]吡 啶-3-基酯的合成。于0°C，向L-Boc-α-苯基甘氨酸(2. 51g，IOmrnol)的16mL DCM溶液中 加入N-甲基嗎啉_，1. 65ml, 15mmol)，隨后加入O-(7-氮雜苯并三唑基)-N，N, N，， N，-四甲基六氟磷酸脲鐺(HATU, 3. 81g，1 Ommol)。將溶液于0°C攪拌30min，然后于室溫下 攪拌30min。將溶液直接用于酰化步驟。步驟2. 3- [2- (2-叔-丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基氨基)-2- (2，9，9-三 甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02'6]癸-4-基)-乙基]_2_甲氧基-苯甲酸 叔-丁基酯的合成。于_100°C，15分鐘內向無水DCM(0. 48ml，7. 5mmol)的THF(9mL)溶 液中加入 n-BuLi(2. 5M 的 THF 溶液，2. 4ml,6. Ommol)。于 _100°C攪拌 30min，4 分鐘內加 入3- [2- (2-叔-丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基氨基)-2- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧 雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(2. Og, 5. Ommol)的THF(4mL)溶液，采用2mL THF定量轉移。將溶液于_100°C攪拌5min，然后于0°C 攪拌30min。冷卻至-78°C后，加入LHMDS (1. OM的THF溶液，6. Oml, 6. Ommol)，將溶液緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。冷卻至-10°C后，加入Me0H(0. 245ml, 6. Ommol)，將溶液于_10°C攪拌 lh，然后溫熱至室溫并再保持1小時。然后將溶液冷卻至-10°C，向溶液中一次性加入獲自 步驟1的(S)-叔-丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基酯。 撤去冷浴，將溶液攪拌過夜。反應物用水淬滅，用EtOAc萃取兩次。合并的有機層采用1N HC1、水、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘留物經硅膠色譜純化，獲得470mg(14% ) 產物，為黃色泡沫狀物。ESI-MS m/z 663(MH)+。步驟3. (1R，2，S)-l_ (2-氨基-2-苯基乙酰基氨基)-2-(2-羥基-3-羧基苯基) 乙基-1-硼酸甲酸酯的合成。于_78°C，向3-[2-(2_叔-丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙 酰基氨基)-2_(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1，02’6]癸-4-基)-乙 基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(220mg，0. 33mmol)的DCM(l.OmL)溶液中加入BC13(1M 的DCM溶液，3. 0ml, 3. Ommol)。撤去冷浴，將溶液于室溫下攪拌3h。反應物用水淬滅，用乙 醚萃取三次。真空濃縮水層，殘留物通過制備性HPLC純化，采用0. 甲酸緩沖的溶劑洗 脫，獲得 19. 4mg(16% )產物，為白色固體。ESI-MS m/z 341 (MH_H20)+。實施例13(1R)-1-苯甲酰基氨基-1_(3-羧基-2-羥基)芐基-甲基硼酸步驟1. (1R)-1-苯甲酰基氨基-1_(3-叔-丁氧基羰基-2-甲氧基)芐基-甲基 硼酸酯的合成。根據實施例3步驟7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3， 5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和苯甲酰氯制 備。粗品產物經快速色譜純化[Rf = 0.2，硅膠(EtOAc/己烷，30 70，v/v)]，獲得產物，收 率 30%。ESI-MS m/z 534(MH) +。步驟2. (1R)-1-苯甲酰基氨基-1_(3-羧基-2-羥基)芐基-甲基硼酸的合成。于 110°C，向3-[2-苯甲酰基氨基-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. 02’ 6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(330mg，0.62mmol)的二氧六環(6mL) 溶液中滴加3N HC1 (6mL)。lh后，加入H20 (40mL)，混合物采用Et20萃取(3 X 30mL)。將水 溶液真空濃縮，通過制備性HPLC純化，獲得20mg生成的化合物，為白色固體，收率10 %。 ESI-MS m/z312(MH-H20)+。實施例14(1R)-1-異丁酰基氨基-1_(3-羧基-2-羥基)芐基-甲基硼酸步驟1. 3-[2-異丁酰基氨基-2- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼雜-三環 [6. 1. 1. 02’6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根據實施例3步驟 7中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. 02’ 6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和異丁酰氯制備。粗品產物經快速色譜純化[Rf = 0. 25，硅膠(EtOAc/己烷，40 60，v/v)]，獲得產物，收率 21 %。ESI-MS m/z 500(MH)+。步驟2. (1R)-1-異丁酰基氨基-1_(3-羧基-2-羥基)芐基-甲基硼酸的合成。于 110°C，向3-[2-異丁酰基氨基-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. 02’ 6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(225mg，0.45mmol)的二氧六環(5mL) 溶液中滴加3N HC1 (5mL)。lh后，加入H20 (40mL)，混合物采用Et20萃取(3 X 30mL)。將水 溶液真空濃縮，通過制備性HPLC純化，獲得60mg生成的化合物，為白色固體，收率48 %。 ESI-MS m/z278(MH-H20)+。
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實施例15(IR)-I-環戊烷羰基氨基-(3-羧基-2-羥基)芐基-甲基硼酸步驟1. 3-[2-(環戊烷羰基-氨基)-2- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜_4_硼雜-三 環[6. 1. 1. O2’6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根據實施例3步 驟7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02' 6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和環戊烷碳酰氯制備。粗品產物經快速色譜純化[Rf =0. 15，硅膠(EtOAc/己烷，30 70，ν/ν)]，獲得產物，收率 25%。ESI-MS m/z 526 (MH)+ 步驟2. (IR)-I-環戊烷羰基氨基-(3-羧基-2-羥基)芐基-甲基硼酸的合成。 于110°C，向3-[2-(環戊烷羰基-氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三 環[6. 1. 1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(260mg,0. 49mmol)的 二氧六環(5mL)溶液中滴加3N HCl (5mL)。Ih后，加入H20(40mL)，混合物采用Et2O萃取 (3 X 30mL)。將水溶液真空濃縮，通過制備性HPLC純化，獲得40mg生成的化合物，為白色固 體，收率 28%。ESI-MS m/z304 (MH-H2O)+。實施例16(IR)-1-(丙酰基氨基)-2- (2-羥基_3_羧基苯基)乙基硼酸根據實施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1. 3eq的丙酰基溴制備。終 產物通過制備性純化。ESI-MS m/z 264(MH-H2O)+。實施例17(IR)-I-(2-(2，5-二甲氧基苯基)_乙酰基氨基)-2-(2-羥基-3-羧基苯基)乙 基-ι-硼酸根據實施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1. O2’6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的2，5_ 二甲氧基苯基 乙酰氯制備。ESI-MS m/z 386 (MH-H2O)+ ο實施例18(lR)-l-(2_(2，5-二羥基苯基)乙酰基氨基)_2_(2_羥基_3_羧基苯基)乙 基-1-硼酸步驟1. (lR)-2-甲氧基-3-[2-[2-(2，5_ 二甲氧基苯基)乙酰基氨基]_2_(2，9， 9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁基酯 的合成。根據實施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的2，5_ 二甲氧基苯基 乙酰氯制備。ESI-MS m/z 608 (MH)+0步驟2. (IR)-I-(2-(2，5-二羥基苯基)乙酰基氨基)_2_ (2_羥基_3_羧基苯基) 乙基-1-硼酸的合成。于_78°C，向(lR)-2-甲氧基-3-[2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙 酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02'6]癸_4_基)-乙 基]-苯甲酸叔-丁基酯(249mg，0. 4mmol)的 DCM(4mL)溶液中滴加 BBr3 (4. 2ml, IM 的 DCM 溶液)。攪拌混合物同時將溫度緩慢溫熱至室溫。4. 5h后，反應物用水(IOmL)淬滅，混合 物采用Et2O萃取(3 X IOmL)。將水溶液真空濃縮，通過制備性HPLC純化，獲得40mg (26 % ) 產物，為白色固體。ESI-MS m/z 358 (MH-H2O)+。
