影響細胞囊泡系統的鄰苯二甲酰亞胺衍生物、藥物組合物及其用途的制作方法

專利名稱：：影響細胞囊泡系統的鄰苯二甲酰亞胺衍生物、藥物組合物及其用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及適于治療疾病狀態和影響細胞囊泡系統(cellularvesicularsystem)，特別是影響脂滴(lipiddroplets)的形成和/或功能的化合物，另外本發明還涉及含有所述化合物的藥物組合物，以及其用于治療與脂滴形成和/或功能有關的疾病(例如癌癥、炎癥)狀態和治療不同細菌和病毒感染的用途。
背景技術：
：用作細胞器(cellularorganelles)的脂滴或脂體(兩表述均可在文獻中找到)是近年來一個逐漸浮現研究領域。細胞中的脂滴主要用于脂質的沉積和轉運。其形態和蛋白含量可有很大的不同((DenisJ.Murphyetal.:Mechanismoflipid—bodyformation,TIBS24，1999March，p.109-115)，但是其在植物、動物和微生物中的形成在某些方面是相似的。在人細胞中的脂滴功能的缺失與一些疾病有關，例如脂肪肝、肥胖、動脈粥樣硬化、二型糖尿病、炎癥疾病和癌癥。脂滴的大小通常在0.150微米之間。對脂滴的形成和/或功能的影響可正向影響那些其中脂質具有任何功能的疾病。抑制脂滴形成和/或活動的小分子具有潛在的抗癌作用，如下所述這是因為細胞內脂肪酸的濃度升高(與脂滴的功能有關)可導致細胞凋亡。脂肪酸的從頭合成是癌細胞的特征。非脂肪細胞的細胞存儲由飽和脂肪酸制備的甘油三酯的能力有限。除存儲外，細胞可通過氧化清除蓄積的脂肪酸(e-氧化)。然而，在含氧量低的情況下，P-氧化(其是癌細胞的特征)受到了限制，因此部分蓄積的脂肪酸以脂滴的形式出現。釋放的脂肪酸以及未包封入脂囊泡的脂肪酸將摻入內質網膜，導致內質網膜逐漸飽和，最終破壞內質網膜的結構和完整性。因此，鈣離子從內質網中釋放，通過線粒體誘導凋亡(BorradaileNM，HanX，HarpJD，GaleSE，0ryDS，SchafferJE:Disruptionofendoplasmicreticulumstructureandintegrityinlipotoxiccelldeath.J丄ipidRes.2006Dec:47(12):2726-2737)。因此，抑制在腫瘤細胞中的脂滴的形成可導致所述細胞的破壞。在炎癥期間，月旨滴的數量明顯增力B(WellerPF6sDvorakAM:Arachidonicincorporationbycytoplasmiclipidbodiesofhumaneosinophils.Blood65，1985，1269-1274;WellerPF6sDvorakAM:Lipidbodiesintracellularsitesforeicosanoidformation.Int.Arch.AlllergyImmunol.105，1994，245-250)。已表明脂滴在類花生酸類的代謝中具有關鍵的作用，并且脂滴是含有花生四烯酸的磷脂的備用，其也是例如環加氧酶(前列腺素合酶和內過氧化物合酶(endoperoxydasesynthase))禾口5-月旨氧合酶(WellerP.F.etal.-Cytoplasmiclipidbodiesofhumanneutrophilicleukocytes.Am.J.Pathol.1989,113，p.947-959)的酶的備用，其在前列腺素、血栓素(tromboxanes)和白三烯的合成中是必不可少的。類前列腺素包括前列腺素(PG)D2、PGE2、PGF2a、PGI2和血栓烷A2，其調節一些生理功能和調控例如風濕性關節炎、哮喘、克羅恩氏病及動脈粥樣硬化的炎癥疾病。前列腺素由環加氧酶-2生成，其通過剌激增殖和血管生成而有助于腫瘤生長，并7抑制程序性細胞死亡和免疫應答(MarksF，FurstenbergerG，Muller-DeckerK.:Tumorpromotionasatargetofcancerprevention.RecentResultsCancerRes.2007;174:37-47)。通過免疫金染色法顯示，在結腸克羅恩氏病中，位于細胞內的促炎細胞因子TNF-a主要與結腸的成纖維細胞、嗜曙紅細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、吞噬細胞、上皮吸收細胞(印ithelialabsorptioncell)中的月旨滴結合(WaltraudJ.Beiletal.:UltrastructuralimmimogoldlocalizationofsubcellularsitesofTNF_aincolonicCrohn'sdisease.J.LeukocyteBiology58，1995，284-298.)，這就是認為脂滴在克羅恩氏疾病的發展中可具有重要作用的原因。動脈粥樣硬化也可能與脂滴的形成有關(TodaT，LeszczynskiDE，KummerowFA:Morphologicalevidenceofendogenouslipidproductioninswineductusvasculature.，Atherosclerosis.1980Oct;37(2):325-330)。脂滴也在一些細菌的生命周期中具有重要作用(GortonJNetal.:Intracellularlipophilicinclusionsofmycobacteriainvitroandinsputum,Microbiology(2002)，148，2951-2958)，這些細菌流入引起結核病的分歧桿菌。現已研究了單純皰疹和流感病毒對脂質代謝的作用(AmbrosevaTV，VotiakovVI，Andreeva0T，SerebriakovaEV，VladykoGV，SamarinaMP:BiullEkspBiolMed.1992S印；114(9):302-304)。