新型眼藥組合物的制作方法

專利名稱：：新型眼藥組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種含有前列腺素衍生物的適合眼藥使用的藥物組合物。
背景技術：
：前列腺素衍生物是已知的難溶藥物中的一種，并且通過眼藥方式被給藥用于治療高眼壓。一種前列腺素衍生物拉坦前列腺素已經在美國被批準用于降低患有開角型青光眼或高眼壓癥的病人的高眼壓，并且在美國冠以XALATAN的商品名可商業獲得。XALATAN無菌眼藥溶液是含有0.005%(50yg/mL)的拉坦前列腺素的透明的，等壓的，無菌的緩沖水溶液，其具有0.02%的苯扎氯銨和其它賦形劑，并具有大約6.7的pH值和大約267mθsmol/Kg的滲透壓。它被放置于透明的低密度聚乙烯的小瓶中，所述小瓶具有透明的低密度聚乙烯的點滴器端部，綠色的高密度聚乙烯的螺帽和透明的低密度聚乙烯的防啟上蓋。推薦未打開瓶子的這種產品在大約2-8°C的冷藏溫度被儲存，在運送至病人的過程中，瓶子可以保持在高達40°C的溫度不超過8天。一旦瓶子打開使用，它可以在不超過25°C的室溫下儲存6周。已經在美國被批準用于降低患有開角型青光眼或高眼壓癥的病人的眼壓的另一種前列腺素衍生物是烏諾前列酮異丙酯。其被冠以RESCULA的商品名可商業獲得。RESCULA是含有0.15%的烏諾前列酮異丙酯的無菌的，等壓的，緩沖水溶液，其具有0.015%的苯扎氯銨和其它賦形劑，并具有大約5.0-6.5的pH值和235_300mθsmol/Kg的滲透壓。它被放置于透明的，天然聚丙烯的小瓶中，所述小瓶具有天然聚丙烯的點滴器端部，綠色的聚丙烯的封口和透明的防啟收縮帶。推薦這種產品的儲存溫度在大約2-25°C之間。適合眼藥使用的藥物組合物通常被裝入由例如聚丙烯和聚乙烯的塑料所制作的小體積的容器中，而不是在例如玻璃的剛性材料中。玻璃不適合制作眼藥使用的容器，這是因為它通常不能滿足以非常小的體積，例如以滴的形式施加眼藥制劑的需要。當前列腺素衍生物被儲存在聚乙烯容器中時，由于前列腺素衍生物吸收或吸附或降解，已知它是不穩定的。例如，美國專利US6，235，781(下文指’781)指出，當前列腺素的水性組合物被儲存于聚乙烯容器中時，藥物的剩余百分數大約是80%這說明前列腺素衍生物有損失。’781專利公開了一種提高含有前列腺素和藥物可接受的表面活性劑的前列腺素的水性組合物的穩定性的方法，其中所述方法包括在聚丙烯容器中包裝所述前列腺素的水性組合物，條件是所述聚丙烯容器不能包裝在含有氧化鐵去氧劑(ironoxideoxygenscavenger)的盒子中。另一個現有技術，美國專利申請號20050287325(下文指，325)公開了拉坦前列腺素有吸附在天然塑料容器上面的傾向。’325專利申請要求保護一種裝有前列腺素組合物的容器，顯示前列腺素的吸附低于20%。所述容器被限制由特定的聚烯烴制作，例如DuPont2OLDPE,Chevron5502HDPE，Atofina3020PP，聚丙烯均聚物，低乙烯含量(<8%)的聚丙烯和具有低含量添加劑(<5%)和低繞曲模量(<200kpsi)的聚合物(HDPE,PP)。美國專利申請US20060100288(下文指’288)公開了一種水包油型乳化液，其包括具有被界面膜圍繞著的油核的膠體粒子，其中所述界面膜具有總的正電荷并含有1)重量比0.001%至0.01%的陽離子劑，2)重量比0至的非離子表面活性劑，和3)重量比0至0.5%的陰離子表面活性劑，其中至少存在所述離子表面活性劑和所述陰離子表面活性劑中的一種。所述專利申請公開了聚乙二醇羥基硬脂酸酯作為一種非離子表面活性劑應該與陽離子試劑組合使用。在致力于開發一種可以有效地被儲存在天然聚乙烯容器中而沒有任何藥物損失的含有前列腺素或它的衍生物的藥物組合物的過程中，本發明人吃驚地發現當前列腺素衍生物與聚乙二醇羥基硬脂酸酯配制時，吸附問題被顯著地減少了。當少量的油被添加至這一藥物組合物中時，前列腺素衍生物吸附至聚乙烯容器的現象被進一步地減少了。還發現，極少量的油的添加使含有前列腺素和聚乙二醇羥基硬脂酸的藥物組合物對眼黏膜沒有刺激，同時改進了吸附問題，也就是說沒有前列腺素衍生物吸附在低密度聚乙烯容器上面。