實施例19(IR)-I-羥基乙酰基氨基-1-(3-羧基-2-羥基)芐基-甲基硼酸步驟1. 3- [2- (2-乙酰氧基-乙酰基氨基)_2_ (2，9，9_三甲基_3，5_ 二氧雜_4_硼 雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根據實 施例3步驟7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三 環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和乙酰氧基乙酰氯制備。粗品產物經快 速色譜純化[Rf = 0. 2，硅膠(EtOAc/己烷，40 60，ν/ν)]，獲得產物，收率10%。ESI-MS m/z 530(MH)+O步驟2. (IR)-I-羥基乙酰基氨基-l-(3-羧基-2-羥基)芐基-甲基硼酸的合成。于110°C，向3-[2-(2-乙酰氧基-乙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(80mg，0. 15mmol) 的二氧六環(2mL)溶液中滴加3N HCl (2mL)。Ih后，加入H2O (20mL)，混合物采用Et2O萃取 (3 X 30mL)。將水溶液真空濃縮，通過制備性HPLC純化，獲得9mg生成的化合物，為白色固 體，收率 22%。ESI-MS m/z 266 (MH-H2O)+。實施例20(IR)-1-環丙烷羰基_氨基-1- (3-羧基_2_羥基)芐基-甲基硼酸步驟1. 3- [2-(環丙烷羰基-氨基)-2- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜_4_硼雜-三 環[6. 1. 1. O2’6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根據實施例3步 驟7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02' 6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和環丙基碳酰氯制備。粗品產物經快速色譜純化[Rf =0. 16，硅膠(EtOAc/己烷，40 60，ν/ν)]，獲得產物，收率 22%。ESI-MS m/z 498 (MH)+0步驟2. (IR)-I-環丙烷羰基氨基-1_(3-羧基-2-羥基)芐基-甲基硼酸的合成。 于110°C，向3-[2-(環丙烷羰基-氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三 環[6. 1. 1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(177mg,0. 35mmol)的 二氧六環(4mL)溶液中滴加3N HCl (4mL)。Ih后，加入H20(25mL)，混合物采用Et2O萃取 (3 X 30mL)。將水溶液真空濃縮，通過制備性HPLC純化，獲得20mg生成的化合物，為白色固 體，收率 20%。ESI-MS m/z 276 (MH-H2O)+。實施例2I(IR)-I-己酰基氨基-(3-羧基-2-羥基)芐基-甲基硼酸步驟1.3-[2_(己酰基氨基)-2-(2，9，9_三甲基-3，5_ 二氧雜-4-硼雜-三環 [6. 1. 1. O2'6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根據實施例3步驟 7中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2’ 6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和己酰氯。粗品產物經快速色譜純化[Rf = 0. 18，硅 膠(EtOAc/己燒，40 60，ν/ν)]獲得產物，收率 22%。ESI-MSm/z 528 (MH)步驟2. (IR)-I-己酰基氨基-(3-羧基-2-羥基)芐基-甲基硼酸的合成。于 110°C，向3-[2_己酰基氨基-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02,6] 癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(175mg，0. 33mmol)的二氧六環(4mL)溶 液中滴加3N HCl (4mL)。Ih后，加入H2O (25mL)，混合物采用Et2O萃取(3 X 30mL)。將水溶液 真空濃縮，通過制備性HPLC純化，獲得14mg生成的化合物，為白色固體，收率14%。ESI-MSm/z306 (MH-H2O)+。
實施例22(IR)-1-(2-芐基氧基乙酰基氨基)-2- (2_羥基_3_羧基苯基)乙基硼酸根據實施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1. 3eq的芐基氧基乙酰氯終 產物。通過制備性 HPLC 純化。ESI-MS m/z 356 (MH-H2O)+。實施例23(IR)-1-(戊酰基氨基)-2-(2-羥基-3-羧基苯基)乙基硼酸根據實施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1. 3eq戊酰氯制備。終產物 通過制備性 HPLC 純化。ESI-MS m/z 292 (MH-H2O)+。實施例24(IR)-1-(己酰基氨基)-2-(2-羥基-3-羧基苯基)乙基硼酸根據實施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和1. 3eq的己酰氯終產物制備。 通過制備性 HPLC 純化。ESI-MS m/z 320 (MH-H2O)+。實施例25(IR) -1- (3，3- 二甲基-丁酰基氨基)-(3_羧基_2_羥基)芐基-甲基硼酸根據實施例3步驟7和8中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二 氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和3，3_ 二甲基丁酰 氯制備。終產物通過制備性HPLC純化。ESI-MS m/z306 (MH-H2O)+。實施例26(IR)-I-(4-氟苯甲酰基氨基)_ (3-羧基-2-羥基)芐基-甲基硼酸根據實施例3步驟7和8中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二 氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和4-氟苯甲酰氯制 備。終產物通過制備性HPLC純化。ESI-MS m/z 330 (MH-H2O)+。實施例27(IR) -1- (1-萘酰基氨基)-2- (2_羥基_3_羧基苯基)乙基硼酸根據實施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1. 3eq的1_萘酰氯制備。終 產物通過制備性HPLC純化。ESI-MS m/z 362 (MH-H2O)+。實施例28(IR)-1-(3-羥基苯甲酰基氨基)-2- (2_羥基_3_羧基苯基)乙基硼酸根據實施18中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5_ 二氧雜_4_硼 雜-三環[6. 1. 1. O2’6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的3-甲氧基苯甲酰氯 制備。終產物通過制備性HPLC純化。ESI-MS m/z 328 (MH-H2O)+。實施例29(IR)-1-(3-甲氧基苯甲酰基氨基)-2- (2_羥基_3_羧基苯基)乙基硼酸根據實施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2’6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的3-甲氧基苯甲酰氯 制備。終產物通過制備性HPLC純化。ESI-MS m/z 342 (MH-H2O)+。實施例3O(IR)-1-(2-甲基苯甲酰基氨基)-2-(2-羥基-3-羧基苯基)乙基硼酸
根據實施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1. O2’6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的2-甲基苯甲酰氯制 備。終產物通過制備性HPLC純化。ESI-MS m/z 326 (MH-H2O)+。實施例3I(IR)-1-(6-氯代-吡啶-3-羰基)_氨基(3_羧基_2_羥基)芐基-甲基硼酸步驟13-[2-[(6-氯代-吡啶_3_羰基)_氨基]_2_(2，9，9_三甲基_3，5_ 二氧 雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02’6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。 根據實施例3步驟7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和6-氯代-煙酰氯制備。粗品 產物經快速色譜純化[Rf = 0. 18，硅膠(EtOAc/己烷，30 70, ν/ν)]，獲得產物，收率24%。 ESI-MS m/z 569(MH)+O步驟2. (IR)-1-(6-氯代-吡啶_3_羰基)_氨基(3_羧基_2_羥基)芐基-甲 基硼酸的合成。于110°C，向3-[2-[(6-氯代-吡啶-3-羰基)-氨基]-2-(2，9，9-三甲 基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁 基酯(400mg,0. 7mmol)的二氧六環(9mL)溶液中滴加 3N HCl (9mL)。Ih 后，加入 H2O (40mL)， 混合物采用Et2O萃取(3 X 40mL)。將水溶液真空濃縮，通過制備性HPLC純化，獲得9mg生 成的化合物，為白色固體，收率4%。ESI-MS m/z 347 (MH-H2O)+。實施例32(IR)-1-(4-氯代-苯甲酰基)_氨基-I- (3_羧基_2_羥基)芐基-甲基硼酸步驟13- [2- (4-氯代-苯甲酰基氨基)-2- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根據實 施例3步驟7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三 環[6. 