在兔的急性皰疹感染中發現，有典型的血脂異常發生，并且總膽固醇、P-膽固醇和甘油三酯的水平升高。對人主動脈細胞培養物的皰疹感染的研究也披露了其中檢測到了細胞內游離脂的蓄積。從上述實例可以看出，脂滴在一些疾病狀態(diseasestates)的發展中具有一定作用，因此影響脂滴的形成和/或功能可對所述疾病具有有利的作用。發明概述本發明目的在于提供影響脂滴形成和/或功能的化合物，依此方式有利地影響某些疾病狀態。發明人識別出了相對于現有技術被認為是新化合物。因此本發明涉及具有式I結構的化合物其中每個x獨立地是氫、鹵素、-cv2。烷基、-c2—2。烯基、-c2—2。-炔基，-c5—6環烷基、芳基、芳烷基、金剛烷基、雜環基、羥基、羥烷基、或-N-(R、R2)基團；n是0、l、2、3或4;每個R1和R2可以獨立地是氫、直鏈或支鏈烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基，其中每個都是未取代的或鹵素取代的；或R1和R2與其間的氮一起形成五元或六元環；A是單鍵、-0-、-S-、-CH2-或NH-;Y是0或S;Z是0或S;R'和R"每個獨立地是甲基、乙基、異丙基、異丁基、仲丁基或叔丁基；但是具有如下限制X(n)不能全是氟，及A是單鍵，及Y以及Z是O，及R'以及R"是異丙基，及W和R2同時為氫。申請人:以具有式I結構的化合物實現了其目的。因此，本發明涉及適于治療疾病狀態和影響細胞囊泡系統，特別是影響脂滴形成和/或功能的化合物，所述化合物具有式I結構其中每個X獨立地是氫、鹵素、-(V2。烷基、_C2—2。烯基、_C2—2。_炔基，_C5—6環烷基、芳基、芳烷基、金剛烷基、雜環基、羥基、羥烷基或-N-(R、R2)基團；n是0、l、2、3或4;每個R1和R2可以獨立地是氫、直鏈或支鏈烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基，其中每個都是未取代的或卣素取代的；或R1和R2與其間的氮一起形成五元或六元環；A是單鍵、-0-、-S-、-CH2-或NH-;Y是0或S;Z是O或S;每個R'和R"獨立地是甲基、乙基、異丙基、異丁基、仲丁基或叔丁基；但是若疾病狀態是癌癥或炎癥，則具有如下限制X(n)不能全是氟，及A是單鍵，及Y以及Z是O，及R'以及R"是異丙基，且W和R2同時為氫。圖2b顯示了以化合物3b處理后LPS誘導的巨噬細胞的基本TNFa釋放的改變。圖3顯示了本發明化合物(3a)和(3b)對按照對數比例呈現的TNFa分泌的作用。圖4顯示了相同的本發明化合物治療48小時后，對RVH人黑色素瘤細胞系的細胞毒性作用。圖5顯示了相同的本發明化合物治療24小時后，對MCF7人乳腺癌細胞系的細胞毒性作用。圖6顯示了相同的本發明化合物治療24小時后，對H印G2肝細胞癌細胞系的細胞毒性作用。圖7顯示了在脾/肝動物模型中抗癌作用檢測的結果。圖8顯示了本發明化合物(化合物3b)和對照化合物(化合物2)在活體動物上的基于腫瘤質量檢測的抗癌作用。圖9顯示了本發明化合物(化合物3b)對假性狂犬病病毒的抗病毒作用。圖IO通過顯示了生存率圖表表明了在接種癌細胞后本發明化合物(化合物9a)的抗癌作用。圖11顯示了本發明化合物(化合物3a)對鳥分歧桿菌(Mycobacteriumavis)的作用。在本文中，術語"鹵素"表示選自氟、氯、溴或碘的基團。在本文中，術語"芳基"在單獨使用或與任何其他基團組合使用時，表示碳環芳香性基團或含有多個碳環芳香性系統的芳香性系統。例如術語芳基包括苯基或萘基環系統。在本文中，術語"C卜2。-烷基"在單獨使用或與任何其他基團組合使用時，表示具有11或支鏈非環烯基，其具有2在本文中，術語"；或支鏈非環炔基，其具有2在本文中，術語"。5120個碳原子的直鏈或支鏈非環烴。"C卜2。_烷基"包括甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基_乙基、1_甲基_丙基、2_甲基-丙基或1，1-二甲基_乙基基團。在本文中，術語"C^2。-烯基"在單獨使用或與任何其他基團組合使用時，表示直鏈20個碳原子并且含有至少一個雙鍵，例如乙烯基或烯丙基。。_炔基"在單獨使用或與任何其他基團組合使用時，表示直鏈20個碳原子并且含有至少一個叁鍵。5_環烷基"在單獨使用或與任何其他基團組合使用時，表示含有56個碳原子的環烷基基團，其包括例如環戊基或環己基。"芳烷基"表示芳基取代的烷基或環烷基。在本文中，雜環基表示未取代或取代的非環或芳環，其含有包含一個或多個選自氮、氧、硫或磷的雜原子的基團。羥烷基表示被羥基取代的烷基基團。相應地，本發明公開了對疾病狀態具有有益作用的化合物，它們通過結合脂滴或影響脂滴的形成和/或功能而發揮作用。應該注意到的是，在日本專利申請JP10072346中所示的化合物2-(2，6-二異丙基苯基)-4，5，6，7-四氟異吲哚啉-l，3-二酮(化合物2)也具有式I結構。已顯示此化合物可抑制腫瘤壞死因子的產生。根據日本專利JP10072346，相同的化合物(化合物2)也具有抗炎作用。實施例下列實施例用于說明本發明，并且不意圖限制本發明的保護范圍。實施例1:2-(2,6-二異丙某苯某)-4-(乙某氨某)-5,6,7-三氟異吲哚-l,3-二酮(3a)和2-(2，6-二異丙某苯某)-5-(乙某氡某)-4，6，7-三tt異吲哚-l，3-二酮(3b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>將19克(50毫升)2-(2，6-二異丙基苯基)-4，5，6，7-四氟異吲哚_1，3_二酮(2)溶于30毫升氯仿(30毫升，分析純，Molar)中，然后將乙胺(2毫升，70%v/v水溶液，Aldrich)加入其中。將混合物在室溫下攪拌4小時，加入環己烷(20毫升，Molar)，然后將溶液應用至硅膠柱色譜，此色譜柱以氯仿-環己烷(1:3v/v)平衡。