作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的咪唑并吡嗪的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號(hào)：1287455閱讀：643來(lái)源：國(guó)知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專(zhuān)利名稱(chēng)：作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的咪唑并吡嗪的制作方法
            
專(zhuān)利說(shuō)明作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的咪唑并吡嗪   發(fā)明領(lǐng)域   本發(fā)明涉及咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物，其可作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑、調(diào)節(jié)劑或調(diào)制劑使用，含有此類(lèi)化合物的醫(yī)藥組合物，以及使用此類(lèi)化合物與組合物的治療方法，以治療例如以下的疾病癌癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、病毒疾病，神經(jīng)變性疾病例如阿耳滋海默氏疾病，心血管疾病及真菌疾病。本發(fā)明化合物尤其可作為極光體激酶抑制劑使用。
            
 
            
背景技術(shù)：
              蛋白質(zhì)激酶為一種酶家族，其會(huì)催化蛋白質(zhì)的磷?；饔?，特別是蛋白質(zhì)中的特定酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基的羥基。蛋白質(zhì)激酶是許多種細(xì)胞過(guò)程的調(diào)節(jié)的樞紐，所述細(xì)胞過(guò)程包括新陳代謝作用、細(xì)胞增生、細(xì)胞分化及細(xì)胞存活。不受控制的增生為癌細(xì)胞的標(biāo)志，且可以?xún)煞N方式之一通過(guò)細(xì)胞分裂周期的失調(diào)來(lái)證明-造成刺激性基因活動(dòng)過(guò)度或抑制性基因失活。蛋白質(zhì)激酶抑制劑、調(diào)節(jié)劑或調(diào)制劑會(huì)改變激酶的功能，例如周期素依賴(lài)性激酶(CDK)、有絲分裂原活化蛋白質(zhì)激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)、檢查點(diǎn)(Chk)激酶(例如CHK-1、CHK-2等)、AKT激酶、JNK等。蛋白質(zhì)激酶抑制劑的實(shí)例在WO02/22610 A1中，以及由Y.Mettey等人，于J.Med.Chem.，(2003)46222-236中描述。
            
 周期素依賴(lài)性激酶為絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶，其是細(xì)胞循環(huán)與細(xì)胞增生背后的驅(qū)動(dòng)力。CDK功能的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)在許多重要的實(shí)體腫瘤中以高頻率發(fā)生。個(gè)別CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK7、CDK8等，在細(xì)胞循環(huán)進(jìn)展中發(fā)揮出獨(dú)特的作用，并且可被分類(lèi)為是G1、S或G2M期酶。CDK2與CDK4是特別令人感興趣的，因其活性頻繁地在許多種人類(lèi)癌癥中被錯(cuò)誤調(diào)節(jié)。CDK2活性是經(jīng)過(guò)細(xì)胞循環(huán)的G1至S期的進(jìn)程所需要的，并且CDK2為G1檢查點(diǎn)的關(guān)鍵成份之一。檢查點(diǎn)用以保持細(xì)胞循環(huán)事件的正確順序，并允許細(xì)胞對(duì)侵入或?qū)υ錾盘?hào)有響應(yīng)，然而癌細(xì)胞中適當(dāng)?shù)臋z查點(diǎn)控制的喪失會(huì)助長(zhǎng)腫瘤發(fā)生。CDK2途徑會(huì)在腫瘤抑制基因功能(例如p52、RB及p27)與致癌基因活化作用(周期素E)的水平影響腫瘤發(fā)生。許多報(bào)告已證實(shí)，CDK2的共活化劑周期素E與抑制劑p27，兩者分別過(guò)度或不足地表達(dá)于乳房癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌及其它癌癥中。它們的經(jīng)改變的表達(dá)已被證實(shí)與增加的CDK2活性程度及不良總體存活相互關(guān)聯(lián)。此項(xiàng)觀察使得CDK2及其調(diào)節(jié)途徑成為癌癥治療藥品開(kāi)發(fā)中引人注目的靶標(biāo)。
            
 許多腺苷5′-三磷酸(ATP)競(jìng)爭(zhēng)性小有機(jī)分子以及肽已在文獻(xiàn)中報(bào)道作為癌癥潛在治療的CDK抑制劑。U.S.6,413,974的第1欄第23行-第15欄第10行提供了各種CDK及其與各種癌癥類(lèi)型的關(guān)系的良好描述。黃酮吡啶醇(Flavopiridol，下文所示)為一種非選擇性CDK抑制劑，其目前正在進(jìn)行人類(lèi)臨床試驗(yàn)，A.M.Sanderowicz等人，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。
            
   
            
      CDK的其它已知抑制劑，包括例如奧羅莫星(olomoucine)(J.Vesely等人，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)與洛斯可維汀(roscovitine)(I.Meijer等人，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305描述了某些作為CDK抑制劑的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。一種得自′305專(zhuān)利的說(shuō)明性化合物為     
            
      K.S.Kim等人，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927與WO 02/10162，公開(kāi)了某些作為CDK抑制劑的氨基噻唑化合物。咪唑吡嗪類(lèi)是已知的。例如，U.S.6,919,341(其公開(kāi)內(nèi)容并入本文供參考)與US2005/0009832公開(kāi)了各種咪唑并吡嗪類(lèi)。亦可指出的有以下這些WO2005/047290；US2005/095616；WO2005/039393；WO2005/019220；WO2004/072081；WO2005/014599；WO2005/009354；WO2005/005429；WO2005/085252；US2005/009832；US2004/220189；WO2004/074289；WO2004/026877；WO2004/026310；WO2004/022562；WO2003/089434；WO2003/084959；WO2003/051346；US2003/022898；WO2002/060492；WO2002/060386；WO2002/028860；JP(1986)61-057587；J.Burke等人，J.Biological Chem.，第278(3)卷，1450-1456(2003)；與F.Bondavalli等人J.Med.Chem.，第45(22)卷，4875-4887(2002)。
            
 亦可作為參考的US 2004/0220189(2004年11月4日公開(kāi))；US2005/0009832(2005年1月13日公開(kāi))；US 2006/0084650(2006年4月20日公開(kāi))，其系描述激酶抑制劑，及US 2006/0106023(2006年5月18日公開(kāi))，其它們描述了作為周期素依賴(lài)性激酶抑制劑的咪唑并吡嗪類(lèi)。此外，US2007/0117804(2007年5月24日公開(kāi))描述了作為下列結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)激酶抑制劑的咪唑并吡嗪   下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其中   R為H、CN、-NR5R6、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、雜芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、雜環(huán)基、被(CH2)1-3NR5R6取代的雜芳基、未取代的烷基或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；   R1為H、鹵素、芳基或雜芳基，其中各該芳基與雜芳基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成雜環(huán)基環(huán))、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5；   R2為H、鹵素、芳基、芳烷基或雜芳基，其中各該芳基、芳烷基及雜芳基可未被取代，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成雜環(huán)基環(huán))、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；   R3為H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中   -上文關(guān)于R3所示的該烷基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、烷氧基、雜芳基及-NR5R6；   -上文關(guān)于R3所示的該芳基未被取代，或任選被鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基或雜芳烷基取代，或任選與其稠合，其中各該雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基及雜芳烷基可未被取代，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立的選自烷基、-OR5、-N(R5R6)及-S(O2)R5；且   -上文關(guān)于R3所示的該雜芳基可未被取代，或任選被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，或任選與其稠合，其中各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、氨基、烷氧羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基及雜環(huán)基；   R5為H、烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；且   R6為H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；   此外，其中在式I中，在任何-NR5R6中，該R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)。
            
 另一系列蛋白質(zhì)激酶是在細(xì)胞循環(huán)進(jìn)展中扮演一項(xiàng)作為檢查點(diǎn)的重要角色的那些。檢查點(diǎn)會(huì)防止細(xì)胞循環(huán)在不適當(dāng)時(shí)間下進(jìn)展，例如響應(yīng)DNA傷害，以及當(dāng)細(xì)胞被遏制時(shí)保持細(xì)胞的新陳代謝平衡，而在一些情況中，當(dāng)檢查點(diǎn)的要求條件尚未被滿(mǎn)足時(shí)，可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)。檢查點(diǎn)控制可發(fā)生在G1期(在DNA合成之前)和在G2中，在進(jìn)入有絲分裂中之前。
            
 一系列檢查點(diǎn)會(huì)監(jiān)控基因組的完整性，而在感測(cè)DNA傷害時(shí)，此類(lèi)″DNA傷害檢查點(diǎn)″會(huì)在G1和G2期中阻斷細(xì)胞循環(huán)進(jìn)展，并減緩經(jīng)過(guò)S期的進(jìn)展。此作用使得DNA修補(bǔ)過(guò)程能夠在發(fā)生基因組的復(fù)制及此基因物質(zhì)的后續(xù)分離至新子代細(xì)胞中之前完成其工作。CHK1的失活已被證實(shí)會(huì)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)自DNA-傷害感覺(jué)復(fù)合物的信號(hào)，以抑制周期素B/Cdc2激酶的活化作用，其會(huì)促進(jìn)有絲分裂進(jìn)入，以及消除因抗癌劑或內(nèi)源DNA傷害所誘發(fā)的施加的DNA傷害所導(dǎo)致的G2遏制，以及會(huì)造成優(yōu)先殺死所形成檢查點(diǎn)缺損細(xì)胞。參閱，例如Peng等人，Science 277，1501-1505(1997)；Sanchez等人，Science 277，1497-1501(1997)，Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science 277，1450-1451(1997)；Walworth等人，Nature363，368-371(1993)；及AI-Khodairy等人，Molec.Biol.Cell.，5，147-160(1994)。
            
 在癌細(xì)胞中檢查點(diǎn)控制的選擇性操控，可在癌癥化學(xué)治療與放射療法使用法中提供廣泛的應(yīng)用，并且可另外提供人類(lèi)癌癥″基因組不穩(wěn)定性″的共同標(biāo)志，其是欲被開(kāi)發(fā)作為癌細(xì)胞摧毀的選擇性基礎(chǔ)。多種因子將CHK1放置于DNA-傷害檢查點(diǎn)控制中的中樞靶標(biāo)上。此種及功能性上相關(guān)激酶例如CDS1/CHK2(一種最近發(fā)現(xiàn)會(huì)與CHK1合作調(diào)節(jié)S期進(jìn)展的激酶)(參閱Zeng等人，Nature 395，507-510(1998)；Matsuoka，Science282，1893-1897(1998))的抑制劑的說(shuō)明可提供有價(jià)值的新穎的癌癥治療實(shí)體。
            
 另一組激酶為酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是受體類(lèi)型(具有胞外、跨膜及胞內(nèi)功能部位)或非受體類(lèi)型(完全為胞內(nèi))。受體類(lèi)型酪氨酸激酶包含大量的跨膜受體，具有各種各樣的生物學(xué)活性。事實(shí)上，受體類(lèi)型酪氨酸激酶的約20種不同亞族已被確認(rèn)。一種稱(chēng)為HER亞族的酪氨酸激酶亞族包含EGFR(HER1)、HER2、HER3及HER4。至目前為止經(jīng)確認(rèn)的此受體亞族的配位體包括上皮生長(zhǎng)因子、TGF-α、雙向調(diào)節(jié)因子、HB-EGF、β細(xì)胞素(betacellulin)及遺傳素(heregulin)。此類(lèi)受體類(lèi)型酪氨酸激酶的另一亞族為胰島素亞族，其包括INS-R、IGF-IR、IR及IR-R。PDGF亞族包括PDGF-α與β受體、CSFIR、c-kit及FLK-II。FLK家族包含激酶插入功能部位受體(KDR)、胎兒肝臟激酶-1(FLK-1)、胎兒肝臟激酶-4(FLK-4)以及似fms酪氨酸激酶-1(flt-1)。關(guān)于受體類(lèi)型酪氨酸激酶的詳細(xì)討論，可參閱Plowman等人，DN & P 7(6)334-339，1994。
            
 據(jù)認(rèn)為至少一種非受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，意即LCK，會(huì)介導(dǎo)來(lái)自細(xì)胞表面蛋白質(zhì)(Cd4)與交聯(lián)抗-Cd4抗體交互作用的信號(hào)在T-細(xì)胞中的轉(zhuǎn)導(dǎo)。非受體酪氨酸激酶的更詳細(xì)討論提供于Bolen，Oncogene，8，2025-2031(1993)中。酪氨酸激酶的非受體類(lèi)型亦包含許多亞族，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及LIMK。各此類(lèi)亞族進(jìn)一步再分成不同受體。例如，Src亞族為最大的一種，并且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr及Yrk。酶的Src亞族已被連結(jié)至系到腫瘤生成。關(guān)于酪氨酸激酶的非受體類(lèi)型的更詳細(xì)討論，可參閱Bolen，Oncogene，82025-2031(1993)。
            
 除了蛋白質(zhì)激酶在細(xì)胞循環(huán)控制中的作用以外，其亦在血管生成中扮演一項(xiàng)決定性作用，其為通過(guò)從現(xiàn)有血管形成新微血管的機(jī)制。當(dāng)需要時(shí)，此血管系統(tǒng)具有產(chǎn)生新微血管網(wǎng)絡(luò)的可能性，以保持組織與器官的適當(dāng)功能。但是，在成人中，血管生成相當(dāng)?shù)赜邢蓿瑑H發(fā)生在傷口愈合的過(guò)程，以及在月經(jīng)期間子宮內(nèi)膜的新血管生成作用中。另一方面，不期望的血管生成為數(shù)種疾病的標(biāo)志，所述疾病例如視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、與老化有關(guān)的斑點(diǎn)變性及癌癥(實(shí)體腫瘤)。已被證實(shí)涉及血管生成過(guò)程的蛋白質(zhì)激酶，包括生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶家族的三個(gè)成員；VEGF-R2(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2，亦稱(chēng)為KDR(激酶插入功能部位受體)與FLK1)；FGF-R(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)；及TEK(亦稱(chēng)為T(mén)ie-2)。
            
 僅被表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF-R2會(huì)結(jié)合有效血管原生長(zhǎng)因子VEGF，且經(jīng)過(guò)其胞內(nèi)激酶活性的活化作用，介導(dǎo)后續(xù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，預(yù)期VEGF-R2激酶活性的直接抑制，將會(huì)造成降低血管生成，即使在外源性VEGF存在下亦如此(參閱Strawn等人，Cancer Research，56，3540-3545(1996))，其已以VEGF-R2的突變種證實(shí)，其未能介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Millauer等人，Cancer Research，56，1615-1620(1996)。此外，VEGF-R2顯示在成人中，除了介導(dǎo)VEGF的血管生成活性之外，不具有功能。因此，預(yù)期VEGF-R2激酶活性的選擇性抑制劑會(huì)顯示極低的毒性。
            
 同樣地，F(xiàn)GFR會(huì)結(jié)合血管原生長(zhǎng)因子aFGF與bFGF，且介導(dǎo)后續(xù)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。最近，已有人指出生長(zhǎng)因子，例如bFGF，可在已達(dá)到一定大小的實(shí)體腫瘤中，在導(dǎo)致血管生成中扮演一個(gè)關(guān)鍵角色。Yoshiji等人，Cancer Research，57，3924-3928(1997)。但是，與VEGF-R2不同，F(xiàn)GF-R在全身被表達(dá)于多種不同細(xì)胞類(lèi)型中，并且可以或可以不在成人的其它正常生理過(guò)程中扮演重要角色。雖然如此，F(xiàn)GF-R激酶活性的小分子抑制劑的全身投藥已被報(bào)告，在小鼠中阻斷bFGF所導(dǎo)致的血管生成，不具有明顯的毒性。Mohammad等人，EMBO Journal，17，5996-5904(1998)。
            
 TEK(亦稱(chēng)為T(mén)ie-2)為另一種僅被表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞上的受體酪氨酸激酶，其已被證實(shí)在血管生成中扮演一項(xiàng)角色。因子血管生成素-1的結(jié)合會(huì)造成TEK的激酶功能部位的自磷酰化作用，并且會(huì)造成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，其顯示會(huì)介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與周?chē)鷥?nèi)皮支持細(xì)胞的交互作用，從而幫助新形成血管的成熟。在另一方面，因子血管生成素-2顯示會(huì)拮抗血管生成素-1對(duì)于TEK的作用，并瓦解血管生成。Maisonpierre等人，Science，277，55-60(1997)。
            
 激酶JNK歸屬于有絲分裂原活化蛋白質(zhì)激酶(MAPK)超家族。JNK在炎性應(yīng)答、應(yīng)激應(yīng)答、細(xì)胞增生、細(xì)胞凋亡及腫瘤發(fā)生上扮演一項(xiàng)決定性角色。JNK激酶活性可通過(guò)各種刺激而被活化，包括致炎細(xì)胞因子(TNF-α與白細(xì)胞介素-1)、淋巴細(xì)胞共刺激受體(CD28與CD40)、DNA-傷害性化學(xué)品、輻射及Fas發(fā)出信號(hào)。得自JNK被剔除小鼠的結(jié)果顯示JNK涉及細(xì)胞凋亡誘發(fā)與T輔助細(xì)胞分化。
            
 Pim-1為小的絲氨酸/蘇氨酸激酶。Pim-1的高表達(dá)程度已在淋巴樣與髓樣惡性病癥中被檢出，并且在最近，Pim-1經(jīng)確認(rèn)為在前列腺癌中的預(yù)后標(biāo)記物。K.Peltola，“Signaling in CancerPim-1 Kinase and itsPartners”，Annales Universitatis Turkuensis，Sarja-Ser.D Osa-Tom.616，(2005年8月30日)，http://kirjasto.utu.fi/julkaisuralvelut/annaalit/2004/D616.html。Pim-1充作細(xì)胞存活因子，并且可防止惡性細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡。K.Petersen Shay等人，Molecular Cancer Research，3170-181(2005)。
            
 激酶的又另一組為極光體激酶。極光體激酶(極光體-A、極光體-B、極光體-C)為絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶，其與人類(lèi)癌癥例如結(jié)腸癌、乳房癌及其它實(shí)體腫瘤有關(guān)。據(jù)認(rèn)為極光體-A(有時(shí)亦被稱(chēng)為AIK)與調(diào)節(jié)細(xì)胞循環(huán)的蛋白質(zhì)磷酰化事件有關(guān)。具體地說(shuō)，極光體-A可在有絲分裂期間，在控制染色體的精確分離上扮演一項(xiàng)角色。細(xì)胞循環(huán)的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增生及其它異常。在人類(lèi)結(jié)腸癌組織中，已發(fā)現(xiàn)極光體-A、極光體-B、極光體-C被過(guò)度表達(dá)(參閱Bischoff等人，EMBO J.，173052-3065(1998)；Schumacher等人，J.Cell Biol.1431635-1646(1998)；Kimura等人，J.Biol.Chem.，27213766-13771(1997))。
            
 仍需要蛋白質(zhì)激酶尤其是極光體激酶的有效抑制劑，以治療或預(yù)防與異常細(xì)胞增生有關(guān)的疾病狀態(tài)。此外，期望有可容易地被合成的激酶抑制劑尤其是小分子化合物。
            
 
            

            發(fā)明內(nèi)容
            
   發(fā)明概述   在本發(fā)明的許多實(shí)施方案中，提供的新穎種類(lèi)的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物，制備此類(lèi)化合物的方法，包含一種或多種此類(lèi)化合物的醫(yī)藥組合物，制備包含一種或多種此類(lèi)化合物的醫(yī)藥配方的方法，以及使用此類(lèi)化合物或醫(yī)藥組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一種或多種與蛋白質(zhì)激酶有關(guān)的疾病的方法。
            
 在一方面，本發(fā)明提供以式I表示的化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其中   R為H、CN、-NR5R6、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、雜芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、雜環(huán)基、被(CH2)1-3NR5R6取代的雜芳基、未取代的烷基或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；   R1為H、鹵素、芳基或雜芳基，其中各該芳基與雜芳基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成雜環(huán)基環(huán))、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5；   R2為H、鹵素、芳基、芳烷基或雜芳基，其中各該芳基、芳烷基及雜芳基可未被取代，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成雜環(huán)基環(huán))、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；   R3為雜環(huán)基-(CR7R8)n-X、雜環(huán)烯基-(CR7R8)n-X、雜芳基-(CR7R8)n-X或芳基-(CR7R8)n-X，其中該R3的各雜環(huán)基-、雜環(huán)烯基-、雜芳基-或芳基-部分基團(tuán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自-CONR5R6、-OR5及烷基的部分基團(tuán)取代，   n為1-6，   X選自-NR5R6、-OR5、-SO-R5、-SR5、SO2R5、雜芳基、雜環(huán)基及芳基，其中該雜芳基或芳基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自-O-烷基、烷基、鹵素或NR5R6的部分基團(tuán)取代；   R7與R8各自獨(dú)立地為氫、烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；   R5選自氫、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH、羥烷基、三鹵烷基、二鹵烷基、單鹵烷基，其中各該烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH、羥烷基、三鹵烷基、二鹵烷基、單鹵烷基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基；   R6選自氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基、氨基烷基、-烷基-OC(O)烷基、-烷基OC(O)環(huán)烷基、-烷基OC(O)芳基、-烷基OC(O)芳烷基、-烷基OC(O)NR5芳基、-烷基OC(O)NR5烷基、-烷基OC(O)NR5雜環(huán)基、-烷基OC(O)NR5雜芳基、-烷基OC(O)NR5環(huán)烷基、-烷基OC(O)雜環(huán)基、烷基C(O)OH、烷基C(O)O烷基、-烷基C(O)O環(huán)烷基、-烷基C(O)O芳基、-烷基C(O)O芳烷基、-烷基C(O)ONR5芳基、-烷基C(O)ONR5烷基、-烷基C(O)ONR5雜環(huán)基、-烷基C(O)ONR5雜芳基、-烷基C(O)ONR5環(huán)烷基、-烷基C(O)O雜環(huán)基、烷基C(O)OH及烷基C(O)O烷基，其中各該芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-烷基-OC(O)烷基、-烷基OC(O)環(huán)烷基、-烷基OC(O)芳基、-烷基OC(O)芳烷基、-烷基OC(O)NR5芳基、-烷基OC(O)NR5烷基、-烷基OC(O)NR5雜環(huán)基、-烷基OC(O)NR5雜芳基、-烷基OC(O)NR5環(huán)烷基、-烷基OC(O)雜環(huán)基、烷基C(O)OH、烷基C(O)O烷基、-烷基C(O)O環(huán)烷基、-烷基C(O)O芳基、-烷基C(O)O芳烷基、-烷基C(O)ONR5芳基、-烷基C(O)ONR5烷基、-烷基C(O)ONR5雜環(huán)基、-烷基C(O)ONR5雜芳基、-烷基C(O)ONR5環(huán)烷基、-烷基C(O)O雜環(huán)基、烷基C(O)OH及烷基C(O)O烷基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基、氨基烷基、氨基、氨基二烷基、氨基環(huán)烷基、鹵素、三鹵烷基、二鹵烷基及單鹵烷基；   此外，其中在式I中，在任何-NR5R6中，該R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中各該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、-SH、烷基、烯基、羥烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、螺雜環(huán)基、螺雜環(huán)烯基、螺雜芳基、螺環(huán)基、螺環(huán)烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、鹵素、三鹵烷基、二鹵烷基、CN及單鹵烷基。
            
 式I化合物可作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑使用。式I化合物亦可作為極光體激酶抑制劑使用。式I化合物可用于治療與預(yù)防增生疾病，例如癌癥、炎癥及關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)變性疾病例如阿耳滋海默氏疾病，心血管疾病、病毒疾病及真菌疾病。
            
 詳細(xì)說(shuō)明   在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供咪唑并吡嗪化合物，尤其是以結(jié)構(gòu)式I表示的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯類(lèi)或前體藥物，其中各種部分基團(tuán)均如上述。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供以式I表示的化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其中   R為H、CN、-NR5R6、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5與-NR5R6；   R1為H、鹵素、芳基或雜芳基，其中各該芳基與雜芳基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)NR5R6及-OR5；   R2為H、鹵素或雜芳基，其中該雜芳基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基；   R3為雜環(huán)基-(CR7R8)n-X、雜環(huán)烯基-(CR7R8)n-X、雜芳基-(CR7R8)n-X或芳基-(CR7R8)n-X，其中該R3的各雜環(huán)基-、雜環(huán)烯基-、雜芳基-或芳基-部分基團(tuán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自-CONR5R6、-OR5及烷基的部分基團(tuán)取代，   n為1，   X選自-NR5R6、-OR5、-SO-R5及-SR5，   R7與R8各自獨(dú)立地為氫或烷基；   R5選自氫、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH及羥烷基，其中各該芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基；   R6選自氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基，其中各該芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基；   此外，其中在式I中，在任何-NR5R6中，該R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中各該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、-SH、烷基、烯基、羥烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、螺雜環(huán)基、螺雜環(huán)烯基、螺雜芳基、螺環(huán)基、螺環(huán)烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基。
            
 在一項(xiàng)實(shí)施方案中，R、R1及R2不同時(shí)全為H。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R2為未被取代的雜芳基或被烷基取代的雜芳基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R2為被烷基取代的雜芳基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R2為吡唑基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R2為被烷基取代的吡唑基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R2為1-甲基-吡唑-4-基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R為H。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R為CN。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R為-C(O)NR5R6。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R為-C(O)NH2。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R為雜環(huán)烯基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R為四氫吡啶基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R為1，2，3，6-四氫吡啶基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R為被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR1與-NR5R6。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R為被一個(gè)或多個(gè)-NR5R6取代的烷基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R為被-NH2取代的烷基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R為被-NH(甲基)取代的烷基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R為未被取代的烷基。
            
 在一些實(shí)施方案中，R與R1兩者不同時(shí)為H。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R3為雜芳基-CH2-X，其中X為-OR5、-SOR5、-NR5R6或-SR5；R5為氫、-烷基N(烷基)2、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)烯基烷基；或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R3為雜芳基-CH2-X或雜芳基-CH甲基-X，其中X為-NR5R6，R5為-烷基N(烷基)2、烷基、烷氧烷基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基或-烷基SH，R6為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)2；或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R3為雜芳基-CH2-X，其中該雜芳基-CH2-X的雜芳基被烷基或-CONR5R6取代，其中X為-NR5R6，R5為烷基，R6為烷基，或R5與R6任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R3為芳基-CH2-X，其中該芳基-CH2-X的芳基被烷基取代，其中X為雜環(huán)基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R3為  
            
     
            
     
            
其中X選自-NR5R6、-OR5-SO-R5及-SR5，   R5選自氫、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH及羥烷基，其中各該芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基；   R6選自氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基，其中各該芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基；   此外，其中在式I中，在任何-NR5R6中，該R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中各該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、-SH、烷基、烯基、羥烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、螺雜環(huán)基、螺雜環(huán)烯基、螺雜芳基、螺環(huán)基、螺環(huán)烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R3為異噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代     
            
        
            
      在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R3為被雜環(huán)基甲基取代的嘧啶基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R3為被嗎啉基甲基或吡咯烷基甲基取代的嘧啶基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R3為被雜環(huán)基烷基取代的苯基，其中該雜環(huán)基烷基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R3為苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X，其中X為哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中該哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R3為被雜環(huán)基甲基取代的苯基，其中該苯基進(jìn)一步被烷基取代。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R3為被哌啶基甲基、嗎啉基甲基或硫代嗎啉基甲基取代的苯基，其中該苯基進(jìn)一步被甲基取代。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R3為  
            
     
            
或  
            
     
            
其中X為雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、烷基、羥烷基、烷氧基、-CO2烷基、芳烷基、芳基、烷氧烷基及雜環(huán)基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式I中，R3為  
            
     
            
其中X為雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為雜芳基-CH2-X或雜芳基-CH甲基-X，其中X為-NR5R6，R5為-烷基N(烷基)2、烷基、烷氧烷基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基或-烷基SH，R6為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)2；或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基；其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為雜芳基-CH2-X，其中該雜芳基-CH2-X的雜芳基被烷基或-CONR5R6取代，其中X為-NR5R6，或R5與R6任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成雜環(huán)基；其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為異噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代     
            
        
            
      或  
            
     
            
其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X，其中各該苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X的苯基可未被取代，或被烷基取代，此外，其中X為哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中各該哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基可未被取代，或被烷基取代；其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為  
            
     
            
或  
            
     
            
其中X選自-NR5R6、-OR5-SO-R5及-SR5，   R5選自氫、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH及羥烷基，其中各該芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，   R6選自氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基，其中各該芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基及雜環(huán)烷基烷基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，   此外，其中在式I中，在任何-NR5R6中，該R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中各該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、-SH、烷基、烯基、羥烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、螺雜環(huán)基、螺雜環(huán)烯基、螺雜芳基、螺環(huán)基、螺環(huán)烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為     
            
        
            
      其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為吡唑基，其中該吡唑基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為雜芳基-CH2-X或雜芳基-CH甲基-X，其中X為-NR5R6，R5為-烷基N(烷基)2、烷基、烷氧烷基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基或-烷基SH，R6為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)2；或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基，其中R5與R6均如上文定義；其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為吡唑基，其中該吡唑基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為雜芳基-CH2-X，其中該雜芳基-CH2-X的雜芳基被烷基或-CONR5R6取代，其中X為-NR5R6，R5為烷基，R6為烷基，或R5與R6任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成雜環(huán)基；其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為吡唑基，其中該吡唑基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為異噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代     
            
      或  
            
     
            
其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為吡唑基，其中該吡唑基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X，其中各該苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X的苯基可未被取代，或被烷基取代，此外，其中X為哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中各該哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基可未被取代，或被烷基取代；其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為吡唑基，其中該吡唑基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀胺)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；R為未被取代的烷基，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為     
            
      其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為雜芳基-CH2-X或雜芳基-CH甲基-X，其中X為-NR5R6，R5為-烷基N(烷基)2、烷基、烷氧烷基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基或-烷基SH，R6為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)2；或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基；其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；且R3為雜芳基-CH2-X，其中該雜芳基-CH2-X的雜芳基被烷基或-CONR5R6取代，其中X為-NR5R6，R5為烷基，R6為烷基，或R5與R6任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成雜環(huán)基；   其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為異噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代     
            
      或  
            
     
            
其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X，其中各該苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X的苯基可未被取代，或被烷基取代，此外，其中X為哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中各該哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基可未被取代，或被烷基取代；其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；R1為H；R3為     
            
        
            
      其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基；R1為H；R3為雜芳基-CH2-X或雜芳基-CH甲基-X，其中X為-NR5R6，R5為-烷基N(烷基)2、烷基、烷氧烷基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基或-烷基SH，R6為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)2；或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基；其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基；R1為H；R3為雜芳基-CH2-X，其中該雜芳基-CH2-X的雜芳基被烷基或-CONR5R6取代，其中X為-NR5R6，R5為烷基，R6為烷基，或R5與R6任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成雜環(huán)基；其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基；R1為H；R3為異噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代     
            
        
            
      或  
            
     
            
其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基；R1為H；R3為苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X，其中各該苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X的苯基可未被取代，或被烷基取代，此外，其中X為哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中各該哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基可未被取代，或被烷基取代；   其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為未被取代的烷基；R1為H；且R3為     
            
      在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為甲基，R1為H；R3為雜芳基-CH2-X或雜芳基-CH甲基-X，其中X為-NR5R6，R5為-烷基N(烷基)2、烷基、烷氧烷基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基或-烷基SH，R6為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)2；或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基；其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為甲基，R1為H；R3為雜芳基-CH2-X，其中該雜芳基-CH2-X的雜芳基被烷基或-CONR5R6取代，其中X為-NR5R6，R5為烷基，R6為烷基，或R5與R6任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成雜環(huán)基；其中R5與R6均如上文定義。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為甲基，R1為H；R3為異噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代     
            
        
            
      在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為甲基，R1為H；R3為苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X，其中各該苯基-CH甲基-X或苯基-CH2-X的苯基可未被取代，或被烷基取代，此外，其中X為哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中各該哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基可未被取代，或被烷基取代。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吡唑-4-基；R為甲基，R1為H；R3為     
            
      在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R5為烷基；R6選自烷氧烷基、羥烷基、環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基被羥烷基取代；或R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷氧烷基、羥烷基及烷基的部分基團(tuán)取代。
            
 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了下式化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R5為甲基、乙基或丙基；R6選自乙氧基乙基、1，1-二甲基羥乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基，其中各該環(huán)戊基與環(huán)己基被羥甲基取代；或R5與R6和該-NR5R6的N一起形成環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自乙氧基甲基、甲氧基甲基、羥甲基及甲基的部分基團(tuán)取代。
            
 式I化合物的非限制性實(shí)例包括     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 當(dāng)使用于上文及整個(gè)本公開(kāi)內(nèi)容時(shí)，下列術(shù)語(yǔ)，除非另有指出，否則應(yīng)明了具有下述意義，包括所述基團(tuán)或部分基團(tuán)的任何可能取代   ″患者″包括人類(lèi)與動(dòng)物兩者。
            
 ″哺乳動(dòng)物″表示人類(lèi)及其它哺乳動(dòng)物。
            
 ″烷基″表示脂族烴基，其可為直鏈或支鏈，且包含約1至約20個(gè)碳原子在此鏈中。優(yōu)選的烷基含有約1至約12個(gè)碳原子在此鏈中。更優(yōu)選的烷基含有約1至約6個(gè)碳原子在此鏈中。支鏈表示一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或丙基，被連接至線(xiàn)性烷基鏈?！宓图?jí)烷基″表示具有約1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)在此鏈中，其可為直鏈或支鏈?！逋榛蹇晌幢蝗〈?，或任選被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、肟(例如＝N-OH)、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、羧基及-C(O)O-烷基。適當(dāng)烷基的非限制性實(shí)例，包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基及叔丁基。
            
 ″烯基″表示含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂族烴基，且其可為直鏈或支鏈，并包含約2至約15個(gè)碳原子在此鏈中。優(yōu)選的烯基具有約2至約12個(gè)碳原子在此鏈中；且更優(yōu)選的為約2至約6個(gè)碳原子在此鏈中。支鏈表示一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或丙基，被連接至線(xiàn)性烯基鏈。″低級(jí)烯基″表示約2至約6個(gè)碳原子在此鏈中，其可為直鏈或支鏈?！逑┗蹇晌幢蝗〈?，或任選被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)。適當(dāng)烯基的非限制性實(shí)例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。
            
 ″亞烷基″表示通過(guò)從上文所定義的烷基移除一個(gè)氫原子所獲得的雙官能性基團(tuán)。亞烷基的非限制性實(shí)例，包括亞甲基、亞乙基及亞丙基。
            
 ″炔基″表示含有至少一個(gè)碳-碳叁鍵的脂族烴基，且其可為直鏈或支鏈，并包含約2至約15個(gè)碳原子在此鏈中。優(yōu)選的炔基具有約2至約12個(gè)碳原子在此鏈中；且更優(yōu)選的為約2至約4個(gè)碳原子在此鏈中。支鏈表示一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或丙基，被連接至線(xiàn)性炔基鏈。″低級(jí)炔基″表示約2至約6個(gè)碳原子在此鏈中，其可為直鏈或支鏈。適當(dāng)炔基的非限制性實(shí)例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。″炔基″可未被取代，或任選被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基及環(huán)烷基。
            
 ″芳基″表示芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約6至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選的為約6至約10個(gè)碳原子。芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。適當(dāng)芳基的非限制性實(shí)例，包括苯基與萘基。
            