1.1. O2’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和4-氯代-苯甲酰氯制備。粗品產 物經快速色譜純化[Rf = 0. 33，硅膠(EtOAc/己烷，30 70, ν/ν)]，獲得產物，收率28%。 ESI-MS m/z 568(MH)+O步驟2. (IR)-1-(4-氯代-苯甲酰基)_氨基(3_羧基_2_羥基)芐基-甲基硼 酸。于110°C，向3-[2-(4-氯代-苯甲酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯(640mg，l. 12mmol) 的二氧六環(IlmL)溶液中滴加3N HCl (IlmL)。Ihr后，加入H2O(25mL)，混合物采用Et2O萃 取(3 X 400mL)。將水溶液真空濃縮，經分析性HPLC純化，獲得13mg生成的化合物，為白色 固體，收率 3%。ESI-MS m/z 346 (MH-H2O)+。實施例33(IR)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-氨基-1- (3_羧基_2_羥基)芐基-甲基硼酸步驟1.2-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯甲酰基氨基)_2_ (2，9，9_三甲基_3，5_ 二 氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根據實施例3步驟7中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼雜-三 環[6. 1. 1. O2’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和4-甲氧基苯甲酰氯制備。粗品產物 經快速色譜純化[Rf = 0. 22，硅膠(EtOAc/己烷，40 60，ν/ν)]，獲得 26%。ESI-MS m/z 564(MH)+O步驟2. (IR)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-氨基-1- (3-羧基_2_羥基)芐基-甲基硼 酸。于110°C，向2-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯甲酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二 氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯(225mg，0. 4mmol) 的二氧六環(4mL)溶液中滴加3N HCl (4mL)。Ihr后，加入H2O (25mL)，混合物采用Et2O萃取 (3X30mL)。將水溶液真空濃縮，經分析性HPLC純化，獲16mg生成的化合物，為白色固體， 收率 11%。ESI-MSm/z 342 (MH-H2O)+。實施例34(IR)-1-(2-甲氧基苯甲酰基氨基)-2- (2_羥基_3_羧基苯基)乙基硼酸根據實施例6中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1. O2’6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的2-甲氧基苯甲酰氯 制備。終產物通過制備性HPLC純化。ESI-MS m/z 342 (MH-H2O)+。實施例35(IR)-1-(2-羥基苯甲酰基氨基)-2- (2_羥基_3_羧基苯基)乙基硼酸根據實施18中所述方法，采用2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5_ 二氧雜_4_硼 雜-三環[6. 1. 1. O2’6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的2-甲氧基苯甲酰氯 制備。終產物通過制備性HPLC純化。ESI-MS m/z 328 (MH-H2O)+。實施例36(IR)-I-(4-羥基苯甲酰基)_氨基-1-(3-羧基-2-羥基)芐基-甲基硼酸于_78°C，向根據實施例33所述方法制備的2-甲氧基_3-[2-(4_甲氧基苯甲酰基 氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02,6]癸_4_基)-乙基]-苯 甲酸叔-丁基酯(225mg，0. 4mmol)的 DCM(9mL)溶液中滴加 BBr3(2. 4ml, IM 的 DCM 溶液)。 將混合物于相同溫度下攪拌2h，然后溫熱至室溫。4h后，反應物用水(50mL)淬滅，混合物 采用Et2O萃取(3 X 40mL)。將水溶液真空濃縮，通過制備性HPLC純化，獲得15mg生成的化 合物，為白色固體，收率 11%。ESI-MS m/z 328 (MH-H2O)+。實施例37(IR)-1-(2-乙酰氨基乙酰基氨基)-2- (2_羥基_3_羧基苯基)乙基硼酸根據實施例12步驟1、2和3中所述方法，采用2_甲氧基_3-(2，9，9_三甲基_3， 5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2’6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和2eq的N-乙 酰基甘氨酸制備，同時在步驟3中將反應溫度保持在_78°C 2h。終產物通過制備性HPLC純 化。ESI-MS m/z 307 (MH-H2O)+。實施例38
(IR)-1-(3-氨基丙酰基氨基)-2- (2_羥基_3_羧基苯基)乙基硼酸甲酸酯根據實施例12步驟1、2和3中所述方法，采用2_甲氧基_3-(2，9，9_三甲基_3， 5- 二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和2eq的 Boc-β-丙氨酸制備，但是步驟3的反應溫度在2小時內自-78°C逐漸溫熱至_30°C，然后淬滅。通過制備性HPLC純化，采用0.1%甲酸緩沖的溶劑洗脫，獲得終產物。ESI-MS m/z 279(MH-H20)+。實施例39(1R)-1_(2-氨基-噻唑-4-基)_乙酰基氨基-1_(3-羧基-2-羥基)芐基-甲基 硼酸甲酸酯步驟1. [2-(三苯甲基-氨基)_噻唑-4-基]-乙酸甲酯的合成。將甲基-2-氨 基-4-噻唑乙酸(3.0g，17.4mmol)、二異丙基乙基胺(3.0ml，17. 2mmol)和三苯甲基氯 (5. 3g，19. Ommol)的70mL DCM溶液攪拌4天。加入水，分層，水層采用DCM萃取一次。合 并有機層，采用水、鹽水洗滌兩次，干燥(Na2S04)并真空濃縮。粗品產物經二氧化硅色譜純 化，采用10% EtOAc/己烷-40% EtOAc/己烷梯度洗脫，獲得6. 45g (89% )目標產物，為白 色固體。步驟2. [2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-乙酸的合成。將[2-(三苯甲基-氨 基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯(3. 0g，7. 25mmol)、甲醇(50mL)和IN NaOH水溶液(20mL)的 溶液于室溫下攪拌23h。在此期間，溶液自漿狀物變成均勻物。加入水，將溶液采用Et20萃 取二次。水層采用3N HC1酸化至pH 1，產生白色沉淀物。過濾收集固體，用水洗滌，真空干 燥，獲得2.32g(80% )目標產物，為白色固體。步驟3. 3-[2-[2-(2-氨基-噻唑_4_基)-乙酰基氨基]_2_(2，9，9-三甲基-3， 5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02’6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基 酯的合成。在氬氣環境中，于-100°C [MeOH, liq.N2浴]，向無水CH2Cl2(1.4ml，21.aiimol) 的無水THF(53mL)溶液中滴加n-BuLi (8. lml, 2. 5M的己烷溶液，22. 2mmol),將混合物攪 拌30分鐘。20分鐘內，加入2-甲氧基-3- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼雜-三環 [6. 1. 1.02’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯(6. 73g,16.81mmol)的 THF(12mL)溶液。 40分鐘后撤去冷浴，將混合物緩慢溫熱至0°C。2小時后，將反應燒瓶冷卻至_78°C，緩慢加 入LHMDS (18. 5ml, 1M的THF溶液，18. 5mmol)，將獲得的溶液逐漸溫熱至室溫并攪拌過夜。 于-10°C加入無水Me0H(0. 75ml, 16. 49mmol)，將反應物于相同溫度下攪拌lh，然后于室溫 下攪拌lh。在此階段，LCMS顯示形成2-甲氧基-3-[2- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1.02，6]癸-4-基)-2-(三甲基硅烷基-氨基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基 酯中間體。在氬氣環境中，向各個干燥的圓底燒瓶中的[2_(三苯甲基-氨基)_噻 唑-4-基]-乙酸中加入DCM(50mL)。然后將燒瓶中的內容物冷卻至0°C。加入NMM(1.6ml， 15. 12mmol)，隨后加入HATU(4. lg，10. 8mmol)。將混合物于0°C攪拌30min，然后于室溫下 攪拌lhr。于-20°C，向該反應混合物中滴加30mL的獲自步驟1的溶液。撤去冷浴，將反應 物于室溫下攪拌。2h后，反應物用水淬滅(75mL)，水相用EtOAc萃取(3X 75mL)，合并的有 機層經硫酸鎂干燥并真空濃縮。經硅膠柱色譜純化[Rf = 0. 5，(EtOAc/己烷，60 40, v/ v)]，獲得0.88g生成的化合物，為淺黃色固體，收率19%。ESI-MSm/z 812(MH)+。步驟4. (1R)-1-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酰基氨基(3-羧基_2_羥基)芐 基-甲基硼酸甲酸酯的合成。根據實施例8中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2-(2，9，9-三甲 基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02’6]癸-4-基)-2-{2-[2-(三苯甲基-氨基)-噻 唑-4-基]-乙酰基氨基}_乙基)_苯甲酸叔-丁基酯和BC13制備。粗品產物通過制備性HPLC純化，采用甲酸緩沖的溶劑洗脫，獲得IOmg生成的化合物，為白色固體，收率5 %。 ESI-MS m/z 348(MH-H2O)+。實施例40(IR)-1-(吡唑-1-基-乙酰基氨基)-2- (2_羥基_3_羧基苯基)乙基硼酸根據實施例12步驟1、2和3中所述方法，采用2_甲氧基_3-(2，9，9_三甲基_3， 5- 二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和2eq的 2-(1Η-吡唑-1-基)乙酸制備，同時在步驟3中將反應溫度保持在-78°C2h。經制備性 HPLC 純化后，獲得終產物。ESI-MS m/z 316 (MH-H2O)+。
