氨基吡唑酰胺衍生物的制作方法

專利名稱：：氨基吡唑酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及用作藥物的吡唑酰胺衍生物。更具體地說,本發明涉及治療或預防與糖皮質激素有關的病癥的藥物，或有效作為11β羥基類固醇脫氫酶1型酶(以下稱為11βIISD1)抑制劑或11βHSDl調節劑的吡唑酰胺化合物。本發明還涉及用于糖尿病的治療劑,其活性成分為有效作為11βHSDl抑制劑或11βHSDl調節劑的吡唑酰胺化合物。
背景技術：
：糖皮質激素調節外周葡萄糖代謝和氨基酸代謝。在人體中，糖皮質激素在腎上腺中產生并在外周組織包括脂肪組織或肝中被代謝。由于11βHSDl為一種將無活性的可的松轉化為激活的氫化可的松的酶,并且主要在脂肪組織或肝中表達,相信11βHSDl與脂肪組織或肝中的糖皮質激素激活有關。氫化可的松顯示出促進脂肪細胞中的脂肪積聚或肝中的糖原異生的活性，因而相信11βHSDl通過調節外周的葡萄糖和/或脂質代謝對維持系統的內環境平衡作出貢獻。另一方面,在胰島素抵抗病人中，脂肪組織中的IIPHSDI的活性明顯增加，而在內臟脂肪中的11βHSDl的活性比皮下脂肪的明顯更高。在11βHSDl基因缺乏小鼠中，內臟脂肪積聚、葡萄糖和/或脂質代謝異常的發生被高脂肪食物喂食所抑制，并且過度表達脂肪細胞-特異性11βHSDl的小鼠表現出顯著的內臟脂肪-型肥胖，或葡萄糖和/或脂質代謝異常。這表明11βHSDl的過度表達與人和小鼠的內臟脂肪積聚和/或代謝綜合征的發生密切相關。特別是,通過抑制酶活性期望有益的作用包括肝中的糖原異生和脂肪細胞的脂肪積聚的抑制以及合成的葡萄糖和/或脂質代謝的改善。至于葡萄糖代謝的改善，已報道在胰腺β細胞中的11βHSDl活性可能與胰島素分泌的抑制有關，而11βHSDl活性可能與人的肌細胞的葡萄糖攝取的抑制有關。因此，11βHSDl抑制劑具有直接改善高血糖癥的潛力。另外，已顯示11βHSDl在神經細胞或免疫細胞中發揮功能，并且也期望11βHSDl抑制劑對由上述異常引起的疾病具有治療作用。已報道各種11βHSDl抑制劑。例如,有報道專利文件1的帶有吡唑環的衍生物和專利文件2的酰胺衍生物作為11βHSDl抑制劑是有效的。[專利文件1]￥02005/016877小冊子[專利文件2]W02004/089470小冊子本發明的公開本發明要解決的問題目前迫切需要幵發藥學上滿意的化合物，其作為預防和/或治療以下疾病的治療劑顯示出11βIiSDl抑制作用，所述疾病包括II型糖尿病、異常的葡萄糖耐受性、高血糖癥、胰島素抵抗、低-HDL血癥、高-LDL血癥、異常脂血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高血壓、動脈硬化、血管狹窄、動脈粥樣硬化、肥胖癥、認知障礙、青光眼、視網膜病、癡呆癥、阿爾茨海默氏病、骨質疏松癥、免疫性疾病、X綜合征、抑郁癥、心血管疾病、神經變性性疾病。解決問題的方法到目前為止，并未將下面的[1]的式(1)吡唑-3-羧酸酰胺衍生物制備為11βHSDl抑制劑，且其抑制活性完全未知。為實現該主題，作為該衍生物的研究結果，本發明人已經發現在位被烷基等取代和在5位被二烷基氨基等取代的式(1)的吡唑羧酸酰胺衍生物具有高的11βHSDl抑制活性。本發明人已經發現,在此后稱為本發明化合物的式(1)吡唑-3-羧酸酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽(在需要時)具有優越的11βHSDl抑制活性，因而實現本發明。具體地說，本發明涉及以下實施方案[1]式(1)化合物[化學式1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Ra和Rb各自獨立為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷基,或下式的基團-Rw-Rx-RY-RzoRw在出現一次以上時,獨立為任選取代的亞烷基或任選取代的亞環烷基；Rx在出現一次以上時，獨立為單鍵、氧原子或F式的基團:-S(0)n-、-C(0)-、-NR3-、-OC(0)-、-C(0)0-、-CONR3-、-NR3C0-、-S02NR3-、-NR3SO2-或-NR3CONR4-；Ry在出現一次以上時，獨立為單鍵或任選取代的亞烷基；Rz在出現一次以上時,獨立為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環烷基；R3和R4各自獨立為氫原子或任選取代的烷基；η為0、1或2;Rc為任選取代的烷基、任選取代的環烷基或任選取代的環烷基烷基；Rd為氫原子、鹵原子、氰基或任選取代的烷基；Re為氫原子或任選取代的烷基；Rf為選自下式(Gl)的基團[化學式2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>鍵，其可被任選取代；前提是如果&和&兩者都選自下面的基團《，則化為下式(2)的基團[化學式3]A丨為C00R1、CONRf、SC^NR1!2、C00R1-取代的烷基、CONR'R2-取代的烷基，或SO^RiR2-取代的烷基，R1和R2各自獨立為氫原子或任選取代的烷基，或R1和R2可互相結合并與相鄰的氮原子一起，形成任選取代的飽和雜環；基團X為任選取代的烷基、任選取代的哌啶基、任選取代的吡咯烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的哌啶基烷基或任選取代的吡咯烷基烷基，其中的取代基為羥基、氧代、齒原子、氰基、硝基、烷基、烷氧基、可被烷基或芳基烷基任選取代的氨基、亞甲基二氧基、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基；或其藥學上可接受的鹽；[2]式⑶的[1]的化合物[化學式4]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>Ra和Rj任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷基,或下式的基團:-RW-RX-RY-呼Rw在出現一次以上時，獨立為任選取代的亞烷基或任選取代的亞環烷基；Rx在出現一次以上時，獨立為單鍵、氧原子或下式的基團-s(o)-C(0)―、—NR3—、—0C(0)―、—C(0)0—、—C0NR3—、—NR3C0—、—S02NR3、—NR3S02—或—NR3C0NR4-RY在出現--次以上時,獨立為單鍵或任選取代的亞烷基；Rz在出現一次以上時，獨立為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環烷基；R3和R4各自獨立為氫原子或任選取代的烷基；n為0、1或2;Rc為任選取代的烷基、任選取代的環烷基或任選取代的環烷基烷基；Rd為氫原子、鹵原子、氰基或任選取代的烷基；A為氫原子、鹵原子、羥基、氰基或下式的基團:C00R',CONfR2、S02NR￥、⑶OR1-取代的烷基、CONRiR2-取代的烷基，或SC^NRiR2-取代的烷基，R1和R2各自獨立為氫原子或任選取代的烷基，或R1和R2可互相結合并與相鄰的氮原子一起，形成任選取代的飽和雜環；前提是如果Ra和Rb兩者都選自下面的基團X,則A為C00R1、CONR'R2、SO^R2、C00R1-取代的烷基、CONRf-取代的烷基,或SC^NRf-取代的烷基；基團X為任選取代的烷基、任選取代的哌啶基、任選取代的吡咯烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的哌啶基烷基或任選取代的吡咯烷基烷基，其中的取代基為羥基、氧代、鹵原子、氰基、硝基、烷基、烷氧基、可被烷基或芳基烷基任選取代的氨基、亞甲基二氧基、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基；或其藥學上可接受的鹽；[3][2]的化合物，其中Re為任選取代的烷基，Rd為氫原子、鹵原子或任選取代的烷基，Re為氫原子，A為鹵原子、羥基、氰基或下式的基團fOOR1、CONK1!2、SC^NR1!2、C00R1-取代的烷基、CONRf-取代的烷基，或SCVNRiR2-取代的烷基，R1和R2各自獨立為氫原子或任選取代的烷基，或R1和R2可互相結合并與相鄰的氮原子一起,形成任選取代的飽和雜環,或其藥學上可接受的鹽；[4][2]或[3]的化合物，其中&和艮各自獨立為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基或任選取代的雜環烷基，A為下式的基團fOOR1、CONRf或S02NR'R2,R1和R2各自獨立為氫原子或任選取代的烷基,Ra為任選取代的環烷基或任選取代的環烷基烷基，Rb為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷基，或下式的基團-Rw-Rx-RY-Rz，其中RW、RX、RY和Rz與[2]中的定義相同；或RA為任選取代的烷基,RB為下式的基團-tVm,其中Rw、Rx、Ry和Rz與[2]中的定義相同；或其藥學上可接受的[5][2]至[4]中任一項的化合物，其中&和RB各自獨立為任選取代的烷基、任選取代的環烷基或任選取代的環烷基烷基，A為下式的基團⑶OR1、CONRf或SO^RiR2,R1和R2各自獨立為氫原子或任選取代的烷基，或其藥學上可接受的鹽；[6][4]或[5]的化合物,其中A為下式的基團:C0NR'R2,R1和R2各自獨立為氫原子或可被羥基、烷氧基、苯磺酰基或吡啶基任選取代的烷基，或其藥學—t可接受的鹽；[7][6]的化合物，其中A和金剛烷基取代的氮原子呈E構型排列，或其藥學上可接受的鹽；[8][2]至[4]中任--項的化合物，其中Ra為任選取代的環烷基或任選取代的環烷基烷基，Rb為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷基，或F式的基團^R^R^Ry-RZ，其中RW、RX、RY和&與[2]中的定義相同，或其藥學上可接受的鹽；[9][8]的化合物,其中Rb為任選取代的烷基、任選取代的雜環烷基,或下式的基團-Rw-Rx-RY-Rz，其中Rw為任選取代的亞烷基，Rx為單鍵、氧原子或式-S(0)n-的基團，Ry為單鍵，Rz為任選取代的芳基或任選取代的雜環烷基,或其藥學上可接受的鹽；[10][2]至[4]中任一項的化合物,其中:RA為任選取代的烷基,RB為式-Rw-Rx-RY-Rz的基團，其中RW、RX、RY和民與[2]中的定義相同，或其藥學上可接受的鹽；[11][10]的化合物，其中Rx為下式的基團-S(0)n—、—C(0)—、—NR3—、—0C(0)—、—C(0)0—、—CONR3—、—NR3C0—、—S02NR3—、—NR3S02—或—NR3C0NR4—，R3和R4各自獨立為氫原子或任選取代的烷基，n為0、1或2,或其藥學上可接受的鹽；[12][11]的化合物,其中Rw為任選取代的亞烷基,RX為式-S(0)n-的基團,RY為單鍵，Rz為任選取代的烷基，或其藥學上可接受的鹽；[13][10]的化合物，其中Rx為氧原子，Rz為任選取代的環烷基，任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環烷基,或其藥學上可接受的鹽；[14][13]的化合物,其中Rw為任選取代的亞烷基，RY為單鍵，&為任選取代的芳基或任選取代的雜環烷基，或其藥學上可接受的鹽；[15][10]的化合物，其中Rx為單鍵，Rz為任選取代的環烷基或任選取代的雜環烷基,或其藥學上可接受的鹽；[16][15]的化合物,其中Rw為任選取代的亞烷基，Ry為單鍵，Rz為任選取代的環烷基或任選取代的雜環烷基，或其藥學上可接受的鹽；[17][10]的化合物，其中&為單鍵,RZ為取代的芳基、取代的雜芳基或取代的雜環烷基,其中的取代基為-C0R5、-S(0)nR5、-NR7aC0R5、-S02NR7aR7b、-NR7aC0NR7bR5、-OR6或-(CH2)mR6，R5為烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，R6為環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，R5和R6中的烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基可被齒原子、商代烷基、齒代烷氧基、烷基、羥基、烷氧基、NR8aR8b、烷基磺酰基、氰基、環烷基、環烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、環烷基氧基烷基、環烷基氧基、商代烷氧基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、NR8aR8b~取代的烷基、烷基磺酰基烷基、氰基烷基、環烷基烷基、環烷基磺酰基烷基、烷氧基烷氧基烷基、羥基烷氧基烷基或含氮的飽和雜環任選進一步取代，R7a、R7b、R8a和R8b各自獨立為氫原子或烷基，n和m各自獨立為0、1或2，或其藥學上可接受的鹽；[18][17]的化合物,其中Rw為任選取代的亞烷基，Ry為單鍵，Rz為取代的芳基或取代的雜環烷基,其中的取代基為-C0R5或-S(0)nR5，或其藥學上可接受的鹽；[19][10]的化合物，其中Rw為任選取代的亞烷基，Rx為單鍵，Ry為單鍵，Rz為任選取代的芳基，或其藥學上可接受的鹽；[20][2]的化合物,其中RA為四氫吡喃基，Rb為烷基或環烷基，或其藥學上可接受的鹽；[21]式(4)的[2]的化合物[化學式5]其中p是0、1或2，q是1或LB1為單鍵、羰基或磺酰基，B2為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷基氨基、任選取代的二烷基氨基、任選取代的環烷基氨基、任選取代的雜環烷基氨基、任選取代的芳基氨基或任選取代的雜芳基氨基,前提是如果B1為單鍵,則B2為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，或其藥學上可接受的鹽；[22][21]的化合物，其中B1為單鍵,B2為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，或其藥學上可接受的鹽；[23][22]的化合物,其中B2為任選取代的芳基,或其藥學上可接受的鹽；[24][22]的化合物，其中B2為任選取代的雜芳基，或其藥學....丨二可接受的鹽；[25][24]的化合物，其中B2為任選取代的吡啶基，或其藥學上可接受的鹽；[26][21]的化合物，其中B1為羰基，B2為任選取代的芳基、任選取代的烷基、任選取代的環烷基或任選取代的雜芳基,或其藥學上可接受的鹽；[27][26]的化合物，其中B2中的任選取代的烷基為任選取代的芐基，或其藥學....丨二可接受的鹽；[28][26]的化合物,其中B2中的任選取代的環烷基為被任選取代的芳基取代的環丙基或環丁基，或其藥學上可接受的鹽；[29][26]的化合物，其中B2為任選取代的芳基，或其藥學上可接受的鹽；[30][26]的化合物，其中B2為任選取代的雜芳基，或其藥學上可接受的鹽；[81][26]的化合物,其中B2中的任選取代的雜芳基被吡啶基任選取代,或其藥學上可接受的鹽；[32][26]的化合物，其中B2為氟取代的烷基，或其藥學上可接受的鹽；[33][21]的化合物，其中B1為磺酰基，B2為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基,或其藥學上可接受的鹽；[34][33]的化合物,其中B2為任選取代的芳基,或其藥學上可接受的鹽；[35][33]的化合物，其中B2中的任選取代的烷基為氟取代的烷基，或其藥學上可接受的鹽；[86][83]的化合物,其中B2中的任選取代的雜芳基為任選取代的吡啶基,或其藥學上可接受的鹽；[37][33]的化合物，其中B2中的任選取代的烷基為任選取代的芐基，或其藥學....丨二可接受的鹽；[38][21]的化合物,其中B1為羰基,B2為任選取代的烷基氨基、任選取代的二烷基氨基、任選取代的環烷基氨基、任選取代的雜環烷基氨基、任選取代的芳基氨基或任選取代的雜芳基氨基，或藥學—t可接受的鹽；[39][38]的化合物,其中B2為任選取代的芳基氨基或任選取代的雜芳基氨基,或其藥學上可接受的鹽；[40][38]的化合物，其中B2為任選取代的芳基氨基，或其藥學上可接受的鹽；[41][38]的化合物基,或其藥學上可接受的鹽；[42][38]的化合物，其中B2中的任選取代的烷基氨基為任選取代的芐基氨基，或其藥學上可接受的鹽；[43][21]至[42]中任一項的化合物，其中p是0和q是1,或其藥學上可接受的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>[21]至[42]中任一項的式[化學式6]化合物或其藥學上可接受的鹽；[45][21]至[42]中任一項的式[化學式7]化合物或其藥學上可接受的鹽；[21]至[42]中任一項的化合物，.p是1和q是2,或其藥學上可接受的[47][21]至[42]中任一項的化合物，其中p是是2，或其藥學上可接受的Tttt.；[21]至[42]中任一項的化合物,是0和q是2,或其藥學上可接受的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>鹽；[21]至[42][化學式8]項的式(7)化合物或其藥學上可接受的鹽；[50][21]至[42]中任一項的式[化學式9]化合物約字上可接受的鹽；[51][21]至[50]中任一項的化合物，其中&為甲基或乙基，或其藥學上可接受的[8]至[51]中任--項的化合物,[8]至[51]中任一項的化合物，iA為羥基,或其藥學上可接受的鹽；^A為氨基甲酰基，或其藥學....[可接受的&為氯原子、氟原子或甲基，或其藥學上[4]至[53]中任一項的化合物j可接受的鹽；[55][54]的化合物，其中&為烷基，或其藥學____丨二可接受的鹽；[56][54]的化合物，其中Rc為甲基或乙基，或其藥學上可接受的鹽；[57][56]的化合物，其中Re為氫原子，或其藥學上可接受的鹽；[58][4]至[57]中任一項的化合物,其中A和金剛烷基取代的氮原子呈E_構型排列，或其藥學....丨二可接受的鹽；[59]一種藥物，其包含作為活性成分的[1]至[58]中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽；[60]一種用于治療以下疾病的治療劑11型糖尿病、異常的葡萄糖耐受性、高血§、肥胖癥、認知障礙、癡呆癥、阿€化，其包含作為活性成分的[1]成分的[1]至[62][1]至[58]牛[63]糖癥、胰島素抵抗、異常脂血癥、高血壓、動脈硬化、血管狹爾茨海默氏病、X綜合征、抑郁癥、心血管疾病或動脈粥樣f至[58]中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽；[61]一種用于治療糖尿病、胰島素抵抗或II:型糖尿病的治療劑，其包含作為活性8]中任一項的化合物,或其藥學上可接受的鹽；種用于治療動脈硬化或動脈粥樣硬化的治療劑，其包含作為活性成分的一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽；種用于治療X綜合征的治療劑，其包含作為活性成分的[1]至[58]中任一項的化合物,或其藥學上可接受的鹽；[64]一種用于治療肥胖癥的治療劑，其包含作為活性成分的[1]至[58]中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽；[65]一種用于治療認知障礙、癡呆癥、阿爾茨海默氏病或抑郁癥的治療劑，其包含作為活性成分的[1]至[58]中任一項的化合物,或其藥學上可接受的鹽；[66]一種用于治療異常脂血癥的治療劑，其包含作為活性成分的[1]至[58]中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽；或[67]一種用于治療高血壓的治療劑，其包含作為活性成分的[1]至[58]中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽。本發明也涉及以下實施方案[68]式(1)化合物[化學式10]其中:基,或下式的基團-RW-RX-RY-RZ。Rff在出現一次以上時，獨立為任選取代的亞烷基Rx在出現一次以上時，獨立為單鍵、氧任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷子的基團-s(0)-、-C(0)-、-NR3-、0C(0)-、—C(0)0、-CONR3、NR3C0、S0QNR3-Nrso9-~NR3C0NR4~RY在出現--次以上時,獨立為單鍵或任選取代的亞烷基；Rz在出現一次以上時，獨立為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳R3和R4n為0、1或2;Rc為任選取代的烷基、任選取代的環烷基或任選取代的環烷基烷基Rd為氫原子、鹵原子、氰基、RF為選自下式(Gl)[化學式11]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>5氫原子之一為鍵，其可被任選取代；前提是如果ra和Rb兩者都選自下面的基團X，則Rf為下式(2)的基團[化學式12]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>為C00R1、CONR'R2,SO^NR'R2,C00R1-取代的烷基、CONR'R2取代的烷基，或SC^NRiR2-取代的烷基,R1和R2各自獨立為氫原子或任選取代的烷基,或R1和R2可互相結合并與相鄰的氮原子一起，形成任選取代的飽和雜環；基團X為任選取代的烷基、任選取代的哌啶基、任選取代的吡咯烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的哌啶基烷基或任選取代的吡咯烷基烷基,其中的取代基為羥基、氧代、齒原子、氰基、硝基、烷基、烷氧基、可被烷基或芳基；的氨基、亞甲基二氧基、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基；或其藥學上可接受的鹽[69]式(3)的[68]的化合物[化學式1_3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中Ra和Rb各自獨立為任選取代的烷基、任選取代的環烷基,-Rw-Rx-RY-Rz的基團Rw在出現--次以上時,獨立為任選取代的亞烷基；Rx在出現一次以上時，獨立為單鍵、氧原子或下式的基團-S(0)n-、-C(0)-、-NR3-、-0C(0)-、-C(0)0-、-C0NR3-、-NR3C0-、-S02NR3-、-NR3S02-或KR3C()NR4；RY在出現一次以上時,獨立為單鍵或任選取代的亞烷基；Rz在出現一次以上時，獨立為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環烷基；R3和R4各自獨立為氫原子或任選取代的烷基；n為0、1或2;Rc為任選取代的烷基、任選取代的環烷基或任選取代的環烷基烷基；A為氫原子、鹵原子、羥基、氰基或下式的基團-COOR1、CONR'R2,SO^NR'R2,C00R1-取代的烷基、CONRiR2-取代的烷基，或SC^NR1!2-取代的烷基，R1和R2各自獨立為氫原子或任選取代的烷基，或R1和R2可互相結合并與相鄰的氮原子一起，形成任選取代的飽和雜環；前提是如果Ra和Rb兩者都選自下面的基團X,則A為C00R1、CONS^R2、SOJRf、C00R1-取代的烷基、CONR'R2-取代的烷基,或SOJR1!2-取代的烷基；基團X為任選取代的烷基、任選取代的哌啶基、任選取代的吡咯烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的哌啶基烷基或任選取代的吡咯烷基烷基,其中的取代基為羥基、氧代、商原子、氰基、硝基、烷基、烷氧基、可被烷基或芳基烷基任選取代的氨基、亞甲基二氧基、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基；或其藥學上可接受的鹽；[70]式[69]的化合物，其中Rc為任選取代的烷基，Rd為氫原子、鹵原子或任選取代的烷基，&為氫原子，A為鹵原子、羥基、氰基或下式的基團讓1、CONK1!2、SC^NRiR2、C00R1-取代的烷基、CONRiR2-取代的烷基,或SOARiR2-取代的烷基，R1和R2各自獨立為氫原子或任選取代的烷基，或R1和R2可互相結合并與相鄰的氮原子--起,形成任選取代的飽和雜環，或其藥學—t可接受的鹽；[71][69]或[70]的化合物,其中RA和RB各自獨立為任選取代的烷基、任選取代的環烷基或任選取代的環烷基烷基，A為下式的基團fOOR1、CONRiR2或SOJRiR2,R1和R2各自獨立為氫原子或任選取代的烷基，或其藥學上可接受的鹽；[72][71]的化合物，其中A為式CONRf的基團，R1和R2各自獨立為氫原子，或其藥學上可接受的鹽；[73][72]的化合物，其中A和金剛烷基取代的氮原子呈E構型排列，或其藥學上可接受的鹽；[74][69]或[70]的化合物，其中RA為任選取代的環烷基或任選取代的環烷基烷基，RB為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、或下式的基團-R^RfRfI^其中RW、RX、RY和艮與[69]中的定義相同，或其藥學上可接受的鹽；[75][69]或[70]的化合物,其中RA為任選取代的烷基,RB為式-RW-RX-RY_RZ的基團，其中RW、RX、RY和&與[69]中的定義相同，或其藥學上可接受的鹽；[76][75]的化合物，其中Rx為下式的基團S(0)n-、-C(0)-、-NR3-、-0C(0)-、-C(0)0-、-CONR3-、-NR3CO_、-S02NR3-、-NR3S02-或-NR3CONR4-,R3和R4各自獨立為氫原子或任選取代的烷基，n為0、1或2，或其藥學上可接受的鹽；[77][75]的化合物，其中Rx為氧原子，Rz為任選取代的環烷基，任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環烷基,或其藥學上可接受的鹽；[78][75]的化合物,其中Rx為鍵,&為任選取代的環烷基或任選取代的雜環烷基,或其藥學上可接受的鹽；[79][75]的化合物，其中&為鍵，Rz為取代的芳基、取代的雜芳基或取代的雜環烷基，其中的取代基為-C0R5、-S(0)nR5、-NR7aC()R5、-S02NR7aR7b、-NR7aC0NR7bR5、-OR6或-(CH2)fflR6,R5為烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，R6為環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，R5和R6中的烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基可被鹵原子、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基、羥基、烷氧基、NR8aR8b、烷基磺酰基、氰基、環烷基、氰基烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、環烷基氧基烷基、環烷基氧基、商代烷氧基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、NR8aR8b取代的烷基、烷基磺酰基烷基、氰基烷基、環烷基烷基、環烷基磺酰基烷基、烷氧基烷氧基烷基、羥基烷氧基烷基或含氮的飽和雜環任選進一步取代，R7a、R7b、R8a和R8b各自獨立為氫原子或烷基，n和m各自獨立為0、1或2，或其藥學上可接受的鹽；[80][74]至[79]中任一項的化合物，其中A為羥基,或其藥學上可接受的鹽；[81][74]至[79]中任一項的化合物,其中A為氨基甲酰基,或其藥學上可接受的[82][80]或[81]的化合物,其中RD為氯原子，或其藥學上可接受的鹽；[83][82]的化合物,其中Rc為烷基,或其藥學上可接受的鹽；[84][82]的化合物,其中Rc為甲基或乙基,或其藥學上可接受的鹽；[85][80]至[84]中任一項的化合物，其中A和金剛烷基取代的氮原子呈E_構型排列，或其藥學上可接受的鹽；[86]一種藥物，其包含作為活性成分的[68]至[85]中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽；[87]一種用于治療以下疾病的治療劑11型糖尿病、異常的葡萄糖耐受性、高血糖癥、胰島素抵抗、異常脂血癥、高血壓、動脈硬化、血管狹窄、肥胖癥、認知障礙、癡呆癥、阿爾茨海默氏病、X綜合征、抑郁癥、心血管疾病或動脈粥樣硬化，其包含作為活性成分的[68]至[85]中任一項的化合物,或其藥學上可接受的鹽；[88]一種用于治療糖尿病、胰島素抵抗或II型糖尿病的治療劑，其包含作為活性成分的[68]至[85]中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽；[89]一種用于治療動脈硬化或動脈粥樣硬化的治療劑，其包含作為活性成分的[68]至[85]中任一項的化合物,或其藥學上可接受的鹽；[90]一種用于治療X綜合征的治療劑，其包含作為活性成分的[68]至[85]中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽；[91]一種用于治療肥胖癥的治療劑，其包含作為活性成分的[68]至[85]中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽；[92]一種用于治療認知障礙、癡呆癥、阿爾茨海默氏病或抑郁癥的治療劑，其包含作為活性成分的[68]至[85]中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽；[68]至[85][93]一種用于治療異常脂血癥的治療劑，任一項的化合物，或其藥學____t可接受的鹽；或[94]一種用于治療高血壓的治療劑，其包含作為活性成分的[68]至[85]中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽。本發明的有利效果本發明化合物用作以下疾病的治療和/或預防藥物11型糖尿病、異常的葡萄糖耐受性、高血糖癥、胰島素抵抗、低-HDL-血癥、高血癥、異常脂血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高血壓、動脈硬化、血管狹窄、動脈粥樣硬化、肥胖癥、認知障礙、青光眼、視網膜病、癡呆癥、阿爾茨海默氏病、骨質疏松癥、免疫性疾病、X綜合征、抑郁癥、心血管疾病、神經變性性疾病等。實施本發明的最好方式本發明更詳細地闡述如下。在此，“任選取代的”或“取代的”基團的取代基數目沒有限制,為一個或多個(如果取代是可接受的)。除非另外指明，每個基團的每種定義適用于構成其它基團或其取代基的一部分的任何基團。術語“鹵原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，優選氟原子或氯原子。術語“烷基”包括C5直鏈-和支鏈-烷基，特別是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、2,2-二甲基丙基等。環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基磺酰基等的烷基部分包括與上文烷基相同的定義。術語“烷氧基”包括CfC5烷氧基,特別是甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊基氧基、2,2-二甲基丙氧基等。烷氧基烷基等的烷氧基部分包括與上文烷氧基相同的定義。術語“三鹵代甲基”包括被三A‘術語“三鹵代甲氧基”包括被術語“鹵代烷基”包括被鹵原子取代的烷基。術語“鹵代烷氧基”包括被鹵原子取代的烷氧基。術語“亞烷基”包括C「C5直鏈-和支鏈-亞烷基，特別是亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基等。術語“環烷基”包括(3-(8環烷基，特別是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。環烷基可在任何取代基位置上具有任何雙鍵。環烷基氧基、環烷基烷基等的環烷基部分包括與上文環烷基相同的定義。環烷基包括任何可允許與芳基或雜芳基稠合的基團，例如F式(B1)的任何基團[化學式14]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中非芳族環部分的任何氫原子被鍵替術語“亞環烷基”包括(3-(8環烷烴,或上式(B1)的任何基團,其中非芳族環部分的兩個氫原子被鍵替代。03-€；8環烷烴特別包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷或環辛烷。術語“芳基”包括(6<1()芳基,特別是苯基、萘基、2萘基或茚基。優選的芳基包括苯基。術語“雜芳基”包括含有一個或多個(如，1-4個)雜原子的5至10-元單和多環基團，所述雜原子選自氮原子、硫原子或氧原子。特別是，雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮雜蕈基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、四唑基、咪唑并[l，2a]吡啶基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、肉啉基、吲唑基、萘啶基(naphthyridyl)、喹諾酮基(quinolonyl)或異喹諾酮基。優選含有1-3個選自氮原子、硫原子或氧原子的雜原子的5-6-元環狀基團，特別是吡啶基、吡嗪基、噻吩基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基或噠嗪基。芳基氧基等的芳基部分包括與上文芳基相同的定義。雜芳基氧基的雜芳基部分包術語“雜環烷基”包括含有--個或多個(如，1-3個)選自氮原子、硫原子或氧原子的雜原子的5-6-元環的雜環烷基，特別是吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧代硫代嗎啉基、六亞甲基亞氨基(hexamethyleneiminyl)、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氧代咪唑烷基、二氧代咪唑烷基、氧代噁唑烷基、二氧代噁唑烷基、二氧代噻唑烷基、四氫吡啶基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。術語“雜環烷基”也包括任何這樣的基團，其中硫代嗎啉基-1-氧化物、嗎啉酮、硫代嗎啉酮、哌啶酮、哌啶酮、哌嗪2，6二酮、嗎啉酮、哌嗪、哌嗪酮、哌嗪-2,3-二酮、哌嗪-2,5二酮、四氫嘧啶2(1H)-酮、1,3噁嗪-2-酮、1,3-噁唑烷、1,3-噻唑烷、咪唑烷-2-酮、1,3-噁唑烷-2-酮、2,5-二氫-1H-吡咯、咪唑烷-2，4-二酮、咪唑烷-4-酮、1，4_二氮雜環庚烷、1，4-氧氮雜環庚烷、四氫-2H-吡喃、四氫-2H-噻喃、四氫-211噻喃-1-氧化物、四氫-2H-噻喃-1，1二氧化物、1，4-二氮雜環庚烷酮、1,4氧氮雜環庚烷酮、氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、氮雜環丁烷、吡咯烷、氮雜環庚烷(azepane)、氮雜環辛烷(azocane)、吡咯烷_2_酮、哌啶_2_酮、氮雜環庚烷-2-酮、氮雜環辛烷-2-酮、1，5-二氫-2H-吡咯-2-酮、5，6-二氫吡啶_2(1H)-酮、1，5，6,7-四氫-2H-氮雜蕈-2-酮、1,5,6,7-四氫-2H-氮雜草_2_酮、5,6,7,8-四氫氮雜環辛因-2(1H)-酮、1,2,3,4-四氫吡啶、1,2,3,6-四氫吡啶、2,3,4,7-四氫-1H-氮雜蕈、1,2,3,4,5,8-六氫氮雜環辛因、四氫呋喃、四氫噻吩、1,2-氧硫雜環戊烷(oxathiolane)等的任何氫原子被鍵替代。優選的雜環烷基包括吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧代硫代嗎啉基、噁唑烷基，更優選吡咯烷基或哌啶基。術語“雜環烷基”也包括任何與芳基或雜芳基稠合的基團,例如其中下式(B2)或(B3)的非芳環部分的任何氫原子被鍵替代的任何基團。術語“含氮飽和雜環，，包括5-6-元含氮和雜環等，其包含1-2個氮原子并可包含氧原子或硫原子，特別是吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧代硫代嗎啉基、六亞甲基亞氨基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氧代咪唑烷基、二氧代咪唑烷基、氧代噁唑烷基、二氧代噁唑烷基、二氧代噻唑烷基或四氫吡啶基。優選的的此類基團包括吡咯烷基、哌啶基、硫代嗎啉基、二氧代硫代嗎啉基、嗎啉基。；芳燒基‘-C12芳烷基其中烷基被芳基取代,特別是芐基、2-苯基乙基1-萘基甲基。芳烷基氧基的芳烷基部分包括與上文芳烷基相同的定義。“取代的烷基”、“取代的烷氧基”和“取代的環烷基”的取代基包括鹵原子、羥基、硝基、氰基、-0R1()、-0C0R1CI、-C0R:l°、-COOR10、C3_C6環烷基、氨基、羧基、氨基甲酰基、-NHR1()、-NR10R11、-NR12C0R1CI、-C0NR1V1、-NR12CONR10Rn,-NR12^R10或-S02R10(其中R1q和R11各自獨立為環烷基、CfC4烷基、C6Clcl芳基、雜芳基或C7C12芳烷基,其可被羥基、鹵原子、C^C4烷氧基、環烷氧基、CrC4烷基、環烷基、商代烷基、商代烷氧基、氨基、CrC4烷基氨基或CfC4二烷基氨基進--步取代，或R1^和Rn可彼此與相鄰的氮原子結合在一起,形成任選取代的飽和雜環；R12為氫原子或烷基)。優選的取代基包括鹵原子、羥基、烷基、鹵代烷氧基、烷基磺酰基和烷氧基。更優選的取代基包括鹵原子和烷氧基。“取代的環烷基”的取代基也包括烷基，其可任選被芳基、烷氧基或鹵原子取代。取代的環烷基的取代基也包括任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。‘取代的芳基，，和“取代的雜芳基”的取代基包括鹵原子、羥基、輟j巫、冃、巫>含氮飽和雜環、環烷基、環烷基氧基、c「c4烷基(其中烷基可被商原子、羥基、氨基、環烷基氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、環烷基、烷氧基、烷基磺酰基、環烷基磺酰基、羥基烷氧基等取代)、CfC4烷氧基(其中烷氧基可被鹵原子、羥基、烷氧基等取代)fCORl-OCOR^-COOI^、羧基、氨基、-NHR10、-NR^R11、-NHCOR10、-C0NH2、-CONHR10、-CONR10Rn、-S02NH2、-S02NHR1CI、_S02NRR、C6-C10方基、C6-C10方基氧基、C7-C12芳烷基氧基被羥基、鹵原子、C^c4烷氧基等取代)、-sojm、環烷基石]相同)等。