專利名稱：：醫藥組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及皮膚外用制劑，具體涉及抗真菌用外用制劑。
背景技術：
：針對腳癬(水蟲)、念珠菌病(力>7夕‘癥)等由真菌引起的疾病，已經開發出聯苯芐唑(Ii7才f、/一>，bifonazole)、布替萘芬(歹歹f74>，butenafine)、特比萘芬7^terbinafine)等藥劑，并在處方中將其用作皮膚外用藥。這其中，作為特別有希望的具有抗真菌活性的新型咪唑化合物，近年來可以示例出具有縮短真菌引起的疾病的治療期間作用的通式(1)所表示的化合物，特別是作為光學活性體的盧立康唑(^1J^t、/一>，luliconazole)(參照專利第3278738號公報)。該化合物對甲癬也是有用的，并且還已知甲癬(爪真菌癥)用制劑(例如參照國際公開第03/105841號小冊子)。S卩，可以說通式(1)所表示的化合物(式中，X為鹵素或H)是可以廣泛用于真菌癥(具有抗真菌作用)的有用的有效成分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>已知抗真菌劑通常用于癬(足癬、體癬或股癬)、念珠菌病(擦爛(間擦疹，intertrigo)，或才旨間魔爛癥(旨間^f6九癥，erosiointerdigitalisblastomycetica))>花斑癬或脂溢性皮炎(脂漏性皮膚炎，seborrheicdermatitis)等的治療，但現狀是用于脂溢性皮炎的制劑的施用部位是頭發附近的頭皮，其使用量比體真菌癥、手足真菌癥要多，而甲乙酮這種溶劑存在引發刺激的可能性以及易燃性等問題，因而其使用受到了限制。因此，尋求一種無刺激等副作用、且施用容易的制劑。而且，為了確保抗真菌作用的效果，優選制劑充分溶解藥物，為均相的溶液形式。在通式(1)所表示的化合物中，由于在水中的溶解性受到限制，所以需要解決的問題之一就是如何能夠制備均相溶液形式的制劑，而不損害該化合物的溶解性。另一方面，為了提高抗真菌劑原料藥(原薬，bulkdrug)的穩定性，進行了各種研究。特別是，對于分子內存在不對稱碳原子的抗真菌劑原料藥，除了溶解性外，立體結構的保持也是重要課題。這其中，還存在溶解狀態下立體結構容易發生變化的情況，作為應對的一種方式，可以進行例如糖類的添加(參照特開2000-169372號公報)以及pH的調整(參照特開平06-065076號公報)等。此外，還已知通過聚乙二醇，咪唑衍生物可以容易地溶解，穩定性良好(參照特開平05-070351號公報)。但是，對于這種立體結構的保持性沒有一定的法則，可以使立體結構得以保持本身是稀有案例。此外，目前的狀況中，這種組合也是偶然發現的。在含有通式(1)所表示的化合物的制劑中，該化合物立體結構的保持是否成為問題是完全不可知的，而且如何保持這種立體結構也是完全未知的。這種背景下，藥事管理方面希望有適合于通式(1)所表示的化合物的確保穩定性的方法。而且，以乙醇為代表的醇、水是制劑化方面常用的媒介成分，已知對于有效成分的穩定性而言，這些成分有些情況下會成為水解等的原因，但全然不知在特定的混合比下其能夠對穩定性做出良好貢獻。此外，對于諸如十二烷基硫酸鈉等陰離子性表面活性劑，已知其具有表面活性作用、藥劑透過性促進作用，但全然不知其對所述穩定性的貢獻。
發明內容發明所要解決的問題在這種情況下，本發明的課題是提供一種穩定的制劑，其具有下列性質包含通式⑴所表示的化合物(式中，X為鹵素或H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>通式(1)解決問題的方法本發明人等為了得到具有包含通式(1)所表示的化合物的性質的穩定的制劑，進行了深入研究，結果發現對于通式(1)所表示的化合物的制劑而言，立體結構的保持性是一個課題，而與該立體結構保持性相關的穩定性，可以通過將該化合物溶解在醇中、并添加特定比例的水來提高。這種醇與水的質量比是相對于醇量為5095質量％的范圍，水的量為0.135質量％。而且，這種制劑體系優選為均相溶液形式。基于相關認識，本發明人等完成了本發明。S卩，本發明如以下所示。