發明內容本發明的一個目的是制備適合眼藥使用并含有像前列腺素衍生物例如拉坦前列腺素的難溶于水的藥物的透明的藥物組合物。本發明的另一個目的是制備含有前列腺素衍生物的穩定的藥物組合物。本發明的又一個目的是制備適合眼藥使用的含有拉坦前列腺素的藥物組合物，顯示該藥物組合物沒有吸附到低密度聚乙烯(LDPE)容器上。本發明的再一個目的是制備適合眼藥使用的含有前列腺素衍生物且不含季銨衍生物的藥物組合物。本發明的另一個目的是通過使用在能量和時間消耗方面經濟且更適合大規模增加產量的方法制備適合眼藥使用的含有前列腺素衍生物的藥物組合物。本發明的又一個目的是提供對眼黏膜沒有刺激的，含有前列腺素衍生物的適合眼藥使用的藥物組合物。本發明的再一個目的是提供可有效降低眼壓的，含有前列腺素衍生物的適合眼藥使用的藥物組合物。本發明的再一個目的是提供含有前列腺素衍生物的適合眼藥使用的藥物組合物，其中所述組合物給藥后顯示降低眼色素沉著。本發明的再一個目的是提供可以在室溫穩定儲存的含有前列腺素衍生物的適合眼藥使用的藥物組合物。本發明的又一個目的是提供適合眼藥使用的透明的藥物組合物，所述組合物含有前列腺素衍生物。
發明內容本發明提供了一種適合眼藥使用的藥物組合物，所述藥物組合物含有a)前列腺素衍生物或其藥物可接受的鹽b)穩定量的聚乙二醇羥基硬脂酸酯和藥物可接受的載體。本發明還提供了一種適合眼藥使用的藥物組合物，所述藥物組合物含有a)前列腺素衍生物或其藥物可接受的鹽b)穩定量的聚乙二醇羥基硬脂酸酯c)油和藥物可接受的載體。發明詳述使用的術語‘乳化液’是指通常不能混合的兩種液相例如油和水的均勻混合物。‘乳化劑’是幫助乳化液生成的物質。所使用的術語‘乳化劑’和‘表面活性劑’在此可以交替使用。在此使用的術語‘微乳化液’是指通過表面活性劑穩定的兩種不能混合的液體的熱力學穩定的分布；它通常是透明的，這是因為分布的小液滴的直徑小于100納米。術語‘自乳化’是指不需要任何外部的能量供應而自發形成的乳化液。在此使用的術語‘透光百分數’被如下定義。當光線通過溶液時，透過所述溶液的入射光的百分數被稱為“透光百分數”。“透光百分數”通常定義組合物的可見度。根據一個實施例，本發明提供了一種適合眼藥使用的藥物組合物，所述藥物組合物含有a)前列腺素衍生物或它的藥物可接受的鹽b)穩定量的聚乙二醇羥基硬脂酸酯和藥物可接受的載體。根據一個實施例，本發明提供了一種適合眼藥使用的藥物組合物，所述藥物組合物含有a)前列腺素衍生物或它的藥物可接受的鹽b)穩定量的聚乙二醇羥基硬脂酸酯c)油和藥物可接受的載體。根據本發明的一個實施例，提供了一種適合眼藥使用的藥物組合物，所述藥物組合物含有a)拉坦前列腺素或它的藥物可接受的鹽b)穩定量的聚乙二醇羥基硬脂酸酯c)蓖麻油和藥物可接受的載體。根據本發明的一個實施例，提供了一種適合眼藥使用的藥物組合物，所述藥物組合物含有a)曲伏前列腺素或它的藥物可接受的鹽b)穩定量的聚乙二醇羥基硬脂酸酯c)蓖麻油和藥物可接受的載體。根據本發明的一個實施例，提供了一種適合眼藥使用的藥物組合物，所述藥物組合物包括a)比馬前列腺素或它的藥物可接受的鹽b)穩定量的聚乙二醇羥基硬脂酸酯c)蓖麻油和藥物可接受的載體。可以用于本發明的藥物組合物中的前列腺素衍生物包括但不限于，所有藥物可接受的前列腺素，它們的衍生物和類似物，和它們的藥物可接受的酯和鹽(下文共稱為“前列腺素”或“PG’s”)，當將它們施加于眼部時，對于降低眼壓是有效的。這樣的前列腺素包括天然化合物，例如PGEbPGE2,PGE3,POT2，PGF1α，PGF2α，PGF3a，PGI2(環前列腺素)，以及這些化合物的類似物和衍生物，已知它們具有相似的較大或較小效價的生物活性。