專利名稱：：作為鉀通道調節劑的5-氨基-4,6-二取代吲哚和5-氨基-4,6-二取代二氫吲哚的衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及調節鉀通道的新型化合物。該化合物對于治療和預防受鉀離子通道活性影響的疾病和病癥有用。一種這樣的狀況是癲癇病。
背景技術：
：癲癇是一種眾所周知的神經疾病，在大約3%的人口中被發現。現有可用的治療對大約30%的癲癇患者無效。已經發現瑞替加濱(Retigabine)(N-[2-氨基-4-(4-氟芐基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯](美國專利號5，384，330)對廣范圍的癲癇病模型的治療是有效的，并且其顯示具有不尋常的作用機理。Bialer，M.等人，Epil印syResearch1999，34，1-41;Wuttke，T.V.，等人，Mol.Pharmacol.2005,67，1009-1017。也發現瑞替加濱在治療包括神經痛的疼痛方面有用。Blackb證-M證o禾口Jensen，Eur.J.Pharmacol.2003,460，109-116;Wickenden，A.D.等人，ExpertOpin.Ther.Patents,2004，14(4)。"良性家族性新生兒驚厥(benignfamilialneonatalconvulsions)"-癲癇的一種遺傳形式——與KCNQ2/3通道中的突變有關。Biervert，C.等人，Science1998，27，403-06;Singh，N.A.，等人，Nat.Genet.1998，18，25-29;Charlier，C.等人，Nat-Genet.1998，18，53—55;Rogawski，TrendsinNeurosciences2000，23，393—398。隨后的研究已經確定瑞替加濱的一個重要作用點是KCNQ2/3通道。Wickenden，A.D.等人，Mol.Pharmacol.2000，58，591-600;Main，M.J.等人，Mol.Pharmcol.2000，58，253-62。瑞替加濱已經顯示增加處于靜息膜電位的通道的電導率，可能的機理涉及結合KCNQ2/3通道的激活門(activationgate)。Wuttke，T.V.等人，Mol.Pharmacol.2005，op.cit。隨著在此領域研究的深入，瑞替加濱還顯示增加神經元的M電流以及增加KCNQ2/3通道的通道開放概率(cha皿elopenprobability)。Delmas，P.禾口Brown，D.A.Nat.RevsNeurosci.，vol.6，2005,850-62;Tatulian，L.和Brown，D.A.，J.Physiol.，(2003)549,57-63。癲癇發作的最具治療抗性類型是所謂的"復雜部分性發作(complexpartialseizure)"。已經發現瑞替加濱在藥物難治性癲癇模型中特別有效。瑞替加濱也在幾種其它癲癇發作模型中起作用。由于瑞替加濱的廣譜活性和不平常的分子機理，希望瑞替加濱在幾種癲癇發作類型——包括復雜部分性發作——的處理以及在迄今無法治愈類型的癲癇的治療中是有效的。Porter,RogerJ.，Nohria，Virinder禾口R皿dfeldt，Chris，Neurotherapeutics，2007，vol.4，149-154。對作為鉀通道調節劑的瑞替加濱的認識引起了在具有類似于瑞替加濱的結構特征的化合物中尋找其它的——和希望更好的——鉀通道調節劑。發明簡述在一個實施方式中，本發明提供了式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中虛線表示可選的雙鍵；其中Ri是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基(pyrazyl)、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基或異噻唑基，其任選地用一個或兩個獨立地選自鹵素、C「Ce烷基、單鹵代C「Ce烷基、二鹵代C「Ce烷基、CF3、CN、S-C「Ce烷基或0-C「Ce烷基的取代基取代；R2是H、甲基或鹵素；R3和R4獨立地是CF3、0CF3、0C「Q烷基、鹵基或Q-Q烷基，其中Q-Q烷基任選用一個或多個鹵原子取代；X=0或S;Y是0或S;q二l或O;Rs是Q-Ce烷基，其中Q-Ce烷基任選地用一個或兩個獨立地選自0H、0Me、0Et、F、CF3、CI或CN的基團取代;(CHR6)WC3-C6環烷基、(CHR6)WCH2C3_C6環烷基、CH2(CHR6)WC3-C6環烷基、CR6=CH-C3-C6環烷基、CH=CR6-C3-C6環烷基、(CHR6)WC5_C6環烯基、(^2(CHR6)WC5-C6環烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar!、(CHR6)wAr!、CH2(CHR6)wAr!或(CHR6)wCH2Ar!，其中w=0-3，A巧是苯基、妣啶基、妣咯基、噻吩基或呋喃基，以及R6是氫、甲基、鹵素或甲氧基；其中所有的環狀基團任選地用一個或兩個獨立地選自Q-Q烷基、鹵素、0H、0Me、SMe、CN、CH2F和三氟甲基的取代基取代；或者其藥學上可接受的鹽。這些化合物是鉀通道調節劑。在另一個實施方式中，本發明提供了一種組合物，其包含藥學上可接受的載體以及一種或多種以下化合物藥學上有效量的式I化合物、藥學上有效量的式I化合物的藥學上可接受的鹽、藥學上有效量的式I化合物的藥學上可接受的酯。在仍有另一個實施方式中，本發明提供了預防或治療受電壓門控鉀通道的調節影響的疾病或病癥的方法，包括給需要它們的患者施用治療有效量的式I化合物或其鹽或酯。在另一個實施方式中，本發明提供了或考慮了一種組合物，其包含藥學上可接受的載體以及下述的至少一種i)藥學上有效量的式I化合物；ii)式I化合物的藥學上可接受的鹽；iii)式I化合物的藥學上可接受的酯；iv)式I化合物的藥學上可接受的溶劑化物。在另一個實施方式中，本發明提供或考慮治療或預防受神經M電流的增強影響的疾病或病癥的方法，包括給需要它們的患者施用下述的一種或多種i)藥學上有效量的式I化合物；ii)式I化合物的藥學上可接受的鹽；iii)式I化合物的藥學上可接受的酯；iv)以及式I化合物的藥學上可接受的溶劑化物。在仍有另一個實施方式中，本發明提供了預防或治療受電壓門控鉀通道的激活影響的疾病或病癥的方法，包括給需要它們的患者施用下述的一種或多種i)藥學上有效量的式I化合物；ii)式I化合物的藥學上可接受的鹽；iii)式I化合物的藥學上可接受的酯；和iv)式I化合物的藥學上可接受的溶劑化物。在仍有另一個實施方式中，本發明提供或考慮治療或預防人的癲癇病癥的方法，包括給正在遭受或潛在地遭受這種病癥的患者施用下述的一種或多種i)藥學上有效量的式I化合物；ii)式I化合物的藥學上可接受的鹽；iii)式I化合物的藥學上可接受的7酯；iv)以及式I化合物的藥學上可接受的溶劑化物。