(1)一種抗真菌用外用制劑，其包含1)通式(1)所表示的化合物；2)5095質量％的醇；3)0.135質量％的水和/或陰離子型表面活性劑，通式(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，X為鹵素或H。(2)⑴所述的抗真菌用外用制劑，其中，通式⑴所表示的化合物為盧立康唑(Iuliconazole)0(3)⑴或⑵所述的抗真菌用外用制劑，其為均相溶液形式。(4)⑴(3)中任一項所述的抗真菌用外用制劑，其中基本上不包含除醇以外的易燃性溶劑。(5)⑴(4)中任一項所述的抗真菌用外用制劑，其適用于選自癬(足癬、體癬或股癬)、念珠菌病(擦爛或指間糜爛癥)、花斑癬和脂溢性皮炎中的疾病。(6)(5)所述的抗真菌用外用制劑，其適用的疾病是脂溢性皮炎。發明效果通過本發明能夠提供通式(1)所表示的化合物穩定存在的制劑。該制劑可有效地用于脂溢性皮炎。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>通式(1)式中，X為鹵素或H。發明的具體實施例方式本發明的抗真菌用外用制劑包含通式(1)所表示的化合物、5095質量％量的乙醇等醇、以及0.135質量％量的水。而且，一部分或全部水可以替換成陰離子型表面活性劑。當通式⑴所表示的化合物中的X為鹵素時，作為鹵素，優選可以示例出氯原子、溴原子、碘原子以及氟原子，特別優選氯。此外，相對于抗真菌外用制劑組合物總量，通式(1)所表示的化合物的含量優選為0.0120質量％，特別優選為0.110質量％。為了溶解該化合物，相對于抗真菌用外用制劑總重量，優選含有5095質量％的以乙醇為代表的醇，更優選含有7090質量％。這是因為，如果醇含量少，則存在不能充分溶解該化合物的情況，此外，還存在該化合物隨時間延長而析出的可能性。因此，為了能夠達到均相溶液的形式，所述的含量是特別優選的。此外，作為乙醇以外的醇，優選能夠與水以任意比例混合的醇，具體地，可以優選示例出2_丙醇、2-乙基-1，3-己二醇、丙二醇、1，3_丁二醇、甘油、聚丙二醇等多元醇。當使用這些除乙醇以外的醇時，優選與乙醇組合使用，特別優選以乙醇在醇中所占比例為50質量％以上的形式組合使用。可以說優選的形式是，以選自這些除乙醇以外的醇中的1種或2種以上替換部分乙醇、特別是不超過一半量的部分乙醇來使用。而且，本申請發明中的均相溶液是指相溶的液狀物，其中觀察不到白色混濁，且在偏振光下觀察不到液晶或微小晶體。相反地，若醇含量過多，有些情況下會損害處方自由度。此外，通過添加水，能夠抑制制劑中該化合物隨時間的變化，例如變化為通式(2)所表示的S-E異構體、通式(3)所表示的Z異構體這樣的立體結構改變的化合物，特別是變化為S-E異構體的變化；為了獲得該效果，相對于抗真菌用外用制劑總重量，水的比例優選為0.135質量％，更優選為130質量％；在含有其它水性增粘劑等制成凝膠制劑使用時，可優選示例出相對于抗真菌用外用制劑總重量為535質量％，更優選為1030質量％。作為這樣的用于提高通式(1)所表示的化合物的立體結構穩定性的成分，除水以夕卜，還有十二烷基硫酸鈉、月桂醇聚氧化乙烯(4)醚磷酸鈉(水。·；才**-f>>(4)7^'J>燐酸t卜U々A)等陰離子型表面活性劑，這樣的成分可以代替水來使用。但在除了指甲以外的部分，這些成分有可能表現出刺激性，因此，在本申請發明中，優選僅使用水而不使用這樣的成分。此外，在本發明的皮膚外用制劑中，也可以采用乳化體系，但是為了通過使用作為溶劑的乙醇等醇來產生良好的皮膚透過性能，本發明的皮膚外用制劑優選為均相溶液形式。本申請發明的抗真菌外用制劑中，水與醇的含量比以質量比計優選為19946，更優選為59537，特別優選為1735。此外，當本申請發明的抗真菌用外用制劑中含有陰離子型表面活性劑時，陰離子型表面活性劑與醇的含量比優選為19946。此外，當本申請發明的抗真菌外用制劑中含有水和陰離子型表面活性劑時，優選含有的水和陰離子型表面活性劑使得水和陰離子型表面活性劑的比為2011I0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>通式(1)式中，X為鹵素或H。