(其中和R11與上文定義@基磺酰基、鹵原子、羥基、烷基(其可被烷氧基(其可被烷L基或鹵原子任選取代)等。更優選的取代基基、烷基(其可被烷畝巫功四郎或烷氧基(其可被鹵原crc,亞烷基二氧基如亞甲基二氧基或亞乙基二氧包括鹵原子、烷基石]子任選取代)。基。術語“取代的芳基”包括與環烷基和環雜烷基稠合的任何基團，例如上式(B1)和下式(B2)的任何基團[化學式IS]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(Β2)其中芳環部分的任何氫原子被鍵替代,其可任選被上文所列的取代基進一步取代。術語“取代的雜芳基”包括與環烷基和環雜烷基稠合的任何基團，例如F式(B3)的任何基團[化學式1_6]OO(B3)H其中芳環部分的任何氫原子被鍵替代,其可任選被上文所列的取代基進--步取代。“取代的芳烷基”和“取代的雜芳基烷基”的芳基和雜芳基部分的取代基包括作為“取代的芳基”和“取代的雜芳基”的取代基所列的任何基團。“取代的芳烷基”的烷基部分的取代基包括作為“取代的烷基”的取代基所列的任何基團。“取代的雜環烷基”或“取代的含氮飽和雜環”的取代基包括C1-C4jss基(其可被芳基、烷氧基或鹵原子任選取代)、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-OR10、-OCOR10、-COR10、-COOR1、C3-C6環烷基、氨基、羧基、氨基甲酰基、-NHR1。、"NR10R11,-NR12COR10,-CONRioR11、-NR12CXMRiqR11,-NR12SO2R10或-SO2R10(其中R10和R11各自獨立為環烷基、C1-C4烷基、C6-C10芳基、雜芳基或C7-C12芳烷基、其可任選被羥基、鹵原子、C1-C4烷氧基、環烷氧基、C1-C4烷基、環烷基、商代烷基、商代烷氧基、芳基、雜芳基、氨基、C1-C4烷基氨基或C「C4二烷基氨基進一步取代，或Rki和R11可彼此與相鄰的氮原子結合在一起，形成任選取代的飽和雜環；R12為氫原子或烷基)。優選的取代基包括烷基、C6-C10芳基、雜芳基、-COR10,-CONR10Rn或-SO2R10。R5或R6的烷基的優選取代基包括鹵原子、羥基或烷氧基。R5或R6的環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基的優選取代基包括鹵原子、羥基、烷基(其可被羥基、烷氧基或鹵原子任選取代)，和烷氧基(其可被羥基、烷氧基或鹵原子任選取代)。R1或R2的優選的取代基包括鹵原子、羥基、烷氧基、芳基磺酰基或吡啶基。烷基氨基意指被烷基取代的氨基。二烷基氨基意指被相同或不同的兩個烷基取代的氨基。環烷基氨基意指被環烷基取代的氨基以及環氨基,包括吡咯烷子基或哌啶子基。雜環烷基氨基意指被雜環烷基取代的氨基且還包括環狀氨基，包括嗎啉代或硫代嗎啉代。芳基氨基為被芳基取代的氨基。雜芳基氨基為被雜芳基取代的氨基。“取代的烷基氨基”、“取代的二烷基氨基”、“取代的環烷基氨基，，、“取代的雜環氨基”、“取代的芳基氨基”或“取代的雜芳基氨基”的取代基包括如同“取代的烷基”、“取代的二烷基”、“取代的環烷基”、“取代的雜環烷基”、“取代的芳基”或“取代的雜芳基”的取代基所列任何基團。選自(G2)的基團優選包括金剛烷基。金剛烷基可任選被取代，且優選的取代基位置包括,其中A在下式中連接的位置[化學式Π]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>更優選其中取代基A和金剛烷基在其上取代的氮原子呈Ε構型排列的基團。[化學式IS]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>“藥學上可接受的鹽”包括堿金屬鹽如鉀鹽或鈉鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽、銨鹽、水溶性胺加成鹽如銨鹽或N甲基葡糖胺(葡甲胺)，或有機胺的低級鏈烷醇銨鹽；和例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽，或雙羥萘酸鹽[1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]等。本發明化合物的生成的鹽形式可被直接純化,得到本發明化合物的鹽，或游離形式的本發明化合物可溶解于或懸浮于合適的有機溶劑，以方便的方式,通過酸或堿的加成形成其鹽。本發明化合物及其藥學上可接受的鹽可以與水或各種溶劑加成的形式存在，其包括在本發明中。本發明包括本發明化合物的所有互變異構體，所有可能的立體異構體和所有的結晶形式。本發明化合物或其藥學上可接受的鹽可經口服或胃腸外給藥(如，靜脈內、皮下，或滴劑,肌內注射、皮下注射、鼻內制劑、滴眼劑、栓齊U、經皮給藥制劑包括軟膏劑、霜劑或洗劑等)用于醫藥用途。口服給藥的劑型包括片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、散劑、溶液劑、糖漿劑和混懸劑等和用于胃腸外給藥的劑型包括注射水性或油性制劑、軟膏劑、霜劑、洗劑、氣溶膠、栓劑、貼劑等。所述制劑可通過使用常規的已知技術配制并包括常規的可接受的載體、賦形劑、粘合劑、穩定劑、潤滑劑、崩解劑等。用于注射的制劑還可包括可接受的緩沖劑、增溶劑、等滲劑等。所述制劑也可任選包含調味劑。賦形劑可包括有機賦形劑，包括糖衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧基甲基淀粉；纖維素衍生物如結晶纖維素、低-取代的羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣、內-交聯羧基甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；葡聚糖；支鏈淀粉；和有機賦形劑包括硅酸鹽衍生物如輕質無水硅酸、合成硅酸鋁、偏硅酸鋁鎂；磷酸鹽如磷酸鈣；碳酸鹽如碳酸鈣；硫酸鹽如硫酸鈣。潤滑劑可包括硬脂酸，金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂；滑石粉；膠態二氧化硅；蠟如VEEGUM⑧、鯨蠟；硼酸；己二酸；硫酸鹽如硫酸鈉；二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL-亮氨酸；脂肪酸鈉鹽；十二烷基硫酸鹽如十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂；硅酸如無水硅酸、硅酸水合物；和上述淀粉衍生物等。粘合劑可包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇,和作為賦形劑列出的以上物質。崩解劑可包括作為賦形劑列出的以上物質和化學修飾的淀粉-纖維素如交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)鈉、羧甲基淀粉鈉或交聯聚乙烯吡咯烷酮。穩定劑可包括對羥基苯甲酸酯如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯；醇如氯代丁醇、芐基醇、苯基乙基醇；苯扎氯銨；酚如苯酚、甲酚；硫柳汞；二羥基乙酸；和山梨酸。調味劑可包括常規使用的甜味劑、酸化劑、香料等。用于口服給藥的片劑可包括與各種崩解劑一起的賦形劑以及造粒粘合劑。潤滑劑對于片劑配制往往是非常有用的。類似形式的固體組合物可用作明膠膠囊的填充劑,其可與任何組分，優選乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)，或高分子量聚乙二醇混合。用于口服給藥的水性混懸劑和/或酏劑的活性成分可與稀釋劑，以及與各種甜味劑、調味劑、著色劑或染料,或如果需要，與乳化劑和/或助懸劑一起混合。稀釋劑包括水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物。這些成分可便利地以5-5000ppm,優選25-5000ppm的濃度包括在飼料或飲用水中以供動物使用。通常可制備用于胃腸外給藥(肌內、腹膜內、皮下和靜脈內使用)的無菌注射活性成分的溶液。可使用本發明化合物在芝麻油或花生油或水性丙二醇中的溶液。如果需要，水性溶液應被適當地調節和緩沖(優選PH超過8),以新鮮制備液體稀釋劑的等滲溶液。水性溶液適用于靜脈內注射。油性溶液適用于關節內、肌內和皮下注射。所有的溶液可通過使用本領域技術人員已知的典型制劑技術，在無菌條件下容易地制備。用于鼻內或吸入給藥的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽可以以溶液或混懸劑形式提供，由患者從泵式噴霧容器壓出或釋放,或作為氣溶膠噴霧劑,用合適的拋射劑包括二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷，二氯四氟乙烷或二氧化碳或用其它合適的氣體，從加壓容器或噴霧器噴出。加壓氣溶膠的劑量單位可通過提供一定測量量的活性成分的球管確定。活性化合物的溶液或混懸劑可被包含在加壓容器或噴霧器中。用于吸入或吹入的膠囊和藥筒(如，由明膠制備)可被配制為包含本發明化合物和適宜的粉末基粉末組分，包括乳糖或淀粉。本發明化合物或其藥學上可接受的鹽也可被配制為用于肛門的組合物，如栓劑或保留灌腸劑,其包含常規的栓劑基質包括可可酯或其它甘油酯。本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的用量取決于病情、年齡、給藥方法等,和例如，所述劑量為0.Olmg,優選Img(作為低限)，和5000mg,優選500mg(作為高限)，每曰1次或以幾個分劑量供成人口服給藥,優選地取決于病情。預期0.Olmg，優選0.lmg(作為低限)和IOOOmg,優選30mg(作為高限)，每日1次或以幾個分劑量供成人靜脈內給藥,這取決于病情。本發明化合物可以以其它藥物聯合使用，F文稱為組合藥物，所述藥物包括糖尿病或糖尿病并發癥的治療劑，抗高脂血癥藥、抗高血壓藥、抗肥胖癥藥、利尿劑等，以達到增強療效的目的。本發明化合物可以以組合藥物同時給予或以不受限制的間隔給予患者。本發明化合物可以與組合藥物一起配制以制備藥物組合物。組合藥物的劑量可基于臨床上可接受的劑量進行選擇。本發明化合物和組合藥物的配合比可任選基于給予的患者、給予的途徑、預定的疾病、狀態及其組進行選擇。例如，可給予病人0.01-100重量份的組合藥物至1重量份的本發明化合物。用于糖尿病的治療劑包括胰島素制劑(如，從牛或豬胰腺提取的動物胰島素制劑；通過使用大腸桿菌(E.coli)或酵母細胞等進行基因工程改造的人胰島素制劑)、胰島素抗性改善劑(如，吡格列酮或其鹽酸鹽、曲格列酮、羅西格列酮或其馬來酸鹽、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-Oll等)、α-葡萄糖苷酶抑制劑伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、雙胍類(二甲雙胍等)、胰島素分泌刺激劑(如,磺酰脲藥物如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、谷胱甘肽、瑞格列奈、色格列奈、那格列奈、米格列奈等)、二肽基肽酶-IV(DPPH:V)抑制劑(如,西格列汀或其磷酸鹽、維格列汀、alogliptin或其苯甲酸鹽、地格列汀或其甲苯磺酸鹽等)、GLP-I、GLP-I類似物(艾塞那肽、利拉糖肽、SUN-E7001、AVEO10、BIM-51077、CJC1131等)、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑(如，釩酸等)、β3激動劑(如，GW-427353Β、Ν-5984等)。糖尿病并發癥的治療劑包括醛醣還原酶抑制劑(如,托瑞司他、依帕司他、折拉司他、唑泊司他、米那司他、非達司他、雷尼司他、SK-860、CT-112等)、神經營養因子(如，NGF、NT-’3、BDNF等)、PKC抑制劑(如，LY-333531等)、AGE抑制劑(如，ALT946、匹馬吉定、pirataxatiiKN-苯甲酰甲基噻唑鑰溴化物(ALT766)等)、活性氧清除劑(如，硫辛酸等)、腦血管擴張劑(如,硫必禾U、美西律等)。抗高脂血癥藥包括HMG-CoA還原酶抑制劑(如,普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀或其鈉鹽等)、角鯊烯合成酶抑制劑、ACAT抑制劑等。抗高血壓藥包括血管緊張素-轉化酶抑制劑(如，卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、賴諾普利、咪達普利、貝那普利、西拉普利、替莫普利、群多普利等)、血管緊張素II拮抗劑(如，奧美沙坦、medoxomil、坎地沙坦、環庚塞、氯沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦等)、鈣拮抗劑(如，尼卡地平鹽酸鹽、馬尼地平鹽酸鹽、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、氨氯地平等)等。抗肥胖藥包括抗向心肥胖藥(如,苯丁胺、西布曲明、安非潑拉酮、右旋安非他明、馬吲哚、SR-141716A等)、胰脂肪酶抑制劑(如，奧利司他等)、p印tidic減食欲藥(如,來普汀、CNTF(纖毛神經營養因子)等)、膽囊收縮素激動劑(如，林替曲特、FPL-15849等)等。利尿劑包括黃嘌呤(xanthin)衍生物(如，水楊酸鈉和可可堿、水楊酸鈣和可可堿等)、噻嗪類制劑(如，乙噻嗪、環戊甲噻嗉、三氯噻嗪、雙氫氯噻嗪、氫氟甲噻嗪、雙環維林、雙氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗_醛固酮制劑(如，螺內酯、氨苯蝶啶等)、碳酸酐酶抑制劑(如，乙酰唑胺等)、氯代苯磺酰胺制劑(如，氯塞酮、美夫西特、吲達帕胺等)、阿佐酰胺、異山梨醇、利尿酸、吡咯他尼、布美他尼、flosemide等。組合藥物優選包括GLP-1、GLP-1類似物、a-葡糖苷酶抑制劑、雙胍、胰島素促分泌劑、胰島素抗性改善劑、DPP-IV抑制劑。兩種或更多種組合藥物可以以任何比例結合。本發明化合物可以與組合藥物結合以根據藥物的副作用減少其劑量至安全限度內。例如,雙胍類可比通常的劑量減少至較低的劑量。因此，由藥物引起的副作用可以被安全地防止。此外,用于糖尿病并發癥的治療劑、抗高脂血癥藥、抗高血壓藥等的劑量可以減少,因此，由藥物引起的副作用可以被有效地防止。本發明的通式(1)化合物的特殊實例可包括以下化合物。[化學式19]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>[化學式2O]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>[化學式2I]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>本發明的式(1)化合物的制備方法舉例說明如下，但本發明并不限于這些例子。式(1)化合物可通過以下方法合成。制備1在式(1)化合物中，式(A8)化合物或其鹽可通過以下方法制備。[化學式22]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(A-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(A-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(A-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(A-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(A-6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(A-7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(A-8)(在以上流程中，Ra、Rb、Rc,Rd、Re和Rf與上文定義相同。R為甲基、乙基或芐基等。X為鹵原子等。前提是Rd不是鹵原子。)步驟1在該步驟中，由RaRbNH(A-I)得到氨基硫脲(A-2)。胺(A-1)可以與1,1’-硫代羰基二咪唑或硫光氣在惰性溶劑中，通常于-10°C至50°C反應0.5-48小時,然后與胼或胼一水合物通常于_10°C至回流溫度進一步反應0.5-8小時，得到氨基硫脲(A-2)。惰性溶劑包括醚型溶劑如四氫呋喃、乙醚、二氧六環或1，2_二甲氧基乙燒,烴溶劑如甲苯或苯，極性有機溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮或二甲亞砜，鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷,或其混合溶劑。或者,胺(A-I)與鹵代硫代甲酸芳基酯在惰性溶劑中，通常于-40°C至50°C，在堿的存在F反應0.5-24小時。獲得的硫代甲酸酯可以與胼或胼一水合物在惰性溶劑中，通常于-10°C至回流溫度反應0.5-24小時,得到氨基硫脲(A-2)。惰性溶劑包括醚型溶劑如四氫呋喃、乙醚、二氧六環或1，2-二甲氧基乙燒,烴溶劑如甲苯或苯，鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙燒,極性有機溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮或二甲亞砜、水，或其混合溶劑。堿可任選選自含氮有機堿如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]]-一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或N-甲基嗎啉(NMM)等,或無機堿如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等。步驟2氨基硫脲(A-2)可以與α-鹵代酮基酯(A-3)在惰性溶劑中，通常于-10°C至回流溫度反應0.5-48小時,得到化合物(A-4)。在該反應中，含氮有機堿如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]i^一碳-7烯(DBU)、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或N甲基嗎啉(NMM),或無機堿如碳酸氫鈉,碳酸氫鉀,碳酸鈉,碳酸鉀,氫氧化鈉或氫氧化鉀可被任選加入到反應混合物中。惰性溶劑包括醚型溶劑如四氫呋喃、乙醚、二氧六環或1,2-二甲氧基乙烷、烴溶劑如甲苯或苯，極性有機溶劑如二甲亞砜、醇溶劑如甲醇、乙醇或2_丙醇、鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿或1，2二氯乙烷、水,或其混合溶劑等。步驟3:化合物(A-4)可以用有機酸如丙酸，乙酸，甲酸，甲烷磺酸，甲苯磺酸或三氟乙酸，或無機酸如鹽酸、硫酸或氫溴酸等在惰性溶劑中或在無溶劑(inneat)的情況下，通常于-10°C至回流溫度處理0.548小時,得到吡唑(A-5)。其中可以使用惰性溶劑包括醚型溶劑如四氫呋喃、乙醚、二氧六環或1，2二甲氧基乙烷、烴溶劑如甲苯或苯、極性有機溶劑如二甲亞砜、醇溶劑如甲醇、乙醇或2-丙醇、水,或其混合溶劑,及任何在反應條件下穩定的溶劑。步驟4:在該步驟中由化合物(A2)得到吡唑(A-5)，而無需分離或純化化合物(A4)。步驟2的反應系統或其濃縮的殘留物可以用步驟3中所列的酸于-10°C至回流溫度處理0.5-48小時，得到吡唑(A-5)。該反應也可在該步驟中從反應系統中除去溶劑來進行，得到吡唑(A5)。在加入的酸中的溶劑可選自醚型溶劑如四氫呋喃、乙醚、二氧六環或1，2二甲氧基乙烷，烴溶劑如甲苯或苯,極性有機溶劑如二甲亞砜,醇溶劑如甲醇、乙醇或2-丙醇,水,或其混合溶劑,其在該反應條件下可以是穩定的。步驟5:化合物(A5)用堿處理，接著用烷化劑如二烷基硫酸鹽或烷基鹵化物于78°C至回流溫度處理,得到該步驟的式(A-6)化合物。堿包括無機堿如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀、金屬氫化物如氫化鈉、氫化鋰或氫化鉀、金屬醇鹽如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀、六甲基二甲硅烷基氨基鉀、六甲基二甲硅烷基氨基鈉、六甲基二甲硅烷基氨基鋰，或二異丙基氨化鋰。溶劑包括醚型溶劑如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或1，4_二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，或二甲亞砜。步驟6:在該步驟中，化合物(A-6)的酯基被保護，得到羧酸化合物(A-7)。可根據Greene，s的有機合成中的保護基團(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),JohnWiley&SonsInc.，1981中所述方法實施該步驟。特別是,在該步驟中實施以下方法。(A)化合物(A-6),其中R為甲基、乙基等,可通過堿水解或酸水解而轉化為相應的羧酸。特別是，化合物(A-6)可在堿金屬或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鎂的存在下，在水,或水和醇溶劑如甲醇、乙醇、2丙醇或丁醇、醚型溶劑如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或1，4-二氧六環、芳烴溶劑如苯、甲苯或二甲苯,或其混合溶劑中，通常于室溫至回流溫度經處理0.5-48小時,得到化合物(A-7)。(B)化合物(A-6)，其中R為芐基，可在金屬催化劑如鈀/碳、氫氧化鈀、鉬、氧化鉑或鎳等的存在下與加入的鹽酸、甲酸銨，如果需要，在氫氣下反應,得到化合物(Α-)。溶劑包括醇溶劑如甲醇、乙醇、2丙醇或丁醇、醚型溶劑如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或1,4-二氧六環、芳烴溶劑如苯、甲苯或二甲苯、酯型溶劑如乙酸乙酯或乙酸甲酯、有機酸如乙酸，或其混合溶劑。步驟7在該步驟中激活化合物(A7)的羧基,接著與胺ReRfNH或其鹽反應,得到化合物(A-8)。羧基的激活方法包括其中羧基被轉化為酸酐、混合的酸酐、酰鹵、活化的酯或酸疊氮化物的方法，或其中使用縮合劑的方法。用酰氯方法,化合物(A-7)可以與鹵化劑如草酰氯、亞硫酰氯、磷酰氯或五氯化磷反應,得到酰鹵,接著與胺ReRfNH或其鹽在堿的存在下反應,得到化合物(A-8)。堿包括有機堿如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]i^一碳--烯(DBU)、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或N甲基嗎啉(NMM),或無機堿如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀,沒有任何限制。在反應條件下可以是穩定的任何溶劑可以在該步驟中使用。例如，這樣的溶劑包括鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿，1，2_二氯乙烷或四氯化碳、醚型溶劑如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或1,4二氧六環、芳烴溶劑如苯、甲苯或二甲苯、酯型溶劑如乙酸乙酯或乙酸甲酯、水,或其混合物。反應溫度在80°C至回流溫度，通常于-20°C至冰冷卻的溫度范圍內。反應時間在10分鐘至48小時的范圍內。用混合的酸酐方法，化合物(A-7)可以與酰鹵在堿的存在下反應，得到混合的酸酐，接著與胺ReRfNH或其鹽反應，得到化合物(Al)。酰氯包括甲氧基碳酰氯、乙氧基碳酰氯、異丙基氧基碳酰氯、異丁基氧基碳酰氯、對-硝基苯氧基碳酰氯或叔-丁基碳酰氯。堿包括有機堿如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO),1,8-二氮雜雙環[5.4.0]^^一碳-7-烯(DBU)、口比啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或N-甲基嗎啉(NMM),或無機堿如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，沒有任何限制。任何在該反應條件下可以是穩定的溶劑可以在該步驟中使用。例如，這樣的溶劑包括鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷或四氯化碳、醚型溶劑如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或1，4二氧六環、芳烴溶劑如苯、甲苯或二甲苯、酯型溶劑如乙酸乙酯或乙酸甲酯、水,或其混合物。反應溫度在80°C至回流溫度,通常于20°C至冰冷卻的溫度范圍內。反應時間在30分鐘至48小時范圍內。化合物(A-7)可以與胺ReRfNH或其鹽，使用縮合劑，在堿的存在或不存在下反應，得到化合物(A-8)。縮合劑包括實驗化學(JikkenKagakuKoza)中所列的物質，由日本化學協會(TheChemicalSocietyofJapan)編輯，Maruzen,Vol.22,如,磷酸酯如氰基磷酸二乙基酯或二苯基磷酰基疊氮化物、碳二亞胺如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽或二環己基碳二亞胺，二硫化物如2，2，-二吡啶基二硫化物與膦的組合，如三苯膦、磷酰鹵如N，N，-雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(phosphinicchloride)，偶氮二羧酸二酯如偶氮二羧酸二乙酯與膦的組合，如三苯膦、2-鹵代低級烷基吡啶鑰鹵化物如2-氯-1-甲基吡啶鐺碘化物、1,1，-羰基二咪唑、二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)、二乙基磷酰基氰化物(DEPC)、二環己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(⑶I)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·IIC1)、0-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1,3，3-四甲基-脲鐺四氫硼酸鹽(TBTU)、0-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N，,N，-四甲基-脲鐺六氟磷酸鹽(HBTU),或(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽。任何在該反應條件下可以是穩定的溶劑可不受任何限制地用于該步驟中。特別是，可以使用酰鹵方法中所用的相同溶劑，或質子惰性極性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N甲基-2-吡咯烷酮、1,3二甲基-2-咪唑烷酮或二甲亞砜、水,或其混合溶劑。堿包括有機堿如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]^^一碳_7_烯(DBU)、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或N甲基嗎啉(NMM),而無任何限制。反應通常于-10°C至回流溫度進行。反應時間通常為().548小時,主要取決于反應溫度、起始原料和溶劑。本發明包括以下實施方案[PC1]_[PC13]。[PCI]一種制備吡唑(A-5)的方法，其中在步驟中加入酸之前應用含有堿的反應系統,其中氨基硫脲(A2)用α-鹵代酮基酯(Α3)處理,得到吡唑(Α5)，分離或不分離化合物(Α-4)。[PC2]制備[PC1]的方法,其中在該反應中加入的堿為無機堿。[PC3]制備[PC1]的方法，其中在該反應中加入的無機堿為選自碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鋰，碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸鋰中的一個或多個的組合。[PC4]制備吡唑(Α-5)的方法,其中反應系統含有水,然后在該步驟中加入酸,其中氨基硫脲(Α-2)用α-鹵代酮基酯(Α-3)處理,得到吡唑(Α-5),分離或不分離化合物(Α-4)。[PC5]一種制備吡唑(Α-5)的方法，其中在加入酸的步驟之前,反應系統被濃縮，其中氨基硫脲(Α-2)用α-鹵代酮基酯(Α-3)處理,得到吡唑(Α-5)，分離或不分離化合物(Α-4)。[PC6]一種制備吡唑(Α-5)的方法，其中在該步驟中加入酸后，從反應系統除去溶劑來進行反應，其中氨基硫脲(Α2)用《-鹵代酮基酯(Α-3)處理,得到吡唑(Α-5)。[PC7]一種制備吡唑(A-5)的方法,其中在該步驟中加入酸后,從反應系統蒸發溶劑來進行反應，其中氨基硫脲(A-2)用α-鹵代酮基酯(Α-3)處理，得到吡唑(Α-5)。[PC8]一種制備吡唑(Α-5)的方法，其中在該步驟中加入的酸為有機酸或無機酸，其中氨基硫脲(Α-2)用α-鹵代酮基酯(Α-3)處理,得到吡唑(Α-5)，分離或不分離化合物(Α-4)。[PC9]制備[PC8]的方法，其中所加入的酸為選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、丙酸、乙酸、甲酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸的一種或多種組合。[PC10]制備[Α8]的方法,其中所加入的酸為乙酸.[PC11]一種制備吡唑(A-5)的方法，其在該步驟中包括選自[PC1]至[PC3]、[PC4]、[PC5]至[PC7]、[PC8]至[PC10]的1_4種組合，其中氨基硫脲(A-2)用α-鹵代酮基酯(Α3)處理，得到吡唑(Α-5)，分離或不分離化合物(Α4)。[PC12]一種制備吡唑(Α-5)的方法，其在步驟中包括選自[PC3]、[PC4]、[PC5]或[PC7]和[PC10]，其中氨基硫脲(Α-2)用α-鹵代酮基酯(Α-3)處理，得到吡唑(Α-5)，分離或不分離化合物(Α-4)。[PC13]一種制備[PC11]或[PC12]吡唑(Α-5)的方法,其中氨基硫脲(Α-2)的Ra和/或Rb包含相同或不同的一個或多個選自Cbz、Boc、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基、環丁基、任選取代的芐基氧基或任選取代的芐基氨基的基團作為部分結構。制備2式(1)化合物中的式(A-12)化合物或其鹽，例如根據以下方法制備。[化學式23]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(在以上流程中，RA、RB、Rt:、與上文定義相同。R為甲基、乙基、芐基等。X為鹵原子等。)步驟8在該步驟中，鹵素(X)被引入到化合物(A-9)中的吡唑環的4位，得到化合物(A-IO)。在酸的存在或不存在下，通過加入鹵化劑，可將鹵原子引入化合物(A-9)的4位，所述鹵化劑為例如N氯代琥珀酰亞胺、N溴代琥珀酰亞胺、氯、溴、碘、氯化碘、亞硫酰氯、SELECTFLUOR,!-氟_4_羥基-1,4-重氮基二環(diazoniabicyclo)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)、N-氟代苯亞磺酰胺、N-氟-鄰-苯二亞磺酰胺、1-氟代吡啶鐺三氟甲磺酸鹽或1氟2，6二氯吡啶鑰四氟硼酸鹽。酸包括氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，或有機酸如乙酸或丙酸。反應也可用堿代替酸進行。堿包括無機堿如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，在該反應條件下可為惰性的任何溶劑可用于該步驟中，例如酯型溶劑如乙酸乙酯或乙酸甲酯、鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷或四氯化碳、質子惰性極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、N甲基-2吡咯烷酮或1，3二甲基-2-咪唑烷酮、水，或其混合溶劑。反應溫度通常在-1()°C至回流溫度的范圍內。反應時間通常在在0.5-48小時范圍內。化合物(A-10)可通過與制備1類似的方法的步驟9-10進行處理，得到化合物(A-12)。化合物(A-9)可通過與制備1類似的方法的步驟11-12進行處理,得到化合物(A-14)。化合物(A-14)可通過與步驟8類似的方法進行處理，得到化合物(A-12)。制備3根據以下方法，制備式(1)化合物中的式(A-17)化合物或其鹽。[化學式M]η/Υ知步驟r/Λ^ν‘RcRc(Α-15)(Α-16)---N-/Iλ步驟15R/fTNRpRc(A-17)(在以上流程中，《、‘1為和ρ與上文定義相同。Pro為氮原子的保護基團。B3為酰基或磺酰基。)步驟14化合物(A-15)，其中Pro為芐基氧基羰基，可用以下的方式處理，得到化合物(A-1.6)。化合物(A15)可用氫在惰性溶劑中，通常于環境溫度至50°C,在鈀/碳的存在下處理0.5-24小時,得到化合物(A-16)。氫可以以正常壓力或加壓使用。惰性溶劑包括鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷或四氯化碳，醚型溶劑如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或1，4二氧六環，芳烴溶劑如苯、甲苯或二甲苯，酯型溶劑如乙酸乙酯或乙酸甲酯，水，或其混合溶劑。可以用甲酸銨代替氫。步驟15:在該步驟中，化合物(A-16)的去保護胺的酰化或磺酰化可得到化合物(A-17)。以類似于制備1步驟7的方式，通過使用酰氯或羧酸化合物進行酰化，得到作為酰胺衍生物的化合物(A47)。可以以類似于制備1步驟7的酰鹵方法的方式，通過使用磺酰鹵如芳基磺酰鹵進行磺酰化，得到作為磺酰胺(sulfoneamide)衍生物的化合物(A-17)。制備4式(1)化合物中的式(A-18)化合物或其鹽通過以下方法制備。[化學式烈]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(在以上流程中，Rb、Rc,Rd、Re、Rf和ρ與上文定義相同。Re和Rh各自為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基或任選取代的雜環烷基。或者,Rc和R11可各自彼此與相鄰的氮原子結合在一起,形成任選取代的飽和雜環。)在該步驟中，化合物(Α-16)用胺ReR11NH或其鹽處理，得到化合物(Α-18)。胺ReRffNH與1，Γ-羰基二咪唑，三光氣，雙光氣或光氣在惰性溶劑中，通常于10°c至30°C反應0.5-6小時，接著與化合物(A-16)于-10°C至回流溫度反應0.5-8小時。化合物(A-1.6)也可以在胺RcRhNH之前被處理。因此,化合物(A-18)可以以這種方式制備。胺ReRffNH也可與氯代甲酸對_硝基苯基酯或氯代甲酸三氯甲基酯在堿的存在下，在惰性溶劑中，通常于-10°C至3CTC下反應,接著與化合物(A-16)通常于10°C至回流溫度下反應,得到化合物(A-18)。化合物(A-16)也可以在胺ReR11NH之前被處理。堿包括含氮有機堿如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]i^一碳_7_烯(DBU)、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或N-甲基嗎啉(NMM),或無機堿如碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鈉。惰性溶劑包括醚型溶劑如四氫呋喃、乙醚、二氧六環或1,2-二甲氧基乙烷,烴如甲苯或苯，鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷,質子惰性極性溶劑如二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，或其混合溶劑，或這些溶劑與水的混合溶劑。化合物(A-16)也可用異氰酸酯ReNCO處理，其中Re不是氫原子，得到化合物(A-18)。化合物(A-16)可用異氰酸酯ReNCO通常于_10°C至回流溫度下，在惰性溶劑中或無溶劑時，在堿的存在或不存在下處理,得到化合物(A18)。堿包括含氮有機堿如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7_烯(DBU)、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或N-甲基嗎啉(NMM)、或無機堿如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。惰性溶劑包括醚型溶劑如四氫呋喃、乙醚、二氧六環或1，2_二甲氧基乙烷、烴如甲苯或苯、鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷、質子惰性極性溶劑如二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或1，3_二甲基-2-咪唑烷酮，其混合溶劑，或這些溶劑與水的混合溶劑。制備5[化學式26]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(在以....匕流程中，Rb、Rc,Rd、Re、Rf和ρ與上文定義相同。B4為芳基或雜芳基。)化合物(Α-16)可以用鹵化的芳基或鹵化的雜芳基(B4Br，B4^I,B4^Cl等)或芳基金屬化合物或雜芳基金屬化合物(B4-Mtl)處理,得到化合物(A-19),其中-Mtl為硼酸基團-B(OH)2、作為硼酸酯基團的-B(OMe)2、作為鹵化鋅基團的-ZnCl等。化合物(A-16)可用鹵化的芳基、鹵化的雜芳基、芳基金屬化合物或雜芳基金屬化合物通常于室溫至回流溫度下，在鈀、酮或鎳金屬催化劑如四(三苯膦)鈀、二氯二(三-鄰-甲苯基膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、乙酸酮、碘化酮、二(環辛二烯基)鎳或鎳-碳的存在或不存在下，在堿如叔丁醇鈉、碳酸鉀，碳酸氫鈉或六甲基二甲硅烷基氨基鋰，或磷配體如2，2，_雙(二苯基膦基)-1，Γ-聯萘或三苯膦的存在下，如果需要，在惰性溶劑中或在無溶劑時處理，得到化合物(Α-19)。