在另一個實施方式中，本發明提供了或考慮了一種用于口服的藥物制劑，其包含治療有效量的式I化合物和適當的壓片劑或適當的兒科用糖漿。在另一個實施方式中，本發明提供了或考慮了一種用于口服的片劑，其包含治療有效量的式I化合物和適當的壓片劑。在另一適當的實施方式中，本發明提供了或考慮了一種兒科用糖漿，其包含式I化合物的溶液或分散液或懸浮液和適當的糖漿。在另一個實施方式中，本發明考慮了一種給包括伙伴動物(companionanimal)(狗和貓)以及家畜的動物施用的藥物制劑，其包含治療有效量的式I化合物和獸醫學上可接受的載體。在另一個實施方式中，本發明考慮了預防或治療受電壓門控鉀通道的激活影響的疾病或病癥的方法，包括給需要它們的動物施用下述的一種或多種i)藥學上有效量的式I化合物；ii)式I化合物的藥學上可接受的鹽；iii)式I化合物的藥學上可接受的酯；iv)以及式I化合物的藥學上可接受的溶劑化物。在另一個實施方式中，本發明考慮治療動物癲癇發作的方法，包括給正在遭受或潛在地遭受這種病癥的動物施用下述的一種或多種i)藥學上有效量的式I化合物；ii)式I化合物的藥學上可接受的鹽；iii)式I化合物的藥學上可接受的酯；iv)以及式I化合物的藥學上可接受的溶劑化物。本發明包括式I化合物所有的互變異構體、鹽和立體異構體形式。本發明也包括其中一個或多個原子被其放射性同位素取代的本發明的所有化合物。本發明提供或考慮上述式I化合物，其中NH-C(=X)-(Y)q-R5是下述的每一種NHC(=0)R5、NHC(=0)0R5、NHC(=S)R5、NHC(=S)SR5、NHC(=S)0R5和NHC(=0)SR5。因此，在一個實施方式中，本發明提供了或考慮了式I化合物，其中NH-C(=X)-(Y)q-R5是NHC(=0)R5。在另一個實施方式中，本發明提供了或考慮了式I化合物，其中NH-C(=X)-(Y)q-R5是NHC(=S)R5。在另一個實施方式中，本發明提供了或考慮了式I化合物，其中NH-C(=X)-(Y)q-R5是NHC(=S)SR5。在另一個實施方式中，本發明提供了或考慮了式I化合物，其中NH-C(=X)-(Y)q_R5是每個NHC(=0)0R5。在另一個實施方式中，本發明提供了或考慮了式I化合物，其中NH-C(=X)-(Y)q-R5是NHC(=S)0R5。在另一個實施方式中，本發明提供了或考慮了式I化合物，其中NH-C(=X)-(Y)q-R5是NHC(=0)SR5。在更具體的實施方式中，本發明提供了或考慮了式I化合物，其中R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6環烷基、(CHR6)wCH2C3_C6環烷基或CH2(CHR6)wC3_C6環烷基。在仍更具體的實施方式中，本發明提供了或考慮了式I化合物，其中R5是C5-C6烷基、(CH2)wC5-C6環烷基或(CHR6)wCH2C5-C6環烷基。在另一更具體的實施方式中，本發明提供了或考慮了式I化合物，其中R5是C5-C6烷基，任選地取代有一個或兩個OH基團。在另一亞類的實施方式中，本發明提供了或考慮了下式IA化合物,IA在另一亞類的實施方式中，本發明提供了或考慮了下式IB化合物'IB在另一亞類的實施方式中，本發明提供了或考慮了下式ic化合物'IC在另一亞類的實施方式中，本發明提供了或考慮了下式ID化合物'ID在另一亞類的實施方式中，本發明提供了或考慮了式IA、IB、IC或ID化合物，其中R3和R4獨立地是甲基、氯或甲氧基。在另一更具體的亞類實施方式中，本發明提供了或考慮了式IA、IB、IC或ID化合物，其中^和&都是甲基。在另一更具體的亞類實施方式中，本發明提供了或考慮了式IA、IB、IC或ID化合物，其中&是苯基，取代有鹵素、氰基、CF3或甲氧基，R2是H或甲基，和R5是C5_C6烷基或CH2-C3-C6環烷基。在另一更具體的亞類實施方式中，本發明提供了或考慮了式IA、IB、IC或ID化合物，其中&是取代的苯基或未取代的苯基。在另一更具體的亞類實施方式中，本發明提供了或考慮了式IA、IB、IC或ID化合9物，其中&是取代有鹵素的苯基。在仍更具體的亞類實施方式中，本發明提供了或考慮了式IA、IB、IC或ID化合物，其中&是氟苯基或二氟苯基。在另一更具體的亞類實施方式中，本發明提供了或考慮了式IA、IB、IC或ID化合物，其中&是取代有三氟甲基的苯基。在另一更具體的亞類實施方式中，本發明提供了或考慮了式IA、IB、IC或ID化合物，其中&是鹵苯基，并且R5是C5_C6烷基或CH2-C5_C6環烷基。在另一更具體的亞類實施方式中，本發明提供了或考慮了式IA、IB、IC或ID化合物，其中&是鹵苯基并且R5是CH2_C4-烷基或CH2_C5-烷基。在另一更具體的實施方式中，本發明提供了或考慮了式IA、IB、IC或ID化合物，其中&是鹵吡啶基。在另一更具體的實施方式中，本發明提供了或考慮了式IA或IC化合物，其中&是二鹵苯基或二鹵吡啶基；R2是H;并且R3和R4是Cl、CF3或CH3。在另一更具體的實施方式中，本發明提供了或考慮了式IB或ID化合物，其中&是二鹵苯基或二鹵吡啶基；R2是H;并且R3和R4是Cl、CF3或CH3。在另一更具體的實施方式中，本發明提供了或考慮了式IB或ID化合物，其中&是鹵苯基或鹵吡啶基；R2是H;并且R3和R4是Cl、CF3或CH3。在另一更具體的實施方式中，本發明提供了或考慮了式IA或IC化合物，其中&是3，5-二氯苯基或3，5-二氟苯基。在另一更具體的實施方式中，本發明提供了或考慮了式IB或ID化合物，其中&是3，5-二氯苯基或3，5-二氟苯基。在另一個實施方式中，本發明提供了或考慮了式I化合物，其中R5是C「C6烷基，其中所述C「Ce烷基取代有一個或兩個獨立地選自0H、0Me、0Et、F、CF3、Cl或CN的基團。在另一個實施方式中，本發明提供了或考慮了式I化合物，其中X是S，q是零，&是取代的苯基，R2是H，并且R5是C「Ce烷基。在另一個實施方式中，本發明提供了或考慮了式I化合物，其中X是S，q是零，&是取代的苯基，R2是H，并且R5是C「Ce烷基。在仍有另一個實施方式中，本發明提供了或考慮了式I化合物，其中X是S，q是1，Y是0，&是取代的苯基，R2是H，并且R5是C「Ce烷基。在仍有另一個實施方式中，本發明提供了或考慮了式I化合物，其中X是S，q是1，Y是S，&是取代的苯基，R2是H，并且R5是C「Ce烷基。發明詳述在設計治療性能優于如下所示瑞替加濱的治療性能的化合物中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>瑞替加濱和在優化該化合物的期望治療性能時，本發明人發現式I化合物對鉀通道具有意想不到的和優越的活性，如通過效力活性所證明的，其在下述的銣(Rb+)流出測定(rubidiumeffluxassay)中被測量。發明人進一步發現，在中心苯環2位和6位處同時取代賦予許多期望的性質，包括增加的效力和增強的體內穩定性。因此，2，6_二取代是本發明一些實施方式的關鍵特征。