專利名稱：：活性成分的口服給藥裝置的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種口服給藥裝置，其可以觀察到藥物的攝取情況。
背景技術：
：兒童和老年人服用藥物存在許多問題。事實上，通過傳統固體藥物劑型如片劑及膠囊攝取是非常困難的。另外，雖然液體制劑例如糖漿和口服液使用簡單，但也存在明顯的技術缺陷。首先，許多活性成分因溶解性、穩定性或口味的原因而無法以液體形式存在。以液體形式存在的藥物其穩定性很難控制，這是因為藥物的降解及水解會因水的存在而加劇。其次，液體藥物制劑產品一般需要使用較難控制且會帶來不舒服的殘留異味的抗微生物防腐劑。此外，為了保證病人攝取合適的藥物劑量，需最使傳輸的液體體積最小化。通常，對于成年人來說，液體體積約為15ml，相當于一湯匙，兒童的體積約為5ml，相當于一茶匙。然而，這么少的體積很難控制活性成分的溶解量及制劑的味道。一個特別能說明這種情況的例子是含有布洛芬或者撲熱息痛的制劑，其通常以含水懸濁液的形式存在而且其理化穩定性因重結晶的問題而存在缺陷。因上述原因，口服液體劑型雖然對病人有利，卻并不令人滿意。為了克服這些特定口服制劑存在的問題，現在有一種在病人服用前再溶解的固體藥物劑型。比如，泡騰片在一定程度上同時呈現出固體劑型穩定性以及液體劑型服用便利的優點。然而，這些劑型并不是通用的，且呈現出特有的局限性。在泡騰片劑型的情形中，泡騰片制劑中含有大量鈉(碳酸鈉或碳酸氫鈉)，這使其不適用于患有高血壓的老年人中。此外，藥片的溶解通常需數分鐘，對于病人來說該時間通常過長。所以仍需一種易于以液體藥物的形式給藥，尤其能適用于老年人及兒童，且不具有已知及常用液體或固體劑型缺點的給藥系統。為了滿足以上條件，本發明提出使用一種包括部分可溶基質的給藥系統，其含有至少一種活性成分，該活性成分能夠在全部活性成分溶解并被病人吸收時產生顏色變化。我們所知道的分子配送裝置，特別是吸管型(pailles)裝置，包括干燥可溶顆粒。如專利申請W0-03/101.226及US-5.718.681中描述的可通過吸液而吸收顆粒的吸管型藥物輸送系統。盡管這些裝置可用于食物，卻不適合給藥。首先，這些裝置無法簡單地呈現藥物到病人的給藥過程。其次，當使用者通過吸管飲用時，生理上因需再次吸氣而被迫停止吸入液體。吸管中的液體立即因重力下降至盛放液體溶液的玻璃器皿，從而可能導致吸管中可攝取產品的損失。同時，也不可能準確確定使用者攝取的部分。
發明內容本發明旨在彌補現有技術中的缺點與不足。為此，本發明提供了一種細長管狀體形式的口服給藥裝置，其包括位于每個端部的能吸入或排出液體的部件，位于兩個端部中的一個端部的單向閥，以及至少一種基質，該基質由至少一種中性載體和可溶的涂層形成，所述可溶涂層含有活性成分且與中性載體的顏色不同。活性成分應理解為任何具有藥效或治療性能的物質，包括益生菌。基質應理解為任何固體物質，其包括賦形劑及一種或多種可以溶解于液體的活性成分。其包括至少一種中性載體，中性載體上設置有至少一層可溶涂層。例如，其可以以片狀、顆粒、壓縮后的團塊、球狀等形式存在。涂層應理解為任何位于中性載體上方或周圍且含有至少一種活性成分的水溶性藥物組合物。涂層旨在其一旦溶解于液體時病人能一次飲入，如覆膜，糖衣層或凝聚層。中性載體指任何可容納一層或多層涂層，且不含活性成分的不溶于水或難溶于水的載體。其由不會與載體所容納的環境、活性成分或藥物組分反應的材料構成，優選惰性材料。比如，該載體可為塑料聚合物結構，且能夠同時均勻且整齊地固定涂層并在涂層與液體接觸時能立即形成勻質且完全的溶液。例如，它可以以涂層、顆粒或塊的形式存在。現配合附圖詳細描述本發明-圖1示出了本發明裝置的第一實施方式，基質為顆粒形式，-圖2示出了圖1裝置沿著線2-2的截面圖，-圖3及圖4示出了顆粒形式基質的兩種變體，-圖5示出本發明裝置的第二實施方式，基質為團塊形式，-圖6為圖5裝置沿著線6-6的截面圖，-圖7為本發明裝置的第三實施方式，基質位于裝置壁上，-圖8為圖7裝置沿著線8-8的截面圖，-圖9為圖7裝置內壁的放大圖，-圖IOA為本發明裝置的第四實施方式，-圖IOB至IOF為本發明圖IOA中裝置變體的框圖，-圖11為圖IOA所示裝置沿著線11-11的截面圖。具體實施例方式本發明涉及一種細長管狀體形式的口服給藥裝置10，其包括位于每個端部上能吸入或者排出液體的部件12，14以使其穿過體積，位于兩個端部中的一端的單向閥16，以及至少一種基質18，該基質含有至少一種中性載體20以及可溶涂層22，所述涂層具有與中性載體不同的顏色且含有至少一種活性成分。單向閥16可采用任何能夠將液體保存在裝置內的形式。例如，單向閥16可為球形或圓盤形式。單向閥16優選為球形，優選為高密度的球，其在水相液體中沒有浮力。