溶劑包括醚型溶劑如乙醚、二異丙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或1,4二氧六環、芳烴溶劑如苯、甲苯或二甲苯、質子惰性極性溶劑如二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基-2-吡咯烷酮或1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、水，或其混合物。反應時間通常在30分鐘至48小時范圍內。如果任何官能團(除了預定的反應位置)可在該反應條件下受到影響或在以上制備中不適宜地進行該反應,可對這樣的基團(除了預定的反應位置)加以保護以進行該反應,接著去保護，得到所需化合物。保護基團包括如上文提及的有機合成中的保護基團(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)中所述的常規保護基團，且特別是，對胺的保護基團包括乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基或芐基，和對羥基的保護基團包括三_低級烷基甲硅烷基、乙酰基或芐基。保護基團的引入或去保護根據常規方法，以有機合成化學(見,例如,有機合成中的保護基團(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis))，或以其某些實施方案進行。任何中間體或最終產物的任何官能團也可任選被修飾，得到上文制備中的包含在本發明中的其它化合物。官能團的修飾可通過常規方法進行(見,例如，R.C.Larock,有機轉化大全(ComprehensiveOrganicTransformations),1989)。在每一制備中，每一中間體和所需化合物可通過有機合成化學中的常規純化方法，如中和、過濾、提取、洗滌、干燥、濃縮、重結晶、各種層析等被分離和/或純化。每一中間體也可無須純化而用于下一步反應。在上述制備的任何步驟中，任何光學異構體可通過常規的分離方法,包括使用光學活性柱或分級結晶的方法被分離，任何光學活性起始原料也可用于所述制備中。本發明包括任何可能的異構體包括光學異構體，立體異構體，互變異構體如酮_烯醇,和/或幾何異構體，及其混合物。任何起始原料和中間體可以是已知化合物，或通過在所述制備中的常規方法從其中合成。根據C.D..Jones,M.Kaselj等.J.Org.Chem.63:2758_2760，1998，本發明化合物中的金剛烷基上的兩個取代基的構型被定義為Z或E相對構型。通過以下參考實施例、實施例和試驗實施例更詳細地舉例說明本發明，但不對其進行限制。在以下參考實施例和實施例中，化合物名不必遵循IUPAC的命名。以下縮寫可用于參考實施例和實施例中。THF:四氫呋喃NaBH(OAc)3三乙酰氧基硼氫化鈉(Boc)2O二碳酸二叔丁基酯Pd(OH)2氫氧化鈀DMF:N，N-二甲基甲酰胺WSCI·HCl1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽HOBt·H2O1_羥基苯并三唑一水合物NMP1-甲基-2-吡咯烷酮Me:甲基Et乙基Boc:叔-丁氧基羰基Cbz芐基氧基羰基N當量(normal)(如，2NHCl為2-當量鹽酸。)M摩爾濃度(mol/L)(如,2M甲胺為2mol/L甲胺溶液。)tK:保留時間反相制備型純化如下進行。通過使用GilsonIiPLCSystem進行純化。使用YMCCombiPr印ODS-A柱(5μm，50x20rainI:.I).)，并使用與水(含有0.05%TFA)混合的CH3CK的溶劑系統(含有0.035%TFA)。在210nm、220nm和254nm的每--波長中檢測UV0洗脫條件如下。制備型設備=GilsonHPLC系統柱YMCCorabiPrepODS-A50x20minI.D.溶劑CH3CN(含有0.035%TFA),水(含有0.05%TFA)流速:35mL/min梯度液在13分鐘內，從199(v/v)CH3CN/水至955(v/v)CH3CN/水，以35mL/min流速的線性梯度液。obsMS[M+1]質子化分子觀察值min分中在反相制備型純化中用于鑒別化合物的LC/MS分析條件如下。測量方法SA:檢測裝置DetectorPerkin-ElmerSciexAPI150EX質譜儀(40eV)IIPLCShimadzuLC10ATVP柱ShiseidoCAPCELLPAKC18ACR(S-5um,4.6x50mm)溶齊IJ溶液A0.35%TFA/'CH3CN,溶液B0.05%TFAZH2O梯度液條件0.0-0.5minA10%,0.5-4.8min線性梯度液，從A10%至99%，4.8-5.OminA99%流速3.5mL/minUV:254nm測量方法SB檢測裝置=Agilent1100系列用于API系列，由AppliedBiosystems制造HPLC:API150EXLC/MS系統，由AppliedBiosysteras制造柱:YMCCombiScreenODS-A(S-5μm,12nm,4.6x50mm)溶劑溶液A:0.05%TFA/H20,溶液B:0.035%TFA/MeCN梯度液條件0.0-0.5minA90%，0.5-4.2min線性梯度液，從A90%至1%,4.2-4.4rain線性梯度液，從A1%至99%流速3.5mL/minUV:220nm實施例參考實施例14-氨基金剛烷-I-羧酸甲酯鹽酸鹽[化學式27]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>步驟(i)向化合物I(40.Og)(見TheJournalofOrganicChemistry,1983,Vol.48，1099頁)的甲醇(500mL)溶液中加入亞硫酰氯(22.7mL)。將該混合物加熱至回流并攪拌3小時。然后,真空濃縮該混合物,然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯提取。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到化合物II(44.Og)。步驟(ii)使化合物11(55.4g)溶于二氯甲烷(1.25L)，并向其中加入(R)-(+)-1-苯乙胺(phenetylaraine)(82.2g)、NaBH(OAc)3(82.Og)和乙酸(IOmL)。于室溫下攪拌該混合物過夜。用6N鹽酸處理該混合物,然后經2N氫氧化鈉溶液堿化并用氯仿提取。有機層經硫酸鈉千燥并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化(洗脫液氯仿/甲醇=100/0-98/2)，得到化合物III(73.6g)。步驟(iii)向化合物111(12.6g)的乙酸(200mL)溶液中加入氫氧化鈀(6.Og),并在氫氣(3atm)下攪拌該混合物9小時。濾除鈀，然后真空濃縮該濾液。使殘留物溶于飽和碳酸氫鈉水溶液和THF中，并向其中加入(Boc)2O(9.65g)。于室溫下攪拌該混合物1.5小時。反應溶液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液提取。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化(洗脫液氯仿/甲醇=19/1),并溶于氯仿(150mL)。然后，向其中加入4N鹽酸-二氧六環(50mL)，并于室溫下攪拌該混合物過夜。真空濃縮該混合物，過濾產生的白色固體并真空濃縮，得到標題化合物IV(7.Og)。1H-NMR(DMSo-CI6)δ1.50(m,1H)，1.70-1.80(m,4H)，1.87-2.06(m,6H)，2.06-2.10(m,3H),3.31(s’3H),8.17(bs,3H)參考實施例25-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[化學式28]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>步驟(i)向化合物I(20.Og)的THF(400mL)溶液中滴加入2N二甲基胺-THF溶液(56mL),并于室溫下攪拌該混合物2小時。然后，向其中滴加入胼一水合物(24mL)，并在回流下將該混合物攪拌3小時。真空濃縮該混合物,然后向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯提取該混合物，有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到化合物Π(21.Og)。步驟(ii)使化合物II溶于乙醇(IOOmL)和THF(200mL)的混合溶劑中，并向其中加入碳酸氫鈉(16.2g)和溴代丙酮酸乙酯(38.4g)。將該混合物于60°C攪拌3小時。然后，向其中加入4N鹽酸-二氧六環(50raL),并將該混合物于70°C攪拌3小時。真空濃縮該混合物,然后向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到化合物III(21.Og)。步驟(iii):使化合物111:(21.Og)溶于THF(1L)，并于0°C向其中加入氫化鈉(5.Sg)。于O0C-室溫攪拌該混合物1小時。然后，于0°C向其中加入甲基碘(8.2mL),并于室溫下攪拌該混合物過夜.向其中加入水，然后真空濃縮該混合物。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1),得到化合物IV(6.5g)。步驟(iv)使化合物IV(6.5g)溶于甲醇(300mL)，并向其中加入2N氫氧化鈉溶液(30mL)和于室溫下攪拌該混合物過夜。真空濃縮反應溶液，然后用IN鹽酸酸化并用乙酸乙酯提取。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到化合物V(4.4g)，為黃色油狀物。iH-NMR(DMSO-Cl6)δ2.62(s，6H)，3.69(s,3H)，6.21(s，1H)，12.4(bs，1H)參考實施例3(E)-4-氨基金剛烷-1-醇鹽酸鹽[化學式烈]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>步驟(i)向5-羥基-2-金剛烷酮(10.Og)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入⑶-㈠苯乙胺(phenetylamine)(7.2g)、NaBH(OAc)3(19g)和乙酸(2mL),并于室溫下攪拌該混合物4小時。向其中加入IN鹽酸，并用氯仿洗滌該混合物,然后水層經2Ν氫氧化鈉溶液堿化。用氯仿提取該混合物，經硫酸鈉干燥，并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液氯仿/甲醇=10/1)，得到為低極性成分的化合物II(5.9g)和為高極性成分的化合物III(4.2g)。步驟(ii)使化合物11(5.9g)溶于乙酸(80mL),并向其中加入氫氧化鈀(3.Og)并將該混合物于氫氣(3atm)下攪拌8.5小時。生成的固體通過Celite過濾,然后濃縮濾液。使殘留物溶于THF(IOOmL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，并向其中加入(Boc)20(4.7g)，于室溫下攪拌該混合物4小時。反應溶液用乙酸乙酯提取。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1)并溶于氯仿(IOOmL),并向其中加入4N鹽酸-二氧六環(20mL)和于室溫下攪拌該混合物3小時。真空濃縮該混合物并與甲苯一起共沸，得到化合物IV(4.9g)，為白色固體。1IFNMR(DMSCFd6)δ1.35-1.39(m,2H)，1.59-1.69(m,7H)，1.86-1.90(m,2H),2.01(in,1H)，2.06-2.12(m,2H),4.50(bs,1H),8.07(bs,3H)參考實施例4N-(3-甲氧基芐基)環丙烷胺[化學式30]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>使環丙烷胺(1.5g)溶于二氯甲烷(50mL)，并向其中加入3甲氧基苯甲醛(3.5g),NaBH(OAc)3(6.7g)和乙酸(ImL)和于室溫下攪拌該混合物過夜。向其中加入水，然后用氯仿提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液氯仿/甲醇=10/1)，得到化合物11(2.Sg)，為無水油狀物。1IhNMR(CDCl3)δ0.36-0.41(m,2H)，0.43-0.47(m,2H)，2.17(m,III)，3.82(s,3H)，3.83(s,2H),6.80(m,1H),6.87-6.92(m,2H),7.24(in,1H)參考實施例55-[環丙基(3-甲氧基芐基)氨基]-1-甲基-IH-吡唑_3_羧酸乙酯[化學式3I]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>步驟(i)向化合物I(2.Sg)的THF(ISOmL)溶液中滴加入N-(3-甲氧基芐基)環丙烷胺(2.Sg),并于室溫下攪拌該混合物5小時。然后，向其中滴加入胼一水合物(SmL),并在回流下將該混合物攪拌6小時。真空濃縮該混合物，然后向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。過濾生成的白色固體,用水洗滌并真空干燥，得到化合物II(3.5g)。步驟(ii)使化合物11(1.3g)溶于乙醇(IOmL)和THF(IOmL)，并向其中加入碳酸氫鈉(0.54g)和溴代丙酮酸乙基酯(1.5g)和將該混合物于70°C攪拌3小時。然后，向其中加入乙酸(1.2mL)和將該混合物于60°C攪拌4.5小時。真空濃縮該混合物，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到化合物III(62mg)ο步驟(iii)使化合物11:1(62mg)溶于THF(SmL),并于0°C向其中加入氫化鈉(9.4mg)。于or-室溫攪拌該混合物1小時。然后，于0向其中加入甲基碘(13μL)并于室溫下攪拌該混合物3小時。向其中加入水，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經制備型TLC純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1),得到化合物IV(24rag)。1H-NMR(CDCl3)δ0.71-0.74(m,2H)，0.76-0.80(m,2H)’1.38(t,J=7.12Ηζ，3Η),2.54(m,1H)，3.58(s，3H)，3.78(s，3H)，4.36(q,J=7.12Hz，2H)，4.53(s，2H)，6.43(s,1H)’6.76-6.85(m，3H)，7.20(m,III)參考實施例6N-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-N-甲基胼硫代甲酰胺(carbothioamide)[化學式擬]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>步驟⑴使化合物I(41.3g)溶于THF(IOOmL)，并向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(IOOmL)和(BOC)20(120g)和于室溫下攪拌該混合物過夜.向其中加入水，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥,然后真空濃縮,得到化合物II(94.4g)。步驟(ii)化合物II(5.Og)溶于TIIF(200mL)，并向其中加入4-氟代苯酚(3.2g)和三苯膦(7.5g),然后滴加入偶氮二羧酸二異丙基酯(5.5g)。于室溫下攪拌該混合物過夜并真空濃縮反應溶劑。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=3/1),得到化合物111(2.3g)。步驟(iii):使化合物III(2.Sg)溶于氯仿(IOOmL)，并向其中加入4N鹽酸-二氧六環溶液(30mL),于室溫下攪拌該混合物6小時。真空濃縮反應溶劑,并向其中加入2N氫氧化鈉溶液，用氯仿提取該混合物。有機層經硫酸鈉千燥，然后真空濃縮，得到化合物να.8g)。步驟(iv)使1,Γ-硫代羰基二咪唑(2.Og)溶于THF(70mL),并向其中加入化合物IV(1.Sg),于室溫下攪拌該混合物1小時。然后，向其中加入胼--水合物(IOmL)并將該混合物于回流下攪拌1小時。真空濃縮該混合物，并向其中加入水,用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉千燥并真空濃縮，得到標題化合物να.8g)。1IhNMR(CDCl3)δ1.24(t，J=8.0Hz,2H)，2.03(s,3H)，4.10(q,J=8.0Hz，2H)，4.20(in,1H)，6.56-6.66(in,4H)，7.12-7.14(in,2H)參考實施例74-氯-5-[環丁基(2，2，2_三氟乙基)氨基]甲基-IH-吡唑_3_羧酸[化學式33]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>步驟(i)使環丁基胺(7.lg)溶于二氯甲烷(400mL),并向其中加入無水三氟乙酸(17raL)和于室溫下攪拌該混合物過夜。真空濃縮該混合物,得到化合物11(10.5g)。步驟(ii)于50，向硼烷-二甲硫復合物(21.5g)的TIIF(300mL)溶液中滴加入化合物II(10.5g)的THF(SOraL)溶液，并將該混合物于50°C攪拌過夜。于0°C向其中加入甲醇(150mL),并于室溫下攪拌該混合物1小時。然后，向其中加入4Ν鹽酸-乙醇溶液(IOOmL)并于室溫F攪拌該混合物1小時。真空濃縮反應溶液，殘留物用乙酸乙酯-己烷洗滌。過濾生成的白色固體和真空干燥,得到化合物III(10.9g)。步驟(iii)使化合物111(1.9g)溶于THF(20mL),并向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(IOmL)和于室溫下攪拌該混合物30分鐘。于OV向其中滴加入氯代硫代甲酸4-氯代苯基酯(2.3g)的THF(SmL)溶液,并于室溫下攪拌該混合物4小時。向其中加入鹽水，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥,真空濃縮并溶于NMP(12raL)，向其中加入胼一水合物(1.5mL)并于室溫下攪拌該混合物1小時。向其中加入水,然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用鹽水洗滌，然后經硫酸鈉千燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到化合物IV(2.Og)。步驟(iv)使化合物IV(2.Og)溶于乙醇(20mL)與THF(20mL)的混合溶劑中，并向其中加入碳酸氫鈉(765mg)和溴代丙酮酸乙基酯(1.8g)，將該混合物于80°C攪拌3小時。向其中加入4N鹽酸-乙醇溶液(3mL)，并將該混合物于60°C攪拌12小時。真空濃縮該混合物，然后向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷！乙酸乙酯=1/1),得到化合物V(780mg)。步驟(ν)于0°C，向氫化鈉(140mg)的TIIF(IOmL)溶液中滴加入化合物V(778mg)的THF(SraL)溶液，并于室溫下攪拌該混合物1小時。然后,于()°C向其中緩慢加入甲基碘(200μL),并于室溫下攪拌該混合物過夜。向其中加入水,然后真空濃縮該混合物。向其中加入鹽水，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉千燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到化合物VI(590mg)。步驟(vi)使化合物VI(340mg)溶于DMF(4.5mL),并向其中加入N-氯代琥珀酰亞胺(178mg)，將該混合物于60°C攪拌4小時。向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=3/1),得到化合物VII:(824mg)。步驟(vii)使化合物VII(320mg)溶于乙醇(4mL)，并向其中加入5N氫氧化鈉溶液(560μL)并于室溫下攪拌該混合物過夜。真空濃縮反應溶液，然后用IN鹽酸酸化并用乙酸乙酯提取。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到標題化合物VI11:(287mg),為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.69(m,2H)’1.75-1.88(m,2H)，2.05-2.20(m,2H)’3.52-3.80(m,2H)，3.83(s,3H)，3.84-3.95(m,2H)參考實施例81,4-二甲基-5-[甲基(2，2,2-三氟乙基)氨基]-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯[化學式34]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>步驟⑴于50°C，向硼烷-二甲硫復合物(23.9g)的TIIF(300mL)溶液中滴加入化合物I(1-0.Og)的THF(SOmL)溶液并將該混合物于50°C攪拌過夜。于(TC向其中加入甲醇(ISOmL),并于室溫下攪拌該混合物1小時。然后，向其中加入4N鹽酸-乙醇溶液(IOOmL)并于室溫F攪拌該混合物1小時。真空濃縮反應溶液，殘留物用乙酸乙酯-己烷洗滌。過濾生成的白色固體和真空干燥,得到化合物II(10.Og)。步驟(ii)使化合物II(5.5g)溶于THF(40mL),并向其中加入三乙胺(5.ImL),于室溫下攪拌該混合物30分鐘。將該混合物加入到1，1’_硫代羰基二咪唑(7.6g)的THF(40mL)溶液中并于室溫下攪拌1小時。然后，向其中加入胼一水合物(5.4mL)并于室溫下攪拌該混合物1小時。真空濃縮該混合物,并向其中加入鹽水，用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥，然后真空濃縮,得到化合物III(6.Ig)。步驟(iii)使化合物III(1.4g)溶于乙醇(20mL)與THF(20mL)的混合溶劑中，并向其中加入碳酸氫鈉(670mg)和3-溴代酮基丁酸乙基酯(2.2g),并將生成的混合物于70°C攪拌3小時。真空濃縮反應溶液,然后向其中加入4N鹽酸-乙醇溶液(5mL)并將該混合物于90°C攪拌過夜。真空濃縮該混合物，然后向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=2/1),得到化合物IV(1.Ig),為白色固體。步驟(iv)于(TC，向氫化鈉(155mg)的THF(12mL)溶液中滴加入化合物IV(854mg)的THF(SmL)溶液并于室溫下攪拌該混合物1小時。然后，于0°C向其中緩慢加入甲基碘(240μL)并于室溫下攪拌該混合物3小時。向其中加入水，然后真空濃縮該混合物。向其中加入鹽水，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=2/1)，得到標題化合物V(445mg)。1Ifnmr(CDCI3)δ1.40(t,J=8.OHz”3H)，2.24(s,3H)，2.93(s,3H)，3.52-3.61(m,2H),3.80(s,3H),4.39(q,J=8.OHz,2H)參考實施例9N-(3-甲氧基丙基)環丙烷胺鹽酸鹽[化學式35]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>(iii)‘HNVHCI步驟⑴向冰冷卻的環丙基胺(5.Og)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和THF(200mL)的混合溶液中加入(Boc)2O(19.Ig),并于室溫下攪拌該混合物過夜。分離有機層并用乙酸乙酯提取水層。有機層經硫酸鈉千燥并真空濃縮，得到化合物II(13.Og)。步驟(ii)向冰冷卻的氫化鈉(1.7g)和DMF(TOmL)的混合溶液中滴加入化合物11(5.Og)的DMF(SmL)溶液中。于室溫下攪拌該混合物1小時并再次冷卻至0°C。向其中滴加入1_溴代-3-甲氧基丙烷(7.3g)，然后于室溫下攪拌該混合物過夜。向其中加入水，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到化合物III。步驟(iii)使在步驟(ii)中獲得的化合物III溶于二氧六環(25mL),并向其中加入4N鹽酸-二氧六環溶液(25mL)，于室溫下攪拌該混合物4小時。真空濃縮該混合物，殘留物用二氧六環和己烷洗滌，得到標題化合物IV(4.3g)。1H-NMR(CDCl3)δ0.67-0.74(ra,2H),0.82-0.86(m,2H)，1.82-1.88(m,2H),2.64-2.69(m,1Η)’2.97-3.05(m,2Η)’3.23(s,3H)’3.33-3.39(m,2H)’8.92(bs,2H)參考實施例10N-(2-甲氧基乙基)環丙烷胺鹽酸鹽以與參考實施例9類似的方式,通過使用1溴代-2-甲氧基乙烷,合成標題化合物。[化學式加]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>1H-NMR(CDCl3)δ0.68-0.73(m,2H)，0.82-0.86(m,2H)，2.63-2.69(m,1H)，3.13-3.16(m,2H)，3.29(s,3H)，3.59-3.62(m,2H)，9.06(bs,2H)參考實施例1.1N-環丙基環丙烷胺鹽酸鹽[化學式37]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>步驟(i)向環丙基胺(3.Og)和苯甲醛(5.6g)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入NaBH(0AC)3(12.3g)，并于室溫下攪拌該混合物過夜。向其中加入水，水層用氯仿提取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。使殘留物溶于甲酸丁酯(IOOmL)并于150°C攪拌過夜。真空濃縮該混合物,殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=3/2)，得到化合物II(4.4g)。步驟(ii)于-70°C，用3分鐘向乙基溴化鎂(0.96M的THF溶液，60mL)的TIIF(170mL)溶液中滴加入四異丙醇鈦(9.3g)的THF(20mL)溶液,并攪拌混合物2分鐘。然后，用3分鐘向其中滴加入化合物11(4.4g)的THF(IOmL)溶液,并攪拌混合物5分鐘。使該混合物升溫至室溫并攪拌過夜。向該反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液(150mL)和水(50mL)，并于室溫下攪拌該混合物3小時。過濾白色沉淀，用2M氫氧化鈉水溶液將濾液調節至PlI10并用乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌,經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=100/1),得到化合物111(2.7g)。步驟(iii)將化合物111(2.7g)、甲醇(60mL)、4N鹽酸-二氧六環(7.5mL)和10%鈀-碳(300mg)的混合溶液于室溫、氫氣(3atra)下攪拌4.5小時。反應溶液通過Celite過濾，然后濃縮濾液，得到標題化合物IV(2.Og)。1H-NMR(CDCl3)δ0.71-0.78(m,4H)，0.80-0.91(m,4H)，2.73(bs,2H)，9.35(bs,2H)參考實施例12N甲基苯基環丁基)甲烷胺鹽酸鹽[化學式38]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>步驟(i)向甲苯(135mL)和水(IOraL)的混合溶劑中加入芐基氰(5.9g)、氫氧化鉀(26.4g)、1,3-二溴丙烷(10.Ig)和四丁基溴化銨(0.16g),并將該混合物在攪拌下于100°C加熱。溶解氫氧化鉀后，將該反應容器浸泡于水浴中并劇烈攪拌10分鐘。然后，將該混合物在攪拌下于110°C加熱5小時。向其中加入水,并用乙酸乙酯提取水層。有機層用鹽水洗滌,經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=20/1)，得到化合物II(4.Ig)。步驟(ii)使氫化鋰鋁(3.Sg)懸浮于THF(120mL)中，并于室溫下向其中滴加入化合物II的THF(SraL)溶液。完成滴加后,將該反應溶液在回流下加熱5小時。在冰冷卻下，向其中加入水(4mL)、氫氧化鈉水溶液(15%,4mL)和水(12mL),并過濾除去生成的沉淀。真空濃縮有機層。向殘留物中加入水，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉千燥并真空濃縮。使殘留物溶于甲酸乙酯(50mL)并于100°C攪拌過夜。真空濃縮該混合物，然后使殘留物溶于THF(20mL)并于室溫下將溶液滴加入氫化鋰鋁(3.Sg)在TH:F(120mL)中的懸浮液中。完成滴加后,將該混合物在回流下加熱1小時并于室溫下攪拌過夜。向其中加入硫酸鈉十水合物，直至氣體發生停止，然后向其中加入無水硫酸鈉。過濾除去沉淀并真空濃縮該濾液，得到化合物III(4.7g)。1IHnMR(CDCl3)δ1.72-1.82(m，1H)，2.01-2.13(m,III)，2.26-2.40(m,4H)，2.43-2.45(m,3H)，3.28-3.31(m,2H),7.22-7.30(m,3H),7.36-7.39(m,2H),8.23(bs’2H)參考實施例134-[[3-(乙氧基羰基)-1H-吡唑基](甲基)氨基]哌啶-1-羧酸芐基酯[化學式陽]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>步驟⑴向化合物I(7.Ig)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入甲基胺的THF(110mL，2M)溶液。冷卻后，向其中加入乙酸(43mL),然后分小份加入NaBH(0Ac)3(35.3g)。將混合物于室溫攪拌過夜，并向其中加入水(200mL)和碳酸鉀。氣體發生完成后，分離有機層。水層用二氯甲烷提取。合并的有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到化合物II(定量)。步驟(Ii)向步驟⑴中獲得的化合物II、THF(200mL),水(IOOmL)和碳酸氫鈉(19.Sg)的冰冷卻的混合物中滴加入氯代硫代甲酸4-氯代苯基酯(17.6mL)的THF(IOOmL)溶液，并于室溫下攪拌該混合物4小時。分離有機層,然后用乙酸乙酯提取水層。合并的有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。在冰冷卻下向殘留物中加入DMF(200raL),然后向其中加入胼一水合物(12.6mL)并于室溫下攪拌該混合物2小時。向其中加入鹽水,然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用鹽水洗滌，然后經硫酸鈉千燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1-氯仿/甲醇=10/1)，得到化合物III(23.75g)。步驟(iii)向化合物III(23.75g)、碳酸氫鈉(12.37g)、95%乙醇(250mL)和THF(IOOmL)的冰冷卻的混合物中加入溴代丙酮酸乙酯(11.6mL)。于室溫F攪拌該混合物30分鐘，然后于90°C攪拌。2小時后，向其中加入乙酸(150mL)并將該混合物于125°C攪拌，同時用迪安-斯塔克(Dean-Stark)裝置除去溶劑。將該混合物攪拌過夜,然后冷卻至室溫并真空濃縮。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉千燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1至氯仿/甲醇=10/),得到化合物III(14.8g)。1H-MR(CDCl3)δ1.38(t,j=4Hz,3H),1.60-1.80(in,4H),2.74(s,3H)，2.87(m,2H)，3.80(m,1H)’4.20-4.41(m,4H)，5.14(s,2H)，6.16(s,1H)’7.31-7.40(m,5H)，9.76(br,1H)參考實施例144-{[[3-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-5-基](甲基)氨基]甲基}哌啶-1羧酸芐基酯[化學式40]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>步驟(i)將化合物I(5g)的甲酸乙酯(SmL)溶液在回流下攪拌16小時。真空濃縮該溶液，得到化合物II(定量)。重復步驟(i)得到足量的用于步驟(ii)的化合物II。步驟(ii)向化合物II(49.Ig)的THF(SOOmL)的冰冷卻溶液中滴加入硼烷-二甲硫復合物(171mL)。完成滴加后，于室溫下攪拌該混合物。在氣體發生停止后,將該混合物于50°C攪拌3小時，然后于室溫F攪拌過夜。向冰冷卻的反應溶液中滴加入甲醇(200mL)，然后于室溫下攪拌該混合物30分鐘并真空濃縮。然后，向殘留物中加入水(IOOmL)，并用鹽酸酸化該混合物。攪拌混合物2小時,然后濾去生成的固體。用甲苯提取濾液兩次。向水層加入氫氧化鈉，并將混合物調節至pH>12,用二氯甲烷提取3次。有機層用鹽水洗滌,然后經硫酸鈉千燥并真空濃縮，得到化合物III(40.94g)。步驟(iii):向化合物III(40.94g)、碳酸氫鈉(42.17g)、乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)的冰冷卻的混合物中滴加入Boc2O(73.Ig)的乙酸乙酯(200mL)溶液。4小時后,分離有機層。用乙酸乙酯提取水層。合并的有機層用鹽水洗滌，然后經硫酸鈉千燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1-1/2)，得到化合物IV。步驟(iv)向在步驟(iii)獲得的化合物IV中加入乙酸(200mL)和氧化鉬(PtO2,5g),并將混合物在3-4kgf/cm2氫氣氛F攪拌過夜。反應混合物通過Celite⑧過濾并用甲醇洗滌。真空濃縮濾液，然后殘留物用氫氧化鈉溶液和二氯甲烷提取。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到化合物V(66.93g)。步驟(ν)向化合物V(66.93g)、碳酸氫鈉(62.Ig)、甲苯(200mL)和水(300mL)的冰冷卻的混合物中滴加入芐基氧基碳酰氯(55g)的甲苯(200mL)溶液。將該混合物攪拌過夜，然后分離甲苯層。用乙酸乙酯提取水層。合并的有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮.向殘留物中加入4N鹽酸-二氧六環(80mL),并將該混合物于室溫下攪拌并真空濃縮。然后，向其中加入二異丙基醚和己烷，并于室溫下使該混合物靜置過夜。過濾生成的固體并用二異丙基醚和己烷洗滌,然后真空干燥，得到化合物VI(68.56g)。步驟(vi)向化合物VI(25g)中加入氫氧化鈉溶液,并攪拌該混合物,然后用二氯甲烷提取。有機層經硫酸鈉千燥并真空濃縮。獲得游離形式的化合物VI，向其中加入THF(IOOmL)。將該溶液滴加入Ι,Γ-硫代羰基二咪唑(17.3g)的THF(300mL)的冰冷卻溶液中。完成滴加后，于室溫下攪拌該混合物1.5小時。冷卻反應溶液,并向其中加入胼一水合物(12.6mL)，于室溫下攪拌該混合物過夜并真空濃縮。然后,殘留物用乙酸乙酯和鹽水提取。有機層用鹽水洗滌，然后經硫酸鈉千燥并真空濃縮.向殘留物中加入二異丙基醚和己烷，并攪拌混合物30分鐘，然過濾并真空干燥,得到化合物VII(27.43g)。步驟(vii)向化合物VII(27.43g)、碳酸氫鈉(13.7g)、95%乙醇(400mL)和THF(250mL)的冰冷卻的混合溶液中加入溴代丙酮酸乙基酯(12.8mL)。攪拌混合物20分鐘，然后于90°C攪拌。1小時后，向其中加入乙酸(250mL)，并于125°C攪拌該混合物，同時用迪安-斯塔克(Dean-Stark)裝置除去溶劑。將該混合物攪拌過夜,然后冷卻至室溫并真空濃縮.向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉千燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到標題化合物VI11(19.07g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.19(m，2H)，1.40(t,J=8Hz，3H),1.72(m,2H)，1.92(m,1H)，2.78(m，2H),2.94(s，3H)，3.13(d，J=12Hz，2H)，4.22(m，2H)，4.37(q，J=8Hz，2H)，5.14(s，2H)，6.09(s，III)，7.32-7.42(m,5H)，9.80(br,III)參考實施例154-{2-[[3-(乙氧基羰基-IH-吡唑-5-基](甲基)氨基]乙基}哌啶羧酸芐基酯以與參考實施例14類似的方式處理4-(2-氨基乙基)吡唆,得到以下化合物。