專利名稱：：利用pcv2抗原減少豬的伴隨感染的制作方法
技術領域：
：本發明涉及獸醫學領域，尤其涉及感染性疾病。此外，本發明涉及一種減少豬只由除PCV2以外的病原體所引起之伴隨感染(concomitantinfection)的方法。背景1996年，一種稱為"離乳后仔豬多系統消耗癥候群〃(PostweaningMultisystemicWastingSyndrome,P麗S)之新出現的疾病描述于參考文獻中，比在加拿大(Canada)所觀測到之病例早五年(ClarkT.PathologyofthePostweaningMultisystemicWastingSyndromeofPigs.1996第22-5頁)。2型豬環狀病毒(Porcinecirocvirustype2，PCV2)已鑒定為此疾病癥候群之主要病原體。P麗S當時已在世間實際上所有的產豬區域中皆可觀測到(BrunborgM，MoldalT，JonassenCM.JVirolMethods2004年12月15日;122(2):171-8)。5周齡至15周齡之豬只最常被感染(AllanG，McNeillyF.P麗S/PCVD:Diagnosis，DiseaseandControl:Whatdoweknow2006年7月16日-2006年7月19日；2006;AllanGM等人，VetMicrobiol2004年2月4日;98(2):165-8;ChaeC.VetJ2004年7月;168(1):41-9)。臨床病征包括死亡率之明顯增加、消瘦、全身淋巴結腫大、呼吸系統病征及偶發蒼白、黃疸及腹瀉(ChaeC.VetJ2005年5月;169(3):326-36;SegalesJ.等人，VetMicrobiol2004年2月4日;98(2):151-8)。該等臨床病征在單一P麗S感染之豬群中不能全部看到，但臨床病征之表現似乎與優先靶向不同器官系統之農場特異性共感染病原體間接相關(KrakowkaS.等人，VetPathol2001年1月；38(1):31-42)。流行病學調查已表明，最常與該疾病癥候群組合出現的為豬繁殖及呼吸癥候群病毒(PRRSV)、豬流感病毒(SIV)、豬細小病毒(PPV)、豬副嗜血桿菌(Haemophilusparasuis)、胸膜月市炎放線桿菌(Actinobacilluspleuropneumoniae;APP)、豬鏈球菌(Streptococcussuis)及豬月市炎支原體(Mycoplasmahyopneumoniae)(ChaeC.VetJ，2004年7月;168(1):41-9)。對于P麗S之產生，已假設免疫系統之激活為關鍵性事件(KrakowkaS.等人，VetPathol2001年1月；38(1):31-42)。雖然實驗上用PCV2單獨接種僅產生臨床上無癥狀之感染及極有限的炎癥組織學證據，但PCV2與PPV或PRRSV之雙重感染引起更嚴重的臨床病征、肉眼可見病變及組織病變、感染組織內更廣擴散及更高之PCV2病毒負荷。由于單獨PRRSV或PPV感染不會引起可比較的臨床病征或病變，因此該等發現似乎主要由PCV2引起(Allan等人，JCompPathol1999年7月;121(1):1-11;AllanGM等人，ArchViro12000;145(11):2421-9;HarmsPA等人，VetPathol2001年9月;38(5):528-39;KrakowkaS等人，VetPathol2000年5月;37(3):254—63;OstanelloF等人，VetMicrobiol20054年7月1日;108(3-4):179-86;RoviraA等人，JVirol2002年4月;76(7):3232-9)。此外，若用不完全弗氏佐劑(incompleteFreund'sadjuvant)中之匙孔血藍蛋白(KLH/ICFA)免疫剌激豬只，則在其它共感染原不存在的情況下亦可達成疾病嚴重程度之類似增大(KrakowkaS.等人，VetPathol2001年1月;38(1):31-42)。PCV2對豬只免疫系統的影響尚未完全得知。已報導，PCV2復制之主要靶細胞為單核細胞/巨噬細胞系，以及其它抗原呈遞細胞，諸如濾泡樹突狀細胞(DarwichL等人，ArchVirol2004年5月;149(5):857-74)。若干研究提出，PCV2感染正在分裂的細胞、巨噬細胞及B淋巴細胞，誘導B細胞之細胞凋亡，從而導致淋巴組織損傷，引起大量淋巴細胞缺失(DarwichL等人，ArchVirol2004年5月；149(5):857-74)。尤其經P麗S感染之豬只展示濾泡中心與濾泡旁區域之組織細胞浸潤及淋巴細胞缺失，表明癥狀與PCV2之存在相關(SegalesJ.等人，VetMicrobiol2004年2月4日;98(2):151-8;DarwichL等人，ArchVirol2004年5月;149(5):857-74)。該等事實讓有些人認為PCV2感染會導致免疫抑制(DarwichL等人，ArchVirol2004年5月;149(5):857-74;KrakowkaS等人，ViralImmunol2002;15(4):567-82)。基于DNA疫苗治療PCV2感染、尤其P麗S的方法描述于美國專利第6，703，023號中。在W003/049703中，描述包含PCV1骨架之活嵌合疫苗之制備，其中PCV1骨架之基因經病原性PCV2病毒株之免疫原性基因置換。W099/18214已提供用于制備滅活的PCV2疫苗的若干PCV2病毒株及程序。基于0RF-2之有效亞單位疫苗已報導于W006/072065中。預期該等疫苗之任一者均可用于針對P麗S之豬之疫苗接種/治療。尚無有關PCV2感染對因各種豬相關病原體所引起之伴隨感染之發生率的潛在影響之報導。具體而言，并無有關PCV2對特定病原體(諸如胸膜肺炎放線桿菌、豬副嗜血桿菌、豬鼻支原體(Mycoplasmahyorhinis)、多殺性巴氏桿菌(Pasteurellamultocida)、PRRSV、沙門氏菌(Salmonellas卯.)、SIV或豬鏈球菌)之潛在影響的報導。此外，即便在短時間內了解不同的PCV2疫苗，但其對豬之非PCV2之伴隨感染的影響尚未得知。圖1:PCV2病毒血癥之概況。在指定時間點時，從預選的安慰劑治療動物(圖1A;n=110)及疫苗接種動物(圖1B;n=110)收集血樣。根據定量PCR的結果，將動物劃分為具有亞臨床病毒負荷(104-106gE/ml)的動物、和具有臨床相關病毒負荷(>106gE/ml)的動物。白色條形表示每個取樣日具有亞臨床病毒負荷之動物之比例，黑色條形表示每個取樣日具有臨床相關病毒負荷之動物之比例。
發明內容本發明系基于令人意外之發現PCV2疫苗不僅可減少豬只或豬群之PCV2感染百分比，且亦可減少由非環狀病毒之病原體、尤其除PCV2以外的病原體所引起的伴隨感染之百分比。因此，根據一方面，本發明涉及一種減少豬只或豬群因一或多種除PCV2以外的病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬只的步驟。如本文中所使用的術語〃伴隨感染〃意謂(但不限于)由非環狀病毒、尤其除PCV2以外的病毒、細菌、真菌或蠕蟲病原體所引起之豬之任何感染。如本文中所使用的術語〃伴隨病原體〃意謂(但不限于)非環狀病毒、尤其非PCV2之豬之病原體。因此，根據另一方面，本發明提供一種減少豬只或豬群因一或多種非環狀病毒、尤其非PCV2之病毒、細菌、真菌或蠕蟲病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬只的步驟。優選地，該等伴隨感染系由一或多種細菌、病毒或真菌病原體或其組合所引起。更優選地，該等伴隨感染系由一或多種細菌或病毒病原體或其組合所引起。根據本發明之另一方面，術語〃伴隨感染〃亦意謂經一或多種非環狀病毒、尤其非PCV2之伴隨病原體感染的豬只與PCV2共感染。因此，根據另一方面，本發明提供一種減少與PCV2共感染之豬只或豬群之伴隨感染之百分比的方法，其中伴隨感染系由一或多種非環狀病毒、尤其除PCV2以外的病原體引起，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬只的步驟。優選地，該等伴隨感染系由一或多種非環狀病毒、尤其非PCV2之病毒、細菌、真菌或蠕蟲病原體引起。如本文中所使用的術語〃與PCV2共感染〃意謂(但不限于)與PCV2共感染之任何形式，此意謂PCV2感染先于、同時或后于除環狀病毒、尤其除PCV2以外的其它病原體的感染。