將此色譜柱先以氯仿-環己烷(l:3v/v)洗脫，然后再以氯仿-環己烷(1:lv/v)洗脫。將第一級分產物3a蒸發(收率6.9克，30.1%)并以薄層色譜檢測產品純度(RFF:0.39(氯仿環己烷=1:lv/v))，以質譜儀確定產品的質譜(麗+l:404.3)。將第二級分產物3b蒸發(收率5.8克，28.7%)并以薄層色譜檢測產品純度(Rf:0.19(氯仿環己烷=1:lv/v))，以質譜儀確定產品的質譜(麗+l:404.3)。以單晶X射線衍射確定化合物3a和3b的晶體結構，在附圖la(3a)和lb(3b)中可見所得的分子結構。在此附圖中，單個原子以橢圓形環表示，其大小與三維空間中的原子位移參數(atomicdisplacementparameters)成比例(即橢圓環越大，晶體中的原子則是更加動態的)。NMR3a(CDCl3)S1.17(d，12H，J=6.8Hz，CH3(iPr))，1.31(t，3H，J=7.3Hz，CH3(N-Et))，2.62-2.75(m，2H，CH(iPr))，3.54—3.63(m，2H，CH2(N—Et))，6.36(t，1H，J=6.3Hz，NH)，7.26(d，2H，J=7.7Hz，m-Ph)，7.44(t，1H，J=7.7Hz，p-Ph)。13C畫R3a(CDCl3)S16.57(CH3(N-Et))24.40(CH3(iPr))，29.76(CH(iPr))，40.39(CH2(N-Et))，124.39(m-Ph)，126.64(N-Ph)，130.74(p-Ph)，135.36(Et-N-異卩引哚)，147.78(o-Ph)。力NMR3b(CDCl3)S1.17(d，12H，J=6.8HZ，CH3(iPr))，1.34(t，3H，J=7.3Hz，CH3(N-Et))，2.64-2.74(m，2H，CH(iPr))，3.58—3.67(m，2H，CH2(N—Et))，4.38(bs，lH，NH)，7.26(d，2H，J=7.8HZ，m—Ph)，7.44(t，1H，J=7.7Hz，p-Ph)。13C畫R3b(CDCl3)S16.66(CH3(N-Et))24.41(CH3(iPr))，29.76(CH(iPr))，40.80(CH2(N-Et))，124.37(m—Ph)，125.83(N—Ph)，130.70(p-Ph)，147.81(o-Ph)。實施例2:2-(2，6-二異丙基苯基)-4-(吡啶-3-基甲基)-氨基)-5，6，7-三氟異吲哚-1，3-二酮(4a)和2-(2，6-二異丙基苯基)-5-(吡啶-3-基甲基)-氨基)-5，6，7-三氟異吲哚-1,3-二酮(4b)9.5g將2-(2，6-二異丙基苯基)-4，5，6，7-四氟異吲哚_1，3_二酮(2)(25毫摩爾)溶于15毫升氯仿(分析純，Molar)中，然后將1，2_乙二胺(ethylenediamine)(2.75克，25.5毫摩爾，Aldrich)加入其中。將溶液攪拌4小時，然后應用至硅膠柱色譜，此色譜柱以氯仿-環己烷(l:3v/v)平衡。將此色譜柱先以氯仿-環己烷(1:lv/v)洗脫，然后再以氯仿洗脫。將第一級分產物4a蒸發(收率3.2克，26.9%)，并以薄層色譜檢測產品純度(Rf:0.35(氯仿))，以質譜儀確定產品的質譜(麗+l:477.5)。將第二級分產物4b蒸發(收率3.1克，26.0%)，并以薄層色譜檢測產品純度(Rf:0.30(氯仿))，以質譜儀確定產品的質譜(麗+l:477.4)。實施例3:2-(2，6-異丙基苯基)-4-(2-氨基二乙基氨基)_5，6，7_三氟異吲哚_1，3-二酮(5a)和2-(2，6-二異丙某苯某)-5-(2-氨某-乙某氨某)-4,6,7-三氟異吲哚-1,3_二酮(5b)CN101784523A9.5g將2-(2，6-二異丙基苯基)-4，5，6，7-四氟異噴哚-l，3-二酮(2)(25毫摩爾)溶于15毫升氯仿(分析純，Molar)中，然后將l，2-乙二胺(1.53克，25.5毫摩爾，Aldrich)加入其中。將溶液攪拌4小時，然后應用至硅膠柱色譜，此色譜柱以氯仿-環己烷(l:lv/v)平衡。將此色譜柱先以氯仿-環己烷(1:lv/v)洗脫，然后再以氯仿洗脫。將第一級分產物5a蒸發(收率3.9克，37.2%)，并以薄層色譜檢測產品純度(Rf:0.29(氯仿))，以質譜儀確定產品的質譜(麗+l:419.6)。將第二級分產物5b蒸發(收率3.9克，37.2%)，并以薄層色譜檢測產品純度(Rf:0.24(氯仿))，以質譜儀確定產品的質譜(麗+l:419.4)。實施例4:2-(2,6-二異丙某苯某)-4,5,6-三氟-7-(2,2,2-三氟乙某氨某)異吲哚-1,3-二酮(6a)和2-(2,6-二異丙某苯某)-4,5,7-三氟-6-(2,2,2-三氟乙某氨某)異吲哚-l，3-二酮(6b)0.95g將2-(2，6-二異丙基苯基)-4，5，6，7-四氟異吲哚-l，3-二酮(2)(2.5毫摩爾)溶于15毫升氯仿(分析純，Molar)中，然后將2，2，2-三氟-乙胺(0.23克，25.3毫摩爾，Aldrich)加入其中。將溶液攪拌4小時，然后加入環己烷(20毫升，Molar)并應用至硅膠柱色譜，此色譜柱以氯仿-環己烷(1:3v/v)平衡。將此色譜柱先以氯仿-環己烷(1:3v/v)洗脫，然后再以氯仿-環己烷(1:lv/v)洗脫。將第一級分產物6a蒸發(收率510毫克，43.3%)，并以薄層色譜檢測產品純度(Rf:0.45(氯仿-環己烷=1:lv/v))，以質譜儀確定產品的質譜(麗+l:458.2)。將第二級分產物6b蒸發(收率204毫克，17.3X)，并以薄層色譜檢測產品純度(Rf:0.25(氯仿環己烷=1:lv/v))，以質譜儀確定產品的質譜(麗+l:458.2)。