[化學式41]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.18(m,2H),1.38(t,J=8Hz,3Η),1.48-1.56(m,3Η),1.69-1.75(m,2Η),2.77(in,2Η),2.87(s,3Η),3.28(m,2Η)，4.17(m,2Η),4.37(q,J=8Ηζ,2Η)，5.13(s’2H)，6·ll(s’lH)’7.30-7.37(m,5Η)’9.73(br,1Η)參考實施例165-[{(3R)-1-[(芐基氧基)羰基]吡咯烷-3-基}(甲基)氨基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯[化學式4幻<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>步驟(i)向化合物I(25.6g)、甲苯(200mL)、碳酸氫鈉(32.Og)和水(300mL)的冰冷卻的混合溶液中滴加入芐基氧基碳酰氯(25.Sg)的甲苯(IOOmL)溶液。將該混合物攪拌過夜,然后向其中加入乙酸乙酯并攪拌混合物。然后，過濾反應溶液，并分離濾液的有機層。用乙酸乙酯提取水層。合并的有機層用水洗滌，然后經硫酸鈉干燥并真空濃縮。向殘留物中加入二異丙基醚和己烷，并攪拌混合物20分鐘,然后過濾生成的固體和真空干燥,得到化合物11(41.48g)。步驟(ii)向化合物11:(41.48g)的DMF(300mL)的冰冷卻的溶液中分小份加入氫化鈉(5.7g)。于室溫下攪拌混合物1.5小時,然后用冰冷卻反應溶液。向其中滴加入甲基碘(9.8mL)，然后于室溫下攪拌該混合物過夜。將反應溶液傾入檸檬酸溶液中，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用鹽水洗滌，然后經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1)。向其中加入15%鹽酸-乙醇(IOOraL),并于室溫下使該混合物靜置3天。真空濃縮該混合物,然后向其中加入鹽酸溶液并用甲苯提取該混合物。用IN鹽酸提取甲苯層。用氫氧化鈉將合并的酸性水層調節至pH>14。堿性水層用二氯甲烷提取，有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到化合物III(28.45g)。步驟(iii)向步驟(ii)獲得的化合物III、碳酸氫鈉(22.4g)、THF(IOOmL)和水(IOOmL)的冰冷卻的混合溶液中滴加入氯代硫代甲酸4-氯代苯基酯(20mL)的THF(IOOmL)溶液，并于室溫下攪拌該混合物過夜。分離有機層，然后用乙酸乙酯提取水層。合并有機層，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。向其中加入DMF(20()ra:L),并用冰冷卻該混合物。然后，向其中加入胼一水合物(14.2mL),并于室溫下攪拌該混合物2小時。向其中加入鹽水,然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用鹽水洗滌，然后經硫酸鈉千燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1-氯仿/甲醇=10/1)，得到化合物IV(34.74g)。步驟(iv)向化合物IV(34.74g)、碳酸氫鈉(18.9g)和95%乙醇(300mL)的冰冷卻的混合溶液中加入溴代丙酮酸乙酯(17.7mL)。于室溫下攪拌該混合物20分鐘，然后于90°C攪拌。1.5小時后，向其中加入乙酸(200mL),并將該混合物于125°C攪拌，同時用迪安-斯塔克(Dean^Stark)裝置除去溶劑。將該混合物攪拌過夜,然后將該混合物回冷至室溫并真空濃縮。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉千燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1至氯仿/甲醇=10/),得到標題化合物V(20.9g)(49.8%得率)。1H-NlR(CDCl3)δ1.39(t,j=8Hz,3H),2.09(m,2Η),2.82(s,3Η),3.34-3.48(m,2Η)，3.56-3.75(m,2H)，4.37(q,J=8Ηζ，2Η)’4.45(m,1Η)，5.15(s,2H)，6.20(s,1Η)，7.31-7.41(m，5H)，9.85(br,1Η)參考實施例175-[{(3S)-1-[(芐基氧基)羰基]吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯以與參考實施例16類似的方式，制備標題化合物。[化學式4,3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.39(t,J=8Hz，3H)，2.09(m,2H)，2.82(s,3H)，3.33-3.49(m,2H)，3.56-3.76(m,2H),4.37(q,J=8Hz，2H)，4.45(m,1H)，5.15(s，2H),6.20(s，III)，7.31-7.41(in,5H),9.85(br,1H)參考實施例18(3R)-3-[[3-(乙氧基羰基)_1Η_吡唑_5_基](甲基)氨基]哌啶羧酸芐基酯以與參考實施例16類似的方式,制備標題化合物。[化學式44]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.39(m,3H)’1.51-1.74(m，4H)，1.78-1.81(m,1H)’1.92-1.95(m,1H)，2.65-2.73(m,1H)，2.82(s，3H)，3.57-3.64(m,1H)，4.12-4.27(m,2H)’4.33-4.38(m,2H)，5.13(s,2H)，6.17(s,III)，7.29-7.39(m,5H)參考實施例1_9(3S)-3-[[3-(乙氧基羰基)_1Η_吡唑_5_基](甲基)氨基]哌啶羧酸芐基酯以與參考實施例16類似的方式，制備標題化合物。[化學式4S]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>丨-NMR(CDCl3)δ1.35-1.39(in,3H),1.51-1.74(m，4H)，1.78-1.81(m,1H),1.92-1.95(m,1Η)，2.65-2.73(m,1Η)，2.82(s，3H)，3.57-3.64(m,1H)，4.12-4.27(m,2H)，4.33-4.38(m,2H)，5.13(s,2H)，6.17(s,1H)，7.29-7.39(m,5H)實施例1N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-5-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺和N-[(Z)-5-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-5-(二甲基氨基)-1-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式4(3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>步驟⑴使化合物I(153mg)溶于DMF(5mL),然后向其中加入4_氨基金剛烷羧酸甲基酯鹽酸鹽(200mg)、WSCI·HCl(217mg)、H0Bt·H20(146mg)和三乙胺(158μL)，并于室溫下攪拌該混合物6小時。向其中加入水，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經制備型TLC純化(洗脫液氯仿/甲醇=10/1),得到化合物II:(82rag)。步驟(ii)使化合物II(72mg)溶于甲醇(3ml)，然后向其中加入2N氫氧化鈉溶液(ImL)并于室溫下攪拌該混合物過夜并真空濃縮。然后，混合物用稀鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯提取。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。使殘留物溶于DMF(Sral),并向其中加入氯化銨(13mg)、WSCI·HCl(45mg)、HOBt·H20(32mg)和三乙胺(55μL)并于室溫下攪拌該混合物過夜。向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉千燥并真空濃縮。殘留物經制備型TLC純化(洗脫液氯仿/甲醇=10/1)，得到為高極性成分的化合物III(16mg)和為低極性成分的化合物IV(4.9mg)。通過射線結晶分析確定結構。N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金剛烷基]_5_(二甲基氨基)甲基_1Η_吡唑_3_甲酰胺高極性成分1H-NMR(CDCl3)δ1.63-1.68(in,3H),1.93-1.97(m,4H)，2.00-2.08(m,4H),2.08-2.16(m,2H)，2.69(s,6H)，3.75(s，3H)，4.19-4.21(m,1H)，5.27(s,1H)’5.62(s,1H)’6.31(s，lH)，7.17(m,1H)N-[(Z)-5-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-5-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺低極性成分1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.68(m，4H)’1.77-1.84(m,3H)，1.93-1.97(m,3H)’2.08-2.10(m，2H)，2·20(m,1H)，2.70(s，6H)，3.75(s，3H)，4·15(m,1H)，5.24(s,1H)，5.65(s，III)，6.32(m,III)，7.13(m,1H)實施例25-[環丙基(3-甲氧基芐基)氨基]-N-[(E)_5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式4幻<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>步驟(i)使化合物I(24mg)溶于甲醇(5mL),然后向其中加入2N氫氧化鈉溶液(500μL)并于室溫下攪拌該混合物過夜。真空濃縮反應溶液，然后用IN鹽酸酸化并用乙酸乙酯提取。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到化合物II(14mg)。步驟(ii)使化合物II(Hmg)溶于DMF(2mL),然后向其中加入(E)_4_氨基金剛烷醇鹽酸鹽(14mg)、WSCI·HCl(86mg)、H0Bt·H20(60mg)和三乙胺(19μL)，并于室溫F攪拌該混合物過夜。向其中加入水,然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經制備型TLC純化(洗脫液氯仿/甲醇=10/1),得到化合物III(2Img)。1H-NMR(CDCl3)δ0.44-0.46(m,2H)，0.56-0.57(m,2H)，1.52-1.55(m,2H)，1.64(m,1H)，1.78-1.80(m,4H)，1.85-1.95(m,4H)，2.19-2.22(m,3H)，2.44(m,1H)，3.55(s,3H)，3.75(s,3H)，4.10(s,2H)，4.17(m,III)，6.67(s，III)，6.76(m,III)，6.80(m,1H)，7.10(m,III)，7.19(m,1H)以與實施例2類似的方式,合成以下化合物實施例35-[環丙基(4-甲氧基芐基)氨基][(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式4幻<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>1H-NMR(CDCl3)δ0.42-0.43(m,2H)，0.55-0.57(m,2H)’1.52-1.60(m,3H)，1.78-1.80(m,4H)，1.86-1.96(m,4H)，2.19-2.22(m,3H)，2.39(m，III)，3.52(s，3H)，3.79(s,3H)，4.06(s,2H),4.18(m,1H),6.45(s,1H),6.78-6.81(m,2H),7.01-7.05(in,2H),7.11(in,1H)實施例4N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-5-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺[化學式49]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.54(m,3H),1.78-1.80(m,4H)，1.85-1.88(m,2H)，1.92-1.95(m,2H),2.18-2.22(m,3H),2.78(s,3H),3.28(t,5.4Hz,2H),3.75(s,3H)，4.04(t,5.4Hz,2H)’4.16-4.18(m,1H)’6.44(s,1H)，6.85-6.87(m,2H)，6.93-6.97(m,1H)，7.09-7.11(m,1H)，7.27-7.29(m,2H)實施例55-[[4-(4-氟代苯氧基)芐基](甲基)氨基]-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式SO]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.55(m,3Η)’1.78-1.80(m，4H)，1.84-1.88(m,2H)’1.92-1.95(m,2H)，2.19-2.21(m,3H)，2.61(s,3H)，3.74(s,3H)，3.96(s,2H)，4.16-4.18(m,III),6.40(s，III),6.90-6.92(m，2H),6.96-7.06(m,4H),7.09-7.11(m,Hi),7.22-7.24(m,2H)實施例6N-[(E)_5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基_5_{甲基[3_(甲基磺酰基)芐基]氨基吡唑3-甲酰胺[化學式δ1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>1Ii-NMR(CDCl3)δ1.50-1.58(m，2H)，1.75-1.94(m，9H)，2.20(m,3H)，2.64(s,3H)，3.06(s,3H),3.73(s，3H),4.12(s，2H),4.13-4.19(in,1H),6.39(s,1H),7.08-7.15(in,1H),7.51-7.63(m,2H)，7.74-7.90(m,2H)實施例7N-[(E)-5氨基甲酰基金剛烷-2-基]-1-甲基-5-[甲基(丙基)氨基]-1H-吡唑3-甲酰胺[化學式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>1H-NMR(CDCl3)δ0.82(t，J=7.1Ηζ,3Η),1.39-1.47(m,2H),1.54-1.57(m,2Η)，1.70(m，1H),1.85-1.89(m,4H),1.93—1.97(m,4Η)，1.99-2.10(m,2Η)，2.57(s,3H)，2.71-2.78(ra,2H),3.66(s,3H)，4.12(in,1H)，5.37(bs,1H),5.60(bs,1H),6.28(s,1H),7.10(m,1H)實施例8N-[(E)-5-氨基甲酰基金剛烷-2-基]-5-[異丙基(甲基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺[化學式53]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>1H^KMr(CDCI3)δ1.10(d,J=6.5Ηζ，6Η),1.54(ra,1Η)，1.631.66(in,2Η)，1.94-1.99(m,4Η)，2.02-2.08(m,4Η)，2.18-2.20(m,2Η)’2.58(s，3H)，3.17(sept,J=6.5Hz,1H)，3.73(s,3H),4.21(m,1H)，5.20(bs,1H)，5.59(bs,1H)，6.42(s,1H)，7.01(m,1H)實施例9N-[(E)-5-氨基甲酰基金剛烷-2-基]-5-[乙基(甲基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺[化學式S4]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.09(t,J=7.2Hz，3H)，1.62-1.67(m,3H)，1.93-1.98(m,4H)，2.02-2.08(m,4H)，2.18-2.20(m，2H)，2.65(s,3H)，2.92(q,J=7.2Hz,2H)，3.73(s,3H)，4.20(m,1H),5.33(bs,1H),5.63(bs,1H),6.36(s,1H),7.16(in,1H)實施例10N-[(E)-5-氨基甲酰基金剛烷-2-基]-5-[異丁基(甲基)氨基]甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式陽]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>1H-NMR(CDCl3)δ0.90(m，6H)，1.57-1.68(m,2H),1.78(m,1H)’1.90-2.09(m,9H)’2.13-2.21(m,2H)，2.60-2.64(m,5H)’3.73(s，3H)’4.17-4.23(m,1H)，5.32(bs,1H)’5.63(bs,1H)，6.35(s,1H)，7.14-7.20(m,1H)實施例11N-[(E)-5-氨基甲酰基金剛烷-2-基]-4-氯-5-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺[化學式陽]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.53-1.56(m,2H),1.63-1.66(m,2Η),1.90-1.94(ra,3H),2.03-2.07(m，4H)，2·18-2.22(m,2Η)，2.86(s，6H)，3.73(s，3H)，4·22(m,1Η)，5·19(bs,1Η)，5.59(bs,1Η),7.08(m,1Η)實施例12N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-5-{甲基[4-(甲基磺酰基)芐基]氨基丨-ΙΗ-吡唑-3-甲酰胺[化學式57]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.47-1.58(m,2H),1.73-1.96(m,9H)，2.13-2.25(m’3H)，2·65(s,3Η)，3.05(s，3H)，3.75(s，3H)，4.11(s，2H)，4.13-4.18(m,1Η)，6.41(s,1Η)，7.08-7.13(m,III)，7.49-7.53(m,2H)，7.88-7.91(m,2H)實施例13N-[(E)-5-氨基甲酰基金剛烷-2-基]_5_[(環丙基甲基)(丙基)氨基]甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式5幻<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>1H-NMR(CDCl3)δ0.02-0.05(m,2H)，0.40-0.45(m,2H)，0·81-0.88(m,1H)，0·86(t,J=7.4Ηζ，3Η),1.36—1.43(m，2Ii)，1.60—1.65(m,2H),1.93—2.18(m，11Η),2.73(d,J=6.8Hz,2H),2.91(t,J=7.4H:z,2H),3.76(s,3H),4.1.9-4.21(m,1H)，5.16(bs，1H),5.58(bs,1H)，6.47(s,1H)，7.19-7.21(m,1H)實施例14N-[(E)-5-氨基甲酰基金剛烷-2-基]-5[(2甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑3-甲酰胺[化學式59]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.66(m,2H)，1.90-2.09(m,9H)，2.13-2.20(m，2H)，2.72(s，3H),3.05(m,2H)，3.34(s,3H)，3.46(m,2H),3.75(s,3H),4.16-4.23(m,1H),5.29(bs,1H)，5.62(bs,1H)，6.38(s,1H)’7.14-7.20(m,1H)實施例15N-[(E)氨基甲酰基金剛烷-2-基]-5-[(環丙基甲基)(甲基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺[化學式60]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>1H-NMR(CDCl3)δ0.08-0.11(m,2Η)，0.43-0.53(m,2Η)，0.85-0.95(m,1Η)，1.58—1.68(m，2H)，1.90—2.09(m,9H)，2.13—2.20(m,2H)，2.68—2.74(m,5H)，3.74(s,3H)，4.15-4.23(m,1H),5.25(bs,1H),5.60(bs,1H),6.37(s,1H),7.14-7.20(m,1H)實施例165_(環丙基{[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶_4_基]甲基}氨基)_N_[(E)_5_羥基金剛烷-2-基甲基-1H吡唑-3-甲酰胺[化學式ei]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>步驟⑴使化合物I(50mg)溶于二氯甲烷(ImL),然后向其中加入3,3，3-三氟丙醛(23mg)和乙酸(IOOuL)。于室溫下攪拌該混合物1.5小時,然后向其中加入NaBH(0Ac)3(60mg)并于室溫下攪拌該混合物過夜。向其中加入水，并用氯仿提取該混合物。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經制備型TLC純化(洗脫液氯仿/甲醇=10/1)，得到標題化合物II(48mg)。丨H-NMR(CDCl3)δ0.35-0.44(m,2H),0.53-0.61(m,2H),1.13-1.28(m,2H)’1.46-1.98(m,16H)，2.16-2.35(m,5H)，2.45(m,1H)，2.52-2.59(m,2H)，2.81-2.92(m,4H)，3.68(s，3H)，4.13-4.20(m，III)，6.43(s,1H)，7.09-7.14(m,1H)實施例175_(環丙基{[1-(2_甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲基}氨基)_N_[(E)_5_羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式似]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>1H-NMR(CDCl3)δ0.36-0.45(m,2H)，0.53-0.61(m,2H)’1.20-1.33(m,2H)’1.46-1.72(m,6H)，1.74-1.98(m,10H)，2.15-2.26(m,3H)，2.45(m,1H)，2.50-2.58(m,2H)，2.85-2.97(m，4H)，3.34(s,3H)，3.49(m,2H)，3.67(s,3H)，4.14-4.20(m,III)，6.43(s,III)，7.09-7.14(m，lH)實施例18N-[(E)-5-氨基甲酰基金剛烷-2-基]_5_(二乙基氨基)-1-甲基_1Η_吡唑_3_甲酰胺[化學式63]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>1Ifnmr(CDCI3)δ1.00(t,J=7.IIiz，6H)，1.62-1.65(m，2H)，1.9’3-2.18(m，11H)，2.93(q,j=7.1Ηζ,4Η)，3.73(s,3H),4.19-4.21(m,1H),5.17(bs,IH:),5.58(bs,1H),6.44(s,1H),7.19-7.21(m，lH)實施例19N-[(E)氨基甲酰基金剛烷基]-5-[環丁基(甲基)氨基]甲基吡唑-3-甲酰胺[化學式64]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.70(m,4H)，1.77-1.87(m,2H)，1.93-2.11(m,11H)，2.1.7—2.18(m,2H)，2.52(s,3H),3.48—3.56(m,1H)，3.73(s,3H),4.1.9—4.21(m,1H),5.19(bs,1H)，5.58(bs,1H)，6.33(s,1H)，7.17-7.19(m,1H)實施例205[環丙基(哌啶基甲基)氨基][(E)5-羥基金剛烷-2基]甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺[化學式65]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>1H-NMR(CDCl3)δ0.40-0.45(m,2H),0.55-0.61(m,2H)，1.50-1.67(m,4H)，1.68-1.97(in,13H)，2.15-2.26(m,3H)，2.48(m,1H),2.72-2.83(m,2H),2.94-2.99(m,2H),3.41-3.46(m,2H)，3.69(s,3H)’4.13-4.19(m,1H)’6.43(s,1H),7.09-7.15(m,1H)實施例215-{[(1乙酰基哌啶-4-基)甲基](環丙基)氨基}-N-[(E)-5羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺[化學式66]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>1H-NMR(CDCl3)δ0.38-0.45(m,2H),0.54-0.61(m,2H),1.01-1.15(m,2H)’1.41-1.65(m,5H)’1.67-1.82(m,5H)，1.83-1.97(m,4H)，2.06(s，3H)’2.15-2.28(m,3H)，2.42-2.53(m,2H)，2.86-2.31(m，3H)，3.69(s,3H)，3.73-3.81(m,III)，4.13-4.21(m，1H),4.53-4.62(m,1H)’6.44(s,1H),7.09-7.15(m,1H)實施例22N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-4-氯-5-[[1-(4-甲氧基苯基)環丙基](甲基)氨基]-1甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺[化學式67]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>步驟(i)使l-(4-甲氧基苯基)_環丙烷羧酸(5.Og)溶于甲苯(SOmL)，然后向其中加入三乙胺(3.8mL)和二苯基磷酰基疊氮化物(5.9mL),并將該混合物于100°C攪拌5小時。真空濃縮反應溶劑，然后溶于THF(SOml)。然后，向其中加入2N氫氧化鈉溶液(30mL)，并于室溫下攪拌該混合物2小時。真空濃縮該混合物，然后向其中加入IN鹽酸并用乙酸乙酯提取該混合物。水層用氫氧化鈉溶液堿化并用氯仿提取。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到化合物II(2.9g)。步驟(ii)使化合物II(2.9g)溶于甲酸乙酯(30mL)并于90°C于密封管中攪拌3天，并真空濃縮反應溶劑。使殘留物溶于THF(IOmL)并滴加入氫化鋰鋁(2.7g)的THF(SOmL)溶液中。將該混合物于80°C攪拌3小時,然后于0°C,向其中順序加入水(3mL)、15%氫氧化鈉溶液(3mL)和水(9mL)。反應溶液通過Celite過濾。真空濃縮濾液，得到化合物III(2.5g)。步驟(iii)使氯代硫代甲酸4-氯代苯基酯(2.9g)溶于THF(30mL),并于0°C向其中加入三乙胺(2.ImL)和化合物III(2.5g),于室溫下攪拌該混合物2小時。真空濃縮反應溶液,然后向其中加入水并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉千燥，然后真空濃縮。使殘留物溶于NMP(30mL)，然后向其中加入胼一水合物(3.4mL)并將該混合物于70°C攪拌6小時。向其中加入水，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用鹽水洗滌,然后經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=7/3),得到化合物IV(2.Ig)。步驟(iv)使化合物IV(2.Ig)溶于乙醇(25ra:L)和ΤΡ(25ηι[,)的混合溶劑中，并向其中加入碳酸氫鈉(690mg)和溴代丙酮酸乙基酯(1.2mL)并將該混合物于70攪拌4小時。真空濃縮反應溶液，然后向其中加入乙酸(50mL)并將該混合物于8(TC攪拌5小時并真空濃縮。然后，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=2/1),得到化合物V(l.6g)。步驟(ν)于0°C，向氫化鈉(250mg)的THF(20mL)溶液中滴加入化合物V(1.6g)的THF(5mL)溶液，并于室溫下攪拌該混合物1小時。然后，于0°C向其中緩慢加入甲基碘(380μL)，并于室溫下攪拌該混合物過夜。然后，向其中加入水,然后真空濃縮該混合物。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=2/1)，得到化合物VI(1.2g)。步驟(Vi)使化合物VI(599mg)溶于DMF(IOmL),然后向其中分小份加入N-氯代琥珀酰亞胺(267mg),并于室溫下攪拌該混合物過夜。然后，向其中加入水,然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水順序洗滌。有機層經硫酸鈉千燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=3/1)，得到化合物VII(530mg)。步驟(vii)使化合物VII(530mg)溶于乙醇(15mL),然后向其中加入2N氫氧化鋰溶液(2.2mL)，并于室溫下攪拌該混合物過夜。真空濃縮反應溶液，然后用IN鹽酸酸化并用氯仿提取。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到化合物VIII(490mg)。步驟(viii)使化合物VI11(80mg)溶于DMF(1.5mL)，然后向其中加入(E)_4_氨基金剛烷-1-羧酸甲基酯(50mg)、WSCI·HCl(69mg)、HOBt·II2O(49mg)和三乙胺(100μL)，并于室溫下攪拌該混合物過夜。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、IN鹽酸和鹽水順序洗滌。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。使殘留物溶于甲醇(1.5mL)，然后向其中加入2Ν氫氧化鋰溶液(400μL)并于室溫F攪拌該混合物過夜。真空濃縮反應溶液,然后用IN鹽酸酸化并用乙酸乙酯提取。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。使殘留物溶于DMF(1.5mL)，然后向其中加入氯化銨(134mg),WSCI-HCl(69mg)，HOBt-H2O(49mg)和三乙胺(460μL)并于室溫下攪拌該混合物過夜。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液，IN鹽酸和鹽水順序洗滌。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經制備型TLC純化(洗脫液氯仿/甲醇=10/1)，得到標題化合物IX(IOlmg),為白色固體。丨H-NMR(CDCl3)δ0.98-1.01(m,2H)’1.10-1.13(m,2H),1.63-1.66(m,2H)’1.89-2.19(m,11H)，2.96(s，3H)，3.61(s,3H)，3.81(s，3H)，4.23-4.25(m,1H)，6.11(bs，III)，6.64(bs,III)，6.85-6.90(m,2H)，7.13-7.15(m,III)，7.22-7.25(m,2H)以類似的方式獲得以下化合物。[化學式68]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>實施例231H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.11(m，4H)，1.61-2.18(m,13H)，2.82(s,3H)，3.71(s,3H)，3.81(s，3H)，4.19-4.21(m,Hi),5.24(bs,III),5.61(bs,1H),6.24(s，1H),6.87-6.91(m,2H)，7.17-7.20(in,2H),7.45-7.47(m,1H)實施例241H-NMR(CDCl3)δ0.98-1.01(m,2H)，1.11-1.14(m,2H)’1.52-1.55(m,2H)，1.77-1.85(m,7H)，1.91-1.94(m,2H)，2.18-2.22(m,3H)，2.97(s，3H)，3.59(s，3H)，3.81(s，3H),4.18-4.20(m,1H),6.87-6.90(m,2H),7.05-7.06(m,1H),7.23-7.25(m,2H)實施例251H-NMR(CDCl3)δ0.97-1.04(m,4H)，1.61-1.64(m,3H)，1.69-1.81(m,6H)，1.93-1.96(m，2H)，2.15-2.16(m,III)，2.27(bs,2H)，2.75(s,3H)，3.65(s,3H)，3.81(s,3H)，4.08-4.10(m,1H),6.21(s,1H)，6.87-6.91(in,2H)，7.18-7.25(in,3H)實施例26N-[(E)-5_(氨基羰基)-2_金剛烷基]-4-氟-5-[異丙基(甲基)氨基]甲基-III·吡唑-3-甲酰胺[化學式69]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>步驟⑴向化合物I(200mg)的DMF(15mL)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)，然后向其中分小份加入1氯代甲基-4-氟-1,4-重氮基雙環(diazoniabicyclo)[2.2.2.]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(638mg)并于室溫下攪拌該混合物3小時。然后，向其中加入水,然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=3/1)，得到化合物II(64mg)。步驟(ii)使化合物11(65mg)溶于乙醇(1.5mL)，然后向其中加入2N氫氧化鋰溶液(380μL)并于室溫下攪拌該混合物過夜。真空濃縮反應溶液,然后用IN鹽酸酸化并用乙酸乙酯提取。有機層經硫酸鈉千燥并真空濃縮，得到化合物III(45mg)。步驟(iii)使化合物111:(23rag)溶于DMF(0.5raL),然后向其中加入(E)-4-氨基金剛烷-1-羧酸甲基酯(3lmg),WSCI·HCl(29mg)、HOBt·H20(20mg)和三乙胺(40μL)，并于室溫下攪拌該混合物過夜。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液，IN鹽酸和鹽水順序洗滌。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。使殘留物溶于甲醇(0.5raL),然后向其中加入2Ν氫氧化鋰溶液(HOyL)并于室溫下攪拌該混合物過夜。真空濃縮反應溶液,然后用IN鹽酸酸化并用乙酸乙酯提取。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物溶于DMF(0.5mL)，然后向其中加入氯化銨(53mg)、WSCI·HCl(28mg)、IIOBt-II2O(20mg)和三乙胺(130μL)并于室溫下攪拌該混合物過夜。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液，IN鹽酸和鹽水順序洗滌。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經制備型TLC純化(洗脫液氯仿/甲醇=10/1),得到標題化合物IV(22mg)，為白色固體。1Ifnmr(CDCI3)δ1.10-1.12(m,6H)，1.63-1.66(m,2H)，1.89-2.18(m,11H),2.74(s，3H),3.18-3.27(m,1H),3.71(s，3H)，4.20-4.25(m,1H)，6.00(bs,1H),6.41(bs,1H)，6·93-6.95(m,1H)實施例275-[[(l-乙酰基哌啶-4-基)甲基](甲基)氨基]-N-[(E)_5-羥基_2_金剛烷基]-1-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式70]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>步驟⑴使化合物I(6.2g)溶于二氯甲烷(70mL),然后向其中加入2M甲基胺-THF溶液(40mL)和乙酸(2mL),并于室溫下攪拌該混合物1小時。然后，向其中加入NaBH(OAc)3(8.Og)并于室溫下攪拌該混合物過夜。然后，向其中加入水，然后真空濃縮該混合物。然后，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液氯仿/甲醇=10/1),得到化合物11(2.3g)。步驟(ii)向1，1，-硫代羰基二咪唑(1.Ig)的THF(25mL)溶液中加入化合物11(2.3g)的THF(5mL)溶液,并于室溫下攪拌該混合物過夜。