天然前列腺素的類似物包括但不限于烷基取代物(例如，15-甲基或16，16-二甲基)，其通過減少生物代謝或改變作用的選擇性提供增強的或相同的效價；飽和(例如，13，14-二氫)或未飽和(例如，2，3-二脫氫，13，14-二脫氫)，其通過減少生物代謝或改變作用的選擇性提供相同的效價；敲除或取代(例如，11"脫氧，9-脫氧-9-亞甲基)，其增強了化學穩定性和/或作用的選擇性；和omega鏈修飾(例如，18，19，20-去三甲(trinor)-17-苯基，或17，18，19，20-四去甲基-16-苯氧基)，其增強了作用的選擇性并減少了生物代謝。可以被配制為本發明的組合物的這些前列腺素的衍生物包括所有的藥物可接受的鹽和酯，通過使用適當的相應的醇或有機酸試劑將它們連接至前列腺素的1-羧基基團或任何的羥基基團上。術語“類似物”和“衍生物”包括顯示類似于那些前列腺素本身的功能和生理反應的化合物。前列腺素在現有技術中是已知的。可以被配制為本發明的組合物的特定的前列腺素包括例如曲莫前列腺素，利奧前列腺素，氯前列腺素，氟前列醇，魯前列醇，依替前列酮，噻前列腺素，拉坦前列腺素，曲伏前列腺素，比馬前列腺素，烏諾前列酮和例如烏諾前列酮異丙酯的衍生物，米索前列醇，塞普酮，吉美前列腺素，阿法前列腺素，地前列酯等等。本發明的藥物組合物包括含量為0.00001%w/v至0.2%w/v之間的上面描述的一種或多種前列腺素。在本發明的一個實施例中，使用的拉坦前列腺素是前列腺素F2α的類似物，即異丙基-(Z)-7[(1R，2R，3R，5S)3，5-二羥-2-[(3R)-3-羥-5-苯基戊烷基]環戊烷基]-5-氟伐醇酮。它以0.00001%w/v至0.2%w/v的含量存在。優選的，拉坦前列腺素以0.005%w/v的含量使用。在另一個實施例中，曲伏前列腺素作為前列腺素衍生物以0.00001%w/v至0.2%w/v的含量，優選0.004%w/v的含量使用。在又一個實施例中，比馬前列腺素作為前列腺素衍生物以0.00001%w/v至0.2%w/v的含量，優選0.03%w/v的含量使用。聚乙二醇羥基硬脂酸酯是非離子表面活性劑，其HLB值在14.0至16.0之間。所述表面活性劑具有聚乙二醇酯，其中12-羥基硬脂酸(70%)作為疏水組分，聚乙二醇(30%)作為親水組分。主要脂肪酸組分是12-羥基硬脂酸(12HSA)，并且硬脂酸和棕櫚酸同樣以可檢出量存在。S0LUT0LHS15是由BASF制造的聚乙二醇羥基硬脂酸酯中的一種，其在室溫下是白漿，可商業獲得。在此使用的術語‘穩定量’是指處于產品的貨架期期間，被儲存在例如由低密度聚乙烯制作的容器中時，顯著減少或者阻止前列腺素衍生物吸附在所述容器上面的聚乙二醇羥基硬脂酸的含量。在此使用的術語‘顯著減少吸附’是指當處于產品的貨架期期間，所述組合物被儲存于推薦的溫度時，不超過20%的前列腺素吸附至容器；優選不超過15%的前列腺素吸附至容器。發現所述穩定量的聚乙二醇羥基硬脂酸酯隨著長期給藥對眼黏膜沒有毒性作用或刺激。根據本發明的穩定量的聚乙二醇羥基硬脂酸酯為所述組合物的0.001%至3.0%(W/V)。在本發明的優選實施例中，聚乙二醇羥基硬脂酸酯的含量可以是所述組合物的0.至1.0%(W/V)，優選為所述組合物的0.2%至0.75%(W/V)。在所述組合物中另外添加的油可以降低聚乙二醇羥基硬脂酸酯的穩定量。例如，通常，當將蓖麻油添加至所述組合物中，油和聚乙二醇羥基硬脂酸酯的比例可以小于1.0。根據本發明的一個實施例，可以在組合物中使用油。使用的油可以是來自植物，動物或礦物來源的和/或其混合物的任何油。可以用于本發明的藥物組合物的油的實例包括但不限于，蓖麻油，橄欖油，花生油，芝麻油等等和它們的混合物。優選地，本發明的所述組合物包括例如蓖麻油的植物油。可以以0.005%w/v至1.0%w/v的含量使用所述油。