特別地，發明人還進一步發現，在中心苯環2位和6位處同時烷基取代賦予期望的性質，包括增加的效力和增強的體內穩定性。因此，2，6-二甲基取代是本發明一個實施方式的關鍵特征。此外，發明人還進一步發現，在中心苯環2位和6位處用烷氧基取代也賦予許多期望的性質，包括提高的效力和增強的體內穩定性。因此，這樣的取代是本發明另一實施方式的關鍵特征。另外，發明人還發現，在中心苯環的2位和6位處用選自鹵素、三氟甲基和甲氧基的取代基進行取代也賦予許多期望的性質，包括提高的效力和體內穩定性。因此，這樣的取代是本發明中還另一實施方式的關鍵特征。在本發明的實施方式中，最有活性的化合物顯示了比瑞替加濱40到400倍的提高，其中最有希望的化合物顯示EC50s值在個位數的納摩爾范圍內。本發明的幾種化合物的活性如下表1所示。瑞替加濱的活性也被示出，用于比較的目的。本處所用的術語"鉀通道調節劑"指能夠引起鉀通道電流增加的化合物。它還指能夠增加KCNQ2/3通道開放概率的化合物。為了初步測試化合物的鉀通道調節能力，發明人使用下述的銣離子流出試驗。如本發明考慮的，式I化合物被設計用于每天多至大約2000毫克的口服或靜脈內劑量。因此，本發明考慮配制用于靜脈內給藥的式I化合物的溶液和懸浮液。相似地，也考慮除式I化合物之外還包含糖漿如山梨糖醇或丙二醇以及許多其他例子的適合口服兒科給藥的溶液和懸浮液。另外，也考慮包含式I化合物以及藥學上可接受的壓片劑和其它藥學上可接受的載體和賦形劑的口嚼片和非口嚼片，。如在本處使用的，術語"藥學上可接受的載體"包括通常用在藥物配制領域中的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、壓片劑和崩解劑。這樣的試劑的例子包括但不限于微晶纖維素、乳糖、淀粉和磷酸二鈣和聚維酮(Providone)。但是，考慮到伯胺與乳糖的不相容性，本發明并不考慮其中具有伯胺基團的活性組分與乳糖結合的組合物。另外，考慮崩解劑如羥基乙酸淀粉鈉，潤滑劑如硬脂酸和Si02，以及增溶劑如環糊精，每一組還有許多其它例子。這些材料和使用它們的方法在藥學領域是眾所周知的。另外的例子在Kibbe，HandbookofPharmaceuticalExcipients，London,PharmaceuticalPress,2000中提供。本發明還考慮給動物施用的藥物制劑，其包括治療有效量的式I化合物和獸醫學上可接受的載體。任何易犯癲癇的動物均包括在本發明的范圍內。合成步驟部分I.在方案1中概述式XIV化合物的制備。方案1:部分II.在方案2中概述式IX化合物的制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>方案2部分III.在方案3中概述式XIX化合物的制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>方案3部分IV.在方案4中概述式XX化合物的制備。H2N、&〉、N、XVIxvm(R5CO)20『CH2CI2,堿、、N、XX、方案4部分V.在方案5中概述式XXI化合物的制備。勞森試劑XIV方案5部分VI.在方案6中概述式XXII化合物的制備。勞森試劑XXIR5、^NXVII方案6部分VII.在方案7中概述式XXIII化合物的制備'方案7:勞森試劑XXIIXIX部分VIII.在方案8中概述式XXIV化合物的制備:方案8:XXIIIHY、。R3、NvXX、勞森試劑一ArXXIV部分IX.在方案9中概述式XXVI化合物的制備。方案9:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>部分X.在方案10中概述式XXVII化合物的制備'方案10:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>4，6-二甲基-lH-吲哚-2-羧酸乙酯(2)在裝有迪安-斯達克塌分水器(Dean-Starktr即)的燒瓶中，將在500毫升苯中的對甲苯磺酸一水合物(132g，0.69mo1)加熱回流兩小時。然后加入3，5-二甲基苯基鹽酸肼(34.5g，0.2mol)、丙酮酸乙酯(23.2g，0.2mol)和500ml苯中的對甲苯磺酸一水合物(0.85g，0.005mol)的溶液，500ml苯中的對甲苯磺酸一水合物已經回流2小時，通過迪安-斯達克塌分水器將水除去。得到的混合物被加熱回流并攪拌過夜。冷卻后，溶液用飽和碳酸氫鈉溶液處理并用二氯甲烷稀釋。有機部分用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物用ISC0(己烷/Et0Ac，40min)純化，產生黃色固體，其通過己烷/乙酸乙酯(10%)重結晶，產生無色針狀晶(35.6g，82%)。^NMR(DMS0-d6，400MHz):S11.68(brs，1H，可與020交換，NH)，7.12(s，lH)，7.05(s，1H)，6.71(s，1H)，4.33(q，J=6.8Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.35(s，3H)，1.34(t，J=6.8Hz，3H)。4，6-二甲基-lH-吲哚-2-羧酸(3)將4，6-二甲基-lH-吲哚-2-羧酸乙酯(22g，0.lmol)和氫氧化鋰(4.8g，0.2mo1)在400毫升乙醇中的混合物加熱回流過夜。減壓去除溶劑，剩余物溶于水并用10%的HCL中和到pH〈3。過濾得到的沉淀并用水洗滌，在4(TC下在真空中干燥得到白色固體(18g，95%)。1HNMR(DMS0-d6，400MHz):S12.73(brs，1H，可與D20交換，NH)，11.55(brs，1H，可與D20交換，NH)，7.06(s，1H)，7.03(s，1H)，6.69(s，1H)，2.44(s，3H)，2.35(s，3H)。4，6-二甲基-lH-噴哚(4)方法A:將4，6-二甲基-lH-吲哚-2-羧酸(3.61g，19.09mmo1，1當量)、銅粉(850mg，13.36mmo1，0.7當量)和新蒸餾的喹啉(50毫升)的混合物回流兩小時。然后冷卻混合物，并在Celite上過濾。將濾液倒在冰上，用濃鹽酸調節溶液到pH4，并用乙酸乙酯(3X100ml)萃取。結合的萃取物用2NHC1(3X100mL)、飽和NaHC03和鹽水洗滌。有機溶液用MgS(^干燥并濃縮。使用己烷-乙酸乙酯(85-15)在硅膠上對殘余物進行急驟層析，得到白色固體(2.6g，94%)。力NMR(DMS0-d6，400MHz):S10.8(brs，1H，可與D20交換，NH)，7.19(t，J=2Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.62(s，1H)，6.36(t，J=2Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.34(s，3H)。方法2:該吲哚還可通過將26克(0.14mol)4，6二甲基-lH-吲哚-2-羧酸加熱到230°C3小時來制備。