然后，向其中加入胼一水合物(1.7ra:L),并將該混合物于70°C攪拌6小時并真空濃縮。然后，向其中加入鹽水,并用氯仿提取該混合物。有機層經硫酸鈉千燥，然后真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液氯仿/甲醇=5/1)，得到化合物111(2.5g)。步驟(iii)使化合物III(2.5g)溶于乙醇(25mL)和THF(25mL)的混合溶劑中，然后向其中加入碳酸氫鈉(680mg)和溴代丙酮酸乙酯(1.ImL)并將該混合物于80°C攪拌4小時。然后，向其中加入乙酸(25mL)，并將該混合物于70°C攪拌3小時并真空濃縮。然后，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷！乙酸乙酯=1/1),得到化合物IV(1.3g)。步驟(iv)于0°C，向氫化鈉(160mg)的TIIF(IOmL)溶液中滴加入化合物IV(1.3g)的THF(BraL)溶液，并于室溫下攪拌該混合物1小時。然后,于()°C向其中緩慢加入甲基碘(310μL),并于室溫下攪拌該混合物過夜。然后，向其中加入水,并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉千燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=2/1)，得到化合物V(851mg)。步驟(ν)使化合物V(845mg)溶于乙醇(7mL),然后向其中加入6N氫氧化鋰溶液(ImL)并將該混合物于4(TC攪拌3小時。真空濃縮反應溶液，然后用IN鹽酸酸化并用氯仿提取。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到化合物VI(750mg)。步驟(vi)使化合物VI(390mg)溶于DMF(5mL),然后向其中加入(E)_4_氨基金剛烷醇鹽酸鹽(305mg)、WSCI·HCl(382mg)、HOBt·H2O(270mg)和三乙胺(340μL)，并于室溫F攪拌該混合物過夜。然后，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯提取該混合物并用鹽水洗滌有機層。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經制備型TLC純化(洗脫液氯仿/甲醇=10/1),得到化合物VII(450mg)。步驟(vii)使化合物VII(450mg)溶于甲醇(4mL)，然后向其中加入鈀-碳(50mg)并在氫氣氛(3atm)下攪拌混合物4.5小時。生成的固體通過Celite過濾,然后濃縮濾液,得到化合物VIII(340mg)。步驟(viii)使化合物VIII(SOmg)溶于二氯甲烷(ImL)，然后向其中加入三乙胺(86μL)和乙酰氯(30μL)并于室溫下攪拌該混合物3小時。然后，向其中加入2N氫氧化鈉溶液,并用氯仿提取該混合物。有機層經硫酸鈉千燥并真空濃縮。殘留物經制備型TLC純化(洗脫液氯仿/甲醇=10/1)，得到標題化合物IX(38mg)。1H-NMR(CDCI3)δ1.05-1.18(in,2H),1.45-1.96(m,14Η)，2.07(s,3Η),2.16-2.21(m,3Η)，2.42-2.52(m,1Η)’2.63(s，3H)’2.68-2.78(m,2H),2.92-3.05(m,1H)，3.72(s，3H)，3.73-3.83(m,1H)，4.10-4.19(m,1H),4.55-4.65(m,1H),6.38(s，1H)’7.08-7.14(m，III)實施例285-[[(l-乙酰基哌啶-4-基)甲基](甲基)氨基]-4-氯-N-[(2s,5r)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式Π]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>步驟(ix)使實施例27的化合物(16mg)溶于DMF(200μL),然后向其中加入N-氯代琥珀酰亞胺(6mg)并將該混合物于65°C攪拌3小時。然后，向其中加入水,然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉千燥并真空濃縮。殘留物經制備型TLC純化(洗脫液氯仿/甲醇=10/),得到標題化合物X(7mg)，為白色固體。1H-MR(CDCI3)δ1.05-1.18(m,2H),1.44-1.60(m,3H)，1.72-1.97(m,9H),2.08(s,3H)，2.15-2.26(m,3H)，2.45-2.56(m,1H)，2.72-2.85(m,5H)，2.91-3.12(m,3H)’3.73(s,3H)，3.75-3.85(m,1H)，4.15-4.25(m,1H)，4.55-4.68(m,1H)，6.96-7.08(m,1H)，實施例294-氯-5-[環丁基(2,2,2-三氟乙基)氨基]-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式72]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>使參考實施例7的化合物(IOOmg)溶于DMF(1.5mL),然后向其中加入(E)_4_氨基金剛烷-I-醇鹽酸鹽(78mg)、WSCI·HCl(122mg)、HOBt·H2O(86mg)和三乙胺(150μL)，并于室溫下攪拌該混合物過夜。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經制備型TLC純化(洗脫液氯仿/甲醇=10/1),得到標題化合物(128mg),為白色固體。1H-NMR(CDCI3)δ1.42-1.68(m,5H),1.71-2.00(m,10H)，2.02-2.29(m,5H)，3.45-3.80(m,5H)，3.80-3.95(m,1H)，4.16-4.25(m,III),6.99-7.09(m,III)實施例30-131的化合物以類似的方法制備。[化學式73]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>實施例301Ifnmr(CDCI3)δ1.02(t,J=8.0Hz,3H),1.6卜1.63(m，4H)，1.88-1.90(m,2H),1.97-2.04(m,4H),2.12-2.16(m,2H),2.30(in,1H),2.80(s,3H)，3.10(q,J=8.OHz,2H),3.70(s，3H)，4.18(m,1H),5.21(bs,1H)，5.59(bs,1H)，7.08(m,1H)實施例311IhnMR(CDCI3)δ1.08(d,J=4.OHz,6H)，1.86-1.88(m,4H)，1.97-2.04(m,6H)，2.15-2.17(m,3H),2.77(s,3H),3.38(m,IH:)，3.70(s,3H),4.20(m,1H),5.25(bs,1H),5.60(bs,1H)，7.10(m,1H)實施例321IhNMR(CDCl3)δ0.89(t,J=8.0Hz,3H)，1.39(q,J=8.0Hz，2H)，1.6卜1.65(m,2H)，1.89-1.92(m,3H)，1.97-2.06(m,4H)，2.15-2.17(m,2H)’2.80(s，3H)，3.06(t,J=8.0Hz,3H),3.72(s，3H)，4.02(m,1H)，4.22(m,1H)，5.34(bs,1H)，5.66(bs,1H)，7.08(m,1H)實施例331H-NlR(CDCl3)δ1.10(d,j=8.ΟΗζ,ΘΗ),1.401.47(m,3H)，1.60-1.67(in,2H),1.88-1.95(m,2H)，1.98-2.12(m,6H),2.17-2.23(m,2H)，2.60(s’3H)，3.13-3.18(m,2H),4.07-4.14(m,2H)，4.21(m,1H)，5.35(bs,1H)，5.64(bs,1H)，6.45(s，1H)，7.34(m,1H)實施例341H-NMR(CDCl3)δ1.10(d,J=8.ΟΗζ,ΘΗ),1.38-1.43(m,3H)，1.62-1.69(m,2H)，1.89-1.96(m，4H)，2.00-2.13(m,5H)，2.16-2.23(m，2H),2.79(s’3H)’3.39(m,1H)，4.11-4.15(m,2H)，4.24(m，1H),6.01(bs,1H)，6.50(bs,1H)，7.18(m,1H)實施例351H-NlR(CDCl3)δ1.40(t,j=8.OHz,3H),1.59-1.68(m,2H)，1.89-1.93(in,4H),1.99-2.06(m,5H)’2.19-2.23(m,2H)，2.84(s，6H)，4.09(q,J=8.OHz’2H)，4.20(m,1H)，5.21(bs,1H)，5.60(bs,1H)，7.10(m,1H)實施例361H-NMR(CDCl3)δ0.90-0.93(in,3H),1.08-1.09(m,6H)，1.62-1.65(m,2H),1.92-1.94(m,4H)，1.99-2.07(m,5H)’2.19(bs,2H)’3.17-3.19(m,2H)’3.39-3.45(m,1H)’3.72(s，3H)，4.21-4.23(m，1H)，5.44(bs,1H)，5.65(bs,1H)，7.12-7.14(m，1H)實施例371H-NMR(CDCl3)δ().98-1.Ol(m,6H),1.60-1.66(m,2H),1.9卜1.93(ra,4H),1.99-2.09(m，5H)，2·19(bs，2H),3.13-3.19(m，4H)，3·74(s，3H)’4·21-4.23(m,1Η),5.34(bs,1Η)，5.70(bs,1Η)，7.11-7.13(m,1Η)實施例381H-NMR(CDCl3)δ0.88-0.92(ra,4H),1.04-1.05(m,6H)，1.6卜1.65(m,2H),1.93-2.08(m,9H)，2·18(bs,1H),2.88-2.94(m,2H)，3.11-3.18(m,1H)，3.73(s，3H)，4.20-4.22(m,1H)，5.33(bs,1H),5.61(bs,1H)，6.49(s,1H)，7.21-7.23(m,1H)實施例391H-MR(CDCI3)δ1.591.66(m,2H),1.85-2.09(m,9H)，2.15-2.24(m,2H),2.88(s,3H)，3.26-3.33(m,5H)，3.35-3.41(m,2H)，3.75(s，3H)，4.15-4.24(m,1H)，5.62(bs,1H)，5.78(bs,1H),7.06-7.14(m,1H)實施例401H-NMR(CDCl3)δ0.89-0.93(ra,6H),1.59-1.78(m,3H)，1.85-2.09(m,9H),2.15-2.21(m,2Η),2.77(s，3H),2.88-2.93(m,2Η)，3.74(s，3H)’4·17-4.25(m,1Η)，5.45(bs,1Η)，5.71(bs,1H)，7.07-7.14(m，1H)實施例411H-MR(CDCI3)δ1.581.70(m,2H),1.86-2.10(m,9H)，2.15-2.22(m,2H),2.95(s,3H)，3.59-3.71(m,2H),3.78(s，3H)，4·18-4.25(m,1Η)’5·58(bs,1Η),5.73(bs,1Η)，7.07-7.13(m,1Η)實施例421H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.70(m,2Η),1.88-2.12(m,9H)，2·14-2.21(m，2H)，2·86(s,3Η)，3.42-3.51(m,2Η)，3.78(s，3H)，4·15-4.23(m,1H)，5·34(bs，1Η)，5.63(bs,1H)’6.48(s，III),7.13-7.23(m,III)實施例43丨H-NMR(CDCl3)δ0.95-1.04(m,3H)’1.58-1.69(m,2H),1.88-2.12(m，9H)’2.13-2.22(m,2H)，2.95-3.04(m,2H)，3.05-3.13(m,2H)’3.30(s，3H)，3.32-3.40(m,2H)，3.75(s，3H)，4.17-4.24(m，III)，5.38(bs,III)，5.65(bs,III)，6.47(s,1H)，7.15-7.24(m,1H)[化學式74]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>實施例441H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.12(m,6H),1.58-1.69(m,2H),1.89-2.12(m,9H)，2.13-2.23(in,2H)，3.02-3.12(m,2H),3.13-3.81(m,6H)，8.75(s,3H)，4.18-4.25(m,1H),5.35(bs,1Η),5.64(bs,1Η)，6.52(s,1Η)，7.18-7.27(m,1Η)實施例451Ifnmr(CDCI3)δ0.95-1.04(m,3H)，1.58-1.69(m,2H),1.85-2.10(m,9H),2.15-2.22(m,2Η),3.15-3.22(in,2Η)，3.28-3.37(m,7H),3.75(s,3H)，4,18-4.25(m,1H)，5.30(bs,1H)，5.64(bs,1H)，7.15-7.27(m,1H)實施例461H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.16(m,6H),1.58-1.68(m,2H),1.88-2.10(m,9H)，2.18-2.24(in,2H)，3.22-3.28(m,5H),3.29-3.48(m,3H)，8.75(s,3H)，4.18-4.25(m,1H),5.32(bs,1H),5.65(bs,1H)，7.05-7.16(m,1H)實施例471H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.48(m,3H)，1.59-1.70(m,2H)，1.88-2.11(m，9H)，2.14-2.21(m,2H),2.84(s，3H)，3.40—3.52(m,2H),4.07—4.24(m,3H)，5.32(bs,1H)，5.63(bs,1H)，6.50(s,1H),7.18-7.25(m,1H)實施例481H-NMR(CDCl3)δ1.56-1.75(m,2H)，1.89-2.10(m，9H)，2.13-2.19(m,2H)，2.28(s，3H)，2.92(s,3H)，3.50-3.62(m,2H)，3.74(s，3H)，4.14-4.22(m,III)，5.32(bs,III)，5.62(bs,1H),7.18-7.29(m,1H)實施例491H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.50(m,3H)，1.58-1.72(m,2H)，1.86-2.11(m，9H)，2.15-2.25(m,2H),2.95(s，3H)，3.60—3.72(m,2H),4.08—4.26(m,3H)，5.33(bs,1H)，5.64(bs,1H)，7.05-7.14(in,1H)實施例501H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.69(m,2H)，1.88-2.11(m，9H)，2.15-2.24(m，2H)，3.27-3.45(m,7H)，3.72-3.87(m,5H)，4.16—4.27(m，III)，5.32(bs,III)，5.64(bs,III)，7.06-7.14(m,1H)實施例511H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.72(m，4H)，1.85-2.12(m，9H)，2.13-2.22(m,2H)，3.23-3.36(m,5H)，3.36-3.46(m,2H)，3.63-3.72(m,2H)，3.77(s,3H)，4.16-4.25(m,III),5.29(bs,1H),5.62(bs,1H),7.05-7.14(m,1H)實施例521H-NMR(CDCl3)δ1.59-1.70(m,2H)，1.88-2.11(m，9H)，2.14-2.21(m,2H)，3.18-3.25(m,2H)，3.32(s,3H)，3.36-3.43(m,2H)，3.6卜3.72(m,2H),3.77(s,3H)，4.17-4.23(m,1H),5.33(bs,1H),5.63(bs,1H),6.55(s,1H),7.16-7.25(m,1H)實施例531H-NMR(CDCl3)δ1.59-1.72(m，4H)，1.89-2.11(m，9H)，2.12-2.22(m,2H)，3.09-3.11(m,2H)，3.30(s,3H),3.33-3.41(m,2H)，3.45-3.66(m,2H),3.77(s,3H)，4.16-4.25(m,1H),5.35(bs,1H),5.63(bs,1H),6.54(s,1H)，7.16-7.23(in,1H)實施例541H-NMR(CDCl3)δ1.39-1.46(m，3H)，1.59-1.68(m,2H)’1.85-2.20(m,12H)，2.95(s，3H)，3.61-3.71(m，2H)，4.08-4.17(m，2H)，4.18-4.25(m，III)，7.08-7.14(m，III)實施例551H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.14(m，6H)’1.61-1.68(m,2H)，1.90-2.10(m，9H)，2.15-2.21(m，2H)，3.18-3.28(m,1H)，3.41-3.52(m,2H),3.77(s，3H)，4.17-4.24(m,1H)，5.31(bs,III)，5.62(bs,III)，6.54(s,1H)，7.15-7.27(m,1H)實施例56丨H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.21(m’6H)’1.60-1.68(m,2H),1.89-2.10(m，9H)’2.18-2.22(m,2H)，3.38-3.48(m,1H)，3.50-3.82(m,5H)，4.18-4.24(m,1H)，5.30(bs,1H)，5.63(bs,III)，7.08—7.17(m,III)[化學式75]<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>實施例571H-MR(CDCI3)δ1.62-1.65(m,2H),1.75(m,1H),1.89-1.95(m,4Η)，2.05-2.10(m,4Η)，2.15-2.28(m，2H),2.84(s,6H)，3·71(s，3H)，4·21(m,1Η)，4.45(d,J=4.OHz，2Η)，6.24(m,1Η)，7.07(m,1Η)，7.14(d,J=8.0Ηζ，2Η)，8.53(d,J=8.OHz，2Η)實施例581H-NMR(CDCl3)δ1.60-1.63(ιη,2Η),1.80-1.87(m,5Η)，2.0卜2.05(m,4H),2.13-2.15(m，2H),2.84(s，6H),3.71(s，3H)’4·18(m,1H),4.45(d,J=4.0Hz,2H)，6.21(m,1H)，7.07(d,J=8.OHz，1H)’7.25(d,J=8.OHz，1H)’7.59(d,J=8.OHz，1H)，8.49-8.51(m,2H)實施例591H-NMR(CDCl3)δ0.90(t,J=8.OHz’3H)’1.46(q,J=8.OHz，2H),1.62-1.65(m,2Η)，1.88-1.91(m,5Η)，2.01-2.07(m,5H)，2.15-2.17(m,2H)，2.81(s，3H)，3.04(t,J=8.OHz，2H)，3.46-3.50(m，2H)，3.73(s,3H)，3.76-3.80(m,2H)，4.20(m,III)，6.34(m,III)，7.17(m,1H)實施例601H-NMR(CDCl3)δ0.90(t.，J=8.0Hz,3H)，1.44(q,J=8.OHz,2Η)，1.62-1.65(m,2Η)，1.86-1.93(m,4H)，1.98-2.08(m,4H)，2.15-2.20(m,3H)，2.81(s,3H)，3.04(t,J=8.OHz,2H)，3.37(s,3H),3.42—3.50(m,4H),3.72(s,3H)，4.21(in,1H),6.12(m,1H),7.15(m,1H)實施例611H-NMR(CDCl3)δ1.10(d,J=4.OHz，6H)，1.60-1.63(m,2H)，1.86-1.95(m，8H)，2.05(m,III)，2.13-2.16(m,2H)，2.79(s，3H)，3.28-3.31(m,2H)，3.38(m,III)，3.68-3.72(m,5H)，4.18(m,1H),6.51(m,1H),7.10(in,1H),7.57-7.62(in,2H),7.70(in,1H),7.90-7.92(in,2H)實施例621H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.17(m,6H),1.58-1.70(m,2H)，1.86-1.95(m,2H)，2.01-2.25(m,9H),2.28(s,3H),2.92(s,3H),3.36-3.50(m,4H),3.52-3.61(m,2H)，3.74(s,3H)’4.18-4.25(m,1H)’7.22-7.29(m,1H)[化學式TO]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>實施例631H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.66(m,2Η),1.93-2.08(m,9Η),2.15-2.18(m，2H)，2·61(s,3Η)，2.87-2.92(m,2Η)，3.07-3.12(m,2Η)，3.75(s,3Η)，3.90(m,1H)，4.22(m,1H)，5.17(bs,III)，5.58(bs,III)，6.51(s,III)，7.13-7.19(m,5H)實施例64丨H-NMR(CDCl3)δ1.53-1.62(m,4H)’1.78-1.95(m,7H),2.17-2.23(m,3H)’2.77-2.79(m,2H)，2.84(s，3H)，3.06-3.12(m,2H)，3.64(s,3H)，4.19(m,1H)，4.30(m,1H)，7.04(m，Hi),7.15-7.20(m，4Ii)實施例651H-NMR(CDCl3)δ1.63-1.69(m,2Η)’1.89-1.95(m，4H),2.02-2.07(m,5H)’2.15-2.19(m,2H)，2.77-2.82(m,2H)，2.84(s,3H)，3.06-3.11(m,2H)，3.64(s,3H)，4.23(m,1H)，4.32(m,III)，5.36(bs,III)，5.66(bs,III)，7.11-7.15(m,5H)實施例66丨H-NMR(CDCl3)δ0.05-0.10(m,2H),0.39-0.48(m,2H)，0.79-0.90(m,1H)’1.58-1.68(m,2H)，1.88-2.09(m,9H)，2.16-2.23(m,2H)，2.86(s，3H)，2.86-2.93(m,2H)，3.75(s，3H),4.17-4.23(m，III)，5.46(bs,III)，5.71(bs,III)，7.07-7.14(m,III)實施例671H-NMR(CDCl3)δ0.52-0.68(m，4H)’1.42-1.49(m,1H)，1.51-1.60(m,2H)’1.73-1.98(m,8H)，2.15-2.27(m,3H)，3.00-3.08(m,1H)，3.68-3.82(m,5H)，4.16-4.25(m,III)，7.00-7.08(m,III)實施例68丨H-NMR(CDCl3)δ0.44-0.45(m,2H),0.63-0.64(m,2H),1.61-1.66(m,2H)’1.75-1.82(m,2H)，1.89-2.18(m,11H),2.49-2.54(m,1H)，3·14-3.18(m，2H)，3·28(s，3H)，3.34-3.37(m,2H)，3.75-3.76(m,3H)，4.20-4.21(m,1H)，5.27-5.29(m,1H)，5.61-5.66(m,1H),6.48(s,1H),7.44-7.52(m,1H)實施例691H-NMR(CDCl3)δ0.45-0.46(m,2H)，0.60-0.63(m,2H)，1.61-1.64(m,2H)，1.89-2.07(m,8H),2.18(bs，3Ii)，2.58-2.59(m，III),3.22—3.26(m,2H),3.29(s,3H)，3.44—3.47(in,2H),3.74(s,3Η),4.20—4.22(in,1H),5.28(bs,1Η)，5.63(bs,1Η),6.51(s,1Η)’7.40-7.42(m,1Η)實施例701H-NMR(CDCl3)δ0.’38-0.41(m,2H)，0.54-0.58(m,2H)，1.68-1.82(m,10H)，1.91-1.94(m，2H)，2.14-2.23(m,4H),2.90-2.95(m,1H),3.23-3.27(ra,2H),3.30(s,3H),3.36-3.39(m,2Η)，3.65(s,3Η)’4.19-4.21(m,1H)’7.03-7.05(m,1H)實施例711H-NMR(CDCl3)δ0.4卜0.44(m,2H),0.54-0.58(m,2H)，1.50-1.61(m,2H),1.73-1.86(m,7H),1.89-1.94(in,2H)，2.17-2.25(m,3H),2.95-3.00(m,1H),3.28(s,3H)，3.35-3.39(m,4H),3.69(s,3H)’4.17-4.22(m,1H)’7.05-7.08(m,1H)[化學式π]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>實施例72NMR(CDC1.2.54-2.58(m’2H)，3.1H)’5.43(bs,1H)，5.67(bs,1H)，6.53(s,1H)，6.78-6.81(m,2H),6.97-7.00(m,2H)，7.32-7.35(m,1H)實施例73'H-NMR(CDC13)60.39-0.43(m,2H),0.55-0.59(m,2H),1.52-1.56(m,2H)1.78-1.94(m,9H)，2.19-2.23(m,3H)，2.71-2.75(m,2H)，2.92-2.96(m,1H)，3.43-3.48(m,5H)，3.78(s，311)，4.19-4.21(m,III),6.65-6.66(m,III)，6.70-6.75(m，2H),7.04-7.06(m,1H)，7.16-7.20(in,1H)實施例74'H-NMRCCDCla)60.40-0.44(m，2H)，0.55-0.60(m，2H)，1.64-1.67(m,2H)，1.82-2.20(m,11H),2.72-2.76(m，2H)，2.91-2.96(m,1H)，3.44-3.47(m,2H),3.50(s，3H),3.78(s，3H)，4.24-4.26(m,1H)，6.07(bs，1H)，6.55(bs,1H)，6.66-6.68(m,1H)，6.71-6.75(m,2H)，7.14-7.23(m,2H)實施例75'H-NMR(CDC13)80.42-0.46(m,2H),0.56-0.63(m,2H),1.62-1.65(m,2H)’1.93-2.18(m,11H)，2.51-2.57(m,1H)，2.73-2.77(m,2H)，3.25-3.29(m,2H)，3.61(s，3H)，3.78(s,3H),4.20-4.22(m,III)，5.33(bs,III)，5.65(bs,III)，6.52(s,III)，6.65-6.66(m,1H),6.7()-6.75(m,2H),7.17-7.21(m,1H),7.287.30(m,1H)實施例761H-NMR(CDC13)50.39-0.42(m,2H)，0.54-0.59(m,2H)，1.52-1.56(m,2H)’1.74-1.95(m,9H)，2.19-2.24(m,3H)，2.67-2.71(m,2H)，2.91-2.96(m,1H)，3.40-3.44(m,2H)，3.48(s,3H)，3.78(s,3H)，4.19-4.21(m,III)，6.79-6.86(m,2H)，7.02-7.06(m,3H)實施例77'H-NMR(CDC13)80.39-0.43(m,2H),0.55-0.59(m,2H),1.64-1.67(m,2H)’1.89-2.20(m，11H)，2.67-2.71(m,2H)，2.90-2.95(m,1H)，3.40-3.44(m，2H)，3.50(s，3H)，3.78(s，311)，4.24—4.25(m,Hi),5.88(bs,III)，6.34(bs，III)，6.79—6.83(m,2II)，7.02-7.05(m,2H),7.13-7.15(m,1H)實施例78'H-NMRCCDCla)60.42-0.45(m,2H)，0.59-0.62(m,2H)，1.62-1.65(m,2H)，1.93—2.19(m,11H)，2.51-2.55(m,1H)，2.67-2.74(m,2H)，3.23-3.27(m,2H)，3.62(s,3H)，3.78(s,3H),4.21—4.23(m,1H)，5.30(bs,1H),5.63(bs,1H),6.50(s,1H),6.79—6.83(m,2H),7.01-7.05(m,2H)’7.33-7.35(m,1H)[化學式TO]實施例791H-NMR(CDCl3)δ0.43-0.46(m,2H),0.58-0.61(m,2H)，1.62-1.65(m,2H),1.88-1.93(m,3Η),1.99-2.10(in,5Η)，2.17-2.18(m,3H),2.96-3.01(m,1Η),3.28(s,3H)，3.77(s，3H)’4·23(m,3H)，5.89(bs,1H)，6·35(bs,1H)，6·75-6.79(m,2Η)，7.03-7.05(m,2Η)，7.08-7.10(m,1H)實施例801H-NMR(CDCl3)δ0.43-0.46(in,2H),0.56-0.61(m，2H)，1.5卜1.54(m,2H),1.72-1.83(m’7H),1.91-1.94(m，2H),2.17-2.22(m，3H),2.97-3.02(m,1H),3.26(s,3H)，3.76(s，3H)，4.17-4.19(m,1H)，4.23(s,2H)，6.74-6.78(m,2H)，6.99-7.01(m,1H)，7.02-7.06(m,2H)實施例81丨H-NMR(CDCl3)δ0.43-0.47(m,2H),0.56-0.61(m,2H),1.61-1.64(m，2H)’1.88-1.92(m,3H)’1.99-2.08(m,5H)，2.17-2.18(m,3H)，2.39-2.44(m,1H)，3.58(s,3H)，3.78(s,3H)，4.09(s,2H)，4.19-4.21(m,1H)，5.31(bs,III)，5.64(bs,III)，6.45(s，III)，6.77-6.81(in,2H)，7.00-7.05(in,2H)，7.34-7.36(in,1H)實施例821H-NMR(CDCl3)δ0.47-0.51(m,2H)，0.60-0.65(m,2H)，1.52-1.56(m,3H)，1.73-1.83(m,6H)，1.9卜1.94(m，2H),2.18-2.22(m,3H)，2.97-3.02(m,III)，3.04(s,3H)，3.35(s,3H)，4.16-4.18(m,1H)’4.40(s’2H)，6.99-7.00(m,1H)’7.38-7.39(in,2H)’7.84-7.86(m,2H)實施例831H-NMR(CDCl3)δ0.49-0.54(m,2H)，0.62-0.64(m,2H)，1.65-2.18(m,13H)，2.99-3.01(m,1H),3.04(s,3H),3.36(s,3H)，4.19-4.21(m,1H),4.40(s,2H),5.35(bs,1H)，5.69(bs,1H)’7.06-7.08(m,1H)’7.38-7.40(m,2H)’7.84-7.86(m,2H)實施例841H-NMR(CDCl3)δ0.46-0.50(m,2H),0.58-0.62(m,2H)，1.52-1.55(m,2H),1.78-1.94(ra,9H),2.19-2.21(in,3H),2.42-2.45(m,1H),3.05(s,3H),3.58(s,3H),4.15-4.17(m,1Η),4.21(s，2H)，6.45(s,1H)，7.09-7.11(m,1H)，7.34-7.36(m，2H)’7.84-7.86(m,2H)實施例851H^NMr(CDCI3)δ().48-0.50(m,2Η),0.58-0.61(m,2H)，1.62-1.65(in,2H)’1.92-2.07(m,9H),2.17(bs,2H)’2.43-2.46(m,1H),3.05(s,3H)’3.59(s’3H)，4.18-4.20(m,1H)，4.22(s,2H)，5.66(bs,2H)，6.45(s,1H)，7.19-7.21(m,1H)，7.34-7.36(m，2H)，7.84-7.87(m，2H)實施例86丨H-NMR(CDCl3)δ0.40-0.44(m,2H),0.56-0.61(m,2H),1.62-1.65(m,2H)’1.93-2.18(m,11H),2.48-2.53(m,1H)，2.71-2.75(m，2H)，3.21-3.26(m,2H)，3.58(s,3H)，4.20—4.22(m,III),5.44(bs,III)，5.67(bs,III),6.51(s,III)，7.03—7.05(m,2H)，7.22-7.24(in,3H)[化學式79]CH3『MPh3應WbA<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>實施例87丨H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.66(m,2H)’1.89-1.93(m，4H),2.03-2.09(m,5H)’2.15-2.18(m，2H)，2.96(s,3H)，3.57-3.59(m,2H)，3.75(s，3H)，3.91(s,3H)，4.02-4.04(m,2H)，4.20(m,III)，5.78(bs,III)，6.20(bs,III)，6.44(s,1H)，7.12(m,III)，7.35(s，III)實施例881H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.66(m,2H)’1.89-1.93(m，4H),2.03-2.10(m,5H)’2.17-2.19(m,2H)，2.93(s,3H)，3.47-3.50(m,2H)，3.73(s,3H)，3.76(s,3H)，3.91-3.93(m,2H),4.21(m,III)，5.94(bs,III)，6.35(bs,III)，6.76-6.83(m,4H)，7.13(m，III)實施例89丨H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.60(m,4H)’1.77-1.84(m,5H),1.91-1.94(m，2H)’2.18-2.22(m,3H)，2.92(s,3H)，3.47-3.50(m,2H)，3.73(s,3H)，3.76(s,3H)，3.90-3.92(m,2H)，4.18(m,III)，6.75-6.83(m,4H)，7.01(m,1H)實施例901H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.54(m，2H)，1.77-1.84(m，6H)，1.90-1.93(m,2H)，2.17-2.22(m，4H)，2.92(s,3H)，3.52-3.55(m,2H)，3.76(s，3H)，4.01-4.04(m,2H)，4.18(m,1H),6.87-6.92(m,2H),7.02-7.09(m,3H)實施例911H-NMR(CDCl3)δ1.53-1.56(m,2H)，1.78-1.83(m,5H)’1.91-1.94(m，2H)，2.18—2.23(m,2H)，2.33—2.36(m,3H),2.92(s,3H)，3.50—3.52(m,2H),3.72(s,3H)，3.94-3.97(m,2H),4.18(m,1H),6.53-6.66(m,3H),7.06(m,1H),7.22(in,1H)實施例921H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.55(m,2H)，1.77-1.84(m,7H)，1.91-1.94(m，2H)，2.18-2.22(m，3H)，2.92(s,3H)，3.48-3.51(m,2H)，3.72(s，3H)，3.91-3.95(m,2H)，4.39(m,1H),6.75-6.78(m,2H),6.93-6.98(m,3H)實施例931H-NMR(CDCl3)δ1.61-1.64(m,2H)，1.88-1.92(m，4H)’1.98-2.10(m,5H)，2.13-2.17(m,2H)，2.92(s,3H)，3.52-3.54(m,2H)，3.75(s,3H)，4.02-4.04(m，2H)，4.20(m,1H),5.76(bs,1H),6.12(bs,1H),6.87-6.92(m,2H),7.01-7.11(m,3H)實施例941H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.66(m,2H)，1.85-1.93(m，4H)，2.02-2.10(m,5H)，2.15-2.18(m，2H)，2.93(s,3H)，3.47-3.51(m,2H)，3.78(s，3H)，3.92-3.98(m,2H)，4.21(m,1H),5.87(bs,1H),6.30(bs,1H),6.75-6.78(m,2H),6.9廠6.98(m,2H),7.12(in,1H)。