裝置10也可以包括單向閥16的鎖定裝置34。比如，它可以是連接閥的回復元件、位于管狀體內部的擋塊、或裝置10內部管狀截面的縮緊部件。該裝置還包括至少一個用于將不溶物質保存在吸管內的插入物30。該插入物可以是具有孔隙或柵格的泡沫。根據本發明的另一方面，裝置10可以在出口部件12處具有吸嘴35，使得使用者在使用時易于放置嘴唇，能夠精確且本能地使用。本發明的裝置主體也可以是一端為錐形的細管狀體。本發明裝置中的基質18至少包括以下-中性載體20，以及-具有與中性載體不同的顏色且含有至少一種活性成分的可溶層22。有幾種可能是-載體20無色，涂層22有色；-載體20有色，外層涂層22用不同的顏色涂色。優選地，外層可溶涂層22為中性色，如呈黃橙色，載體20為綠色。載體20為中性。它在水中為不溶的載體或微溶的載體，其上設置有可選著色的不溶涂層23，該涂層例如由蟲漆或其他不溶的聚合物諸如乙基纖維素組成。當內部載體20不溶時，其可包括聚合的塑性聚乙烯或聚丙烯塑料以及遮光劑。根據本發明的一種變化形式，所述載體可以包括糖、多糖、凝膠化的瓊脂、藻酸鹽或淀粉的球以及一種遮光劑。所述載體也可以由通常用于軟膠囊形式膠囊劑中的明膠與甘油的混合物形成。當載體20被染色時，它也含有著色劑。外層涂層22可溶且包含至少一種活性成分。根據一種優選的實施方式，外層涂層22包括-稀釋劑，尤其選自可溶性糖醇型山梨醇，甘露醇，蔗糖，乳糖或果糖。_可溶的聚合物粘合劑，如水合甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯醇。_聚維酮，以及_至少一種活性成分。根據本發明的一種變化形式，可溶的外層涂層22也包含一種助溶劑，例如，表面活性劑，比如十二烷基硫酸鈉，或脂肪酸酯物質，比如氫化蓖麻油及其衍生物，或聚山梨酸酯族。外層可溶涂層22也可以包含甜味劑或者香味劑以改善其溶于液體后被病人攝入時后的口味。在外層涂層22被涂色的情況下，其也可以包含著色劑。優選地改著色劑為可溶著色劑或固定于鋁漆上的一種色素。根據本發明圖1所示的第一實施例，裝置10包括了多個基質18。每個基質以顆粒24形式存在，該顆粒包括中性的內部載體20，及至少一層可溶的外涂層22，該外涂層包含至少一種活性成分并且顏色與中性載體20不同。所述內部載體20可為無色的且外部涂層22為有色的，或者內部載體20為有色的且外部涂層22為另一種不同的顏色。根據如圖4所示的特別適用的變化形式，，該顆粒也包括位于內部載體20和外層涂層22之間的不溶層23。優選地，該顆粒尺寸在0.8至4mm之間。有色顆粒24制備后或以塊的形式自由地置于細長管狀體內部或位于裝置壁上，所以當液體流入裝置10時，藥物層22將溶解。該顆粒還可以封裝在一個多孔單片基體中，其自身被置于細長管狀體內，使得在液體流入裝置10時，該基體保持不溶。圖5為本發明的第二實施例，其中基質18以壓緊塊28的形式存在，其包括不溶的內部部分20和與內部部分20顏色不同且含有至少一種活性成分的可溶外部部分。壓緊塊應理解為粉末壓緊團塊或者由連續的聚合物組成的均勻壓緊塊。壓緊塊28優選為一種快速分解片或真空冷凍干燥劑。壓緊塊28制備后置于細管狀物內部，當液體流入裝置1時，含有活性成分的外層22將溶解。其表面積可以通過周圍的凸起部分來增大。第三種實施例如圖7所示。基質18是具有管狀截面的包括多個層的內部涂層32，其設置在壁12上。。中性載體20與管狀體直接接觸或與管狀體內壁相連。它被含有至少一種活性成分的可溶涂層22覆蓋，該涂層可與流入裝置10中的液體接觸，且與中性載體20呈現出不同的顏色。根據容易實施的第四實施例，如圖IOA所示，基質18也可以形成單向閥16或置于單向閥16之上。裝置10的管狀部分向端部14逐漸縮小，且也具有球16的上方鎖定裝置34。優選地，單向閥16為一高密度球，且包括一不溶的中性載體20及一與中性載體顏色不同且含有至少一種活性成分的外部可溶涂層22。在此情況下，由于管狀部分向一端逐漸縮小，一旦外層涂層22溶解，縮小直徑的球總能起到作為閥的作用。有利地，本發明的裝置可以以準確且可重復的劑量給予易于吸收的液體形式的藥物。當病人通過本發明的裝置10像吸入水或奶一樣吸入液體，外層含有藥效成分的涂層22溶解并與液體一起被病人飲入。不溶的中性載體20留在容器中。有利地，因為中性載體20與外層涂層22顏色不同，所以當所有活性成分溶解且為病人吸入時，本發明中的容器將改變顏色。我們可以觀察到所給藥物被攝取。這一指示能保證所需劑量被攝入，而又能防止病人攝入太多的液體。另外，單向閥16的存在能避免一部分無法定量的已溶活性成分流回盛有溶液的玻璃容器。所以我們可以準確控制病人攝取的活性成分的量。