冷卻后，反應物在130-135t:在減壓(2.9_4.4mmHg)下蒸餾，生成無色油狀的純產物(15.6g，77%)。通過下述步驟制備4，6-二甲基二氫噴哚(5)和1-乙酰-4，6-二甲基二氫噴哚(6)。4，6-二甲基吲哚(1.08g)溶解在乙酸(20ml)中，在15°C，分批加入氰基硼氫鈉(2.3g)。在所述溫度將混合物攪拌一小時，倒入冰水中。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以中和混合物，并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取物并在硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑。殘余物溶解在苯中，加入乙酸酐(840mg)，然后室溫攪拌一小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌反應混合物，并且用硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑。對殘余物進行層析(ISCO，己烷/EtOAc，0-40%，40min)，產生1.3克1-乙酰-4，6-二甲基二氫吲哚。1H-NMR(CDC13)S:2.18(6H，s)，2.30(3H，s)，3.00(2H，t，J=8.3Hz)，4.03(2H，t，J=8.3Hz)，6.66(1H，s)，7.89(1H，s)。如下制備1-乙酰-4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚(7)。l-乙酰-4，6-二甲基二氫吲哚(2.6g)溶解在乙酸酐中(35ml)，并在(TC逐滴加入溶解在乙酸酐(15ml)中的硝酸(d=1.5，0.92ml)。在室溫將混合物攪拌一小時，倒入冰水中。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以中和混合物，并用三氯甲烷萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取物并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑。對殘余物進行層析(ISC0，己烷/Et0Ac，0-40X，40min)產生2.4克白色固體。力NMR(DMS0-d6，400MHz):S6.95(s，1H)，4.19(t，J=8.0Hz，2H)，3.04(t，J=8.0Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H)。通過下列步驟制備4，6_二甲基-5-硝基二氫噴哚(8)。1-乙酰-4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚(2.4g)溶解在甲醇(25ml)中。加入鹽酸6N(20ml)，然后回流15小時。反應結束后，減壓蒸發溶劑。殘余物溶解在三氯甲烷中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌混合物，用硫酸納干燥。減壓蒸發溶劑。殘余物進行層析(ISCO，己烷/EtOAc，0-40%，40min)，產生1.8克4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚，為黃色固體。力NMR(DMS0-d6，400MHz):S6.36(brs，1H，可與D20交換，NH)，6.20(s，1H)，3.54(t，J=8.0Hz，2H)，2.91(t，J=8.0Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.10(s，3H)。4，6-二甲基-5-硝基-1-(4-三氟甲基-芐基)-二氫吲哚(9):R=CF34，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚(0.33g，l.7,1)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，并在Ot:加入氫化鈉(大約60%，在油懸浮液中，136mg)。在Ot:攪拌混合物0.5小時，并將4-三氟甲基芐基溴(0.48g，2mmo1)加入到反應混合物中，隨后室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌萃取物，并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑。殘余物進行層析(ISCO，己烷/EtOAc，0-40X，40min)，產生黃色固體(0.55g，92%)。丄HNMR(DMS0-d6，400MHz):S7.73(d，J=8.0Hz，2H)，7.52(d，J=8.0Hz，2H)，6.41(s，lH)，4.52(s，2H)，3.50(t，J=8.0Hz，2H)，2.95(t，J=8.0Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.11(s，3H)。以下化合物通過上述步驟制備4，6-二甲基-5-硝基-1-(4-氟芐基)-二氫吲哚4，6-二甲基-5-硝基-1-(3-氯芐基)-二氫吲哚4，6-二甲基-5-硝基-1-(4-溴芐基)-二氫吲哚4，6-二甲基-5-硝基-1-(3，4-二氟芐基)_二氫吲哚4，6-二甲基--5-硝基--1-(萘-2-基甲基)-二氫噴哚4，6-二甲基--5-硝基--1-(吡啶-4-基甲基)-二氫噴哚4，6-二甲基--5-硝基--1-(吡啶-3-基甲基)-二氫噴哚4，6-二甲基--5-硝基--1-(4-(三氟甲基)節基)-lH-噴哚(12):R=CF34，6-二甲基-5--硝基-1-(4-三氟甲基-節基)-二氫卩引哚(350mg，lmmol)DDQ(454mg，2mmo1)在30ml無水二噁烷中的溶液在5(TC攪拌兩天。冷卻后，減壓除去溶劑，并用硅膠柱層析(ISCO，己烷/EtOAc，0-40X，40min)純化殘余物，產生黃色晶體(300mg，86%)。0133]以下化合物通過上述步驟制備0134]4，6-二甲基-5-硝基-1-(4-氟芐基)-1H-吲哚0135]4，6-二甲基-5-硝基-1-(4-氯芐基)-1H-吲哚0136]4，6-二甲基-5-硝基-1-(4-溴芐基)-1H-吲哚0137]4，6-二甲基-5-硝基-1-(3，4-二氟芐基)_1H_噴哚0138]4，6-二甲基-5-硝基-1-(3，5-二氟芐基)普口引哚0139]l-(4-三氟甲基-芐基)-4，6-二甲基-5-氨基二氫吲哚(10):R=CF30140]l-(4-三氟甲基-芐基)-4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚(l.Og)溶解在甲醇40ml)中并加入催化量的雷尼鎳(RaneyNi)以允許在室溫常壓下氫化。