[化學式80]CH3N-NCH3η'π/VN釕代、A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>實施例951Ifnmr(CDCI3)δι.6卜1.64(m,2H)，1.92-2.07(m，9H)，2.15-2.18(m,2H)，2.79(s,3H)，3.30(t,J=4.OHz,2H),3.77(s,3H),4.Ol(t,J=4.OHz,2H),4.20(m,1H),5.53(bs,1H)，5.77(bs,1H)，6.44(s,1H)’6.76-6.79(m,2H)’7.21-7.24(m,2H)’7.28(m,1H)實施例961H-NMR(CDCl3)δ1.46-1.56(m,2H),1.60-1.71(m,2H)，1.75-1.89(m,6H)，1.91-1.95(m,2H),2.15-2.26(m,2H),2.92(s,3H),3.49-3.51(t,J=4.OHz，2Η),3.71(s,3H),3.92-3.94(t,J=4.OHz，2H),4.20(m,1H)，6.75(d,J=8.OHz,2H),7.02(m,1H),7.21(d,J=8.OHz，2H)實施例971H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.65(m,2H),1.89-1.99(m,4H),2.02-2.07(in,5H),2.15-2.18(m,2Η)，2.92(s,3Η)，3.47-3.52(m,2H)，3.71(s，3H)，3.92-3.95(m,2H)，4.20(m,1H)，5.57(bs,1H)，5.93(bs,1H)，6.74-6.76(m,2H)，7.09(m,1H)，7.20-7.23(m,2H)實施例981H-NMR(CDCl3)δ1.48—1.96(m,11H),2.1.6—2.28(m，3H),2.85(s,3H),3.06(s,3H),3.65(s,3Η),4.15-4.22(m,1Η),4.37(s’2H),6.95-7.03(m,1Η)’7.48-7.56(m,2Η)’7.88-7.94(m,2Η)實施例991H-NMR(CDCl3)δ1.2卜1.29(m,3Η),1.59-1.68(m,2Η),1.90-2.11(in,9H),2.16-2.22(m,2Η)，2.49-2.58(m,2Η)，2.60-2.68(m,2Η)，2.70(s，3H)，3.05-3.14(m,2H)，3.77(s，3H)，4.15-4.24(m,1H)，5.34(bs,1H)，5.63(bs,1H)，6.39(s,1H)’7.15-7.23(m,1H)實施例1001H-NMR(CDCl3)δ1.60-1.64(m，2Ii)，1.90-2.11(m,11H)，2.15-2.20(m,2H),2.67(s,3H),2.90(s,3H),3.02-3.11(m,4H),3.75(s,3H),4.15-4.24(in,1H),5.31(bs,1H),5.62(bs,1Η)’6.40(s,1Η)，7.15-7.22(m,1H)實施例1011H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.68(m,2H)，1.85-2.11(m,11H)，2.15-2.22(m,2H)，2.83(s，3H)，2.91(s,3H)，3.02-3.11(m,2H),3.26-3.35(in,2H),3.75(s,3H),4.16-4.25(in,1H)，5.27(bs,1H)，5.62(bs,1H)，7.05-7.14(m,1H)實施例1024-氯-5-[環丙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-1H-吡唑3-甲酰胺[化學式81]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>1H-NMR(CDCl3)δ().12-0.19(mlH),0.43-0.54(m,2Η)，O.67-0.74(m,1Η)，1.25-1.45(m,2H)，1.52-1.69(m,4H)，1.73-1.94(m,8H),2.09-2.28(m,4H),2.83-2.89(m,1H)，3.31-3.46(m，3H)，3.64(s,3H)，3.91-4.02(m,2H)，4.18-4.21(m,1H)，7.03-7.04(m,1H)[化學式82]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>[化學式S:3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>實施例1031H-NMR(CDCl3)δ0.36-0.39(m,2H)，0.52-0.56(m,2H)’1.60-1.63(m,2H)，1.66-1.73(m,2H)，1.88-2.16(m,11H)，2.87-2.92(m，III)，3.21-3.25(m，2H)，3.28(s，3H)，3.35-3.38(in,2H)，3.64(s,3H),4.18-4.20(m,1H),5.94-6.02(m,2H),7.09-7.11(m,1H)實施例1041H-NMR(CDCl3)δ0.39-0.43(m,2H),0.52-0.57(m，2H)，1.89-2.16(m，12H)，2.93-2.98(m,1H)，3.26(s,3H)”3.33-3.38(m,4H)，3.67(s,3H),4.19-4.21(m,2H),5.76-5.97(m,2H),7.10-7.12(m,1H)實施例1051H-NMR(CDCl3)δ0.42-0.46(m,4H)，0.55-0.60(m,4H)’1.61-1.64(m,2H)，1.92-2.16(m,1III)，2.53-2.58(m,2H)，3.68(s，3H)，4.18-4.20(m，III)，5.44-5.68(m，2H)，6.42(s,1H),7.24-7.28(m,1H)實施例1061H-NMR(CDCl3)δ0.36-0.53(m，8H)，1.63-1.67(m,2H)，1.90-1.94(m，2H)，2.00-2.19(m,9H),2.88-2.93(m，2H),3.64(s,3H),4.24-4.26(m,1H)，6.18(bs,1H)，6.74(bs,1H),7.15-7.17(in,1H)實施例1071H-NMR(CDCl3)δ0.39-0.43(m,2H)，0.55-0.59(m,2H)’1.63-1.66(m,2H)，1.71-2.11(m,10H)，2.14-2.18(m,3H)，2.73-2.75(m，III)，3.14-3.18(m，2H)，3.30(s，3H)，3.37-3.40(in,2H),3.63(s,3H),4.21-4.25(m,1H),5.67-5.74(in,1Η)，6.13-6.18(m,1H),6.92-6.94(m,1H)實施例1081Ifnmr(CDCI3)δ0.15-0.24(m,III),0.4卜0.56(m,2H)，0.6卜0.70(m,1H),1.31-2.20(m,21H),2.82-2.87(in,1H),3.67(s,3Η),3.74-3.80(m,1Η),4.25-4.26(m,1Η),6.13-6.27(m,1Η)’6.68-6.86(m,1Η)’7.16-7.18(m,1Η)。實施例1091H-NMR(CDCl3)δ0.13-0.20(m,1Η),0.45-0.55(m,2H)，0.67-0.75(m,III)，1.51-1.71(in,6H),1.73-2.20(in,11H)，2.84-2.89(m,1H),3.32-3.45(m,3H),3.68(s,3Η),3.92-4.03(m,2Η)，4.23-4.25(m,1Η)，6.11-6.27(m,1Η)，6.57-6.70(m,1Η)，7.15-7.17(m,1H)實施例1101H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.09(m,3H),1.62-1.65(m,2H),1.83-2.07(ra,9H),2.18(brs，2H)’2.78(s，3H)’3.00-3.05(m,2H)，3.69(m,3H)，4.19-4.23(m,1H)’5.23(s,1H)，5.62(s，1H)，6.90-6.93(m,1H)實施例1111Ifnmr(CDCI3)δ1.58-1.70(m,2H)，1.85-2.22(m,9H)，2.16-2.22(m,2h),2.22-2.34(m,2H)，2.84(s,3H)，3.39-3.43(m,2H),4.19-4.23(m,1H),5.29(s,1H),5.62(s,1H),7.07-7.ll(m’lH)實施例1121H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.67(m,2H)，1.83-2.10(m,12H)，2.11-2.19(m,2H)，2.20-2.36(m,2H),2.77(s,3H),3.24-3.29(m,2H),3.67(s,3H),4.16-4.23(in,1H),5.42(s,1H)，5.80(s，1H)，6.87-6.95(m,1H)實施例113[1030]1Ifnmr(CDCI3)δ1.57-1.70(m，2Ii)，1.73-2.10(m,10H)，2.1卜2.29(m,2H),2.91(s，3H),3.60-3.78(m,2H),3.72(s,3H),4.15-4.23(in,1H),5.43(s,1H),5.82(s,1Η)，6.87-6.97(m,1Η)實施例1141H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.78(m,6H)，1.93-2.07(m,9H)，2.17-2.18(m，2H)，2.62(s，3H)，2.87-2.95(m,1H),3.31—3.37(m,2H)，3.75(s,3H)，3.97—4.00(m,2H),4.20—4.21(m,1H)’5.26(bs,1H)’5.62(bs,1H)’6.48(s,1H),7.22-7.24(m,1H)實施例1151H-NMR(DMSO-Ci6)δ0.84-0.85(m,6H)，1.27-1.32(m,2H)，1.46-1.49(m,2H),1.53—1.60(in,1H)，1.75—1.98(m,IlH:)，2.71(s,3H),2.94—2.98(m,2H),3.65(s,3H),3.92-3.94(m,1H)，6.74(s,1H),7.01(s,lH),7.28-7.30(m,1H)實施例1161H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.66(m,2H)，1.89-2.08(m,10H),2.18(s，2H),2.84(s，3H),3.17-3.19(m,2H)，3.33(s,3H),3.42-3.44(m,2H),3.72(s,3Η)，4.21-4.25(m,1Η),5.43(s,1Η)’5.75(s，1Η),6.92-6.94(m,1Η)實施例1171Ifnmr(CDCI3)δ1.63-1.66(m,2H)，1.80-1.96(m,4H)，1.99-2.08(m,5H),2.17-2.18(in,2H),2.94(s，3H),3.54-3.61(in,2H),3.74(s，3H),4.20-4.22(m,1H),5.47(bs,1H)’5.85(bs,1H)’6.92-6.94(m,1H)實施例1181H-NMR(CDCl3)δ0.4卜0.45(m,2H),0.54-0.59(m,2H)，1.62-1.66(m,2H)，1.90-1.93(in,4H),1.99-2.07(in,5H),2.18-2.19(m,2H),2.79-2.83(m,1Η),3.25-3.28(m,2Η)，3.29(s，3Η)’3.40-3.43(m,2Η)，3.64(s,3H)，4.22-4.24(m,1H)’5.23(bs,1H)，5.62(bs,1H)，6.92-6.94(m,1H)實施例1191H-NMR(CDCl3)δ().88-0.92(m,3H),1.44-1.53(m,2H),1.62-1.65(in,2H),1.89-1.92(m,4H)，1.98-2.07(m,5H)，2.17-2.18(m,2H)，2.76(s，3H)，2.92-2.95(m,2H)，3.69(s，3H)，4.21-4.23(m,1H)，5.23(bs,1H)，5.62(bs,1H)，6.90-6.92(m,1H)實施例120[1044]1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.66(m,2Η)’1.88-1.92(m，4H)，1.98-2.07(m,5H)’2.17-2.18(m,2H)，2.89(s，3H),3.33-3.47(m,2H)，3.73(s,3H)，4.20-4.22(m,1H)，5.19(bs,1H)，5.59(bs,1H)，5.69-5.99(m,1H)，6.91-6.93(m,1H)實施例121丨H-NMR(CDCl3)δ1.09-1.10(m,6H)’1.63-1.66(m,2H),1.91-1.93(m，4H)’1.99-2.07(m，5H)，2.19(bs,2H)，3.21-3.28(m,8H)，3.71(s,3H),4.22-4.24(m,1H)’5.23(bs,III)，5.63(bs,III)，6.94—6.96(m，III)實施例1221H-NMR(CDCl3)δ1.01-1.05(m,3H)’1.63-1.65(m,2H)，1.90-1.93(m,4H)’1.99-2.07(m,5H)，2.18(bs,2H)，3.07-3.13(m,2H)，3.19-3.23(m,2H)，3.29(s，3H)，3.’35-3.38(m,2H)，3.71(s,3H)，4.22-4.23(m,III)，5.32(bs,1H)，5.68(bs,1H)，6.93-6.95(m,1H)實施例1231H-NMR(CDCl3)δ1.63-1.66(m,2H)，1.86-1.95(m，4H)’1.99-2.07(m,5H)，2.18(bs,2H)，2.92(s,3H)，3.43-3.50(m，2H)，3.77(s,3H)，4.20-4.22(m，1H)，5.22(bs,1H),5.60(bs,1H),5.67-5.97(m,1H),7.08-7.10(m,1H)實施例1241H-NMR(CDCl3)δ0.07-0.11(m,2H)，0.45-0.50(m,2H)，0.84-0.89(m,1H)，1.62-1.66(m，2H)，1.89-1.93(m，4H)，1.99-2.07(m，5H),2.18(bs,2H)，2.81-2.83(m,5H),3.72(s,3Η),4.22-4.23(m,1Η),5.24(bs,1Η),5.63(bs,1Η),6.9卜6.93(m,1Η)[化學式85]CΝ』RbHO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>[1056]實施例1251H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.12(m,6H)，1.58-1.69(m,2H)’1.89-2.12(m，9H)，2.13-2.23(m,2H)，3.02-3.12(m,2H)，3.13-3.31(m,6H)，3.75(s,3H)，4.18-4.25(m,III)，5.35(bs,1H)，5.64(bs,1H)，6.52(s,1H),7.18-7.27(m,1H)實施例1261H-NMR(CDCl3)δ0.39-0.42(m,2H)，0.54-0.58(m,2H)，1.52-1.55(m,2H)，1.71-1.84(m，9H)，1.92-1.95(m,2H),2.18-2.22(m，3H),2.72-2.75(m，III),3.14-3.18(m，2Η),3.33(s,3Η),3.36-3.39(m,2Η),3.61(s,3Η),4.18-4.20(m,1Η),6.84-6.86(m,1Η)實施例1271H-NMR(DMSO-Ci6)δ1.36-1.39(m,2Η)’1.60-1.78(m，9H)，1.93-2.00(m,4H)，2.10-2.16(m,2H)，2.22-2.29(m,2H)，2.40(s,3H)，3.33(s,3H)，3.48(s,2H)，3.84-3.86(m,1H),4.45(s,1H),7.13-7.16(m,1H),7.21-7.31(m,5H)實施例1281H-NMR(DMSo-CI6)δ1.36-1.40(m,2H)，1.60-1.63(m,4H)’1.68-1.79(m,5H)，1.92-2.00(m，4H)，2.11-2.17(m,2H)，2.20-2.27(m,2H)，2.43(s,3H)，3.34(s,3H)，3.39(s,2H),3.84-3.86(in,1H)，4·44(bs,1H)，7.04-7.06(m,1H),7.09-7.13(m,1H),7.16-7.18(m,2H)’7.24-7.28(m,2H)實施例1291H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.57(m,5H),1.74-1.84(m，8H)，1.9卜1.94(m,2H)，2.18-2.22(m,3H)’2.80(s,3H)，3.28-3.40(m,3H)’3.73(s,3H)，3.96-3.98(m,2H)，4.18-4.19(m,1H)，7.01-7.03(m,1H)實施例1301H-NMR(CDCl3)δ1.53-1.56(m,4H),1.78-1.84(m,9H),1.92-1.95(in,2H),2.18-2.22(m,3H),2.75(s，3H),3.04-.311(m，1H)，3.34-3.40(m,2H),3.69(s,3H),3.97-4.00(m,2Η)，4.18-4.20(m,1Η)，6.85-6.87(m,1H)實施例1311H^NMR(CI)Cl3)δ0.07-0.11(in,2H),0.44-0.49(m,2H)，0.83-0.90(m,1H)，1.39(bs,1H)，1.52-1.55(m,2H)，1.77-1.84(m,6H),1.92-1.94(m,2H)’2.18-2.22(m,3H)’2.81-2.86(m,5H)，3.71(s，3H)，4.18-4.20(m,1H)，6.83-6.85(m,1H)實施例1324-氯-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-5-(甲基[(SS)-哌啶-3-基]氨基丨-ΙΗ-吡唑-3-甲酰胺[化學式86]CbzxCbzv，O-............---->--ΒΟ^Λ/-^⑴EtO^X^^e⑷0IOπCbz、CbzMe()Me(Λ『V尸_一N^)-7_^Et0vXf"NMe(⑴)HO^~NMeδCiIClmwCbzxHN-\JleW，OHXVk'_^H沿Yf_—VX-HOVHO^VI步驟(i)[1075]向化合物(14.6g)在THF(180mL)中的冰冷卻溶液中加入叔丁醇鈉(3.82g)，并攪拌混合物1小時。然后，于0°c向其中緩慢加入甲基碘(2.59mL)并攪拌混合物6小時。然后，向其中加入飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用鹽水洗滌，然后經硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1),得到化合物II(8.llg)。步驟(ii)向化合物II(4.OOg)的DMF(30.OmL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(1.47g)，并將該混合物于6CTC攪拌3小時。然后，向其中加入水,然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用水和鹽水洗滌,然后經硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到化合物111(4.19g)。步驟(iii)向化合物III(4.19g)的乙醇(48.OmL)溶液中加入2N氫氧化鋰溶液(14.4mL)，并將該混合物于50°C攪拌2小時。真空濃縮反應溶液,用IN鹽酸調節至弱酸性并用乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，然后經硫酸鎂千燥并真空濃縮，得到化合物IV(3.61g)。步驟(iv)于室溫下，向化合物IV(8.45g)的DMF(80.OmL)溶液中加入(E)-4-氨基金剛烷-1-醇(1.70g)、WSCI·HCl(2.43g)、HOBt.H2O(1.72g)和三乙胺(3.54mL)，并將該混合物攪拌過夜。然后，向其中加入飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用水和鹽水洗滌，然后經硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液氯仿/甲醇=20/1),得到化合物V(3.8Ig)。步驟(ν)向化合物V(3.80g)的甲醇(35.OmL)溶液中加入10%鈀-碳(380mg)，并將該混合物于環境溫度和常壓氫氣氛下攪拌6小時。過濾反應溶液，然后真空濃縮該濾液，得到標題化合物VI(3.OOg),為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ1.22-1.36(m,1H)’1.43-1.58(m,1H)，1.49-1.59(m,2H)’1.66-1.88(m,7H)，1.88-1.98(m,3H)，2.14-2.27(m,3H)，2.46-2.58(m,2H)，2.81(s，3H)，2.94-3.03(m,III)，3.13-3.27(m,2H)，3.74(s,3H)，4.16-4.22(m,III)，7.03(d,J=7Hz,III)實施例133-138的化合物以與實施例132類似的方法制備。實施例1334-氯-N-[(E)-5羥基-2-金剛烷基]甲基_5_[甲基(哌啶_4_基)氨基]吡唑3-甲酰胺[化學式87]廠NH，OνΛHπ/>-Νm.、、N^T、MeHO[1090]1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.58(m，4H),1.61-2.10(m,12Η),2.10-2.27(m，3H)’2.58-2.65(m,2H)，2.78(s,3H)，3.11-3.15(m，2H)，3.70(s,3H)，4.15-4.19(m,1H)，6.99-7.02(m,1H)實施例1344-氯-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基_5_[甲基(哌啶_4_基甲基)氨基]-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式88]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>1H^KMR(CI)Cl3)δ1.05-1.35(m，3H),1.45-1.60(m,3H)，1.632.07(m,IlH:),2.10-2.30(m,3Η)’2.75(m,2Η)’2.68-2.90(s，3H)’2.91-3.03(m,1H)，3.05-3.16(m,2H),3.71(s，3H)，4.10-4.21(m,1H)，6.95-7.06(m,1H)實施例1354-氯-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-5-[甲基(2-哌啶-4-基乙基)氨基]-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式89]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>[1100]1H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.56(m,11H)，1.78-1.94(m,10H)，2.18-2.23(m,3H)，2.786-2.792(m,3H),2.88-2.97(m,2H),3.10-3.13(m,2H)，3.70-3.71(m,3H)，4.19-4.20(in,1H)，7.01-7.03(in,1H)實施例1364-氯-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基_5_{甲基[(3R)-吡咯烷_3_基]氨基吡唑-3-甲酰胺[化學式9()]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.56(m,2H),1.78-1.85(m,8H)，1.92-1.94(m,2H)，2.06—2.11(m,1.H),2.21(bs,3H),2.63—2.75(m,4H),3.03—3.28(ra,4H),3.74(s,3H)，3.92-3.95(m,1H),4.15-4.17(m,1H),6.87-6.89(m,1H)實施例1374-氯-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-5-{甲基[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基:1-1.H吡唑-3-甲酰胺[化學式91]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>丨H-NMR(CDCl3)δ1.53-1.97(m,13H),2.12-2.21(m,4Η),2.81(s,3Η),3.34-3.43(m,4Η)，3.83(s,3Η)，4.15-4.17(m,1Η)，4.32-4.37(m,1Η)，7.03-7.05(m,1H)實施例1384-氯-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-5-{甲基[(3R)-哌啶-3-基]氨基丨-ΙΗ-吡唑-3-甲酰胺[化學式擬]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.23-1.32(m,1H)’1.40-1.73(m,7H)，1.78-1.85(m,6H)’1.92-1.94(m,3H)，2.18-2.23(m,3H)，2.45-2.52(m,2H)，2.81(s，3H)，3.09-3.20(m,2H)’3.73(s,3H)，4.18-4.20(m,1H)，7.01-7.03(m,1H)[1116]實施例1394-氟-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基_5_{甲基[(3S)-哌啶_3_基]氨基吡唑-3-甲酰胺[化學式93]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>步驟(i)向化合物I(4.14g)在DMF(35.OmL)中的冰冷卻溶液中滴加入1_氯代甲基氟-1，4重氮基雙環[2.2.2.]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(5.76g)的水溶液(35.OmL),并于室溫下攪拌該混合物15小時。然后，向其中加入水,然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用水和鹽水洗滌,然后經硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到化合物II(2.28g)。步驟(ii)將化合物11:(2.28g)、乙醇(27.SmL)和2N氫氧化鋰溶液(8.15mL)的混合溶液于50°C攪拌2小時。真空濃縮反應溶液,用IN鹽酸調節至弱酸性并用乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，然后經硫酸鎂千燥并真空濃縮，得到化合物III(2.OOg)。[1124]步驟(iii)將化合物III(2.OOg)、(E)-4-氨基金剛烷醇(1.03g)、WSCI·HCl(1.47g)、IIOBt·II2O(1.04g)、三乙胺(2.14mL)和DMF(45.0mL)的混合溶液于室溫下攪拌過夜。然后，向其中加入飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用水和鹽水洗滌，然后經硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液氯仿/甲醇=20/1),得到化合物IV(2.IOg)。步驟(iv)使化合物IV(2.IOg)溶于甲醇(30.OraL),然后向其中加入10%鈀-碳(2IOmg)并在氫氣氛下攪拌混合物3小時。過濾反應溶液,然后真空濃縮該濾液,得到標題化合物V(1.54g)，為白色固體。1IFNMR(CDCI3)δ1.24-1.35(m,III)，1.42-1.55(m,III)，1.50-1.58(m,2H),1.7(H.86(m,7H),1.90-2.00(m，3Η)，2.18-2.22(m,3H),2.42-2.53(m,2H),2.76(s，3H)，2.92-3.02(m,2H)，3.20-3.26(m,1H)，3.68(s,3H)’4.15-4.25(m,1H)’6.85(d,J=8Hz,1H)實施例140-146的化合物以與實施例139類似的方法制備。實施例1404-氟-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基-1-甲基-5-[甲基(哌啶-4-基甲基)氨基]-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式94]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.1.8—1.30(m,2H),1.51—1.59(m,2H),1.55—1.66(in,1Η),1.76-1.86(m,8Η)，1.90-1.97(m,2Η)，2.10-2.25(m,3H)，2.57-2.66(m,2H)，2.74(s，3H)，2.87-2.93(m,2H)，3.13-3.22(m,2H)，3.69(s,3H),4.16-4.22(m,1H)，6·85(d,J=8Hz,1H)實施例1414-氟-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-5-(甲基[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基}-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式％]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>[1139]1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.57(m,2H)，1.58-1.68(m,1H)，1.75-1.82(m,7H)，1.90-2.21(m，2H)，2.15-2.25(m,3H)，2.72(s,3H)，2.75-2.82(m，III)，2.90-3.11(m,3H)，3.69(s,3H),3.72-3.80(m,1H),4.66-4.71(m,1H),6.84(d,J=8Hz,1H)實施例1424-氟-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基_5-[甲基(哌啶-4-基)氨基]吡唑3-甲酰胺[化學式96]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.37-1.60(m，6H)’1.79-1.96(m,10H)，2.19-2.23(m，3H)，2.57-2.63(m，2H),2.76(s,3H)，3.12—3.15(m，2H),3.50(s,3H),3.685-3.693(m,1H)，4.19-4.21(m,1H),6.84-6.86(m,1H)實施例1434-氟-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-5-{甲基[(3S)-吡咯烷_3_基]氨基吡唑-3-甲酰胺[化學式町]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>1H-NMR(CDCI3)δ1.53-1.56(m,13Η)，2.18-2.22(ra,3H),2.74-2.77(m,4H),2.94-3.07(m,4H),3.73-3.74(m,3Η),3.96-3.99(m,1Η)’4.18-4.19(m,1Η)’7.02-7.04(m,1Η)實施例1444-氟-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-5-(甲基[(SR)-哌啶-3-基]氨基丨-ΙΗ-吡唑-3-甲酰胺[化學式98]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>[1154]1H-NMR(CDCl3)δ1.46-1.57(m，2H),1.79-1.84(m,11Η)，1.92-1.95(m，4H)’2.03-2.07(m,1H)，2.21(bs,3H)，2.74-2.81(m,4H)，3.28-3.31(m,1H)，3.48-3.51(m,1H)’3.74(s,3H)，4.16-4.17(m,1H)，6.89-6.91(m,1H)實施例1454-[[4_氯-3-({[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基}羰基)_1_甲基_1Η_吡唑-5-基](甲基)氨基]哌啶-1-羧酸芐基酯[化學式“]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.60(m，2H)，1.68-1.97(m,12H),2.15-2.25(m，3H)，2.75-2.90(m,5H)，3.19—3.30(m,III)，3.70(s,3H)，4.05—4.27(m,3H)，5.12(s，211)，7.01-7.03(m,1H),7.28-7.40(m,5H)實施例146[1161]4-{[[4_氯-3-({[(E)_5-羥基-2-金剛烷基]氨基}羰基)_1_甲基_1Η_吡唑-5-基](甲基)氨基]甲基}哌啶-1羧酸芐基酯[化學式100]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.48-1.60(m，3H)，1.62-1.96(m,13H),2.10-2.27(m，3H)，2.65-2.87(m,5H)，2.90—3.10(m,2H)，3.72(s,3H)，4.05—4.30(m,3H)，5.12(s，211)，6.98-7.07(m,1H),7.27-7.40(m,4H)實施例1474-氯-5-[[(3S)-1-(4_氯代苯甲酰基)哌啶_3_基](甲基)氨基]_N_[(E)_5_羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺[化學式101]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>步驟⑴向化合物I(20mg)和三乙胺(20μL)在THF(ImL)中的溶液中加入4_氯代苯甲酰氯(IOmg)，并于室溫下攪拌該混合物過夜。用甲醇猝滅反應，然后過濾。真空濃縮濾液，殘留物經反相HPLC純化(梯度液條件10%-),得到標題化合物II:(18.3mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36-1.42(m,2H)’1.52-1.54(m,3H)，1.78-1.84(m’7H)’1.92-1.94(m,3H)，2.19-2.24(m,3H)，2.64-3.03(m,4H)，3.25-3.29(m,1H)，3.62-3.75(m,6H)，4.18-4.20(m,III)，7.00-7.01(m,III)，7.29-7.39(m,4H)實施例1484-氯-5-[{(3S)-l-[(3-氟代苯基)磺酰基]哌啶_3_基}(甲基)氨基]-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式102]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>[1176]向化合物I(20mg)和三乙胺(20μL)在THF(ImL)中的溶液中加入3-氟代苯磺酰氯(Ilmg),并于室溫下攪拌該混合物過夜。用甲醇猝滅反應,然后過濾。真空濃縮濾液,殘留物經反相HPLC純化(梯度液條件10%-)，得到標題化合物II(19.Img)。1H-NMR(CDCl3)δ1.27-1.38(m,2H),1.52-1.53(m,2H)，1.67-1.85(m,9H)，1.91-1.94(in,2H),2.18-2.23(m,3H),2.62-2.72(m，2H)，2.82(s,3H)，3.28-3.55(m,3H),3.75(s，3H)，4.17-4.19(m,1H)’7.03-7.05(m,1H)，7.28-7.34(m,1H)’7.45-7.47(m,1H)，7.52-7.57(m,2H)實施例1494-[[4-氯-3-(([(E)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基}羰基)-1甲基-1H-吡唑-5-基](甲基)氨基]-N-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺[化學式IO3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>向化合物I(20mg)和三乙胺(20μL)在THF(3mL)中的冰冷卻溶液中加入異氰酸2-甲氧基苯基酯(9μL),并于室溫下攪拌該混合物2小時并真空濃縮。然后,殘留物經硅膠柱層析(氯仿/甲醇=20/1)和制備型薄-層層析(乙酸乙酯)純化，得到標題化合物II(ISmg)ο1H-NMR(CDCI3)δ1.17-1.60(m,5H)，1.66-1.96(m,11H),2.08-2.20(m,3H),2.75(s，3H)，2.83-2.91(m,2H)’3.20-3.28(m,1H)，3.65(s,3H)，3.81(s,3H)’3.94-4.20(m,3H)，6.80-6.95(m,4H)，8.00-8.10(m,1H)實施例150-160的化合物以類似的方法制備。