圖IOB至IOF是本發明實施例的不同使用步驟，特別是已圖解的發明裝置。在此實施例中，基質18位于球形單向閥16之上。首先，使用者將此裝置10置于一盛滿液體的玻璃器皿中，并通過吸嘴35吸入。在圓管中產生的負壓使球16上升，打開入口14，并使液體上升通過該裝置。置于球上的外部涂層22溶解，然后溶于液體中的活性成分被病人吸入。若病人停止吸入，滾珠16重新下落，防止溶解的且未被飲入的活性成分回流至玻璃器皿中。病人可重新吸入直至發生顏色變化，這說明所有活性成分都被飲入。本發明裝置使得病人給藥簡單，特別是對于年長者及兒童可以控制給藥。例如，若外部可溶涂層22為中性橙黃色且中性載體20為綠色，當使用該產品時，外層橙黃色含有活性成分的涂層逐漸溶解，并在下層呈現綠色。當基質18，即該裝置完全變成綠色，說明所有具有藥效的活性成分已溶解并為病人吸收。現通過舉例本發明第一實施方式的制造來對本發明作進一步的描述。實施例1黃/綠變餼的顆粒此例中，本發明的裝置10含有顆粒狀的基質18，每個顆粒包含綠色的不溶中性載體20、一無色不溶的中間層23、以及一黃色的外部涂層22。不同涂層的組成如下表所示Γ^數量內部中性載體(在水中呈綠色且不溶)2匪中性顆粒Ii覆膜綠溶液OPADRY2Green0.034g中間層(在水中無色且不溶)乙基纖維素or-涂層(水中呈黃色且可溶)對乙酰氨基酷0.150g蔗糖1.600g聚維酮0.045g滑石0.520g姜黃色素ElOO0.060g蔓越莓香精0.050g該裝置可根據下述程序來制備步驟1綠餼中件載體的配制在1升容積的不銹鋼槽中加入500g純凈水，隨后攪入75g已準備好的覆膜綠染料OPADRYIIgreen(羥丙甲纖維素、滑石、葡聚糖、麥芽糖糊精、藍色FD&C漆、喹啉黃漆、二氧化鈦、甘油三酯)在螺旋反絮凝攪拌器的幫助下攪拌至形成一粘稠的綠色勻質懸濁液。步驟2綠餼中件載體的沉積在流化造粒機中加入IOOOg直徑為2mm的中性蔗糖顆粒。調整氣流使顆粒懸浮，且進入的空氣為+60°C+/"IO0C。開始噴霧步驟1中制備的綠色覆膜溶液，并接著沉積該溶液獲得質量為1.230kg的顆粒。步驟3中件不溶液體的制備在IOOOml容積的不銹鋼槽中加入600ml純凈水，并攪入400g水分散體形式的乙基纖維素(相當于干重100g，以Surealeaseclear的形式加入)，攪拌至形成勻質制劑。步驟4無餼不溶膜的沉積在含有綠色顆粒(1.230kg)的流化造粒機中調整氣流使顆粒懸浮，且進入的空氣為+600C+/-IO0Co開始噴霧不溶于步驟3中制得的覆膜的無色漆液，并接著沉積該溶液獲得質量為1.330kg的顆粒。步驟5含有藥效成分的有餼溶液的制備在1升容積的不銹鋼槽中加入258ml純凈水，分次攪入以下不同成分對乙酰氨基酚37.50g蔗糖400.OOg聚維酮11.25g滑石129.OOg姜黃色素ElOO14.70g蔓越莓香料12.54g攪拌至形成勻質制劑。用網孔徑為0.Imm的過濾器過濾制劑以保證懸濁物質的完全分散。步驟6含有藥效成分的有餼溶液的的沉積在含涂有絕緣漆的綠色顆粒的流化造粒機中調整氣流使顆粒懸浮，且進入的空氣為+600C+/-IO0Co沉積所制備的溶液以獲得有色的含有藥效成分的顆粒。步驟7吸管的充填在管狀體的另一端加上一單向閥16，將達到足夠藥效劑量的有色顆粒充入吸管。用吸嘴35密閉吸管。實施例2紅/綠餼變的顆粒此例中，根據本發明的裝置10含有顆粒狀的基質18，每個顆粒包含綠色的不溶中性載體20、無色不溶的中間層23、以及一紅色的外部涂層22。不同涂層的組成如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例3紅/白餼變的顆粒此例中，根據本發明的裝置10含有顆粒狀的基質18，每個顆粒中包含無色不溶中性載體20、以及一紅色的外部涂層22。不同涂層的組成如下表所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>當然，該發明不僅局限于上述例子，可包含所有變體。權利要求細長管狀體形式的口服給藥裝置(10)，包括位于每個端部的能吸入或排出液體的部件(12、14)，其特征在于，它在一端部具有單向閥(16)，以及至少一種基質(18)，該基質包括至少一種中性載體(20)和可溶的涂層(22)，該涂層包括至少一種活性成分且具有與中性載體不同的顏色。2.根據權利要求1所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，所述可溶涂層(22)為有色的。3.根據權利要求1或2所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，所述中性載體(20)為有色的。4.