反應完成后，濾去崔化劑，并在減壓下蒸發濾液，以產生白色固體產物，對下一步來說它足夠純而不需要進一步純化。0141]以下化合物通過上述步驟制備0142]1-(4-氟芐基)-4，6-二甲基-5-氨基二氫吲哚0143]1-(3-氯芐基)-4，6-二甲基-5-氨基二氫吲哚0144]1-(4-溴芐基)-4，6-二甲基-5-氨基二氫吲哚0145]1-(3，4-二氟芐基)_4，6-二甲基-5-氨基二氫吲哚0146]1-(萘-2-基甲基)-4，6-二甲基-5-氨基二氫吲哚0147]1-(吡啶-4-基甲基)-4，6-二甲基-5-氨基二氫吲哚0148]1-(吡啶-3-基甲基)-4，6-二甲基-5-氨基二氫吲哚0149]4，6-二甲基-5-氨基-1-(4-(三氟甲基)芐基)-lH-吲哚0150]4，6-二甲基-5-氨基-1-(4-氟芐基)-1H-吲哚0151]4，6-二甲基-5-氨基-1-(4-氯芐基)-1H-吲哚0152]4，6-二甲基-5-氨基-1-(4-溴芐基)-1H-吲哚0153]4，6-二甲基-5-氨基-1-(3，4-二氟芐基)_1H_噴哚0154]4，6-二甲基-5-氨基-1-(3，5-二氟芐基)_1H_噴哚0155]N-[1-(4-三氟甲基_芐基)_4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-3，3-二甲基-丁酰胺11):R=CF30156]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在0。C，向來自上述的5-氨基-4，6-二甲基-l-(4-三氟甲基芐基)二氫吲哚(0.26g，0.82,1)和三乙胺(125mg，l.24,1)的無水二氯甲烷(20ml)溶液，逐滴加入叔丁基乙酰氯(135mg，lmmo1)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。向反應混合物中加入水，用飽和鹽水洗滌混合物并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑。殘余物用硅膠柱層析(ISC0，己烷/EtOAc，0-40X，40min)純化，并用己烷/Et0Ac(5:1)重結晶，產生290mg(85%)白色晶體。力NMR(DMS0-d6，400MHz):S8.80(brs，1H，可與D20交換，NH)，7.72(d，J=8.0Hz，2H)，7.56(d，J=8.0Hz，2H)，6.29(s，1H)，4.34(s，2H)，3.28(t，J=8.0Hz，2H)，2.82(t，J=8.OHz，2H)，2.17(s，2H)，2.03(s，3H)，1.96(s，3H)，1.07(s，9H)MS:419(M+l)。以下化合物通過上述步驟制備。N-[1-(4-氟芐基)-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-3，3-二甲基-丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>力NMR(DMS0-d6，400MHz):S8.78(brs，1H，可與D20交換，NH)，7.37(dd，J=8.8和5.7Hz，2H)，7.16(t，J=8.8Hz，2H)，6.32(s，1H)，4.22(s，2H)，3.22(t，J=8.0Hz，2H)，2.79(t，J=8.OHz，2H)，2.17(s，2H)，2.03(s，3H)，1.95(s，3H)，1.05(s，9H)MS:369(M+l)。N-[1-(3-氯芐基)-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-3，3_二甲基-丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>力NMR(DMS0-d6，400MHz):S8.79(brs，1H，可與D20交換，NH)，7.34(m，4H)，6.29(s，1H)，4.25(s，2H)，3.26(t，J=8.OHz，2H)，2.81(t，J=8.0Hz，2H)，2.17(s，2H)，2.03(s，3H)，1.96(s，3H)，1.05(s，9H)MS:385(M+l)。N-[1-(4-溴芐基)-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-3，3-二甲基-丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>力NMR(DMS0-d6，400MHz):S8.78(brs，1H，可與020交換，NH)，7.54(d，J=8.OHz，2H)，7.30(d，J=8.0Hz，2H)，6.29(s，1H)，4.21(s，2H)，3.24(t，J=8.0Hz，2H)，2.80(t，J=8.OHz，2H)，2.17(s，2H)，2.02(s，3H)，1.95(s，3H)，1.05(s，9H)MS:429(M+l)。N-[1-(3，4-二氟芐基)-4，6-二甲基二氫吲哚_5_基]-3，3_二甲基-丁酰胺力NMR(DMS0-d6，400MHz):S8.79(brs，1H，可與D20交換，NH)，7.41(m，2H)，7.19(m，1H)，6.30(s，1H)，4.22(s，2H)，3.25(t，J=8.0Hz，2H)，2.80(t，J=8.0Hz，2H)，2.17(s，2H)，2.03(s，3H)，1.96(s，3H)，1.05(s，9H)MS:387(M+l)。N-(4，6-二甲基-l-(萘-2-基甲基)二氫噴哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>力NMR(DMS0-d6，400MHz):S8-79(brs，1H，可與D20交換，NH)，7.89(m，4H)，7.50(m，3H)，6.35(s，1H)，4.39(s，2H)，3.29(t，J=8.OHz，2H)，2.84(t，J=8.0Hz，2H)，2.17(s，2H)，2.03(s，3H)，1.97(s，3H)，1.05(s，9H)MS:401(M+l)。N-(4，6-二甲基-l-(吡啶-4-基甲基)二氫吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺力NMR(DMS0-d6，400MHz):S8.80(brs，1H，可與020交換，NH)，8.52(d，J=8.OHz，2H)，7.34(d，J=8.0Hz，2H)，6.25(s，1H)，4.28(s，2H)，3.30(t，J=8.0Hz，2H)，2.84(t，J=8.OHz，2H)，2.17(s，2H)，2.02(s，3H)，1.97(s，3H)，1.05(s，9H)MS:352(M+l)。