 ″橋接環(huán)狀環(huán)″為烴環(huán)，例如環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基，或含有雜原子的環(huán)，例如雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基，如本文中所述，其含有橋基，其為一個(gè)價(jià)鍵或一個(gè)原子或連接該環(huán)的兩個(gè)不同部分的原子的未分支鏈。經(jīng)過(guò)橋基連接的兩個(gè)叔碳原子被稱(chēng)為″橋頭″。
            
 ″雜芳基″表示芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約5至約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選的為約5至約10個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫，單獨(dú)或并用。優(yōu)選的雜芳基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子?！咫s芳基″可任選被一個(gè)或多個(gè)″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。雜芳基字根名稱(chēng)前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，表示至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜芳基的一個(gè)氮原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物?！咫s芳基″亦可包括經(jīng)稠合至如上文定義芳基的如上文定義雜芳基。適當(dāng)雜芳基的非限制性實(shí)例，包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等?！咫s芳基″一詞亦指部分飽和的雜芳基部分基團(tuán)，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
            
 ″芳烷基″或″芳基烷基″表示芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基與烷基均如前文所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基。適當(dāng)芳烷基的非限制性實(shí)例，包括芐基、2-苯乙基及萘基甲基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)烷基。
            
 ″烷基芳基″表示烷基-芳基-基團(tuán)，其中烷基與芳基均如前文所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級(jí)烷基。適當(dāng)烷基芳基的非限制性實(shí)例為甲苯基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)芳基。
            
 ″環(huán)烷基″表示非芳族單-或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選的為約5至約10個(gè)碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。適當(dāng)單環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實(shí)例，包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適當(dāng)多環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實(shí)例，包括1-十氫萘基、降冰片基、金剛烷基等。
            
 ″環(huán)烷基烷基″表示如上文定義的環(huán)烷基部分基團(tuán)，通過(guò)烷基部分基團(tuán)(上文定義)連結(jié)至母體核心。適當(dāng)環(huán)烷基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)己基甲基、金剛烷基甲基等。
            
 ″環(huán)烯基″表示非芳族單或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選的為約5至約10個(gè)碳原子，其含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。適當(dāng)單環(huán)狀環(huán)烯基的非限制性實(shí)例，包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。適當(dāng)多環(huán)狀環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為降冰片烯基。
            
 ″環(huán)烯基烷基″表示如上文定義的環(huán)烯基部分基團(tuán)，通過(guò)烷基部分基團(tuán)(上文定義)連結(jié)至母體核心。適當(dāng)環(huán)烯基烷基的非限制性實(shí)例，包括環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等。
            
 ″鹵素″表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的為氟、氯及溴。
            
 ″環(huán)系統(tǒng)取代基″表示連接至芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的取代基，其例如系置換環(huán)系統(tǒng)上的有效氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可為相同或不同，各獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、酰胺、-CHO、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、肟(例如＝N-OH)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-及-SO2NY1Y2，其中Y1與Y2可為相同或不同，且獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基及芳烷基。″環(huán)系統(tǒng)取代基″亦可表示單一部分基團(tuán)，其同時(shí)在環(huán)系統(tǒng)的兩個(gè)相鄰碳原子上，置換兩個(gè)有效氫(在每一個(gè)碳上的一個(gè)H)。此種部分基團(tuán)的實(shí)例為亞甲二氧基、次乙二氧基、-C(CH3)2-等，其系形成例如以下部分基團(tuán)     
            
      ″雜芳烷基″表示如上文定義的雜芳基部分基團(tuán)，通過(guò)烷基部分基團(tuán)(上文定義)連結(jié)至母體核心。適當(dāng)雜芳基的非限制性實(shí)例，包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
            
 ″雜環(huán)基″表示非芳族飽和單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選的為約5至約10個(gè)環(huán)原子，其中在此環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫，單獨(dú)或并用。沒(méi)有相鄰氧和/或硫原子存在于此環(huán)系統(tǒng)中。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)基字根名稱(chēng)前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，表示至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可以被保護(hù)成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等而存在；此種保護(hù)亦被視為本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當(dāng)單環(huán)狀雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例，包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等?！咫s環(huán)基″亦可表示單一部分基團(tuán)(例如羰基)，其系同時(shí)置換環(huán)系統(tǒng)的相同碳原子上的兩個(gè)有效氫。此種部分基團(tuán)的實(shí)例為吡咯烷酮     
            
      ″雜環(huán)基烷基″表示如上文定義的雜環(huán)基部分基團(tuán)，通過(guò)烷基部分基團(tuán)(上文定義)連結(jié)至母體核心。適當(dāng)雜環(huán)基烷基的非限制性實(shí)例，包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
            
 ″雜環(huán)烯基″表示非芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選的為約5至約10個(gè)環(huán)原子，其中在此環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)原子系為碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子，單獨(dú)或并用，且其含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。沒(méi)有相鄰氧和/或硫原子存在于此環(huán)系統(tǒng)中。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)烯基字根名稱(chēng)前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，表示至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中″環(huán)系統(tǒng)取代基″如上文定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當(dāng)雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例，包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)并[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫代吡喃基等?！咫s環(huán)烯基″亦可表示單一部分基團(tuán)(例如羰基)，其同時(shí)置換環(huán)系統(tǒng)的相同碳原子上的兩個(gè)有效氫。此種部分基團(tuán)的實(shí)例為吡咯烷酮     
            
      ″雜環(huán)烯基烷基″表示如上文定義的雜環(huán)烯基部分基團(tuán)，通過(guò)烷基部分基團(tuán)(上文定義)連結(jié)至母體核心。
            
 應(yīng)注意的是，在本發(fā)明含雜原子的環(huán)系統(tǒng)中，沒(méi)有羥基在鄰近N、O或S的碳原子上，以及沒(méi)有N或S基團(tuán)在鄰近另一個(gè)雜原子的碳上。因此，例如在以下環(huán)中     
            
      沒(méi)有-OH直接連接至標(biāo)示為2與5的碳。
            
 亦應(yīng)注意的是，互變異構(gòu)形式，例如以下部分基團(tuán)     
            
      在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，被認(rèn)為是相等的。
            
 ″炔基烷基″表示炔基-烷基-基團(tuán)，其中炔基與烷基均如前文所述。優(yōu)選的炔基烷基含有低級(jí)炔基與低級(jí)烷基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)烷基。適當(dāng)炔基烷基的非限制性實(shí)例包括炔丙基甲基。
            
 ″雜芳烷基″表示雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基與烷基均如前文所述。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級(jí)烷基。適當(dāng)芳烷基的非限制性實(shí)例，包括吡啶基甲基與喹啉-3-基甲基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)烷基。
            
 ″螺環(huán)系統(tǒng)″具有通過(guò)一個(gè)共同原子所連結(jié)的兩個(gè)或多個(gè)環(huán)。優(yōu)選的螺環(huán)系統(tǒng)包括螺雜芳基、螺雜環(huán)烯基、螺雜環(huán)基、螺環(huán)烷基、螺環(huán)烯基及螺芳基。螺環(huán)系統(tǒng)可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中″環(huán)系統(tǒng)取代基″如上文定義。適當(dāng)螺環(huán)系統(tǒng)的非限制性實(shí)例包括  
            
     
            
螺[4.5]癸烷、  
            
     
            
8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯及  
            
     
            
螺[4.4]壬-2，7-二烯。
            
 ″羥烷基″表示HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前文定義。優(yōu)選的羥烷基含有低級(jí)烷基。適當(dāng)羥烷基的非限制性實(shí)例包括羥甲基與2-羥乙基。
            
 ″?；灞硎綡-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中各種基團(tuán)均如前文所述。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)羰基。優(yōu)選的?；械图?jí)烷基。適當(dāng)?；姆窍拗菩詫?shí)例，包括甲酰基、乙?；氨；?br>
 ″芳?；灞硎痉蓟?C(O)-基團(tuán)，其中芳基如前文所述。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)羰基。適當(dāng)基團(tuán)的非限制性實(shí)例，包括苯甲酰基與1-萘甲?；?br>
 ″烷氧基″表示烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前文所述。適當(dāng)烷氧基的非限制性實(shí)例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)醚氧。
            
 ″芳氧基″表示芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如前文所述。適當(dāng)芳氧基的非限制性實(shí)例包括苯氧基與萘氧基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)醚氧。
            
 ″芳烷氧基″表示芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基如前文所述。適當(dāng)芳烷氧基的非限制性實(shí)例，包括芐氧基與1-或2-萘甲氧基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)醚氧。
            
 ″烷硫基″表示烷基-S-基團(tuán)，其中烷基如前文所述。適當(dāng)烷硫基的非限制性實(shí)例，包括甲硫基與乙硫基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)硫。
            
 ″芳基硫基″表示芳基-S-基團(tuán)，其中芳基如前文所述。適當(dāng)芳基硫基的非限制性實(shí)例包括苯硫基與萘基硫基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)硫。
            
 ″芳烷硫基″表示芳烷基-S-基團(tuán)，其中芳烷基如前文所述。適當(dāng)芳烷硫基的非限制性實(shí)例為芐硫基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)硫。
            
 ″烷氧羰基″表示烷基-O-CO-基團(tuán)。適當(dāng)烷氧羰基的非限制性實(shí)例包括甲氧羰基與乙氧羰基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)羰基。
            
 ″芳氧基羰基″表示芳基-O-C(O)-基團(tuán)。適當(dāng)芳氧基羰基的非限制性實(shí)例，包括苯氧基羰基與萘氧基羰基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)羰基。
            
 ″芳烷氧基羰基″表示芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)。適當(dāng)芳烷氧基羰基的非限制性實(shí)例為芐氧羰基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)羰基。
            
 ″烷基磺?；灞硎就榛?S(O2)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)為其中烷基為低級(jí)烷基者。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)磺酰基。
            
 ″芳基磺?；灞硎痉蓟?S(O2)-基團(tuán)。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過(guò)磺?；?。
            
 ″被取代″一詞表示在所指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自所指示的基團(tuán)取代，其條件是，不會(huì)超過(guò)所指定原子在存在情況下的正常價(jià)鍵，且此取代會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。取代基和/或變量的組合，只有在此種組合會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)定化合物下才可允許。所謂″穩(wěn)定化合物″或″穩(wěn)定結(jié)構(gòu)″，是指化合物足夠強(qiáng)健而從反應(yīng)混合物中留存著，分離至有用純度，以及調(diào)配成有效治療劑。
            
 ″任選被取代″一詞表示以特定基團(tuán)、原子團(tuán)或部分基團(tuán)的可選擇取代。
            
 關(guān)于化合物的″純化的″、″呈純化形式″或″呈分離和純化形式″術(shù)語(yǔ)，是指該化合物在從合成方法(例如自反應(yīng)混合物)或天然來(lái)源或其組合分離后的物理狀態(tài)。因此，關(guān)于化合物的″純化的″、″呈純化形式″或″呈分離與純化形式″術(shù)語(yǔ)，是指該化合物在得自純化方法或本文中所述或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法(例如色譜層析、重結(jié)晶作用等)后的物理狀態(tài)，其足夠純度，可通過(guò)本文中所述或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)特征鑒定。
            
 亦應(yīng)注意的是，在本文的上下文、流程、實(shí)施例及表格中，任何具有未滿(mǎn)足價(jià)鍵的碳以及雜原子，被假定為具有足夠數(shù)目的氫原子，以滿(mǎn)足該價(jià)鍵。
            
 當(dāng)化合物中的官能基被稱(chēng)為″保護(hù)的″時(shí)，這表示該基團(tuán)呈經(jīng)修飾的形式，以在化合物接受反應(yīng)時(shí)，排除該保護(hù)的位置處的不想要副反應(yīng)。適當(dāng)保護(hù)基將由本領(lǐng)域技術(shù)人員以及參考標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)而明了，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，NewYork。
            
 當(dāng)任何變數(shù)(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何組成或式I中出現(xiàn)超過(guò)一次時(shí)，其在各存在處的定義與其在每一個(gè)其它存在處的定義無(wú)關(guān)。
            
 在本文中使用的″組合物″一詞，意欲涵蓋一種以特定量包含特定成份的產(chǎn)物，以及直接或間接由特定成份以特定量組合所形成的任何產(chǎn)物。
            
 本發(fā)明化合物的前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋于本文。前體藥物的討論提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)A.C.S.論集系列之14，以及在Bioreversible Carriers inDrug Design，(1987)Edward B.Roche編著，美國(guó)醫(yī)藥協(xié)會(huì)與Pergamon出版社?！迩绑w藥物″一詞表示會(huì)在活體內(nèi)轉(zhuǎn)變而產(chǎn)生式(I)化合物或此化合物的藥學(xué)上可接受鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。此轉(zhuǎn)變可通過(guò)各種機(jī)制(例如通過(guò)代謝或化學(xué)過(guò)程)發(fā)生，例如在血液中經(jīng)過(guò)水解作用。前體藥物用途的討論，由T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugsas Novel Delivery Systems”，A.C.S.論集系列的第14卷，以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche編著，美國(guó)醫(yī)藥協(xié)會(huì)與Pergamon出版社，1987中提供。
            
 例如，若式(I)化合物或此化合物的藥學(xué)上可接受鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包括通過(guò)以一種基團(tuán)置換該酸基的氫原子所形成的酯，該基團(tuán)例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9個(gè)碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6個(gè)碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7個(gè)碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個(gè)碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲?；?(C1-C2)烷基，以及哌啶并-、吡咯烷并-或嗎啉并(C2-C3)烷基等。
            
 同樣地，若式(I)化合物含有醇官能基，則前體藥物可通過(guò)以一種基團(tuán)置換該醇基的氫原子而形成，該基團(tuán)例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷?；?、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基?；唉?氨?；颚?氨?；?α-氨?；渲懈鳓?氨?；?dú)立的選自天然生成的L-氨基酸類(lèi)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半縮醛形式的羥基所形成的基團(tuán))等。
            
 若式(I)化合物并入胺官能基，則前體藥物可通過(guò)以一種基團(tuán)置換該胺基團(tuán)中的氫原子而形成，該基團(tuán)例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R與R′各獨(dú)立為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或R-羰基為天然α-氨?；蛱烊沪?氨酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基，-C(OY2)Y3，其中Y2為(C1-C4)烷基，且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4為H或甲基，且Y5為單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基嗎啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
            
 一種或多種本發(fā)明化合物可以未溶劑化合形式存在，以及以溶劑化合形式存在，具有藥學(xué)上可接受的溶劑例如水、乙醇等，且本發(fā)明意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者?！迦軇┖衔铩灞硎颈景l(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理締合作用。此物理締合作用涉及不同程度的離子性與共價(jià)鍵合，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠分離，例如，當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子被摻入結(jié)晶性固體的晶格中時(shí)?！迦軇┖衔铩搴w溶液相與可分離的溶劑合物。適當(dāng)溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等?！逅衔铩鍨槿軇┖衔?，其中溶劑分子為H2O。
            
 一種或多種本發(fā)明化合物可任選被轉(zhuǎn)化成溶劑合物。溶劑合物的制備一般是已知的。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述抗真菌劑氟康唑在乙酸乙酯中以及從水中制備溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類(lèi)似制備，由E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，論文12(2004)；與A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一種典型非限制方法涉及使本發(fā)明化合物在高于環(huán)境溫度下溶于所需量的所需溶劑(有機(jī)或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成結(jié)晶的速率下冷卻，然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法分離。分析技術(shù)，例如I.R.光譜學(xué)，顯示溶劑(或水)存在于結(jié)晶中作為溶劑合物(或水合物)。
            
 ″有效量″或″治療上有效量″意欲描述本發(fā)明化合物或組合物有效抑制上文所指疾病的量，且因此產(chǎn)生所需要的治療、改善、抑制或預(yù)防作用。
            
 式I化合物可形成鹽，其亦在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文對(duì)式I化合物的指稱(chēng)，應(yīng)明了的是，除非另有指出，否則包括指稱(chēng)其鹽。當(dāng)在本文中采用時(shí)，″鹽″一詞表示以無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸類(lèi)形成的酸性鹽，以及以無(wú)機(jī)和/或有機(jī)堿類(lèi)形成的堿性鹽。此外，當(dāng)式I化合物含有堿性部分基團(tuán)例如但不限于吡啶或咪唑，以及酸性部分基團(tuán)例如但不限于羧酸兩者時(shí)，則可形成兩性離子(″內(nèi)鹽″)，并且包含在如本文中使用的″鹽″一詞內(nèi)。藥學(xué)上可接受(意即無(wú)毒性、生理學(xué)上可接受)的鹽為優(yōu)選的，盡管其它鹽亦可使用。式I化合物的鹽可例如通過(guò)使式I化合物與某一定量的酸或堿，例如等量，在介質(zhì)中，例如鹽會(huì)沉淀于其中的那些，或在水性介質(zhì)中反應(yīng)，接著冷凍干燥而形成。
            
 舉例的酸加成鹽，包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(亦稱(chēng)為甲苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，一般認(rèn)為適用于從堿性醫(yī)藥化合物形成藥學(xué)上可使用鹽的酸類(lèi)，是例如由P.Stahl等人，Camille G.(編著)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等人，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，大學(xué)出版社，New York；及在The Orange Book(食品藥物管理局，Washington，D.C.在其網(wǎng)站上)所討論的。此類(lèi)公開(kāi)內(nèi)容并入本文供參考。
            
 舉例的堿性鹽，包括銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉、鋰及鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣與鎂鹽，以及有機(jī)堿(例如有機(jī)胺類(lèi))的鹽，該堿類(lèi)例如二環(huán)己基胺類(lèi)、叔丁基胺類(lèi)，及與氨基酸的鹽，該氨基酸例如精氨酸、賴(lài)氨酸等。堿性含氮基團(tuán)可以試劑季銨化，該試劑例如低級(jí)烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如二甲基、二乙基及二丁基的硫酸酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基、月桂基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基與苯乙基溴化物)及其它。
            
 所有此類(lèi)酸鹽與堿鹽意欲成為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受鹽，且對(duì)本發(fā)明的目的而言，所有酸與堿鹽被認(rèn)為相當(dāng)于相應(yīng)化合物的游離形式。
            
 本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受酯類(lèi)包括下列組(1)通過(guò)羥基的酯化作用所獲得的羧酸酯類(lèi)，其中酯基團(tuán)群的羧酸部分的非羰基部分基團(tuán)選自直鏈或支鏈烷基(例如乙酰基、正-丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，其任選被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯類(lèi)，例如烷基-或芳烷基磺?；?例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯類(lèi)(例如L-異纈草氨?；騆-異白氨?；?；(4)膦酸酯類(lèi)，及(5)單-、二-或三磷酸酯類(lèi)。磷酸酯類(lèi)可進(jìn)一步被例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物，或被2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
            
 式I化合物，以及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，可以其互變異構(gòu)形式存在(例如作為酰胺或亞氨基醚)。所有此種互變異構(gòu)形式意欲被涵蓋在本文中，作為本發(fā)明的一部分。
            
 式(I)化合物可含有不對(duì)稱(chēng)或手性中心，因此以不同立體異構(gòu)形式存在。所希望的是，式(I)化合物的所有立體異構(gòu)形式以及其混合物包括外消旋混合物構(gòu)成本發(fā)明的一部分。此外，本發(fā)明包括所有幾何與位置異構(gòu)體。例如，若式(I)化合物并入雙鍵或稠合環(huán)，則順式-與反式-形式兩者以及混合物被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
            
 非對(duì)映異構(gòu)混合物可以其物理化學(xué)差異為基礎(chǔ)，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如通過(guò)色譜層析和/或分級(jí)結(jié)晶，被分離成其各個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)使對(duì)映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)體混合物而被分離，其方式是與適當(dāng)光學(xué)活性化合物(例如手性輔助劑，例如手性醇或Mosher氏氯化酰)反應(yīng)，分離非對(duì)映異構(gòu)體，再使各個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)成其相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體。一些式(I)化合物亦可為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的聯(lián)芳基類(lèi))，且被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。對(duì)映異構(gòu)體亦可利用手性HPLC柱分離。
            
 式(I)化合物亦可以不同互變異構(gòu)形式存在，且所有此類(lèi)形式被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，化合物的所有酮-烯醇與亞胺-烯胺形式，亦被包含在本發(fā)明中。
            
 本發(fā)明化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，以及該前體藥物的鹽、溶劑合物及酯)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如可由于不同取代基上的不對(duì)稱(chēng)碳所致而存在的那些，包括對(duì)映異構(gòu)形式(其甚至可在不對(duì)稱(chēng)碳不存在下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)體形式，意欲被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基與3-吡啶基)(例如，若式(I)化合物并入雙鍵或稠合環(huán)，則順式-與反式-形式兩者以及混合物被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，該化合物的所有酮-烯醇與亞胺-烯胺形式，亦被包含在本發(fā)明中)。本發(fā)明化合物的各個(gè)立體異構(gòu)體可例如實(shí)質(zhì)上不含其它異構(gòu)體，或可例如經(jīng)混合成為外消旋物，或與所有其它或其它經(jīng)選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建議所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)″鹽″、″溶劑合物″、″酯″、″前體藥物″等的使用，意欲同樣地適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋物或前體藥物的鹽、溶劑合物、酯及前體藥物。
            
 本發(fā)明亦包括以同位素方式標(biāo)識(shí)的本發(fā)明化合物，其與本文中所述的那些相同，但以下情況除外，即一個(gè)或多個(gè)原子被一個(gè)具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常在天然上所發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所置換?？杀徊⑷氡景l(fā)明化合物中的同位素實(shí)例，包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
            
 某些以同位素方式標(biāo)識(shí)的式(I)化合物(例如以3H與14C標(biāo)識(shí)的)可用于化合物和/或底物組織分布檢測(cè)中。氚化(意即3H)和碳-14(意即14C)同位素是特別優(yōu)選的，因其易于制備和可栓測(cè)性。此外，以較重質(zhì)同位素例如氘(意即2H)取代，可提供由于較高代謝穩(wěn)定性所造成的某些治療利益(例如，增加活體內(nèi)半生期或降低劑量需要量)，因此在一些情況中可能優(yōu)選的。以同位素方式標(biāo)識(shí)的式(I)化合物一般可按照類(lèi)似下文流程和/或?qū)嵗兴_(kāi)的程序制成，其方式是以適當(dāng)同位素方式標(biāo)識(shí)的試劑取代未以同位素方式標(biāo)識(shí)的試劑。
            
 式I化合物的多晶形式，以及式I化合物的鹽、溶劑合物、酯類(lèi)及前體藥物的多晶形式，將包含在本發(fā)明中。
            
 根據(jù)本發(fā)明的化合物可具有藥理學(xué)性質(zhì)；特定言的，式I化合物可為蛋白質(zhì)激酶的抑制劑、調(diào)節(jié)劑或調(diào)制劑。可被抑制、調(diào)節(jié)或調(diào)制的蛋白質(zhì)激酶的非限制性實(shí)例，包括周期素依賴(lài)性激酶(CDK)，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK7、CDK8，有絲分裂原活化蛋白質(zhì)激酶(MAPK/ERK)，糖原合成酶激酶3(GSK3β)，Pim-1激酶，Chk激酶(例如Chk1與Chk2)，酪氨酸激酶，例如HER亞族(包括例如EGFR(HER1)、HER2、HER3及HER4)、胰島素亞族(包括例如INS-R、IGF-IR、IR及IR-R)、PDGF亞族(包括例如PDGF-α與β受體、CSFIR、c-kit及FLK-II)、FLK家族(包括例如激酶插入功能部位受體(KDR)、胎兒肝臟激酶-1(FLK-1)、胎兒肝臟激酶-4(FLK-4)及似fms酪氨酸激酶-1(flt-1))，非受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，例如LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及LIMK，生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶，例如VEGF-R2、FGF-R、TEK、AKT激酶、極光體激酶(極光體A、極光體B、極光體C)等。
            
 式I化合物可為蛋白質(zhì)激酶的抑制劑，例如檢查點(diǎn)激酶，例如Chk1、Chk2等的抑制劑。優(yōu)選的化合物可顯示低于約5μM的IC50值，優(yōu)選的為約0.001至約1.0μM，而更優(yōu)選的為約0.001至約0.1μM。檢測(cè)方法描述于下文所述的實(shí)例中。
            
 式I化合物可用于增生疾病的療法，該疾病例如癌癥、自身免疫疾病、病毒疾病、真菌疾病、神經(jīng)病/神經(jīng)變性病癥、關(guān)節(jié)炎、炎癥、抗增生(例如眼部視網(wǎng)膜病)、神經(jīng)元、禿發(fā)及心血管疾病。許多此類(lèi)疾病與病癥列示于前文引述的U.S.6,413,974中，并在本文供參考。
            
 更明確言的，式I化合物可用于治療多種癌癥，包括(但不限于)下列   膀胱癌、乳房癌(包括BRCA-突變?nèi)榘?、結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸癌、腎臟癌、肝臟癌、肺臟癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭部與頸部癌、食道癌、膀胱癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚的腫瘤，包括鱗狀細(xì)胞癌；   白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛樣細(xì)胞淋巴瘤、外膜細(xì)胞淋巴瘤、骨髓細(xì)胞瘤及Burkett氏淋巴瘤；   慢性淋巴細(xì)胞性白血病(″CLL″)，   急性與慢性骨髓性白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征及前骨髓細(xì)胞白血病；   纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；   頭部與頸部瘤、外膜細(xì)胞淋巴瘤、骨髓細(xì)胞瘤；   星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、惡性神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤、星細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤(″GIST″)及神經(jīng)鞘瘤；   黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、精細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、異皮著色(xenoderoma pigmentosum)、角質(zhì)棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺濾胞癌及卡波西氏肉瘤。
            
 由于激酶一般性地在調(diào)節(jié)細(xì)胞增生上的重要作用，故抑制劑可充作可逆細(xì)胞抑制劑，其可用于治療特征為異常細(xì)胞增生的任何疾病過(guò)程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神經(jīng)纖維瘤生成、動(dòng)脈粥樣硬化、肺纖維變性、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腎小球腎炎、血管成形術(shù)或血管手術(shù)后的再狹窄、肥大傷疤形成、炎性腸疾病、移植排斥、內(nèi)毒素休克及真菌感染。
            
 式I化合物亦可用于治療阿耳滋海默氏疾病，如由CDK5參與τ蛋白質(zhì)磷?；饔玫淖罱l(fā)現(xiàn)所指出的(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
            
 式I化合物可誘發(fā)或抑制細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡應(yīng)答在多種人類(lèi)疾病中迷行。作為細(xì)胞凋亡的調(diào)制劑的式I化合物將可用于治療癌癥(包括但不限于上文所提及的類(lèi)型)、病毒感染(包括但不限于皰疹病毒(herpevirus)、痘病毒、EB病毒、Sindbis病毒及腺病毒)、預(yù)防HIV感染的個(gè)人中的AIDS發(fā)展、自身免疫疾病(包括但不限于全身性紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡(erythematosus)、自身免疫所介導(dǎo)的腎小球腎炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病及自身免疫糖尿病)、神經(jīng)變性病癥(包括但不限于阿耳滋海默氏疾病、AIDS相關(guān)的癡呆癥、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊柱肌肉萎縮及小腦退化)、脊髓發(fā)育不良綜合征、再生障礙性貧血、與心肌梗塞形成有關(guān)的缺血性損傷、中風(fēng)與再灌注損傷、節(jié)律不齊、動(dòng)脈粥樣硬化、毒素誘發(fā)的或酒精相關(guān)的肝病、血液學(xué)疾病(包括但不限于慢性貧血與再生障礙性貧血)、肌骨系統(tǒng)的變性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松癥與關(guān)節(jié)炎)、阿司匹林敏感性鼻竇炎、膽囊纖維變性、多發(fā)性硬化、腎臟疾病及癌癥疼痛。
            
 式I化合物，作為激酶的抑制劑，可調(diào)制細(xì)胞RNA與DNA合成的水平。因此，此類(lèi)藥劑可用于治療病毒感染(包括但不限于HIV、人類(lèi)乳頭狀瘤病毒、皰疹病毒、痘病毒、EB病毒、Sindbis病毒及腺病毒)。
            
 式I化合物亦可用于癌癥的化學(xué)預(yù)防。化學(xué)預(yù)防被定義為是通過(guò)阻斷起始致突變事件，或通過(guò)阻斷已經(jīng)遭受侵入的前惡性細(xì)胞的進(jìn)展，而抑制侵入性癌癥的發(fā)展，或抑制腫瘤復(fù)發(fā)。
            
 式I化合物亦可用于抑制腫瘤血管生成與轉(zhuǎn)移。
            
 式I化合物亦可用作周期素依賴(lài)性激酶及其它蛋白質(zhì)激酶的抑制劑，例如蛋白質(zhì)激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、PI3激酶、wee1激酶、Src、Abl，并因此有效治療與其它蛋白質(zhì)激酶有關(guān)的疾病。
            
 本發(fā)明的另一方面為一種治療患有與激酶(例如CDK、CHK及極光體激酶)有關(guān)的疾病或癥狀的哺乳動(dòng)物(例如人類(lèi))的方法，其方式是對(duì)該哺乳動(dòng)物投予治療上有效量的至少一種式I化合物，或該化合物的藥學(xué)上可接受鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 優(yōu)選的劑量為約0.001至1000mg/公斤體重/天的式I化合物。特別優(yōu)選的劑量為約0.01至25mg/公斤體重/天的式I化合物，或該化合物的藥學(xué)上可接受鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 本發(fā)明化合物亦可并用(一起或相繼投藥)一種或多種抗癌治療法，例如放射療法，和/或一種或多種不同于式I化合物的抗癌劑。本發(fā)明化合物可存在于相同劑量單位中作為抗癌劑，或在分離的劑量單位中。
            
 本發(fā)明的另一方面為治療一種或多種與激酶(例如CDK、CHK及極光體)有關(guān)的疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的哺乳動(dòng)物投予一定量的第一化合物，其為式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；以及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為不同于式1的化合物的抗癌劑，其中第一化合物與第二化合物的量會(huì)產(chǎn)生治療效果。
            
 適當(dāng)抗癌劑的非限制性實(shí)例選自細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、順鉑、阿霉素、微脂粒阿霉素(例如  
            
     
            
)、泰索帝(taxotere)、紅豆杉醇、依托泊苷、依立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、艾波希酮(epothilone)、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤(methoxtrexate)、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、  
            
     
            
     
            
EGFR的抗體、IGFR的抗體(包括例如2005年6月23日公告的US 2005/0136063中所發(fā)表的)、KSP抑制劑(例如WO 2006/098962與WO 2006/098961中所公告的；ispinesib、SB-743921，得自Cytokinetics)、中心體相關(guān)蛋白質(zhì)E(″CENP-E″)抑制劑(例如GSK-923295)、  
            
     
            
intron、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、氮芥、異磷酰胺(Ifosfamide)、美法倉(cāng)、苯丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪(Pipobroman)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、環(huán)己亞硝脲、鏈唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫基鳥(niǎo)嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、甲酰四氫葉酸(leucovirin)、ELOXATINTM、Pentostatine、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、博來(lái)霉素、更生霉素、柔紅霉素、羥基柔紅霉素、表柔比星、去甲氧基柔紅霉素(Idarubicin)、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、鬼臼噻吩甙(Teniposide)、17α-炔雌二醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內(nèi)酯、乙酸甲地孕酮、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇、三對(duì)甲氧苯氯乙烯、羥孕甾酮、氨基導(dǎo)眠能(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特(Flutamide)、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安沙吖啶(Amsacrine)、甲基芐肼、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌、左旋四咪唑、諾維本(Navelbene)、Anastrazole、Letrazole、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲密胺、Avastin、herceptin、Bexxar、博替左米(bortezomib)(″Velcade″)、Zevalin、三氧化二砷(Trisenox)、希羅達(dá)(Xeloda)、長(zhǎng)春瑞濱、卟菲爾鈉(Porfimer)、Erbitux、微脂粒(Liposomal)、噻替哌、六甲密胺、美法倉(cāng)、曲妥單抗、Lerozole、氟維司群、依西美坦、氟維司群、Ifosfomide、利妥昔單抗、  
            
     
            
satriplatin、mylotarg、Avastin、B細(xì)胞單克隆抗體(rituxan)、panitubimab、Sutent、sorafinib、Sprycel(dastinib)、nilotinib、Tykerb(lapatinib)及Campath。
            
 若被調(diào)配成固定劑量，則此種組合產(chǎn)物采用在本文所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物，以及在其劑量范圍內(nèi)的另一種醫(yī)藥活性劑或治療藥物。例如，已發(fā)現(xiàn)CDC2抑制劑歐洛姆新(olomucine)會(huì)在誘發(fā)細(xì)胞凋亡上，與已知細(xì)胞毒劑產(chǎn)生協(xié)同作用(J Cell Sci.，(1995)108，2897)。當(dāng)組合配方不適當(dāng)時(shí)，式I化合物亦可與已知抗癌劑或細(xì)胞毒劑相繼投藥。本發(fā)明并不限制投藥的順序；式I化合物可以在已知抗癌劑或細(xì)胞毒劑投藥的前或的后投藥。例如，周期素依賴(lài)性激酶抑制劑黃酮吡啶醇(flavopiridol)的細(xì)胞毒活性受到與抗癌劑一起投藥的順序所影響。CancerResearch，(1997)57，3375。此種技術(shù)是在本領(lǐng)域技術(shù)人員以及從業(yè)醫(yī)生的技術(shù)范圍內(nèi)。
            
 因此，在一方面，本發(fā)明包括組合，其包含一定量的至少一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，以及一定量的上文羅列的一種或多種抗癌治療法及抗癌劑，其中化合物/治療法的量會(huì)產(chǎn)生需要的治療效果。
            
 本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中抑制一種或多種極光體激酶的方法，其包括對(duì)該患者投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩與一種或多種極光體激酶有關(guān)的疾病進(jìn)展的方法，其包括投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 本發(fā)明的又另一方面為一種治療一種或多種與極光體激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的哺乳動(dòng)物投予一定量的第一化合物，其為式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；以及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為抗癌劑，其中第一化合物與第二化合物的量會(huì)產(chǎn)生治療效果。
            
 本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩與一種或多種極光體激酶有關(guān)的疾病進(jìn)展的方法，其包括投予治療上有效量的一種醫(yī)藥組合物，其包含并用至少一種藥學(xué)上可接受的載體與至少一種根據(jù)式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 在上述方法中，欲被抑制的極光體激酶可為極光體A、極光體B和/或極光體C。
            
 本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中抑制一種或多種檢查點(diǎn)激酶的方法，其包括對(duì)該患者投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩一種或多種與檢查點(diǎn)激酶有關(guān)的疾病進(jìn)展的方法，其包括投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 本發(fā)明的又另一方面為一種治療一種或多種與檢查點(diǎn)激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的哺乳動(dòng)物投予一定量的第一化合物，其為式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；以及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為抗癌劑，其中第一化合物與第二化合物的量會(huì)產(chǎn)生治療效果。
            
 本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩與一種或多種檢查點(diǎn)激酶有關(guān)的疾病進(jìn)展的方法，其包括投予治療上有效量的一種醫(yī)藥組合物，其包含并用至少一種藥學(xué)上可接受的載體與至少一種根據(jù)式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 在上述方法中，欲被抑制的檢查點(diǎn)激酶可為Chk1和/或Chk2。
            
 本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中抑制一種或多種周期素依賴(lài)性激酶的方法，其包括對(duì)該患者投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩一種或多種與周期素依賴(lài)性激酶有關(guān)的疾病進(jìn)展的方法，其包括投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 本發(fā)明的又再另一方面為治療一種或多種與周期素依賴(lài)性激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的哺乳動(dòng)物投予一定量的第一化合物，其為式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；以及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為抗癌劑，其中第一化合物與第二化合物的量會(huì)產(chǎn)生治療效果。
            