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>I\-通式(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>通式(3)本發明的抗真菌用外用制劑中，除了上述成分以外，還可以含有通常可在皮膚外用制劑中使用的任意成分。作為這樣的任意成分，優選可以示例出例如夏威夷核果油(ιAr^rfy、>油，macadamianutoil)、鱷梨油(r節卜·、油，avocadooil)、玉米油、橄欖油、菜籽油、芝麻油、蓖麻油、紅花油、棉籽油、希蒙得木油(油，jojobaoil)、椰子油、棕櫚油、液體羊毛脂、氫化椰子油、氫化油、日本蠟(*”π^,japanwax)、氫化蓖麻油、蜂蠟、小燭樹蠟(#Y>尹丨J，口々，candelillawax)、巴西棕櫚蠟、水蠟(4#夕口勺，ibotawax)、羊毛脂、還原羊毛脂、硬質羊毛脂、希蒙得木油等油、蠟類；液體石蠟、角鯊烷、姥鮫烷、地蠟(ozokerite)、石蠟、地蠟(ceresin)、凡士林、微晶蠟等烴類；油酸、異硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山崳酸、十一烯酸等高級脂肪酸類；油醇、鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、二十二烷醇、辛基十二烷醇、肉豆蔻醇、十八醇十六醇混合物(力卜7f7'J^7；ιacetostearylalcohol)等高級醇等；異辛酸鯨蠟基酯、肉豆蔻酸異丙基酯、異硬脂酸己基癸基酯、已二酸二異丙基酯、癸二酸二乙基酯、癸二酸二異丙基酯、癸二酸二-2-乙基己基酯、乳酸鯨蠟基酯、蘋果酸二異硬脂基酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三羥甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羥甲基丙烷三異硬脂酸酯、季戊四醇四-2-乙基己酸酯等合成酯油類；氨基改性聚硅氧烷、聚醚改性聚硅氧烷、烷基改性聚硅氧烷、氟改性聚硅氧烷等改性聚硅氧烷等未分類于所述的硅酮中的硅油等油劑類；硬脂基三甲基氯化銨、苯扎氯銨、月桂基胺氧化物等陽離子表面活性劑類；咪唑啉類兩性表面活性劑(氫氧化-2-椰油酰基-2-咪唑啉鐺-1-羧基乙氧基_2_鈉鹽(2-cocoyl-imidazoliniumhydroxide-l-carboxyethyloxy-2-sodium)等)、甜菜堿類表面活性劑(烷基甜菜堿、酰胺甜菜堿、硫代甜菜堿等)、酰基甲基牛磺酸(acylmethyltaurine)等兩性表面活性劑類；去水山梨糖醇脂肪酸酯類(去水山梨糖醇單硬脂酸酯、去水山梨糖醇單月桂酸酯、倍半油酸山梨坦等)、甘油脂肪酸酯類(單硬脂酸甘油酯等)、丙二醇脂肪酸酯類(單硬脂酸丙二醇酯等)、氫化蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、POE去水山梨糖醇脂肪酸酯類(POE去水山梨糖醇單油酸酯、聚氧化乙烯去水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧化乙烯去水山梨糖醇單月桂酸酯等)、POE山梨醇脂肪酸酯類(Ρ0Ε-山梨醇單月桂酸酯等)、Ρ0Ε甘油脂肪酸酯類(Ρ0Ε-甘油單異硬脂酸酯等)、Ρ0Ε脂肪酸酯類(聚乙二醇單油酸酯、POE二硬脂酸酯等)、POE烷基醚類(Ρ0Ε月桂基醚、POE油基醚、P0E2-辛基十二烷基醚等)、Ρ0Ε烷基苯基醚類(Ρ0Ε辛基苯基醚、POE壬基苯基醚等)、普朗尼克(Pluronic)型類、Ρ0Ε/Ρ0Ρ烷基醚類(Ρ0Ε/Ρ0Ρ2-癸基十四烷基醚等)、Tetronic類、POE蓖麻油/氫化蓖麻油衍生物(Ρ0Ε蓖麻油、POE氫化蓖麻油等)、蔗糖脂肪酸酯、烷基葡糖苷等非離子表面活性劑類；多元醇、吡咯烷酮羧酸鈉、乳酸、乳酸鈉等保濕成分類；磷酸、檸檬酸等PH調整劑；任選進行表面處理的云母、滑石、高嶺土、合成云母、硫酸鋇等粉末類；任選進行表面處理的鐵丹Π3，colcothar)、黃色氧化鐵、黑色氧化鐵、氧化鈷、群青、普魯士藍、氧化鈦、氧化鋅等無機顏料類；任選進行表面處理的鈦云母(雲母