優選地，以0.05%w/v至0.5%w/v的含量使用所述油，更優選地，以0.w/v至0.3%w/v的含量使用所述油。在藥物組合物是自乳化組合物的一個實施例中，油的含量很關鍵。可以用于這一組合物中的油的含量是0.w/v至0.3%w/v。除聚乙二醇羥基硬脂酸酯之外，所述藥物組合物還可以含有其它的表面活性劑。使用的術語‘乳化劑’和術語‘表面活性劑’可以交替使用。HLB值大于10的表面活性劑的實例可用于所述藥物組合物中。本發明的所述組合物還包括表面活性劑/乳化劑或選自在標準參考書中描述的各種乳化劑中的乳化劑混合物，這些參考書例如“Lachman，s-TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy"3rdedition,pg-513-520,"Remington,sPharmaceuticalSciences，，，18thedition,pg298-309,"HandbookofPharmaceuticalExcipients”，3rdEdition，以乳化劑為標題的pg-seeindexpg652。本發明的所述組合物可以使用選自由非離子，陽離子和陰離子乳化劑組成的組中的乳化劑。用于本發明的乳化劑可以0.001%w/v至2.0%w/v的含量使用。優選地，可以0.01%w/v至1.0%w/v的含量使用乳化劑。更優選地，可以0.w/v至0.5%w/v的含量使用乳化劑。優選地，本發明的所述組合物使用的乳化劑選自聚山梨醇酯，聚甘油蓖麻醇脂，泊洛沙姆，四丁酚醛，聚乙二醇衍生物，聚乙烯醇等等和/或它們的混合物。本發明的組合物含有藥物可接受的載體，所述載體包括賦形劑，例如防腐劑，滲透齊IJ/肌肉彈性調節劑，緩沖劑，PH值調節劑，粘性增強劑和其它可以用于配制眼藥組合物的試齊LU用于本發明的組合物的藥物可接受的載體可以包括抗菌的有效量的防腐劑或者所述組合物自身防腐。在本發明的一個實施例中，本發明的藥物組合物含有抗菌有效量的防腐劑。防腐劑的抗菌有效量可以通過進行防腐功效試驗或抗菌功效試驗確定。這些試驗描述^tUnitedStatesPharmacopoeia29-NationalFormulary24(USP29-NF24)白勺51$中。所述防腐劑可以以像‘Remington，的‘PharmaceuticalSciences，和‘HandbookofPharmaceuticalExcipients'的標準參考書中描述的濃度范圍使用。防腐劑可以選自由酸和它們的藥物可接受的鹽組成的組中，例如山梨酸，山梨酸鉀，硼酸，硼砂，水楊酸，安息香酸，乳酸，醋酸；醛如硫柳汞；醇如苯甲醇；苯基乙醇；苯汞鹽如醋酸苯汞和硝酸苯汞；對羥基苯甲酸酯如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯；尼泊金乙酯或尼泊金丁酯；鹵代醇如氯丁醇等，或它們的混合物。優選地，本發明的組合物包括抗菌有效量的防腐劑，所述防腐劑是包括至少兩種酸性防腐劑的混合物，所述酸性防腐劑選自由硼酸，安息香酸，水楊酸，山梨酸，乳酸和醋酸或其藥物可接受的鹽組成的組中。更優選地，本發明的所述藥物組合物包括山梨酸和/或它的藥物可接受的鹽和硼酸和/或它的藥物可接受的鹽的混合物。這些防腐劑不產生任何刺激作用并且具有良好的抗菌/防腐性質。在此使用的術語‘山梨酸’指山梨酸和山梨酸鹽。從而，山梨酸鈉，山梨酸鉀，山梨酸銨或山梨酸的任何鹽都可以用于在此公開的方法和組合物中，并且應該被解釋為“山梨酸”。應該理解的是在pH值是7的水溶液中，具有4.76的pKa值山梨酸將完全脫質子化。從而，在組合物中的山梨酸的真實形式可能與被添加至所述組合物中的形式不同，并且術語“山梨酸”應該可以根據這些考慮在現有技術中被廣泛地理解。可以以0.04%w/v至2.7%w/v的含量使用山梨酸或它的鹽。優選以0.07%w/v至1.4%w/v的含量使用山梨酸或它的鹽。