 本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩與一種或多種周期素依賴(lài)性激酶有關(guān)的疾病進(jìn)展的方法，其包括投予治療上有效量的一種醫(yī)藥組合物，其包含并用至少一種藥學(xué)上可接受的載體與至少一種根據(jù)式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 在上述方法中，欲被抑制的檢查點(diǎn)激酶可為Chk1和/或Chk2。
            
 本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中抑制一種或多種酪氨酸激酶的方法，其包括對(duì)該患者投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 本發(fā)明的又再另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩與一種或多種酪氨酸激酶有關(guān)的疾病進(jìn)展的方法，其包括投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 本發(fā)明的另一方面為治療一種或多種與酪氨酸激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的哺乳動(dòng)物投予一定量的第一化合物，其為式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；以及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為抗癌劑，其中第一化合物與第二化合物的量會(huì)產(chǎn)生治療效果。
            
 本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩與一種或多種酪氨酸激酶有關(guān)的疾病進(jìn)展的方法，其包括投予治療上有效量的一種醫(yī)藥組合物，其包含并用至少一種藥學(xué)上可接受的載體與至少一種式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 在上述方法中，酪氨酸激酶可為VEGFR(VEGF-R2)、EGFR、HER2、SRC、JAK和/或TEK。
            
 本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中抑制一種或多種Pim-1激酶的方法，其包括對(duì)該患者投予治療上有效量的至少一種式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 本發(fā)明的又再另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩與一種或多種Pim-1激酶有關(guān)的疾病進(jìn)展的方法，其包括投予治療上有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 本發(fā)明的另一方面為一種治療一種或多種與Pim-1激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的哺乳動(dòng)物投予一定量的第一化合物，其為式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；以及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為抗癌劑，其中第一化合物與第二化合物的量會(huì)產(chǎn)生治療效果。
            
 本發(fā)明的另一方面為一種在有需要的患者中治療或減緩與一種或多種Pim-1激酶有關(guān)的疾病進(jìn)展的方法，其包括投予治療上有效量的一種醫(yī)藥組合物，其包含并用至少一種藥學(xué)上可接受的載體與至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
 本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可通過(guò)多種藥理學(xué)檢測(cè)法確認(rèn)。后文描述的舉例性的藥理學(xué)檢測(cè)法已經(jīng)用根據(jù)本發(fā)明的化合物及其鹽、溶劑合物、酯或前體藥物進(jìn)行。
            
 本發(fā)明還涉及醫(yī)藥組合物，其包含至少一種式I化合物，或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
            
 對(duì)于從本發(fā)明所述的化合物制備醫(yī)藥組合物而言，惰性的、藥學(xué)上可接受的載體可為是固體或液體。固體形式制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比的活性成份。適當(dāng)固體載體為本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適于口服投藥的固體劑型使用。藥學(xué)上可接受載體的實(shí)例及各種組合物的制法，可參閱A.Gennaro(ed.)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
            
 液體形式制劑包括溶液、懸浮液及乳液。以下述作為實(shí)例，可指出水或水-丙二醇溶液用于非經(jīng)腸注射，或添加增甜劑與遮光劑，以用于口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式制劑亦可包括供鼻內(nèi)投藥的溶液。
            
 適用于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液及呈粉末形式的固體，其可并用藥學(xué)上可接受的載體，例如惰性壓縮氣體，例如氮。
            
 亦包括固體形式制劑，其意欲在使用的前不久，被轉(zhuǎn)化成液體形式制劑，供口服或非經(jīng)腸投藥。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
            
 本發(fā)明化合物亦可以經(jīng)皮方式傳輸。經(jīng)皮組合物可采取乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳液的形式，并可被包含在基質(zhì)或儲(chǔ)器型的經(jīng)皮貼片中，其是本領(lǐng)域?yàn)榇四康牡某Ｒ?guī)方式。
            
 本發(fā)明化合物亦可以皮下方式傳輸。
            
 化合物優(yōu)選以經(jīng)口方式或靜脈內(nèi)方式投藥。
            
 還涵蓋在本發(fā)明中的是傳輸方法，其為上文所指?jìng)鬏敺椒ǖ慕M合。此種方法通常由本領(lǐng)域技術(shù)人員決定。
            
 此醫(yī)藥制劑優(yōu)選呈單位劑型。在此種形式中，制劑被再分成適當(dāng)大小的單位劑量，其含有適當(dāng)量的活性成份，例如達(dá)到所需目的的有效量。
            
 活性化合物在單位劑量制劑中的量，根據(jù)特定應(yīng)用而定，可以改變或調(diào)整為約1mg至約100mg，優(yōu)選的為約1mg至約50mg，更優(yōu)選的為約1mg至約25mg。
            
 所采用的實(shí)際劑量可依患者的需要量及被治療癥狀的嚴(yán)重性而改變。確定對(duì)于特定狀況的適當(dāng)劑量服法是在本領(lǐng)域技能范圍內(nèi)。為方便起見(jiàn)，可以根據(jù)需要將總?cè)辗┝繀^(qū)分，并在一天期間內(nèi)分次投予。
            
 本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受鹽的投藥量與頻率根據(jù)主治醫(yī)生的判斷作調(diào)整，其中考慮到一些因素，例如患者的年齡、癥狀及大小以及被治療病征的嚴(yán)重性。對(duì)口服投藥的典型建議每日劑量服法可涵蓋從約1mg/天至約500mg/天的范圍，優(yōu)選的為1mg/天至200mg/天，在二至四份分劑量中。
            
 本發(fā)明的另一方面為一種藥盒，其包含治療上有效量的至少一種式I化合物，或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，以及藥學(xué)上可接受的載體、介質(zhì)或稀釋劑。
            
 本發(fā)明的又另一方面為一種藥盒，其包含量至少一種式I化合物，或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，以及一定量的上文羅列的至少一種抗癌療法和/或抗癌劑，其中該兩種或多種成份的量會(huì)產(chǎn)生需要的治療效果。
            
 
            
具體實(shí)施例方式 在本文中所公開(kāi)的本發(fā)明，是以下述制備與實(shí)施例來(lái)舉例的，其不應(yīng)被解釋為限制公開(kāi)內(nèi)容的范圍。替代的機(jī)制途徑與類(lèi)似結(jié)構(gòu)將是本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見(jiàn)。
            
 在提出NMR數(shù)據(jù)的情況下，1H光譜是在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上獲得，并以距Me4Si低磁場(chǎng)的ppm作報(bào)告，其中質(zhì)子數(shù)、多重性及偶合常數(shù)(以赫茲表示)是以括號(hào)方式指示。在提出LC/MS數(shù)據(jù)的情況下，分析使用AppliedBiosystems API-100質(zhì)譜儀和Shimadzu SCL-10A LC柱進(jìn)行Altech鉑C18，3微米，33毫米×7毫米內(nèi)徑；梯度液流量0分鐘-10％CH3CN，5分鐘-95％CH3CN，7分鐘-95％CH3CN，7.5分鐘-10％CH3CN，9分鐘-終止。給出保保留時(shí)間與所觀測(cè)的母離子。
            
 下列溶劑和試劑可通過(guò)其在括號(hào)中的縮寫(xiě)指稱(chēng)   薄層色譜法TLC   二氯甲烷CH2Cl2   乙酸乙酯AcOEt或EtOAc   甲醇MeOH   三氟乙酸酯TFA   三乙胺Et3N或TEA   丁氧羰基n-Boc或Boc   核磁共振光譜法NMR   液相色譜質(zhì)譜法LCMS   高分辯質(zhì)譜法HRMS   毫升mL   毫摩mmol   微升μl   克g   毫克mg   室溫或rt(環(huán)境)約25℃   二甲氧基乙烷DME   本發(fā)明化合物的合成說(shuō)明于下文。還應(yīng)指出的是，共同持有的U.S.6,919,341與美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?1/598186的公開(kāi)內(nèi)容并入本文供參考。
            
 實(shí)施例1     
            
        
            
      部分A根據(jù)US20060106023(A1)制成。
            
 部分B向得自實(shí)施例1部分A的化合物(2.00g，8.19mmol)在DMF(50mL)中的溶液內(nèi)添加N-碘代琥珀酰亞胺(1.84g，8.19mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌16小時(shí)。使混合物冷卻至25℃，再濃縮。使殘余物以少量甲醇溶于DCM中，然后裝填于柱上。通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)，獲得化合物4，為白色固體2.30g(76％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(s，1H)，7.8(s，1H)，2.6(s，3H).HPLC-MStR＝1.87分鐘(UV254nm)。對(duì)式C7H5BrIN3S的質(zhì)量計(jì)算值370.01，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 370.9(M+H)。
            
 部分C將得自部分B的溴化物(45.6g)、Pd(PPh3)4(10.8g)、碳酸鉀(77.4g)、三甲基環(huán)硼氧烷(46.9g)及碳酸鉀(77.4g)在DMF(410mL)中的懸浮液，在氮?dú)饧?05℃下加熱過(guò)夜。冷卻后，以乙酸乙酯(1L)稀釋混合物，以鹽水(2x500mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，濃縮，再在硅膠上通過(guò)色譜法純化。獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(21.4g，64％)。
            
 部分D向得自實(shí)施例1部分C的化合物(21.8g)的DMF(400mL)溶液中添加N-碘代琥珀酰亞胺(26.9g)，并將所形成的混合物在60℃下加熱過(guò)夜。使混合物濃縮，并添加水(400mL)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，添加飽和碳酸鈉(250mL)，接著在室溫下再攪拌30分鐘。將混合物過(guò)濾，以水、甲醇(100mL)洗滌，使濾餅在真空下干燥過(guò)夜。獲得褐色固體(31.4g，87％)。
            
 部分E在燒瓶中，裝填得自部分D的碘化物(1.00當(dāng)量)、Bpin-化合物5a(1.3當(dāng)量)、PdCl2(dppf)(0.1當(dāng)量)及磷酸鉀單水合物(3.0當(dāng)量)。將燒瓶以氬吹掃后，添加1，4-二氧六環(huán)(50mL)與水(5)，并將所形成的混合物在80℃下加熱過(guò)夜(23小時(shí))。使反應(yīng)物冷卻至室溫。將EtOAc添加至反應(yīng)混合物中，并經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。在濃縮后，使殘余物通過(guò)柱色譜法純化(硅膠，25％EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物。
            
 部分F向得自實(shí)施例1部分E的化合物(1.0當(dāng)量)在DCM(10mL)中的溶液內(nèi)，以一份添加m-CPBA(2.05當(dāng)量)。將所形成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。使混合物濃縮，然后在EtOAc與水之間作分液處理。將有機(jī)層以NaHCO3(飽和水溶液，兩次)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。在濃縮后，獲得標(biāo)題化合物，直接使用于下一步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化。
            
 實(shí)施例2     
            
      向11(1.04g，5.98mmol)在20mL DMF中的溶液內(nèi)添加K2CO3(2.48g，17.9mmol)與MeI(1.27g，8.96mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。將其以200mL 50％EtOAc/己烷稀釋?zhuān)⒁运?200mL)與鹽水(100mL)洗滌。使有機(jī)物質(zhì)濃縮。向殘余物中添加20mL己烷。通過(guò)過(guò)濾收集固體，獲得2。使濾液濃縮，通過(guò)柱純化，以25％EtOAc/己烷洗脫，得到另外量的2。2的合并產(chǎn)量為1.05g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，4.05(s，3H)。
            
 實(shí)施例3     
            
      向2(260mg，1.38mmol)在6mL AcOH中的溶液內(nèi)添加鐵粉(774mg，13.8mmol)。將反應(yīng)混合物在70-75℃下加熱12分鐘。使混合物冷卻至室溫，然后添加20mL MeOH。使所形成的混合物經(jīng)過(guò)硅藻土(將硅藻土以另外量的MeOH沖洗)過(guò)濾。濃縮濾液，以移除大部分AcOH。向殘余物中添加15mL 20％MeOH/CH2Cl2，接著為20mL飽和NaHCO3水溶液。將混合物攪拌，直到停止起泡。通過(guò)EtOAc(60mLx2)萃取混合物，以Na2SO4干燥，然后濃縮。向殘余物中添加5mL醚，接著為5mL己烷。通過(guò)過(guò)濾收集固體，獲得160mg粗制3，其含有少量酰基化胺，但足夠純，以供砜置換反應(yīng)。使濾液通過(guò)柱，以20％AcOEt/CH2Cl2純化，得到另外30mg的3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.85(s，1H)，4.61(brs，2H)，3.92(s，3H)。
            
 實(shí)旋例4     
            
      向化合物3(89mg，0.56mmol)與6-溴-8-甲烷磺?；?3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪(258mg，0.55mmol)在2mL DMF中的溶液內(nèi)添加NaH(在油中的60％分散液，44mg，1.1mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌15分鐘。以5mL飽和NH4Cl水溶液使其淬滅，并以30mL水稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集固體，以水與MeOH洗滌。使其在真空下干燥，得到255mg化合物4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.22(s，1H)，8.15(s，1H)，7.96(s，1H)，7.62(s，1H)，5.50(s，2H)，3.85(s，3H)，3.60(t，2H)，1.83(t，2H)，0.00(s，9H)。
            
 實(shí)施例5     
            
      步驟A向4(76mg，0.14mmol)在6mL THF中的溶液內(nèi)添加Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)與0.35mL MeZnCl(在THF中的2M溶液，0.69mmol)。將反應(yīng)物在80℃下攪拌20分鐘。使其冷卻至室溫，并通過(guò)添加0.5mL MeOH使反應(yīng)淬滅。將其以30mL CH2Cl2稀釋?zhuān)?0mL 0.5NHCl水溶液洗滌。在真空下移除溶劑。使殘余物通過(guò)快速色譜法純化，以5％MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得50mg的5-{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-異噻唑-3-羧酸甲酯，被少量三苯膦氧化物污染。
            
 步驟B使上述粗制物質(zhì)溶于5mL THF中。向此溶液中添加0.5mLLiBHEt3(在THF中的1M溶液)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。通過(guò)添加5mL飽和NH4Cl水溶液使其淬滅。通過(guò)30mL CH2Cl2萃取混合物。使有機(jī)物質(zhì)濃縮，并通過(guò)快速色譜法純化，以5％MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得25mg化合物5。NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.60(s，1H)，7.48(s，1H)，6.90(s，1H)，5.55(s，2H)，4.75(brs，2H)，3.65(t，2H)，2.50(s，3H)，1.00(t，2H)，0.00(s，9H)。
            
 實(shí)施例6     
            
      向化合物5(200mg，0.438mmol)在20mL THF中的溶液內(nèi)添加三乙胺(0.21mL，1.5mmol)與甲磺酰氯(0.10mL，1.3mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。通過(guò)添加1mL MeOH使其淬滅。將溶液通過(guò)30mL CH2Cl2稀釋?zhuān)?5mL 2N HCl水溶液、水及鹽水連續(xù)洗滌。在真空下移除溶劑，獲得230mg粗制化合物6，將其使用于進(jìn)一步轉(zhuǎn)變，無(wú)需進(jìn)一步純化。
            
 實(shí)施例7     
            
      步驟A將化合物6(17mg，0.032mmol)與疊氮化鈉(15mg，0.23mmol)在1mL DMF中的混合物，在70℃下加熱3小時(shí)。使其冷卻至室溫，并添加10mL水。通過(guò)過(guò)濾收集所形成的固體，通過(guò)快速色譜法純化，以5％MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得12mg的(3-疊氮基甲基-異噻唑-5-基)-{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-胺。
            
 步驟B使上述物質(zhì)溶于3mL MeOH中。向此溶液中添加15mg的10重量％Pd/C。將混合物在H2(1大氣壓)下攪拌1小時(shí)。使其經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。在真空下濃縮濾液，獲得12mg化合物7。NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.80(s，1H)，7.60(s，1H)，7.47(s，1H)，6.86(s，1H)，5.55(s，2H)，4.00(brs，2H)，3.65(t，2H)，2.50(s，3H)，1.00(t，2H)，0.00(s，9H)。
            
 實(shí)施例8     
            
      向化合物7(12mg，0.026mmol)在2mL THF中已在70℃下加熱的溶液內(nèi)添加0.5mL在二氧六環(huán)中的4N HCl。向所形成的混合物中添加MeOH，直到其變成均勻?yàn)橹埂⒎磻?yīng)物在70℃下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集固體，并以醚洗滌，獲得9mg化合物8，為其HCl鹽形式。NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，8.20(s，2H)，8.03(s，1H)，7.20(s，1H)，4.22(s，2H)，2.59(s，3H).HPLC-MS tR＝1.82分鐘(UV254nm)。對(duì)式C 14H14N8S的質(zhì)量計(jì)算值326.1；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)327.2(m/z)。
            
 實(shí)施例9     
            
      步驟A向化合物7(9mg，0.02mmol)在1mL MeOH/CH2Cl2(1∶1)中的溶液內(nèi)添加甲醛(40重量％，在水中，6mg，0.2mmol)。當(dāng)以?xún)煞萏砑覰aBH4(16mg，0.4mmol)時(shí)，將其在室溫下攪拌15分鐘。使混合物通過(guò)快速色譜法純化，以NH4Cl(水溶液)/MeOH/CH2Cl2(1∶5∶190)洗脫，獲得5mg的(3-二甲氨基甲基-異噻唑-5-基)-{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-胺。
            
 步驟B然后，使上述物質(zhì)溶于2mL THF中。當(dāng)添加0.5mL在二氧六環(huán)中的4N HCl時(shí)，將所形成的溶液在70℃下加熱。向所形成的混合物中添加1mL MeOH。將反應(yīng)物在70℃下攪拌1小時(shí)，接著冷卻至室溫。在真空下移除大部分溶劑。向殘余物中添加5mL醚。通過(guò)過(guò)濾收集固體，并以醚洗滌，獲得5mg化合物9，為其HCl鹽形式。NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，8.18(s，2H)，8.08(s，1H)，7.30(s，1H)，4.42(s，2H)，2.95(s，6H)，2.59(s，3H).HPLC-MS tR＝2.04分鐘(UV254nm)。對(duì)式C16H18N8S的質(zhì)量計(jì)算值354.1；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)355.2(m/z)。
            
 實(shí)施例10     
            
      向化合物5(2.50g，5.47mmol)在100mL THF中的溶液內(nèi)添加0.3mL水，接著為Dess-Martin過(guò)碘烷(6.96g，16.4mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。濾出固體。將濾液以200mL CH2Cl2稀釋?zhuān)⒁?00mL飽和NH4Cl水溶液洗滌。使有機(jī)物質(zhì)以無(wú)水Na2SO4干燥，然后濃縮。向殘余物中添加30mL乙腈。通過(guò)過(guò)濾收集固體，獲得2.05g化合物10。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.38(s，1H)，9.84(s，1H)，8.60(s，1H)，8.11(s，1H)，7.96(s，1H)，7.91(s，1H)，7.55(s，1H)，5.50(s，2H)，3.60(t，2H)，2.45(s，3H)，1.83(t，2H)，0.00(s，9H)。
            
 實(shí)施例11     
            
      步驟A將化合物10(100mg，0.220mmol)與吡咯烷(156mg，2.20mmol)在14mL CH2Cl2中的溶液，在室溫下攪拌20分鐘。向此溶液中添加兩滴乙酸，接著為NaBH4(67mg，1.8mmol)。當(dāng)添加3mL MeOH時(shí)，將所形成的混合物在室溫下攪拌5分鐘。再持續(xù)攪拌20分鐘。通過(guò)添加15mL飽和NaHCO3水溶液使反應(yīng)淬滅。在以20mL CH2Cl2稀釋后，分離有機(jī)物質(zhì)。在真空下移除溶劑。使殘余物通過(guò)快速色譜法純化，以NH4Cl(水溶液)/MeOH/CH2Cl2(1∶10∶190)洗脫，獲得98mg的{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-(3-吡咯烷-1-基甲基-異噻唑-5-基)-胺。NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.60(s，1H)，7.48(s，1H)，6.96(s，1H)，5.55(s，2H)，3.80(s，2H)，3.65(t，2H)，2.70(brs，4H)，2.50(s，3H)，1.85(brs，4H)，0.96(t，2H)，0.00(s，9H)。
            
 步驟B向{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-(3-吡咯烷-1-基甲基-異噻唑-5-基)-胺(98mg，0.19mmol)在8mL THF中已在70℃下加熱的溶液內(nèi)添加2mL在二氧六環(huán)中的4N HCl。向所形成的混合物中添加MeOH，直到其變成均勻?yàn)橹埂⒎磻?yīng)物在70℃下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。向混合物中添加3mL醚。通過(guò)過(guò)濾收集固體，并以醚洗滌，獲得79mg化合物11，為其HCl鹽形式。NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18(s，2H)，8.13(s，1H)，8.00(s，1H)，7.22(s，1H)，4.50(s，2H)，3.62-3.68(m，2H)，3.06-3.15(m，2H)，2.58(s，3H)，1.95-2.22(m，4H).HPLC-MS tR＝2.03分鐘(UV254nm)。對(duì)式C18H20N8S的質(zhì)量計(jì)算值380.2；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)381.2(m/z)。
            
 實(shí)施例12   基本上通過(guò)實(shí)施例11中所述的相同程序，僅在步驟A中，以其它各個(gè)脂族胺類(lèi)置換吡咯烷，制成表1第2欄中所示的化合物。
            
   
            
      表1     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      實(shí)施例13     
            
      基本上通過(guò)實(shí)施例4中所述的相同程序，僅以8-甲烷磺?；?3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪置換6-溴-8-甲烷磺?；?3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪，制成化合物13。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.22(d，1H)，8.21(s，1H)，8.03(s，1H)，7.82(d，1H)，5.58(s，2H)，3.96(s，3H)，3.69(t，2H)，3.40(s，1H)，0.95(t，2H)，0.02(s，9H)。
            
 實(shí)施例14     
            
      向化合物13(830mg，1.76mmol)在50mL CH2Cl2中已在0℃下攪拌的溶液內(nèi)添加7.05mL LiBHEt3(在THF中的1M溶液)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌10分鐘。通過(guò)添加飽和NH4Cl水溶液使其淬滅。分離有機(jī)物質(zhì)，并以飽和NaHCO3水溶液洗滌。在真空下移除溶劑。向殘余物中添加10mLMeOH。通過(guò)過(guò)濾收集固體，獲得530mg化合物14。NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，7.98(s，1H)，7.97(d，2H)，7.78(s，1H)，7.69(d，2H)，7.15(s，1H)，5.55(s，2H)，4.62(s，2H)，3.66(t，2H)，0.92(t，2H)，0.00(s，9H)。
            
 實(shí)施例15     
            
      向化合物14(258mg，0.582mmol)在20mL THF中的溶液內(nèi)添加0.05mL水，接著為Dess-Martin過(guò)碘烷(740mg，1.75mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。濾出固體。以100mL CH2Cl2稀釋濾液，并以水與鹽水洗滌。在真空下移除溶劑，使殘余物通過(guò)快速色譜法純化，以5％MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得230mg化合物15。
            
 實(shí)施例16     
            
      基本上通過(guò)實(shí)施例11中所述的相同程序，表2第2欄中所示的化合物是通過(guò)以化合物15置換化合物10，在步驟A中，以其它各個(gè)脂族胺類(lèi)置換吡咯烷而制成。
            
 表2     
            
        
            
        
            
      1)Walsh R.J.A.；Wooldridge，K.R.H.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1972，1247.   實(shí)施例17     
            
      部分A在室溫下，將酯(2.38g，4.91mmol，1當(dāng)量)在DMF(40mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，1.5當(dāng)量)處理20分鐘，此時(shí)，使反應(yīng)混合物冷卻至-10℃，并將2-(三甲基硅烷基)乙氧基氯化甲烷(0.87mL，1當(dāng)量)添加至反應(yīng)混合物中。使所形成的溶液慢慢地溫?zé)嶂潦覝兀谑覝叵略俪掷m(xù)攪拌1小時(shí)。LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。以甲醇(15mL)使反應(yīng)淬滅，以乙酸乙酯(300mL)稀釋?zhuān)⒁燥柡吞妓釟溻c、水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，再濃縮。通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)，獲得需要的產(chǎn)物，為黃色固體1.2g(40％)。HPLC-MS tR＝2.79分鐘(UV254nm)。對(duì)式C27H41N7O4SSi2的質(zhì)量計(jì)算值615.25，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 616.2(M+H)。
            
 部分B在室溫下，向得自部分A的化合物(1.2g，1.90mmol，1當(dāng)量)在THF(100mL)中的溶液內(nèi)添加超氫化物(superhydride)溶液(4當(dāng)量)。將所形成的溶液在室溫下攪拌30分鐘，此時(shí)，LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。以飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)淬滅，然后以二氯甲烷萃取(x2)。使合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，再濃縮。通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，60％乙酸乙酯/己烷)，獲得醇，為透明油(47％)。HPLC-MS tR＝2.49分鐘(UV254nm)。對(duì)式C26H41N7O3SSi2的質(zhì)量計(jì)算值587.25，實(shí)測(cè)值LC/MSm/z 588.3(M+H)。
            
 部分C在0℃(冰浴)下，將得自部分B的醇(0.52g，0.88mmol，1當(dāng)量)在DCM(15mL)中的溶液，以三乙胺(1.5當(dāng)量)處理15分鐘，此時(shí)在0℃下，將甲磺酰氯(1.2當(dāng)量)添加至反應(yīng)物中。使所形成的溶液慢慢地溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫下再持續(xù)攪拌3小時(shí)。LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。將反應(yīng)混合物以乙酸乙酯(100mL)稀釋?zhuān)运Ⅺ}水洗滌，干燥(無(wú)水硫酸鈉)，再濃縮，得到甲烷磺酸鹽，為紅色/褐色油0.59g(100％)，使用它而無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MS tR＝2.66分鐘(UV254nm)。對(duì)式C27H43N7O5S2Si2的質(zhì)量計(jì)算值665.23，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 666.1(M+H)。
            
 部分D在室溫下，將各個(gè)醇(3當(dāng)量)在THF(1.5mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，2當(dāng)量)處理15分鐘，此時(shí)，將得自部分C的甲烷磺酸鹽(40mg，0.06mmol，1當(dāng)量)添加至反應(yīng)混合物中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。以飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)淬滅，然后以乙酸乙酯萃取(兩次)。使合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，再濃縮，得到粗制醚，使用它而無(wú)需進(jìn)一步純化。
            
 部分E將得自部分D的化合物在1，4-二氧六環(huán)中的溶液(1mL)，在60℃下，以1，4-二氧六環(huán)溶液中的4N HCl(1mL)處理10分鐘，此時(shí)HPLC-MS顯示反應(yīng)已完成。移除溶劑，并使殘余物通過(guò)制備型LC純化。轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得表3中所羅列的化合物。
            
 表3     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      實(shí)施例18     
            
      基本上通過(guò)制備實(shí)施例17中所示的相同程序，可制成表4中所示的化合物。
            
 表4     
            
        
            
      實(shí)施例19     
            
      實(shí)施例19是以類(lèi)似于實(shí)施例4的方式制成。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.4(bs，1H)，7.81(s，1H)，7.75(s，1H)，7.59(s，1H)，3.85(s，3H)，2.49(s，3H)。
            
 實(shí)施例20     
            
      實(shí)施例20是以類(lèi)似于實(shí)施例17部分A的方式制成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63(s，1H)，6.61(s，2H)，3.98(s，3H)，3.74(t，J＝8Hz，2H)，2.62(s，3H)，0.94(t，J＝8Hz，2H)，-0.83(s，9H)。
            
 實(shí)施例21     
            
      向酯(2.40g，4.40mmol)在四氫呋喃(96mL)中的正在攪拌溶液內(nèi)，在-78℃下，逐滴添加DIBAL-H(1M，在二氯甲烷中，11.0mL，11.0mmol)。將混合物在-78℃下攪拌3小時(shí)，此時(shí)，薄層色譜法(30％乙酸乙酯/己烷)顯示反應(yīng)已完成。將混合物迅速地倒入攪拌的飽和酒石酸鈉鉀水溶液中，并在室溫下攪拌14小時(shí)。將混合物以乙酸乙酯(2x250mL)萃取，合并有機(jī)層，以鹽水(100mL)洗滌，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，獲得化合物21，為黃色固體2.20g(97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，7.74(s，1H)，7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，6.60(s，2H)，3.74(t，J＝8Hz，2H)，2.64(s，3H)，0.94(t，J＝8Hz，2H)，-0.07(s，9H)。
            
 實(shí)施例22     
            
      向醛(1.30g，2.52mmol)、哌啶(257mg，3.02mmol)及乙酸(150μL，2.52mmol)在1，2-二氯乙烷(17mL)中的正在攪拌溶液內(nèi)，在室溫下，以一份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(801mg，3.78mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，此時(shí)，薄層色譜法(40％乙酸乙酯/己烷)顯示反應(yīng)已完成。以1N氫氧化鈉(25mL)使反應(yīng)淬滅，并攪拌20分鐘。將混合物以氯仿(3x20mL)萃取，合并有機(jī)層，以硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。獲得化合物22，為黃色固體1.35g(92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，7.23(s，1H)，6.58(s，2H)，3.72(t，J＝8Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.58(s，3H)，2.47(m，4H)，1.58(m，6H)，0.93(t，J＝8Hz，2H)，-0.086(s，9H)。
            
 實(shí)施例23     
            
      實(shí)施例23是以類(lèi)似于實(shí)施例22的方式，以3-甲基哌啶取代哌啶而制成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，7.23(s，1H)，6.58(s，2H)，3.72(t，J＝8Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.85(m，2H)，2.59(s，3H)，1.98(m，1H)，1.65(m，6H)，0.93(t，J＝8Hz，2H)，0.84(d，J＝6Hz，3H)，-0.076(s，9H)。
            
 實(shí)施例24     
            
      實(shí)施例24是以類(lèi)似于實(shí)施例23的方式，以吡咯烷取代哌啶而制成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，7.23(s，1H)，6.58(s，2H)，3.77(s，2H)，3.72(t，J＝8Hz，2H)，2.61(m，4H)，2.59(s，3H)，1.81(m，4H)，0.92(t，J＝8Hz，2H)，-0.90(s，9H)。
            
 實(shí)施例25     
            
      將得自實(shí)施例24的碘化物(20mg，0.035mmol)在1，4-二氧六環(huán)(1mL)中的溶液，以1，4-二氧六環(huán)中的4N HCl(1mL)處理。使混合物在室溫下聲處理2.5小時(shí)，此時(shí)HPLC顯示反應(yīng)已完成。在減壓下濃縮混合物，并使所形成的殘余物通過(guò)制備型HPLC純化，并轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得化合物25，為白色固體15mg(83％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.79(s，1H)，7.17(s，1H)，4.51(s，2H)，3.71(m，2H)，3，22(m，2H)，2.57(s，3H)，2.07(m，4H).HPLC tR＝4.83分鐘(UV254nm)。對(duì)式C15H17IN6S的質(zhì)量計(jì)算值440.03；實(shí)測(cè)值MH+(MS)441.5(m/z)。
            
 實(shí)施例26     
            
      實(shí)施例26是以類(lèi)似于實(shí)施例25的方式制成。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.79(s，1H)，7.22(s，1H)，4.39(s，2H)，3.52(m，2H)，2.96(m，1H)，2.70(m，1H)，2.57(s，3H)，1.90(m，4H)，1.21(m，1H)，0.99(d，J＝6Hz，3H).HPLC tR＝5.06分鐘(UV254nm)。對(duì)C17H21IN6S的質(zhì)量計(jì)算值468.3；實(shí)測(cè)值MH+(MS)469.7(m/z)。
            
 實(shí)施例27   表5第2欄中所示的化合物按下述制成     
            
      將含有已制成的芳基碘化物骨架(得自實(shí)施例22、23或24的化合物，1當(dāng)量)，其系為市購(gòu)可得或容易地以1至3個(gè)步驟制成，芳基/雜芳基/烷基二羥基硼烷/酯/環(huán)硼氧烷或芳基/雜芳基/烷基溴化鎂或芳基/雜芳基/烷基氯化鋅(1.5-3當(dāng)量)、磷酸鉀或碳酸鉀(2-3當(dāng)量)及Pd(PPh3)4或PdCl2dppf(0.05-0.10當(dāng)量)的燒瓶抽氣，以氮回填，并重復(fù)。添加1，4-二氧六環(huán)或N，N-二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷(1-3mL)，并將混合物在50-130℃下攪拌，直到反應(yīng)已完成為止，如通過(guò)薄層色譜法(乙酸乙酯/己烷)或HPLC判斷。將混合物以水(3-10mL)稀釋?zhuān)⒁砸宜嵋阴?2-3x10-30mL)萃取。合并有機(jī)層，以鹽水(15-30mL)洗滌，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯/己烷)。使所得的產(chǎn)物溶于1，4-二氧六環(huán)(1mL)中，并以1，4-二氧六環(huán)中的4N HCl(1mL)處理，在室溫下聲處理1-5小時(shí)，此時(shí)HPLC顯示反應(yīng)已完成。在減壓下濃縮混合物，并使所形成的殘余物通過(guò)制備型HPLC純化，再轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得化合物27-1至27-7。
            
 表5     
            
        
            
      實(shí)施例28     
            
      使碘化物(60mg，0.103mmol)、三甲基(三氟甲基)硅烷(44mg，0.308mmol)、碘化銅(73mg，0.385mmol)、氟化鉀(15mg，0.257mmol)及無(wú)水DMF(1.0mL)的混合物以氮脫氣，然后在密封管中，在80℃下加熱過(guò)夜。使混合物冷卻至室溫，以水(30mL)稀釋?zhuān)⒁砸宜嵋阴?100mL)萃取。使有機(jī)層以硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。再通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，90∶10∶0.25二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)。使所形成的殘余物溶于無(wú)水1，4-二氧六環(huán)(1mL)中，并添加二氧六環(huán)中的4M HCl(1mL)。使所形成的溶液在室溫下聲處理2小時(shí)，在減壓下濃縮至干燥。通過(guò)制備型HPLC純化，并轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得標(biāo)題化合物，為灰白色固體3.1mg(6％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.07(s，1H)，7.85(s，1H)，7.24(s，1H)，4.40(s，2H)，3.61(d，J＝12.3Hz，2H)，3.07(t，J＝12.3Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.75-2.03(m，5H)，1.56(m，1H).HPLC tR＝7.19分鐘。對(duì)式C17H19F3N6S的質(zhì)量計(jì)算值396.13；實(shí)測(cè)值MH+397.2(m/z)。
            
 實(shí)施例29     
            
      使碘化物(100mg，0.171mmol)在無(wú)水THF(2.0mL)中的混合物冷卻至-78℃，并逐滴添加正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，89μL，0.222mmol)。在攪拌15分鐘后，逐滴添加六氯乙烷(45mg，0.188mmol)在THF(1.0mL)中的溶液。將反應(yīng)物在-78℃下攪拌30分鐘后，以飽和氯化銨水溶液(3.0mL)使溶液淬滅，并溫?zé)嶂潦覝?。使反?yīng)物在減壓下濃縮，以乙酸乙酯(50mL)萃取，并使有機(jī)層以硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，90∶10∶0.25二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)。使所形成的殘余物溶于無(wú)水1，4-二氧六環(huán)(1mL)中，并添加二氧六環(huán)中的4MHCl(1mL)。使所形成的溶液在室溫下聲處理2小時(shí)，在減壓下濃縮至干燥。通過(guò)制備型HPLC純化，并轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得標(biāo)題化合物，為灰白色固體30mg(40％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.80(s，1H)，7.73(s，1H)，7.22(s，1H)，4.39(s，2H)，3.59(d，J＝12.3Hz，2H)，3.08(t，J＝12.3Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.75-2.03(m，5H)，1.56(m，1H).HPLC tR＝4.79分鐘。對(duì)式C16H19ClN6S的質(zhì)量計(jì)算值362.11；實(shí)測(cè)值MH+363.7(m/z)。
            