★夕>，micatitanium)、魚鱗箔(魚燐箔，fishscalefoil)、氯氧化鉍等珠光劑(pearlagent)類；任選色淀化(>一矢化，laked)的紅色202號、紅色228號、紅色226號、黃色4號、藍色404號、黃色5號、紅色505號、紅色230號、紅色223號、橙色201號、紅色213號、黃色204號、黃色203號、藍色1號、綠色201號、紫色201號、紅色204號等有機染料類；聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯、尼龍粉末、有機聚硅氧烷彈性體等有機粉末類；對氨基苯甲酸酯類紫外線吸收劑；鄰氨基苯甲酸酯類紫外線吸收劑；水楊酸酯類紫外線吸收劑；桂皮酸酯類紫外線吸收劑；二苯甲酮類紫外線吸收劑；糖類紫外線吸收劑；2_(2'-羥基-5'-叔辛基苯基)苯并三唑、4-甲氧基-4'_叔丁基二苯甲酰基甲烷等紫外線吸收劑類；乙醇、異丙醇等低級醇類；維生素A或其衍生物、維生素B6鹽酸鹽、維生素B6三棕櫚酸酯、維生素B6二辛酸酯、維生素B2或其衍生物、維生素B12、維生素B15或其衍生物等維生素B類；α-生育酚、β-生育酚、Y“生育酚、維生素E乙酸酯等維生素E類、維生素D類、維生素H、泛酸、泛硫乙胺、吡咯并喹啉醌口口>,pyrrolo-quinolinequinone)等維生素類等；苯甲醇、甘油三乙酸酯、克羅米通、碳酸亞丙酯等碳酸二酯、水楊酸乙二醇酯等溶劑等。當本發明的抗真菌用外用制劑適用于脂溢性皮炎時，優選其具有適度的粘度，以使藥劑不會因液體流動而散布到適用部位以外，為此，優選含有羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、乙基纖維素等纖維素類增粘劑，甲基乙烯基醚馬來酸酐共聚物、丙烯酸樹脂烷醇胺液、聚乙烯基吡咯烷酮、任選經烷基改性的羧基乙烯基聚合物等凝膠化劑。該凝膠化劑的優選含量是，相對于抗真菌用外用制劑總量，以總量計為0.015質量％，更優選0.12.5質量％。如果過少，則有時不能實現防止液體流動的效果，如果過多，則有時會損害作為優選實施方式的均相溶液形式。此外，在本發明的抗真菌用外用制劑中，溶劑中也可以含有甲乙酮、N-甲基-2-口比咯烷酮等以乙醇為代表的除醇以外的易燃性溶劑，但其含量相對于抗真菌用外用制劑總量優選為1質量％以下，更優選基本上不含。這是因為，即使沒有這種溶劑，本申請發明的抗真菌用外用制劑的構成也可以實現均相溶液形式，從而可以排除所述溶劑具有的表現出刺激的可能性、易燃性等負面因素。本申請發明中所稱的“易燃性溶劑”是指日本消防法中規定的特殊易燃物或第一石油類。本發明的抗真菌用外用制劑可以通過采用常規方法對所述必要成分、優選成分、任意成分等進行處理來生產，優選按照例如后述的實施例所示的規程來生產。這樣生產的本發明的抗真菌用外用制劑適用于包含準藥物的化妝品、皮膚外用醫藥組合物、皮膚外用品(皮膚外用雑貨)等，但特別優選適用于抗真菌用皮膚外用醫藥。作為抗真菌用外用制齊IJ，當其適用于施用在適用部位普遍對刺激敏感的部位的脂溢性皮炎用皮膚外用醫藥時，能夠更充分地顯示出其特性，因而優選；但其也可以有效地適用于體癬等體部真菌癥、足癬等手足部真菌癥、甲癬等甲真菌癥，因此，在這樣的真菌癥中的適用也屬于本發明的技術范圍。以下，舉出實施例對本發明進行更詳細的說明，但本發明不受這些實施例的限定。實施例1在盧立康唑中加入適當量的乙醇使之溶解。向其中緩慢地加入POE(20)去水山梨糖醇單硬脂酸酯(“NIKKOLTS-10MV"；NihonSurfactant工業株式會社制造)，再進一步加入水，并使之均一化(表1)。以此作為皮膚外用制劑A；作為對照，加入乙醇來代替皮膚外用制劑A中的水，以此作為皮膚外用制劑B。[表1]皮膚外用制劑A的處方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制劑的形態通過肉眼觀察確認處于均相均質的溶解狀態。未發現該制劑的刺激性。評價了盧立康唑在皮膚外用制劑A以及皮膚外用制劑B中在保存條件為60°C的情況下、在制備后直至1個星期的時間里的經時穩定性。