其亦包括PCV2感染之亞臨床病程、臨床顯性病程、暴發性病程及慢性病程。在本文之上下文中，顯性病程不限于P麗S，且亦包括PCV2感染之任何其它臨床表現，諸如豬呼吸道疾病復征(PRDC)、豬皮膚病及腎病癥候群(PDNS)、繁殖失敗(r印roductivefailure)、肉芽腫性腸炎、潛在地先天性震顫(potentially,congenitaltremors)(CT-AII)及圍產期心肌炎(Chae，VeterinaryJ.，2005;169:326-336)。然而，術語〃伴隨感染〃未必意謂豬只或豬群與PCV2共感染。術語〃伴隨感染〃亦指(但不限于)豬只或豬群暴露于PCV2的情況或存在PCV2感染風險的情況。因此，根據另一方面，本發明提供一種使暴露于PCV2或有PCV2感染危險或易感染PCV2之豬只或豬群伴隨感染之百分比降低的方法，其中伴隨感染系由一或多種非環狀病毒、尤其除PCV2以外的病原體引起，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2之免疫原性組合物投與該(等)豬只的步驟。優選地，該等伴隨感染系由一或多種非環狀病毒、尤其非PCV2之病毒、細菌、真菌或蠕蟲病原體引起。術語〃減少伴隨感染之百分比〃意謂，關于非環狀病毒之病原體，經該病原體感染之豬只數目相比未疫苗接種之對照組減少10%以上、優選20%以上、更優選30%以上、甚至更優選40%以上、甚至更優選50%以上、甚至更優選60%以上、甚至更優選80%以上、甚至更優選100%以上。在本文之上下文中，術語〃未疫苗接種之對照組〃意謂未投與有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物的一組豬只。因此，根據另一方面，本發明亦提供一種減少豬只或豬群因除PCV2以外的病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬只的步驟，其中針對該非環狀病毒之病原體，經該病原體感染之豬只數目相比未疫苗接種之對照組減少10%以上、優選20%以上、更優選30%以上、甚至更優選40%以上、甚至更優選50%以上、甚至更優選60%以上、甚至更優選80%以上、甚至更優選100%以上。優選地，伴隨感染系由非環狀病毒、尤其非PCV2之病毒、細菌或真菌病原體引起。更優選地，該等豬只或該豬群系如以上所定義與PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。由非環狀病毒、尤其非PCV2之病毒、細菌或真菌病原體所引起的伴隨感染會導致受感染動物之腸道、呼吸道、繁殖、中樞神經或運動癥狀。可使各別病原體所引起之彼等臨床癥狀之任一者之發生率降低。因此，根據另一方面，本發明涉及一種減少豬只或豬群因一或多種非PCV2之腸道、呼吸道、繁殖、中樞神經或運動病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬只的步驟。優選地，該等豬只系如以上所定義與PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。更優選地，關于非環狀病毒之腸道、呼吸、繁殖、中樞神經或運動病原體，經該腸道、呼吸道、繁殖、中樞神經或運動病原體感染之豬只數目相比未疫苗接種之對照組減少10%以上、優選20%以上、更優選30%以上、甚至更優選40%以上、甚至更優選50%以上、甚至更優選60%以上、甚至更優選80%以上、甚至更優選100%以上。腸道病原體為例如胞內勞森氏菌(Lawsoniaintracellularis)、大腸桿菌(E.coli)、豬鏈球菌、梭菌屬(Clostridiumspp.)、沙門氏菌屬、短螺旋體屬(Brachyspiraspp.)、輪狀病毒或冠狀病毒。呼吸道病原體為例如PRRSV、豬肺炎支原體、豬鼻支原體。繁殖病原體為例如鉤端螺旋體屬(L印tospiraspp.)、PRRSV、衣原體屬(Chlamydiaspp.)。運動病原體為例如豬鼻支原體、紅斑丹毒絲菌(Erysipelotrixrusiopathiae)。中樞神經系統病原體為例如偽狂犬病毒、豬鏈球菌、嗜血桿菌屬(Haemophilussp.)。—般而言，術語〃除PCV2以外的病原體〃意謂(但不限于)一或多種選自由以下病原體組成之群之病原體豬放線桿菌(Actinobacillussuis);化膿隱秘桿菌(Arcanobacteriumpyogene);胸膜月市炎放線桿菌(Actinobacilluspleuropneumonia，APP);非洲豬瘟病毒；曲霉屬(Aspergillusspp.);星狀病毒(Astroviruse);豬蛔蟲(Ascarissuum);芽囊原蟲屬(Blastocystisspp.);支氣管敗血性博德特氏菌(Bordetellabronchis印tica);短螺旋體屬(Brachyspiraspp.)，豬痢疾短螺旋體(B.hyodysenteriae)、結腸菌毛樣短螺旋體(B.pilosicoli);豬布魯氏菌(Brucellasuis)、豬布魯氏菌變種l、2及3;念珠菌屬(Candidaspp.);典型豬瘟病毒；梭菌屬(Clostridiumspp.)，尤其艱難梭菌(C.difficile)、A型、B型及C型產氣莢膜梭菌(C.perfringens)、諾維梭菌(C.novyi)、敗毒梭菌(C.s印ticum)、艱難梭菌、破傷風梭菌(C.tetani);衣原體屬(Chlamydiaspp.)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidiumspp.);腦心肌炎病毒(Enc印halomyocarditisvirus);豬附紅細胞體病(Eperythrozoonosissuis);紅斑丹毒絲菌；大腸桿菌；鐮孢屬(Fusariumspp.);豬副嗜血桿菌；豬血球凝集性腦脊髓炎病毒(Hemagglutinatingencephalomyelitisvirus);E型月干炎病毒；日本腦炎病毒；胃紅色豬圓線蟲(Hyostrongylusrubidus);胞內勞森氏菌；鉤端螺旋體屬(L印tospiraspp.)，澳洲鉤端螺旋體(L.australis)、犬鉤端螺旋體(L.canicola)、流感傷寒性鉤端螺旋體(L.grippotyphosa)、波摩拿鉤端螺旋體(L.pomona)、黃疸出血性鉤端螺旋體(L.icterohaemorrhagicae)、問號鉤端螺旋體(L.interrogans)、塔拉索夫鉤端螺旋體(L.tarassovi)、哈特焦螺旋體(L.hardjo)、賽羅鉤端螺旋體(L.sejroe)、布拉迪斯鉤端螺旋體(Lbratisl纖)；曼氏溶血桿菌(M靈heimiahaemolytica);梅南高病毒(Menanglevirus);分支桿菌屬(Mycobacteriumspp.)、鳥分枝桿菌(M.avium)、胞內分枝桿菌(M.intracellulars)、結核分支桿菌(M.tuberculosis);支原體屬(Mycoplasmaspp.)、豬肺炎支原體、豬鼻支原體；尼帕病毒(Nipahvirus);食道口線蟲屬(Oesophagostumspp.)、有齒食道口線蟲(Oesophagostumdentatum)、長尾腸食道口線蟲(Oesophagostumquadrospi皿latum);巴氏桿菌屬(Pasteurellaspp.)，多殺性巴氏桿菌；青霉屬(Penicilliumspp.);豬腺病毒；豬細胞巨大病毒；豬腸杯狀病毒；豬腸細小核糖核酸病毒；豬細小病毒；豬呼吸道冠狀病毒；PRRS病毒；偽狂犬病毒；呼腸孤病毒；輪狀病毒；腮腺炎病毒；沙門氏菌屬(Salmonellaspp.)，鼠傷寒沙門氏菌(S.typhimuri咖)、霍亂沙門氏菌(S.choleraesuis)、都柏林沙門氏菌(S.dublin);疥螨屬(Sarcoptesspp.);豬葡萄球菌(Staphylococcushyicus);鏈球菌屬，豬鏈球菌、豕鏈球菌(S.porci皿s)、停乳鏈球菌(S.dysgalactiae)、停乳鏈球菌似馬亞禾中(S.dysgalactiaesubsp.equisimilis);蘭氏類圓線蟲(Strongyloidesransomi);豬皰疹病毒；豬流感病毒；豬痘病毒；傳染性胃腸炎病毒；鞭蟲屬(Trichurisspp.);絳蟲屬(Taenias卯.)