實施例5:2-(2,6-二異丙某苯某)-4-(3-嗎啉某_4_某-丙某氨某)_5,6,7_三氟異吲哚-l，3-二酮(7a)和2-(2，6-二異丙某苯某)-5-(3-嗎啉某-4-某-丙某氡某)-5，6，7-三氟異吲哚-1，3-二酮(7b)159.5g將2-(2，6-二異丙基苯基)-4，5，6，7-四氟異吲哚_1，3_二酮(2)(25毫摩爾)溶于15毫升氯仿(分析純，Molar)中，然后將4-(3-氨基丙基)嗎啉(3.67克，25.5毫摩爾，Aldrich)加入其中。將溶液攪拌12小時，然后應用至硅膠柱色譜，此色譜柱以氯仿-環己烷(l:lv/v)平衡。將此色譜柱先以氯仿-環己烷(1:lv/v)洗脫，然后再以氯仿洗脫。將第一級分產物7a(收率3.7克，29.5X)，并以薄層色譜檢測產品純度(Rf:0.26(氯仿))，以質譜儀確定產品的質譜(麗+l:503.2)。將第二級分產物7b蒸發(收率3.2克，25.5%)，并以薄層色譜檢測產品純度(Rf:0.23(氯仿))，以質譜儀確定產品的質譜(麗+l:503.4)。實施例6:檢測由于抑制預形成(preformed)的TNFa分泌而產生的抗炎作用應答于細菌脂多糖(E.coliLPS,Sigma)的剌激，成熟的巨噬細胞產生腫瘤壞死因子(TNF-alpha或TNFa)。TNFa的產生通過TNFa結合至Toll樣受體_4(TLR-4)、脂多糖結合蛋白(LBP)和CD14受體誘導。TNFa的分泌是雙向性的。在剌激巨噬細胞后1小時，應答以預形成的TNFa的釋放。同時，NF-k即paB信號通路打開，在約8小時后TNFa基因轉錄達到最大。在實驗中，發明人研究了RAW.264.7成熟小鼠巨噬細胞的早期的TNFa分泌。此細胞存儲了大量的預形成的TNFa。在剌激之前，將細胞置于24孔板中24小時，濃度為600.000細胞/毫升，隨后以100納克/毫升的LPS剌激；將實施例1的化合物3a和3b加入部分樣品，將載體(lX的乙醇，其不會影響巨噬細胞TNFa的釋放)加入對照孔。收集培養物上清液，并以R&DDuosetELISA盒測定TNFa含量。在剌激后3小時以MTS測試(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑，Promega，Madison，Wi，USA)監測細胞活力。所以TNFa水平降低是由于對預成形TNFa的釋放的抑制，不是由于細胞的死亡。在LPS剌激后，在RAW.264.7巨噬細胞中測量由NF-k即paB活化驅動的TNFa基因的轉錄，并通過NF-k即paB-螢光素酶指示劑構建體轉化。此構建體含有由最小啟動子驅動的熒光素酶基因。在LPS剌激(100納克/毫升)后6小時測量熒光素酶活性，所得結果在圖2b中顯示。圖2a顯示了在以化合物3b處理之后的巨噬細胞基本TNFa釋放的改變，圖2b顯16示了化合物3b對以LPS剌激的巨噬細胞的TNFa釋放的作用。在此實施例中，分析了兩個對照樣品(僅稀釋液溫育-乙醇溫育)以及四個處理的樣品。在圖2a中可見即使沒有LPS的誘導，化合物3b也能降低巨噬細胞基本TNFa的釋放。在圖2b中可見，化合物3b在LPS剌激后減少誘導的TNFa的釋放。實施例7:檢測l由于抑制TNFa誘導而產牛的杭炎作用在此實施例中，發明人顯示了以實施例1的化合物3a和3b進行的實驗的結果。為檢測晚期TNFa分泌，在4小時后洗去在巨噬細胞的LPS誘導后釋放的預成形的TNFa，并以ELISA測試測定在4個小時期間產生的TNFa的量。依此方式，發明人清除了在巨噬細胞中預形成TNFa，并只測量了轉錄誘導的在后期合成和分泌的TNFa的量。圖3說明了所得結果。從中可以看出化合物3a和3b都能以濃度依賴的方式抑制巨噬細胞的晚期TNFa分泌。化合物3a和3b對TNFa的分泌和NF-ka卯aB的活化的影響也可基于細胞毒性。為排除這一點，發明人在處理后8個小時以MTS測試確定了細胞的代謝活性，該活性與細胞數量成比例。在這些測試中，沒有發現化合物3a和3b的毒性，即它們沒有降低細胞的代謝活性。輔你l8:誦討舒晚i敝糊木目聰,舶通過使用親和色譜法，發明人研究了與本發明化合物5b結合的蛋白。在室溫下DMF:水(6:4)的混合物中，將化合物連接至氰溴(cyanobromide)活化的S印harose(Amersham-Pharmacia，S印harose4B)小珠16個小時。以50毫升DMF:水(6:4)的混合物洗滌1毫升小珠，然后以50毫升70X的乙醇洗滌，再以PBS(0.01M磷酸鹽緩沖液、0.0027M氯化鉀、0.137M氯化鈉，pH:7.4)洗滌。在洗滌色譜柱之后，將5毫升人MCF-7乳腺癌細胞的蛋白級分應用于色譜柱上。以20毫升0.2M的NaCl-PBS溶液洗脫色譜柱，再以15毫升0.8M的NaCl-PBS溶液洗脫，然后以2毫升2M的NaCl-PBS溶液洗脫。以質譜(LC-MS/MS)分析洗脫液以測定與化合物5b結合的蛋白。質譜分析根據在專利撰寫期間在http:〃donatello.ucsf.edu/ingel.html公布的方案進行。對于LC-MS/MS分析，注入5微升樣品。對于LC預柱阱(precolumntrap)應用了5分鐘的20微升0.1%的三氟乙酸/水，然后以MS/MS分析梯度洗脫液。色譜柱Zorbax300SB-C18,5微米，5X0.3mm;Zorbax300SB-C18，3.5微米，150X0.075毫米。溶劑A1溶劑95.0%(0.1%的三氟乙酸/水)；B1溶劑5.0%(0.1%的三氟乙酸/水)。質譜方法掃描:m/z300-1600，MS2掃描:m/z100-1800。通過這些測試，在這些蛋白中國鑒別了與Rab鳥苷三磷酸酶蛋白的相互作用的蛋白。Rab鳥苷三磷酸酶蛋白在囊泡(包括脂滴)在細胞內的活動發揮了一定的作用。已顯示其涉及一些疾病(包括癌癥)的發展(KwaiW.Chengetal.:EmergingRoleofRABGTPasesinCancerandHumanDisease.CancerRes2005;65:(7).April1,2005，2516-2519)。發明人的研究發現化合物3b也可結合至與囊泡活動有關的SEC22b蛋白。