在一個優選實施例中，使用的防腐劑是0.47%w/v的山梨酸鉀或0.35%w/v或0.2%w/v的山梨酸。術語“硼酸”通常指硼酸并包括原硼酸和/或偏硼酸和/或焦硼酸。硼酸的鹽通常可以包括硼酸鈉，硼酸鉀，硼酸鈣，硼酸鎂，硼酸錳或其它這樣的硼酸鹽。用于本發明的組合物的優選的硼酸鹽是硼酸鈉或通稱的硼砂。可以0.001%%w/v至4%w/v的含量使用硼酸或它的鹽。優選，以0.05%%w/v至2%w/v的含量使用硼酸或它的鹽。在本發明的優選實施例中，硼酸與硼酸的藥物可接受的鹽一起使用。在本發明的一個優選實施例中，硼酸和硼砂分別以0.05%%w/v至2%w/v的含量使用。在一個更優選的實施例中，硼酸和硼砂分別以0.%w/v和0.11%w/v的含量使用。在另一個優選的實施例中，硼酸和硼砂分別以和0.11%w/v的含量使用。所述硼酸和硼砂混合物除了它的抗菌或防腐性質之外還作為所述組合物中的緩沖液并且被通稱為硼酸鹽_硼酸緩沖液。術語“硼酸鹽_硼酸緩沖液”通常指硼酸和一種或多種使PH值被調節至需要范圍的共軛堿的任何組合，但優選它指硼酸和硼砂的組合。可以以0.001%w/v至4%w/v的含量使用所述防腐齊U。優選以0.01%w/v至2%w/v的含量使用這兩種防腐劑。除了至少兩種酸性防腐劑的混合物之外，本發明的組合物可選擇地含有螯合劑，所述螯合劑選自由乙二胺四乙酸(EDTA)；乙二醇二乙醚二胺四乙酸(EGTA)；1，2-雙(2-氨基苯氧基)-乙烷-N，N，N，，N，-四乙酸四鈉鹽(BAPTA)；乙二胺-N，N'-二乙酸(EDDA)；2,2'-(乙烯基二亞氨基)二丁酸(EDBA)和其藥物可接受的鹽組成的組中。乙二胺四乙酸(EDTA)或它的鹽，依地酸鈉是優選的螯合劑可添加至本發明的組合物的防腐劑中。乙二胺四乙酸(EDTA)或它的鹽例如依地酸鈉可以0.009%w/v至10%w/v的含量使用。優選以0.09%w/v至2%w/v的含量使用EDTA或它的鹽。在一個優選實施例中，依地酸鈉作為螯合劑以0.3%w/v的依地酸鈉或0.26%w/v的EDTA的含量使用。藥物可接受的載體可以包括滲透劑。可以用于本發明的所述組合物的所述滲透劑的實例選自由氯化鈉，氯化鉀，氯化鈣，碳酸氫鈉，碳酸鈉，硫酸鎂，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，磷酸氫二鉀，甘露醇，蔗糖，葡萄糖等和它們的混合物組成的組中。已知為了與生理液等壓，液體必須具有300m□smol/L的滲透壓，但是具有滲透壓范圍在250至375m□smol/L的液體被認為是等壓的。具有低于250m□smol/L的滲透壓的液體是低滲的，而具有高于375m□smol/L的滲透壓的液體是高滲的。藥物可接受的載體可以包括緩沖劑。可以用于本發明的藥物組合物的緩沖劑的實例選自硼酸或它的鹽，磷酸或它的鹽的，檸檬酸或它的鹽，醋酸或它的鹽，酒石酸或它的鹽，緩血酸銨等和它們的組合物。本發明特別優選的緩沖液是硼酸鹽_硼酸緩沖液，它還具有提高被添加至本發明的組合物中的防腐劑的防腐功效的作用。術語“硼酸鹽_硼酸緩沖液”通常指硼酸和使PH值被調節至需要的范圍的一種或多種共軛堿的任何組合，但優選它指硼酸和硼砂的組合。可以使用pH值調節劑以將本發明的組合物的pH值調節至5.5至7.5的范圍。pH值調節劑的實例包括但不限于鹽酸，檸檬酸，磷酸，醋酸，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉等和它們的混合物。藥物可接受的載體可以包括粘性增強劑。可以將粘性增強劑添加至適合眼藥使用的藥物組合物中以增加所述組合物的粘性并提供所述組合物在眼部的較長的停留時間，進而提供藥物吸收和作用的較長時間。眼藥組合物通常被包裝在通常由塑料制作的無菌容器或瓶子中。可以用于本發明的這些粘性增強劑的實例包括羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯醇，羧基乙烯聚合物，聚乙烯吡咯烷酮等和它們的混合物。