[化學式104]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>實施例1501H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.18(m,3H),1.25-1.45(m,3H),1.45-1.60(in,3H),1.70-1.96(m,12Η),2.72-2.80(m,5Η),3.17-3.28(m,3Η)’3.68(s,3Η)’3.87-3.91(s,2Η)’4.15-4.17(m,1Η)，4.38(s,1H)，6.99-7.02(m,1H)實施例1511H^KMR(CI)Cl3)δ0.86-0.91(m，3H),1.27-1.58(m,5Η)，1.60-2.08(m,12H),2.10-2.30(m,3H)’2.72-2.85(m,5H)，3.10-3.28(m,3H)，3.68(s’3H)，3.87-3.91(s，2H)，4.15-4.18(m,1H)，4.46(s,1H)，6.99-7.02(m,1H)實施例1521H-NMR(CDCI3)δ1.00-1.20(m,6H)，1.25-1.45(m,2H),1.45-1.96(m,13H),2.10-2.27(m,3Η)’2.78-2.90(m,5Η)，3.12-3.27(m,1H),3.68(s，3H),3.80-4.28(m,3H)，4.10-4.28(m,1H)，6.99-7.02(m,1H)[1194]實施例1531H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.64(m,5H)’1.78-1.93(m,10H)，2.19-2.23(m,3H)，2.82(s,3H)，2.87-3.00(m,2H)”3.25-3.36(m,1H)，3.73(s,3H),4.04-4.07(m,2H),4.15-4.23(m,1H),6.37(s,1H)，6.96-7.05(in,3H)，7.28-7.34(in,2H)實施例1S41H-NMR(CDCl3)δ1.17-1.60(m，5H)，1.70-2.10(m,11H)，2.14-2.30(m，3H)，2.80(s，311)，2.86-3.10(m,2H)，3.25-3.40(m,1H)，3.71(s,3H)，3.78(s,3H)，3.92-4.11(m,2H),4.12-4.22(in,1H),6.50-6.70(m,IH:),6.77-6.85(m,1H),6.98-7.08(m,1H),7.10-7.20(m,2H)實施例1551IFNMR(CDCI3)δ1.40-1.58(m,5H)，1.72-1.95(m,11H)，2.14-2.27(m,3H),2.82(s,3H),2.88-2.94(in,2H),3.25-3.35(m,1H),3.72(s,3Η)，3.78(s,3Η),4.03-4.06(m,2Η)’4.15-4.22(m,1Η)’6.83-6.85(m,2H)’7.02-7.04(m,1H)’7.22-7.24(m,2H)實施例1561H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.60(m,5H),1.70-1.84(m,7H)，1.85-2.00(m,4H)，2.12-2.23(m,3H),2.81(s,3H)，2.93-3.00(m,2H)，3.29-3.38(m,1H),3.71(s,3H)，4.06-4.09(m,2H)，4.13-4.20(m,1H)，6.91-6.96(m,1H)，6.98-7.05(m,1H)，7.21-7.27(m,1H)，7.30-7.32(m,1H)，8.14-8.16(m,1H)實施例1571H-NMR(CDCI3)δ1.35-1.58(m,5H)，1.70-1.98(m,IOH:),2.15-2.27(m,3H),2.82(s,3Η)，2.88-2.96(m,2H)’3.25-3.36(m,1H),3.72(s,3H)’4.02-4.09(m,2H)’4.15-4.22(m,1H)，6.38(s,1H)，7.00-7.09(m,1H)，7.20-7.35(m,4H)實施例1581H^KMR(CI)Cl3)δ1.30-1.60(m，5H),1.65-2.00(m,10H)，2.09-2.23(in,3H),2.75(s，3Η),2.85-2.93(m,2Η)’3.23-3.30(m,1Η)，3.66(s,3Η)’3.98-4.13(m,3H)’6.54-6.56(m,1H)，6.86-7.05(m,4H)，7.96-8.02(m,1H)實施例1591H-NMR(CDCI3)δ1.34-1.69(m,5Η)，1.70-2.05(m,1OH:),2.1卜2.28(m,3H),2.80(s,3H)，2.88-2.96(m,2H)’3.25-3.38(m,1H),3.70(s,3H)’4.01-4.20(m,3H)’6.43-6.49(m,1H)，6.68-6.75(m,1H)，6.95-7.03(m,2H)，7.15-7.35(m,1H)實施例1601H^KMR(CI)Cl3)δ1.27-1.69(m，5H),1.72-1.97(m,10H)，2.15-2.25(in,3H),2.83(s，3Η),2.92-3.02(m,2Η)’3.30-3.38(m,1Η)，3.73(s,3Η)’4.03-4.20(m,3H)’7.00-7.05(m,1H)，7.29-7.32(m,1H)，7.35-7.39(m,1H)，7.52-7.57(m,1H)，7.73-7.76(m,1H)實施例1614-[[4_氯-3-({[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基}羰基)_1_甲基-IH-吡唑-5-基](甲基)氨基]-N-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-1-甲酰胺[化學式105][1213]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>向1,1，1-三氟乙胺(4μL)在THF(3raL)中的冰冷卻的溶液中加入甲酸氯代4_硝基苯基酯(IOmg),并于室溫下攪拌該混合物2小時。再次經冰冷卻反應溶液,并向其中加入化合物I(20mg)并攪拌混合物2小時。然后，向其中加入水，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(氯仿/甲醇=20/1)，得到標題化合物II(12mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1.287-1.45(m,2Η)’1.46-1.58(m’2H)’1.72-1.97(m,10H)’2.10-2.35(m,3H)，2.78-2.98(m,5H)，3.20-3.33(m,1H)，3.69(s，3H)，3.83-4.05(m,4H)，4.11-4.22(m,III)，4.85-4.89(m,III)，7.00-7.03(m,1H)實施例162-164的化合物以類似的方法制備。[化學式106]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>實施例1621H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.18(m，6H)，1.35-1.70(m,2H)’1.72-2.02(m,10H)，2.15-2.30(m,3H)，2.68-2.90(m,6H)，3.00-3.10(m,III)，3.11-3.30(m,6H)，3.53-3.70(m,2H)，3.72(s，3H)，4.15-4.25(m,1H)，7.01-7.05(m,1H)實施例1631Ifnmr(CDCI3)δ1.40-1.63(m,6H)，1.78-1.97(m，9H)，2.15-2.27(m,3H)，2.83(s,3H),2.90—3.03(m,2H),3.27-3.38(in,1H),3.73(s,3H),4.09—4.18(in,3H),6.66(s,1H),7.04-7.06(m,1Η)，7.22-7.25(m,1Η)，7.96-7.99(m,1H)，8.25-8.30(m,1H)，8.41-8.46(m,1H)實施例1641H^KMR(CI)Cl3)δ1.25-1.43(m，2H),1.48-1.53(m,2H)，1.65-2.00(m,12H),2.10-2.22(m,3Η)，2.70-2.85(m,5Η)’3.14-3.28(m,1H)’3.32(s，3H)’3.34-3.48(m,3H)’3.67(s，3H)，3·88-3.92(m,2H)，4.11-4.19(m，1H),6.99-7.02(m,1H)實施例1654-氯-5-[[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基](甲基)氨基]-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式107]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>使化合物I(20.Omg)溶于DMF(1.OOmL)，然后向其中加入碳酸鉀(13.Omg)和6-氯-3-吡啶甲腈(pyridinecarbonitrile)(10.Omg)并將該混合物于100°C攪拌12小時。然后，向其中加入水,然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用鹽水洗滌,然后經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液氯仿/甲醇=20/1),得到化合物11(11.Omg)。1H-NMR(CDCl3)δ1.’34-l.54(m,4H)，1.72-2.00(m,11H)，2.10-2.30(m,3H)，2.79(s,3H),2.90-3.07(in,2H),3.31—3.48(m,1H),3.68(s,3H),4.13-4.17(m,1H),4.36-4.40(m,2H)’6.56-6.59(m,1H)’7.00-7.03(m,1H)’7.55-7.58(m,1H),8.30-8.45(m,1H)實施例1664-氯-5-[([1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基丨(甲基)氨基]-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式10S]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>1H-NMR(CDCl3)δ1.07-1.36(m,2H)，1.34-1.60(m,3H)，1.70-2.07(m,11H)，2.1.0—2.35(m,3H)，2.77(s,3H),2.85—2.93(m,2H)，3.00—3.03(m,2H)，3.71(s,3H),4.15-4.17(m,1H)’4.38-4.43(m,2H)’6.55-6.58(m,1H)’6.99-7.01(m,1H)’7.53-7.57(m,1H)，8.30-8.39(m,1H)實施例1674-氯-N-[(E)-5-羥基-2-金剛烷基]-1-甲基-5-[甲基(1-吡啶-3-基哌啶-4-基)氨基]-IH-吡唑-3-甲酰胺[化學式IO9]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>[1241]將化合物I(50.Omg)、3-溴代吡啶(22.4mg)、叔丁醇鈉(45.5mg)、2,2，-雙(二苯基膦基)-1，1，-聯萘(7.30mg)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.40mg)在甲苯(1.50mL)中的溶液于100Γ、氮氣下攪拌3小時。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用鹽水洗滌，然后經硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經反相HPLC純化(梯度液條件10%-),得到標題化合物II(28.Orag)。丨H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.68(m,4H)’1.76-1.86(m，6H),1.90-2.00(m，4H)’2.16-2.25(m,3H)，2.75-2.85(m,2H)，2.84(s，3H)，3.22-3.32(m,1H)，3.62-3.70(m,2H)，3.73(s，3H)，4.16-4.22(m，III)，7.02(d,J=8Hz,III)，7.12-7.19(m,2H)，8.08(dd,J=2，4Hz,1H),8.29(d,j=2Hz,1H)實施例168-180的化合物以與實施例167類似的方法制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>實施例1681H-NMR(CDCl3)δ1.45-1.60(m，4H)’1.70-1.84(m，6H)，1.85-2.10(m,5H)’2.10-2.27(m,3H)，2.74-2.93(m,5H)，3.25-3.35(m,1H)，3.65-3.78(m,5H)，4.13-4.22(m,III)，7.00-7.03(m,III)，7.29(s,1H)，8.27(s,III)，8.41(s，III)實施例169丨H-NMR(CDCl3)δ1.45-1.62(m,4H)’1.62-1.85(m,7H),1.89-2.00(m，4H)’2.11-2.25(m,3H)’2.81(s,3H)，2.83-2.98(m,2H)’3.26-3.38(m,1H)，3.70(s,3H)’3.74-3.79(m,2H)，4.13-4.24(m,1H)，7.00-7.03(m,1H)，7.15-7.18(m,1H)，7.46-7.49(m,1H),8.28-8.32(m,1H)[1251]實施例1701H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.58(m,4H)’1.72-2.00(m,11H)，2.11-2.27(m,3H)，2.80(s,3H)，2.84-2.93(m,2H),3.26-3.38(m,1H)，3.69(s,3H),4.12-4.21(m,1H),4.29-4.34(m,2H),6.74-6.77(m,1H),6.88-6.90(m,1H),7.00-7.03(m,1H),7.50-7.56(m,1H)實施例1711H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.70(m,5H)，1.70-1.97(m,10H)，2.1卜2.25(m,3H)，2.72-2.90(m,5H),3.20-3.34(m,1H),3.65-3.80(m,5H)，4.13-4.21(m,1H),6.89-6.92(in,2H)，7.01-7.03(m,1H)，7.43-7.46(m,2H)實施例1721H-NMR(CDCl3)δ1.36-1.57(m，5Ii)，1.70-2.00(m,10H)，2.1卜2.25(m,3H),2.80(s,3H)，2.89-2.97(m,2H),3.30-3.43(m,1H),3.69(s,3H),4.1卜4.22(m,1H),4.34-4.38(m,2H)’6.61-6.64(m,1H)’7.00-7.03(m,1H)’7.57-7.61(m,1H)’8.35(s,1H)實施例1731H-NMR(CDCl3)δ1.47-1.70(m,5H)，1.75-1.96(m,10H)，2.1卜2.26(m,3H)，2.82(s，3H),2.87-2.95(m,2H),3.17-3.31(m,1H),3.53-3.65(m,2H),4.14-4.22(in,1H),7.00-7.03(m,1H)’6.94-7.03(m,2H)’7.81-7.86(m,1H)’8.38-8.41(m,1H)實施例1741IFNMR(CDCI3)δ1.39-1.59(m,5H)，1.75-2.00(m,10H)，2.1卜2.25(m,3H),2.75-2.90(m,5H),3.22-3.33(in,1H)，3.69(s,3H),4.08-4.22(m,3H),6.58-6.62(in,1H)，7.00-7.03(m,1H)’7.19-7.25(m,1H)’8.00-8.10(m,1H)實施例1751H-NMR(CDCl3)δ1.49-1.69(m,5H)，1.75-1.93(m,10H)，2.1卜2.25(m,3H)，2.68-2.75(m,2H),2.82(s,3H)，3.00-3.10(m,2H)，3.1卜3.25(m,1H),3.74(s,3H)，4.13-4.21(m,1H),7.02-7.04(m,1H),7.16-7.21(m,1Η),7.28-7.31(m,1Η),7.45-7.50(m,1Η)，7.57-7.60(m,1Η)實施例1761H-NMR(CDCI3)δ1.47-1.69(m,5H)，1.722.00(m,IOH:),2.1卜2.27(m,3H),2.70-2.90(m,5H)’3.20-3.32(m,1H)，3.64-3.68(m,2H),3.71(s，3H),4.13-4.21(m,1H)，7.01-7.09(m,3H)，7.29-7.34(m,1H)實施例1771H^KMR(CI)Cl3)δ1.41-1.69(m，5H),1.70-1.98(m,10H),2.10-2.27(in,3H),2.75-2.92(m,5H)’3.20-3.35(m,1H)’3.62-3.80(m,5H)’4.13-4.22(m,1H)’6.90-6.92(m,2H)，7.01-7.03(m,1H)，7.43-7.46(m,2H)實施例1781H-NMR(CDCI3)δ1.35-1.70(m,5Η)，1.75-2.02(m,1OH:),2.12-2.29(m,3H),2.59-2.78(m,2H),2.82(s,3H)’3.13-3.28(m,1H),3.38-3.50(m,2H),3.73(s，3H)’4.14-4.25(m,1H)，6.82-7.14(m,5H)實施例179[1270]1H-NMR(CDCl3)δ1.39-1.69(m，5H),1.70-2.02(m,10Η),2.12-2.27(m，3H)’2.68-2.90(m,5H)，3.17-3.30(m,1H)，3.57-3.68(m,2H)，3.71(s，3H)，4.13-4.25(m,1H)’6.50-6.66(m，3H)，7.00-7.03(m，III)，7.11-7.19(m，III)實施例180丨H-NMR(CDCl3)δ1.31-1.62(m,5H)，1.70-2.07(m,10H),2.12-2.27(m,3H),2.54-2.80(m,2Η)，2.82(s,3Η)，3.11-3.30(m,1H)，3.44-3.56(m，2H),3.72(s，3H)，4.12-4.24(m，III)，6.70-7.12(m，4H)實施例1811H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.56(m，5H),1.70-1.97(m,10Η),2.10-2.27(m，3H)’2.80(s，3H)’2.86-2.97(m,2H)，3.30-3.40(m,1H)，3.69(s,3H)，4.16-4.18(m,1H)，4.29-4.32(m,2H)，6.72-6.74(m,1H)，6.77(s,III)，7.00-7.31(m,III)，8.24-8.27(m,III)以下實施例化合物(實施例A1-AX9)以類似于以上實施例采用的方法制備。[化學式111]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>[1287][表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>[表7]<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>[表8]<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>[1300][表9]<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>[表10]<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>[1313]<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>[表14]<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>[1317][表15]<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>[表16]<table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>[1323][表17]<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>[1325]<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>[表18]<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>[1328][化學式112][表19]<table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>[表23]<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table>［１３４９］表２６［１３５０］<table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table>［１３５１］<table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>[表27]<table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>[1357]<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>[表33]<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>[1374][表34]<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>[表35]<table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>[1378][表36]<table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>[1389][表40]<table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table>[表43]<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table>[1403][表46]<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table>[1406]<table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table>[表47]<table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table>買施例號-B測量方法(min)<table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table>[表55]<table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table>[表56]<table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table>[化學式115]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>[表60]<table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table>[表61]<table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table>[1453][表62]<table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table>[1455][表63]<table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table>[1457]<table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table>[1463][表66]_<table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table>(miη)<table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table>[表68]<table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table>[1473]<table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table>[1474][表69]<table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table>[1476]<table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table>[表72]<table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table>[表75]<table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table>[表81]<table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table>[化學式117]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage189</formula>[表82]<table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table>[1513]<table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table>[表85]<table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table>[1522]<table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table>[表86]<table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table>[表87]<table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table>[表89]<table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table>[1533]<table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table>[表92]<table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table>[1542]<table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table>[1546][表94]<table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table>[1548]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage201</formula>[1549][化學式118]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage201</formula>[表95]<table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table>[1565]<table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table>[1568][表101]<table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table>[表1.03]<table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table>[1576][表104]<table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table>[1579][表105]<table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table>[1581]210<table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table>[1596][表111]<table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table>[化學式119]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage216</formula>丨[表112]<table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table>[表114]<table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table>[表116]<table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table>(min)<table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table>[化學式120]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage221</formula>[表117]<table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table>[1621][表119]<table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table>[1623]<table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table>[表120]<table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table>[表123]<table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage228</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage232</column></row><table>[1649][表129]<table>tableseeoriginaldocumentpage232</column></row><table>[1651]<table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table>[1656][表132]<table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table>[1659][化學式121]<table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table>[表133]<table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage237</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage238</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table>[表137]<table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage240</column></row><table>[1681]<table>tableseeoriginaldocumentpage241</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage242</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table>[表141]<table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table>[表142]<table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage244</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage245</column></row><table>[1693][表144]_<table>tableseeoriginaldocumentpage245</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table>[表145]<table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table>[1698]<table>tableseeoriginaldocumentpage247</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage248</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage249</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage250</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage251</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage252</column></row><table>[表152]<table>tableseeoriginaldocumentpage253</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage254</column></row><table>[表154]<table>tableseeoriginaldocumentpage255</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage255</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage256</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage257</column></row><table>[表157]<table>tableseeoriginaldocumentpage257</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage258</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage259</column></row><table>[表159]<table>tableseeoriginaldocumentpage259</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage260</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage261</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage262</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage263</column></row><table>[1749][表163]<table>tableseeoriginaldocumentpage263</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage264</column></row><table>[表164]<table>tableseeoriginaldocumentpage264</column></row><table>[表165]<table>tableseeoriginaldocumentpage265</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage266</column></row><table>[表167]<table>tableseeoriginaldocumentpage266</column></row><table>[1763]<table>tableseeoriginaldocumentpage267</column></row><table>[表168]<table>tableseeoriginaldocumentpage267</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage268</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage269</column></row><table>[1770][表170]<table>tableseeoriginaldocumentpage269</column></row><table>[1772]<table>tableseeoriginaldocumentpage270</column></row><table>[表171]<table>tableseeoriginaldocumentpage270</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage271</column></row><table>[表172]<table>tableseeoriginaldocumentpage271</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage272</column></row><table>[1779][表173]<table>tableseeoriginaldocumentpage272</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage273</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage274</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage275</column></row><table>[表177]<table>tableseeoriginaldocumentpage276</column></row><table>[表178]<table>tableseeoriginaldocumentpage277</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage278</column></row><table>[1796][表180]<table>tableseeoriginaldocumentpage279</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage280</column></row><table>[1801][表182]<table>tableseeoriginaldocumentpage280</column></row><table>比較實施例IA[化學式124]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage280</formula>向化合物I(6.9lg)的99.5%乙醇(IOOraL)溶液中加入碳酸氫鈉(3.3Ig),然后向其中加入溴代丙酮酸乙基酯(3.OmL),然后于80°C攪拌該混合物。