；旋毛形線蟲(Trichinellaspiralis);水泡性口膜炎病毒(Vesicularstomatitisvirus);豬水泡疹病毒(virusofvesicularexanthemaofswine);西尼羅河病毒(WestNilevirus);或耳卩爾森氏菌屬(Yersinaspp.)，假結核耶爾森氏菌(Y.pseudotuberculosis)、小腸結腸炎耶爾森氏菌(Y.enterocolitica)。因此，根據另一方面，本發明涉及一種減少豬只或豬群因一或多種除PCV2以外的病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬只的步驟，其中引起伴隨感染的病原體系選自由以下組成之群豬放線桿菌；化膿隱秘桿菌；胸膜肺炎放線桿菌(APP);非洲豬瘟病毒；曲霉屬；星狀病毒；豬蛔蟲；芽囊原蟲屬；支氣管敗血性博德特氏菌；短螺旋體屬，豬痢疾短螺旋體、多毛短螺旋體；豬布魯氏菌、豬布魯氏菌變種1、2及3;念珠菌屬；典型豬瘟病毒；梭菌屬，尤其艱難梭菌、A型、B型及C型產氣莢膜梭菌、諾維梭菌、敗毒梭菌、艱難梭菌、破傷風梭菌；衣原體屬、隱孢子蟲屬；腦心肌炎病毒；豬附紅細胞體病；紅斑丹毒絲菌；大腸桿菌；鐮孢屬；豬副嗜血桿菌；豬血球凝集性腦脊髓炎病毒；E型肝炎病毒；日本腦炎病毒；胃紅色豬圓線蟲；胞內勞森氏菌；鉤端螺旋體屬，澳洲鉤端螺旋體、犬鉤端螺旋體、流感傷寒性鉤端螺旋體、波摩拿鉤端螺旋體、黃疸出血性鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體、塔拉索夫鉤端螺旋體、哈特焦螺旋體、賽羅鉤端螺旋體、布拉迪斯鉤端螺旋體；曼氏溶血桿菌；梅南高病毒；分支桿菌屬，鳥分枝桿菌、胞內分枝桿菌、結核分支桿菌；支原體屬，豬肺炎支原體、豬鼻支原體；尼帕病毒；食道口線蟲屬、有齒食道口線蟲、長尾腸食道口蟲；巴氏桿菌屬，多殺性巴氏桿菌；青霉屬；豬腺病毒；豬細胞巨大病毒；豬腸杯狀病毒；豬腸細小核糖核酸病毒；豬細小病毒；豬呼吸道冠狀病毒；PRRS病毒；偽狂犬病毒；呼腸孤病毒；輪狀病毒；腮腺炎病毒；沙門氏菌屬，鼠傷寒沙門氏菌、霍亂沙門氏菌、都柏林沙門氏菌；疥螨屬；豬葡萄球菌；鏈球菌屬，豬鏈球菌、豕鏈球菌、停乳鏈球菌、停乳鏈球菌似馬亞種；蘭氏類圓線蟲；豬皰疹病毒；豬流感病毒；豬痘病毒；傳染性胃腸炎病毒；鞭蟲屬；絳蟲屬；旋毛形線蟲；水泡性口膜炎病毒；豬水泡疹病毒；西尼羅河病毒；或耶爾森氏菌屬，假結核耶爾森氏菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌。優選地，該等伴隨感染系由一或多種選自由以下組成之群之病原體引起胸膜肺炎放線桿菌；豬副嗜血桿菌；豬鼻支原體；多殺性巴氏桿菌；PRRS;沙門氏菌屬及豬鏈球菌。8最優選地，該等伴隨感染系由一或多種選自由以下組成之群之病原體引起胸膜肺炎放線桿菌；豬副嗜血桿菌；豬鼻支原體；多殺性巴氏桿菌；PRRS;沙門氏菌屬及豬鏈球菌。更優選地，該等伴隨感染系由一或多種選自由以下組成之群之病原體引起胸膜肺炎放線桿菌；豬鼻支原體及PRRS。最優選系由豬鼻支原體及/或PRRS引起。優選地，該等豬只系如以上所定義與PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。更優選地，關于上述非環狀病毒之該等病原體，經一或多種該等病原體感染之豬只數目相比未疫苗接種之對照組減少10%以上、優選20%以上、更優選30%以上、甚至更優選40%以上、甚至更優選50%以上、甚至更優選60%以上、甚至更優選80%以上、甚至更優選100%以上。在多重感染的情況下，如上所述之減少率系針對各種特定病原體。舉例而言，受多重感染之豬只之伴隨感染減少10%以上意謂，對于特定病原體，感染率減少10%以上。其未必意謂，與未疫苗接種之對照組相比，關于所有病原體之感染率減少10%以上；或關于豬群，該豬群中不到10%之豬只經所有該等病原體感染。如本文中所使用的術語〃PCV2抗原〃系指引發宿主抵抗PCV2之免疫反應的氨基酸序列。如本文中所使用的抗原包括任何PCV2蛋白之全長序列、其類似物或其免疫原性片段。術語〃免疫原性片段〃系指包括一或多個表位且從而引發宿主之免疫學反應的蛋白質片段。該等片段可使用此項技術中熟知的多種表位定位技術鑒別。參見例如EpitopeMappingProtocolsinMethodsinMolecularBiology,第66巻(GlennE.Morris編，1996)HumanaPress,Totowa，NewJersey。舉例而言，線性表位可藉由例如在固體載體上同時合成大量與蛋白質分子之各部分對應的肽且在該等肽仍附著于載體上時使該等肽與抗體反應來確定。該等技術在此項技術中已知且描述于以下文獻中例如美國專利第4，708，871號;Geysen等人(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:3998-4002;Geysen等人(1986)Molec.Immunol.23:709-715。類似地，易于藉由例如X射線晶體學及二維核磁共振術測定氨基酸之空間構象來鑒別構象表位。參見例如EpitopeMappingProtocols,同上。該定義亦包括合成抗原，例如多表位、側翼表位及其它重組或合成來源之抗原。參見例如Bergmann等人(1993)Eur.J.Immunol.23:2777-2781;Bergmann等人(1996)，J.Immunol.157:3242-3249;Suhrbier，A.(1997)，Immunol,andCellBiol.75:402-408;Gardner等人，(1998)第12屆AIDS會議(12thWorldAIDSConference)，Geneva,Switzerland,1998年6月28日-7月3日。〃免疫反應〃意謂(但不限于)宿主中發生針對有關抗原、免疫原性組合物或疫苗的細胞介導之免疫反應及/或抗體介導之免疫反應。通常，〃免疫反應〃包括(但不限于)一或多種以下效應產生或激活特異性針對有關抗原或包括于組合物或疫苗中之抗原的抗體、B細胞、輔助性T細胞、抑制性T細胞及/或細胞毒性T細胞。優選地，宿主將呈現治療性或保護性免疫(記憶)反應，以致對新感染之抗性增強及/或疾病之臨床嚴重程度降低。此保護作用系由以下證明一或多種與PCV2感染關聯之癥狀之數目減少或嚴重程度降低，或癥狀消失；病毒血癥之發作延遲；病毒續存減少；總病毒負荷降低及/或病毒排出減少。本文中所使用的術語〃免疫原性組合物〃或〃疫苗〃(兩術語以同義使用)系指含有PCV2抗原的任何醫藥組合物，該組合物可用于預防或治療個體之PCV2感染相關疾病9或病狀。優選之免疫原性組合物可誘導、剌激或增強針對PCV2的免疫反應。因此，此術語涵蓋如下所述的亞單位免疫原性組合物，以及含有完整殺死或減毒及/或滅活PCV2的組合物。因此，根據一方面，本發明涉及一種減少豬只或豬群因一或多種除PCV2以外的病原體所引起伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬的步驟，其中包含PCV2抗原的免疫原性組合物為亞單位免疫原性組合物、含有完整殺死或減毒及/或滅活PCV2的組合物。優選地，該等豬只系如上所定義與PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。更優選地，經一或多種非環狀病毒之病原體所感染之豬只數目比未接種疫苗之對照組減少10%以上、優選20%以上、更優選30%以上、甚至更優選40%以上、甚至更優選50%以上、甚至更優選60%以上、甚至更優選80%以上、甚至更優選100%以上。如本文中所使用的術語〃亞單位免疫原性組合物〃系指含有至少一種來源于PCV2或與來自PCV2之抗原同源之免疫原性多肽或抗原但非全部抗原的組合物。此組合物實質上不含完整PCV2。因此，〃亞單位免疫原性組合物〃系由至少部分經純化或分離(優選實質上經純化)的來自PCV2之免疫原性多肽或其重組類似物制備。亞單位免疫原性組合物可包含亞單位抗原或實質上無來自PCV2之其它抗原或多肽或呈自PCV2分離之形式之所感興趣之抗原。優選亞單位免疫原性組合物包含如下所述的PCV20RF-2蛋白。包含WO06/072065中所提供之任何PCV2抗原的亞單位免疫原性組合物最優選，該專利全文皆以引用方式并入本文中。