N-(4，6-二甲基-l-(吡啶-3-基甲基)二氫噴哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺力NMR(DMS0-d6，400MHz):S8.79(brs，1H，可與020交換，NH)，8.57(d，J=2.OHz，1H)，8.49(dd，J=2.0禾P4.4Hz，1H)，7.74(d，J=8.OHz，1H)，7.38(dd，J=8.0禾P4.4Hz，1H)，6.36(s，1H)，4.27(s，2H)，3.24(t，J=8.0Hz，2H)，2.79(t，J=8.0Hz，2H)，2.17(s，2H)，2.04(s，3H)，1.95(s，3H)，1.05(s，9H)MS:352(M+l)。N-(4，6-二甲基-l-(4-(三氟甲基)節基)-lH-噴哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺力NMR(DMS0-d6，400MHz):S9.00(brs，1H，可與020交換，NH)，7.67(d，J=8.0Hz，2H)，7.41(d，J=3.2Hz，1H)，7.29(d，J=8.0Hz，2H)，7.09(s，1H)，6.50(d，J=3.2Hz，1H)，5.50(s，2H)，2.29(s，2H)，2.22(s，3H)，2.19(s，3H)，1.07(s，9H)MS:417(M+l)。N-(4，6-二甲基-1-(4-(氟芐基)-1H-吲哚_5_基)_3，3_二甲基丁酰胺力NMR(DMS0-d6，400MHz):S8.99(brs，1H，可與020交換，NH)，7.39(d，J=3.2Hz，1H)，7.21(dd，J=8.8禾口5.7Hz，2H)，7.15(t，J=8.8Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.46(d，J=3.2Hz，1H)，5.36(s，2H)，2.28(s，2H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.07(s，9H)MS:367(M+l)。N-(4，6-二甲基-1-(3，4-二氟芐基)_1H_吲哚_5_基)_3，3_二甲基丁酰胺力NMR(DMS0-d6，400MHz):S9-00(brs，1H，可與020交換，NH)，7-41(d，J=3-2Hz，1H)，7-35(m，1H)，7-23(m，1H)，7-14(s，1H)，6-95(m，1H)，6-48(d，J=3-2Hz，1H)，5-36(s，2H)，2-28(s，2H)，2-22(s，3H)，2-20(s，3H)，1-07(s，9H)-MS:385(M+l)。N-(4，6-二甲基-1-(3，5-二氟芐基)_1H_吲哚_5_基)_3，3_二甲基丁酰胺力NMR(DMS0-d6，400MHz):S9.01(brs，1H，可與020交換，NH)，7.43(d，J=3.2Hz，1H)，7.13(s，lH)，7.10(m，lH)，6.81(m，2H)，6.49(d，J=3.2Hz，1H)，5.40(s，2H)，2.29(s，2H)，2.22(s，3H)，2.21(s，3H)，1.08(s，9H).MS:385(M+l)。N-(4，6-二甲基-1-(3-氯芐基)-1H-吲哚_5_基)_3，3_二甲基丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>力NMR(DMS0-d6，400MHz):S9.00(brs，1H，可與D20交換，NH)，7.41(d，J=3.2Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.19(s，lH)，7.12(s，1H)，7.03(m，1H)，6.95(m，1H)，6.49(d，J=3.2Hz，1H)，5.39(s，2H)，2.29(s，2H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.08(s，9H)MS:383(M+l)。N-(4，6-二甲基-1-(4-溴芐基)-1H-吲哚_5_基)_3，3_二甲基丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>力NMR(DMS0-d6，400MHz):S8.99(brs，1H，可與D20交換，NH)，7.49(d，J=8.4Hz，2H)，7.38(d，J=3.2Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.07(d，J=8.4Hz，1H)，6.47(d，J=3.2Hz，1H)，5.36(s，2H)，2.28(s，2H)，2.19(s，3H)，2.17(s，3H)，1.07(s，9H)MS:427(M+l)。生物學結果通過在下述測定中測量銣離子釋放，本發明式的化合物作為鉀離子通道調節劑被評估。方法在37"C和5X(A下，PC-12細胞在補充有10%馬血清、5%胎牛血清、2慮谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100U/ml鏈霉素的DMEM/F12培養基中生長。將它們以40000個細胞/孔的密度鋪在聚-D-賴氨酸包被的96-孔細胞培養微孔板中并用100ng/ml的NGF-7s分化2-5天。為了測定，吸出培養基并用0.2ml洗滌緩沖液(25mMHEPES，pH7.4，150mMNaCl，lmMMgCl2，0.8mMNaH2P04，2mMCaCl2)洗滌細胞一次。然后用0.2ml的Rb+荷載緩沖液(洗滌緩沖液加上5.4mMRbCl2、5mM葡萄糖)荷載細胞并在37。C溫育2小時。迅速地用緩沖液(與Rb+荷載緩沖液相同，但包含5.4mMKC1而非RbCl)洗滌貼壁細胞三次以去除細胞外的Rb+。洗滌后，立即將包含或不含化合物的O.2ml去極化緩沖液(洗滌緩沖液加上15mMKCl)加入到細胞中以激活鉀離子通道的流出物。在室溫下溫育10分鐘后，小心地去除并收集上清液。通過加入0.2ml裂解緩沖液(去極化緩沖液加上0.1%TritonX-lOO)裂解細胞，細胞裂解產物也被收集。如果收集的樣品沒有立即用原子吸收光譜(見下面)分析Rb+含量，則在4t:儲存它們，對以后的Rb+分析沒有任何不利影響。在生產商規定的條件下，使用ICR8000火焰原子吸收分光計(AuroraBiomedInc.，Vancouver，B.C.)量化上清液中Rb+(Rb+Sup)和細胞裂解產物中Rb+(Rb\ys)的濃度。通過用相等體積的Rb+樣品分析緩沖液稀釋并注入空氣_乙炔焰中，來自微量滴定板的一份0.05毫升的樣品被自動地處理。使用空心陰極燈作為光源和PMT檢測器，樣品中Rb+的量通過在780nm處的吸收進行測定。對于每組板，產生涵蓋樣品分析緩沖液中0_5mg/LRb+范圍的校準曲線。百分比Rb+流出物(F)被定義為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>化合物的效應(E)被定義為E=[(Fc_Fb)/(Fs_Fb)]X100%其中Fc是在去極化緩沖溶液中化合物的存在下的流出物，Fb是在基本緩沖液中的流出物，Fs是在去極化緩沖液中的流出物，而Fc是去極化緩沖溶液中有化合物存在時的流出物。