在藥物組合物以乳化液形式的這些實施例中，所述粘性增強劑可以在乳化過程之后被添加。本發明的藥物組合物可以包括或不包括助溶劑。應當注意的是微乳化的形成不需要助溶劑。在某些實施例中，可以使用助溶劑以提高表面活性劑的效果。可以使用的助溶劑的實例包括但不限于丙二醇，聚乙二醇，丙三醇等和它們的混合物。使用助溶劑的含量至少是1.2%w/v。可以以1.2%w/v至3%w/v，或優選1.5%w/v至2.5%w/v,更優選1.5%w/v至2%w/v，且最優選1.5%w/v的含量使用丙二醇。本發明的藥物組合物是無菌的。實現無菌狀態最好通過使用0.45或0.2微米孔徑的無菌過濾膜進行無菌過濾并過濾至無菌容器中。還可以使用例如干熱殺菌，加壓蒸汽殺菌和氣體殺菌的本領域中已知的其它殺菌方法以制備用于無菌眼藥的藥物組合物。眼藥組合物通常被包裝在多用容器中。由于存在病人的重復使用中的不可避免的細菌對配方污染的可能，通常添加防腐劑。通常使用不會引起病人過敏或與配方中的其它組分兼容的防腐劑。在本發明的一個實施例中，藥物組合物含有拉坦前列腺素，聚乙二醇羥基硬脂酸酯和蓖麻油。可以調節表面活性劑和油的含量以獲得液滴平均大小低于IOOnm和大于70%的透光百分數的亞微型乳化液。在一個優選的實施例中，蓖麻油的含量范圍為組合物的0.15%至0.3%(W/V)之間，且聚乙二醇羥基硬脂酸酯的含量范圍為組合物的0.25%至1.5%(W/V)之間。根據這一實施例的組合物不含作為防腐劑的季銨化合物如苯扎氯銨。已經發現這種組合物是自乳化的。與需要用于乳化的外部能量供應的傳統乳化液相比，具有自乳化的系統通常是有利的。重要的是注意到根據藥物的溶解性，適當的選擇油，表面活性劑和可選的助溶劑將獲得有效的自乳化的藥物組合物。在本發明的一個添加油的實施例中，已經發現所述組合物具有-0.ImV至_60mV的ZETA電位，并且分布于水介質中的油的液滴大小不超過lOOnm。優選組合物具有低于_20mV的ZETA電位。當這樣的組合物被儲存于天然低密度聚乙烯容器中時，在室溫儲存時，發現所述組合物沒有顯示吸附問題。根據一個實施例，首先通過攪拌將活性組分完全溶解于油中來制備藥物組合物。將乳化劑融化并添加至油相并適當混合。隨后，在不斷的攪拌下，這一相被逐滴地添加至水溶液相中，其中所述水溶液相含有在55-60°C下被加熱的注射用水。這樣就形成了幾乎透明的微乳劑或膨脹膠束。在大約相同的溫度下，向其中加入丙二醇。隨后，溫度被降低至25-30°C之間并且隨著攪拌將上述乳化液相添加至預制溶液中，所述溶液具有緩沖液，防腐劑和其它溶于注射用水中的鹽，并具有6.5-7.5的pH值。最后，使用HCL或NaOH將pH值調節至7.00；使用注射用水將體積配制至100%并且所述組合物使用0.2μm的過濾膜無菌過濾ο在另一個實施例中，所述藥物組合物含有前列腺素衍生物，穩定量的聚乙二醇羥基硬脂酸酯和藥物可接受的載體。首先將聚乙二醇羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)在65-70°C下在單獨的玻璃燒杯中加熱直到它融化以制備藥物組合物。將所述藥物和例如防腐劑，緩沖劑的其它組分加入其中。所述組合物用注射用水稀釋并使用氫氧化鈉和鹽酸調節PH值。對于患有青光眼的兔子和正常血壓的狗進行本發明的藥物組合物降低眼壓(IOP)的有效性的試驗。觀察到本發明的組合物明顯地降低患有青光眼的兔子和正常血壓的狗的IOP并且它對瞳孔直徑具有明顯作用(瞳孔縮小)。根據本發明的一個實施例，所述藥物組合物包括與聚乙二醇羥基硬脂酸酯一起添加的油。在這個實施例中，驚訝地發現，與未包括任何油，例如Xalatan的組合物相比，添加油的藥物組合物顯示了相同的治療活性。不希望受到任何理論的限制，本申請人相信這一發現是驚人地，這是因為通常認為油會阻礙藥物的擴散并從而影響眼藥的有效性。