實施例41 (IR)-1-(2-氨基乙酰基氨基)-2- (2_羥基_3_羧基苯基)乙基硼酸甲酸酯根據實施例12中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9_三甲基-3，5-二氧 雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02'6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和2eq的Boc-甘氨酸 制備，但是在步驟3中將反應溫度在2小時內自_78°C逐漸溫熱至-30°C，然后淬滅。經制備 性HPLC純化后，采用0. 1 %甲酸緩沖的溶劑洗脫，獲得終產物。ESI-MS m/z 265 (MH-H2O) +。實施例42(IR)-1-(3-氨基甲基)-苯甲酰基氨基-1- (3_羧基_2_羥基)芐基-甲基硼酸甲 酸鹽步驟13-[2-[3-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)_苯甲酰基氨基]_2_ (2，9，9_三甲 基-3，5- 二氧雜-4-硼雜-三環6. 1. 1. O2'6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁 基酯的合成。根據實施例39步驟3中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3， 5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和3-(叔-丁 氧基羰基氨基甲基)_苯甲酸制備。粗品產物經快速色譜純化[Rf = 0. 26，硅膠(EtOAc/己 烷，30 70，ν/ν)]，獲得產物，收率 22%。ESI-MS m/z663(MH)+。步驟2. (IR)-I-(3-氨基甲基)_苯甲酰基氨基-1-(3-羧基-2-羥基)芐基-甲 基硼酸甲酸鹽的合成。根據實施例8中所述方法，采用3-[2-[3-(叔-丁氧基羰基氨 基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02' 6]癸-4-基)_乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯和BCl3制備。粗品產物通過制備性 HPLC純化，采用0. 1 %甲酸緩沖的溶劑洗脫，獲得IOmg生成的化合物，為白色固體，收率 4%。ESI-MS m/z 341 (MH-H2O)+。實施例43(IR)-1-(2,6- 二氯代苯甲酰基)-氨基(3_羧基_2_羥基)芐基-甲基硼酸步驟13-[2- (2,6- 二氯代苯甲酰基氨基)_2_ (2，9，9_三甲基_3，5- 二氧雜_4_硼 雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。根據實 施例3步驟7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三 環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和2，6- 二氯代苯甲酰氯制備。粗品產 物經快速色譜純化[Rf = 0. 33，硅膠(EtOAc/己烷，30 70, ν/ν)]，獲得產物，收率17%。 ESI-MS m/z 603 (MH)+O步驟2. (IR)-I-(2，6-二氯代-苯甲酰基)_氨基-1-(3-羧基-2-羥基)芐基-甲 基硼酸的合成。于_78°C，向3-[2-(2，6_ 二氯代苯甲酰基氨基)-2-(2，9，9_三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02'6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基 酯(350mg, 0. 58mmol)的DCM(9mL)溶液中滴加BCl3 (3. 5ml，IM的DCM溶液)，將混合物于相 同溫度下攪拌2h，然后溫熱至室溫。4h后，反應物用水(50mL)淬滅，混合物采用Et2O萃取 (3X40mL)。將水溶液真空濃縮，通過制備性HPLC純化，獲得6mg生成的化合物，為白色固 體，收率 4%。ESI-MS m/z 381 (MH-H2O)+。
實施例44(IR) -1- (1-甲基-3-苯基_1Η_吡唑_5_羰基-氨基)_2_ (2-羥基_3_羧基苯基) 乙基-ι-硼酸根據實施例18中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9_三甲基-3，5-二氧 雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02'6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的1_甲 基-3-苯基-IH-吡唑-5-碳酰氯制備，但采用BCl3代替BBr3,在最后步驟中反應溫度在2 小時內自_78°C逐步溫熱至_30°C，然后淬滅。終產物通過制備性HPLC進一步純化。ESI-MS m/z 392 (MH-H2O)+實施例45(IR)-1-(2- (1，3_ 二氧代異吲哚啉_2_基)乙酰基氨基)_2_ (2_羥基_3_羧基苯 基)乙基-ι-硼酸根據實施例12中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9_三甲基-3，5-二氧 雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和2eq的N-鄰苯二 甲酰基甘氨酸制備，同時在步驟3中將反應溫度在2h內保持在-78°C。終產物通過制備性 HPLC 進一步純化。ESI-MS m/z 395 (MH-H2O)+。實施例46(IR)-1-(異噁唑-5-羰基-氨基)-2- (2_羥基_3_羧基苯基)乙基硼酸根據實施例18中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9_三甲基-3，5-二氧 雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02'6]癸-4-基甲基)_苯甲酸叔-丁基酯和1.3eq的異噁唑5-碳 酰氯制備，但是采用BCl3代替BBr3,在最后步驟中將反應溫度保持在_78°C 2h。終產物通 過制備性 HPLC 純化。ESI-MS m/z 303 (MH-H2O)+。實施例4了(lR)-l-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基)-苯甲酰基]-氨基 (3_ 羧 基-2-羥基)芐基-甲基硼酸步驟1.2-甲氧基-3-[2-[3-(5_甲基-[1，2，4]噁二唑_3_基)-苯甲酰基氨 基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2，6]癸-4-基)-乙基]-苯 甲酸叔-丁基酯的合成。根據實施例39步驟1中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三 甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02'6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和 3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酸制備。粗品產物經快速色譜純化[Rf = O. 23， 硅膠(EtOAc/己烷，40 60，ν/ν)]，獲得產物，收率 15%。ESI-MS m/z 616 (MH)+0步驟2. (IR)-1-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑_3_基)-苯甲酰基氨基](3_羧 基-2-羥基)芐基-甲基硼酸。根據實施例8中所述方法，采用2-甲氧基-3-[2-[3-(5-甲 基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三 環[6. 1. 1. 02’6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯和BCl3制備。粗品產物通過制備性HPLC純化，獲得8mg生成的化合物，為白色固體，收率3%。ESI-MS m/z 394 (MH-H2O)+。實施例48(IR)-1-(6-嗎啉-4-基-吡啶_3_羰基)_氨基(3-羧基_2_羥基)芐基-甲 基硼酸步驟1. 2-甲氧基-3- [2- [ (6_嗎啉_4_基-吡啶_3_羰基)_氨基]_2_ (2，9，9_三 甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02'6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯 的合成。根據實施例3步驟7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧 雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和6-嗎啉-4-基-煙 酰氯制備。粗品產物經快速色譜純化[Rf = 0.21，硅膠(EtOAc/己烷，70 30，v/v)]，獲得 產物，收率 27%。ESI-MS m/z 620 (ΜΗ)+。步驟2. (IR)-1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-羰基)_氨基-1-(3-羧基-2-羥基) 芐基-甲基硼酸。根據實施例8中所述方法，采用2-甲氧基-3-[2-[(6-嗎啉-4-基-吡 啶-3-羰基)-氨基]_2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02'6] 癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯和BCl3制備。