效應(E)和化合物濃度的關系被作圖以計算EC,5。值——50%最大他+流出物時的化合物濃度。結果在下面示出。圖例:A:EC50=lnM-50nM;B:EC50=50nM-100nM;C:EC50=lOOnM-200nM;D:EC50=200nM-500nM。表1示例性化合物的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>權利要求式I化合物其中虛線表示可選的雙鍵；其中R1是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基或異噻唑基，其任選地用一個或兩個獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、單鹵代C1-C6烷基、二鹵代C1-C6烷基、CF3、CN、S-C1-C6烷基或O-C1-C6烷基的取代基取代；R2是H、甲基或鹵素；R3和R4獨立地是CF3、OCF3、OC1-C3烷基、鹵基或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任選地用一個或多個鹵原子取代；X＝O或S；Y是O或S；q＝1或0；R5是C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任選地用一個或兩個獨立地選自OH、OMe、OEt、F、CF3、Cl或CN的基團取代；(CHR6)wC3-C6環烷基、(CHR6)wCH2C3-C6環烷基、CH2(CHR6)wC3-C6環烷基、CR6＝CH-C3-C6環烷基、CH＝CR6-C3-C6環烷基、(CHR6)wC5-C6環烯基、CH2(CHR6)wC5-C6環烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1或(CHR6)wCH2Ar1，其中w＝0-3，Ar1是苯基、吡啶基、吡咯基、噻吩基或呋喃基，以及R6是氫、甲基、鹵素或甲氧基；其中所有的環狀基團任選地用一個或兩個獨立地選自C1-C3烷基、鹵素、OH、OMe、SMe、CN、CH2F和三氟甲基的取代基取代；或者其藥學上可接受的鹽、酯或水合物。FPA00001027203500011.tif2.根據權利要求1所述的化合物，其中&是苯基、萘基、嘧啶基，其任選地用獨立地選自鹵素、CrQ烷基、單鹵代Q-Q烷基、CF3、CN、S-CH3或O-Q-Q烷基的一個或兩個取代基取代；或者&是任選地用鹵素、鹵代甲基或c「c;烷基取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基或異噻唑基；R2是H、甲基或鹵素；R5是C3-C6烷基、(CHR6)WC3-C6環烷基、(CHR6)WCH2C3-C6環烷基、CH2(C服6)wC3-C6環烷基、CRe=CH_C3-C6環烷基、CH=CR6-C3_C6環烷基、(CHR6)WC5-C6環烯基、CH2(CHR6)WC5_C6環烯基、C2_C6烯基、Ar!、(CHR6)wAr!、CH2(CHR6)wAri，其中R6是H或甲基；其中w是1或2;以及其中所述C3-C6烷基任選地用一個F或CI取代。3.根據權利要求2所述的化合物，其中&是苯基、萘基或吡啶基，其任選地用選自甲基、乙基、鹵代甲基、鹵素、氰基、SCHy甲氧基和CF3的一個取代基取代，并且任選地進一步用鹵素或甲基取代；或者&是任選地取代有鹵素或Q-Q烷基的噻吩基、噁唑基或異噻唑基；R2是H;R3和R4獨立地是Cl、CH3或甲氧基；以及R5是C3-C6烷基、(CHR6)WC3-C6環烷基、CH2(CHR6)WC3-C6環烷基、CR6=CH-C3-C6環烷基、CH=CR6-C3_C6環烷基、C2_C6烯基、A巧、(CHR6)wAri或CH2(CHR6)/r工。4.根據權利要求3所述的化合物，其中&是對鹵代苯基或二氟苯基。5.根據權利要求3所述的化合物，其中&用甲基或三氟甲基取代。6.根據權利要求3、4或5中任一項所述的化合物，其中X是S。7.根據權利要求2所述的化合物，其是式IA化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>8.根據權利要求2所述的化合物，其是式IB化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>9.根據權利要求2所述的化合物，其是式IC化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>10.根據權利要求2所述的化合物，其是式ID化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>11.根據權利要求7、8、9或10中任一項所述的化合物，其中R3和R4獨立地是甲基、氯12.根據權利要求6、7、8、9或10中任一項所述的化合物，其中R2是H并且R3和R4都是甲基。13.根據權利要求7、8、9或10中任一項所述的化合物，其中R3和R4都是甲基是任選取代有鹵素或三氟甲基的苯基、萘基或吡啶基；以及R5是C5-C6烷基。14.一種組合物，其包含根據權利要求1所述的式I化合物和藥學上可接受的載體。15.—種組合物，其包含藥學上可接受的載體和下述的一種或多種根據權利要求l所述的式I化合物、式I化合物的藥學上可接受的鹽、式I化合物的藥學上可接受的酯，以及式I化合物的藥學上可接受的溶劑化物。16.—種預防或治療受鉀通道的調節影響的疾病或病癥的方法，其包括給有需要的患者施用治療有效量的組合物，所述組合物包含下述的一種或多種根據權利要求1所述的式I化合物、式I化合物的鹽和式I化合物的酯。17.根據權利要求7所述的化合物，其中R3和R4都是甲基，并且R5是C5-C6烷基。18.根據權利要求17所述的化合物，其中&是單取代的苯基。19.根據權利要求18所述的化合物，其中&是對氟苯基或對三氟甲基苯基。20.根據權利要求17所述的化合物，其中&是3，5-二氟苯基或3-氟苯基。21.根據權利要求9所述的化合物，其中R3和R4都是甲基，并且R5是C5-C6烷基。22.根據權利要求21所述的化合物，其中&是任選地取代有一個另外的取代基的吡啶基或苯基。23.根據權利要求22所述的化合物，其中&是對氟苯基或對三氟甲基苯基。24.根據權利要求21所述的化合物，其中&是3，5-二氟苯基或3-氟苯基。25.—種組合物，其包含式IA化合物和藥學上可接受的載體。26.—種組合物，包含下述的一種或多種根據權利要求1所述的式IA化合物；式IA化合物的藥學上可接受的鹽；式IA化合物的藥學上可接受的溶劑化物；式IA化合物的藥學上可接受的酯。27.—種預防或治療受電壓門控鉀通道的調節影響的疾病或病癥的方法，其包括給有需要的患者施用治療有效量的組合物，所述組合物包含下述的一種或多種式IA化合物、式IA化合物的藥學上可接受的鹽、式IA化合物的藥學上可接受的溶劑化物；和式IA化合物的藥學上可接受的酯。