專利名稱：光學成像劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及適用于體內光學成像的成像劑，所述成像劑包含苯并吡喃鐺染料與生 物導向部分(如肽)的綴合物。本發明還公開藥物組合物和試劑盒及體內成像方法。
背景技術：
US 6750346公開式A、B或C的激光相容近紅外(NIR)標準參照染料
權利要求
一種藥物組合物，所述藥物組合物包含適用于哺乳動物體體內光學成像的成像劑與生物相容性載體，所述組合物為適用于哺乳動物給藥的形式，其中所述成像劑包含式I的綴合物[BTM] (L)n BzpM(I)其中BTM為生物導向部分；n為數值0或1的整數；L為式 (A)m 的合成連接基，其中m為數值1至20的整數，并且各個A獨立為 CR2 、 CR＝CR 、 C≡C 、 CR2CO2 、 CO2CR2 、 NRCO 、 CONR 、 NR(C＝O)NR 、 NR(C＝S)NR 、 SO2NR 、 NRSO2 、 CR2OCR2 、 CR2SCR2 、 CR2NRCR2 、C4 8亞環雜烷基、C4 8亞環烷基、C5 12亞芳基或C3 12亞雜芳基、氨基酸、糖或單分散聚乙二醇(PEG)結構單元；其中各個R獨立選自H、C1 4烷基、C2 4烯基、C2 4炔基、C1 4烷氧基烷基或C1 4羥基烷基；BzpM為式II的苯并吡喃鎓染料其中Y1為式Ya或Yb的基團R1 R4和R9 R13獨立選自H、 SO3M1、Hal、Ra或C3 12芳基，其中各個M1獨立為H或Bc，并且Bc為生物相容性陽離子；R5為H、C1 4烷基、C1 6羧基烷基、C3 12芳基磺酰基、Cl，或者R5與R6、R14、R15或R16之一可任選形成五元或六元不飽和脂族、不飽和雜脂族或芳族環；R6和R16獨立為Ra基團；R7和R8獨立為C1 4烷基、C1 4磺基烷基或C1 6羥基烷基，或者任選與R9和/或R10之一或兩者一起可形成五元或六元含N雜環或雜芳基環；X為 CR14R15 、 O 、 S 、 Se 、 NR16 或 CH＝CH ，其中R14至R16獨立為Ra基團；Ra為C1 4烷基、C1 4磺基烷基、C1 6羧基烷基或C1 6羥基烷基；w為1或2；J為生物相容性陰離子；其條件為BzpM包含至少一個選自R1至R16基團的磺酸取代基。FPA00001087309900011.tif,FPA00001087309900021.tif
2.權利要求1的組合物，其中BZPm為式IIa
3.權利要求1的組合物，其中Bzpm為式IIb R0 R10
4.權利要求1至3中任一項的組合物，其中BZPm包含2至4個磺酸取代基。
5.權利要求1至4中任一項的組合物，其中BZPm包含至少一個Cy磺基烷基取代基。
6.權利要求5的組合物，其中磺基烷基取代基為式-(CH2)kSO3M1,其中M1為H或『，并 且k為數值1至4的整數。
7.權利要求1至6中任一項的組合物，其中w為1。
8.權利要求1至7中任一項的組合物，其中R5為H。
9.權利要求1至8中任一項的組合物，其中X為-CR14R15-。
10.權利要求1至9中任一項的組合物，其中Bzpm為式III
11.權利要求10的組合物，所述組合物為式IIIc、IIId或IIIe R1fl
12.權利要求1至11中任一項的組合物，其中BTM選自 ⑴3-100肽；( )酶底物、酶拮抗劑或酶抑制劑；(iii)受體結合化合物；(iv)寡核苷酸；(ν)寡DNA或寡RNA片段。
13.權利要求12的組合物，其中BTM為3-100肽。
14.權利要求13的組合物，所述組合物為式IVa或IVb [BzpM]-(L)n-[BTMJ-Z2 (IVa)；Z1-[BTM]-(L)n-[BzpM](IVb)；其中Z1結合到BTM肽的N-端，并且為H或Mig ；Z2結合到BTM肽的C-端，并且為OH、OBc或MIG，其中Be如權利要求1所限定，并且 Mig為代謝抑制基，所述代謝抑制基為抑制或阻止BTM肽的酶代謝的生物相容性基團。
15.權利要求14的組合物，其中Z1和Z2分別獨立為Mig。
16.權利要求1至15中任一項的組合物，所述組合物具有適用于單個患者的劑量，并且 在適合的注射器或容器中提供。
17.一種用于制備權利要求1至16中任一項的藥物組合物的試劑盒，所述試劑盒包含 權利要求1至15中的式I的無菌固體形式的綴合物，使得在與生物相容性載體的無菌供應 源重組時發生溶解，以得到所需的藥物組合物。
18.權利要求17的試劑盒，其中無菌固體形式為凍干固體。
19.一種式I的綴合物 [BTM' ]-(L)n-Bzptl (I)其中L和η如權利要求1所限定，Bzpm如權利要求1至11中任一項所限定，BTM'為 如權利要求12或13限定的ΒΤΜ，并且也是合成的。
20.一種哺乳動物體的體內光學成像的方法，所述方法包括用權利要求1至16中任一 項的藥物組合物得到體內BTM定位部位的圖像。
21.權利要求20的方法，其中藥物組合物已預先給予所述哺乳動物體。
22.權利要求21的方法，所述方法包括以下步驟 (i)用激發光照射哺乳動物體內的關注組織表面；( )用熒光檢測器檢測由激發Bzpm產生的來自成像劑的熒光；(iii)任選將熒光檢測器檢測的光過濾，以分出熒光部分；(iv)用步驟(ii)或(iii)的熒光形成關注的所述組織表面的圖像。
23.權利要求22的方法，其中步驟(i)的激發光為連續波(CW)性質。
24.權利要求21的方法，所述方法包括(a)使具有非均組合物的所述哺乳動物體的光散射生物組織曝露于來自光源的具有預 定時間變化強度的光以激發成像劑，所述組織多次散射激發光；(b)檢測來自組織的響應所述曝露的多次散射光發射；(c)通過用處理器確定一些數值，對來自發射的整個組織的熒光特性定量，這些數值分 別相應于在組織內不同位置的熒光特性水平，熒光特性水平隨組織的非均組合物變化；和(d)根據步驟(c)的數值，通過映射組織的非均組合物產生組織的圖像。
25.權利要求20至24中任一項的方法，其中光學成像法包括熒光內窺鏡檢查法。
26.權利要求20至25中任一項的方法，其中體內光學成像用于幫助檢測、分級、診斷、 監測哺乳動物體的疾病進展或監測哺乳動物體的病癥治療。
27.一種檢測、分級、診斷、監測哺乳動物體的疾病進展或監測哺乳動物體的病癥治療 的方法，所述方法包括權利要求20至26中任一項的體內光學成像方法。全文摘要
本發明涉及適用于體內光學成像的成像劑，所述成像劑包含苯并吡喃鎓染料與生物導向部分(如肽)的綴合物。本發明還公開藥物組合物和試劑盒及體內成像方法。
文檔編號A61K49/00GK101952369SQ200880110475
公開日2011年1月19日 申請日期2008年7月29日 優先權日2007年7月31日
發明者A·J·希利, R·J·D·奈爾涅 申請人:通用電氣健康護理有限公司