 實(shí)旋例30     
            
      實(shí)施例30是如實(shí)施例29的類(lèi)似方式制成。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.77(s，1H)，7.68(s，1H)，7.20(s，1H)，4.39(s，2H)，3.47-3.67(m，2H)，2.97(m，1H)，2.71(m，1H)，2.55(s，3H)，1.77-2.01(m，4H)，1.20(m，1H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H).HPLC tR＝4.98分鐘。對(duì)式C17H21ClN6S的質(zhì)量計(jì)算值376.12；實(shí)測(cè)值MH+377.6(m/z)。
            
 實(shí)施例31     
            
      實(shí)施例31是以類(lèi)似化合物29的方式，以四氯二溴乙烷取代六氯乙烷而制成。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.84(s，1H)，7.83(s，1H)，7.25(s，1H)，4.41(s，2H)，3.61(d，J＝12.3Hz，2H)，3.08(t，J＝12.3Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.77-2.03(m，5H)，1.55(m，1H).HPLC tR＝5.19分鐘。對(duì)式C16H19BrN6S的質(zhì)量計(jì)算值406.06；實(shí)測(cè)值MH+407.4(m/z)。
            
 實(shí)施例32     
            
      向氨基嘧啶(100mg，0.452mmol)在無(wú)水吡啶(2.0mL)中的溶液內(nèi)添加氯化3-氟苯甲酰(72mg，0.452mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，使反應(yīng)物在減壓下濃縮，以水(30mL)稀釋?zhuān)⒁远燃淄?100mL)萃取。使有機(jī)層以硫酸鈉干燥，過(guò)濾，再濃縮，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體124mg(80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(s，2H)，8.72(s，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.49(m，2H)，1.36(s，12H)。
            
 實(shí)施例33     
            
      如化合物31的類(lèi)似方式制成，獲得標(biāo)題化合物，為灰白色固體131mg(80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.93(s，2H)，8.65(s，1H)，7.83(m，1H)，7.69(m，1H)，7.30(m，1H)，1.34(s，12H)。
            
 實(shí)施例34     
            
      使碘化物(60mg，0.103mmol)、三-正丁基(吡啶基)錫(57mg，0.154mmol)、二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二環(huán)戊二烯鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(8mg，0.0103mmol)及氟化鉀(18mg，0.309mmol)在無(wú)水1，4-二氧六環(huán)(1.0mL)中的混合物以氮脫氣，然后在密封管中，在85℃下加熱過(guò)夜。使混合物冷卻至室溫，以水(30mL)稀釋?zhuān)⒁砸宜嵋阴?2x100mL)萃取。接著分離有機(jī)層，以硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮成殘余物，通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，90∶10∶0.25二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)。然后，使所形成的殘余物溶于無(wú)水1，4-二氧六環(huán)(1mL)中，并添加二氧六環(huán)中的4M HCl(1mL)。使所形成的溶液在室溫下聲處理2小時(shí)，接著在減壓下濃縮至干燥。通過(guò)制備型HPLC純化，并轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得經(jīng)脫鹵化的產(chǎn)物3.2mg(10％)，為灰白色固體1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，8.13(s，2H)，7.29(s，1H)，4.55(s，2H)，3.72(brs，2H)，3.29(m，2H)，2.61(s，3H)，2.05-2.18(m，4H).HPLC tR＝3.49分鐘。對(duì)式C15H16N6S的質(zhì)量計(jì)算值314.13；實(shí)測(cè)值MH+315.2(m/z)。
            
 還獲得了偶合的產(chǎn)物5.0mg(10％)，為灰白色固體1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.95(s，1H)，8.86(d，J＝5.1Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.28(t，J＝7.5Hz，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(t，J＝6.3Hz，1H)，7.26(s，1H)，4.54(s，2H)，3.74(m，2H)，3.29(m，2H)，1.99-2.30(m，4H).HPLCtR＝4.80分鐘。對(duì)式C20H21N7S的質(zhì)量計(jì)算值391.16；實(shí)測(cè)值MH+392.5(m/z)。
            
 實(shí)施例35     
            
      將硼氫化鈉(3mg，0.073mmol)添加至碘化物(15mg，0.037)在甲醇(1mL)中的室溫懸浮液內(nèi)。將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后以水(20mL)使反應(yīng)淬滅。將混合物以乙醚(20mL)稀釋?zhuān)⒁合喾蛛x。使有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，再濃縮，得到保護(hù)的脫鹵化的中間體。使經(jīng)還原的產(chǎn)物(7mg，0.017mmol)接受先前所概述的酸性條件，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體2mg(17％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74(s，1H)，7.55(s，1H)，3.94(s，3H)，2.50(s，3H).HPLC tR＝4.67分鐘(UV254nm)。對(duì)式C12H11N5O2S的質(zhì)量計(jì)算值289.06；實(shí)測(cè)值MH-(ESIMS)288.0(m/z)。
            
 實(shí)施例36     
            
      實(shí)施例36是以類(lèi)似于實(shí)施例31的方式制成。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.72(s，1H)，7.69(s，1H)，7.15(s，1H)，4.38(s，2H)，3.69-3.52(m，2H)，3.17-2.96(m，2H)，2.54(s，3H)，2.06-1.70(m，5H)，1.65-1.44(m，1H).HPLC tR＝5.00分鐘(UV254nm)。對(duì)式C16H19IN6S的質(zhì)量計(jì)算值454.04；實(shí)測(cè)值MH+(ESI MS)455.0(m/z)。
            
 實(shí)施例37     
            
      將Pd2(dba)3(5mg，0.005mmol)添加至DPPF(6mg，0.103mmol)在N，N′-二甲基甲酰胺(1mL)中的室溫溶液內(nèi)，并攪拌10分鐘。然后，將混合物添加至碘化物(60mg，0.103mmol)、Zn(CN)2(12mg，0.103mmol)在N，N′-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)物在微波爐中，加熱至150℃，歷經(jīng)30分鐘，冷卻至室溫，接著濃縮至干燥。所形成的殘余物通過(guò)快速色譜法純化(SiO2；12g；10％甲醇在二氯甲烷中)，獲得不純腈，為黃色固體。使不純腈(22mg，0.045mmol)溶于2N HCl(4mL)中，無(wú)需進(jìn)一步純化。使所形成的溶液在45℃下聲處理2小時(shí)。在完成時(shí)，使反應(yīng)物濃縮至干燥。所形成的殘余物通過(guò)制備型HPLC純化，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體8mg(18％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，7.22(s，1H)，4.40(s，2H)，3.73-3.52(m，2H)，3.20-2.97(m，2H)，2.55(s，3H)，2.06-1.71(m，5H)，1.66-1.42(m，1H).HPLC tR＝4.50分鐘(UV254nm)。對(duì)式C17H19N7S的質(zhì)量計(jì)算值353.14；實(shí)測(cè)值MH+(ESI MS)354.3(m/z)。
            
 實(shí)施例38     
            
      將碘化物(70mg，0.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(9mg，0.012mmol)、叔丁醇鈉(35mg，0.36mmol)及硫代甲醇鈉(17mg，0.24mmol)的混合物以氮沖洗，然后溶于1，4-二氧六環(huán)(5mL)中。將溶液在微波爐中加熱至95℃，歷經(jīng)90分鐘。使反應(yīng)物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(100mL)稀釋?zhuān)⒔?jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。將有機(jī)層以水(50mL)與鹽水(50mL)洗滌，接著干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，再濃縮至干燥。所形成的殘余物通過(guò)制備型HPLC純化，獲得保護(hù)的硫基甲基醚。使硫基甲基醚(35mg，0.07mmol)接受實(shí)施例110中所概述的反應(yīng)條件，得到標(biāo)題化合物，為白色固體6mg(11％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，8.25(s，1H)，7.34(s，1H)，4.43(s，2H)，3.68-3.52(m，2H)，3.18-2.98(m，2H)，2.67(s，3H)，2.49(s，3H)，2.05-1.71(m，5H)，1.65-1.44(m，1H).HPLC tR＝4.74分鐘(UV254nm)。對(duì)式C17H22N6S2的質(zhì)量計(jì)算值374.13；實(shí)測(cè)值MH+(ESI MS)375.3(m/z)。
            
 實(shí)施例39     
            
      將碘化物(70mg，0.12mmol)、硫代乙醇鈉(20mg，0.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(9mg，0.012mmol)及叔丁醇鈉(35mg，0.36mmol)的合并混合物以氮?dú)鉀_洗，接著溶于1，4-二氧六環(huán)(5mL)中。將反應(yīng)物加熱至95℃，并攪拌72小時(shí)。然后，使反應(yīng)物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(100mL)稀釋?zhuān)⒔?jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液以水(50mL)與鹽水(50mL)洗滌，接著干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，再濃縮至干燥。所形成的殘余物通過(guò)快速色譜法純化(SiO2；12g；0％至10％甲醇在二氯甲烷中)，獲得硫乙基醚中間體，為黃色固體。使硫乙基醚(10mg，0.019mmol)接受實(shí)施例110中所概述的反應(yīng)條件，得到標(biāo)題化合物，為白色固體2mg(4％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)，8.28(s，1H)，7.35(s，1H)，4.43(s，2H)，3.68-3.55(m，2H)，3.17-3.01(m，2H)，2.90(q，J＝7.3Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.07-1.71(m，5H)，1.65-1.42(m，1H)，1.28(t，J＝7.3Hz，3H).HPLC tR＝5.27分鐘(UV254nm)。對(duì)式C18H24N6S2的質(zhì)量計(jì)算值388.15；實(shí)測(cè)值MH+(ESI MS)389.7(m/z)。
            
 實(shí)施例40     
            
      部分A向2-溴-噻唑-5-羧酸(2.0g，9.615mmol)在叔丁醇(30mL)與三乙胺(15mL，10.57mmol)中的攪拌的溶液內(nèi)添加疊氮化二苯基磷酰(2.9g，10.57mmol)，并將反應(yīng)混合物加熱至80℃，攪拌12小時(shí)，LCMS顯示起始物質(zhì)完全消失。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空下移除溶劑，添加水(100mL)，并以乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將有機(jī)層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，再濃縮，使粗制物質(zhì)通過(guò)小硅膠墊，并將所形成的(2-溴-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(固體)以本身使用于下一步驟中，產(chǎn)量2.5g(90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10(s，1H)，7.05(s，1H)，1.51(s，9H)。對(duì)式C8H11BrN2O2S的質(zhì)量計(jì)算值277.97；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)279.0(m/z)。
            
 部分B向(2-溴-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(2.5g，8.9928mmol)在1，4-二氧六環(huán)(20.0mL)中的攪拌的溶液內(nèi)添加三丁基(乙烯基)錫(2.9mL，9.892mmol)、2，6-二-叔丁基-4-甲基酚(催化量)及肆(三苯膦)鈀(0)(506.0mg，0.4496mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃，并攪拌12小時(shí)，LCMS顯示起始物質(zhì)完全消失。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾，及將固體以乙酸乙酯洗滌，在真空下移除合并的濾液(有機(jī)溶劑)，將粗制物質(zhì)使用biotage HPLC純化，使用己烷/乙酸乙酯梯度液0.0至100％，以產(chǎn)生(2-乙烯基-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(固體)1.1g(54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝12.7Hz，2H)，7.19(brs，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.87(d，J＝17.0Hz，1H)，5.43(d，J＝10.5Hz，1H)，1.52(s，9H)。對(duì)式C10H14N2O2S的質(zhì)量計(jì)算值226.08；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)227.1(m/z)。
            
 部分C向(2-乙烯基-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(0.76g，2.857mmol)在1，4-二氧六環(huán)水(30∶9mL)中的攪拌的溶液內(nèi)添加過(guò)碘酸鈉(2.5g，11.43mmol)、四氧化鋨(在2-丙醇中的2.5％溶液)(0.5mL)及2，6-二甲基吡啶(0.663mL，5.714mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，LCMS顯示起始物質(zhì)幾乎消失。將反應(yīng)混合物以水(100mL)稀釋?zhuān)⒁砸宜嵋阴ポ腿?，將有機(jī)層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，再在高真空下濃縮，而產(chǎn)生醛710mg(92％)。將粗產(chǎn)物以本身使用于下一反應(yīng)中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.45(s，1H)，9.76(s，1H)，7.58(s，1H)，1.40(s，9H)。對(duì)式C9H12N2O3S的質(zhì)量計(jì)算值228.06；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)229.1(m/z)。
            
 部分D向(2-甲酰基噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(0.76g，2.857mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的攪拌的溶液內(nèi)添加嗎啉(250mg，1.1135mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(472mg，2.227mmol)及催化量的乙酸(三滴)，并在室溫下攪拌兩小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加硼氫化鈉(126mg，3.3405mmol)，并攪拌一小時(shí)。LCMS顯示起始物質(zhì)消失。將反應(yīng)混合物以水(100mL)稀釋?zhuān)⒁远燃淄檩腿?，將有機(jī)層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，在高真空下濃縮，而產(chǎn)生(2-嗎啉-4-基甲基-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯298mg(91％)。將粗產(chǎn)物以本身使用于下一反應(yīng)中。對(duì)式C14H25N3O3S的質(zhì)量計(jì)算值315.43；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)300.3(m/z)。
            
 部分E向(2-嗎啉-4-基甲基-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(80.0mg，0.268mmol)在二氯甲烷(5mL)中的攪拌的溶液內(nèi)添加碘基三甲基硅烷(44μL，0.321mmol)，并攪拌10分鐘。LCMS顯示起始物質(zhì)消失。將反應(yīng)混合物以水(10mL)、1N NaOH水溶液(5mL)稀釋?zhuān)⒁訢CM中的10％2-丙醇(3x25mL)萃取，并使有機(jī)層以硫酸鈉干燥，在高真空下濃縮，而產(chǎn)生2-嗎啉-4-基甲基-噻唑-5-基胺30.0mg(56％)。將粗產(chǎn)物以本身使用于下一反應(yīng)中。對(duì)式C8H13N3OS的質(zhì)量計(jì)算值199.27；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)200.1(m/z)。
            
 部分F向2-嗎啉-4-基甲基-噻唑-5-基胺(30.0mg，0.151mmol)在DMSO(2.5mL)中的攪拌的溶液內(nèi)添加8-甲烷磺?；?6-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(25.0mg，0.09045mmol)，接著為礦油中的NaH60％(48mg，1.206mmol)，并攪拌30分鐘。LCMS顯示起始物質(zhì)消失。以乙腈與飽和氯化銨的1∶1混合物(10mL)使反應(yīng)混合物淬滅，并以DCM中的10％2-丙醇(3x25mL)萃取，使有機(jī)層在高真空下濃縮，而產(chǎn)生粗制[6-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-(2-嗎啉-4-基甲基-噻唑-5-基)-胺，隨后，將其通過(guò)Agilent反相HPLC，使用甲酸方法純化，而產(chǎn)生10mg(28％)。HPLC-MS(10分鐘方法)tR＝2.06分鐘(UV254nm)。對(duì)式C18H20N8OS的質(zhì)量計(jì)算值396.47；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)397.5(m/z)。
            
 表6中所示的化合物系使用實(shí)施例40中所述的程序制成。
            
 表6     
            
        
            
        
            
      實(shí)施例41     
            
      向5-硝基噻吩-3-羧酸(5.00g，28.88mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液內(nèi)添加碳酸鉀(11.98g，86.71mmol)與碘甲烷(2.70mL，43.37mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。在起始物質(zhì)已消耗后，將反應(yīng)物以50％乙酸乙酯/己烷(350mL)稀釋?zhuān)⒁訦2O(350mL)萃取。以鹽水(150mL)洗滌有機(jī)層，再濃縮。將己烷(50mL)添加至固體中，并再一次濃縮，而產(chǎn)生5.456g(99％)產(chǎn)物。1H NMR(400MHz)CDCl3δ8.30(s，1H)，8.25(s，1H)，3.93(s，3H)。對(duì)式C6H5NO4S的質(zhì)量計(jì)算值187.17；實(shí)測(cè)值M4H+(MS)191.15(m/z)   實(shí)施例42     
            
      向硝基-酯(1.006g，5.375mmol)在TFA(15mL)中的溶液內(nèi)，將Fe粉末(15135g，27.10mmol)慢慢添加至圓底燒瓶中。將反應(yīng)物加熱至60℃，歷經(jīng)45分鐘，此時(shí)TLC(1∶1，乙酸乙酯對(duì)己烷)顯示起始物質(zhì)消耗。將反應(yīng)物以乙酸乙酯稀釋?zhuān)V出Fe。以Na2CO3水溶液使濾液中和，并將其攪拌1小時(shí)。以EtOAc萃取水層。以鹽水洗滌有機(jī)層，以Na2SO4干燥，再濃縮，得到0.701g(83％)黃色固體。1H NMR(400MHz)CD3ODδ7.29(s，1H)，6.44(s，1H)，3.79(s，3H)。對(duì)式C6H7NO2S的質(zhì)量計(jì)算值157.19；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)158.1(m/z)。
            
 實(shí)施例43     
            
      在室溫下，將砜(1.27g，3.11mmol)與2-氨基噻吩-4-羧酸甲酯(0.701g，4.46mmol)在DMF(35mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，0.402g，10.05mmol)處理，直到質(zhì)譜法與薄層色譜法(50％乙酸乙酯/己烷)顯示反應(yīng)已完成為止。將飽和氯化銨(15mL)與水(50mL)添加至反應(yīng)物中。將反應(yīng)物攪拌10分鐘。通過(guò)過(guò)濾收集已沉淀的固體，而產(chǎn)生需要的產(chǎn)物。1H NMR(400MHz)CDCl3δ8.78(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(s，3H)，7.68(s，1H)，7.58(s，1H)，7.44(s，1H)，7.16(s，3H)，5.54(s，2H)，3.87(s，3H)，3.67(t，2H)，2.46(s，3H)，0.97(t，2H)，0.01(s，9H)。對(duì)式C22H28N6O3SSi的質(zhì)量計(jì)算值484.65；實(shí)測(cè)值MH+(MS)485.1(m/z)。
            
 實(shí)施例44     
            
      將實(shí)施例43中制成的酯(0.565g，1.17mmol)在THF(10mL)與MeOH(3mL)中的溶液，以固體NaOH(9顆丸粒)，接著以H2O(5mL)處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌激烈16小時(shí)。在真空中移除THF與MeOH，并將殘余物以EtOAc(3x20mL)萃取。以HCl水溶液使水相達(dá)到pH值為3-4。將酸化的水相以EtOAc(5x20mL)萃取，在真空中濃縮，獲得0.393g(71％)需要的羧酸。
            
 實(shí)施例45     
            
      將羧酸(在實(shí)施例4中制成)(0.054g，0.115mmol)在DMF(3mL)中的溶液，以胺(0.03mL，0.262mmol)、NMM(0.07mL，0.637mmol)、接著HATU(0.141g，0.372mmol)處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時(shí)。添加水(15mL)，并將反應(yīng)物攪拌10分鐘。通過(guò)過(guò)濾收集已沉淀的固體，而產(chǎn)生0.038g(60％)需要的酰胺。1H NMR(400MHz)CDCl3δ9.13(s，1H)，7.86(s，1H)，7.80(s，3H)，7.54(s，1H)，7.41(s，1H)，7.31(s，1H)，7.08(s，3H)，5.83(d，1H)，5.53(s，2H)，3.93(m，1H)，3.67(t，2H)，2.44(s，3H)，1.70(m，10H)，0.96(t，2H)，0.00(s，9H)。對(duì)式C27H37N7O2SSi的質(zhì)量計(jì)算值551.78；實(shí)測(cè)值MH+(MS)552.1(m/z)。
            
 基本上通過(guò)實(shí)施例45中所述的相同程序，僅取代表7第2欄中所示的胺類(lèi)，制成第3欄中的化合物   表7     
            
        
            
        
            
        
            
      實(shí)施例46     
            
      向酰胺(0.038g，0.069mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液內(nèi)添加氫化鋰鋁(0.029g，0.775mmol)與乙醚(0.8mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后在40℃下回流5小時(shí)。反應(yīng)是通過(guò)質(zhì)譜法監(jiān)測(cè)。在起始酰胺消耗時(shí)，使反應(yīng)物冷卻至室溫，并以H2O(2mL)使反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)物以DCM稀釋?zhuān)⑦^(guò)濾。以H2O(≤8mL)洗滌濾液。使有機(jī)層濃縮，得到0.019g(52％)胺。將THF中的上述胺在60℃下，以4N HCl/二氧六環(huán)進(jìn)一步處理1小時(shí)。在冷卻至室溫時(shí)，添加Et2O，并將混合物攪拌10分鐘。收集已沉淀的固體，獲得13.9mg(96％產(chǎn)率)需要的胺。
            
 基本上通過(guò)實(shí)施例46中所述的相同程序，制成表8第2欄中所示的下列化合物   表8     
            
        
            
        
            
        
            
      實(shí)施例47     
            
      將4-氯-3-氧代丁酸乙酯(14.15g，86mmol)、氰乙酸(8.00g，86mmol)、NH4OAc(1.32g，17.2mmol)、AcOH(2.46mL，43mmol)及苯(40mL)，使用Dean-Stark阱，在回流下攪拌過(guò)夜。使混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋?zhuān)燥柡蚇aHCO3、鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮，得到粗產(chǎn)物1(9.29g，58％)。HPLC-MS tR＝1.67分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值187.0，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 188.1(M+H)。
            
 實(shí)施例48     
            
      將嗎啉(580μL，6.65mmol)逐滴添加至3-(氯基甲基)-4-氰基丁-3-烯酸乙酯(622mg，3.33mmol)與S-薄片(116mg，3.63mmol)在EtOH(5mL)中的混合物內(nèi)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。使混合物濃縮。將混合物以EtOAc稀釋?zhuān)喳}水洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過(guò)制備型LC純化，獲得標(biāo)題化合物(182mg，20％)。HPLC-MS tR＝0.80分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值270.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 271.1(M+H)。
            
 實(shí)施例49     
            
      在室溫下，將5-氨基-3-(嗎啉基甲基)噻吩-2-羧酸乙酯(61.0mg，0.225mmol)與砜(71.0mg，0.173mmol)在DMF(2mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，20.9mg，0.521mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。以EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，以飽和NH4Cl洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮，得到標(biāo)題化合物。HPLC-MS tR＝1.79分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值597.2，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 598.3(M+H)。
            
 實(shí)施例50     
            
      向-20℃下，將i-PrMgCl在THF中的溶液(0.78μL，1.56mmol)逐滴添加至得自實(shí)施例49的粗制化合物(104.2mg，0.173mmol)與二乙胺(91μL，0.782mmol)在THF(3mL)中的溶液內(nèi)。使混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝?，并在此溫度下攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并以飽和NH4Cl使反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)混合物以EtOAc萃取，并使有機(jī)層以Na2SO4干燥，再濃縮，得到粗產(chǎn)物4。HPLC-MS tR＝1.81分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值624.3，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 625.3(M+H)。
            
 實(shí)施例51     
            
      在0℃下，將二氧六環(huán)中的4N HCl(1mL)添加至粗制化合物4(17mg，0.027mmol)中。使混合物溫?zé)嶂潦覝兀⒃诖藴囟认聰嚢瑁钡絃CMS顯示反應(yīng)已完成為止。濃縮，并通過(guò)制備型LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得標(biāo)題化合物。HPLC-MS tR＝1.14分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值494.2，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 495.2(M+H)。
            
 基本上通過(guò)相同程序，可制成表9第2欄中所示的化合物。
            
 表9     
            
      實(shí)施例52     
            
      將噻吩-2，5-二羧酸(2.73g，15.84mmol)、疊氮化二苯基磷酰(3.41mLg，15.84mmol)及三乙胺(4.4mL，31.68mmol)在叔丁醇(80mL)中的溶液，在回流下加熱5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，接著濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物。HPLC-MS tR＝1.52分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值243.0，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 244.1(M+H)。
            
 實(shí)施例53     
            
      將Et3N(1261.6μL，9.05mmol)在0℃下，添加至5-叔丁氧羰基氨基-噻吩-2-羧酸(550mg，2.26mmol)、EDCI(1086mg，5.65mmol)及哌啶(447μL，4.52mmol)在DMF(6mL)中的混合物內(nèi)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并在此溫度下攪拌過(guò)夜。將混合物以EtOAc稀釋?zhuān)喳}水洗滌(2x)，以Na2SO4干燥，再濃縮，得到粗制殘余物。通過(guò)Biotage純化，獲得化合物2(368mg，53％)。HPLC-MS tR＝1.89分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值310.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 311.2(M+H).HPLC-MS tR＝2.4分鐘(UV254nm)。
            
 實(shí)施例54     
            
      將得自實(shí)施例53的化合物(90mg，0.29mmol)在20％TFA/CH2Cl2溶液(5mL)中，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物濃縮，以獲得化合物3。使用此粗產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MS tR＝1.16分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值210.0，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 211.1(M+H)。
            
 實(shí)施例55     
            
      在室溫下，將得自實(shí)施例54的粗制物質(zhì)與砜(98.0mg，0.241mmol)在DMF(2mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，29.0mg，0.725mmol)處理。將混合物攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。以EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，以飽和NH4Cl洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮，得到粗產(chǎn)物4。通過(guò)Biotage純化，獲得標(biāo)題化合物(82mg，63％)。HPLC-MStR＝2.30分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值537.2，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z538.2(M+H)。
            
 實(shí)施例56     
            
      向酰胺(47.6mg，0.089mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液內(nèi)添加氫化鋰鋁(39.9mg，1.0mmol)與乙醚(1mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后在40℃下回流，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。使反應(yīng)物冷卻至室溫，并以H2O(0.5mL)使反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)物以二氯甲烷稀釋?zhuān)訬a2SO4干燥，再濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物。HPLC-MS tR＝1.52分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值523.2，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 524.2(M+H)。
            
 實(shí)施例57     
            
      在0℃下，將二氧六環(huán)中的4N HCl(2mL)添加至得自實(shí)施例56的粗制化合物中。使混合物溫?zé)嶂潦覝兀⒃诖藴囟认聰嚢瑁钡絃CMS顯示反應(yīng)已完成為止。濃縮，獲得粗制標(biāo)題化合物。通過(guò)制備型LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得標(biāo)題化合物。HPLC-MS tR＝0.91分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值393.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 394.1(M+H)。
            
 基本上通過(guò)相同程序，制成表10中的化合物。
            
 表10     
            
        
            
      實(shí)施例58     
            
      向8-甲烷磺?；?6-甲基-3-噻唑-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.070g；0.24mmol)與5-氨基-3-甲氧羰基-異噻唑(0.039g；0.25mmol)在二甲基甲酰胺(DMF；0.8mL)中的溶液內(nèi)添加氫化鈉(NaH；60％，在油中；0.024g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)，然后，以飽和氯化銨水溶液(NH4Cl)使反應(yīng)淬滅。以更多水稀釋?zhuān)⑦^(guò)濾。將濾餅以水與己烷洗滌。使濾餅在真空中干燥，以獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.078g；87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.85(s，1H)，8.42(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9(s，1H)，7.65(s，1H)，3.85(s，3H)2.5(s，3H).HPLC-MS tR＝4.35(UV254nm)。對(duì)C15H12N6O2S2的質(zhì)量計(jì)算值372.04；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)373.2(m/z)。
            
 實(shí)施例59     
            
      將三乙基硼氫化鋰的溶液(超氫化物；1M，在THF中；0.32mL)逐滴添加至甲酯(0.03g；0.08mmol)在干燥THF(0.8mL)中的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，以飽和NH4Cl水溶液(8mL)使反應(yīng)混合物淬滅，并以水稀釋。過(guò)濾少量已沉淀的黃色固體，再以水與醚洗滌。使固體在真空中干燥，獲得～10mg(36％)的醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.8(s，1H)，8.4(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9(s，1H)，7.2(s，1H)，5.4(t，1H).4.5(d，2H)，2.5(s，3H).HPLC-MS tR＝2.98(UV254nm)。對(duì)C14H12N6OS2的質(zhì)量計(jì)算值344.05；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)345.2(m/z)。
            
 實(shí)施例60     
            
      將酯(0.113g；0.3mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液，以NaH(60％，在油中；0.03g；0.76mmol)，接著以2-(三甲基硅烷基)乙氧基氯化甲烷(SEM-Cl；0.1mL；0.61mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，并以飽和NH4Cl水溶液與水使反應(yīng)淬滅。通過(guò)過(guò)濾收集已沉淀的黃色固體，以水洗滌，干燥。獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.142g；92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)9.1(s，1H)，8.1(s，1H)，7.98(s，1H)，7.8(s，1H)，7.4(s，1H)，6.65(s，2H)，4.0(s，3H)，3.78(t，2H)，2.65(s，3H)，1.0(t，2H)，0.0(s，9H).HPLC-MS tR＝5.98(UV254nm)。對(duì)C21H26N6O3S2Si的質(zhì)量計(jì)算值502.13；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)503.3(m/z)。
            
 實(shí)施例61     
            
      將三乙基硼氫化鋰的溶液(超氫化物；1M，在THF中；1mL)逐滴添加至甲酯2在干燥THF中的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，以飽和NH4Cl水溶液(8mL)與飽和洛瑟爾鹽水溶液使反應(yīng)混合物淬滅。將有機(jī)產(chǎn)物以二氯甲烷(CH2Cl2)萃取，以水與鹽水洗滌。在真空中濃縮，獲得～120mg(100％)的醇。HPLC-MS tR＝4.22(UV254nm)。對(duì)C20H26N6O2S2Si的質(zhì)量計(jì)算值474.13；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)475.3(m/z)。
            
 實(shí)施例62     
            
      將Dess-Martin過(guò)碘烷(0.147g；0.35mmol)添加至醇(0.11g；0.23mmol)在干燥THF中的溶液內(nèi)，并在室溫下攪拌40分鐘。以30mL CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，以飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液、水洗滌，干燥。濃縮，提供黃色固體，使其再溶于CH2Cl2中，并過(guò)濾。使濾液濃縮，獲得120mg粗制標(biāo)題化合物，為黃色固體，將其以本身使用于下一步驟中。1H NMR(400MHz，CDCl3)10(s，1H)，9.1(s，1H)，8.1(s，1H)，7.98(s，1H)，7.78(s，1H)，7.4(s，1H)，6.6(s，2H)，3.78(t，2H)，2.65(s，3H)，1.0(t，2H)，0.0(s，9H).HPLC-MS tR＝6.14(UV254nm)。對(duì)C20H24N6O2S2Si的質(zhì)量計(jì)算值472.12；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)473.3(m/z)。
            
 實(shí)施例63     
            
      將醛(0.05g；0.1mmol)與哌啶(0.05mL；0.5mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，以冰乙酸(AcOH；1滴)處理，并在室溫(RT)下攪拌3小時(shí)。添加固體硼氫化鈉(NaBH4；0.016g；0.42mmol)，并使反應(yīng)混合物在冰/鹽水浴(-5℃)中冷卻，逐滴添加甲醇(0.2mL)。在低溫下攪拌30分鐘后，以飽和NH4Cl使反應(yīng)淬滅，并在CH2Cl2中萃取。將有機(jī)萃取液以飽和NH4Cl、水及鹽水洗滌。移除溶劑，獲得粗產(chǎn)物，將其通過(guò)制備型薄層色譜(制備型TLC)，使用具有4％CH3OH與1％氫氧化銨的CH2Cl2純化。標(biāo)題化合物被分離成黃色薄膜(25mg；45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.1(s，1H)，8.1(s，1H)，7.98(s，1H)，7.4(s，1H)，7.3(s，1H)，6.6(s，2H)，3.8(t，2H)，3.6(s，2H)，2.65(s，3H)，2.5(br-s，4H)，1.7(br-s，4H)，1.45(br-s，2H)，0.98(t，2H)，0.0(s，9H).HPLC-MS tR＝3.82(UV254nm)。對(duì)C25H35N7OS2Si的質(zhì)量計(jì)算值541.21；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)542.3(m/z)。
            
 實(shí)施例64     
            
      將得自實(shí)施例63的化合物(0.013g；0.02mmol)在0.5mL THF中的溶液，以二氧六環(huán)中的HCl(4M；0.5mL)處理，并置于70℃下的油浴中。加熱30分鐘后，沉淀物形成，在添加0.5mL甲醇時(shí)，使其溶解。將反應(yīng)混合物在70℃的浴溫下再加熱1小時(shí)。使反應(yīng)內(nèi)容物冷卻至室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上移除所有揮發(fā)性物質(zhì)。使殘余物懸浮于THF中，并以醚研制。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，以～10mL醚洗滌，在空氣中干燥(0.5小時(shí))，在真空中(16小時(shí))，提供10mg(93％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)9.0(s，1H)，8.3(s，1H)，8.05(s，1H)，7.7(s，1H)，7.25(s，1H)，4.4(s，2H)，3.6(d，2H)，3.1(t，2H)，2.6(s，3H)，2.0(d，2H)，1.85(t，4H)，1.6(t，1H).HPLC-MS tR＝2.96(UV254nm)。對(duì)C19H21N7S2的質(zhì)量計(jì)算值411.13；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)412.2(m/z)。
            
 表11中的化合物是依照上文實(shí)施例制成   表11     
            
        
            
      實(shí)施例65     
            
      部分A在室溫下，將六甲基二硅氮化鋰(1M，在THF中；0.18mL)添加至4-嗎啉-4-基甲基苯基胺(0.013g；0.068mmol)與8-甲烷磺?；?6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.025g；0.061mmol)在2mL THF中的琥珀色溶液內(nèi)，造成紅葡萄酒色溶液。在室溫下攪拌20分鐘后，以飽和NH4Cl水溶液使反應(yīng)混合物淬滅。將內(nèi)容物以乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒁运c鹽水洗滌。使得自有機(jī)萃取液的粗制物質(zhì)通過(guò)制備型TLC純化(5％甲醇-CH2Cl2)，以獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油(0.025g；80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8(s，1H)，7.9(d，2H)，7.85(s，1H)，7.8(s，1H)，7.5(s，1H)，7.4(s，1H)，7.35(d，2H)，5.55(s，2H)，3.75(br-s，4H)，3.7(t，2H)，3.5(br-s，2H)，2.5(br-s，2H)，2.4(s，3H)，1.6(br-s，2H)，0.95(t，2H)，0.0(s，9H).HPLC-MS tR＝3.05(UV254nm)。對(duì)C27H37N7O2Si的質(zhì)量計(jì)算值519.27；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)520.3(m/z)。
            
 部分B使得自部分A的化合物(0.025g；0.048mmol)懸浮于干燥THF中，并以二氧六環(huán)中的HCl(4M；1mL)處理，當(dāng)形成白色沉淀物時(shí)，在設(shè)定至70℃的油浴中加熱15分鐘。添加甲醇，以使一部分固體溶解，將反應(yīng)混合物持續(xù)加熱45分鐘以上。在冷卻至室溫后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上移除揮發(fā)性物質(zhì)。使殘余物懸浮于THF中，并通過(guò)過(guò)濾收集已沉淀的固體，以醚洗滌，在真空中干燥過(guò)夜。標(biāo)題化合物被分離成米黃色固體(14mg；78％)。表12中的所有類(lèi)似物是以類(lèi)似方式制成。
            