粗品產物通過制備性HPLC純化，獲 得80mg生成的化合物，為白色固體，收率30%。ESI-MS m/z398 (MH-H2O)+。實施例49(IR) -1- (1-乙酰基-哌啶-4-羰基)_氨基(3_羧基_2_羥基)芐基-甲基硼 酸步驟1. 3- [2- [ (1-乙酰基-哌啶-4-羰基)_氨基]-2- (2，9，9-三甲基-3，5- 二氧 雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔-丁基酯的合成。 根據實施例3步驟7中所述方法，采用2-甲氧基-3-(2，9，9-三甲基-3，5- 二氧雜-4-硼 雜-三環[6. 1. 1. O2'6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔-丁基酯和1-乙酰基-哌啶-4-甲酸制 備。粗品產物經快速色譜純化[Rf = 0. 12，硅膠(Me0H/CH2Cl2，2 98，ν/ν)]，獲得產物，收 率 18%。ESI-MS m/z 583 (MH)步驟2. (lR)-l-(l-乙酰基-哌啶-4-羰基)_氨基_1-(3_羧基_2_羥基)芐 基_甲基硼酸。根據實施例8中所述方法，采用3-[2-[ (1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-氨 基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧雜-4-硼雜-三環[6. 1. 1.02,6]癸_4_基)-乙基]-2-甲 氧基-苯甲酸叔-丁基酯和BCl3制備。粗品產物通過制備性HPLC純化，獲得58mg生成的 化合物，為白色固體，收率25%。ESI-MS m/z361 (MH-H2O)+。表1中列示了本發明的示例性化合物以及各自的分子量 (MW)和低分辨率的電噴 霧離子化質譜分析結果(ESI質譜)。表1.本發明示例性化合物。
實施例500 -內酰胺酶分析的實驗方法0 -內酰胺酶的分離。粗品0 -內酰胺酶提取物可以自20mL震蕩過夜培養物制 備。將含有SHV-5或CTXM-15的大腸桿菌細胞、含有P99的陰溝腸桿菌細胞和含有KPC-2 的肺炎克雷伯菌細胞進一步稀釋10倍，于37°C在Mueller-Hinton II (MH-II)肉湯中生長 到中“對數期(0D于600nm, 5_. 8)。將細胞以5000g沉淀，洗滌并分散于2mL PBS pH 7. 0。
內酰胺酶通過冷凍和融化的四次循環并離心提取。提取物中的內酰胺酶活性采用 產色頭孢硝噻吩(cephalosporin nitrocefin)測定。每一個內酰胺酶制品中的蛋白 量可以通過聯喹啉甲酸(bicinchoninic acid) (BCA)分析測定。內酰胺酶的抑制。為了測定內酰胺酶的抑制水平，將化合物在PBS(pH7.0)中稀釋，使得微量板中的濃度在100-0. 005 yM之間。加入等體積的稀釋的酶儲備 液，將板于37°C溫育10分鐘。然后將硝噻吩溶液作為底物分散在每一個孔中，終濃度為 100 u M,將板立即在SPECTRAMAX Plus384上采用動力學程序于486nm讀數10分鐘 (高通量微孔板分光光度計；Molecular Devices Corp. , Sunnyvale, CA) 0然后將最大代謝 率與對照孔(無抑制劑)中的最大代謝率比較，計算每一個濃度的抑制劑的酶抑制百分率。 將底物最初水解率降低達50%所需要的抑制劑的濃度(IC5(I)計算為內酰胺酶的剩余 活性，采用 SoftMax Pro 5. 0 軟件(Molecular Devices Corp.)于 486nm 計算。采用上述方法，可以根據其抑制內酰胺酶的能力評價本發明的實施例。對典 型酶的不同亞型的這些分析結果總結于表2(注意SHV-5和CTXM-15舉例說明了不同亞 型的Ambler A類廣譜0內酰胺酶，KPC-2舉例說明A類碳青霉烯酶，P99代表染色體C類 AmpC)，在表中 A 代表 IC5Q > luM, B 代表 IC5(1 為 0. 1-1 u M, C 代表 IC5(1 為 0. 01-0. 1 u M, D 代表IC5(1 < 0. 01u M。NT =沒有測定。表2.本發明實施例化合物對不同0 -內酰胺酶的抑制 實施例510 -內酰胺酶抑制的體外抗菌實驗采用標準細胞篩選分析，測定實驗化合物加強抑制產3 -內酰胺酶菌株生長的能 力。采用四種產0 “內酰胺酶菌株肺炎克雷伯菌(K. pneumoniae)表達A類廣譜0 -內酰 胺酶(ESBL)CTX-M-15，大腸桿菌(E. coli)表達 A 類 ESBL SHV-5，陰溝腸桿菌(E. cloacae) 表達C類P99+，肺炎克雷伯菌表達A類碳青霉烯酶KPC-2。為了評價實驗化合物抑制內 酰胺酶活性的能力，本申請人采用改良的肉湯微量稀釋法實驗。該實驗在陽離子調整的米 勒頓肉湯(Cation Adjusted Mueller Hinton Broth) (CAMHB，BD # 212322，BDDiagnostic Systems, Sparks,MD)中進行。菌株在CAMBH肉湯中生長3_5小時。所有四類菌株在50 y g/ mL氨芐西林存在下生長以保證耐藥性的維持。在此期間，將實驗化合物在DMS0中稀釋至 0. lmg/mL作為儲備液。將化合物加至微量板中，在CAMHB中2倍系列稀釋，終濃度范圍為 8 u g/mL至0. 015 u g/ml。將含有頭孢菌素的CAMHB涂層加至最終靜態濃度為8 u g/ml的 化合物中。采用頭孢它啶(CAZ，Sigma# C3809-1G，Sigma-Aldrich, St. Louis, M0)作為配 對抗生素，用于肺炎克雷伯菌表達的A類ESBL CTX-M-15(單獨的MIC = 128 y g/ml)，大腸 桿菌表達A類ESBLSHV-5(單獨的MIC> 1024iig/mL)，肺炎克雷伯菌表達的Ambler A類碳青霉烯酶KPC-2 (單獨的MIC = 32u g/mL)，陰溝腸桿菌表達的C類P99+AmpC(單獨的MIC =128 u g/mL) 0具有MIC讀數的實驗化合物的滴定度說明了所需要的實驗物的濃度，該濃 度足以抑制3內酰胺酶活性并能夠保護頭孢菌素的內在抗菌活性。一式四份制備每一個 這些化合物的板，每個對應于一個菌株。除了實驗化合物的滴定外，也對各組頭孢菌素類的 MICs進行了實驗以保證實驗之間菌株的行為一致。一旦實驗化合物和頭孢菌素加入后，將 板立即接種。接種根據CLSI肉湯微量稀釋法進行。接種后，將板于37°C溫育16-20小時， 然后目視測定實驗化合物的最小抑制濃度(MIC)。采用上述方法，可以根據其在0 -內酰胺抗生素存在下抑制產0 -內酰胺酶細菌 的能力評價本發明的實施例化合物。表3顯示了具有代表性的結果，其中A代表MIC> 8 u g/mL, B 代表 MIC 在 1-8 u g/mL 之間，C 代表 MIC < 1 y g/mL。NT =沒有測試。表3.細菌生長的廣譜抑制。在固定量(8 y g/mL)的頭孢它啶0 -內酰胺抗生素 存在下，本發明實施例化合物的MIC。

權利要求
下式化合物或其鹽其中R1為-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-C(＝NR4R5)R4、-C(＝NR4R5)NR4R5、氫，或者選自下列基團(a)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(b)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜；R2為氫或選自下列基團(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R3為被1-4個取代基取代的芳基或雜芳基，其中取代基之一為位于2位的羥基或氨基，該位置相對于含有Y1和Y2的基團而言，其中其余的取代基選自下列基團羥基、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、鹵素、雜芳基、雜環基、硫橋、磺酰基、亞砜、磺酸、硫酸酯和硫羥；R4選自下列基團(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R5為氫或選自下列基團(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；X1和X2獨立為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或當X1和X2一起時形成環狀硼酯，其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是O、N或S的雜原子，或當X1和X2一起時形成環狀硼酰胺，其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是O、N或S的雜原子，或當X1和X2一起時形成環狀硼酰胺-酯，其中所述鏈含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是O、N或S的雜原子，或X1和R1一起形成環，其中所述環含有2-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是O、N或S的雜原子，且X2為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或X1和R3一起形成環，其中所述環含有3-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是O、N或S的雜原子，且X2為羥基、鹵素、NR4R5或C1-C6烷氧基；Y1和Y2獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫橋、磺酰基或亞砜，或Y1和Y2一起形成含有3-12個碳原子的環狀結構，它任選含有1-3個可以是O、N或S的雜原子；前提是，當R1為-C(O)R4，R2為氫，R3為具有兩個取代基的苯基，上述取代基包括位于2位的羥基和位于3位的羧酸，該位置相對于含有Y1和Y2的基團而言，且X1和X2為羥基或X1為羥基并且X2被R3的鄰-羥基氧代替從而形成6-元環，Y1和Y2為氫，R4不為未取代的C1烷基。FPA00001102370500011.tif