根據權利要求1-3中任一項所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，所述中性載體(20)為不溶的。5.根據權利要求4所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，所述中性載體(20)包括一種高分子聚乙烯或聚丙烯塑料，以及遮光劑，和可選的著色劑。6.根據權利要求4所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，所述中性載體(20)包括糖、多糖、凝膠化的瓊脂或淀粉的球，以及遮光劑，和可選的著色劑。7.根據權利要求4，5或6所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，所述中性載體(20)包括明膠和甘油的混合物，以及可選的著色劑。8.根據權利要求1至3任一項所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，所述基質(18)包括位于中性載體(20)和外層(22)之間的不溶層(23)。9.根據權利要求8所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，所述涂層(23)用與外層(22)不同的顏色著色。10.根據前述任一項權利要求所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，所述外層涂層(22)含有至少一種活性成分、稀釋劑、中性填充劑、粘合劑、聚維酮，和可選的著色劑。11.根據權利要求1至9任一項所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，所述外層(22)含有至少一種活性成分、助溶劑，和可選的著色劑。12.根據權利要求1至11任一項所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，所述外層(22)含有一種鋁漆形式的著色劑。13.根據權利要求1至12任一項所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，該裝置含有多個顆粒(24)形式的基質(18)，每個顆粒(24)包含中性內部載體(20)和至少一層外層可溶涂層(22)，所述外層可溶涂層含有至少一種活性成分且與中性載體(20)顏色不同。14.根據權利要求13所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，所述顆粒尺寸在0.8至4mm之間。15.根據權利要求1至12任一項所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，所述基質(18)以壓緊塊(28)形式存在，該壓緊塊由中性內部部分(30)及至少一層可溶的外層(32)組成，所述外層(32)含有至少一種活性成分并與中性部分(30)具有不同的顏色。16.根據權利要求1至12任一項所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，所述基質(18)是由含有至少一種與裝置(10)內壁相連或位于壁上的中性載體(20)，以及含有至少一種活性成分且與中性載體(20)呈現出不同顏色的可溶涂層(22)組成的涂層(32)。17.根據前述任一項權利要求所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，所述基質(18)也形成單向閥(16)或位于單向閥(16)之上。18.根據前述任一項權利要求所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，所述單向閥(16)為球。19.根據前述任一項權利要求所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，它包括單向閥(16)的鎖定裝置(34)。20.根據前述任一項權利要求所述的口服給藥裝置(10)，其特征在于，該裝置為細長管狀體，管狀部分向著兩端中的一端逐漸縮小。全文摘要本發明涉及一種細長的管狀體形式的口服給藥裝置(10)，能使液體在兩端進出(12、14)，在一端具有一單向閥(16)，且至少含有一種基質(18)，該基質由至少一種中性載體(20)，以及與中性載體顏色不同且含有至少一種活性成分的涂層(22)組成。文檔編號A61K9/16GK101815506SQ200880106039公開日2010年8月25日申請日期2008年9月5日優先權日2007年9月5日發明者馬克·莫里申請人:尤尼特爾發展公司