 表12     
            
        
            
        
            
      實(shí)施例66     
            
      部分A在室溫下，將4-氨基-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.33g；2mmol；制自市購(gòu)可得的4-硝基-2-甲基-苯甲酸)與8-甲烷磺?；?6-溴-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.472g；1.0mmol)的溶液，以L(fǎng)iHMDS(1M，在THF中；2mL)處理。將所形成的紅葡萄酒色溶液在室溫下攪拌20分鐘，然后，以飽和NH4Cl水溶液使反應(yīng)淬滅。按關(guān)于實(shí)施例65所述的標(biāo)準(zhǔn)處理，及快速硅膠色譜法(25％EtOAc在CH2Cl2中)，提供標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫物(0.48g；86％)。NMR(400MHz，CDCl3)8.18(s，1H)，8(d，1H)，7.9(s，1H)，7.85(d，1H)，7.78(s，1H)，7.7(s，1H)，7.62(s，1H)，7.58(s，1H)，5.5(s，2H)，3.9(s，3H)，3.65(t，2H)，2.6(s，3H)，0.98(t，2H)，0.0(s，9H)。對(duì)C24H29BrN6O3Si的質(zhì)量計(jì)算值556.13；實(shí)測(cè)值MH+(CI-MS)557/559(m/z)。
            
 部分B將得自部分A的化合物(0.48g；0.86mmol)在2mL干燥THF中的溶液，以二甲基鋅的溶液(2M；4mL)逐滴處理。在起泡停止后，添加固體Pd(PPh3)4，并將反應(yīng)物以氮沖洗，裝上回流冷凝管，在65-70℃下的油浴中加熱。0.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物已從黃橘色轉(zhuǎn)變成深紅色，再4小時(shí)后，其已變成不透明黑色。TLC(25％EtOAc-CH2Cl2)顯示形成稍微更顯極性的光點(diǎn)。使反應(yīng)物冷卻至室溫，以飽和NH4Cl水溶液使反應(yīng)淬滅，并以EtOAc萃取。粗制物質(zhì)進(jìn)行快速硅膠色譜法，獲得6-甲基標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.38g；90％)。NMR(400MHz，CDCl3)8.1(s，1H)，8(d，1H)，7.9(d，1H)，7.85(s，1H)，7.8(s，1H)，7.7(s，1H)，7.58(s，1H)，7.4(s，1H)，5.5(s，2H)，3.9(s，3H)，3.65(t，2H)，2.65(s，3H)，2.4(s，3H)，0.98(t，2H)，0.0(s，9H)。對(duì)C25H32N6O3Si的質(zhì)量計(jì)算值492.23；實(shí)測(cè)值MH+(CI-MS)493.11(m/z)。
            
 實(shí)施例67     
            
      部分A首先，在室溫下使用THF中的LiBEt3H使酯還原成醇，接著按前述，使用Dess-Marin過(guò)碘烷氧化成醛。以各種仲胺類(lèi)進(jìn)行醛的還原胺化作用，提供SEM-保護(hù)的標(biāo)題化合物。SEM保護(hù)基的移除是在前述條件下進(jìn)行。以類(lèi)似方式，表13中所列示的其它叔胺類(lèi)亦通過(guò)類(lèi)似反應(yīng)流程，使用其相應(yīng)的仲胺類(lèi)，接著為SEM保護(hù)基的移除而制成。
            
 表13     
            
      實(shí)施例68     
            
      使底物(1g，5.07mmol)溶于THFH2O(12mL，1∶1，v/v)中，并在室溫下，以K2CO3(1.4g，10.15mmol)處理。然后慢慢添加THF(2mL)中的氯甲酸芐酯(0.79mL，5.58mmol)。將混合物攪拌16小時(shí)。將其以乙酸乙酯(25mL)稀釋。分離兩液層，并以乙酸乙酯(2x25mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層以鹽水(1x30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，使其通過(guò)柱色譜法純化(SiO2)，以乙酸乙酯-己烷洗脫。
            
 實(shí)施例69     
            
      使底物縮醛(1.2g，3.64g)溶于丙酮(20mL)中，并在室溫下，以1N HCl水溶液(2mL)處理，將混合物攪拌7小時(shí)。然后蒸發(fā)出丙酮，再以飽和NaHCO3水溶液(30mL)稀釋殘余物。以乙酸乙酯(2x30mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層以鹽水(1x30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，為固體，將其使用于下一步驟，未進(jìn)行任何進(jìn)一步純化。
            
 實(shí)施例70     
            
      將1，2-二氯乙烷中的底物(1當(dāng)量)、胺(4當(dāng)量)、催化用AcOH、NaB(OAc)3H(2當(dāng)量)在室溫下攪拌2小時(shí)。然后添加硼氫化鈉(3當(dāng)量)，并將混合物攪拌30分鐘，此時(shí)，LC-MS分析顯示起始物質(zhì)完全消耗成產(chǎn)物。接著以2N NaOH水溶液使反應(yīng)淬滅，并將混合物激烈攪拌，直到兩透明層分離為止。將有機(jī)層以水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在減壓下濃縮，獲得產(chǎn)物。
            
 使粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中，使用10％Pd/C，在1大氣氫壓力下氫化。濾出催化劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得粗產(chǎn)物。
            
 實(shí)施例71     
            
      部分A將1，2-二氯乙烷中的底物(1當(dāng)量)、胺(4當(dāng)量)、催化用AcOH、NaB(OAc)3H在室溫下攪拌2小時(shí)。然后添加硼氫化鈉(3當(dāng)量)，并將混合物攪拌30分鐘，此時(shí)，LC-MS分析顯示起始物質(zhì)完全消耗成產(chǎn)物。接著以2N NaOH水溶液使反應(yīng)淬滅，并將混合物激烈攪拌，直到兩透明層分離為止。將有機(jī)層以水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在減壓下濃縮，獲得產(chǎn)物。
            
 部分B使粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中，使用10％Pd/C，在1大氣氫壓力下氫化。濾出催化劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得粗產(chǎn)物。
            
 實(shí)施例72     
            
      部分A將1，2-二氯乙烷中的底物(1當(dāng)量)、胺(4當(dāng)量)、催化用AcOH、NaB(OAc)3H在室溫下攪拌2小時(shí)。然后添加硼氫化鈉(3當(dāng)量)，并將混合物攪拌30分鐘，此時(shí)，LC-MS分析顯示起始物質(zhì)完全消耗成產(chǎn)物。接著以2N NaOH水溶液使反應(yīng)淬滅，并將混合物激烈攪拌，直到兩透明層分離為止。將有機(jī)層以水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在減壓下濃縮，獲得產(chǎn)物。
            
 部分B使粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中，使用10％Pd/C，在1大氣氫壓力下氫化。濾出催化劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得粗產(chǎn)物。
            
 實(shí)施例73     
            
      部分A在氬氣下，使底物(1當(dāng)量)與胺(1.5-2當(dāng)量)溶于DMSO中，并以NaH(5當(dāng)量，在油中的60％分散液)處理。30分鐘后，LC-MS分析顯示起始物質(zhì)完全消耗。通過(guò)添加飽和NH4Cl水溶液-乙腈(1∶1，v/v)使反應(yīng)淬滅。分離兩液層，以乙酸乙酯萃取水層。以鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在減壓下濃縮，獲得粗產(chǎn)物。
            
 部分B使底物溶于二氧六環(huán)中的4N HCl內(nèi)，并在室溫下攪拌30分鐘。然后蒸發(fā)溶劑，使殘余物通過(guò)制備型LC純化。轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得產(chǎn)物，為固體。
            
 表14     
            
      實(shí)施例74     
            
      部分A基本上通過(guò)如關(guān)于實(shí)施例1及13所述的相同程序。
            
 部分B向得自實(shí)施例74部分A的化合物(0.16g，0.57mmol)在THF(20mL)與水(0.025mL)中的溶液內(nèi)添加Dess-Martin過(guò)碘烷(3當(dāng)量)。將所形成的溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)，此時(shí)LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。將反應(yīng)混合物以二氯甲烷(75mL)稀釋?zhuān)运礈?，干?硫酸鈉)，再濃縮。通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，10％甲醇/DCM)，獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體0.08g(49％)。HPLC-MS tR＝1.59分鐘(UV254nm)。對(duì)式C13H11N5OS的質(zhì)量計(jì)算值285.07，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 286.1(M+H)。
            
 部分C向得自部分B的化合物(30mg，0.105mmol，1當(dāng)量)、3-甲基哌啶(10當(dāng)量)在二氯甲烷∶甲醇(5∶1)(3mL)中的溶液內(nèi)添加乙酸(1滴)。將所形成的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后，將硼氫化鈉(8當(dāng)量)添加至反應(yīng)物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，此時(shí)LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應(yīng)淬滅，接著以二氯甲烷萃取(x2)。使合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，再濃縮。通過(guò)制備型LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得標(biāo)題化合物。HPLC-MS tR＝3.73分鐘(UV254nm)。對(duì)式C19H24N6S的質(zhì)量計(jì)算值368.18，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 369.2(M+H)。
            
 實(shí)施例75     
            
      部分A向化合物1(30mg，0.105mmol，1當(dāng)量)、哌啶(10當(dāng)量)在二氯甲烷∶甲醇(5∶1)(3mL)中的溶液內(nèi)添加乙酸(1滴)。將所形成的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后，將硼氫化鈉(8當(dāng)量)添加至反應(yīng)物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，此時(shí)LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應(yīng)淬滅，接著以二氯甲烷萃取(x2)。使合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，再濃縮。通過(guò)制備型LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得化合物2。HPLC-MS tR＝3.47分鐘(UV254nm)。對(duì)式C18H22N6S的質(zhì)量計(jì)算值354.16，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 355.1(M+H)。
            
 實(shí)施例76     
            
      步驟A在室溫下(借助室溫水浴)，將氫化鈉(在礦油中的60％分散液，6.68g，3.40當(dāng)量)以一份慢慢添加至化合物砜(20.0g，1.00當(dāng)量)與氨基異噻唑(11.5g，1.20當(dāng)量，例如HCl鹽)在DMF(490mL)中的正在攪拌混合物內(nèi)。將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，此時(shí)HPLC分析顯示反應(yīng)已完成。以飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)小心地使反應(yīng)淬滅，然后以水(1L)稀釋。將此混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著，通過(guò)過(guò)濾收集所形成的沉淀物，以水(200mL)洗滌，在高真空下干燥16小時(shí)。使所形成的蠟狀固體溶于1.8L 1∶1氯仿∶甲醇中，以硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(22.3g，93％)，為暗黃色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.3(bs，1H)，8.60(s，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，2H)，7.59(s，1H)，5.51(s，2H)，3.85(s，3H)，3.63(d，J＝8Hz，2H)，2.48(s，3H)，0.88(d，J＝8Hz，2H)，-0.026(s，9H)。對(duì)式C21H27N7O3SSi的質(zhì)量計(jì)算值485.63；實(shí)測(cè)值MH+(MS)486.6(m/z)。
            
 步驟B使得自步驟A的化合物(4.27g，3.73mmol)的混合物溶于180mL THF中。使所形成的溶液冷卻至0℃，并小心添加LiAlH4粉末(2.6g，68.5mmol)。移除冷卻浴，并將反應(yīng)物在室溫及N2大氣下攪拌1.5小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至0℃，再通過(guò)相繼添加2.6mL H2O；2.6mL 15％NaOH(水溶液)；7.8mL H2O小心地使反應(yīng)淬滅。在攪拌10分鐘后，使反應(yīng)物經(jīng)過(guò)硅藻土的極薄墊片過(guò)濾(以THF、EtOAc及DCM沖洗)。濃縮濾液，產(chǎn)生淡黃色固體。通過(guò)以MeOH研制而獲得純醇(2.66g，66％產(chǎn)率)，并直接使用于步驟C。
            
 步驟B(替代程序；例如實(shí)施例76-39)向4，4-二氟哌啶鹽酸鹽(25.1mg，0.16mmol)在THF(2.0mL)中的溶液內(nèi)添加NaH(在礦油中的60％分散液，12mg，0.30mmol)。將混合物在N2大氣及室溫下攪拌10分鐘，然后，將甲烷磺酸鹽(31.4mg，0.06mmo1)與NaI(4mg，0.03mmol)添加至反應(yīng)燒瓶中。將反應(yīng)物在N2大氣及80℃下加熱8小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至室溫，并添加15mL飽和NH4Cl(水溶液)溶液。將反應(yīng)物以二氯甲烷(20mL)稀釋?zhuān)蛛x液層。以二氯甲烷(2x20mL)萃取水層。將有機(jī)相以15mL飽和NaHCO3(水溶液)，接著以鹽水(15mL)洗滌。使有機(jī)相以Na2SO4干燥，在真空中濃縮。通過(guò)制備型TLC純化(10％MeOH/CH2Cl2)，獲得19.7mg(60％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
            
 步驟C將得自步驟B的化合物(2.40g，4.49mmol)、胺(1.57g，13.46mmol)及NaI(63.0mg，0.449mmol)在45mL THF中的混合物，在80℃下加熱12小時(shí)。將其以200mL CH2Cl2稀釋?zhuān)⒁?00mL飽和NaHCO3水溶液，接著以鹽水(100mL)洗滌。在真空下移除溶劑。使殘余物通過(guò)快速色譜法純化，以5％至10％MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得1.68g標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.49(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.82(s，1H)，7.60(s，1H)，7.49(s，1H)，6.86(s，1H)，5.54(s，2H)，3.79(brs，3H)，3.67(t，J＝8.3Hz，2H)，3.36(s，2H)，2.65-2.80(m，2H)，2.50(s，3H)，1.11(s，6H)，1.02(t，J＝7.1Hz，2H)，0.96(t，J＝8.2Hz，H)，0.01(s，9H)。向Sem-保護(hù)的化合物(2.0g，3.6mmol)在36mL MeOH/CH2Cl2(1∶1)中已在80℃下攪拌的溶液內(nèi)添加36mL在二氧六環(huán)中的4N HCl。將反應(yīng)物在80℃下攪拌30分鐘。使其冷卻至室溫后，添加120mL醚。通過(guò)過(guò)濾收集固體，以醚洗滌，在真空下干燥，獲得2.0g標(biāo)題化合物，為其HCl鹽形式。對(duì)式C20H26N8OS的質(zhì)量計(jì)算值426.2；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)427.2(m/z)。
            
 使用基本上如關(guān)于實(shí)施例76所述的相同程序，制成下列化合物。
            
 表15     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      實(shí)施例76-11H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.24(s，1H)，8.23(s，2H)，8.07(s，1H)，7.35(s，1H)，4.57(d，J＝12.8Hz，2H)，3.81(t，J＝4.8，2H)，3.57(q，J＝14.0，6.8Hz，2H)，3.52(m，2H)，3.41(m，2H)，2.60(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21(t，J＝6.8Hz，3H).HPLC-MS tR＝2.28分鐘(UV254nm)。對(duì)式C20H26N8OS的質(zhì)量計(jì)算值426.2；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)427.2(m/z)。
            
 實(shí)施例76-21H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，8.29(s，2H)，7.32(s，1H)，4.88(d，1H)，4.46(d，J＝16.1Hz，1H)，3.82(d，J＝12.3Hz，1H)，3.71(d，J＝12.3Hz，1H)，3.64(m，1H)，2.65(s，3H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H).HPLC-MS tR＝2.26分鐘(UV254nm)。
            
 實(shí)施例76-31H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，2H)，8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.25(s，1H)，4.72(d，J＝15.6Hz，1H)，4.53(t，J＝15.6，1H)，3.66(s，2H)，3.61(m，1H)，3.40(m，1H)，2.57(s，3H)，1.33-0.95(8H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H).HPLC-MS tR＝2.26分鐘(UV254nm)。對(duì)式C20H26N8OS的質(zhì)量計(jì)算值452.2；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)453.2(m/z)。
            
 實(shí)施例76-41H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，2H)，8.15(s，1H)，8.00(s，1H)，7.21(s，1H)，4.95(d，J＝16.0Hz，1H)，4.35(d，J＝16.8Hz，1H)，4.07(d，J＝12.4Hz，1H)，3.82(d，J＝12.8Hz，1H)，3.52(m，2H)，2.57(s，3H)，1.96-1.58(10H)，1.26(t，J＝6.8Hz，3H).HPLC-MS tR＝2.48分鐘(UV254nm)。對(duì)式C20H26N8OS的質(zhì)量計(jì)算值466.3；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)467.3(m/z)。
            
 實(shí)施例76-51H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，8.25(s，2H)，8.10(s，1H)，7.39(s，1H)，4.65(d，J＝14.0Hz，1H)，4.52(d，J＝10.8Hz，1H)，4.24(d，J＝14.0Hz，1H)，3.85(d，J＝18.0Hz，1H)，3.65-3.44(4H)，2.65(s，3H)，1.97-1.58(6H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).HPLC-MS tR＝2.35分鐘(UV254nm)。對(duì)式C20H26N8OS的質(zhì)量計(jì)算值452.2；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)453.2(m/z)。
            
 實(shí)施例76-61H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，3H)，8.03(s，1H)，7.23(s，1H)，4.38(d，J＝5.6Hz，1H)，3.79(d，J＝5.4Hz，1H)，3.63(d，J＝12.4Hz，1H)，3.53(m，1H)，3.10(m，1H)，2.58(s，3H)，1.34(s，6H)，0.87(t，J＝6.2Hz，3H).HPLC-MS tR＝2.39分鐘(UV254nm)。對(duì)式C20H26N8OS的質(zhì)量計(jì)算值440.2；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)441.2(m/z)。
            
 實(shí)施例76-71H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33m(3H)，8.15s(1H)，7.41s(1H)，4.80(d，2H)，4.15(d，2H)，4.06(d，2H)，3.62(d，2H)，3.58(m，1H)，2.68(d，3H)，2.21(m，1H)，1.81(m，6H)及1.45(s，3H).HPLC-MStR＝1.80分鐘(UV254nm)。對(duì)式C21H26N8OS的質(zhì)量計(jì)算值438.55，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 439.1(M+H)。
            
 實(shí)施例76-81H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73bs(1H)，9.2bs(1H)，8.28s(2H)，8.09s(1H)，8.08s(1H)，7.36s(1H)，4.71m(1H)，4.05m(1H)，3.82m(1H)，3.63m(1H)，3.25m(2H)，1.97m(1H)，1.65m(6H)及1.30s(3H)。
            
 實(shí)施例76-91H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(1H)，8.25(2H)，8.08(1H)，7.32(1H)，4.71(1H)，4.08(1H)，3.84(1H)，3.52(3H)，3.46(1H)，2.63(3H)，2.17(2H)，1.87-1.73(6H)，1.45(3H)。
            
 實(shí)施例76-101H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(1H)，8.25(2H)，8.08(1H)，7.32(1H)，4.71(1H)，4.08(1H)，3.84(1H)，3.52(3H)，3.46(1H)，2.63(3H)，2.17(2H)，1.87-1.73(6H)，1.45(3H)。
            
 實(shí)施例76-111H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，2H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.25(s，1H)，4.48(d，1H)，4.37(d，1H)，3.46(s，3H)，2.91-3.60(m，6H)，2.62(s，3H)，1.40-1.89(m，4H)，0.92.(s，3H)。
            
 實(shí)施例76-121H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，2H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.25(s，1H)，4.48(d，1H)，4.37(d，1H)，3.46(s，3H)，2.91-3.60(m，6H)，2.62(s，3H)，1.40-1.89(m，4H)，0.92(s，3H)。
            
 實(shí)施例76-401H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，8.25(s，2H)，8.10(s，1H)，7.38(s，1H)，4.59(s，2H)，3.3-3.9(m，4H)，2.64(s，3H)，2.3-2.5(m，4H)。
            
 實(shí)施例76-421H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(寬廣s，2H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.15(s，1H)，4.10(d，J～14Hz，1H)，3.96(d，J～14Hz，1H)，3.54-3.66(m，1H)，3.07-3.17(m，1H)，2.62-2.72(m，1H)，2.53(s，3H)，1.82-2.21(m，4H)。
            
 實(shí)施例77     
            
      將碘化乙烷(52.5g，336.5mmol)與2-氨基-2-甲基-1-丙醇(30.0g，336.5mmol)的混合物在60℃下攪拌15分鐘。將其以500mL醚稀釋?zhuān)⑼ㄟ^(guò)添加5N NaOH水溶液堿化，直到其達(dá)到pH＝10為止。分離有機(jī)層。以醚(500mLx3)萃取水層。將合并的有機(jī)物質(zhì)相繼以100mL水與100mL鹽水洗滌，然后以無(wú)水Na2SO4干燥。移除溶劑，提供20g粗產(chǎn)物，使其通過(guò)在150mL己烷中重結(jié)晶而純化，得到13g白色固體。使固體通過(guò)在減壓下的升華作用進(jìn)一步純化，獲得12g標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.28(s，2H)，2.54(qt，J＝7.1Hz，2H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，1.07(s，6H)。
            
 實(shí)施例78     
            
      步驟A使底物(10g)懸浮于THF(200mL)中。然后慢慢添加氫化鋰鋁溶液(110mL，2M，在THF中)。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。使溶液冷卻至0℃，并慢慢添加飽和Na2SO4水溶液(200mL)。使混合物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，以乙酸乙酯(400mL)洗滌濾餅。將有機(jī)層以水(200mL)與鹽水(200mL)洗滌。使有機(jī)層干燥(無(wú)水Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到氨基醇(6.9g)。在室溫下，使氨基醇(6.9g)溶于THF(80mL)與水(80mL)中。添加碳酸鉀(14.76g)。接著逐滴添加THF(40mL)中的氯甲酸芐酯(8.28mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)出溶劑，并添加乙酸乙酯(100mL)。分離兩層，以乙酸乙酯(2x100mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層以鹽水(200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，使其通過(guò)柱色譜法純化。將外消旋氨基醇通過(guò)SFC HPCL方法手性分離。然后，分別地繼續(xù)采用相應(yīng)于吸收峰1與吸收峰2的對(duì)映異構(gòu)體，以制備其相應(yīng)的結(jié)構(gòu)單位。
            
 步驟B使得自步驟A的醇(1.936g)溶于二氯甲烷(80mL)中，并在室溫下，以質(zhì)子海綿(8.32g)處理。然后添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(5.69g)。將混合物攪拌1小時(shí)。以飽和氯化銨水溶液(100mL)使反應(yīng)淬滅。分離兩液層，以二氯甲烷(2x100mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層相繼以鹽酸(200mL，1N)、飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，使其通過(guò)柱色譜法純化。
            
 步驟C將EtOH中的得自步驟B的對(duì)映異構(gòu)純的甲基醚，以Pd(OH)2/碳(20重量％)處理，并在氫氣氛中，在大氣壓力及室溫下攪拌2小時(shí)。濾出混合物，使濾液在減壓下蒸發(fā)，獲得胺。
            
 實(shí)施例79     
            
      步驟A在-78℃下，將THF(50mL)中的酯(6359mg，24.7mmol)逐滴添加至THF(200mL)中的LDA(1.8M，在THF中，27.5mL，49.4mmol)內(nèi)。使反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝兀⒃谠摐囟认聰嚢柽^(guò)夜。使反應(yīng)物冷卻至0℃，并以飽和NH4Cl溶液使反應(yīng)淬滅。以H2O稀釋混合物，以EtOAc萃取(x2)。使合并的有機(jī)層以無(wú)水Na2SO4干燥，再濃縮。通過(guò)柱色譜法純化，獲得標(biāo)題化合物(6221mg，93％)。LCMS tR＝2.27分鐘.對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值271.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 216.1(M+H-C4H8)。向酯(4659mg，17.2mmol)在THF(300mL)中的溶液內(nèi)添加LiBHEt3(69mL，1M，在THF中)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。通過(guò)添加飽和NH4Cl使其淬滅。將混合物以CH2Cl2萃取。使合并的有機(jī)層以無(wú)水Na2SO4干燥，再濃縮。通過(guò)柱色譜法純化，獲得標(biāo)題化合物(3032mg，77％)。LCMStR＝1.82分鐘.對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值229.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 174.1(M+H-C4H8)。
            
 步驟B在0℃下，將NaH(1324mg，在礦油中的60％分散液，33.1mmol)分次添加至得自步驟A的化合物與MeI(3.3mL，52.9mmol)在DMF(66mL)中的混合物內(nèi)。使反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝?，并在該溫度下攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)物冷卻至0℃，并以飽和NH4Cl溶液使反應(yīng)淬滅。以H2O稀釋混合物，以EtOAc萃取(x2)。使合并的有機(jī)層以無(wú)水Na2SO4干燥，再濃縮。通過(guò)柱色譜法純化，獲得標(biāo)題化合物(2633mg，82％)。LCMStR＝2.32分鐘.對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值243.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 188.1(M+H-C4H8)。在0℃下，將化合物4(901mg，3.71mmol)的溶液在CH2Cl2中的20％TFA(20mL)內(nèi)攪拌30分鐘，然后室溫15分鐘。使反應(yīng)混合物濃縮。將粗制殘余物使用于實(shí)施例，無(wú)需進(jìn)一步純化。LCMS tR＝0.26分鐘.對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值143.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 144.1(M+H)。
            
 步驟C在0℃下，將THF(1mL)中的CbzCl(604μL，4.08mmol)添加至得自步驟B的化合物與K2CO3(1125mg，8.15mmol)在THF(20mL)與H2O(20mL)中的混合物內(nèi)。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物以EtOAc萃取(x2)。使合并的有機(jī)層以無(wú)水Na2SO4干燥，再濃縮。通過(guò)柱色譜法純化，獲得標(biāo)題化合物(965mg，94％)。LCMS tR＝2.28分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值277.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 278.1(M+H)。將標(biāo)題胺類(lèi)利用具有HPLC能力的Gilson GX-281液體處理系統(tǒng)手性分離。分離是使用下列條件完成手性技術(shù)Chiral PAK AD柱(5x50cm；20μ)；流率＝50mL/分鐘；7.5％異丙醇在己烷中(恒定組成)；在210nm下觀察。
            
 步驟D使得自步驟C的對(duì)映異構(gòu)純的異構(gòu)體溶于EtOH(6mL)中的(1mmol，277mg)內(nèi)，與20％Pd(OH)2(51mg)混合，并在H2氣瓶及室溫下攪拌2小時(shí)。經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，再濃縮，獲得標(biāo)題化合物，將其使用于下一步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化。LCMS tR＝0.26分鐘.對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值143.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 144.1(M+H)。
            
 實(shí)施例80     
            
      步驟A母體化合物是使用氯化酰、酸類(lèi)、脲類(lèi)及異氰酸酯，使用標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件從實(shí)施例76-2制得。
            
 步驟B使得自步驟A的Sem-保護(hù)的物質(zhì)溶于1，4-二氧六環(huán)(1mL)中，并以1，4-二氧六環(huán)中的4N HCl(1mL)處理。然后在60℃下加熱1小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，使所形成的殘余物通過(guò)制備型HPLC純化，并轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。
            
 使用基本上如關(guān)于實(shí)施例80所述的相同程序，制成下列化合物。
            
 表16     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      實(shí)施例81     
            
      步驟A起始砜是基本上通過(guò)實(shí)施例6中所述的相同程序制成，不同之處是使用乙基二羥基硼烷或環(huán)丙基二羥基硼烷。表17中所列示的最后產(chǎn)物是利用實(shí)施例76所述的程序獲得。
            
 表17     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      實(shí)施例82     
            
      步驟A標(biāo)題化合物是使用如實(shí)施例7所述制成，不同之處是使用叔丁基胺。
            
 步驟B在室溫下，向步驟A的產(chǎn)物(1當(dāng)量)在THF(3mL)中的溶液內(nèi)添加DIEA(3當(dāng)量)與各個(gè)三氟甲烷磺酸鹽(1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)物在回流下加熱，直到通過(guò)LC-MS分析發(fā)現(xiàn)起始物質(zhì)消耗為止。使溶液冷卻至室溫，在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，30％乙酸乙酯/二氯甲烷)，獲得所要偶合的中間體。使此物質(zhì)溶于1，4-二氧六環(huán)中，添加HCl(4N，在二氧六環(huán)中)，并使混合物聲處理，直到HPLC顯示無(wú)起始物質(zhì)殘留時(shí)為止。在減壓下濃縮混合物，通過(guò)制備型HPLC純化，并轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得表18中的標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
            
 表18     
            
        
            
      實(shí)施例83     
            
      步驟A在室溫下，將硫代甲醇鈉(39mg，3.00當(dāng)量)添加至實(shí)施例7中制成的甲烷磺酸鹽(100mg，1.00當(dāng)量)與碘化鈉(14mg，0.50當(dāng)量)在DMF(6mL)中的正在攪拌混合物內(nèi)。將所形成的混合物攪拌2.5小時(shí)，此時(shí)LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。以飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)使反應(yīng)淬滅，然后以二氯甲烷(2x70mL)萃取。使合并的有機(jī)物質(zhì)以無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體100mg(＞99％)。
            
 步驟B在室溫下，將間-氯過(guò)苯甲酸(66mg，2.05當(dāng)量)添加至得自步驟A的化合物(91mg，1.00當(dāng)量)在二氯甲烷(3mL)中的正在攪拌溶液內(nèi)。將混合物攪拌2小時(shí)，此時(shí)，薄層色譜法顯示反應(yīng)已完成。將混合物以乙酸乙酯(40mL)稀釋?zhuān)缓笠燥柡吞妓釟溻c水溶液(15mL)與鹽水(10mL)洗滌，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。使此物質(zhì)溶于1，4-二氧六環(huán)中，添加HCl(4N，在二氧六環(huán)中)，并使混合物聲處理，直到HPLC顯示無(wú)起始物質(zhì)殘留時(shí)為止。在減壓下濃縮混合物，通過(guò)制備型HPLC純化，并轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得標(biāo)題化合物，為灰白色固體18mg(27％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，8.24(s，2H)，7.96(s，1H)，7.83(s，1H)，7.28(s，1H)，4.61(s，2H)，3.01(s，3H)，2.53(s，3H).HPLC tR＝4.04分鐘(UV254nm)。對(duì)C15H15N7O2S2的質(zhì)量計(jì)算值389.1；實(shí)測(cè)值MH+(MS)390.7(m/z)。
            
 實(shí)施例84     
            
      步驟A將EtN(iPr)2(10.55mL，60.69mmol)在0℃下，添加至DMF(100mL)中的酸(2953mg，20.23mmol，根據(jù)Bioorganic & MedicinalChemistry，11(20)，4333-4340；2003制成)、EDCI(5817mg，30.34mmol)、HOBT(4100mg，30.34mmol)及哌啶(2398μL，24.28mmol)內(nèi)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將粗制反應(yīng)物質(zhì)以EtOAc稀釋?zhuān)⒁喳}水洗滌(2x)。使有機(jī)層以Na2SO4干燥，過(guò)濾，再濃縮，得到粗產(chǎn)物，使其層析，獲得產(chǎn)物酰胺。HPLC-MS tR＝1.57分鐘(UV254nm)。對(duì)式M+的質(zhì)量計(jì)算值213.0，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 214.1(M+H)。
            
 步驟B在0℃下，將粉末狀KNO3(1100.8mg，10.89mmol)分次添加至酰胺(927.6mg，4.356mmol)在濃H2SO4(20mL)中的攪拌的溶液內(nèi)。在0℃下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾倒在冰上。以CH2Cl2萃取，且將合并的有機(jī)層以H2O洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮。通過(guò)柱色譜法純化，首先獲得不期望的硝化作用產(chǎn)物545.5mg(48.5％)，HPLC-MS tR＝1.79分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值258.0，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 259.1(M+H)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，1H，J＝0.4Hz)，3.67(m，4H)，1.73(m，6H)，接著為需要的硝化作用產(chǎn)物435.6mg(38.8％)，HPLC-MS tR＝1.68分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值258.0，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 259.1(M+H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(d，1H，J＝3.2Hz)，3.67(m，4H)，1.71(m，6H)。
            
 步驟C向硝基酰胺(435.6mg，1.69mmol)在HOAc(20mL)中的溶液內(nèi)添加鐵粉(471.5mg，8.44mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱30分鐘。使混合物冷卻至室溫，再濃縮至干燥。向殘余物中添加30mL 20％MeOH/CH2Cl2，接著為20mL飽和NaHCO3水溶液。將混合物攪拌，直到停止起泡。將混合物通過(guò)EtOAc萃取(x2)，以Na2SO4干燥，然后濃縮。將粗制胺使用于置換反應(yīng)，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MS tR＝1.32分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值228.0，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 229.1(M+H)。
            
 步驟D在室溫下，將得自步驟C的粗制胺(491.5mg，2.156mmol)與砜(292mg，0.719mmol)在DMSO(10mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，172.5mg，4.312mmol)處理。將混合物攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。以EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，以飽和NH4Cl洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮，得到粗產(chǎn)物4。純化獲得化合物4。HPLC-MStR＝2.503分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值555.2，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z556.3(M+H)。
            
 步驟E在0℃下，向得自步驟D的酰胺(120mg，0.216mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液內(nèi)添加氫化鋰鋁(86.4mg，2.162mmol)與乙醚(3mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。以H2O(86μL)、3N NaOH(86μL)及H2O(264μL)使反應(yīng)淬滅。過(guò)濾反應(yīng)物，再濃縮，得到粗制化合物5。HPLC-MS tR＝1.738分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值541.2，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 542.2(M+H)。
            
 步驟F在0℃下，將二氧六環(huán)中的4N HCl(3mL)添加至得自步驟E的粗產(chǎn)物中。將混合物在室溫下攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。濃縮獲得粗產(chǎn)物。通過(guò)制備型LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得標(biāo)題化合物。HPLC-MS tR＝0.923分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值411.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 412.2(M+H)。
            
 實(shí)施例85     
            
      基本上通過(guò)實(shí)施例84中所示的相同程序，可制成標(biāo)題化合物。HPLC-MS tR＝1.005分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值425.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 426.2(M+H)。
            
 實(shí)施例86     
            
      步驟A向硝基酯(2285mg，12.22mmol)在HOAc(55mL)中的溶液內(nèi)添加鐵粉(6825mg，122.20mmol)。將反應(yīng)混合物在75℃下加熱10分鐘。使混合物冷卻至室溫，然后添加200mL的MeOH。使所形成的混合物經(jīng)過(guò)硅藻土(將硅藻土以另外量的MeOH沖洗)過(guò)濾。濃縮濾液，以移除大部分AcOH。向殘余物中添加50mL 20％MeOH/CH2Cl2，接著為飽和NaHCO3水溶液，直到停止起泡。將混合物通過(guò)EtOAc萃取(x2)，以Na2SO4干燥，然后濃縮。使用粗制胺，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MS tR＝1.07分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值157.0，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 158.1(M+H)。
            
 步驟B在室溫下，將氨基酯(850mg，5.414mmol)與得自實(shí)施例1的砜(1當(dāng)量，1469mg，3.609mmol)在DMSO(36mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，14.43mmol，577mg)分次處理。10分鐘后，反應(yīng)的LC-MS分析顯示反應(yīng)已完成。當(dāng)通過(guò)水浴冷卻時(shí)，逐滴以飽和NH4Cl(5mL)使反應(yīng)淬滅，然后添加H2O(160mL)，以乙酸乙酯萃取(2x)。將合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。蒸發(fā)，通過(guò)柱色譜法純化(0至100％EtOAc/己烷)，獲得標(biāo)題化合物(1492mg，85％)。HPLC-MS tR＝2.41分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值484.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 485.2(M+H)。
            