28.—種組合物，其包含式IC化合物以及藥學上可接受的載體。29.—種組合物，其包含下述的一一種或多種根據權利要求1所述的式IC化合物；式IC化合物的鹽；式IC化合物的藥學上可接受的鹽；式IC化合物的藥學上可接受的酯；式IC化合物的藥學上可接受的溶劑化物。30.—種預防或治療受電壓門控鉀通道的調節影響的疾病或病癥的方法，包括給有需要的患者施用治療有效量的組合物，所述組合物包含下列一種或多種式IC化合物、式IC化合物的藥學上可接受的鹽、式IC化合物的藥學上可接受的酯；式IA化合物的藥學上可接受的溶劑化物。31.-種化合物，其是以下化合物之一N-[1--(4-_三氟甲基芐基)_4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-3，3-二甲基-丁酰胺N-[1--(4-_氟芐基)_4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-3，3-二甲基-丁酰胺N-[1--(3-_氯芐基)_4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-3，3-二甲基-丁酰胺N-[1--(4-_溴節基)_4，6-二甲基二氫噴哚-5-基]-3，3-二甲基-丁酰胺N-[1--(34_二氟芐基)_4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-3，3-二甲基-丁酰胺N-(4，6-二甲基-1-(萘-2-基甲基)二氫噴哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺N-(4，6-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)二氫噴哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺N-(4，6-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)二氫噴哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺N-(4，6-二甲基-1-(4-(三氟甲基)節基)-1H-噴哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺N-(4，6-二甲基-1-(4-(氟節基)-1H-噴哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺N-(4，6-二甲基-1-(3，4-二氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺N-(4，6-二甲基-1-(3，5-二氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺N-(4，6-二甲基-1-(3-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺和N-(4，6-二甲基-1-(4-溴芐基)-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺。32.—種組合物，包含藥學上可接受的載體和選自下列的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯N-[1-(4-三氟甲基芐基)-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-3，3-二甲基-丁酰胺N-[1-(4-氟芐基)-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-3，3-二甲基-丁酰胺N-[1-(3-氯芐基)-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-3，3-二甲基-丁酰胺N-[1-(4-溴芐基)-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-3，3-二甲基-丁酰胺N-[1-(3，4-二氟芐基)-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-3，3-二甲基-丁酰胺N-(4，6-二甲基-1-(萘-2-基甲基)二氫吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺N-(4，6-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)二氫吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺N-(4，6-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)二氫吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺N-(4，6-二甲基-1-(4-(三氟甲基)芐基)-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺N-(4，6-二甲基-1-(4-(氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺N-(4，6-二甲基-1-(3，4-二氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺N-(4，6-二甲基-1-(3，5-二氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺N-(4，6-二甲基-1-(3-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺和N-(4，6-二甲基-1-(4-溴芐基)-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺。33.—種治療或預防受鉀通道的調節影響的疾病或病癥的方法，包括給有需要的患者施用治療有效量的權利要求31所述的化合物。全文摘要本發明提供了式I化合物其中虛線表示可選的雙鍵；其中R1是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基或異噻唑基，任選地取代的，并且其它的取代基如在本文定義。這些化合物是鉀通道調節劑。文檔編號A61K31/404GK101795727SQ200880103296公開日2010年8月4日申請日期2008年8月12日優先權日2007年8月13日發明者H·陳,J·宋,J-M·沃尼爾申請人:威朗國際制藥公司