2.權利要求1的化合物或其鹽，其中隊為_C(0)R4 ;R2為氫；R3為被2-4個取代基取代的芳基或雜芳基，其中取代基之一為位于2位的羥基或氨基，該位置相對于含有A和Y2的 基團而言，第二個取代基為羧酸基團，其中其余的取代基選自下列基團羥基、鹵素、羧基、 氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、 雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜；R4選自下列基團(a)Cl-ClO烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞 砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其 余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；和X2為羥基，或當&和X2 —起時形成環狀硼酯，其中所述鏈或環含有2-20個碳原 子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，或&和禮一起形成環，其中所述環含有 2-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，且X2為羥基，或\和R3 —起 形成環，其中所述環含有3-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，且 X2為羥基；和Y2獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰 基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫橋、磺酰基 或亞砜；前提是，當R3為具有兩個取代基的苯基，上述取代基包括位于2位的羥基和位于3位5的羧酸，該位置相對于含有A和Y2的基團而言，且\和X2為羥基或\為羥基并且X2被R3 的鄰_羥基氧代替從而形成6-元環，和Y2為氫，R4不為未取代的C1烷基。
3.權利要求2的化合物或其鹽，其中隊為_C(0)R4;R2為氫；R3為具有2位羥基和3位 羧酸的芳基，該位置相對于含有A和Y2的基團而言；R4為C1-C10烷基，其任何碳可以被 0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代 的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧 基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基 亞氨基、硫橋和亞砜％和X2為羥基或&為羥基并且X2被R3的鄰-羥基氧代替從而形成 6-元環A和Y2為氫；前提是，當R3為具有兩個取代基的苯基，所述取代基包括位于2位的羥基和位于3位 的羧酸，該位置相對于含有A和Y2的基團而言，且&和X2為羥基或&為羥基并且X2被R3 的鄰_羥基氧代替從而形成6-元環，R4不為未取代的C1烷基。
4.權利要求2的化合物或其鹽，其中隊為_C(0)R4;R2為氫；R3為具有2位羥基和3位 羧酸的芳基，該位置相對于含有A和Y2的基團而言；R4為C3-C10環烷基，其任何碳可以被 0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代 的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧 基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷 基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；Xi和X2為羥基或Xi為羥基并且x2被R3 的鄰-羥基氧代替從而形成6-元環；Yi和Y2為氫。
5.權利要求2的化合物或其鹽，其中隊為_C(0)R4;R2為氫；R3為具有2位羥基和3位 羧酸的芳基，該位置相對于含有A和Y2的基團而言；R4為被0-3個選自下列基團的取代基 取代的芳基或雜芳基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷 基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基 磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜成和X2為羥基或&為羥基并且X2被R3的鄰-羥基氧 代替從而形成6-元環A和\為氫。
6.權利要求2的化合物或其鹽，其中禮為-C(0) R4 ;R2為氫；R3為具有2位羥基和3位羧 酸的芳基，該位置相對于含有A和Y2的基團而言；R4為被0-3個選自下列基團的取代基取 代的雜環羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、 鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧 基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰 基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述 氧基亞氨基、硫橋和亞砜和X2為羥基或&為羥基并且X2被R3的鄰-羥基氧代替從而 形成6-元環和Y2為氫。
7.權利要求2的化合物或其鹽，其中所述化合物為
8.藥用組合物，該藥用組合物包含(a)權利要求1的一或多種化合物；(b)一或多種0 -內酰胺抗生素；和 (c)一或多種可藥用的載體。
9.權利要求8的藥用組合物，其中所述內酰胺抗生素為青霉素類、頭孢菌素類、碳 青霉烯類、單環內酰胺類、橋連單環內酰胺類或其組合。
10.權利要求9的藥用組合物，其中青霉素類為芐星青霉素、芐基青霉素、苯氧基甲基 青霉素、普魯卡因青霉素、苯唑西林、甲氧苯青霉素、雙氯青霉素、氟氯西林、替莫西林、羥氨 節青霉素、氨芐青霉素、阿莫克拉、阿洛西林、羧芐青霉素、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、 阿帕西林、海它西林、巴氨西林、磺芐西林、mecicilam、匹美西林、環己西林、酞氨西林、阿撲 西林、鄰氯西林、萘夫西林、匹氨西林或其組合。
11.權利要求9的藥用組合物，其中頭孢菌素類為頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢克洛、頭孢 輕氨芐、頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑肟、頭孢西丁、頭孢賽曲、頭孢替 安、頭孢噻肟、頭孢磺啶、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢來星、頭孢尼西、頭 孢地嗪、頭孢匹羅、頭孢它啶、頭孢曲松、頭孢匹胺、頭孢拉宗、頭孢唑蘭、頭孢吡肟、頭孢瑞 南、頭孢唑南、頭孢咪唑、頭胞利定、頭孢克肟、頭孢布坦、頭孢地尼、頭孢泊肟乙酰氧乙酯、 頭孢泊肟酯、頭孢特侖新戊酯、頭孢它美酯、頭孢卡品酯、頭孢妥侖匹酯、頭孢呋辛酯、頭孢 呋新乙酰氧乙酯、氯碳頭孢、拉它頭孢或其組合。
12.權利要求9的藥用組合物，其中頭孢菌素類為抗-MRSA的頭孢菌素類。
13.權利要求12的藥用組合物，其中抗-MRSA的頭孢菌素類為ceftobiprole、 ceftaroline或其組合。
14.權利要求9的藥用組合物，其中碳青霉烯類為亞胺培南、美羅培南、厄它培南、法羅 培南、多尼培南、比阿培南、帕尼培南或其組合。
15.權利要求9的藥用組合物，其中碳青霉烯類為抗-MRSA碳青霉烯類。
16.權利要求15的藥用組合物，其中抗-MRSA碳青霉烯類為PZ-601或ME1036。
17.權利要求9的藥用組合物，其中單環酰胺類為氨曲南、卡蘆莫南、BAL30072或其組合。
18.藥用組合物，該藥用組合物包含(a)權利要求1的一或多種化合物；和(b)一或多種可藥用的載體。
19.權利要求8或18的藥用組合物，該組合物包含一種以上的0-內酰胺抗生素。
20.治療哺乳動物細菌感染的方法，該方法包括給予需要此治療的哺乳動物 (i)有效量的下式化合物或其鹽 其中Ri 為-c (0) r4、-c (0) nr4r5、-c (0) or4、-s (0) 2r4、-c ( = nr4r5) r4、-c ( = nr4r5) nr4r5、氧，或者選自下列基團(a)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(b)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜；R2為氫或選自下列基團(a) C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧基、 氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、 雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞 砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其 余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R3為被1-4個取代基取代的芳基或雜芳基，其中取代基之一為位于2位的羥基或氨基， 該位置相對于含有A和Y2的基團而言，其中其余的取代基選自下列基團羥基、烷基、環烷 基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧 基、氰基、胍基、商素、雜芳基、雜環基、硫橋、磺酰基、亞砜、磺酸、硫酸酯和硫羥；R4選自下列基團(a)Cl-ClO烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞 砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其 余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R5為氫或選自下列基團(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧基、 氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、 雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中 任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞 砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其 余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；和X2獨立為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或當&和X2 —起時形成環狀硼酯，其 中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，或當Xi 和X2 —起時形成環狀硼酰胺，其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以 是0、N或S的雜原子，或當&和X2 —起時形成環狀硼酰胺-酯，其中所述鏈含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，或\和禮一起形成環，其中所述環含 有2-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，且X2為羥基、鹵素、NR4R5、 C1-C6烷氧基，或&和R3 —起形成環，其中所述環含有3-10個碳原子并且任選含有1-3個 可以是0、N或S的雜原子，且X2為羥基、鹵素、NR4R5或C1-C6烷氧基；和\獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰 基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫橋、磺酰基 或亞砜，或t和Y2 —起形成含有3-12個碳原子的環狀結構，它任選含有1-3個可以是0、N 或S的雜原子；(ii)有效量的內酰胺抗生素。