盧立康唑的立體結構改變而產生的S-E異構體的定量通過HPLC(島津制作所制LC-20AD，HPLC條件柱，CHIRALCELOD-RH4.6X150mm；柱溫度，35°C；流動相，甲醇/1.8%的六氟磷酸鉀水溶液的混合液(8317，ν/ν)；流速，0.56mL/min.；檢測，295nm)來實施。此外，Z異構體及其它類似物的定量通過HPLC(AgilentTechnologies制AgilentllOO；HPLC條件柱，Inertsi10DS-24.6X150mm；柱溫度，40°C；流動相，0.13%的1-十一烷基磺酸鈉混合液(水/乙腈/醋酸(100)(54451，ν/ν/ν))溶液；流速，l.OmL/min.；檢測，295nm)來實施。測定結果示于表2。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例2像實施例1那樣地將盧立康唑溶解在乙醇中，緩慢添加P0E(20)去水山梨糖醇單油酸酯(“NIKKOLT0-10MV";NihonSurfactant工業株式會社制造)，然后再加水，并進行均質化，制備了皮膚外用制劑C。此外，作為對照，添加乙醇來替代皮膚外用制劑C中的水，以此作為皮膚外用制劑D。[表3]皮膚外用制劑C的處方<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制劑的形態通過肉眼觀察確認處于均相均質的溶解狀態。未發現該制劑具有刺激性。評價了盧立康唑在皮膚外用制劑C以及皮膚外用制劑D中、在保存條件為60°C的情況下、在制備后直至1個星期的時間里的經時穩定性。類似物的定量在實施例1那樣的分析條件下通過HPLC來實施。測定結果示于表4。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例3像實施例1那樣地將盧立康唑溶解在乙醇中，緩慢加入聚氧化乙烯氫化蓖麻油40("NIKKOLHC0-40”；NihonSurfactant工業株式會社制造)，然后再加水，并進行均質化，制備了皮膚外用制劑E。此外，作為對照，添加乙醇來替代皮膚外用制劑E中的水，以此作為皮膚外用制劑F。[表5]皮膚外用制劑E的處方<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制劑的形態通過肉眼觀察確認處于均相均質的溶解狀態。未發現該制劑具有刺激性。評價了盧立康唑在皮膚外用制劑E以及皮膚外用制劑F中、在保存條件為60°C的情況下、在制備后直至1個星期的時間里的經時穩定性。類似物的定量在實施例1那樣的分析條件下通過HPLC來實施。測定結果示于表6。[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例4像實施例1那樣地將盧立康唑溶解在乙醇中，緩慢加入聚乙二醇200(“PEG-200”;東邦化學工業株式會社制造)，然后再加水，并進行均質化，制備了皮膚外用制劑G。此外，作為對照，添加乙醇來替代皮膚外用制劑G中的水，以此作為皮膚外用制劑H。[表7]皮膚外用制劑G的處方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制劑的形態通過肉眼觀察確認處于均相均質的溶解狀態。未發現該制劑具有刺激性。評價了盧立康唑在皮膚外用制劑G以及皮膚外用制劑H中、在保存條件為60°C的情況下在制備后直至1個星期的時間里的經時穩定性。類似物的定量在實施例1那樣的分析條件下通過HPLC來實施。測定結果示于表8。[表8]<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例5像實施例1那樣地將盧立康唑溶解在乙醇中，緩慢加入羥基丙基甲基纖維素2910("MET0L0SE60SH-4000"；信越化學工業株式會社制造)，并進行均質分散化，添加水使得相對于總質量，水的含量為23.6質量％(此為皮膚外用制劑I)、17.9質量％(此為皮膚外用制劑J)。此外，作為對照，添加乙醇來替代皮膚外用制劑J中的水，以此作為皮膚外用制劑K。[表9]皮膚外用制劑I的處方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制劑的形態通過肉眼觀察確認處于均相均質的溶解狀態。