此蛋白是用于治療所謂的軍團病的候選的靶標，該疾病由嗜肺軍團菌引起(DerreIandIsbergRR-LegionellapneumophilaReplicationVacuoleFormationInvolvesRapidRecruitmentofProteinsoftheEarlySecretorySystem,INFECTIONANDIMMUNITY,May2004，p.3048-3053)。實施例9:對黑色素瘤細胞系(melanomacellline)的抗腫瘤活件在37°C下，在5%的C02中，在MinimumEssentialMediumEagle(Sigma，St.Louis，M0，USA)、丙酮酸鈉(Na-piruvate)、谷氨酸鹽、非必需氨基酸、青霉素(50單位/毫升)-鏈霉素(50毫克/毫升)、10X胎牛血清中培養RVH人黑色素瘤細胞系。在每個第二天以胰蛋白酶/EDTA(Sigma-Aldrich，St.Louis，M0)胰酶化細胞，并將其通入60或100毫米的板。當培養基達到實施實驗所需要的細胞數量(約106)時，將50.00個細胞/孔分配入24孔板(Costar'24Wel1TC-TreatedMicroplates)中，并放置過夜以粘附至孔的底部。通過以下方式加入物質次日從粘壁細胞中抽出培養基，培養基包含合適濃度的本發明化合物，并移液細胞于孔中混合(2毫升/孔)。將這些待檢查的物質以100%的匿S0稀釋，以此方式測定在對照孔中相應于在給定的測試中的物質的最高濃度的匿SO的量。在處理后的48小時，以CellTiter⑧96AqueousNon-radioactiveCellProliferationAssay(Promega，Madison，Wi，USA)檢測活細胞，以檢測在處理的活細胞和對照樣品中的活細胞的數量。該測試基于其包括l)MTS:3-(4，5_二甲基噻唑_2_基)_5_(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑)(Promega，Madison，Wi，USA)2)PMS:吩嗪甲硫酸鹽(Sigma-Aldrich，St.Louis，M0)MTS在活細胞中轉變成甲躦(formazane)，其溶于培養基中，并且其質量/吸光度可在490納米處測量。CellTiter96AQueousAssay的指導用的是96孔板，并且提示將10.000細胞/孔與不同的物質在檢測下溫育。然后，為測定活細胞的比例，將20微升MTS和1微升PMS加入100微升培養基。在37°CT5%的C02中溫育14小時，便出現了酶反應。在ELISA讀板儀上讀取由細胞產生的甲臜，由此可直接獲得或細胞的數量。因為發明人在24孔板上以50.000細胞/孔進行實驗，所以必須修改方案。在處理細胞合適的時間(化合物的類型、不同的濃度)后，除去含有被檢測物質的溫育培養基(2毫升)，然后移取400微升含有與上述濃度(333.3微升培養基，66.6微升MTS，和3.3微升PMS每孔)相同的試劑的培養基至細胞。為能使用ELISA讀板儀(MultiskanRC，ThermoLabsystems，Franklin,MA，USA)，從24孔板的每個單孔中移取400微升樣品至96孔板(Micromethodplates，96孔平板)中的4孔中，每孔100微升。這也有助于消除由于不連續的移液造成的可能的錯誤。在每個24孔板上，有4孔是對照樣品。如此3次后，移取了100微升至96孔板上，故，在每個96孔板上共提供了12個對照。剩下的4孔以100微升含有上述MTS和PMS的培養基作為背景測量。圖4顯示了所得結果。可見化合物3b、7b、5a、4a、4b和6a顯示了最強的抑制作用。化合物5b和3a對此類型的腫瘤即使在100iiM的濃度下也表現出較弱的作用。實施例10:對肝癌細胞和乳腺癌細胞系的抗腫瘤活件在這些實驗中使用了H印G2(高加索人肝癌細胞)細胞和MCF7(高加索人乳腺癌細胞)細胞。在下列培養基中培養這些細胞對于H印G2，H印G2Dulbecco'sModified18EagleMedium(D-MEM)(高葡萄糖)(GibcoBRL，Carlsbad,CA，USA)，青霉素(50單位/毫升)-鏈霉素(50毫克/毫升)，10%胎牛血清；對于MCF7(HumanCaucasianbreastadenocarcinoma),Dulbecco'sModifiedEagleMedium(D-MEM)(高葡萄糖)(GibcoBRL，Carlsbad,CA，USA)和NutrientMixtureF-12Ham(Sigma，St.Louis，M0，USA)的1:1的混合物，青霉素(50單位/毫升)_鏈霉素(50毫克/毫升)，10%胎牛血清。實施例9中所述的操作實施本實驗，差別在于在此試驗中溫育時間為24小時。在溫育之后，進行如上所述的MTS測試3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)_5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑)(Promega，Madison，Wi，USA)。對H印G2的實驗結果列于圖5中。可見檢測到了化合物7a、7b、4a和6a的最強的抑制作用。化合物7b、4b和3b在20iiM和50iiM的濃度下表現出強的作用。化合物5a和3a在對這些類型腫瘤的測試濃度下表現出弱的作用。對MCF7的實驗結果列于圖6中。可見檢測到了化合物7a、4a和6a的最強的抑制作用。化合物5a、7b、和4b在20iiM和50iiM的濃度下已經表現出強的作用。化合物3a和3b在對這些類型腫瘤的測試濃度下表現出弱的作用。實施例11:體內杭腫瘤作用I在脾/肝動物模型中進行研究。從40只成年雄性CB17/scid小鼠(出生時就有免疫缺陷)中隨機挑選20只，并進一步分成兩組。在動物耳朵上依次標注動物。