21.權利要求20的方法，其中所述哺乳動物為人類。
22.治療哺乳動物細菌感染的方法，該方法包括給予需要該治療的哺乳動物治療有效 量的下式化合物或其鹽 其中Ri 為-c (0) r4、-c (0) nr4r5、-c (0) or4、-s (0) 2r4、-c ( = nr4r5) r4、-c ( = nr4r5) nr4r5、氧，或選自下列基團(a)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(b)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜；R2為氫或選自下列基團(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧基、 氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、 雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中 任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞 砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其 余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R3為被1-4個取代基取代的芳基或雜芳基，其中取代基之一為位于2位的羥基或氨基， 該位置相對于含有A和Y2的基團而言，其中其余的取代基選自下列基團羥基、烷基、環烷 基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧 基、氰基、胍基、商素、雜芳基、雜環基、硫橋、磺酰基、亞砜、磺酸、硫酸酯和硫羥；R4選自下列基團(a)Cl-ClO烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞 砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其 余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R5為氫或選自下列基團(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧基、 氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、 雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中 任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞 砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其 余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；和X2獨立為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或當&和X2 —起時形成環狀硼酯，其 中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，或當Xi 和X2 —起時形成環狀硼酰胺，其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以 是0、N或S的雜原子，或當&和X2 —起時形成環狀硼酰胺-酯，其中所述鏈含有2-20個碳 原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，或&和禮一起形成環，其中所述環含 有2-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，且X2為羥基、鹵素、NR4R5、 C1-C6烷氧基，或&和R3 —起形成環，其中所述環含有3-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，且X2為羥基、鹵素、NR4R5或C1-C6烷氧基；和\獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰 基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫橋、磺酰基 或亞砜，或t和Y2 —起時形成含有3-12個碳原子的環狀結構，它任選含有1-3個可以是0、 N或S的雜原子。
23.降低細菌對0 -內酰胺抗生素耐藥性的方法，該方法包括使得對0 -內酰胺抗生素 有耐藥性的細菌細胞與有效量的具有廣譜功能的內酰胺酶抑制劑接觸，所述抑制劑具 有下式結構BX1X2其中 或選自下列基團(a)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(b)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜；R2為氫或選自下列基團(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧基、 氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、 雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中 任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞 砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其 余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R3為被1-4個取代基取代的芳基或雜芳基，其中取代基之一為位于2位的羥基或氨基， 該位置相對于含有A和Y2的基團而言，其中其余的取代基選自下列基團羥基、烷基、環烷 基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧 基、氰基、胍基、商素、雜芳基、雜環基、硫橋、磺酰基、亞砜、磺酸、硫酸酯和硫羥；R4選自下列基團(a)Cl-ClO烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞 砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其 余部分連接的碳外雜環基基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R5為氫或選自下列基團(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧基、 氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、 雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中 任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞 砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其 余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；和X2獨立為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或當&和X2 —起時形成環狀硼酯，其 中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，或當Xi 和X2 —起時形成環狀硼酰胺，其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以 是0、N或S的雜原子，或當&和X2 —起時形成環狀硼酰胺-酯，其中所述鏈含有2-20個碳 原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，或&和禮一起形成環，其中所述環含 有2-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，且X2為羥基、鹵素、NR4R5、 C1-C6烷氧基，或&和R3 —起形成環，其中所述環含有3-10個碳原子并且任選含有1-3個 可以是0、N或S的雜原子，且X2為羥基、鹵素、NR4R5或C1-C6烷氧基；和\獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰 基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫橋、磺酰基 或亞砜，或t和Y2 —起形成含有3-12個碳原子的環狀結構，它任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子； 或其鹽。
24.權利要求23的方法，該方法該包括使得細菌細胞與有效量的內酰胺抗生素接觸。
25.權利要求23的方法，其中所述細菌細胞的接觸在體內進行。
26.權利要求23的方法，其中所述細菌細胞的接觸在體外進行。