 步驟C在-78℃下，向步驟B的產(chǎn)物(206mg，0.4271mmol)在THF(8mL)中的溶液逐滴用DIBAL(1.0M，在CH2Cl2中，2.56mL)處理。在-78℃下攪拌4.5小時(shí)后，LCMS顯示少量起始物質(zhì)存在。再添加2當(dāng)量DIBAL(0.85mL)。在-78℃下再攪拌0.5小時(shí)后，在-78℃下，分次添加鹽水(6mL)，以使過(guò)量試劑淬滅。以CH2Cl2萃取(3x)反應(yīng)混合物。蒸發(fā)溶劑，通過(guò)柱色譜法純化(0-＞100％2％MeOH在EtOAc/己烷中)，獲得醇(153mg，79％)。HPLC-MS tR＝2.01分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值456.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 457.1(M+H)。
            
 步驟D在0℃下，向得自步驟C的醇(537mg，1.17mmol)在THF(26mL)中的溶液內(nèi)添加H2O(0.078mL)，接著為Dess-Martin過(guò)碘烷(599mg，1.41mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。以CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，并以飽和NH4Cl水溶液洗滌。使有機(jī)物質(zhì)以無(wú)水Na2SO4干燥，然后濃縮。通過(guò)柱色譜法純化，獲得醛(237.1mg，44％)。HPLC-MS tR＝2.15分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值454.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 455.1(M+H)。
            
 步驟E向醛(94mg，0.21mmol)與4-氟哌啶鹽酸鹽(58mg，0.41mmol)在DCE(10mL)中的混合物內(nèi)添加DIEA(144μL，0.828mmol)，接著為NaBH(OAc)3(139mg，0.62mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后以CH2Cl2稀釋?zhuān)⒁燥柡蚇aHCO3溶液洗滌。使有機(jī)物質(zhì)以無(wú)水Na2SO4干燥，接著濃縮。將此粗產(chǎn)物使用于下一步驟，無(wú)需純化。HPLC-MS tR＝1.57分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值541.2，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 542.2(M+H)。
            
 步驟F在0℃下，將二氧六環(huán)中的4N HCl(5mL)添加至粗制胺中。將混合物在室溫下攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。濃縮，并通過(guò)制備型LC純化，獲得標(biāo)題化合物。HPLC-MS tR＝0.89分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值411.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 412.1(M+H)。
            
 實(shí)施例87     
            
      基本上通過(guò)如實(shí)施例86的相同程序，可制成標(biāo)題化合物。HPLC-MStR＝0.97分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值429.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z430.1(M+H)。
            
 實(shí)施例88     
            
      基本上通過(guò)如實(shí)施例86的相同程序，可制成標(biāo)題化合物。HPLC-MStR＝0.99分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值443.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z444.1(M+H)。
            
 實(shí)施例89     
            
      部分A使6-溴基化合物(4562mg，10.39mmol)、PdCl2dppf(424.3mg，0.519mmol)、CuI(296.9mg，1.56mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(5617μL，16.627mmol)在CH3CN(100mL)中的混合物回流，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。添加1N HCl(15mL)，并將混合物攪拌，直到LCMS顯示轉(zhuǎn)化成酮為止。以EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，以飽和NH4Cl洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮。純化，獲得酮(3200mg，76％)。HPLC-MS tR＝2.32分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值403.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 404.2(M+H)。
            
 部分B在0℃下，將雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(2745μL，14.89mmol)逐滴添加至CH2Cl2(1mL)中的得自部分A的酮(600mg，1.489mmol)內(nèi)。將混合物在室溫下攪拌1周，然后小心地逐滴添加至飽和NaHCO3溶液中。以CH2Cl2萃取混合物，并使有機(jī)層以Na2SO4干燥，再濃縮。純化，獲得二-氟化合物。HPLC-MS tR＝2.52分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值425.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 426.2(M+H)。
            
 部分C將m-CPBA(1515.7mg，6.76mmol)添加至部分B的產(chǎn)物(1307mg，3.07mmol)在CH2Cl2(31mL)中的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，以EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，以飽和NaHCO3洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮。直接使用砜(5-A)，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MS tR＝2.17分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值457.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 458.0(M+H)。
            
 部分D在室溫下，將氨基異噻唑(400mg，2.53mmol)與得自部分C的砜(964mg，2.11mmol)在DMF(13mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，4.64mmol，186mg)處理。將混合物攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。以EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，以飽和NH4Cl洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮。純化獲得置換產(chǎn)物(438.5mg，39％)。HPLC-MStR＝2.22分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值535.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z536.1(M+H)。
            
 部分E向酯(406.5mg，0.759mmol)在THF(39mL)中的溶液內(nèi)添加LiBHEt3(3.79mL，在THF中的1M溶液)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。通過(guò)添加飽和NH4Cl水溶液(15mL)使其淬滅。將混合物通過(guò)30mL CH2Cl2萃取。使有機(jī)物質(zhì)濃縮，并將粗制醇使用于下一步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MS tR＝1.99分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值507.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 508.1(M+H)。
            
 部分F向得自部分E的粗制醇在THF中的溶液(40mL)內(nèi)添加三乙胺(365μL，2.62mmol)與甲磺酰氯(173μL，2.23mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。通過(guò)添加MeOH使其淬滅。將溶液通過(guò)30mL CH2Cl2稀釋?zhuān)?5mL的2N HCl水溶液、水及鹽水連續(xù)洗滌。在真空下移除溶劑，獲得粗制甲烷磺酸鹽，將其使用于下一轉(zhuǎn)變中，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝2.35分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值585.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z586.1(M+H)。
            
 部分G將粗制化合物(30mg，0.051mmol)、3-甲基哌啶(24μL，0.205mmol)、EtN(iPr)2(54μL，0.307mmol)及NaI(1mg)在THF(2mL)中的混合物，在80℃下加熱1小時(shí)又10分鐘。使混合物在室溫下冷卻，接著濃縮。在0℃下，將二氧六環(huán)中的4N HCl(3mL)添加至粗制置換產(chǎn)物中。將混合物在室溫下攪拌，直到LCMS顯示反應(yīng)已完成為止。濃縮及純化獲得化合物5-1。HPLC-MS tR＝1.27分鐘(UV254nm)。對(duì)M+的質(zhì)量計(jì)算值458.1，實(shí)測(cè)值LC/MS m/z 459.1(M+H)。
            
 基本上通過(guò)實(shí)施例89中所示的相同程序，可制成表19中所羅列的化合物。
            
 表19     
            
        
            
        
            
        
            
      實(shí)施例90     
            
      步驟A向甲烷磺酸鹽(1.1g，1.65mmol)在DMSO(20mL)中的溶液內(nèi)，在室溫下添加NaI(280mg，1.88mmol)與NaCN(300mg，6.12mmol)。將混合物在60℃下攪拌1小時(shí)。將其以200mL EtOAc稀釋?zhuān)⒁运?200mLx2)洗滌。在真空下移除溶劑。使殘余物通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，60％EtOAc/己烷)，得到980mg標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.20(s，1H)，6.61(brs，2H)，5.56(s，2H)，3.88(s，2H)，3.75(t，2H)，3.65(t，2H)，2.53(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.07(s，9H)。
            
 步驟B使得自步驟A的化合物(530mg，0.889mmol)在30mL CH2Cl2中的溶液冷卻至0℃。向其中慢慢添加DIBAL-H溶液(1M，在CH2Cl2中，3.56mL，3.56mmol)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌20分鐘。以1mL MeOH使其淬滅，并將所形成的溶液與50mL飽和洛瑟爾鹽溶液在室溫下一起攪拌2小時(shí)。分離有機(jī)層，在真空下移除溶劑。使殘余物通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，10％7N NH3在MeOH/CH2Cl2中)，獲得450mg標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.83(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.05(s，1H)，6.65(brs，2H)，5.55(s，2H)，3.75(t，2H)，3.65(t，2H)，3.16(t，2H)，2.95(t，2H)，2.52(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.08(s，9H)。
            
 步驟C將得自步驟B的化合物(400mg，0.667mmol)與NaOAc(400mg，4.88mmol)在20mL AcOH中的溶液，在60℃下攪拌。向其中慢慢添加亞硝酸叔丁酯(1.40mL，11.8mmol)。將反應(yīng)物在60℃下攪拌20分鐘。使其冷卻至室溫，并添加20mL CH2Cl2。濾出固體，在真空下移除濾液中的溶劑。將殘余物以100mL CH2Cl2稀釋?zhuān)⒁?0mL飽和NaHCO3水溶液洗滌。濃縮有機(jī)部分。使殘余物溶于10mL MeOH中。向此溶液中添加NaOH(200mg)在1mL水中的溶液。在室溫下攪拌30分鐘后，將其以100mL CH2Cl2稀釋?zhuān)?00mL鹽水洗滌。在真空下移除溶劑。使殘余物通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，75％EtOAc/己烷)，獲得240mg標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.81(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.05(s，1H)，6.65(brs，2H)，5.57(s，2H)，4.03(t，2H)，3.75(t，2H)，3.65(t，2H)，3.01(t，2H)，2.52(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.10(s，9H)。
            
 實(shí)施例91     
            
      步驟A向?qū)嵤├?0(200mg，0.333mol)在10mL THF中的溶液內(nèi)添加NEt3(84mg，0.830mmol)，接著為甲磺酰氯(76.4mg，0.667mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌20分鐘。通過(guò)添加10mL水使其淬滅，并以50mLCH2Cl2稀釋。將混合物以20mL的0.5N HCl水溶液洗滌。使有機(jī)物質(zhì)以無(wú)水Na2SO4干燥。在真空下移除溶劑。使殘余物通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，70％EtOAc/己烷)，獲得180mg標(biāo)題化合物。
            
 步驟B將得自步驟A的甲烷磺酸鹽(42mg，0.062mmol)、硫代嗎啉(16mg，0.16mmol)、K2CO3(8.5mg，0.062mmol)及微量NaI在1.5mLTHF中的混合物，在80℃下攪拌24小時(shí)。使其冷卻至室溫。在真空下移除溶劑。使殘余物通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，5％7N NH3在MeOH/CH2Cl2中)，獲得37mg標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57(s，1H)，7.05(s，1H)，6.64(brs，2H)，5.55(s，2H)，3.75(t，2H)，3.65(t，2H)，2.64-3.08(m，8H)，2.52(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.10(s，9H)。
            
 步驟C向得自步驟B的產(chǎn)物(37mg，0.054mmol)在2mL THF/MeOH(1∶1)中已在80℃下攪拌的溶液內(nèi)添加0.5mL在二氧六環(huán)溶液中的4NHCl。將反應(yīng)物在80℃下攪拌30分鐘。使其冷卻至室溫，并以2mL THF與1mL醚稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集固體，再以醚洗滌，獲得26mg標(biāo)題化合物，為其HCl鹽形式。HPLC-MS tR＝2.21分鐘(UV254nm)。對(duì)式C19H20N8OS的質(zhì)量計(jì)算值426.1；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)427.2(m/z)。
            
 基本上通過(guò)實(shí)施例91中所述的相同程序，僅在步驟B中，以其它各個(gè)脂族胺類(lèi)置換硫代嗎啉，制成表20第2欄中所示的化合物。
            
 表20     
            
        
            
        
            
      實(shí)施例92     
            
      步驟A向四溴化碳(170mg，0.512mmol)在4mL CH2Cl2中已在0℃下攪拌的溶液內(nèi)添加PPh3(267mg，1.02mmol)。當(dāng)添加醛(200mg，0.341mmol)時(shí)，將反應(yīng)物在0℃下攪拌15分鐘。將所形成的溶液在0℃下再攪拌15分鐘。以10mL飽和NaHCO3水溶液使其淬滅。通過(guò)20mL CH2Cl2萃取混合物。將水相通過(guò)CH2Cl2(10mLx2)進(jìn)一步萃取。使合并的有機(jī)物質(zhì)濃縮，通過(guò)柱層析進(jìn)一步純化(SiO2，50％EtOAc/己烷)，獲得150mg標(biāo)題化合物。
            
 步驟B將得自步驟A的化合物(40mg，0.054mmol)與吡咯烷(30mg，0.43mmol)在0.6mL DMSO與0.15mL水中的攪拌的溶液在100℃下攪拌3小時(shí)。使其冷卻至室溫，并以15mL CH2Cl2稀釋。將內(nèi)容物以水、飽和NaHCO3水溶液及鹽水連續(xù)洗滌。使有機(jī)物質(zhì)濃縮，通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，3.5％7N NH3在MeOH/CH2Cl2中)，獲得20mg標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57(s，1H)，7.18(s，1H)，6.62(brs，2H)，5.55(s，2H)，3.90(s，2H)，3.75(t，2H)，3.67(t，2H)，3.45-3.62(m，4H)，2.52(s，3H)，1.35-1.63(m，6H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.08(s，9H)。
            
 步驟C將得自部分B的化合物(20mg，0.029mmol)在1mL THF與2mL TFA中的溶液，在60℃下攪拌2小時(shí)。在真空下移除溶劑。使殘余物溶于2mL THF中。向攪拌的溶液中添加1mL在醚中的1M HCl。通過(guò)過(guò)濾收集固體，并以醚洗滌，獲得10mg標(biāo)題化合物，為其HCl鹽形式。HPLC-MS tR＝2.55分鐘(UV254nm)。對(duì)式C19H20N8OS的質(zhì)量計(jì)算值408.2；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)409.2(m/z)。
            
 基本上通過(guò)實(shí)施例92中所述的相同程序，僅在步驟B中，以其它各個(gè)脂族胺類(lèi)置換吡咯烷，制成表21第2欄中所示的化合物。
            
 表21     
            
        
            
      實(shí)施例93     
            
      步驟A向甲烷磺酸鹽(560mg，0.841mmol)在16mL丙酮中的溶液內(nèi)添加LiBr(730mg，8.41mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將其以100mL CH2Cl2稀釋?zhuān)⒁喳}水(100mL)洗滌。在真空下移除溶劑。使殘余物通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，40％EtOAc/己烷)，獲得506mg標(biāo)題化合物。δ7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.30(s，1H)，6.70(brs，2H)，5.57(s，2H)，4.55(s，2H)，3.78(t，2H)，3.68(t，2H)，2.56(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.08(s，9H)。
            
 步驟B向得自步驟A的化合物(40mg，0.061mmol)在1.5mL THF中的溶液內(nèi)添加2-三-正丁基錫烷基吡啶(45mg，0.12mmol)與Pd(PPh3)4(17mg，0.015mmol)。將反應(yīng)物在密封小玻瓶中，在80℃下攪拌16小時(shí)。在真空下移除溶劑。使殘余物通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，3％7N NH3在MeOH/CH2Cl2中)，獲得32mg被三苯膦氧化物污染的粗制標(biāo)題化合物。將此物質(zhì)使用于步驟C，無(wú)需進(jìn)一步純化。
            
 步驟C在80℃下，使步驟B的產(chǎn)物溶于2mL MeOH/THF(1∶1)中。向此溶液中添加0.5mL在二氧六環(huán)中的4N HCl。將反應(yīng)物在80℃下攪拌30分鐘。使其冷卻至室溫，并以1mL THF稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集固體，再以THF與醚洗滌，獲得15mg標(biāo)題化合物，為其HCl鹽形式。δ8.8(d，1H)，8.86(t，1H)，8.10(s，3H)，7.92-8.08(m，3H)，7.22(s，1H)，4.60(s，2H)，2.58(s，3H).HPLC-MS tR＝2.00分鐘(UV254nm)。對(duì)式C19H16N8S的質(zhì)量計(jì)算值388.1；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)389.2(m/z)。
            
 基本上通過(guò)實(shí)施例93中所述的相同程序，僅在步驟B中，以其它各個(gè)錫烷基試劑置換2-三-正丁基錫烷基吡啶，制成表22第2欄中所示的化合物。
            
 表22     
            
        
            
        
            
        
            
      實(shí)施例94     
            
      步驟A向10mL THF/DMF(1∶1)的混合物中添加NaH(39.3mg，1.64mmol)。使其冷卻至-10℃，然后慢慢添加碘化三甲基锍(334mg，1.64mmol)在5mL DMSO中的溶液。向所形成的混合物中添加醛。將反應(yīng)物在室溫下攪拌40分鐘。以冰水使其淬滅，并以50mL CH2Cl2稀釋。將混合物以水與鹽水洗滌。在真空下移除溶劑。使殘余物通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，40％EtOAc/己烷)，獲得390mg標(biāo)題化合物。δ7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.67(s，1H)，7.59(s，1H)，7.10(s，1H)，6.80(brd，1H)，6.56(brd，1H)，5.57(s，2H)，4.02-4.10(m，1H)，3.78(t，2H)，3.69(t，2H)，3.07-3.25(m，2H)，2.58(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.08(s，9H)。
            
 步驟B將得自步驟A的化合物(270mg，0.450mmol)在4mL DMF中的溶液用甲烷硫醇化鈉(100mg，1.43mmol)處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。將其以15mL水稀釋。以EtOAc(20mLx3)萃取混合物。將合并的有機(jī)物質(zhì)以鹽水(20mL)洗滌，接著濃縮。使殘余物通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，70％EtOAc/己烷)，獲得220mg標(biāo)題化合物。δ7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.21(s，1H)，6.76(brd，1H)，6.56(brd，1H)，5.57(s，2H)，4.94(m，1H)，3.40-3.80(m，5H)，2.80-3.15(m，2H)，2.58(s，3H)，2.12(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.10(s，9H)。
            
 步驟C向得自步驟B的化合物(30mg，0.046mol)在1mL THF中的溶液內(nèi)添加NEt3(14mg，0.14mmol)，接著為甲磺酰氯(16mg，0.14mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌15分鐘。通過(guò)添加2mL水使其淬滅，并以15mL CH2Cl2稀釋。將混合物以10mL的0.2N HCl水溶液洗滌。使有機(jī)物質(zhì)以無(wú)水Na2SO4干燥，然后濃縮。將殘余物以NaI(10mg，0.071mmol)與哌啶(13mg，0.15mmol)在1mL THF中處理。將所形成的混合物在80℃下攪拌12小時(shí)。將其以15mL CH2Cl2稀釋?zhuān)⒁?5mL飽和NaHCO3水溶液洗滌。在真空下移除溶劑，使殘余物通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，3％7NNH3在MeOH/CH2Cl2中)，獲得12mg標(biāo)題化合物。
            
 步驟D向得自步驟C的化合物(12mg，0.017mmol)在1mLTHF/MeOH(1∶1)中的溶液內(nèi)添加0.5mL在二氧六環(huán)中的4N HCl。將反應(yīng)物在80℃下攪拌1小時(shí)。使其冷卻至室溫，并以10mL醚稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集固體，以醚洗滌，獲得8mg標(biāo)題化合物，為其HCl鹽形式。HPLC-MStR＝2.88分鐘(UV254nm)。對(duì)式C21H26N8S2的質(zhì)量計(jì)算值454.2；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)455.3(m/z)。
            
 基本上通過(guò)實(shí)施例94中所述的相同程序，僅在步驟B中，以其它各個(gè)脂族胺類(lèi)置換哌啶，制成表23第2欄中所示的化合物。
            
 表23     
            
        
            
      實(shí)施例95   基本上通過(guò)實(shí)施例94中所述的相同程序，僅在步驟A中，以苯硫醇化鈉置換甲烷硫醇化鈉，在步驟B中，采用各個(gè)脂族胺類(lèi)以置換哌啶，制成表24第2欄中所示的化合物。
            
 表24     
            
      實(shí)施例96     
            
      在室溫下，將二甲砜(281mg，2.99mmol)在5mL DMF中的攪拌的溶液用叔丁醇鈉(287mg，2.99mmol)處理5分鐘。然后添加醛。將反應(yīng)物在室溫下攪拌15分鐘。以飽和NH4Cl水溶液(5mL)使其淬滅。以50mL水稀釋混合物，并以50mL EtOAc/己烷(1∶1)，接著以25mL EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相以鹽水洗滌，然后濃縮。使殘余物通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，50％EtOAc/己烷)，獲得270mg標(biāo)題化合物。δ7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(s，1H)，7.60(s，1H)，7.20(s，1H)，6.67(brs，2H)，5.55(s，2H)，5.34-5.47(brs，1H)，3.90-3.98(brs，1H)，3.78(t，2H)，3.68(t，2H)，3.10(s，3H)，2.58(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.10(s，9H)。
            
 基本上通過(guò)實(shí)施例96步驟B與步驟C中所述的相同程序，制成表25第2欄中所示的化合物。
            
 表25     
            
        
            
      實(shí)施例97     
            
      表24第2欄中所示的化合物是根據(jù)上文反應(yīng)流程，并采用下述一般程序制成。
            
 步驟A向化合物醇(1.00g，1.70mmol)在20mL THF中的攪拌的溶液內(nèi)添加Dess-Martin過(guò)碘烷(1.84g，4.26mmol)與微量水。將反應(yīng)物在室溫下攪拌40分鐘。將其以200mL CH2Cl2稀釋?zhuān)⒁运c鹽水洗滌。使有機(jī)物質(zhì)以無(wú)水Na2SO4干燥。在真空下移除溶劑。使殘余物通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，40％EtOAc/己烷)，獲得250mg標(biāo)題化合物。
            
 步驟B向得自步驟A的化合物(0.05mmol)在1mL CH2Cl2/MeOH(1∶1)中的溶液內(nèi)添加各個(gè)胺(5當(dāng)量)與微量三氟乙酸。當(dāng)添加NaBH4(10當(dāng)量)時(shí)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。再持續(xù)攪拌10分鐘。以飽和NH4Cl水溶液使反應(yīng)淬滅。以CH2Cl2萃取混合物。使有機(jī)物質(zhì)濃縮，并使殘余物通過(guò)柱色譜法純化(SiO2，5％7N NH3，在MeOH/CH2Cl2中)，得到標(biāo)題化合物。
            
 步驟C向得自步驟B的化合物(0.05mmol)在1mL THF/MeOH(1∶1)中的溶液內(nèi)添加1mL在二氧六環(huán)中的4N HCl。將反應(yīng)物在80℃下攪拌30分鐘。使其冷卻至室溫，并以10mL醚稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集固體，分別獲得化合物97-1與97-2。
            
 表26     
            
      實(shí)施例98     
            
      部分A在室溫下，向異噻唑-醛(534mg；0.9mmol)在無(wú)水THF(9mL)中的溶液內(nèi)添加溴化甲基鎂(3M；1.8mL)。在攪拌20分鐘后，以5mL飽和NH4Cl水溶液使反應(yīng)混合物淬滅，并以CH2Cl2稀釋。以水與鹽水洗滌有機(jī)層。將水層以CH2Cl2逆萃取。使合并的有機(jī)層以硫酸鈉干燥，再濃縮，獲得粗產(chǎn)物。經(jīng)快速硅膠色譜法(EtOAc∶CH2Cl2＝2∶1)，獲得需要的甲醇(carbinol)，為白色固體(460mg；84％)，并有未反應(yīng)的醛(50mg)。1H-NMR(CDCl3)7.9(s，1H)；7.8(s，1H)；7.65(s，1H)；7.55(s，1H)；7.1(s，1H)；6.75-6.65(br-dd，2H)；5.55(s，2H)；4.95(t，J＝3Hz，1H)；3.8(t，J＝6Hz，2H)；3.7(t，J＝6Hz，2H)；2.55(s，3H)；1.6(d，J＝3Hz，3H)；1.0(m，2H)；0.05(s，9H)；-0.05(s，9H)。
            
 部分B在室溫下，將三乙胺(136mg；1.35mmol)與甲磺酰氯(88mg；0.77mmol)添加至得自部分A的甲醇(232mg；0.39mmol)在12mL THF中的溶液內(nèi)。10分鐘后，以水使反應(yīng)淬滅，并以CH2Cl2稀釋。將有機(jī)層以水與鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮，獲得粗產(chǎn)物。以CH2Cl2∶EtOAc(2∶1)自快速硅膠柱快速洗脫，獲得需要的甲烷磺酸鹽，為白色固體(268mg；100％)。1H-NMR(CDCl3)7.9(s，1H)；7.8(s，1H)；7.65(s，1H)；7.55(s，1H)；7.3(s，1H)；6.7(br-s，2H)；5.85(q，J＝4Hz，1H)；5.55(s，2H)；3.8(t，J＝6Hz，2H)；3.7(t，J＝6Hz，2H)；2.95(s，3H)；2.6(s，3H)；1.85(d，J＝4Hz，3H)；1.0(m，2H)；0.05(s，9H)；-0.05(s，9H)。
            
 部分C將甲烷磺酸鹽(40mg；0.06mmol)在2mL無(wú)水THF中的溶液，用六亞甲基亞胺(15mg；0.15mmol)加上催化量的NaI處理，并將混合物在回流下，在油浴中加熱(80℃；20小時(shí))。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以水與CH2Cl2稀釋。將有機(jī)層以水、鹽水洗滌，再以Na2SO4干燥。在真空中濃縮，獲得粗產(chǎn)物。純化是在快速硅膠柱上進(jìn)行，使產(chǎn)物以含有2-4％在甲醇中的7N-氨的CH2Cl2洗脫。獲得需要的二-SEM保護(hù)的胺產(chǎn)物，為無(wú)色薄膜(31mg；75％)。1H-NMR(CDCl3)7.9(s，1H)；7.8(s，1H)；7.65(s，1H)；7.55(s，1H)；7.3(s，1H)；6.6(br-s，2H)；5.55(s，2H)；4.0(br-s，1H)；3.8(t，J＝6Hz，2H)；3.7(t，J＝6Hz，2H)；2.8(br-s，4H)；2.6(s，3H)；1.75-1.5(m，11H)；1.0(m，2H)；0.05(s，9H)；-0.05(s，9H)。
            
 部分D向得自部分C的上述二-SEM保護(hù)的胺(31mg；0.045mmol)在0.2mL THF與0.2mL CH3OH中的溶液內(nèi)添加二氧六環(huán)中的4N-HCl(0.2mL)。將所形成的混合物在油浴中、在80℃下加熱30分鐘，然后，使其冷卻至室溫。將THF(2mL)添加至反應(yīng)混合物中，并通過(guò)過(guò)濾收集已沉淀的產(chǎn)物。將濾餅以THF與醚洗滌，在真空下干燥，以獲得標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(23mg)。
            
 在上述程序中，利用第一個(gè)步驟中的適當(dāng)Grignard試劑與第三個(gè)步驟中的適當(dāng)胺，制備并鑒定表1中所列示的所有目的化合物。
            
 表27     
            
        
            
        
            
      實(shí)施例99     
            
      使底物(500mg)懸浮于t-BuOH(30mL)中，并在室溫下連續(xù)添加Et3N(0.45mL)與DPPA(0.73mL)。然后，將混合物在85℃下加熱過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸發(fā)溶劑。使殘余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，并添加水(50mL)。將兩相混合物攪拌15分鐘。接著分離兩層，以乙酸乙酯(2x50mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層以鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，使其通過(guò)柱色譜法純化(SiO2)。HPLC-MS tR＝1.70.對(duì)C11H15NO3S的質(zhì)量計(jì)算值241.08；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)242.2(m/z)(UV254nm)。
            
 實(shí)施例100     
            
      部分A使二酸(3g)懸浮于CH2Cl2(50mL)中，并在室溫下連續(xù)添加N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.69g)、HATU(6.6g)及二異丙基乙胺(12.12mL)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，并通過(guò)添加水(100mL)使反應(yīng)淬滅。分離兩液層。使水層酸化至pH4.0，并以CHCl3(5x100mL)萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得產(chǎn)物。HPLC-MStR＝1.14.對(duì)C8H9NO4S的質(zhì)量計(jì)算值215.03；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)216.1(m/z)(UV254nm)。
            
 部分B使得自部分A的底物(3.2g)懸浮于t-BuOH(100mL)中，并在室溫下連續(xù)添加Et3N(2.27mL)與DPPA(3.64mL)。然后，將混合物在85℃下加熱過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。使殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，并添加水(100mL)。將兩相混合物攪拌15分鐘。接著分離兩層，以乙酸乙酯(2x100mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層以鹽水(150mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，使其通過(guò)柱色譜法純化(SiO2)。HPLC-MS tR＝1.55.對(duì)C12H18N2O4S的質(zhì)量計(jì)算值286.1；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)287.2(m/z)(UV254nm)。
            
 部分C使得自部分B的底物(191mg)溶于THF/Et2O(3mL/6mL)中，并冷卻至0℃。然后逐滴添加溴化甲基鎂(0.83mL，2.0M溶液)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?2小時(shí)，通過(guò)添加飽和氯化銨(10mL)使反應(yīng)淬滅。分離兩液層，并將水層以乙酸乙酯(10mL)萃取。以鹽水(30mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，使其通過(guò)柱色譜法純化(SiO2)。
            
 部分D使得自部分C的底物(10mg)溶于CH2Cl2中的30％TFA(2mL)內(nèi)，并將混合物攪拌30分鐘。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，使殘余物在真空中干燥。將此粗產(chǎn)物使用于下一步驟中，無(wú)需進(jìn)一步純化。
            
 部分E在氬氣下，使砜(574.19mg)與胺三氟乙酸鹽(514mg)溶于DMF(15mL)中，并以NaH(432mg，在油中的60％分散液)處理。在LCMS顯示起始物質(zhì)的完全轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物后，以飽和氯化銨溶液(15mL)使反應(yīng)混合物淬滅。然后添加乙酸乙酯(25mL)。分離兩液層，并以乙酸乙酯(25mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層以鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，使其通過(guò)柱色譜法純化(SiO2)。HPLC-MStR＝2.31.對(duì)C22H28N6O2SSi的質(zhì)量計(jì)算值468.2；實(shí)測(cè)值MH+(LCMS)469.1(m/z)(UV254nm)。
            
 部分F使酮(25mg)懸浮于Ti(O-i-Pr)4(1mL)中，并在氬氣下以哌啶(0.2mL)處理。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后添加甲醇(2mL)，接著為NaBH4(10mg)。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，且通過(guò)添加2M NaOH水溶液(5mL)使反應(yīng)淬滅。將其過(guò)濾，并將乙酸乙酯(5mL)添加至濾液中。分離兩液層，以乙酸乙酯(5mL)萃取水層。使合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，將其取至下一步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化。
            
 部分G使底物溶于二氧六環(huán)中的4N HCl內(nèi)，并攪拌30分鐘。LCMS顯示起始物質(zhì)的完全轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，使粗制物質(zhì)通過(guò)反相HPLC純化。HPLC-MS tR＝1.28.對(duì)C21H25N7S的質(zhì)量計(jì)算值407.2；實(shí)測(cè)值(M-84)+(LCMS)323(m/z)(UV254nm)。
            
 表28中的化合物是按照類(lèi)似程序制成的。
            
 表28     
            
      實(shí)施例101     
            
      步驟A向2-乙氧基乙胺(2.0g，22.4mmol)在乙醚(40mL)中的溶液內(nèi)，在0℃下，逐滴添加三氟乙酸酐(4.7g，22.4mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。將碳酸鉀(10g)添加至反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，并使有機(jī)濾液濃縮，獲得1.5g(36％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
            
 步驟B將得自步驟A的(三氟甲基)乙酰胺(1.5g，8.1mmol)在Et2O(20mL)中的溶液，添加至裝有Et2O(20mL)中的氫化鋰鋁(0.92g，24.3mmol)的燒瓶?jī)?nèi)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘，然后在回流下12小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至室溫，并以MeOH使反應(yīng)淬滅，直到起泡停止。將反應(yīng)物以Et2O(30mL)稀釋?zhuān)?jīng)過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。使濾液通過(guò)蒸餾而濃縮，獲得0.5g(36％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為無(wú)色液體。使用該胺無(wú)需進(jìn)一步純化。
            
 實(shí)施例102     
            
      步驟A向2-乙氧基乙胺(1.0g，11.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液內(nèi)，在0℃下添加吡啶(2.2g，28.1mmol)。然后，將二氟乙酸酐(2.3g，13.5mmol)慢慢添加至反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)物在0℃下再攪拌15分鐘，接著在室溫下2.5小時(shí)。以二氯甲烷(50mL)與H2O(20mL)稀釋反應(yīng)物。將反應(yīng)物相繼以1N HCl(水溶液)；飽和NaHCO3(水溶液)；鹽水洗滌。使有機(jī)相以NaSO4干燥，在真空中濃縮，獲得1.03g(55％產(chǎn)率)(二氟甲基)乙酰胺，為無(wú)色液體。
            
 步驟B在0℃下，同時(shí)在N2大氣下，將得自步驟A的(二氟甲基)乙酰胺(1.04g，6.20mmol)在Et2O(21mL)中的溶液，添加至裝有Et2O(25mL)中的氫化鋰鋁(0.47g，12.39mmol)的燒瓶?jī)?nèi)。將反應(yīng)物在N2大氣及室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)相繼添加0.47mL的H2O；0.47mL的15％NaOH(水溶液)溶液；1.4mL的H2O使反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)物在室溫下攪拌15分鐘，然后經(jīng)過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。使濾液通過(guò)蒸餾而濃縮，獲得0.79g(83％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為無(wú)色液體。使用該胺無(wú)需進(jìn)一步純化。
            
 實(shí)施例103     
            
      步驟A向1-氨基-1-環(huán)戊烷甲醇(1.0g，8.68mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液內(nèi)，在0℃下添加吡啶(2.4g，30.4mmol)。然后，將三氟乙酸酐(4.6g，21.7mmol)慢慢添加至反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)物在0℃下再攪拌15分鐘，接著在室溫下16小時(shí)。將反應(yīng)物相繼以1N HCl(水溶液)；飽和NaHCO3(水溶液)；鹽水洗滌。使有機(jī)相以NaSO4干燥，在真空中濃縮，獲得1.07g(60％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為淡褐色液體。將標(biāo)題化合物直接使用于下一反應(yīng)(步驟B)中，無(wú)需進(jìn)一步純化。
            
 步驟B在0℃下，同時(shí)在N2大氣下，將得自步驟A的(三氟甲基)乙酰胺(0.64g，3.06mmol)在Et2O(10mL)中的溶液，添加至裝有Et2O(30mL)中的氫化鋰鋁(0.35g，9.1mmol)的燒瓶?jī)?nèi)。將反應(yīng)物在N2大氣及0℃下攪拌30分鐘，接著在室溫下19小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至室溫，并攪拌3天。然后，使反應(yīng)物冷卻至0℃，通過(guò)相繼添加0.35mL的H2O；0.35mL的15％NaOH(水溶液)溶液；1.05mL的H2O使反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)物在室溫下攪拌20分鐘，接著經(jīng)過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。將濾餅以Et2O洗滌，在真空中濃縮，獲得0.39g(65％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。使用該胺無(wú)需進(jìn)一步純化。
            
 實(shí)施例104     
            
      步驟A向2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.0g，11.2mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液內(nèi)，在0℃下添加吡啶(3.1g，39.6mmol)。然后，將三氟乙酸酐(5.9g，28.1mmol)慢慢添加至反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)物在0℃下再攪拌15分鐘，接著在室溫下16小時(shí)。將反應(yīng)物相繼以1N HCl(水溶液)；飽和NaHCO3(水溶液)；鹽水洗滌。使有機(jī)相以NaSO4干燥，在真空中濃縮，獲得0.79g(38％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。
            