將選中的小鼠中的10只以化合物3b處理(40毫克/千克)5天(預處理的/3天)，將另外的10只以用作載體的匿S0的合適的稀溶液灌胃處理(預處理/對照)。在處理后的第5天，以戊巴比妥麻醉(75毫克/千克)所有的40只動物，再將4乂104個來自人黑色素瘤(HT168M1)的細胞注射入(肋間隙)其脾中。在植入期間的局部出血以Gelaspon可吸收明膠海綿處理。在植入后的第7天，將20只未處理的小鼠隨機分成兩組，并在其耳朵上標記。從此刻起，以化合物3b(40毫克/千克)處理10只小鼠(后處理/3b)，另外的10只以合適的載體(DMSO)稀溶液處理(后處理/對照)，兩者處理頻率相似，皆為一天灌胃一次，每周5次，連續三周。在植入后，不處理預處理組。每周檢測每只動物體重的變化。在植入后的31天，以戊巴比妥(75毫克/千克)麻醉，并放血(bleeding)處死動物。基于原發性脾腫瘤(primerspleentumor)的質量以及肝中病灶的數量和大小進行評價。圖7顯示了所得結果。當在測試化合物3b時，預處理5次明顯減少了轉移的數量(p=0.05)。這意味著化合物3b抑制了腫瘤細胞的粘附，因此次化合物可能用于原發性腫瘤繼發轉移的情況。在可能形成潛在的轉移的環境下，此化合物抑制腫瘤細胞的粘附，因此起能提高患者的生存機會。該作用時很強烈的，5次灌胃每次40毫克/千克的劑量足以發揮該作用。盡管為達到統計顯著性，連續給予這樣劑量的化合物3b也可輕微地抑制粘附細胞的進一步的轉移，這可能是由于對照樣品的大量變化。實施例12:體內抗腫瘤作用II將輕微麻醉的成年雄性CB17/scid小鼠(出生時就有免疫缺陷)皮下(s.c.)植入8乂105個來自體外人黑色素瘤(HT168M1)培養物的細胞。在接種腫瘤細胞后，將動物隨機分成3組，并在其耳朵上標記。自接種腫瘤細胞后從第7天起，一天以化合物2(40毫克/千克)或化合物3b(40毫克/千克)灌胃處理小鼠一次，每周5天，共3周。以相似的方式和相似的頻率用載體(DMSO)合適的稀溶液處理對照動物。每周檢測每只動物體重的變化。當皮下腫瘤達到可觸及的大小，也以卡尺檢測其大小。以計算式n/6XaXbM古計腫瘤的體積，其中"a"是長直徑，"b"是較短直徑。在植入后的30天，以戊巴比妥(75毫克/千克)麻醉，并放血處死動物。評價基于原發性腫瘤的質量。圖8顯示了所得結果。在此實驗中，測試了以口服給藥相同的劑量(40毫克/千克)的化合物2和化合物3b的作用。可以清楚的看出，化合物2對皮下原發性腫瘤的生長沒有明顯的作用。相比之下，在相同的模型中化合物3b顯著(p=0.05)降低了腫瘤大小。因此可以斷定，本發明化合物3b與現有技術中的化合物2相比，其口服給藥能更有效地抑制原發性腫瘤的生長。輔你l13:糊朐'碰巾iiH日臓驢柳以約0.001個噬斑形成單位/細胞的假性狂犬病Bartha型病毒感染PK-15豬腎細胞，所述病毒表達綠色熒光蛋白(GFP)，此蛋白摻入Plat2病毒基因組。在80%匯合時研究PK-15細胞。在37°C、5%C02中溫育24小時后，以熒光顯微鏡研究發出綠色熒光的細胞。在感染的時候，細胞以100iiM的化合物3b(l/100DMS0，10mM基液(basesolution))處理，加入1/100匿S0至培養基中作為對照。匿SO對病毒噬斑形成沒有影響。圖9顯示了100iiM的化合物3b的抗病毒作用。圖9a表示處理的細胞，圖9b表示未處理的對照細胞。明顯的是，對于未處理的對照細胞，綠色熒光病毒形成了大的噬斑(噬斑大小為數百個細胞)，對于處理的細胞，僅有小部分細胞(26個細胞/噬斑)顯示出了病毒陽性信號。由此體外實驗可以斷定，盡管化合物3b不會抑制病毒進入細胞，但是其確實抑制了病的的釋放，從而抑制了病毒的傳播。實施例14:體內抗癌作用III將來自體外培養物的2Xl(f人白血病細胞(K562)注射入(i.v.)部分麻醉(乙醚麻醉)的成年雄性CB17/scid小鼠(出生時就是免疫缺陷的)。在接種腫瘤細胞后，將動物隨機分成2組，并在其耳朵上標記。自接種腫瘤細胞后從第4天起，一天以化合物9a(100毫克/千克)灌胃(P.o.)處理小鼠一次，每周5天，共3周。以與處理組相似的方式和相似的頻率用載體(DMSO)合適的稀溶液處理對照動物。根據其耳朵上的標記每周監測每只動物的體重變化。基于動物的存活率來評估化合物的作用。圖10顯示了所得結果。在此實驗中，當使用相同的濃度(100毫克/千克)經口給藥時，測試化合物9a的作用。可以清楚的看出，化合物9a導致了動物存活率的明顯的提高。此結果顯示本發明化合物9a可有效地治療白血病。實施例15:在巨噬細朐j咅養物中的抗分歧桿菌的作用在此試驗中，分析了化合物3a的作用研究了在巨噬細胞培養物中對鳥分歧桿菌的抑制。在體外環境下以鳥分歧桿菌感染人巨噬細胞(THP-I)，隨后獲得不同時間后的處理的(化合物3a:36毫克/升)和未處理的細胞，并測定存活的鳥分歧桿菌細菌的數量。圖ll顯示了所得結果。可以看出由于化合物3a，分開的細菌的數量明顯較未處理的組少。由此實驗，明顯的是化合物3a可有效地治療分歧桿菌感染。實施例16:2-(2，6-二異丙基苯基)-4-(3-嗎啉代)_5，6，7_三氟異吲哚_1，3_二酮(8a)的合成及其對不同腫瘤細胞系的作用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>將9.5克2-(2，6-二異丙基苯基)-4，5，6，7-四氟異吲哚_1，3_二酮(2)(25毫摩爾)溶于15毫升氯仿(分析純，Molar)中，然后加入嗎啉(2.4克，27.5毫摩爾，AlfaAesar)。將溶液攪拌12小時，然后應用至硅膠柱色譜，此色譜柱以氯仿-環己烷(1:lv/v)平衡。將此色譜柱先以氯仿-環己烷(1:lv/v)洗脫，然后再以氯仿洗脫。將第一級分產物8a蒸發(收率3.4克，29.2%)，并以薄層色譜檢測產品純度(Rf:0.24(氯仿))，以質譜儀確定產品的質譜(麗+l:446.1)。