在新西蘭白兔身上對本發明的藥物組合物進行眼部刺激的可能性和身體組織毒性的試驗。對本發明的藥物組合物和聚乙二醇羥基硬脂酸酯(賦形劑)都進行了試驗。該試驗涉及每日重復眼部滴加至少14天。在藥物組合物中含有聚乙二醇羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)的劑量約為人體推薦劑量(HRD)47倍和拉坦前列腺素的劑量約為人體推薦劑量(HRD)48倍的情況下進行實驗，沒有觀察到眼部的臨床體征或刺激。與對照組相比，在聚乙二醇羥基硬脂酸和拉坦前列腺素給藥之后，在體重，增重％，最終體重，絕對和相對器官重量，骨髓的細胞分類計數，生化和血液參數方面未統計出明顯的變化。同樣，使用聚乙二醇羥基硬脂酸和拉坦前列腺素的治療未引起任何的肉眼可見的或顯微病理病變。從而，發現本發明的藥物組合物是安全的，并且不產生任何的毒性作用，眼部刺激或身體組織毒性。下面的實例在沒有限定的目的下說明了本發明的范圍。實施例1-2本發明的藥物組合物通過下面表1中描述的進行制備。表1根據實施例1和實施例2制備的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>將拉坦前列腺素和蓖麻油置于玻璃燒杯中并且所述混合物使用干燥的玻璃棒不斷地攪拌直到拉坦前列腺素完全溶解。聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)在單獨的玻璃燒杯中在65-70°C下被加熱直到它溶化。在溶化之后，它被轉移至上述油相中并使用干燥的玻璃棒在65-70°C下攪拌。完全混合之后，隨著溫和的攪拌，使得油相的溶液溫度下降至60°C。油相的溫度被保持在55-60°C左右。在不斷的攪拌下，這一油相被逐滴添加至含有約在55-60°C加熱的注射用水的水相中。這樣就產生了透明的微乳劑。隨后添加55-60°C的丙二醇。隨著溫和的攪拌，所述溫度降低至25-30°C，在25-30°C攪拌再持續30至45分鐘。隨后，將其添加至預制溶液中，所述預制溶液含有山梨酸鉀，硼砂和注射用水中的硼酸，并具有6.5-7.5的pH值。最后，如果需要，通過添加HCL或NaOH溶液將pH值調節至7.00。用注射用水沖洗所使用的容器，將體積配置為100%，并且所述組合物通過0.2μπι的過濾膜進行無菌過濾。所述組合物被填充至天然的低密度聚乙烯容器中。所述組合物在加速穩定的條件下被儲存，例如25°C/60%RH或40°C/75%RH0所述穩定性試驗結果在表2中顯示。表2儲存于LDPE容器中的實施例1的組合物的加速穩定的研究儲存條件拉坦前列腺素試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>這些結果顯示，本發明的藥物組合物在室溫是穩定的，沒有發生明顯的藥物吸附至LDPE容器的現象。這些數據顯示，在加速條件下，隨著儲存，試驗的拉坦前列腺素保持不變。這意味著根據本發明制備的微乳劑解決了吸附問題。藥物組合物顯示液滴平均大小約為IOOnm；超過80%的透光百分數和-IOmV的zeta電位。實施例3-5本發明的藥物組合物通過下面表3中描述的進行制備。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>通過與實施例1和2描述的相似過程制備例3，4和5的組合物。液滴大小，zeta電位和透光百分值與例1和2的組合物類似。實施例6本發明的藥物組合物通過下面表4中描述的進行制備。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>將SolutolHS15置于玻璃燒杯中并在65_70°C加熱直到溶化。在溶化之后，它被轉移至含有拉坦前列腺素的燒杯中，并攪拌直到完全混合。隨著溫和攪拌，將該相逐滴添加至在65-70°C加熱的注射用水中，隨后在攪拌下，添加55-60°C的丙二醇。