根據另一方面，如本文中所使用的免疫原性組合物最優選包含由PCV2之0RF-2表達的多肽或其片段。本文中用于制備該組合物且本文中所提供之方法中的PCV20RF-2DNA及蛋白質為PCV2分離株中之高度保守結構域，且因此，任何PCV20RF-2可有效用作如本文中所使用之PCV20RF-2DNA及/或多肽之來源。優選PCV20RF-2蛋白為W006/072065之SEQIDN0:11之彼蛋白質。另一種優選PCV0RF-2多肽系以W006/072065之SEQIDNO:5提供。然而，本領域技術人員了解此序列之序列同源性可改變多達6-10%且仍保持使其適用于免疫原性組合物中的抗原特性。免疫組合物之抗原特性例如可藉由WO06/072065之實例4所提供之激發實驗評估。此外，當與由如W006/072065中所提供之SEQIDNO:3或SEQIDNO:4之多核苷酸序列編碼的PCV20RF-2蛋白相比，經修飾抗原賦予至少70%、優選80%、更優選90%的保護性免疫作用時，該經修飾抗原之抗原特性仍得以保持。因此根據一方面，本發明涉及一種減少豬只或豬群因除PCV2以外的病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原的免疫原性組合物投與該(等)豬只，其中該PCV2抗原為抗原PCV20RF-2蛋白，其與由如W006/072065中所提供之SEQIDN0:3或SEQIDNO:4之多核苷酸序列編碼的PCV20RF-2蛋白相比具有至少70%、優選80%、更優選90%之保護性免疫作用。優選地，該PCV20RF-2具有W006/072065之SEQIDN0:11或SEQIDN0:5之序列。優選地，該等豬只系如以上所定義與PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。更優選地，與未疫苗接種之對照組相比，經非環狀病毒之該等病原體感染之豬只數目減少40%以上、優選50%以上、更優選60%以上、甚至更優選80%以上、甚至更優選100%以上。在有些形式中，PCV20RF-2蛋白之免疫原性部分系作為包含PCV2抗原之免疫原性組合物之抗原組分使用。如本文中所使用的術語〃免疫原性部分〃分別指PCV20RF-2蛋白及/或多核苷酸之截短及/或取代形式或片段。優選地，此等截短及/或取代形式或片段包含全長0RF-2多肽之至少6個毗連氨基酸。更優選地，該等截短或取代形式或片段具有全長PCV0RF-2多肽之至少10個、更優選至少15個且更優選至少19個毗連氨基酸。此態樣中之兩種優選序列系如WO06/072065之SEQIDN0:9及SEQIDN0:10所提供。應進一步了解此等序列可為更大片段或截短形式之一部分。如上所述，更優選PCV20RF-2多肽為由SEQIDNO:3或SEQIDNO:4之核苷酸序列編碼的任一種多肽。然而，本領域技術人員了解此序列之序列同源性可改變多達6-20%且仍保持使其適用于免疫原性組合物中的抗原特性。在有些形式中，此PVC20RF-2多肽之截短或取代形式或片段系用作組合物之抗原組分。優選地，此等截短或取代形式或片段包含例如SEQIDN0:3或SEQIDNO:4之全長PCV2ORF-2核苷酸序列之至少18個毗連核苷酸。更優選地，該等截短或取代形式或片段具有全長PCV20RF-2核苷酸序列(例如SEQIDNO:3或SEQIDNO:4)之至少30個、更優選至少45個且更優選至少57個毗連核苷酸。此項技術中已知的〃序列同一性〃系指兩個或兩個以上多肽序列或者兩個或兩個以上多核苷酸序列(亦即，參考序列與待與該參考序列比較之給定序列)之間的關系。序列同一性系藉由在已將給定序列與參考序列最佳對準以產生最高序列相似度(如藉由該等序列串之間的匹配所確定)之后將該等序列相比較來測定。在此對準之后，逐位判明序列同一性，舉例而言，若在一特定位置處，核苷酸或氨基酸殘基一致，則彼位置處之序列〃一致〃。接著用該等位置一致之總數除以參考序列中核苷酸或殘基之總數以得到序列一致％。序列同一性易于藉由已知方法計算，包括(但不限于)以下文獻所述之方法-ComputationalMolecularBiology,Lesk，A.N.編，OxfordUniversityPress，NewYork(1988);Biocomputing:InformaticsandGenomeProjects，Smith,D.W.編，AcademicPress,NewYork(1993);ComputerAnalysisofSeq體ceData,第I部分，Griffin,A.M.及Griffin，H.G.編，HumanaPress,Newjersey(1994);SequenceAnalysisinMolecularBiology,vonHeinge，G.，AcademicPress(1987);SequenceAnalysisPrimer,Gribskov，M.及Devereux，J.編，M.StocktonPress,NewYork(1991);及Carillo，H.及Lipman，D.，SIAMJ.AppliedMath.，48:1073(1988)，該等文獻之教示內容系以引用方式并入本文中。測定序列同一性的優選方法可設計成得到所測序列之間的最大匹配。測定序列同一性的方法已匯編成公開可用的計算機程序，其可測定給定序列之間的序列同一性。該等程序之實例包括(但不限于)GCG程序包(Devereux，J.等人，NucleicAcidsResearch,12(1):387(1984))、BLASTP、BLASTN及FASTA(Altschul，S.F.等人，J.Molec.Biol.，215:403-410(1990))。BLASTX程序系自NCBI及其它來源(BLASTManual,Altschul，S.等人，NCVINLMNIHBethesda，MD20894，Altschul,S.F.等人，J.Molec.Biol.，215:403-410(1990)，該等文獻之教示內容系以引用方式并入本文中)公開可用。該等程序使用預設間隙權重將序列最佳地對準，以便產生給定序列與參考序列之間最高水平的序列同一性。舉一種多核苷酸為例，若該多核苷酸具有與參考核苷酸序列具有例如至少85%、優選90%、甚至更優選95%之〃序列同一性〃的核苷酸序列，則預期該給定多核苷酸之核苷酸序列與參考序列一致，其中例外為，相對于參考核苷酸序列之每100個核苷酸，該給定多核苷酸序列可包括至多15個、優選至多10個、甚至更優選至多5個點突變。換言之，在具有相對于參考核苷酸序列具有至少85%、優選90%、甚至更優選95%同一性之核苷酸序列的多核苷酸中，參考序列之至多15%、優選10%、甚至更優選5%之核苷酸可缺失或經另一核苷酸取代，或者可將占參考序列之總核苷酸至多15%、優選10%、甚至更優選5%之量之核苷酸插入參考序列中。參考序列之該等突變可發生于參考核苷酸序列之5'或3'末端位置處或發生于彼等末端位置之間的任一處，散布于參考序列內個別核苷酸間或參考序列內一或多個毗連基團中。類似地，舉一種多肽為例，若該多肽具有與參考氨基酸序列具有例如至少85%、優選90%、甚至更優選95%序列同一性之給定氨基酸序列，則預期該多肽之給定氨基酸序列與參考序列一致，其中例外為，相對于參考氨基酸序列之每100個氨基酸，該給定多肽序列可包括至多15個、優選至多10個、甚至更優選至多5個氨基酸改變。換言之，為獲得與參考氨基酸序列具有至少85%、優選90%、甚至更優選95%序列同一性的給定多肽序列，參考序列中至多15%、優選至多10%、甚至更優選至多5%之氨基酸殘基可缺失或經另一氨基酸取代，或者可將占參考序列之氨基酸殘基總數至多15%、優選至多10%、甚至更優選至多5%之量之氨基酸插入參考序列中。參考序列之該等改變可發生于參考氨基酸序列之胺基或羧基末端位置處或發生于彼等末端位置之間的任一處，散布于參考序列內個別殘基間或參考序列內一或多個毗連基團中。優選地，不一致之殘基位置的不同之處在于保守性氨基酸取代。然而，當測定序列同一性時，保守性取代不作為匹配包括在內。如本文中所使用的〃序列同源性〃系指一種測定兩個序列之相關性的方法。為測定序列同源性，將兩個或兩個以上序列最佳對準，且必要時引入間隙。然而，與〃序列同一性〃相比，當測定序列同源性時，保守性氨基酸取代系視為匹配。