測試化合物8a對不同的人腫瘤細胞系和小鼠腫瘤細胞系的作用。所得結果列于下表l中。可見化合物8a在不同的白血病、肝癌和黑色素瘤中均有作用。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實施例17:2-(2，6-二異丙某苯某)-4-(環戊某氡某)-5，6，7-三氟異吲哚-l，3-二酮(9a)和2-(2，6-二異丙某苯某)-5-(環戊某氡某)-4，6，7-三氟異吲哚-l，3-二酮皿彌將19克化合物22-(2，6-二異丙基苯基)-4，5，6，7-四氟異吲哚-l，3-二酮(50毫摩爾)溶于氯仿(30毫升，分析純，Molar)中，然后加入環戊基胺(8.36克，55毫摩爾，AlfaAesar)。將溶液攪拌4小時，然后加入環己烷(20毫升，Molar)，并將溶液應用至硅膠柱色譜，此色譜柱以氯仿-環己烷(1:3v/v)平衡。將此色譜柱先以氯仿-環己烷(1:3v/v)洗脫，然后再以氯仿-環己烷(1:lv/v)洗脫。將第一級分產物9a蒸發(收率6.5克，27%)，并以薄層色譜儀檢測產品純度(Rf:0.44(氯仿-環己烷=1:lv/v))，以質譜儀確定產品的質譜(麗+l:445.6)。將第二級分產物9b蒸發(收率5.8克，25%)，并以薄層色譜儀檢測產品純度(Rf:0.37(氯仿環己烷=1:lv/v))，以質譜儀確定產品的質譜(麗+l:445.5)。權利要求具有式I結構的化合物其中每個X獨立地是氫、鹵素、-C1-20烷基、-C2-20烯基、-C2-20-炔基，-C5-6環烷基、芳基、芳烷基、金剛烷基、雜環基、羥基、羥烷基、或-N-(R1，R2)基團；n是0、1、2、3或4；每個R1和R2可以獨立地是氫、直鏈或支鏈烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基，其中每個都是未取代的或鹵素取代的；或R1和R2與其間的氮一起形成五元或六元環；A是單鍵、-O-、-S-、-CH2-、或NH-；Y是O或S；Z是O或S；每個R’和R”獨立地是甲基、乙基、異丙基、異丁基、仲丁基或叔丁基；但是具有如下限制X(n)不能全是氟，及A是單鍵，及Y以及Z是O，及R’以及R”是異丙基，及R1和R2同時為氫。FPA00001029719800011.tif2.權利要求1所述的化合物，其特征在于A是單鍵。3.權利要求1或2所述的化合物，其特征在于Y和Z中至少一個是0，更優選地兩者都是0。4.權利要求13任一項所述的化合物，其特征在于R1是氫。5.權利要求l4任一項所述的化合物，其特征在于X(n)的任意三個是鹵素。6.權利要求5所述的化合物，其特征在于所述鹵素是氟。7.權利要求16任一項所述的化合物，其特征在于R1和/或R2是未取代的或鹵素取代的乙基，優選是乙基或三氟乙基，特別是乙基。8.權利要求17任一項所述的化合物，其特征在于R1和/或R2是乙二胺。9.權利要求18任一項所述的化合物，其特征在于R'和R"中至少一個是異丙基，更優選的是兩者都是異丙基。10.權利要求19任一項所述的化合物，其選自2-(2，6-二異丙基苯基)-4-(乙基氨基)-5，6，7-三氟異吲哚_1，3-二酮；2-(2，6-二異丙基苯基)-5-(乙基氨基)-4，6，7-三氟異吲哚_1，3-二酮；2-(2，6-二異丙基苯基)-4-(2-氨基-乙基氨基)-5，6，7-三氟異吲哚_1，3-二酮；2-(2，6-二異丙基苯基)-5-(2-氨基-乙基氨基)-4，6，7-三氟異吲哚_1，3-二酮；2-(2，6-二異丙基苯基)-4，5，6-三氟-7-(2，2，2-三氟乙基氨基)異吲哚_1，3_二酮;2-(2，6-二異丙基苯基)-4，5，7-三氟-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)異吲哚_1，3-二酮；2-(2，6-二異丙基苯基)-4-(吡啶-3-基甲基)-氨基)-5，6，7-三氟異吲哚啉-l，3-二酮；2-(2，6-二異丙基苯基)-5-(吡啶-3-基甲基)-氨基)-5，6，7-三氟異吲哚啉-l，3-二酮；2-(2，6-二異丙基苯基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-5，6，7-三氟異噴哚啉_1，3-二酮；2-(2，6-二異丙基苯基)-5-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-5，6，7-三氟異噴哚啉_1，3-二酮；2-(2，6-二異丙基苯基)-4-(3-嗎啉)-5，6，7-三氟異吲哚啉_1，3-二酮；2-(2，6-二異丙基苯基)-4-(環戊基氨基)-5，6，7-三氟異吲哚啉_1，3-二酮；2-(2，6-二異丙基苯基)-5-(環戊基氨基)-4，6，7-三氟異吲哚_1，3-二酮；11.適于治療疾病狀態和影響細胞囊泡系統，特別是影響脂滴形成和/或功能的化合物，所述化合物具有式I結構射每個X獨立地是氫、鹵素、-(V2。烷基、-C2—2。烯基、-C2—2。-炔基，-C5—6環烷基、芳基、芳烷基、金剛烷基、雜環基、羥基、羥烷基、或-N-(R1，R2)基團；n是0、1、2、3或4;每個R1和R2可以獨立地是氫、直鏈或支鏈烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基，其中每個都是未取代的或鹵素取代的；或R1和R2與其間的氮一起形成五元或六元環；A是單鍵、-0-、-S-、-CH2-、或NH-;Y是0或S;Z是0或S;每個R'和R"獨立地是甲基、乙基、異丙基、異丁基、仲丁基或叔丁基；但是若疾病狀態是癌癥或炎癥，則具有如下限制X(n)不能全是氟，及A是單鍵，及Y以及Z是O，及R'以及R"是異丙基，及R1和R2同時為氫。12.權利要求ll所述的化合物，其特征在于A是單鍵。13.權利要求11或12所述的化合物，其特征在于Y和Z中至少一個是O，更優選地兩者都是0。14.