 步驟B在0℃下，同時(shí)在N2大氣下，將得自步驟A的(三氟甲基)乙酰胺(0.79g，4.29mmol)在Et2O(43mL)中的溶液，添加至裝有Et2O(13mL)中的氫化鋰鋁(0.49g，12.91mmol)的燒瓶?jī)?nèi)。將反應(yīng)物在N2大氣及0℃下攪拌30分鐘，然后在回流下4小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至室溫，并攪拌3天。接著，使反應(yīng)物冷卻至0℃，通過(guò)相繼添加0.49mL的H2O；0.49mL的15％NaOH(水溶液)溶液；1.47mL的H2O使反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)物在室溫下攪拌20分鐘，然后經(jīng)過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。以Et2O洗滌濾餅，在真空中濃縮，獲得0.67g(92％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。使用該胺無(wú)需進(jìn)一步純化。
            
 實(shí)施例105     
            
      步驟A向2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.0g，11.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液內(nèi)，在0℃下添加吡啶(2.7g，33.7mmol)。然后，將二氟乙酸酐(3.9g，22.4mmol)慢慢添加至反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)物在0℃下再攪拌15分鐘，接著在室溫下2小時(shí)。以二氯甲烷(50mL)與H2O(20mL)稀釋反應(yīng)物。將反應(yīng)物相繼以1N HCl(水溶液)；飽和NaHCO3(水溶液)；鹽水洗滌。使有機(jī)相以NaSO4干燥，在真空中濃縮，獲得2.04g(74％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為無(wú)色液體。
            
 步驟B在0℃下，同時(shí)在N2大氣下，將得自步驟A的(二氟甲基)乙酰胺(2.04g，8.31mmol)在Et2O(17mL)中的溶液，添加至裝有Et2O(50mL)中的氫化鋰鋁(0.95g，24.92mmol)的燒瓶?jī)?nèi)。將反應(yīng)物在N2大氣及室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)相繼添加0.95mL的H2O；0.95mL的15％NaOH(水溶液)溶液；2.85mL的H2O使反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)物在室溫下攪拌15分鐘，然后經(jīng)過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。以Et2O洗滌濾餅，在真空中濃縮，獲得1.23g(97％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色針狀物。使用該胺無(wú)需進(jìn)一步純化。
            
 實(shí)施例106     
            
      步驟A將Dess-Martin過(guò)碘烷試劑(13g；3.1mmol)添加至異噻唑-醇(450mg；1mmol)在含有0.06mL水的30mL THF中的溶液內(nèi)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘。以醚稀釋反應(yīng)物，過(guò)濾，再以更多醚洗滌。將濾液以飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥。在真空中濃縮，獲得異噻唑醛(418mg；93％)。1H-NMR(CDCl3)10(s，1H)；7.68(s，1H)；7.65(s，1H)；7.4(s，1H)；7.3(s，1H)；6.65(s，2H)；3.7(t，J＝6Hz，2H)；2.6(s，3H)；1.95(m，1H)；1.1(q，J＝2，6Hz，2H)；1.0(t，J＝6Hz，2H)；0.8(q，J＝2，6Hz，2H)；-0.05(s，9H)。
            
 步驟B向氫化鈉(60％，在礦油中；169mg；4.2mmol)在3.6mL DMSO與3.6mL THF的混合物中，已冷卻至-10℃的溶液內(nèi)，逐滴添加碘化三甲基锍(863mg；4.2mmol)在3.6mL DMSO中的溶液。接著以一份添加的方式添加醛(363mg；0.84mmol)在5.6mL無(wú)水THF中的溶液。在室溫下攪拌一小時(shí)后，以冰水使反應(yīng)混合物淬滅。以EtOAc萃取有機(jī)產(chǎn)物。將合并的水層以乙酸乙酯逆萃取。匯集所有有機(jī)萃取液，并以水、鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，再濃縮，獲得粗產(chǎn)物。從快速硅膠洗脫主要斑點(diǎn)，使用己烷中的25％EtOAc，獲得需要的異噻唑環(huán)氧化物(316mg；85％)。1H-NMR(CDCl3)7.7(s，1H)；7.35(s，1H)；7.05(s，1H)；6.8(d，J＝4Hz，1H)；6.5(d，J＝4Hz，1H)；4.05(t，J＝2Hz，1H)；3.7(t，J＝6Hz，2H)；3.2(t，J＝4Hz，1H)；3.05(t，J＝2Hz，1H)；2.6(s，3H)；1.95(m，1H)；1.1(q，J＝2，6Hz，2H)；0.95(t，J＝6Hz，2H)；0.8(q，J＝2，6Hz，2H)；-0.05(s，9H)。
            
 步驟C將甲醇鈉在甲醇中的溶液(25％重量；4.5mmol；1mL)添加至環(huán)氧化物(201mg；0.45mmol)在DMF-甲醇的1∶1混合物(4mL)中的溶液內(nèi)。將所形成的溶液在60℃下加熱3.5小時(shí)，然后冷卻至室溫，并以水使反應(yīng)淬滅。以EtOAc萃取有機(jī)產(chǎn)物，以水與鹽水洗滌有機(jī)萃取液，再以Na2SO4干燥。濃縮獲得粗產(chǎn)物。通過(guò)快速硅膠色譜法，使用CH2Cl2與EtOAc的1∶1混合物，提供需要的甲氧基乙醇(180mg；84％)，為無(wú)色油。1H-NMR(CDCl3)7.7(s，1H)；7.35(s，1H)；7.2(s，1H)；6.7(d，J＝4Hz，1H)；6.58(d，J＝4Hz，1H)；5.0(d，J＝2Hz，1H)；3.7(m，3H)；3.5(s，3H)；2.95(d，J＝14Hz，1H)；2.6(s，3H)；1.95(m，1H)；1.05(d，J＝4Hz，2H)；0.95(t，J＝6Hz，2H)；0.8(d，J＝4Hz，2H)，-0.05(s，9H)。
            
 步驟D-F此步驟的順序如實(shí)施例76所述進(jìn)行，歷經(jīng)3步驟順序的總產(chǎn)率為64％。HPLC-MS tR＝2.85.對(duì)C21H27FN6OS的質(zhì)量計(jì)算值＝430.2；實(shí)測(cè)值(M-H)+(LCMS)431.2(m/z)(UV254nm)。
            
 檢測(cè)   極光體酶檢測(cè)   開(kāi)發(fā)一種活體外檢測(cè)，其利用重組極光體A或極光體B作為酶來(lái)源，以及一種以PKA為基礎(chǔ)的肽作為底物。
            
 極光體A檢測(cè)   極光體A激酶檢測(cè)是在低蛋白質(zhì)結(jié)合的384-孔板(Corning公司)中進(jìn)行。使全部試劑在冰上融化。將化合物在100％DMSO中稀釋至需要的濃度。各反應(yīng)物包含8nM酶(極光體A，Upstate目錄#14-511)、100nMTamra-PKAtide(分子裝置，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、25μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)及激酶緩沖劑(10mM Tris，10mM MgCl2，0.01％Tween 20)。對(duì)于各反應(yīng)，將含有TAMRA-PKAtide、ATP、DTT及激酶緩沖劑的14μL，與1μL稀釋的化合物合并。通過(guò)添加5μL稀釋的酶，使激酶反應(yīng)開(kāi)始。使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2小時(shí)。通過(guò)添加60μL IMAP珠粒(1∶400珠粒在遞增性(94.7％緩沖劑A5.3％緩沖劑B)1X緩沖劑，24mM NaCl中)使反應(yīng)停止。在另外的2小時(shí)后，使用分析器AD(分子裝置公司)測(cè)定熒光偏極化。
            
 極光體B檢測(cè)   極光體A激酶檢測(cè)是在低蛋白質(zhì)結(jié)合的384-孔板(Corning公司)中進(jìn)行。使全部試劑在冰上融化。將化合物在100％DMSO中稀釋至需要的濃度。各反應(yīng)物包含26nM酶(極光體B，Invitrogen目錄#pv3970)、100nMTamra-PKAtide(分子裝置，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、50μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)及激酶緩沖劑(10mM Tris，10mM MgCl2，0.01％Tween 20)。對(duì)于各反應(yīng)，將含有TAMRA-PKAtide、ATP、DTT及激酶緩沖劑的14μL，與1μL稀釋的化合物合并。通過(guò)添加5μL稀釋的酶，使激酶反應(yīng)開(kāi)始。使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2小時(shí)。通過(guò)添加60μL IMAP珠粒(1∶400珠粒在遞增性(94.7％緩沖劑A5.3％緩沖劑B)1X緩沖劑，24mM NaCl中)使反應(yīng)停止。在另外的2小時(shí)后，使用分析器AD(分子裝置公司)測(cè)定熒光偏極化。
            
 IC50測(cè)定   劑量-響應(yīng)曲線(xiàn)是從抑制化合物的8點(diǎn)連續(xù)稀釋液，從各重復(fù)產(chǎn)生的抑制數(shù)據(jù)作圖。將化合物的濃度對(duì)著激酶活性作圖，該激酶活性是通過(guò)熒光偏極化度計(jì)算而得。為了產(chǎn)生IC50值，接著使劑量-響應(yīng)曲線(xiàn)擬合成標(biāo)準(zhǔn)S狀曲線(xiàn)，并通過(guò)非線(xiàn)性回歸分析導(dǎo)出IC50值。
            
 本發(fā)明的化合物顯示極光體A IC50值為約4nM至約3000nM，極光體B IC50值為約13nM至約3000nM，以及p-HH3IC50值為約1nM至約10,000nM。
            
 雖然本發(fā)明已結(jié)合上文所提出的特定實(shí)施方案加以描述，但許多替代方式、修正及其它變異對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是明了的。所有此類(lèi)替代方式、修正及變異均將落入在本發(fā)明的精神與范圍內(nèi)。
            
權(quán)利要求
            
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物
            
式I
            
其中
            
R為H、CN、-NR5R6、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、雜芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、雜環(huán)基、被(CH2)1-3NR5R6取代的雜芳基、未取代的烷基或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR5、雜環(huán)基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；
            
R1為H、鹵素、芳基或雜芳基，其中各該芳基與雜芳基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成雜環(huán)基環(huán))、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5；
            
R2為H、鹵素、芳基、芳烷基或雜芳基，其中各該芳基、芳烷基及雜芳基可未被取代，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、酰胺、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5與R6和該-NR5R6的N一起形成雜環(huán)基環(huán))、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、雜芳基及雜環(huán)基；
            
R3為雜環(huán)基-(CR7R8)n-X、雜環(huán)烯基-(CR7R8)n-X、雜芳基-(CR7R8)n-X或芳基-(CR7R8)n-X，其中該R3的各雜環(huán)基-、雜環(huán)烯基-、雜芳基-或芳基-部分基團(tuán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自-CONR5R6、-OR5及烷基的部分基團(tuán)取代，
            
n為1-6，
            
X選自-NR5R6、-OR5、-SO-R5、-SR5、SO2R5、雜芳基、雜環(huán)基及芳基，其中該雜芳基或芳基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自-O-烷基、烷基、鹵素或NR5R6的部分基團(tuán)取代；
            
R7與R8各自獨(dú)立地為氫、烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；
            
R5選自氫、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH、羥烷基、三鹵烷基、二鹵烷基、單鹵烷基，其中各該烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH、羥烷基、三鹵烷基、二鹵烷基、單鹵烷基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基；
            
R6選自氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基、氨基烷基、-烷基-OC(O)烷基、-烷基OC(O)環(huán)烷基、-烷基OC(O)芳基、-烷基OC(O)芳烷基、-烷基OC(O)NR5芳基、-烷基OC(O)NR5烷基、-烷基OC(O)NR5雜環(huán)基、-烷基OC(O)NR5雜芳基、-烷基OC(O)NR5環(huán)烷基、-烷基OC(O)雜環(huán)基、烷基C(O)OH、烷基C(O)O烷基、-烷基C(O)O環(huán)烷基、-烷基C(O)O芳基、-烷基C(O)O芳烷基、-烷基C(O)ONR5芳基、-烷基C(O)ONR5烷基、-烷基C(O)ONR5雜環(huán)基、-烷基C(O)ONR5雜芳基、-烷基C(O)ONR5環(huán)烷基、-烷基C(O)O雜環(huán)基、烷基C(O)OH及烷基C(O)O烷基，其中各該芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-烷基-OC(O)烷基、-烷基OC(O)環(huán)烷基、-烷基OC(O)芳基、-烷基OC(O)芳烷基、-烷基OC(O)NR5芳基、-烷基OC(O)NR5烷基、-烷基OC(O)NR5雜環(huán)基、-烷基OC(O)NR5雜芳基、-烷基OC(O)NR5環(huán)烷基、-烷基OC(O)雜環(huán)基、烷基C(O)OH、烷基C(O)O烷基、-烷基C(O)O環(huán)烷基、-烷基C(O)O芳基、-烷基C(O)O芳烷基、-烷基C(O)ONR5芳基、-烷基C(O)ONR5烷基、-烷基C(O)ONR5雜環(huán)基、-烷基C(O)ONR5雜芳基、-烷基C(O)ONR5環(huán)烷基、-烷基C(O)O雜環(huán)基、烷基C(O)OH及烷基C(O)O烷基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基、氨基烷基、氨基、氨基二烷基、氨基環(huán)烷基、鹵素、三鹵烷基、二鹵烷基及單鹵烷基；
            
此外，其中在式I中，在任何-NR5R6中，該R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中各該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、-SH、烷基、烯基、羥烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、螺雜環(huán)基、螺雜環(huán)烯基、螺雜芳基、螺環(huán)基、螺環(huán)烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、鹵素、三鹵烷基、二鹵烷基、CN及單鹵烷基。
            
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2為未被取代的雜芳基或被烷基取代的雜芳基。
            
3.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2為被烷基取代的雜芳基。
            
4.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2為吡唑基。
            
5.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2為被烷基取代的吡唑基。
            
6.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2為1-甲基-吡唑-4-基。
            
7.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為H。
            
8.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為CN。
            
9.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)NR5R6。
            
10.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)NH2。
            
11.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為雜環(huán)烯基。
            
12.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為四氫吡啶基。
            
13.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為1，2，3，6-四氫吡啶基。
            
14.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代的烷基，各部分基團(tuán)獨(dú)立地選自-OR1與-NR5R6。
            
15.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為被一個(gè)或多個(gè)-NR5R6取代的烷基。
            
16.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為被-NH2取代的烷基。
            
17.如權(quán)利要求1的化合物，其中R為被-NH(甲基)取代的烷基。
            
18.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為被雜環(huán)基甲基取代的雜芳基。
            
19.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為雜芳基-CH2-X，其中X為-OR5、-SOR5、-NR5R6或-SR5；R5為氫、-烷基N(烷基)2、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)烯基烷基；R6為或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基。
            
20.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為雜芳基-CH2-X或雜芳基-CH甲基-X，其中X為-NR5R6，R5為-烷基N(烷基)2、烷基、烷氧烷基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基或-烷基SH，其中各該芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或雜芳烷基可未被取代，或被羥烷基、烷氧烷基、烷基或羥基取代；R6為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)2；或R5與R6可任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起，以形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、雜螺環(huán)基、雜螺環(huán)烯基、雜螺芳基及-CO2烷基。
            
21.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為雜芳基-CH2-X，其中該雜芳基-CH2-X的雜芳基被烷基或-CONR5R6取代，其中X為-NR5R6，R5為烷基，R6為烷基，或R5與R6任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起形成環(huán)狀環(huán)。
            
22.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為芳基-CH2-X，其中該芳基-CH2-X的芳基未被取代，或被烷基取代，其中X為雜環(huán)基。
            
23.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為異噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下基團(tuán)取代
            
24.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為
            
其中X選自-NR5R6、-OR5-SO-R5及-SR5，
            
R5選自氫、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH及羥烷基，其中各該芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、-S-烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基、烷氧烷基及羥烷基的部分基團(tuán)取代；
            
R6選自氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及氨基烷基，其中各該芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基及雜環(huán)烷基烷基可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，
            
此外，其中在式I中，在任何-NR5R6中，該R5與R6任選和該-NR5R6的N結(jié)合在一起形成環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)，其中各該環(huán)狀環(huán)或橋接環(huán)狀環(huán)可未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分基團(tuán)取代，該部分基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、-SH、烷基、烯基、羥烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、螺雜環(huán)基、螺雜環(huán)烯基、螺雜芳基、螺環(huán)基、螺環(huán)烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基。
            
25.一種以下式表示的化合物
            
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
26.如權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其呈純化的形式。
            
27.如權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其呈分離的形式。
            
28.一種藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
            
29.如權(quán)利要求28的藥物組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種不同于權(quán)利要求2化合物的抗癌劑。
            
30.如權(quán)利要求29的藥物組合物，其中一種或多種抗癌劑選自細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、順鉑、阿霉素、微脂粒阿霉素(例如Caelyx、Myocet、Doxil)、泰索帝(taxotere)、紅豆杉醇、依托泊苷、依立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、艾波希酮(epothilone)、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤(methoxtrexate)、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777
            
、L778，123
            
、BMS 214662
            
、Iressa
            
、Tarceva
            
、EGFR的抗體、IGFR的抗體(包括例如2005年6月23日公告的US 2005/0136063中所發(fā)表的)、KSP抑制劑(例如WO2006/098962與WO2006/098961中所公告的；ispinesib、SB-743921，得自Cytokinetics)、中心體相關(guān)蛋白質(zhì)E(″CENP-E″)抑制劑(例如GSK-923295)、Gleevec
            
、intron、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、氮芥、異磷酰胺(Ifosfamide)、美法倉(cāng)、苯丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪(Pipobroman)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、環(huán)己亞硝脲、鏈唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫基鳥(niǎo)嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、甲酰四氫葉酸(leucovirin)、ELOXATINTM、Pentostatine、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、博來(lái)霉素、更生霉素、柔紅霉素、羥基柔紅霉素、表柔比星、去甲氧基柔紅霉素(Idarubicin)、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、鬼臼噻吩甙(Teniposide)、17α-炔雌二醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內(nèi)酯、乙酸甲地孕酮、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇、三對(duì)甲氧苯氯乙烯、羥孕甾酮、氨基導(dǎo)眠能(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特(Flutamide)、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安沙吖啶(Amsacrine)、甲基芐肼、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌、左旋四咪唑、諾維本(Navelbene)、Anastrazole、Letrazole、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲密胺、Avastin、herceptin、Bexxar、博替左米(bortezomib)(″Velcade″)、Zevalin、三氧化二砷(Trisenox)、希羅達(dá)(Xeloda)、長(zhǎng)春瑞濱、卟菲爾鈉(Porfimer)、Erbitux、微脂粒(Liposomal)、噻替哌、六甲密胺、美法倉(cāng)、曲妥單抗、Lerozole、氟維司群、依西美坦、氟維司群、Ifosfomide、利妥昔單抗、C225
            
、satriplatin、mylotarg、Avastin、B細(xì)胞單克隆抗體(rituxan)、panitubimab、Sutent、sorafinib、Sprycel(dastinib)、nilotinib、Tykerb(lapatinib)及Campath。
            
31.一種抑制一種或多種極光體激酶的方法，其包括對(duì)患者投予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
32.一種通過(guò)抑制極光體激酶以治療一種或多種疾病的方法，其包括對(duì)患者投予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
33.一種通過(guò)抑制極光體激酶以治療一種或多種疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的哺乳動(dòng)物投予
            
一定量的第一化合物，其為權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；和
            
一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為不同于權(quán)利要求1的化合物的抗癌劑；
            
其中第一化合物與第二化合物的量會(huì)產(chǎn)生治療效果。
            
34.如權(quán)利要求31、32或33中任一項(xiàng)的方法，其中極光體激酶為極光體A。
            
35.如權(quán)利要求31、32或33中任一項(xiàng)的方法，其中極光體激酶為極光體B。
            
36.如權(quán)利要求32或33中任一項(xiàng)的方法，其中疾病選自
            
膀胱癌、乳房癌(包括BRCA-突變?nèi)榘?、結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸癌、腎臟癌、肝臟癌、肺臟癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭部與頸部癌、食道癌、膀胱癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚的腫瘤，包括鱗狀細(xì)胞癌；
            
白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛樣細(xì)胞淋巴瘤、外膜細(xì)胞淋巴瘤、骨髓細(xì)胞瘤及Burkett氏淋巴瘤；
            
慢性淋巴細(xì)胞性白血病(″CLL″)，
            
急性與慢性骨髓性白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征及前骨髓細(xì)胞白血病；
            
纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；
            
頭部與頸部瘤、外膜細(xì)胞淋巴瘤、骨髓細(xì)胞瘤；
            
星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、惡性神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤、星細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤(″GIST″)及神經(jīng)鞘瘤；
            
黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、精細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、異皮著色(xenoderoma pigmentosum)、角質(zhì)棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺濾胞癌及卡波西氏肉瘤。
            
37.如權(quán)利要求31、32或33中任一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包括放射療法。
            
38.如權(quán)利要求33的方法，其中抗癌劑選自細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、順鉑、阿霉素、泰索帝(taxotere)、紅豆杉醇、依托泊苷、依立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、艾波希酮(epothilone)、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤(methoxtrexate)、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、Iressa、Tarceva、EGFR的抗體、Gleevec、intron、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、氮芥、異磷酰胺(Ifosfamide)、美法倉(cāng)、苯丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪(Pipobroman)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、環(huán)己亞硝脲、鏈唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫基鳥(niǎo)嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、甲酰四氫葉酸(leucovirin)、ELOXATINTM、Pentostatine、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、博來(lái)霉素、更生霉素、柔紅霉素、羥基柔紅霉素、表柔比星、去甲氧基柔紅霉素(Idarubicin)、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、鬼臼噻吩甙(Teniposide)、17α-炔雌二醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內(nèi)酯、乙酸甲地孕酮、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇、三對(duì)甲氧苯氯乙烯、羥孕甾酮、氨基導(dǎo)眠能(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特(Flutamide)、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安沙吖啶(Amsacrine)、甲基芐肼、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌、左旋四咪唑、諾維本(Navelbene)、Anastrazole、Letrazole、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲密胺、Avastin、herceptin、Bexxar、Velcade、Zevalin、三氧化二砷(Trisenox)、希羅達(dá)(Xeloda)、長(zhǎng)春瑞濱、卟菲爾鈉(Porfimer)、Erbitux、微脂粒(Liposomal)、噻替哌、六甲密胺、美法倉(cāng)、曲妥單抗、Lerozole、氟維司群、依西美坦、氟維司群、Ifosfomide、利妥昔單抗、C225、Campath、Clofarabine、克拉屈濱(cladribine)、aphidicolon、B細(xì)胞單克隆抗體(rituxan)、sunitinib、dasatinib、tezacitabine、Sml1、氟達(dá)拉濱、噴司他丁、triapine、didox、trimidox、amidox、3-AP及MDL-101，731。
            
39.一種抑制一種或多種激酶的方法，其中該激酶選自周期素依賴(lài)性激酶、檢查點(diǎn)激酶、酪氨酸激酶及Pim-1激酶，該方法包括對(duì)需要此種抑制的患者投予治療上有效量的至少一種如權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
40.一種通過(guò)抑制一種或多種激酶以治療一種或多種疾病的方法，其中該激酶選自周期素依賴(lài)性激酶、檢查點(diǎn)激酶、酪氨酸激酶及Pim-1激酶，該方法包括對(duì)需要此種治療的患者投予治療上有效量的至少一種如權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
41.如權(quán)利要求39或40的方法，其中該周期素依賴(lài)性激酶選自CDK1或CDK2，該檢查點(diǎn)激酶選自CHK-1或CHK-2，而該酪氨酸激酶選自VEGF-R2、EGFR、HER2、SRC、JAK及TEK。
            
42.一種治療癌癥的方法，其包括投予治療上有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
43.一種抑制一種或多種激酶的方法，其中該激酶選自周期素依賴(lài)性激酶、檢查點(diǎn)激酶、酪氨酸激酶及Pim-1激酶，該方法包括對(duì)需要此種抑制的患者投予治療上有效量的至少一種權(quán)利要求25的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
            
44.一種通過(guò)抑制極光體激酶以治療一種或多種疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的哺乳動(dòng)物投予
            
一定量的第一化合物，其為權(quán)利要求25的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；和
            
一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為不同于權(quán)利要求25的化合物的抗癌劑；
            
其中第一化合物與第二化合物的量會(huì)產(chǎn)生治療效果。
            
45.一種藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求25的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
            
全文摘要
            
在本發(fā)明的許多實(shí)施方案中，其提供了新種類(lèi)的作為蛋白質(zhì)和/或極光體激酶的抑制劑的咪唑并吡嗪化合物，制備此種化合物的方法，包含一種或多種此類(lèi)化合物的醫(yī)藥組合物，制備包含一種或多種此類(lèi)化合物的醫(yī)藥配方的方法，使用此種化合物或醫(yī)藥組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一種或多種與蛋白質(zhì)或極光體激酶有關(guān)的疾病的方法。
            
文檔編號(hào)A61K31/495GK101772500SQ200880101960 
            
公開(kāi)日2010年7月7日 申請(qǐng)日期2008年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月14日
            
發(fā)明者于濤, D·B·貝蘭格, A·D·凱拉奇, 孟昭洋, J·R·塔加特, S·J·伊斯波茲, A·K·曼達(dá), 蕭玉璽, B·A·庫(kù)卡尼, 張永璉, P·J·克倫, R·達(dá)爾, M·A·西迪昆 申請(qǐng)人:先靈公司
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
                        網(wǎng)友詢(xún)問(wèn)留言
                        已有0條留言
                    
            
                    
            
                        
            
                            
                            
              

                                								

						

            • 還沒(méi)有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊！
              • 


                            
            
                        
            
                        
            
                         1 
                    
            
                        
                        
            
                            
            
                              
                            
            
                            
                        
            
                    
            
                
            
            
            
            
            
                
                     
            
            
          
            
      
            
    
            
      

        

  
婷婷六月激情在线综合激情,亚洲国产大片,久久中文字幕综合婷婷,精品久久久久久中文字幕,亚洲一区二区三区高清不卡,99国产精品热久久久久久夜夜嗨
,欧美日韩亚洲综合在线一区二区,99国产精品电影,伊人精品线视天天综合,精品伊人久久久大香线蕉欧美

            