換言之，為獲得與參考序列具有95%序列同源性的多肽或多核苷酸，參考序列中85%、優選90%、甚至更優選95%之氨基酸殘基或核苷酸必須匹配或包含另一氨基酸或核苷酸之保守性取代，或者可將占參考序列之總氨基酸殘基或核苷酸(不包括保守性取代)至多15%、優選至多10%、甚至更優選至多5%之量之氨基酸或核苷酸插入參考序列中。優選地，同源序列包含至少50個、甚至更優選至少100個、甚至更優選至少250個且甚至更優選至少500個核苷酸的伸長。〃保守性取代〃系指氨基酸殘基或核苷酸經具有類似特性或性質(包括尺寸、疏水性等)的另一氨基酸殘基或核苷酸取代，以使得總體功能性不會發生明顯變化。〃經分離〃意謂〃經人工〃改變其自然狀態，亦即，若其存在于自然界中，則其已有別于或已脫離其最初環境，或兩者。舉例而言，當該術語用于本文中時，天然存在于活有機體中的多核苷酸或多肽系未〃經分離〃，但與其自然狀態之共存物質分離之相同多核苷酸或多肽系〃經分離〃。因此，根據一方面，本發明涉及一種減少豬只或豬群因一或多種除PCV2以外的病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原的免疫原性組合物投與該(等)豬只的步驟，其中該PCV20RF-2蛋白為上述彼等蛋白質中之任一種。優選地，該PCV20RF-2蛋白為i)包含W006/07065之SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:9、SEQIDNO:10或SEQIDNO:11之序列的多肽；ii)與i)之多肽至少80%同源的任何多肽；iii)i)及/或ii)之多肽的任何免疫原性部分；iv)iii)之免疫原性部分，其包含W006/072065之SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:9、SEQIDNO:10或SEQIDNO:11之序列中所包括之至少10個毗連氨基酸;v)由包含WO06/072065之SEQIDNO:3或SEQIDNO:4之序列之DNA編碼的多肽；vi)由與v)之多核苷酸至少80%同源之多核苷酸編碼的任何多肽；vii)由v)及/或vi)之多核苷酸編碼之多肽之任何免疫原性部分；viii)vii)之免疫原性部分，其中編碼該免疫原性部分的多核苷酸包含WO06/072065之SEQIDNO:3或SEQIDNO:4之序列中所包括的至少30個毗連核苷酸。優選地，彼等免疫原性部分之任一者具有由WO06/07065之SEQIDNO:3或SEQIDNO:4之序列編碼之PCV2ORF-2蛋白的免疫原性特性。優選地，該等受感染豬只系如以上所定義與PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。更優選地，關于一或多種非環狀病毒之該等病原體，經該等病原體感染之豬只數目相比未疫苗接種之對照組減少10%以上、優選20%以上、更優選30%以上、甚至更優選40%以上、甚至更優選50%以上、甚至更優選60%以上、甚至更優選80%以上、甚至更優選100%以上。根據另一方面，PCV20RF-2蛋白系以有效治療亞臨床感染PCV2之動物的抗原包涵量(antigeninclusionlevel)提供于免疫原性組合物中。優選地，PCV20RF-2蛋白包涵量為每毫升最終免疫原性組合物至少0.2微克抗原(yg/ml)，更優選約0.2至約400yg/ml，更優選約0.3至約200iig/ml，甚至更優選約0.35至約100yg/ml，更優選約0.4至約50iig/ml，更優選約0.45至約30yg/ml，更優選約0.6至約15yg/ml，甚至更優選約0.75至約8iig/ml，甚至更優選約1.0至約6iig/ml，更優選約1.3至約3.0yg/ml，甚至更優選約1.4至約2.5iig/ml，甚至更優選約1.5至約2.0iig/ml，且最優選約1.6yg/ml。根據另一方面，PCV0RF-2抗原包涵量為每劑最終抗原組合物至少0.2微克如上所述之PCV20RF-2蛋白(微克/劑)，更優選約0.2至約400微克/齊U，更優選約0.3至約200微克/齊U，甚至更優選約0.35至約100微克/齊U，更優選約0.4至約50微克/齊U，更優選約0.45至約30微克/齊U，更優選約0.6至約15微克/齊U，甚至更優選約0.75至約8微克/齊U，甚至更優選約1.0至約6微克/齊U，更優選約1.3至約3.0微克/齊U，甚至更優選約1.4至約2.5微克/齊U，甚至更優選約1.5至約2.0微克/齊U，且最優選約1.6微克/劑。用于本發明之免疫原性組合物中的PCV20RF-2多肽可以包括PCV20RF2之分離及純化、標準蛋白質合成及重組方法的任何方式獲得。獲得PCV20RF-2多肽的優選方法提供于WO06/072065中，該專利之教示及內容系以全文引用方式并入本文中。簡言之，將易感細胞用含有PCV20RF-2DNA編碼序列的重組病毒載體感染，藉由重組病毒表達PCV20RF-2多肽，且藉由過濾自上清液中回收所表達之PCV20RF-2多肽且藉由任何習知方法，優選使用二乙烯亞胺滅活，接著中和以終止滅活過程。如本文中所使用的免疫原性組合物亦指包含以下之組合物i)優選上述濃度之上述任何PCV20RF-2蛋白；及ii)表達該PCV20RF-2蛋白之病毒載體、優選重組桿狀病毒之至少一部分。此外，免疫原性組合物可包含i)優選上述濃度之上述任何PCV20RF-2蛋白；ii)表達該PCV20RF-2蛋白之病毒載體、優選重組桿狀病毒之至少一部分；及iii)細胞培養上清液之一部分。因此，根據一方面，本發明涉及一種減少豬只或豬群因一或多種除PCV2以外的病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原的免疫原性組合物投與該(等)豬只的步驟，其中該PCV2抗原為重組PCV20RF-2，優選為桿狀病毒表達之PCV20RF-2。優選地，彼等重組PCV20RF-2或桿狀病毒表達之PCV20RF-2具有如上所述之序列。如本文中所使用的免疫原性組合物亦指一種包含以下的組合物i)優選上述濃度之上述任何PCV20RF-2蛋白；ii)表達該PCV20RF-2蛋白之病毒載體、優選重組桿狀病毒之至少一部分；及iii)細胞培養物之一部分；其中該等組分中約90%具有小于liim之尺寸。如本文中所使用的免疫原性組合物亦指一種包含以下的組合物i)優選上述濃度之上述任何PCV20RF-2蛋白；ii)表達該PCV20RF-2蛋白之病毒載體之至少一部分；iii)細胞培養物之一部分；iv)及將重組病毒載體滅活的滅活劑，優選BEI，其中組分i)至iii)中約90^具有小于liim之尺寸。優選地，BEI系以使桿狀病毒有效滅活的濃度、優選以2至約8mMBEI之量、優選約5mMBEI之量存在。如本文中所使用的免疫原性組合物亦指一種包含以下之組合物i)優選上述濃度之上述任何PCV20RF-2蛋白；ii)表達該PCV20RF-2蛋白之病毒載體之至少一部分；iii)細胞培養物之一部分；iv)將重組病毒載體滅活的滅活劑，優選BEI;及v)使滅活劑介導之滅活終止的中和劑，其中組分i)至iii)中約90^具有小于liim之尺寸。優選地，若滅活劑為BEI，則該組合物包含與BEI等量之硫代硫酸鈉。將多肽并入可投與PCV2易感動物的組合物中。在優選形式中，組合物亦可包括本領域技術人員已知的其它組分(亦參見Remington'sPharmaceuticalSciences.(1990)，第18版，MackPubl.，Eastern)。此外，組合物可包括一或多種獸醫學上可接受之載劑。如本文中所使用，〃獸醫學上可接受之載劑〃包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣劑、佐劑、穩定劑、稀釋劑、防腐劑、抗菌劑及抗真菌劑、等滲劑、吸附延遲劑及其類似載劑。在一優選實施例中，免疫原性組合物包含優選上述濃度之如本文所提供的PCV20RF2蛋白質，其系與佐劑，優選卡波普(Carbopol)及生理鹽水混合。本領域技術人員應了解，本文中所用的組合物可并入已知之生理學上可接受之無菌可注射溶液中。為制備即用型非經腸注射或輸注溶液，水性等滲溶液(諸如鹽水或相應的血漿蛋白溶液)易于使用。此外，本發明之免疫原性及疫苗組合物可包括稀釋劑、等滲劑、穩定劑或佐劑。稀釋劑可包括水、鹽水、右旋糖、乙醇、甘油及其類似物。等滲劑可包括氯化鈉、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇及乳糖等。穩定劑包括白蛋白及乙二胺四乙酸之堿金屬鹽等。