4小時后，向其中加入乙酸(50mL)，并于120°C攪拌該混合物。將該混合物攪拌過夜，然后冷卻至室溫并真空濃縮。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1至氯仿/甲醇=10/1),得到標題化合物II(2.48g)(30.4%得率)。比較實施例IB<formula>formulaseeoriginaldocumentpage281</formula>向化合物I(6.91g)在99.5%乙醇(IOOmL)中的溶液中加入碳酸氫鈉(3.31g)。然后，向其中加入溴代丙酮酸乙基酯(3.OmL)，然后于80°C攪拌該混合物。4小時后，向其中加入乙酸(50mL)，并于120攪拌該混合物。將該混合物攪拌過夜，然后冷卻至室溫并真空濃縮。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1至氯仿/甲醇=10/1)，得到標題化合物II(2.48g)(30.4%得率)。比較實施例2[化學式125]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage281</formula>向化合物I:(24.9g)、碳酸氫鈉(9.66g)和95%乙醇(350raL)的冰冷卻的混合溶液中加入溴代丙酮酸乙基酯(11.9mL)。于80°C攪拌該混合物4小時，并真空蒸發濃縮反應溶液。向殘留物中加入乙酸(150mL)，并于130°C攪拌該混合物18小時，然后真空濃縮。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1),得到標題化合物11(14.6g)(49%得率)。比較實施例3[化學式126]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage281</formula>[1817]向化合物I(16.44g)在99.5%乙醇(125mL)中的冰冷卻的溶液中加入溴代丙酮酸乙基酯(7.83mL)，然后于80°C攪拌該混合物，4小時后，真空蒸發濃縮該反應溶液。向殘留物中加入乙酸(150mL)，并于130°C攪拌該混合物18小時,然后真空濃縮。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,并用乙酸乙酯提取該混合物。有機層經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1),得到標題化合物II(1.43g)(7%得率)。實驗1(人ΙΙβΙ-ISDl酶源的制備)將含有人11βHSDl基因的ORF的序列(GenBank索取號BC012593)根據PCR技術(其為--種常規方法)擴增，并經限制酶BamHI/XhoI消化。將得自瓊脂糖凝膠的2kbDNA片段根據常規方法插入pCMV-Tag2B質粒(Stratagene)中。將在大腸桿菌中大量制備的質粒轉移至CIIO-Kl細胞中，然后通過含有400μg/mlG-148溶液(GIBCO，Inc.)(含介質)的介質，選擇穩定表達人11βHSDl基因的細胞。得到的穩定表達的細胞在含有10%炭-右旋糖酐處理的胎牛血清(Hyclone)、1%青霉素-鏈霉素(NacalaiTeque,Inc.)和400μg/mlG-418的F-12培養基(NacalaiTeque,Inc.)中培養至最多90%匯合。得到的細胞用胰蛋白酶(tripsin)處理，是獲得的細胞懸浮于上述介質(IL)中并以總量接種于細胞培養板(cellstack)10室(Coming)中。將該混合物在CO2孵化箱(5%CO2,37°C)中培養4-5天，然后用胰蛋白酶處理。獲得的細胞總量用PBS緩沖液(GIBC0,Inc.)洗滌,并于-80°C貯存。使細胞懸浮于8ml緩沖液(50mMHEPESpH7.3，5%甘油，ImMEDTA，蛋白酶抑制劑合劑(Roche))中，然后裂解。將生成的溶液以1500rpm離心10分鐘,然后將上清液以100，OOOg超濾1小時。收集超濾后的沉淀物并懸浮于緩沖液(50mMHEPESpH7.3,5%甘油，IraMEDTA)中，然后分成小份于-80°C貯存。得到的酶部分被用作以下實驗中的人11βHSDl酶部分。實驗2(人11βHSDl抑制活性的測量)用緩沖液(50mMHEPESpH7.3,150mMNaCl,ImMEDTA)稀釋試驗化合物和可的松(Sigma),以制備含有試驗化合物的底物溶液(50mMHEPESpH7.3，150mMNaCl,IraMEDTA,ImMNADPH,20ηΜ可的松)(2%DMSO溶液)，并將該溶液按4μ1/孔加入到384-孔低容量培養板(由Greiner生產，No.3782086)中。然后，將在實驗1獲得的人11βHSDl酶部分用緩沖液(50mMIiEPESpH7.3，150mMNaCl,ImMEDTA,5%甘油)稀釋成60-100μg/ml的后測定(post-assay)濃度。將稀釋后的人11βHSDl酶部分按4μ1/孔加入到各孔中并輕輕地攪拌，然后倒轉，于37°C反應2小時。在酶反應后,通過均勻(Homogeneous)時間分辨熒光(HTRF)檢測產生的可的松，以測定酶抑制活性。然后，向其中按4μ1/每孔加入含有400μΜ生胃酮(Sigma)和穴狀化合物標記的氫化可的松抗體(CisbioInternational)的XL-665標記的可的松(或d2-標記的可的松)，并輕輕地攪拌混合物,然后倒轉，于室溫下貯存2小時或更多個小時。熒光強度經2120EnVision多標記(Multilabel)計數器(PerkinElmer)測定，以從2個波長的熒光強度之比(665nm/620nm)計算酶抑制活性。每種試驗化合物的各自的抑制活性(%)在相同的條件下，由4孔的抑制活性的平均值(%)計算。在其中DMSO被加入以代替試驗化合物的孔中的抑制率為0%,而沒有人11βHSDl酶部分的孔的抑制率為100%。計算抑制50%的人11βHSDl所需的試驗化合物的濃度(IC50值)。結果示于表1.[1824][表183]<table>tableseeoriginaldocumentpage283</column></row><table>實驗3(用于可的松減少培養的人脂肪細胞活性的抑制活性測定)將正常人前脂肪細胞(proadipocyte)(HPrAD-vis,Cambrex)在48孔培養板中培養，并根據附屬于試劑盒的操作說明書分化。將用于分化的第9-11天的細胞的培養基改換為含有100nM[l,2-3H]可的松(1μCi/孔，MuromatiYakuhin)、0.5%DMS0、試驗化合物的0.2ral的D-MEM培養基(GIBCO,Inc.)(I)MSO僅僅用于試驗化合物添加區和試驗化合物未添加區)。于37°C培養3小時后，收集所有的培養基。作為背景區,采用未加入細胞的培養基。在Eppendorf管中，使培養基與乙酸乙酯(0.Iml)混合。使該混合物渦流，然后于室溫下以5000rpm離心1分鐘，以分離乙酸乙酯(上層)。將乙酸乙酯(10μ1)點樣在鋁板上用于薄層層析(硅膠60埃,Merck,下文稱為TLC板)。向一密封的容器中加入氯仿/甲醇(9010,ν/ν)作為洗脫劑,展開TLC板,然后于室溫下干燥。使干燥的TLC板暴露于成像板(imagingplate)(TR-2040，FUJIFILM)經16小時或更長的時間。暴露后，通過生物圖像分析器(Bioimageanalyzer)(BAS2500,FUJIFILM)分析成像板，并測定TLC板上相應于氫化可的松的斑點的[3H]放射性。可的松減少試驗化合物的活性的抑制活性計算如下。(抑制活性(%))=100X((試驗化合物未添加區)_(試驗化合物添加區))/((試驗化合物未添加區)“(背景區))IC50值通過被分析物濃度的對數值和抑制活性值的線性回歸方程，采用2-點數據計算，其中抑制活性指示大約50%的值。人脂肪細胞可的松減少本發明化合物的活性的IC50值通常存在于0.Ol-IOOOnM范圍內。計算人脂肪細胞可的松減少下列本發明化合物的活性的IC5。值。[表184]<table>tableseeoriginaldocumentpage283</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage284</column></row><table>[1832]根據表2的實驗,期望本發明的化合物組抑制靶器官人脂肪細胞的11βIISDl活性和可的松產生。實驗4(用于可的松減少小鼠初級脂肪細胞活性的抑制活性測定)將10只9-11周齡的ICR雄性小鼠(日本SLC，Inc.)的附著于腸系膜和睪丸的脂肪組織(下文稱為內臟脂肪組織)浸泡于磷酸鹽緩沖液(0.20g/LKC1、0.20g/LKH2PO4,8.00g/LNaCK2.16g/LNa2HP04·7H20、100單位/ral青霉素(GIBCO,Inc.)、100μg/ral鏈霉素(GIBCO,Inc.)、250ng/ml兩性霉素(GIBCO,Inc.))(約100ml)中并于室溫下洗滌。將如上移出的內臟脂肪組織在Dulbecco's改良Engle培養基(含4.5g/LD-葡萄糖和584mg/LL-谷氨酰胺，GIBCO,Inc.)(約50ml)中用剪刀切成約5X5mm的大小，其中膠原酶(II型，Sigma)、青霉素(GIBCO,Inc.)、鏈霉素(GIBCO,Inc.)和兩性霉素(GIBC0,Inc.)被加入直至終濃度分別為lmg/ml、100單位/ml、100μg/ml和250ng/ml。然后,將組織于37°C震搖30分鐘(約170rpm)并通過尼龍網(80S[250μm篩目]，SANSHININDUSTRIALCO.，LTD.)過濾，得到濾液(細胞懸液)。于室溫下，以ISOOrpm離心濾液5分鐘，然后通過傾析輕輕地除去液體層,得到沉淀物。使沉淀物懸浮于Dulbecco’s改良Engle培養基(含4.5g/LD-葡萄糖和584mg/LL-谷氨酰胺,GIBCO,Inc.，下文也稱為含FBS的培養基)(30ml)中，其中胎牛血清(下文稱為FBS)(GIBCO,Inc.)、抗壞血酸(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)、青霉素(GIBCO,Inc.)、鏈霉素(GIBCO,Inc.)和兩性霉素(GIBCO,Inc.)被加入直至終濃度分別為10%、200μΜ、100單位/ml、100μg/ml和250ng/ml，并通過尼龍網(420S[25ym篩目],SANSHININDUSTRIALCO.,LTD.)過濾懸液。收集濾液并于室溫下，以ISOOrpm離心濾液5分鐘,然后通過傾析輕輕地除去液體層并使沉淀物再懸浮于含FBS的培養基(30ml)中。對生成的懸液再進行離心、除去液體層和懸浮于含FBS的培養基中的類似的處理兩次，以制備懸液(90ml)。將該懸液按每份30ml分發于各燒瓶中用于細胞培養(T150對于粘附細胞，IffAKIGLASS)，于37°C，在5%CO2的存在下培養。幵始培養后5_6小時，除去培養基并用磷酸鹽緩沖液(15ml)洗滌燒瓶壁。除去洗液，并再次進行洗滌操作。然后，除去磷酸鹽緩沖液,加入含raS的培養基(30m:[)至燒瓶中并于37°C，在5%CO2的存在下培養。開始培養后1-2天,除去培養基并用磷酸鹽緩沖液(15ml)洗滌燒瓶壁1次。然后，向該燒瓶中加入胰蛋白酶_乙二胺四乙酸(下文稱為胰蛋白酶-EDTA)溶液(0.05%胰蛋白酶、0.53mMEDTA·4Na、GIBCO,Inc.)，以使細胞被浸泡，于37°C培養該混合物5分鐘。然后，向其中加入在約ο倍量的胰蛋白酶EDTA溶液中的含ras的培養基,并獲得細胞懸液。通過加入含FBS的培養基稀釋細胞懸液，如此經細胞計數室測定的細胞懸液中的細胞數為1.4XIO5個細胞/ml。使得到的稀釋液按300μ1/每孔分配于48孔培養板(用于粘附細胞的培養，IWAKICLASS)中，并于37°C,在5%CO2的存在下培養1-2天。從48孔板的每孔中除去培養基,將含有10yg/ml胰島素(Sigma),0.25μM地塞米松(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.),0.5mM3-異丁基-1-甲基-黃質(Sigma)禾Π5μM15-脫氧-Δ12’14-前列腺素J2(Cayman)的含FBS的培養基(300μ1)加入到各孔中并于37V,在5%CO2的存在下培養3天。然后,除去每孔中的培養基,將含有10μg/ml胰島素和5μM15-脫氧-Δ12·14-前列腺素J2的含FBS的培養基(300μ1)加入到各孔中并培養2天。而且，除去每孔中的培養基，將含有10μg/ml胰島素和5μM15-脫氧-Δ12’14-前列腺素J2的含FBS的培養基(300μ1)加入到各孔中并培養2天。將如上述分化的脂肪細胞的培養基改換為含有100nM[l,2-3H]可的松(1μCi/孑LMuromatiYakuhin)、0.5%DMS0、試驗化合物(DMS0僅用于試驗化合物添加區和試驗化合物未添加區)的0.2ml的D-MEM培養基(GIBCO，Inc.)。于37°C培養3小時后，除去所有的培養基。作為背景區，采用未加入細胞的培養基。使培養基與乙酸乙酯(0.Iml)在Eppendorf管中合并。使該混合物渦流,然后于室溫下以SOOOrpra離心1分鐘，以分離乙酸乙酯(上層)。將乙酸乙酯(10μ1)點樣在鋁板上用于薄層層析(硅膠60埃,Merck,下文稱為TLC板)。向一密封的容器中加入氯仿/甲醇(9010，ν/ν)作為洗脫劑，展幵TLC板，然后于室溫下干燥。使干燥的TLC板暴露于成像板(TR-2040’FUJIFILM)經16小時或更長的時間。暴露后,通過生物圖像分析器(BAS2500，FUJIFILM)分析成像板,并測定TLC板上相應于氫化可的松的斑點的[3H]放射性。可的松減少試驗化合物的活性的抑制活性計算如下。(抑制活性(％))=100X((試驗化合物未添加區(試驗化合物添加區))/((試驗化合物未添加區)-(背景區))IC50值通過被分析物濃度的對數值和抑制活性值的線性回歸方程,采用2-點數據計算，其中抑制活性指示大約50%的值。小鼠脂肪細胞可的松減少本發明化合物的活性的IC50值通常存在于0.OhlOOOnM范圍內。測定小鼠脂肪細胞可的松減少下列本發明化合物的活性的IC5。值。結果示于下文。[表185]<table>tableseeoriginaldocumentpage286</column></row><table>[1842]本發明化合物具有良好的作為醫藥產品的特性。所述特性包括溶解度,其可根據實驗5-1和5-2的方法或其它已知的方法測定。實驗5-1(洗脫方法)在經ρΗ指示劑的監測下，使1.75%的磷酸氫二鈉水溶液與5.53%檸檬酸水溶液混合，以制備ρΗ=7.4和6.O的等滲緩沖溶液。根據藥典制備PlI=1.2的緩沖液(藥典溶液1)。然后，制備標準溶液。在IOml量瓶中精確稱量試驗化合物(約Img)并溶于HPLC載體(0.TFA水/乙腈=1/1)中，以制備100μg/ml標準溶液。通過標準溶液在ODS柱(ChemcoPackQuicksorb4.6mmipx150mm,5μm)上設定對試驗化合物的洗脫條件5-10分鐘。采用UV于254和230nm兩種波長進行檢測。基于前者的檢測數據進行定量化，而在低靈敏度的情況下,采用后者的檢測數據。溶解和分析如下進行。在Iml玻璃取樣試管(sampletube)中稱量試驗化合物(約Img)，通過PIPETMAN向其中加入每種ρΗ的等滲緩沖溶液(0.4ml),并于室溫下震搖混合物1.5小時(條件=TAITEC制造的RECIPROSHAKERSR-1N，速度=8)。然后，將該溶液轉移至1.5mlEppendorf管中，經緊湊型高速離心機于ISOOOrpm離心5分鐘以分離不溶性物。經HPLC分析上清液(無需任何純化)，以通過與標準溶液的面積比計算濃度(溶解度)。實驗5-2(二甲亞砜(以下縮寫為DMS0)沉積方法)在經ρΗ指示劑的監測下,使1.75%的磷酸氫二鈉水溶液與5.53%檸檬酸水溶液混合，以制備ρΗ=7.4的每種等滲緩沖溶液。根據藥典制備ρΗ=1.2的緩沖液(藥典溶液1)。然后，制備標準溶液。將試驗化合物(2μl，10mlDMSO溶液)分發于96孔板中并用50%乙腈(198μ1)稀釋。HPLC分析條件通過標準溶液確定。該分析在UPLC(柱ACQU]:TYUPLCBEHC181.7μm2.ImmX50mm,保護柱VanGuardPre-column2.1X5mm,流動相柱A;0.1%TFA水溶液,溶液B;0.1%TFA乙腈溶液,梯度液0.OOmin-溶液B,2.OOmin-溶液B=100%,2.Tlmin-溶液B5%,3.50min-終止，柱溫度:4(TC，流速0.4mL/min,檢測波長254或230nm，樣品注入5μL)下進行,而檢測波長和分析物的注入量通過結果確定。如下進行溶解和分析。將樣品GOmMDMSO溶液)按15μL分配于在96孔板架上的4個U形管(Utube)中，并通過于40°C離心蒸發器蒸發90分鐘至干燥。向其中加入DMSO(3μ1)以再次溶解，然后將ΡΗ7.4和1.2的緩沖液各以300μ1分別加入到各2個孔中。于25X以IlOrpm震搖90分鐘后，使該混合物靜置16-20小時，并以2000g離心15分鐘，以分離不溶性物并收集96孔板中的上清液(100μ:[)。將試驗化合物(2μL,IOmMDMSO溶液)分配于獨立的96孔板中并用50%乙腈(198μL)稀釋，以制備100μM標準溶液。另外,用50%乙腈10倍稀釋100μ1的標準溶液，以制備10μM的標準溶液。在預研究(pre-investigation)中確定的測量條件下分析用于測量溶解度的樣品和兩種標準溶液，以通過與標準溶液的面積比計算溶解度。工業適用性本發明化合物用作預防和/或治療以下疾病的藥物，所述疾病包括II型糖尿病、異常的葡萄糖耐受性、高血糖癥、胰島素抵抗、低HDL血癥、高-LDL血癥、異常脂血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高血壓、動脈硬化、血管狹窄、動脈粥樣硬化、肥胖癥、認知障礙、青光眼、視網膜病、癡呆癥、阿爾茨海默氏病、骨質疏松癥、免疫性疾病、X綜合征、抑郁癥、心血管疾病、神經變性性疾病等。權利要求式(1)化合物[化學式1]其中RA和RB各自獨立為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷基，或下式的基團-RW-RX-RY-RZ；RW在出現一次以上時，獨立為任選取代的亞烷基或任選取代的亞環烷基；RX在出現一次以上時，獨立為單鍵、氧原子或下式的基團-S(O)n-、-C(O)-、-NR3-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONR3-、-NR3CO-、-SO2NR3-、-NR3SO2-或-NR3CONR4-；RY在出現一次以上時，獨立為單鍵或任選取代的亞烷基；RZ在出現一次以上時，獨立為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環烷基；R3和R4各自獨立為氫原子或任選取代的烷基；n為0、1或2；RC為任選取代的烷基、任選取代的環烷基或任選取代的環烷基烷基；RD為氫原子、鹵原子、氰基或任選取代的烷基；RE為氫原子或任選取代的烷基；RF為選自下式(G1)的基團[化學式2]其中氫原子之一為鍵，其可被任選取代；前提是如果RA和RB兩者都選自下面的基團X，則RF為下式(2)的基團[化學式3]A1為COOR1、CONR1R2、SO2NR1R2、COOR1-取代的烷基、CONR1R2-取代的烷基，或SO2NR1R2-取代的烷基，R1和R2各自獨立為氫原子或任選取代的烷基，及R1和R2可互相結合并與它們連接的相鄰氮原子一起，形成任選取代的飽和雜環；基團X為任選取代的烷基、任選取代的哌啶基、任選取代的吡咯烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的哌啶基烷基或任選取代的吡咯烷基烷基，其中的取代基為羥基、氧代、鹵原子、氰基、硝基、烷基、烷氧基、可被烷基或芳基烷基任選取代的氨基、亞甲基二氧基、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基；或其藥學上可接受的鹽。FPA00001084310800011.tif,FPA00001084310800021.tif,FPA00001084310800022.tif2.權利要求1要求的化合物，其由式(3)表示[化學式4]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Ra和Rb各自獨立為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷基，或式-Rw-RX-RYRZ的基團；Rw在出現一次以上時，獨立為任選取代的亞烷基或任選取代的亞環烷基；Rx在出現一次以上時，獨立為單鍵、氧原子或下式的基團_S(0)n-、-C(0)-、-NR3-、-OC(0)-、-C(0)0-、-CONR3-、-NR3CO-、-SO2NR3-、-NR3SO2-或-NR3CONR4-；Ry在出現一次以上時，獨立為單鍵或任選取代的亞烷基；Rz在出現一次以上時,獨立為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環烷基；R3和R4各自獨立為氫原子或任選取代的烷基；η為0、1或2；Rc為任選取代的烷基、任選取代的環烷基或任選取代的環烷基烷基；Rd為氫原子、鹵原子、氰基或任選取代的烷基；Re為氫原子或任選取代的烷基；A為氫原子、鹵原子、羥基、氰基或下式的基團COOR1、CONR1R2,SO2NR1R2,C00R1-取代的烷基、CONR1R2-取代的烷基,或SO2NR1R2-取代的烷基，R1和R2各自獨立為氫原子或任選取代的烷基,或R1和R2可互相結合并與它們連接的相鄰氮原子一起，形成任選取代的飽和雜環；前提是如果Ra和Rb兩者都選自下面的基團X,則A為COOR1,CONR1R2AO2NR1R^COOR1-取代的烷基、CONR1R2"取代的烷基,或SO2NR1R2-取代的烷基；基團X為任選取代的烷基、任選取代的哌啶基、任選取代的吡咯烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的哌啶基烷基或任選取代的吡咯烷基烷基，其中的取代基為羥基、氧代、齒原子、氰基、硝基、烷基、烷氧基、可被烷基或芳基烷基任選取代的氨基、亞甲基二氧基、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基；或其藥學上可接受的鹽。3.權利要求2要求的化合物,其中Re為任選取代的烷基，Rd為氫原子、鹵原子或任選取代的烷基，Re為氫原子，A為鹵原子、羥基、氰基或下式的基團=COOR1,CONR1R2,SO2NR1R2,COOR1-取代的烷基、CONR1R2-取代的烷基或SO2NR1R2-取代的烷基，R1和R2各自獨立為氫原子或任選取代的烷基，或R1和R2可互相結合并與它們連接的相鄰氮原子一起,形成任選取代的飽和雜環，或其藥學上可接受的鹽。4.權利要求2或3的任一項要求的化合物,其中各自獨立為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基或任選取代的雜環烷基，A為下式的基團=COOR1、CONR1R2或SO2NR1R2,R1和R2各自獨立為氫原子或任選取代的烷基，Ra為任選取代的環烷基或任選取代的環烷基烷基，Rb為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷基，或下式的基團:-Rw-Rx-RY-Rz,其中Rw、Rx、Ry和Rz與權利要求2中的定義相同；或Ra為任選取代的烷基，Rb為式-Rw-Rx-Ry-Rz的基團，其中Rw、Rx、Ry和Rz與權利要求2中的定義相同；或其藥學上可接受的鹽。5.權利要求2-4中任一項要求的化合物,其中Ra和Rb各自獨立為任選取代的烷基、任選取代的環烷基或任選取代的環烷基烷基，A為下式的基團=COOR1、CONR1R2或SO2NR1R2,R1和R2各自獨立為氫原子或任選取代的烷基，或其藥學上可接受的鹽。6.權利要求4或5的任一項要求的化合物,其中A為式CONR1R2的基團，R1和R2各自獨立為氫原子或可被羥基、烷氧基、苯磺酰基或吡啶基任選取代的烷基，或其藥學上可接受的鹽。7.權利要求6要求的化合物，其中A和金剛烷基取代的氮原子呈E-構型排列，或其藥學上可接受的鹽。8.權利要求2-4中任一項要求的化合物,其中Ra為任選取代的環烷基或任選取代的環烷基烷基，Rb為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷基,或下式的基團-Rw-Rx-RY-Rz，其中RW、RX、Ry和Rz與權利要求2中的定義相同，或其藥學....Ll可接受的鹽。9.權利要求8要求的化合物，其中Rb為任選取代的烷基、任選取代的雜環烷基，或下式的基團mRz,其中Rw為任選取代的亞烷基,Rx為單鍵、氧原子或式(O)ir的基團，Ry為單鍵，Rz為任選取代的芳基或任選取代的雜環烷基,或其藥學上可接受的鹽。10.權利要求2-4中任一項要求的化合物，其中Ra為任選取代的烷基，Rb為式-Rw-Rx-RY-Rz的基團，其中RW、RX、M口Rz與權利要求2中的定義相同，或其藥學上可接受的鹽。11.權利要求10要求的化合物，其中Rx為下式的基團:-S(0)n-、-C(0)-、-NR3-、-OC(0)-、-C(0)0-、-CONR3-、-NR3CO-、-SO2NR3-、-NR3SO2-或-NR3CONR4-,R3和R4各自獨立為氫原子或任選取代的烷基，η為0、1或2，或其藥學上可接受的鹽。12.權利要求1.1要求的化合物,其中Rw為任選取代的亞烷基，Rx為式-S(O)η-的基團，Ry為單鍵，Rz為任選取代的烷基,或其藥學上可接受的鹽。13.權利要求10要求的化合物，其中Rx為氧原子，Rz為任選取代的環烷基，任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環烷基,或其藥學上可接受的鹽。14.權利要求13要求的化合物,其中Rw為任選取代的亞烷基，Ry為單鍵，Rz為任選取代的芳基或任選取代的雜環烷基，或其藥學上可接受的鹽。15.權利要求10要求的化合物,其中Rx為單鍵，Rz為任選取代的環烷基或任選取代的雜環烷基,或其藥學上可接受的鹽。16.權利要求15要求的化合物,其中Rw為任選取代的亞烷基，Ry為單鍵，Rz為任選取代的環烷基或任選取代的雜環烷基，或其藥學上可接受的鹽。17.權利要求10要求的化合物,其中Rx為單鍵，Rz為取代的芳基、取代的雜芳基或取代的雜環烷基，其中的取代基為-COR5、-S(O)nR5,-:NR7aC0R5、-S()2NR7aR7b、-NR7aCONR7bR5,-OR6或-(CH2)mR6,R5為烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，R6為環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，R5和R6中的烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基可被鹵原子、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基、羥基、烷氧基、-NR8aR8b、烷基磺酰基、氰基、環烷基、環烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、環烷基氧基烷基、環烷基氧基、商代烷氧基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、NR8aR8b-取代的烷基、烷基磺酰基烷基、氰基烷基、環烷基烷基、環烷基磺酰基烷基、烷氧基烷氧基烷基、羥基烷氧基烷基或含氮的飽和雜環任選進一步取代，R7a、R7\R8a和R8b各自獨立為氫原子或烷基，η和m各自獨立為0、1或2，或其藥學上可接受的鹽。18.權利要求17要求的化合物,其中Rw為任選取代的亞烷基，Ry為單鍵，Rz為取代的芳基或取代的雜環烷基，其中的取代基為-COR5或-S(0)nR5,或其藥學上可接受的鹽。19.權利要求10要求的化合物，其中Rw為任選取代的亞烷基，Rx為單鍵，Ry為單鍵，Rz為任選取代的芳基，或其藥學上可接受的鹽。20.權利要求2要求的化合物，其中Ra為四氫吡喃基，Rb為烷基或環烷基，或其藥學上可接受的鹽。21.權利要求2要求的化合物，其由式⑷表示[化學式5]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(4)其中P是0、1或2，q是1或2，Bi為單鍵、羰基或磺酰基，B2為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷基氨基、任選取代的二烷基氨基、任選取代的環烷基氨基、任選取代的雜環烷基氨基、任選取代的芳基氨基或任選取代的雜芳基氨基，前提是如果B1為單鍵，則B2為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，或其藥學上可接受的鹽。22.權利要求21要求的化合物,其中B1為單鍵，B2為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，或其藥學上可接受的鹽。23.權利要求22要求的化合物，其中B2為任選取代的芳基，或其藥學上可接受的鹽。24.權利要求22要求的化合物，其中B2為任選取代的雜芳基,或其藥學上可接受的鹽。25.權利要求24要求的化合物，其中B2為任選取代的吡啶基,或其藥學上可接受的鹽。26.權利要求21要求的化合物,其中B1為羰基，B2為任選取代的芳基、任選取代的烷基、任選取代的環烷基或任選取代的雜芳基，或其藥學上可接受的鹽。27.權利要求26要求的化合物，其中B2中的任選取代的烷基為任選取代的芐基，或其藥學上可接受的鹽。28.權利要求26要求的化合物,其中B2中的任選取代的環烷基為環丙基或環丁基,且被任選取代的芳基取代，或其藥學—t可接受的鹽。29.權利要求26要求的化合物，其中B2為任選取代的芳基,或其藥學上可接受的鹽。30.權利要求26要求的化合物,其中B2為任選取代的雜芳基,或其藥學上可接受的鹽。31.權利要求26要求的化合物,其中B2中的任選取代的雜芳基被吡啶基任選取代,或其藥學上可接受的鹽。32.權利要求26要求的化合物,其中B2為氟取代的烷基,或其藥學上可接受的鹽。33.權利要求21要求的化合物,其中B1為磺酰基，B2為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，或其藥學上可接受的鹽。34.權利要求33要求的化合物，其中B2為任選取代的芳基,或其藥學上可接受的鹽。35.權利要求33要求的化合物,其中B2中的任選取代的烷基為氟取代的烷基,或其藥學上可接受的鹽。36.權利要求33要求的化合物，其中B2中的任選取代的雜芳基為任選取代的吡啶基，或其藥學上可接受的鹽。37.權利要求33要求的化合物，其中B2中的任選取代的烷基為任選取代的芐基,或其藥學上可接受的鹽。38.權利要求21要求的化合物，其中B1為磺酰基，B2為任選取代的烷基氨基、任選取代的二烷基氨基、任選取代的環烷基氨基、任選取代的雜環烷基氨基、任選取代的芳基氨基或任選取代的雜芳基氨基，或其藥學上可接受的鹽。39.權利要求38要求的化合物,其中B2為任選取代的芳基氨基或任選取代的雜芳基氨基，或其藥學....丨二可接受的鹽。40.權利要求38要求的化合物，其中B2為任選取代的芳基氨基,或其藥學上可接受的鹽。41.權利要求38要求的化合物,其中B2中的任選取代的雜芳基氨基為任選取代的吡啶基氨基，或其藥學上可接受的鹽。42.權利要求38要求的化合物，其中B2中的任選取代的烷基氨基為任選取代的芐基氨基,或其藥學上可接受的鹽。43.權利要求21-42中任一項要求的化合物,其中P是0和q是1,或其藥學上可接受的鹽。44.權利要求21-42中任一項要求的化合物，其由式(5)表示[化學式6]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(5)或其藥學上可接受的鹽。45.權利要求21-42中任一項要求的化合物，其由式(6)表示[化學式7]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(6)或其藥學上可接受的鹽。46.權利要求21-42中任一項要求的化合物,其中ρ是1和(!是2,或其藥學上可接受的鹽。47.權利要求21-42中任一項要求的化合物,其中P是2和q是2,或其藥學上可接受的鹽。48.權利要求21-42中任一項要求的化合物,其中ρ是O和q是2,或其藥學上可接受的鹽。49.權利要求21-42中任一項要求的化合物，其由式(7)表示[化學式8]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(7)或其藥學上可接受的鹽。50.權利要求21-42中任一項要求的化合物，其由式(8)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其藥學上可接受的鹽。51.權利要求21-50中任一項要求的化合物,其中Rb為甲基或乙基，或其藥學上可接受的鹽。52.權利要求8-51中任一項要求的化合物,其中A為羥基,或其藥學上可接受的鹽。53.權利要求8-51中任一項要求的化合物，其中A為氨基甲酰基，或其藥學....丨二可接受的ττ.O54.權利要求4-53中任一項要求的化合物,其中Rd為氯原子、氟原子或甲基,或其藥學上可接受的鹽。55.權利要求54要求的化合物，其中Re為烷基，或其藥學上可接受的鹽。56.權利要求54要求的化合物，其中Re為甲基或乙基,或其藥學上可接受的鹽。57.權利要求56的化合物,其中Re為氫原子，或其藥學上可接受的鹽。58.權利要求4-57中任--項要求的化合物,其中A和金剛烷基取代的氮原子呈E-構型排列，或其藥學上可接受的鹽。59.一種藥物，其包含作為活性成分的如在權利要求1-58中任一項要求的化合物，或其藥學上可接受的鹽。60.--種用于治療以下疾病的治療劑11型糖尿病、異常的葡萄糖耐受性、高血糖癥、胰島素抵抗、異常脂血癥、高血壓、動脈硬化、血管狹窄、肥胖癥、認知障礙、癡呆癥、阿爾茨海默氏病、X綜合征、抑郁癥、心血管疾病或動脈粥樣硬化，其包含作為活性成分的如在權利要求1-58中任一項要求的化合物,或其藥學上可接受的鹽。61.一種用于治療糖尿病、胰島素抵抗或II型糖尿病的治療劑,其包含作為活性成分的如在權利要求1-58中任一項要求的化合物，或其藥學上可接受的鹽。62.一種用于治療動脈硬化或動脈粥樣硬化的治療劑，其包含作為活性成分的如在權利要求1-58中任一項要求的化合物,或其藥學上可接受的鹽。63.--種用于治療X綜合征的治療劑,其包含作為活性成分的如在權利要求1-58中任一項要求的化合物，或其藥學—t可接受的鹽。64.一種用于治療肥胖癥的治療劑，其包含作為活性成分的如在權利要求1-58中任一項要求的化合物,或其藥學上可接受的鹽。65.一種用于治療認知障礙、癡呆癥、阿爾茨海默氏病或抑郁癥的治療劑,其包含作為活性成分的如在權利要求1-58中任一項要求的化合物，或其藥學上可接受的鹽。66.一種用于治療異常脂血癥的治療劑，其包含作為活性成分的如在權利要求1-58中任--項要求的化合物,或其藥學上可接受的鹽。67.一種用于治療高血壓的治療劑，其包含作為活性成分的如在權利要求1-58中任一項要求的化合物，或其藥學上可接受的鹽。全文摘要本發明公開由下式(Ⅰ)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作預防和/或治療糖尿病等的藥物。(在該結構式中，RA和RB獨立表示任選取代的烷基等；RC表示任選取代的烷基等；RD表示氫原子等；RE表示氫原子等；和RF表示選自由下式(G1)表示的那些基團，其中一個氫原子用作連接鍵等)。文檔編號A61K31/445GK101827820SQ200880110520公開日2010年9月8日申請日期2008年8月6日優先權日2007年8月6日發明者堀內良浩,大畑映子,沼波倫古,畳谷嘉人申請人:大日本住友制藥株式會社