權利要求1113任一項所述的化合物，其特征在于R1是氫。15.權利要求ll14任一項所述的化合物，其特征在于X(n)的任意三個是鹵素。16.權利要求15所述的化合物，其特征在于所述鹵素是氟。17.權利要求1116任一項所述的化合物，其特征在于R1和/或R2是未取代的或鹵素取代的乙基，優選是乙基或三氟乙基，特別是乙基。18.權利要求1117任一項所述的化合物，其特征在于R1和/或R2是乙二胺。19.權利要求1118任一項所述的化合物，其特征在于R'和R"中至少一個是異丙基，更優選的是兩者都是異丙基。20.權利要求1119任一項所述的化合物，其選自2-■(2，6-二異丙基苯基)-+(乙基氨基)-5，6，7-三氟異吲哚-1，3-二酮；2-■(2，6-二異丙基苯基)--5-(乙基氨基)-4，6，7-三氟異吲哚-1，3-二酮；2-■(2，6-二異丙基苯基)--4-(2-氨基-乙基氨基)-5，6，7-三氟異吲哚-1，3-二酮；2-■(2，6-二異丙基苯基)--5_(2-氨基-乙基氨基)-4，6，7-三氟異吲哚-1，3-二酮；2-■(2，6-二異丙基苯基)--4，5，6-三氟-7-(2，2，2-三氟乙基氨基)異吲哚_1，3_二酮;2-■(2，6-二異丙基苯基)--4，5，7-三氟-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)異吲哚_1，3-二酮；2-■(2，6-二異丙基苯基)--4-(吡啶-3-基甲基)-氨基)-5，6，7-三氟異吲哚啉-l，3-二2-■(2，6-二異丙基苯基)--5-(吡啶-3-基甲基)-氨基)-5，6，7-三氟異吲哚啉-l，3-二2-(2，6-二異丙基苯基)+(3-嗎啉-4-基—丙基氨基)_5，6，7-三氟異噴哚啉-1，3-二酮；2-(2，6-二異丙基苯基)-5-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-5，6，7-三氟異噴哚啉_1，3-二酮；2-(2，6-二異丙基苯基)-4-(3-嗎啉)-5，6，7-三氟異吲哚啉_1，3-二酮；2-(2，6-二異丙基苯基)-4-(環戊基氨基)-5，6，7-三氟異吲哚啉_1，3-二酮；2-(2，6-二異丙基苯基)-5-(環戊基氨基)-4，6，7-三氟異吲哚_1，3-二酮。21.權利要求1120任一項所述的化合物，其特征在于所述疾病狀態選自癌癥、炎癥、克羅恩氏病、動脈粥樣硬化、細菌或病毒感染。22.權利要求21所述的化合物，其特征在于所述疾病狀態是癌癥。23.權利要求21所述的化合物，其特征在于所述疾病狀態是炎癥。24.權利要求21所述的化合物，其特征在于所述疾病狀態是細菌或病毒感染。25.通過影響細胞囊泡系統，特別是脂滴的形成和/或功能而適于治療疾病狀態的藥物組合物，所述組合物含有一種或多種添加劑，其特征在于包含具有式I結構的化合物射每個x獨立地是氫、鹵素、-cv2。烷基、-c2—2。烯基、-c2—2。-炔基，-c5—6環烷基、芳基、芳烷基、金剛烷基、雜環基、羥基、羥烷基、或-N-(R、R2)基團；n是0、1、2、3或4;每個R1和R2可以獨立地是氫、直鏈或支鏈烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基，其中每個都是未取代的或鹵素取代的；或R1和R2與其間的氮一起形成五元或六元環；A是單鍵、-0-、-S-、-CH2-、或NH-;Y是0或S;Z是0或S;每個R'和R"獨立地是甲基、乙基、異丙基、異丁基、仲丁基或叔丁基；但是若疾病狀態是癌癥或炎癥，則具有如下限制X(n)不能全是氟，及A是單鍵，及Y以及Z是O，及R'以及R"是異丙基，及R1和R2同時為氫。26.通過影響細胞囊泡系統，特別是脂滴的形成和/或功能而適于治療疾病狀態的化合物的用途，其特征在于所述化合物具有式I結構射每個x獨立地是氫、鹵素、-cv2。烷基、-c2—2。烯基、-c2—2。-炔基，-c5—6環烷基、芳基、芳烷基、金剛烷基、雜環基、羥基、羥烷基、或-N-(R、R2)基團；n是0、1、2、3或4;每個R1和R2可以獨立地是氫、直鏈或支鏈烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基，其中每個都是未取代的或鹵素取代的；或R1和R2與其間的氮一起形成五元或六元環；A是單鍵、-0-、-S-、-CH廠、或NH-;Y是0或S;Z是0或S;R'和R"表示獨立的甲基、乙基、異丙基、異丁基、仲丁基或叔丁基；但是若疾病狀態是癌癥或炎癥，則具有如下限制X(n)不能全是氟，及A是單鍵，及Y以及Z是O，及R'以及R"是異丙基，及R1和R2同時為氫。全文摘要本發明涉及適于治療疾病狀態和影響細胞囊泡系統，特別是影響脂滴的形成和/或功能的化合物，所述化合物具有式I結構，其中每個X獨立地是氫、鹵素、-C1-20烷基、-C2-20烯基、-C2-20-炔基，-C5-6環烷基、芳基、芳烷基、金剛烷基、雜環基、羥基、羥烷基、或-N-(R1，R2)基團；n是0、1、2、3或4；每個R1和R2可以獨立地是氫、直鏈或支鏈烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基，其中每個都是未取代的或鹵素取代的；或R1和R2與其間的氮一起形成五元或六元環；A是單鍵、-O-、-S-、-CH2-、或NH-；Y是O或S；Z是O或S；每個R’和R”獨立地是甲基、乙基、異丙基、異丁基、仲丁基或叔丁基；但是具有如下限制X(n)不能全是氟，及A是單鍵，及Y以及Z是O，及R’以及R”是異丙基，及R1和R2同時為氫。本發明還涉及包括所述化合物的藥物組合物以及所述化合物在治療疾病中的用途。文檔編號A61K31/4406GK101784523SQ200880103820公開日2010年7月21日申請日期2008年6月20日優先權日2007年6月21日發明者利利安娜·費爾,埃斯特·莫爾納,拉茲洛·帕斯卡斯申請人:阿維丁有限公司