未發現該制劑的刺激性。評價了盧立康唑在皮膚外用制劑I、皮膚外用制劑J以及皮膚外用制劑K中、在保存條件為60°C的情況下、在制備后直至1個星期的時間里的經時穩定性。類似物的定量在實施例1那樣的分析條件下通過HPLC來實施。測定結果示于表10。[表10]<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例6像實施例1那樣地將盧立康唑溶解在乙醇中，緩慢添加十二烷基硫酸鈉(“NIKK0LSLS”；日光化學株式會社制造)，并進行均質分散化，以此作為皮膚外用制劑L。此外，作為對照，添加乙醇來替代皮膚外用制劑L中的十二烷基硫酸鈉，以此作為皮膚外用制劑M。[表11]皮膚外用制劑L的處方<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>評價了盧立康唑在皮膚外用制劑L以及皮膚外用制劑M中、在保存條件為60V的情況下，在制備后直至1個星期的時間里的經時穩定性。類似物的定量在實施例1那樣的分析條件下通過HPLC來實施。測定結果示于表12。[表12]<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由這些結果可知通過使用以乙醇為代表的醇將盧立康唑溶解在皮膚外用制劑中，并添加水等，可以制備均相溶液或者凝膠制劑，與未配合水等時相比，能夠抑制與盧立康唑立體結構不同的S-E異構體、Z異構體的增加。實施例7按下述處方，像實施例6那樣進行操作，制備了皮膚外用制劑N。60°C保存1個星期后，采用所述方法檢測了S-E異構體量，結果S-E異構體的峰為痕量程度。可以判斷使用皮膚外用制劑N觀察到了相同的效果。[表13]<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例8按下述處方，像實施例7那樣進行操作，制備了皮膚外用制劑0。60°C保存1個星期后，采用所述方法檢測了S-E異構體量，結果S-E異構體的峰為痕量程度。可以判斷使用皮膚外用制劑0觀察到了相同的效果。[表14]<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例9按下述處方，像實施例8那樣進行操作，制備了皮膚外用制劑P。60°C保存1個星期后，采用所述方法測定了其它類似物的質量，結果未觀察到相應的峰。可以判斷使用皮膚外用制劑P觀察到了相同的效果。[表15]<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>工業實用件通過在通式(1)所表示的化合物中配合一定范圍的乙醇等醇以及水等來進行制備，可以提高該化合物在制劑中的穩定性。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>通式(1)式中X為鹵素或H。權利要求一種抗真菌用外用制劑，其包含1)通式(1)所表示的化合物；2)醇，50～95質量％；3)水和/或陰離子型表面活性劑，0.1～35質量％，通式(1)式中，X為鹵素或H。FPA00001045454800011.tif2.權利要求1所述的抗真菌用外用制劑，其中，通式(1)所表示的化合物為盧立康唑。3.權利要求1或2所述的抗真菌用外用制劑，其為均相溶液的形式。4.權利要求13中任一項所述的抗真菌用外用制劑，該抗真菌用外用制劑中基本上不包含除醇以外的易燃性溶劑。5.權利要求14中任一項所述的抗真菌用外用制劑，該抗真菌用外用制劑適用于選自足癬、體癬或股癬等癬，擦爛或指間糜爛癥等念珠菌病，花斑癬和脂溢性皮炎中的疾病。6.權利要求5所述的抗真菌用外用制劑，該抗真菌用外用制劑適用的疾病是脂溢性皮炎。全文摘要一種抗真菌用外用制劑，其包含通式(1)所表示的化合物、50～95質量％的醇、以及0.1～35質量％的水和/或陰離子性表面活性劑。X＝鹵素或H。通式(1)文檔編號A61K9/08GK101808637SQ20088010591公開日2010年8月18日申請日期2008年9月5日優先權日2007年9月5日發明者增田孝明,小林直子,笹川英明申請人:寶麗制藥股份有限公司;日本農藥株式會社