本文中所使用的〃佐劑〃可包括氫氧化鋁及磷酸鋁、皂苷例如QuilA、QS-21(CambridgeBiotechInc.，CambridgeMA)、GPI-0100(GalenicaPharmaceuticals，Inc.，Birming-ham，AL)、油包水型乳液、水包油型乳液、水包油包水型乳液(water-in-oil-in-wateremulsion)。乳液尤其可基于輕液態石蠟油(歐洲藥典類型)；由烯烴(尤其異丁烯或癸烯)寡聚所產生之類異戊二烯油，諸如角鯊烷或角鯊烯油；含有直鏈烷基之酸或醇之酯，更尤其植物油、油酸乙酯、丙二醇二(辛酸酯/癸酸酯)、三(辛酸/癸酸)甘油酯或丙二醇二油酸酯；分支鏈脂肪酸或醇之酯，尤其異硬脂酸酯。使用油與乳化劑組合以形成乳液。乳化劑優選為非離子型界面活性劑，尤其視需要乙氧基化之脫水山梨糖醇酯、二縮甘露醇酯(mannide)(例如無水甘露糖醇油酸酯)、乙二醇酯、聚甘油酯、丙二醇酯及油酸酯、異硬脂酸酯、蓖麻油酸酯或羥基硬脂酸酯，及聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物嵌段，尤其普流尼克(Pluronic)產品，尤其L121。參見Hunter等人，TheTheoryandPracticalApplicationofAdjuvants(Stewart-Tull編，D.E.S.).JohnWileyandSons,NY，第51-94頁(1995)及Todd等人，Vaccine15:564-570(1997)。舉例而言，可使用M.Powell及M.Newman(PlenumPress,1995)所編輯之"VaccineDesign,TheSub皿itandAdjuvantApproach"第147頁所述的SPT乳液及該書第183頁所述的乳液MF59。佐劑之另一實例為選自丙烯酸或甲基丙烯酸之聚合物及順丁烯二酸酐與烯基衍生物之共聚物的化合物。有利的佐劑化合物為尤其與糖或多元醇之聚烯基醚交聯的丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物。該等化合物已以術語卡波姆(carbomer)為人所知(Phameuropa，第8巻，第2期，1996年6月)。熟悉此項技術者亦可參考美國專利第2，909，462號，該專利描述與具有至少3個羥基、優選不超過8個羥基之多羥基化合物交聯的該等丙烯酸系聚合物，其中至少三個羥基之氫原子經具有至少2個碳原子之不飽和脂族基團置換。優選基團為含有2至4個碳原子的彼等基團，例如乙烯基、烯丙基及其它烯系不飽和基團。不飽和基團本身可含有其它取代基，諸如甲基。以品名卡波普(BFGoodrich，Ohio,USA)銷售的產品尤其適當。其與烯丙基蔗糖或與烯丙基異戊四醇交聯。其中，可提及卡波普974P、934P及971P。以使用優選每劑約500iig至約5mg之量、甚至更優選每劑約750yg至約2.5mg之量且最優選每劑約lmg之量之卡波普、尤其使用卡波普97IP最優選。其它適當佐劑包括(但不限于)RIBI佐劑系統(RibiInc.)、嵌段共聚物(CytRx，AtlantaGA)、SAF-M(Chiron，EmeryvilleCA)、單磷酰基脂質A、阿夫立定脂質胺佐劑(Avridinelipid-amineadjuvant)、來自大腸桿菌(重組或以其它方式)之熱不穩定腸毒素、霍亂毒素、IMS1314或胞壁酰二肽等。優選地，佐劑系以每劑約lOOiig至約10mg之量添加。甚至更優選地，佐劑系以每劑約100iig至約10mg之量添加。甚至更優選地，佐劑系以每劑約500iig至約5mg之量添加。甚至更優選地，佐劑系以每劑約750yg至約2.5mg之量添加。最優選地，佐劑系以每劑約lmg之量添加。此外，組合物可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑。如本文中所使用，〃可藥用載劑〃包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣劑、穩定劑、稀釋劑、防腐劑、抗菌劑及抗真菌劑、等滲劑、吸附延遲劑及其類似載劑。最優選地，本文中所提供之組合物含有自活體外培養細胞之上清液中所回收之PCV20RF2蛋白，其中該等細胞經含有PCV20RF2DNA且表達PCV20RF2蛋白之重組病毒載體感染，且其中該細胞培養物經約2mM至約8mMBEI、優選經約5mMBEI處理以將病毒載體滅活且經相當濃度之中和劑、優選硫代硫酸鈉溶液處理以達約2mM至約8mM、優選約5mM之最終濃度。根據另一實施方案，本發明亦關于PCV2抗原用于制備免疫原性組合物之用途，該免疫原性組合物可減少豬只或豬群因一或多種除PCV2以外的病原體所引起之伴隨感染，其中該免疫原性組合物包含i)優選上述濃度之上述任何PCV20RF-2蛋白；ii)表達該PCV20RF-2蛋白之病毒載體之至少一部分；iii)細胞培養物之一部分；iv)將重組病毒載15體滅活的滅活劑，優選BEI;及v)與BEI等量之使滅活劑所介導之滅活終止的中和劑，優選硫代硫酸鈉；及vi)上述量之適當佐劑，優選卡波普971;其中組分i)至iii)中約90%具有小于1Pm之尺寸。優選地，該等豬只系如以上所定義與PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。更優選地，關于一或多種非環狀病毒之該等病原體，經該等病原體感染之豬只數目相比未疫苗接種之對照組減少10%以上、優選20%以上、更優選30%以上、甚至更優選40%以上、甚至更優選50%以上、甚至更優選60%以上、甚至更優選80%以上、甚至更優選100%以上。根據另一方面，該免疫原性組合物進一步包含生理學上可接受之濃度之醫藥學上可接受之鹽，優選磷酸鹽。優選地，將該免疫原性組合物之pH值調節至生理pH值，意謂介于約6.5與7.5之間。如本文中所使用的免疫原性組合物亦指每毫升包含以下的組合物i)至少1.6iig之上述PCV20RF-2蛋白；ii)表達該PCV20RF-2蛋白之桿狀病毒之至少一部分；iii)細胞培養物之一部分；iv)約2至8mMBEI;v)與BEI等量之硫代硫酸鈉；及vi)約lmg卡波普971;及vii)生理學上可接受之濃度之磷酸鹽；其中組分i)至iii)中約90%具有小于1ym之尺寸且將該免疫原性組合物之pH值調節至約6.5至7.5。免疫原性組合物可進一步包括一或多種其它免疫調節劑，諸如介白素、干擾素或其它細胞激素。免疫原性組合物亦可包括慶大霉素(Gentamicin)及硫柳汞(Merthiolate)。雖然用于本發明之上下文中之佐劑及添加劑之量及濃度易由本領域技術人員測定，但本發明涵蓋包含約50iig至約2000iig佐劑及優選約250iig/ml劑量之疫苗組合物的組合物。因此，如本文中所使用的免疫原性組合物亦指包含約1Pg/ml至約60iig/ml抗生素且更優選小于約30iig/ml抗生素的組合物。如本文中所使用的免疫原性組合物亦指一種包含以下的組合物i)優選上述濃度之上述任何PCV20RF-2蛋白；ii)表達該PCV20RF-2蛋白之病毒載體之至少一部分；iii)細胞培養物之一部分；iv)將重組病毒載體滅活的滅活劑，優選BEI;及v)與BEI等量之使由滅活劑所介導之滅活終止的中和劑，優選硫代硫酸鈉；vi)上述量之適當佐劑，優選卡波普971;vii)醫藥學上可接受之濃度之鹽水緩沖液，優選磷酸鹽；及viii)抗微生物活性劑；其中組分i)至iii)中約90%具有小于liim之尺寸。如本文中所使用的免疫原性組合物亦指Ingelvac⑧CirC0FLEXTM(B0ehringerIngelheimVetmedicaInc，StJoseph,M0，USA)、CircoVac(MerialSAS，Lyon，France)、CircoVent(IntervetInc.，Millsboro，DE，USA)或SuvaxynPCV-2OneDose(FortDodgeAnimalHealth,KansasCity，KA，USA)。因此，根據另一方面，本發明涉及一種減少豬只或豬群因一或多種除PCV2以外的病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬只的步驟，其中該包含PCV2抗原的免疫原性組合物為Ingelvac⑧CircoFLEXTM、CircoVac、CircoVent及/或SuvaxynPCV-2OneDose，其優選為Ingelvac⑧CircoFLEX。