在另一個燒杯中，在溫和攪拌下，將山梨酸鉀，依地酸鈉，硼砂和硼酸溶解于注射用水中。在攪拌過程中，這一溶液被添加至上述的溫度在20-25°C之間的微乳劑相中。通過添加HCL或NaOH溶液將pH值調節至7.00。通過用注射用水沖洗所使用的容器，將體積配置為100%，并且所述組合物通過0.2μπι的過濾膜進行過濾。從而，制備的所述組合物被儲存至低密度聚乙烯容器中并進行加速穩定的研究。所述穩定性研究結果列在表5中。表5儲存于LDPE容器中的實施例6的組合物的加速穩定的研究<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>當實施例6的溶液被儲存在室溫或25°C/60%RH時，沒有觀察到吸附問題。根據穩定性結果，建議將實施例6的溶液儲存在冰箱(2_8°C)中，或者將它儲存在例如涂層容器的適當容器中。實施例7含有比馬前列腺素作為前列腺素的本發明的藥物組合物以下表6給出。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>根據這個實施例制備的比馬前列腺素的組合物通過確定油小球的液滴平均大小，透光百分數和zeta電位被定義。微乳劑顯示了液滴平均大小為67.6nm；90.2%的透光百分數和-5.2ImV的zeta電位。實施例8:對照實施例表7<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>通過將上述組分簡單混合制備上述組合物。當上述組合物被儲存在LDPE容器中時，在拉坦前列腺素試驗(見下面的表8)中出現了不可接受的減少，這說明拉坦前列腺素以不可接受的程度吸附至容器上。表8儲存于LDPE容器中的實施例8的組合物的穩定性提高的研究<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>例9:對照實施例表9對照實施例的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>根據這個實施例制備的組合物顯示液滴平均直徑為173nm；35.0%的透光百分數和-8.36mV的zeta電位。權利要求一種適合眼藥使用的藥物組合物，所述組合物含有一種或多種前列腺素衍生物或其鹽，穩定量的聚乙二醇羥基硬脂酸酯和藥物可接受的載體。2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述聚乙二醇羥基硬脂酸酯具有聚乙二醇酯，其中12-羥基硬脂酸作為疏水組分，且聚乙二醇作為親水組分。3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物還含有一種或多種油。4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其中所述油是蓖麻油。5.根據權利要求3所述的藥物組合物，其中所述的油與聚乙二醇羥基硬脂酸酯的比例低于1.0。6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述前列腺素衍生物選自由比馬前列腺素，曲伏前列腺素，拉坦前列腺素和烏諾前列酮和它們的衍生物組成的組中。7.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物可接受的載體不含季銨化合物。全文摘要本發明涉及一種適合眼藥使用的藥物組合物，所述組合物含有一種或多種前列腺素衍生物或其鹽，穩定量的聚乙二醇羥基硬脂酸酯和藥物可接受的載體。文檔編號A61K31/25GK101835473SQ200880111650公開日2010年9月15日申請日期2008年10月15日優先權日2007年10月16日發明者埃杰伊·杰伊辛·庫帕德,撒布哈斯·巴拉姆·博米克,阿林達曼·霍爾德申請人:太陽醫藥高級研發有限公司