27.具有廣譜功能的內酰胺酶抑制劑與內酰胺抗生素組合在生產用于治療細 菌感染的藥物中的用途，所述抑制劑具有下式結構 其中Ri 為-c (0) r4、-c (0) nr4r5、-c (0) or4、-s (0) 2r4、-c ( = nr4r5) r4、-c ( = nr4r5) nr4r5、氧，或選自下列基團(a)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(b)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜；R2為氫或選自下列基團(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧基、 氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、 雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中 任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其 余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R3為被1-4個取代基取代的芳基或雜芳基，其中取代基之一為位于2位的羥基或氨基， 該位置相對于含有A和Y2的基團而言，其中其余的取代基選自下列基團羥基、烷基、環烷 基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧 基、氰基、胍基、商素、雜芳基、雜環基、硫橋、磺酰基、亞砜、磺酸、硫酸酯和硫羥；R4選自下列基團(a)Cl-ClO烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞 砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其 余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R5為氫或選自下列基團(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧基、 氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、 雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中 任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞 砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其 余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；和X2獨立為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或當&和X2 —起時形成環狀硼酯，其 中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，或當& 和X2 —起時形成環狀硼酰胺，其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以 是0、N或S的雜原子，或當&和X2 —起時形成環狀硼酰胺-酯，其中所述鏈含有2-20個碳 原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，或&和禮一起形成環，其中所述環含 有2-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，且X2為羥基、鹵素、NR4R5、 C1-C6烷氧基，或&和R3 —起形成環，其中所述環含有3-10個碳原子并且任選含有1-3個 可以是0、N或S的雜原子，且X2為羥基、鹵素、NR4R5或C1-C6烷氧基；和\獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰 基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫橋、磺酰基或亞砜，或A和Y2 —起形成含有3-12個碳原子的環狀結構，它任選含有1-3個可以是0、N 或S的雜原子； 或其鹽；前提是，當禮為_C(0)R4 ;R2為氫；R3為具有兩個取代基的苯基，所述取代基包括位于 2位的羥基和位于3位的羧酸，該位置相對于含有A和Y2的基團而言％和X2為羥基或& 為羥基并且X2被R3的鄰-羥基氧代替從而形成6-元環，A和Y2為氫，R4不為未取代的C1焼基。
28.與內酰胺抗生素組合用于減輕細菌感染的組合物，該組合物包含 或選自下列基團(a)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(b)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜；R2為氫或選自下列基團(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧基、 氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、 雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中 任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞 砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其 余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R3為被1-4個取代基取代的芳基或雜芳基，其中取代基之一為位于2位的羥基或氨基， 該位置相對于含有A和Y2的基團而言，其中其余的取代基選自下列基團羥基、烷基、環烷 基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧 基、氰基、胍基、商素、雜芳基、雜環基、硫橋、磺酰基、亞砜、磺酸、硫酸酯和硫羥；R4選自下列基團(a)Cl-ClO烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、鹵素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞 砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷26基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其 余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；R5為氫或選自下列基團(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧基、 氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、 雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中 任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個選自下列基團的取代基取代羥基、商素、羧 基、氰基、硫羥、磺酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧 基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基， 其中除了與分子其余部分連接的碳外環烷基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞 砜，(c)被0-3個選自下列基團的取代基取代的芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺酸、 硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、 羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，(d)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫橋和亞砜，和(e)被0-3個選自下列基團的取代基取代的雜環基羥基、商素、羧基、氰基、硫羥、磺 酸、硫酸酯，任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亞氨基，其中除了與分子其 余部分連接的碳外雜環基的任何碳含有部分所述氧基亞氨基、硫橋和亞砜；和X2獨立為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或當&和X2 —起時形成環狀硼酯，其 中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，或當Xi 和X2 —起時形成環狀硼酰胺，其中所述鏈或環含有2-20個碳原子并且任選含有1-3個可以 是0、N或S的雜原子，或當&和X2 —起時形成環狀硼酰胺-酯，其中所述鏈含有2-20個碳 原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，或&和禮一起形成環，其中所述環含 有2-10個碳原子并且任選含有1-3個可以是0、N或S的雜原子，且X2為羥基、鹵素、NR4R5、 C1-C6烷氧基，或&和R3 —起形成環，其中所述環含有3-10個碳原子并且任選含有1-3個 可以是0、N或S的雜原子，且X2為羥基、鹵素、NR4R5或C1-C6烷氧基；和\獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰 基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫橋、磺酰基 或亞砜，或t和Y2 —起形成含有3-12個碳原子的環狀結構，它任選含有1-3個可以是0、N27或S的雜原子； 或其鹽；前提是，當禮為_C(0)R4 ;R2為氫；R3為具有兩個取代基的苯基，所述取代基包括位于2 位的羥基和位于3位的羧酸，該位置相對于含有A和Y2的基團而言，且&和X2為羥基或& 為羥基并且X2被R3的鄰-羥基氧代替形成6-元環，和Y2為氧，R4不為未取代的C1烷基。
全文摘要
本申請公開了α-氨基硼酸及其衍生物，它們可用作β-內酰胺酶的抑制劑。本申請也公開了含有α-氨基硼酸的藥用組合物及其應用方法。
文檔編號A61K31/69GK101861324SQ200880112051
公開日2010年10月13日 申請日期2008年11月13日 優先權日2007年11月13日
發明者C·J·伯恩斯, H·許, R·W·杰克遜, R·戈斯瓦米 申請人:諾瓦提斯國際藥物有限公司