優選地，該等受感染豬只系如以上所定義與PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。更優選地，關于一或多種非環狀病毒之該等病原體，經該等病原體感染之豬只數目相比未疫苗接種之對照組減少10%以上、優選20%以上、更優選30%以上、甚至更優選40%以上、甚至更優選50%以上、甚至更優選60%以上、甚至更優選80%以上、甚至更優選100%以上。如本文中所使用的術語〃有效量之PCV2抗原〃意謂(但不限于)引發或能夠引發投與該有效量之PCV2抗原之動物之免疫反應的PCV2抗原量。該量視疫苗成分及投藥時程而定。通常，當將滅活病毒或改良活病毒制劑用于組合疫苗時，疫苗之量含有每劑約102°至約10"TCID5。，優選每劑約103°至約1(f，CID5。，更優選每劑約104°至約108.0TCID5。。具體而言，當將改良活PCV2用于疫苗中時，投與易感動物之推薦劑量優選為每劑約103，CID5。(50X終點組織培養感染劑量)至每劑約106°TCID5。且更優選每劑約10"TC叫。至每劑約105°TCID5。。一般而言，當使用純化抗原時，抗原之量將介于0.2與5000微克之間且介于102°與10"TCIDs。之間，優選介于103°與106°TCID5。之間，更優選介于104°與10"TC叫。之間。亞單位疫苗一般系以每劑至少0.2iig抗原、優選每劑約0.2至約400iig、更優選每劑約0.3至約200iig、甚至更優選每劑約0.35至約100iig、更優選每劑約0.4至約50iig、更優選每劑約0.45至約30iig、更優選每劑約0.6至約16yg、甚至更優選每劑約0.75至約8iig、甚至更優選每劑約1.0至約6iig、更優選每劑約1.3至約3.0iig的抗原包涵量投與。將PCV2抗原投與豬只不僅可使由非環狀病毒、尤其除PCV2以外的病原體所引起的伴隨感染之百分比減少，且亦可使健康狀況、尤其對該等伴隨感染的抗性普遍改善。因此，根據另一方面，本發明亦關于一種改善豬只對一或多種除PCV2以外的病原體之伴隨感染之抗性的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原的免疫原性組合物投與該(等)豬只之步驟。優選地，該等豬只系如以上所定義與PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。如本文中所使用的術語〃改善豬只對伴隨感染之抗性〃系指(但不限于)一種方法，其中關于非環狀病毒之病原體，經該病原體感染之豬只數目相比未疫苗接種之對照組減少10%以上、優選20%以上、更優選30%以上、甚至更優選40%以上、甚至更優選50%以上、甚至更優選60%以上、甚至更優選80%以上、甚至更優選100%以上。因此，根據另一方面，本發明亦關于一種改善豬只對因一或多種除PCV2以外的病原體所引起之伴隨感染之抗性的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬只的步驟，其中關于一或多種非環狀病毒之該等病原體，經該等病原體感染之豬只數目相比未疫苗接種之對照組減少10%以上、優選20%以上、更優選30%以上、甚至更優選40%以上、甚至更優選50%以上、甚至更優選60%以上、甚至更優選80%以上、甚至更優選100%以上。優選地，該等豬只系如以上所定義與PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。優選實施方式詳述以下實例闡明本發明之優選材料及程序。盡管可使用與本文中所述類似或相當的任何方法及材料實施或測試本發明，但現描述優選方法、裝置及材料。然而，應了解，該等實例僅出于說明而提供，且其中任何內容均不應視為對本發明之總體范圍之限定。實施例1檢測PCV-2感染動物之伴隨感染研究群體此研究于德國南部進行。商業性雜交育種之雜交豬只(Landrace或Edelschwein(母)XPietrain(公))獲自15個不同育種場，它們都屬于〃pig-producercommunity"。這些育種場在規模(50至300頭母豬)、管理及衛生條件各方面都有不同。所有育種場之豬仔之常規預防措施包括鐵注射、牙及尾切斷術及閹割。不同育種場之豬仔在約4周齡離乳后，轉移至具有全進全出制(all-in-all-out)生產系統的養育場(nurseryfarm)。將其混雜圈養于三個帶有圍欄的畜舍中，其設計成每個圍欄可容納60至120頭豬只。養育場所之常規預防措施包括，到達后頭十天用鹽酸四環素進行預防性治療。養育期間將食物組成改變四次。給這些動物提供的是基于大麥及礦物質之自制飼料。約12周齡時，將豬只轉移至具有全進全出制生產系統的育肥場(fatteningfarm)。將其重新混雜并圈養于兩個具有圍欄的畜舍中，其設計成每個圍欄可容納10至30頭豬只。育肥期間將食物組成改變三次。提供的是基于大麥、小麥、玉米及乳清濃縮物之自制飼料。將豬只在育肥場置留13至18周。病史P麗S之疾病模式在2002年11月開始研究的約三年前就已有明顯臨床表現，且在2002年12月經血清學證實。在養育結束/育肥開始時，動物開始呈現P麗S之典型病征，諸如消瘦、呼吸道病征及死亡率明顯增大。此疾病因PRRSV共感染而并發。養育期間(4-12周齡)的死亡率一般為3.5%-4.8%，偶有峰值水平高達10%死亡率的報導。育肥中期至后期期間，呼吸道病征及生長遲緩在PCV2感染動物中占主導。育肥期間(12-26周齡豬)的死亡率為約1.7-2.4%，淘汰數為1%。平均每日增重僅為中度(每日719-731克)。研究開始的三個月前，基于臨床表現和PCV2病毒血癥(兩者皆于動物達約9至13周齡時發生)驗證對P麗S之診斷。在PCV2感染動物之肺灌洗樣本中鑒別出作為共感染病原體的PRRSV及豬鼻支原體。測試物為進行抗PCV2主動免疫，施用滅活的亞單位疫苗(IngelvacCircoFLEX,BoehringerIngelheimVetmedicaGmbH)。此疫苗含有PCV2之0RF2衣殼蛋白作為活性組分，并含有卡波姆作為佐劑。0RF2序列來自北美PCV2分離株，該株是從兩個具有P麗S病征之豬只之扁桃體及肝樣本中分離得到的。隨后，將0RF2序列插入桿狀病毒表達系統，用草地夜蛾(Sodopterafrugiperda)這種粘蟲的卵巢得來的昆蟲細胞株(SF+細胞)作為宿主。對照是含有無PCV2衣殼蛋白之細胞培養上清液的安慰劑，以卡波姆作為佐劑。實驗設計現場試驗(fieldtrial)遵循"GoodClinicalPractice,GCP"原則，采用隨機、負對照、雙盲、平行研究設計。根據初始體重及同窩仔分配原則，將總共1519頭健康豬仔均等分布于兩個治療組中。離乳前一周，將一組豬仔(n=754)用lngelvac⑧CircoFLEX疫苗接種，另一組(n=765)接受安慰劑。當豬仔達25.4士3.18(平均值士S.D.)日齡時，于右頸區經肌肉內施用單次1ml劑量之測試物。離乳之后，將兩個治療組之豬只保持于混合組中直至研究終結，以便使病原體之均勻暴露最大化。聚合酶鏈反應如所述使用聚合酶鏈反應以便檢測肺組織樣本中下列各項的特異性核酸PRRSV(MardassiH等人，JClinMicrobiol1994;32(9):2197-203)、豬鼻支原體(CaronJ.等人，JClinMicrobiol2000;38(4):1390-6)、豬肺炎支原體(CalsamigliaM等人，JVetDiagnInvest1999年5月;11(3):246-51)、豬鏈球菌(WisselinkHJ等人，JClin18Microbiol2002年8月;40(8):2922-9)、多殺性巴氏桿菌(TownsendKM等人，JClinMicrobiol1998年4月;36(4):1096-100)、胸膜肺炎放線桿菌(SchallerA等人，ApxtoxinsinPasteurellaceaespeciesfromanimals.VetMicrobiol2000年6月12日；74(4):365-76)、支氣管敗血性博德特氏菌(HozborD等人，ResMicrobiol1999年6月;150(5):333-41)及豬副嗜血桿菌(CalsamigliaM等人，JVetDiagnInvest1999年3月;11(2):140-5)。為量化血清中之PCV2病毒負荷，可根據以下文獻中所述之方法將PCV2基因組等效物量化Brunborg等人，2004;J.VirolMethods122:171-178。為進行PCV2擴增，使用引物PCV2-84-1265U21及PCV2-84-1319L21。基于驗證實驗，將陽性樣本之截止水平設定為每毫升血清104份模板拷貝。所有PCV2DNA量化實驗皆由bioScreenGmbH，Miinster，Germany執行。結果PCV2病毒血癥研究了在預選的〃樣本動物〃的血液中，所觀測到的P麗S特征性臨床表現及損傷的出現及嚴重程度是否與PCV2病毒血癥的出現有關。如圖l所示，在安慰劑治療組，動物為約9-10周齡時出現PCV2病毒血癥。約11至14周齡時，高達85%的PCV2陽性動物達到峰值水平。自14周齡直至育肥結束時，PCV2病毒血癥動物所占比例減少，但不再達到基線水平。病毒血癥之個別持續期平均持續56天(數據未展示)。與安慰劑治療組相比，疫苗接種組中PCV2陽性動物之比例明顯減少(p<0.0001)，且處于病毒血癥高峰的陽性動物不超過35%(圖1B)。疫苗接種動物之病毒血癥之平均持續期減少31天(p<0.0001;資料未展示)。另一焦點為檢查動物之病毒負荷。在此研究中，安慰劑治療組動物在病毒血癥初期動物為約10-15周齡時，主要觀測到與臨床相關的病毒負荷(每毫升血清中>106gE)(圖1A)。在11周齡時，具有臨床相關病毒負荷之動物的比例(40%)高于具有亞臨床相關病毒負荷之動物的比例(37%)。此比率在病毒血癥之后期(17-25周齡)因臨床相關感染明顯減少而發生很大變化。在PCV2陽性的疫苗接種動物中，在所分析的所有時間點，亞臨床感染占主導(圖1B)。總而言之，研究期間在選定研究點之PCV2概況如下表征a)在研究第9_10周時PCV2病毒血癥發作，此與P麗S之臨床病征及損傷之發作一致；b)在PCV2病毒血癥之早期，安慰劑治療之動物具有高病毒負荷；c)與安慰劑治療動物相比，疫苗接種動物之病毒血癥持續期明顯減少、且具有臨床相關及亞臨床相關病毒負荷之動物之百分比明顯降低。經安慰劑治療的動物中伴隨感染的存在迄今所得的結果證實了所分析之研究群體的P麗S診斷、并表明抗PCV2疫苗接種可大大保護動物免受P麗S影響。因此，該安慰劑對照免疫接種實驗允許對P麗S引起動物之潛在免疫抑制之假設進行測試。據推測，在有PCV2相關免疫缺陷之情況下，PCV2病毒血癥發作后共感染之頻率在安慰劑治療動物中比在疫苗接種動物中高。因此在第一步驟中更詳細地分析研究動物暴露于機會致病性生物的情況。由于對臨床表現的監測已表明動物主要受呼吸道病征影響，因此決定選死亡動物之肺樣本用PCR篩檢相應病原體。表3中僅呈現安慰劑治療動物之結果，因為認為它們反映最接近自然場所之條件。PCV2病毒血癥發作之前(3-8周齡)，在安慰劑治療動物5個肺樣本中有2所檢測出的唯一病原體為豬鏈球菌。PCV2病毒血癥發作時(9-10周齡)，發現安慰劑治療動物8個肺樣本中有1個樣本對PCV2呈陽性，而所分析之8個肺樣本中有4個樣本經測試對PRRSV呈陽性。其它以單獨或與上兩種病原體組合之形式檢出但量少的病原體為豬鼻支原體、豬肺炎支原體及豬鏈球菌。在PCV2病毒血癥急性期期間(11-16周齡)，在安慰劑治療動物之肺樣本中檢測到最高量之共感染病原體。在所測試之對PCV2呈陽性的17個肺樣本中，亦發現12個肺樣本對PRRSV呈陽性及13個肺樣本對豬鼻支原體呈陽性。此外，偶爾檢測到豬鏈球菌或多殺性巴氏桿菌共感染。最后，在病毒血癥之后期(17-26周齡)，豬肺炎支原體共感染占主導(7個PCV2陽性肺樣本中有6個)，但亦發現豬鼻支原體、胸膜肺炎放線桿菌及豬鏈球菌共感染。在病毒血癥發作之后的全部時期(生命之第9-26周)，安慰劑治療動物22個肺樣本中僅2個樣本經測試對單獨PCV2呈陽性。在大部分所分析之肺樣本中，檢測出PCV2與兩或三種機會致病菌組合的陽性。由此，在研究過程中，發現PCV2感染與若干呼吸道伴隨感染有關。PCV2病毒血癥之發作及高峰與PRRSV及豬鼻支原體共感染之發作及高峰一致，而PCV2病毒血癥后期伴有豬肺炎支原體感染之發作。ffl討杭PCV2疫苗接種減小共感染對肺樣本中檢測到的呼吸道病原體的頻率進行比較，結果發現，兩個治療組在PCV2病毒血癥發作之前的一段時間內無較大差異(數據未展示)。PCV2病毒血癥發作之后(10-26周齡)，經測試對豬鼻支原體及PRRSV呈陽性之疫苗接種動物之肺樣本的比例分別減少71%(p=0.0293)及46%(p=0.2847)(表1)。表l:B05BIVI030之研究結果安慰劑疫苗減少%(N)%(N)%PCV292(24/26)55(6/11)40PRRSV50(13/26)27(3/11)46豬鼻支原體62(16/26)18(2/11)71豬肺炎支原體23(6/26)45(5/11)-12(3/26)27(3/11)—多殺性巴氏桿菌4(1/26)9(1/11)-APP8(2/26)0(0/11)100支氣管敗血性博德特氏菌0(0/26)0(om)0豬副嗜血桿菌0(0/26)0(0/11)0此外，偶爾發現安慰劑治療動物之肺樣本對胸膜肺炎放線桿菌呈陽性。在第二次研究中，觀測到兩個治療組在對豬肺炎支原體、豬鏈球菌或多殺性巴氏桿菌呈陽性之肺樣本數量方面存在微小的差異。如表2中所示，該等病原體僅以低頻率出現(豬鏈球菌、多殺性巴氏桿菌)或在PCV2感染之極后期出現(豬肺炎支原體)。在另一研究(研究B05BIVI013)中，觀測疫苗接種動物對伴隨病原體的類似抗性，如表2中所示。表2:B05BIVI013之研究結果20<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>因此，在針對PCV-2之疫苗接種的影響下，PCV2感染之頻率以及胸膜肺炎放線桿菌、豬副嗜血桿菌、豬鼻支原體、多殺性巴氏桿菌、PRRSV、沙門氏菌屬、豬鏈球菌共感染之頻率大為減少。在另一研究中，亦觀測到疫苗接種動物對豬肺炎支原體之類似抗性。文獻[l]ClarkT.PathologyofthePostweaningMultisystemicWastingSyndromeofPigs.1996第22-5頁。[2]PBrunborgIM，MoldalT，JonassenCM.Quantitationofporcinecircovirustype2isolatedfromserum/lasmaandtissuesamplesofhealthypigsandpigswithpostweaningmultisystemicwastingsyndromeusingaTaqMan—basedreal-timePCR.JVirolMethods2004年12月15日;122(2):171-8。[3]AllanG，McNeillyF.P麗S/PCVD-Diagnosis,DiseaseandControl:Whatdoweknow2006年7月16日-2006年7月19日；2006。[4]AllanGM，McNeillyF，EllisJ等人PMWS-experimentalmodelandco-infections.VetMicrobio12004年2月4日;98(2):165-8。[5]ChaeC.Postweaningmultisystemicwastingsyndrome:areviewofaetiology,diagnosisandpathology.VetJ2004年7月；168(1):41-9。[6]ChaeC.Areviewofporcinecircovirus2-associatedsyndromesanddiseases.VetJ2005年5月;169(3):326-36。[7]SegalesJ，DomingoM，ChianiniF等人，Immunosuppressioninpostweaningmultisystemicwastingsyndromeaffectedpigs.VetMicrobiol2004年2月4日；98(2):151-8。[8]KrakowkaS，EllisJA，McNeillyF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101795708SQ200880105658公開日2010年8月4日申請日期2008年9月2日優先權日2007年9月4日發明者克努特·埃爾伯斯,瑪麗昂·基克斯莫勒,維基·法欽格申請人:貝林格爾.英格海姆維特梅迪卡有限公司