亚洲精品1区
国产成人一级
91精品国产欧美一区二区
亚洲精品乱码久久久久久下载
国产精品久久久久久久伊一
九色国产
国产精品九九视频
伊人久久成人爱综合网
欧美日韩亚洲区久久综合
欧美日本一道免费一区三区
夜夜爽一区二区三区精品
欧美日韩高清一区二区三区
国产成人av在线
国产精品对白交换绿帽视频
国产视频亚洲
国产在线欧美精品
国产精品综合网
国产日韩精品欧美一区色
国产日韩精品欧美一区喷
欧美日韩在线观看区一二
国产区精品
欧美视频日韩视频
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
视频一二三区
欧美高清在线精品一区二区不卡
国产精品揄拍一区二区久久
99久久综合狠狠综合久久aⅴ
亚洲乱码视频在线观看
日韩在线第二页
亚洲精品无码专区在线播放
成人亚洲网站www在线观看
欧美三级一区二区
99久久精品免费看国产高清
91麻豆国产在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
成人在线观看不卡
日韩国产在线
在线亚洲精品
亚洲午夜久久久久中文字幕
国产精品成人久久久久久久
精品国产一区二区在线观看
欧美精品国产一区二区三区
中文在线播放
亚洲第一页在线视频
国产午夜精品福利久久
九色国产
精品国产九九
国产永久视频
久久精品人人做人人综合试看
国产一区二区三区免费观看
亚洲精品国产电影
9999热视频
国产精品资源在线
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产精品免费一级在线观看
亚洲国产一区二区三区青草影视
中文在线播放
国产成人综合在线
国产在线观看色
国产亚洲三级
国产片一区二区三区
久久99精品久久久久久牛牛影视
亚洲欧美日韩国产
四虎永久免费网站
国产一毛片
国产精品视频在
九九热在线精品
99精品福利视频
色婷婷色99国产综合精品
97成人精品视频在线播放
精品久久久久久中文字幕
亚洲欧美一区二区三区孕妇
亚洲欧美成人网
日韩高清在线二区
国产尤物在线观看
在线不卡一区二区
91网站在线看
韩国精品福利一区二区
欧美日韩国产成人精品
99热精品久久
国产精品免费视频一区
高清视频一区
精品九九久久
欧美日韩在线观看免费
91欧美激情一区二区三区成人
99福利视频
亚洲国产精品91
久热国产在线
精品久久久久久中文字幕女
国产精品久久久久久久久99热
成人自拍视频网
国产精品视频久久久久久
久久影院国产
国产玖玖在线观看
99精品在线免费
亚洲欧美一区二区三区导航
久久久久久久综合
国产欧美日韩精品高清二区综合区
国产精品视频自拍
亚洲一级片免费
久久久久久九九
国产欧美自拍视频
视频一区二区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
中文在线亚洲
伊人热人久久中文字幕
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲国产成人高清在线
欧美日韩国产码高清综合人成
国产性大片免费播放网站
亚洲午夜综合网
91精品久久一区二区三区
国产无套在线播放
国产精品视频网站
国产成人亚洲精品老王
91在线网站
国产视频97
欧美黑人欧美精品刺激
国产一区二区三区免费在线视频
久久久国产精品免费看
99re6久精品国产首页
久久精品91
国产成人一级
国产成人精品曰本亚洲
日本福利在线观看
伊人成综合网
久久综合一本
国产综合久久久久久
久久精品成人免费看
久久福利
91精品国产91久久久久久麻豆
亚洲精品成人在线
亚洲伊人久久精品
欧美日本二区
国产永久视频
国产一区二
一区二区福利
国产一毛片
亚洲精品1区
毛片一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合影
国产欧美在线观看一区
亚洲国产欧洲综合997久久
国产一区二区免费视频
国产91精品对白露脸全集观看
久久亚洲国产伦理
欧美成人伊人久久综合网
亚洲性久久久影院
久久99国产精一区二区三区!
91精品国产欧美一区二区
欧美日韩亚洲区久久综合
日韩精品一二三区
久久久夜色精品国产噜噜
国产在线精品福利91香蕉
久久久久久久亚洲精品
97se色综合一区二区二区
91国语精品自产拍在线观看性色
91久久国产综合精品女同我
日韩中文字幕a
国产成人亚洲日本精品
久久国产精品-国产精品
久久国产经典视频
久久国产精品伦理
亚洲第一页在线视频
国产精品久久久久三级
日韩毛片网
久久免费高清视频
麻豆国产在线观看一区二区
91麻豆国产福利在线观看
国产成人精品男人的天堂538
一区二区三区中文字幕
免费在线视频一区
欧美日韩国产成人精品
国产综合网站
国产资源免费观看
亚洲精品亚洲人成在线播放
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲人成人毛片无遮挡
国产一起色一起爱
国产香蕉精品视频在
九九热免费观看
日韩亚洲欧美一区
九九热精品在线观看
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲欧美自拍偷拍
国产精品每日更新
久久久久国产一级毛片高清板
久久天天躁狠狠躁夜夜中文字幕
久久精品片
日韩在线毛片
国产成人精品本亚洲
国产成人精品一区二区三区
九九热在线观看
国产r级在线观看
国产欧美日韩精品高清二区综合区
韩国电影一区二区
国产精品毛片va一区二区三区
五月婷婷伊人网
久久一区二区三区免费
一本色道久久综合狠狠躁篇
亚洲综合色站
国产尤物在线观看
亚洲一区亚洲二区
免费在线视频一区
欧洲精品视频在线观看
日韩中文字幕a
中文字幕日本在线mv视频精品
91精品在线免费视频
精品国产免费人成在线观看
精品a级片
中文字幕日本在线mv视频精品
日韩在线精品视频
婷婷丁香色
91精品国产高清久久久久
国产成人精品日本亚洲直接
五月综合视频
欧美日韩在线亚洲国产人
精液呈暗黄色
亚洲乱码一区
久久精品中文字幕不卡一二区
亚洲天堂精品在线
激情婷婷综合
国产免费久久精品久久久
国产精品亚洲二区在线
久久免费播放视频
五月婷婷丁香综合
在线亚洲欧美日韩
久久免费精品高清麻豆
精品久久久久久中文字幕
亚洲一区网站
国产精品福利社
日韩中文字幕免费
亚洲综合丝袜
91精品在线播放
国产精品18
亚洲日日夜夜
伊人久久大香线蕉综合影
亚洲精品中文字幕乱码影院
亚洲一区二区黄色
亚洲第一页在线视频
一区二区在线观看视频
国产成人福利精品视频
亚洲高清二区
国内成人免费视频
精品亚洲性xxx久久久
国产精品合集一区二区三区
97av免费视频
国产一起色一起爱
国产区久久
国产资源免费观看
99精品视频免费
国产成人一级
国产精品九九免费视频
欧美91精品久久久久网免费
99热国产免费
久久精品色
98精品国产综合久久
久久精品播放
中文字幕视频免费
国产欧美日韩一区二区三区在线
精品久久蜜桃
国产小视频精品
一本色道久久综合狠狠躁篇
91在线免费观看
亚洲精品区
伊人成综合网
伊人热人久久中文字幕
伊人黄色片
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
久久免费精品视频
亚洲一区二区三区高清不卡
久久久久国产一级毛片高清板
国产片一区二区三区
久久狠狠干
99久久婷婷国产综合精品电影
国产99区
国产精品成人久久久久
久久狠狠干
青青国产在线观看
亚洲高清国产拍精品影院
国产精品一区二区av
九九热在线免费视频
伊人久久国产
国产精品久久久久久久久久一区
在线观看免费视频一区
国产精品自在在线午夜区app
国产精品综合色区在线观看
国产毛片久久久久久国产毛片
97国产免费全部免费观看
国产精品每日更新
国产尤物视频在线
九九视频这里只有精品99
一本一道久久a久久精品综合
久久综合给会久久狠狠狠
国产成人精品男人的天堂538
欧美一区二区高清
毛片一区二区三区
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
在线国产二区
欧美不卡网
91在线精品中文字幕
在线国产福利
国内精品91久久久久
91亚洲福利
日韩欧美国产中文字幕
91久久精品国产性色也91久久
亚洲性久久久影院
欧美精品1区
国产热re99久久6国产精品
九九热免费观看
国产精品欧美日韩
久久久久国产一级毛片高清板
久久国产经典视频
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲综合另类在线观看
国产精品自在在线午夜区app
97中文字幕在线观看
视频一二三区
精品国产一区在线观看
国产欧美日韩在线一区二区不卡
欧美一区二三区
伊人成人在线观看
国内精品91久久久久
97在线亚洲
国产在线不卡一区
久久久全免费全集一级全黄片
国产精品v欧美精品∨日韩
亚洲毛片网站
在线不卡一区二区
99re热在线视频
久久激情网
国产毛片一区二区三区精品
久久亚洲综合色
中文字幕视频免费
国产视频亚洲
婷婷伊人久久
国产一区二区免费播放
久久99国产精品成人欧美
99国产在线视频
国产成人免费视频精品一区二区
国产不卡一区二区三区免费视
国产码欧美日韩高清综合一区
久久精品国产主播一区二区
国产一区电影
久久精品国产夜色
国产精品国产三级国产
日韩一区二区三区在线
久久97久久97精品免视看
久久国产免费一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合电影网
99re6久精品国产首页
久久激情网
亚洲成人高清在线
国产精品网址
国产成人精品男人的天堂538
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区中文字幕
91麻豆精品国产高清在线
久久国产经典视频
国产精品成人va在线观看
国产精品爱啪在线线免费观看
日本精品久久久久久久久免费
亚洲综合一区二区三区
久久五月网
精品国产网红福利在线观看
久久综合亚洲伊人色
亚洲国产精品久久久久久网站
在线日韩国产
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
国产综合精品在线
国产区福利
精品亚洲综合久久中文字幕
国产制服丝袜在线
毛片在线播放网站
在线观看免费视频一区
国产精品久久久精品三级
亚洲国产电影在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
狠狠综合久久综合鬼色
日本精品1在线区
国产日韩一区二区三区在线播放
欧美日韩精品在线播放
亚洲欧美日韩国产一区二区三区精品
久久综合久久网
婷婷六月激情在线综合激情
亚洲乱码一区
国产专区91
97av视频在线观看
精品久久久久久中文字幕
久久五月视频
国产成人福利精品视频
国产精品网址
中文字幕视频在线
精品一区二区三区免费视频
伊人手机在线视频
亚洲精品中文字幕乱码
国产在线视频www色
色噜噜国产精品视频一区二区
精品亚洲成a人在线观看
国产香蕉尹人综合在线
成人免费一区二区三区在线观看
国产不卡一区二区三区免费视
欧美精品久久天天躁
国产专区中文字幕
久久精品国产免费中文
久久精品国产免费一区
久久无码精品一区二区三区
国产欧美另类久久久精品免费
欧美精品久久天天躁
亚洲精品在线视频
国产视频91在线
91精品福利一区二区三区野战
日韩中文字幕免费
国产精品99一区二区三区
欧美成人高清性色生活
国产精品系列在线观看
亚洲国产福利精品一区二区
国产成人在线小视频
国产精品久久久久免费
99re热在线视频
久久久久久久综合
一区二区国产在线播放
成人国产在线视频
亚洲精品乱码久久久久
欧美日韩一区二区综合
精品久久久久免费极品大片
中文字幕视频二区
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品一区二区视频
久久精品中文字幕首页
亚洲高清在线
国产精品亚洲一区二区三区
伊人久久艹
中文在线亚洲
国产精品一区二区在线播放
国产精品九九免费视频
亚洲二区在线播放
亚洲狠狠婷婷综合久久久久网站
亚洲欧美日韩网站
日韩成人精品
亚洲国产一区二区三区青草影视
91精品国产福利在线观看
国产精品久久久久久久久99热
国产一区二区精品尤物
久碰香蕉精品视频在线观看
亚洲日日夜夜
在线不卡一区二区
国产午夜亚洲精品
九九热在线视频观看这里只有精品
伊人手机在线视频
91免费国产精品
日韩欧美中字
91精品国产91久久久久
国产全黄三级播放
视频一区二区三区免费观看
国产开裆丝袜高跟在线观看
国产成人欧美
激情综合丝袜美女一区二区
国产成人亚洲综合无
欧美精品一区二区三区免费观看
欧美亚洲国产日韩
日韩亚州
国产欧美日韩精品高清二区综合区
亚洲午夜国产片在线观看
精品久久久久久中文字幕
欧美精品1区
久久伊人久久亚洲综合
亚洲欧美日韩精品
国产成人精品久久亚洲高清不卡
久久福利影视
国产精品99精品久久免费
久久久久免费精品视频
国产日产亚洲精品
亚洲国产午夜电影在线入口
精品无码一区在线观看
午夜国产精品视频
亚洲一级片免费
伊人久久大香线蕉综合影
国产精品久久影院
久碰香蕉精品视频在线观看
www.欧美精品
在线小视频国产
亚洲国产天堂久久综合图区
欧美一区二区三区不卡
日韩美女福利视频
九九精品免视频国产成人
不卡国产00高中生在线视频
亚洲第一页在线视频
欧美日韩在线播放成人
99re视频这里只有精品
国产精品91在线
精品乱码一区二区三区在线
国产区久久
91麻豆精品国产自产在线观看一区
日韩精品成人在线
九九热在线观看
国产精品久久不卡日韩美女
欧美一区二区三区综合色视频
欧美精品免费一区欧美久久优播
国产精品网址
国产专区中文字幕
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
日韩美香港a一级毛片
久久精品123
欧美一区二区三区免费看
99r在线视频
亚洲精品国产字幕久久vr
国产综合激情在线亚洲第一页
91免费国产精品
日韩免费小视频
亚洲国产精品综合一区在线
国产亚洲第一伦理第一区
在线亚洲精品
国产精品一区二区制服丝袜
国产在线成人精品
九九精品免视频国产成人
亚洲国产网
欧美日韩亚洲一区二区三区在线观看
在线亚洲精品
欧美一区二区三区高清视频
国产成人精品男人的天堂538
欧美日韩在线观看区一二
亚洲欧美一区二区久久
久久精品中文字幕首页
日本高清www午夜视频
久久精品国产免费
久久999精品
亚洲国产精品欧美综合
88国产精品视频一区二区三区
91久久偷偷做嫩草影院免费看
国产精品夜色视频一区二区
欧美日韩导航
国产成人啪精品午夜在线播放
一区二区视频在线免费观看
99久久精品国产自免费
精液呈暗黄色
久久99国产精品
日本精品久久久久久久久免费
精品国产97在线观看
99re视频这里只有精品
国产视频91在线
999av视频
亚洲美女视频一区二区三区
久久97久久97精品免视看
亚洲国产成人久久三区
99久久亚洲国产高清观看
日韩毛片在线视频
综合激情在线
91福利一区二区在线观看
一区二区视频在线免费观看
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品曰本亚洲78
国产成人精品本亚洲
国产精品成人免费视频
国产成人啪精品视频免费软件
久久精品国产亚洲妲己影院
国产精品成人久久久久久久
久久大香线蕉综合爱
欧美一区二区三区高清视频
99热国产免费
在线观看欧美国产
91精品视频在线播放
国产精品福利社
欧美精品一区二区三区免费观看
国产一区二区免费视频
国产午夜精品一区二区
精品视频在线观看97
91精品福利久久久
国产一区福利
国产综合激情在线亚洲第一页
国产精品久久久久久久久久久不卡
九色国产
在线日韩国产
黄网在线观看
亚洲一区小说区中文字幕
中文字幕丝袜
日本二区在线观看
日本国产一区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
欧美精品亚洲精品日韩专
国产日产亚洲精品
久久综合九色综合欧美播
亚洲国产欧美无圣光一区
欧美视频区
亚洲乱码视频在线观看
久久无码精品一区二区三区
九九热精品免费视频
久久99精品久久久久久牛牛影视
国产精品成久久久久三级
国产一区福利
午夜国产精品视频
日本二区在线观看
99久久网站
国产亚洲天堂
精品国产一区二区三区不卡
亚洲国产日韩在线一区
国产成人综合在线观看网站
久久免费高清视频
欧美在线导航
午夜精品久久久久久99热7777
欧美久久综合网
国产小视频精品
国产尤物在线观看
亚洲国产精品综合一区在线
欧美一区二区三区不卡视频
欧美黑人欧美精品刺激
日本福利在线观看
久久国产偷
国产手机精品一区二区
国产热re99久久6国产精品
国产高清啪啪
欧美亚洲国产成人高清在线
国产在线第三页
亚洲综合一区二区三区
99r在线视频
99精品久久久久久久婷婷
国产精品乱码免费一区二区
国产在线精品福利91香蕉
国产尤物视频在线
五月婷婷亚洲
中文字幕久久综合伊人
亚洲精品一级毛片
99国产精品电影
在线视频第一页
久久99国产精品成人欧美
国产白白视频在线观看2
成人精品一区二区www
亚洲成人网在线观看
麻豆91在线视频
色综合合久久天天综合绕视看
久久精品国产免费高清
国产不卡一区二区三区免费视
欧美国产中文
99精品欧美
九九在线精品
国产中文字幕在线免费观看
国产一区中文字幕在线观看
国产成人一级
国产精品一区二区制服丝袜
国产一起色一起爱
亚洲精品成人在线
亚洲欧美精品在线
国产欧美自拍视频
99精品久久久久久久婷婷
久99视频
国产热re99久久6国产精品
视频一区亚洲
国产精品视频分类
国产精品成在线观看
99re6久精品国产首页
亚洲在成人网在线看
亚洲国产日韩在线一区
久久国产三级
日韩国产欧美
欧美在线一区二区三区
国产精品美女一级在线观看
成人午夜免费福利视频
亚洲天堂精品在线
91精品国产手机
欧美日韩视频在线播放
狠狠综合久久综合鬼色
九一色视频
青青视频国产
亚洲欧美自拍一区
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
日韩免费大片
996热视频
伊人成综合网
亚洲天堂欧美
日韩精品亚洲人成在线观看
久久综合给会久久狠狠狠
日韩精品亚洲人成在线观看
日韩国产欧美
亚洲成aⅴ人片在线影院八
亚洲精品1区
99久久精品免费
国产精品高清在线观看
国产精品久久久免费视频
在线亚洲欧美日韩
91在线看视频
国产精品96久久久久久久
欧美日韩国产成人精品
91在线亚洲
热久久亚洲
国产精品美女免费视频观看
日韩在线毛片
亚洲永久免费视频
九九免费在线视频
亚洲一区网站
日本高清二区视频久二区
精品国产美女福利在线
伊人久久艹
国产精品久久久久三级
欧美成人精品第一区二区三区
99久久精品国产自免费
在线观看日韩一区
国产中文字幕一区
成人免费午夜视频
欧美日韩另类在线
久久99国产精品成人欧美
色婷婷中文网
久久天天躁夜夜躁狠狠躁2020
欧美成人伊人久久综合网
国产精品福利资源在线
国产伦精品一区二区三区高清
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲一区欧美日韩
色综合视频
国语自产精品视频在线区
国产高清a
成人国内精品久久久久影
国产在线精品香蕉综合网一区
国产不卡在线看
国产成人精品精品欧美
国产欧美日韩综合精品一区二区三区
韩国电影一区二区
国产在线视频www色
91中文字幕在线一区
国产人成午夜免视频网站
亚洲综合一区二区三区
色综合视频一区二区观看
久久五月网
九九热精品在线观看
国产一区二区三区国产精品
99久热re在线精品996热视频
亚洲国产网
在线视频亚洲一区
日韩字幕一中文在线综合
国产高清一级毛片在线不卡
精品国产色在线
国产高清视频一区二区
精品日本久久久久久久久久
亚洲国产午夜精品乱码
成人免费国产gav视频在线
日韩欧美一区二区在线观看
欧美曰批人成在线观看
韩国电影一区二区
99re这里只有精品6
日韩精品一区二区三区视频
99re6久精品国产首页
亚洲欧美一区二区三区导航
欧美色图一区二区三区
午夜精品视频在线观看
欧美激情在线观看一区二区三区
亚洲热在线
成人国产精品一区二区网站
亚洲一级毛片在线播放
亚洲一区小说区中文字幕
亚洲午夜久久久久影院
国产自产v一区二区三区c
国产精品视频免费
久久调教视频
国产成人91激情在线播放
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
久久亚洲日本不卡一区二区
91中文字幕网
成人国产在线视频
国产视频91在线
欧美成人精品第一区二区三区
国产精品福利在线
久久综合九色综合精品
欧美一区二区三区精品
久久国产综合尤物免费观看
久久99青青久久99久久
日韩精品免费
久久国产精品999
91亚洲视频在线观看
国产精品igao视频
色综合区
在线亚洲欧国产精品专区
国产一区二区三区在线观看视频
亚洲精品成人在线
一区二区国产在线播放
中文在线亚洲
亚洲精品第一国产综合野
国产一区二区精品久久
一区二区三区四区精品视频
99热精品久久
中文字幕视频二区
国产成人精品男人的天堂538
99精品影视
美女福利视频一区二区
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
综合久久久久久久综合网
国产精品国产欧美综合一区
国产99视频在线观看
国产亚洲女在线精品
婷婷影院在线综合免费视频
国产亚洲3p一区二区三区
91成人爽a毛片一区二区
亚洲一区二区高清
国产欧美亚洲精品第二区首页
欧美日韩导航
亚洲高清二区
欧美激情观看一区二区久久
日韩毛片在线播放
亚洲欧美日韩高清中文在线
亚洲日本在线播放
国产精品一区二区制服丝袜
精品国产一区二区三区不卡
国产不卡在线看
国产欧美网站
四虎永久在线观看视频精品
国产黄色片在线观看
夜夜综合
一本色道久久综合狠狠躁篇
欧美亚洲综合另类在线观看
国产91在线看
伊人久久国产
欧美一区二区在线观看免费网站
国产精品久久久久三级
久久福利
日韩中文字幕a
亚洲午夜久久久久影院
91在线高清视频
国产亚洲一区二区三区啪
久久人精品
国产精品亚洲午夜一区二区三区
综合久久久久久
久久伊人一区二区三区四区
国产综合久久久久久
日韩一区精品视频在线看
国产精品日韩欧美制服
日本精品1在线区
99re视频
无码av免费一区二区三区试看
国产视频1区
日韩欧美中文字幕一区
日本高清中文字幕一区二区三区a
亚洲国产欧美无圣光一区
国产在线视频一区二区三区
欧美国产第一页
在线亚洲欧美日韩
日韩中文字幕第一页
在线不卡一区二区
伊人久久青青
国产精品一区二区在线播放
www.五月婷婷
麻豆久久婷婷国产综合五月
亚洲精品区
久久国产欧美另类久久久
99在线视频免费
伊人久久中文字幕久久cm
久久精品成人免费看
久久这里只有精品首页
88国产精品视频一区二区三区
中文字幕日本在线mv视频精品
国产在线精品成人一区二区三区
伊人精品线视天天综合
亚洲一区二区黄色
国产尤物视频在线
亚洲精品99久久久久中文字幕
国产一区二区三区免费观看
伊人久久大香线蕉综合电影网
国产成人精品区在线观看
日本精品一区二区三区视频
日韩高清在线二区
久久免费播放视频
一区二区成人国产精品
国产精品免费精品自在线观看
亚洲精品视频二区
麻豆国产精品有码在线观看
精品日本一区二区
亚洲欧洲久久
久久中文字幕综合婷婷
中文字幕视频在线
国产成人精品综合在线观看
91精品国产91久久久久福利
精液呈暗黄色
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区精品
亚洲精品无码不卡
国产永久视频
亚洲成a人片在线播放观看国产
一区二区国产在线播放
亚洲一区二区黄色
欧美日韩在线观看视频
亚洲精品另类
久久国产综合尤物免费观看
国产一区二区三区国产精品
高清视频一区
国产精品igao视频
国产精品资源在线
久久综合精品国产一区二区三区
www.五月婷婷
精品色综合
99热国产免费
麻豆福利影院
亚洲伊人久久大香线蕉苏妲己
久久电影院久久国产
久久精品伊人
在线日韩理论午夜中文电影
亚洲国产欧洲综合997久久
伊人国产精品
久草国产精品
欧美一区精品二区三区
亚洲成人高清在线
91免费国产精品
日韩精品福利在线
国产一线在线观看
国产不卡在线看
久久99青青久久99久久
亚洲精品亚洲人成在线播放
99久久免费看国产精品
国产日本在线观看
青草国产在线视频
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产中文字幕一区
91久久精品国产性色也91久久
国产一区a
国产欧美日韩成人
国产亚洲女在线精品
一区二区美女
中文字幕在线2021一区
在线小视频国产
久久这里只有精品首页
国产在线第三页
欧美日韩中文字幕
在线亚洲+欧美+日本专区
精品国产一区二区三区不卡
久久这里精品
欧美在线va在线播放
精液呈暗黄色
91精品国产手机
91在线免费播放
欧美视频亚洲色图
欧美国产日韩精品
日韩高清不卡在线
精品视频免费观看
欧美日韩一区二区三区四区
国产欧美亚洲精品第二区首页
亚洲韩精品欧美一区二区三区
国产精品视频免费
在线精品小视频
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
国产无套在线播放
久热这里只精品99re8久
欧美久久久久
久久香蕉国产线看观看精品蕉
国产成人精品男人的天堂538
亚洲人成网站色7799在线观看
日韩在线第二页
一本色道久久综合狠狠躁篇
国产一区二区三区不卡在线观看
亚洲乱码在线
在线观看欧美国产
久久福利青草精品资源站免费
国产玖玖在线观看
在线亚洲精品
亚洲成aⅴ人在线观看
精品91在线
欧美一区二三区
日韩中文字幕视频在线
日本成人一区二区
日韩免费专区
国内精品在线观看视频
久久国产综合尤物免费观看
国产精品系列在线观看
一本一道久久a久久精品综合
亚洲免费播放
久久精品国产免费
久久人精品
亚洲毛片网站
亚洲成a人一区二区三区
韩国福利一区二区三区高清视频
亚洲精品天堂在线
一区二区三区中文字幕
亚洲国产色婷婷精品综合在线观看
亚洲国产成人久久笫一页
999国产视频
国产精品香港三级在线电影
欧美日韩一区二区三区四区
日韩国产欧美
国产精品99一区二区三区
午夜国产精品理论片久久影院
亚洲精品中文字幕麻豆
亚洲国产高清视频
久久免费手机视频
日韩a在线观看
五月婷婷亚洲
亚洲精品中文字幕麻豆
中文字幕丝袜
www国产精品
亚洲天堂精品在线
亚洲乱码一区
国产日韩欧美三级
久久999精品
伊人热人久久中文字幕
久热国产在线视频
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
国产一二三区在线
日韩国产欧美
91精品国产91久久久久
亚洲一区小说区中文字幕
精品一区二区免费视频
国产精品视频免费
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲国产精品成人午夜在线观看
欧美国产日韩精品
中文字幕精品一区二区精品


            
日韩福利视频高清免费看|
亚洲视频在线观看免费|
亚洲午夜高清|
国产精品欧美激情在线播放|
久久91精品国产一区二区|
激情欧美一区二区三区|
55夜色66夜色国产亚洲精品区|
亚洲乱码在线播放|
亚洲欧美日韩在线观看播放|
国产欧美一区二区精品性色|
国产精品久久久久不卡绿巨人|
91精品一区国产高清在线gif|
巨臀中文字幕一区二区视频|
亚洲经典在线中文字幕|
国产成人欧美一区二区三区vr|
久久99欧美|
99青草青草久热精品视频|
国产最新网址|
国产免费色视频|
99视频一区|
欧美日韩一区二区三区高清不卡|
欧美在线一级片|
久久免费视频6|
久久久久久久国产a∨|
97av在线|
日韩视频久久|
最新69国产成人精品免费视频动漫|
日韩一区二区在线播放|
精品在线观看国产|
天天精品在线|
亚洲三级国产|
亚洲综合精品|
精品国产九九|
欧美第二区|
自拍偷自拍亚洲精品15p|
a级免费网站|
在线国产毛片|
色之综合网|
亚洲午夜视频|
四虎永久在线精品网址|
国产精品第4页|
99久久精品国产片|
欧美久久超级碰碰碰二区三区|
欧美色就是色|
亚洲精品第一国产综合野|
一区二区三区精品视频|
一本一本久久a久久精品综合麻豆|
天天色综合久久|
开心久久婷婷综合中文字幕|
久久伊人男人的天堂网站|
国内视频一区二区|
国产精品成人久久久久久久
|
视频91在线|
国产成人精品一区二区仙踪林|
99国产精品2018视频全部|
国产亚洲美女精品久久久久|
99国产精品免费视频观看|
国产日韩欧美视频二区|
亚洲国产2017男人a天堂|
午夜国产精品福利在线观看|
国产网站91|
欲色影视天天一区二区三区色香欲
|
欧美中文字幕第一页|
久久久精品久久久久三级|
久久久久国产精品免费|
国产福利一区视频|
正在播放国产一区|
国产成人精品亚洲|
日韩欧美一区二区久久|
亚洲国产视频网站|
精品不卡|
国产视频中文字幕|
国产精品自在线|
日韩极品视频|
久久久香蕉视频|
五月婷婷六月激情|
国产精品午夜久久|
国产97在线看|
久久福利|
四虎永久在线精品视频播放|
国内视频一区二区|
色综合久久久久久久|
国产精品ⅴ视频免费观看|
亚洲第一区在线|
国产精品久久久久免费|
亚洲人成网址在线观看|
日本久久中文字幕|
亚洲国产婷婷香蕉久久久久久|
欧美在线一区二区三区欧美|
久久www免费人成_看片高清|
婷五月综合|
免费午夜网站|
国产在线播放一区|
国产日韩欧美亚洲综合|
在线亚洲欧国产精品专区|
欧美精品亚洲网站|
午夜激情福利在线|
国内精品久久影视免费|
国产亚洲精品自在久久不卡|
久草福利站|
四虎永久免费网站|
久久国产欧美日韩精品免费
|
国产第一页在线观看|
欧美精品亚洲|
亚洲天堂资源网|
国产伦子一区二区三区四区|
久一在线|
久久精品9|
99精品国产兔费观看66|
亚洲免费精品|
色综合色狠狠天天久久婷婷基地|
伊人干综合|
国产精品久久精品视|
999成人精品视频在线|
中文字幕精品久久天堂一区|
精品国产福利在线|
成人中文在线|
www.国产精品|
国产毛片片精品天天看视频|
久久精品国产2020|
国产精品偷伦视频播放|
国产精品一区视频|
欧美一区二区精品系列在线观看|
欧洲免费在线视频|
亚洲成人av|
久久久久亚洲香蕉网|
午夜色婷婷|
国产欧美日韩精品综合
|
精品国精品自拍自在线|
明星国产欧美日韩在线观看|
怡红院分站|
亚洲一级片在线观看|
国产一区视频在线免费观看|
国产一区a|
伊人资源|
亚洲国产精品ⅴa在线观看|
亚洲国产日韩在线|
日韩精品视频免费网址|
免费视频久久久|
日韩在线一区二区|
97久久精品午夜一区二区|
欧美一区视频在线|
99久久精彩视频|
国语自产精品视频在线区|
国产精品白浆|
久久香蕉国产视频|
亚洲欧美日韩精品高清|
国产一区二区三区在线视频|
91成人爽a毛片一区二区|
99精品欧美一区二区三区综合在线|
欧美国产一区二区三区|
亚洲视频免费在线|
99久久亚洲国产高清观看|
色综合久久综合欧美综合网|
日韩欧美一区|
亚洲欧美日本一区|
99在线免费观看视频|
国产精品九九免费视频|
精品伊人久久久香线蕉|
国产欧美亚洲三区久在线观看|
国产一区二区视频在线观看|
奇米在线影视一区二区三|
99久久精品毛片免费播放|
99精品小视频|
亚洲国产精品ⅴa在线观看|
国产高清精品在线|
亚洲另类在线欧美制服|
色综合视频|
黄色片久久|
国产高清不卡一区二区三区
|
久久精品2|
一区二区三区在线视频观看|
丁香婷婷色综合|
国产不卡a|
91国在线|
国产亚洲欧洲精品|
亚洲性一区|
国产99视频在线|
www.亚洲成人|
国产原创91|
亚洲精品www久久久久久|
亚洲欧美日韩国产精品|
欧美日本一本线在线观看|
亚洲一本视频|
免费国产吹潮视频在线|
在线观看中文字幕一区|
国产这里只有精品|
九九九在线视频|
视频二区国产|
国产视频久久|
国产精品一区二区三区免费视频|
亚洲欧美一区二区三区不卡|
麻豆福利影院|
国产精品第一页在线|
99久久精品费精品国产|
久久伊人成人|
国产成人午夜精品一区二区三区|
精品国产91|
日韩高清一区二区|
国产在线a不卡免费视频|
视频一区二区三区欧美日韩|
欧美在线视频一区|
国产一二三区在线观看|
精品久久久久久无码中文字幕|
456亚洲视频|
欧美中文在线视频|
香蕉久久夜色精品国产|
久久影院一区二区三区|
九九热视频这里只有精品|
国产精品第1页在线观看|
亚洲一级片在线观看|
男女一级毛片免费视频看|
免费国产午夜高清在线视频|
狠狠干夜夜草|
欧美精品伊人久久|
亚洲国产剧情在线精品视|
日本一区二区三区在线播放|
国产中文字幕视频|
国产99精品|
久久综合精品国产一区二区三区无|
精品国产一区二区三区在线观看
|
亚洲专区欧美|
久久精品这里是免费国产|
成人国产精品999视频|
99热在线看|
99在线精品免费视频|
黄色国产在线|
91精品国产综合久久香蕉|
色综合欧美|
最新亚洲国产有精品|
国产福利小视频尤物98|
成人在线播放av|
国产精品久久九九|
五月综合激情网|
中文字幕88页|
欧美在线视频一区在线观看|
99自拍网|
亚洲小视频网站|
亚洲欧洲免费无码|
成人精品亚洲人成在线|
伊人久久综合成人亚洲|
国产色婷婷精品免费视频|
久热中文|
国产真实交换配乱吟91|
久久综合中文字幕一区二区三区|
国产亚洲婷婷香蕉久久精品|
亚洲综合色婷婷中文字幕|
国产黄视频在线观看|
亚洲国产精品免费|
波多结衣一区二区三区|
国产精品免费视频一区|
精品国精品国产自在久国产应用|
亚洲一区二区三区精品视频|
国产一区二区视频在线|
狠狠色欧美亚洲狠狠色www|
四虎精品影视|
91在线网站|
日韩在线观看精品|
福利一区在线观看|
日韩精品一二三区|
91精品福利手机国产在线|
免费视频88av在线|
高清大学生毛片一级|
国产播放器一区|
日韩精品一区二区三区大桥未久|
国产婷婷综合丁香亚洲欧洲|
日本免费一二区|
亚洲国产精品一区二区第四页|
免费中文字幕不卡视频|
色成年激情久久综合|
国产精品日韩欧美一区二区|
国内精品一区二区三区最新|
丁香五月网久久综合|
久久亚洲欧美综合激情一区|
久久99精品一区二区三区|
99久久精品免费|
欧美日韩在线播放成人|
91色视频网站|
国产一毛片|
亚洲一区中文|
精精国产xxxx视频在线|
6699久久国产精品免费|
国产精品日韩欧美一区二区|
国产v在线|
亚洲综合天堂|
免费高清a级毛片在线播放|
久久亚洲精品成人综合|
久久中文字幕日韩精品|
在线亚洲不卡|
青青草国产在线观看|
欧美一区二区精品系列在线观看|
国产麻豆成人传媒免费观看|
亚洲欧美日韩另类在线专区|
国产精品久久久久久久午夜片|
a天堂资源在线观看|
日本久久精品|
国产精品女上位在线观看|
国产精品h|
www亚洲一区|
99热中文|
国产午夜视频|
中文字幕在线最新在线不卡
|
国产一区二区三区高清视频|
99久久精品免费观看国产|
成人午夜国产福到在线|
亚洲欧美综合视频|
欧美中文在线|
亚洲品质自拍网站|
国产亚洲精品午夜高清影院|
久久精品草|
国产成人综合在线观看网站|
亚洲另类自拍|
精品日韩一区|
91色老久久精品偷偷蜜臀|
精品一区二区91|
日韩不卡免费视频|
精品日韩欧美一区二区三区|
国产精品美女在线|
91麻豆国产福利精品|
国产精品美女视频|
精品日韩国产欧美在线观看|
国内久久精品视频|
久久久青草青青亚洲国产免观|
精品亚洲一区二区三区在线播放
|
欧洲国产成人精品91铁牛tv|
999精品国产|
国产精品久久久亚洲|
亚洲丝袜中文字幕|
欧美久草|
中文字幕无线码一区|
九九九国产|
欧美日产国产亚洲综合图区一|
国产成人免费在线观看|
国产成+人+综合+欧美亚洲|
亚洲成人免费网站|
国产福利区一区二在线观看|
国产精品国产三级国产专播
|
久久精品国产亚洲妲己影院|
在线不卡一区二区|
久久综合给会久久狠狠狠|
五月婷婷精品|
国产91av视频在线观看|
欧美日韩性视频在线|
婷婷综合久久|
思思久久这里只精品99re66|
欧美专区在线观看|
99久久国产综合精品swag|
国产97免费视频|
亚洲一区二区三区在线播放|
tom影院亚洲国产日本一区|
亚洲一区亚洲二区亚洲三区|
国产欧美第一页|
青青青国产精品一区二区|
伊人网综合在线|
亚洲一区二区三区高清视频|
国产亚洲毛片在线|
91精品国产综合久久久久久|
亚洲精品在线播放视频|
久久综合一|
日韩欧美一区二区三区不卡视频|
欧美精品v国产精品v|
日韩亚洲欧美一区|
国产成人一区二区三区高清|
亚洲三级在线观看|
色亚洲色图|
国产综合精品日本亚洲777|
久久精品国产在热亚洲完整版
|
久久伊|
久色精品|
亚洲欧美一区二区三区导航|
99精品视频一区在线视频免费观看
|
亚洲高清成人|
国产精品美女视频|
久久99精品波多结衣一区|
久久99国产亚洲精品|
尤物精品在线观看|
在线观看精品一区|
亚洲精品国产精品国自产观看|
久久久久久久九九九九|
国产4p精品观看|
精品成人在线视频|
天堂成人一区二区三区|
日韩国产欧美一区二区三区|
久久狠狠干|
亚洲无av码一区二区三区|
免费av一区二区三区|
日韩国产欧美在线|
伊人久在线|
九九热线精品视频18|
午夜视频免费|
久久久999久久久精品|
久久免费播放视频|
国产56页|
国产不卡一区|
亚洲丝袜在线观看|
一区二区福利视频|
在线欧美一区|
99热这里只有精品一区二区三区|
国产亚洲女在线精品|
久久香蕉国产线看观看网站|
亚洲日本va在线观看|
国产精品综合网|
中文字幕在线色|
最新国产视频|
久久国产亚洲|
尤物免费网站|
日韩一区二区三区视频|
欧美日韩91|
国产精品亚欧美一区二区三区
|
久久国产视频精品|
亚洲免费久久|
欧美一二区|
国产一区第一页|
国产在线啪|
欧美三区在线观看|
亚洲国产欧洲精品路线久久|
91精品视频免费在线观看|
伊人色综|
日韩国产成人资源精品视频|
九九51精品国产免费看|
亚洲一级毛片免费在线观看|
制服丝袜在线网站|
亚洲精品在线视频|
99久久精品费精品国产一区二|
欧美精品免费在线|
高清一区在线|
久久黄色一级片|
麻豆国产精品va在线观看不卡|
国产区在线免费观看|
欧美成在线播放|
香蕉久久久|
亚洲欧美日产综合在线看|
久久伊人免费视频|
国产第一福利精品导航|
久久国产精品-国产精品|
亚洲精品久中文字幕|
精品久久久久久久久免费影院|
91av视频|
久久91精品国产91久久户|
婷婷亚洲视频|
久草视频福利资源站|
久久久久免费|
日韩精品一区二区三区免费观看|
996热视频|
欧美激情一区二区三区蜜桃视频|
久久国产亚洲精品|
久久午夜宅男免费网站|
成人午夜免费在线观看|
久久久久综合网|
九九热国产精品视频|
久久综合一区二区三区|
亚洲精品永久免费|
国产精品久久久久久久久福利|
久久99精品国产麻豆宅宅|
天堂成人在线|
99精品国产三级在线观看|
国产99免费视频|
色婷婷精品大视频在线蜜桃视频|
99久久婷婷国产综合精品hsex|
91午夜精品亚洲一区二区三区|
婷婷深爱五月|
91av免费观看|
日韩欧美亚洲一区精选|
精品久久久久久久九九九精品
|
日韩欧美国产一区二区三区|
国产香蕉视频在线|
亚洲高清资源在线观看|
99视频国产热精品视频|
亚洲精品欧美综合四区|
2020av在线播放|
国产欧美亚洲精品第一页久久肉|
精品视频久久久|
欧美日韩在线视频不卡一区二区三区
|
欧美日韩国产在线人|
婷婷中文在线|
午夜免费福利在线观看|
久久影院中文字幕|
狠狠天天|
色婷婷狠狠干|
亚洲91色|
久久国产欧美另类久久久|
麻豆福利影院|
四虎精品影院永久在线播放|
国产精品毛片一区二区三区|
国产高清成人|
一本久久综合亚洲鲁鲁五月天|
国产精品视频久久久久久|
99精品国产免费久久久久久下载|
福利区在线观看|
欧美日韩国产高清视频|
色之综合网|
韩国在线一区|
99ri国产精品|
激情综合网站|
国产在线一区二区三区欧美|
亚洲国产日韩在线人高清不卡|
日韩在线视频第一页|
国产高清一级毛片在线不卡|
亚洲国产片在线观看|
国产精品对白刺激久久久|
国产成人亚洲精品老王|
国产在线麻豆精品|
国产日韩欧美一区二区三区综合|
精品哟哟哟国产在线不卡|
久草视频精品在线|
国产视频精品久久|
亚洲国产精品久久网午夜|
国产精品第13页|
亚洲国产成+人+综合|
国产在线视频欧美亚综合|
91在线亚洲精品专区|
91精品国产免费入口|
免费a级片在线观看|
久久久国产一区二区三区
|
欧美另类视频一区二区三区|
亚洲啪啪网|
久久精品综合国产二区|
久久久久久国产精品mv|
国产精品免费观在线|
91亚洲精品视频|
青青草久久久|
国产高清精品91在线|
亚洲欧美日韩高清中文在线|
2021久久精品国产99国产|
99在线精品免费视频九九视|
2020国产成人精品视频网站|
亚洲色图国产|
国产精品视频h|
久久天天躁狠狠躁夜夜爽|
亚洲国产综合精品|
久久久精品免费|
欧美在线视频一区在线观看|
91福利在线观看视频|
99婷婷|
正在播放亚洲|
91精品久久久久久久久久|
日韩精品在线一区二区|
亚洲福利网站|
国产精品久久久久激情影院|
久久久久香蕉|
亚洲天堂免费在线|
性欧美日韩|
青青草国产精品视频|
日本在线一区二区三区|
亚洲精品第二页|
久久六月丁香婷婷婷|
五月婷中文字幕|
国产精品视频久久久久|
久久91精品国产91久久|
色综合综合网|
www.日本一区二区|
日日夜夜狠狠操|
成人精品一区二区www|
国产精品天干天干在线综合|
丁香婷婷色综合|
欧美成人免费观看久久|
亚洲一区二区视频|
99在线精品免费视频|
久久亚洲精品成人|
色婷婷综合久久久久中文|
国产亚洲精品日韩已满十八|
91精品国产一区二区三区左线|
青青青国产免费|
日韩综合在线视频|
亚洲免费中文|
久久观看午夜精品|
狠狠色婷婷综合天天久久丁香|
午夜精品久久久久蜜桃|
久久成人精品|
国内精品久久国产大陆|
久久久中文字幕日本|
日韩精品免费在线视频|
91久久|
国产成人综合91精品|
精品亚洲欧美无人区乱码|
亚洲日本一区二区三区在线不卡|
天天色视频|
伊人激情视频|
国产人成精品午夜在线观看|
欧美精品亚洲精品日韩经典|
久久99精品久久久久久久不卡|
久久精品国产2020|
欧美一级高清免费a|
怡红院一区二区三区|
91精品成人|
欧美精品第三页|
高清中文字幕视频在线播|
99久久免费观看|
亚洲国产精品日韩在线|
99热国产这里只有精品免费
|
久久免费播放视频|
日韩成人精品在线|
欧美一区二区三区精品国产|
日韩亚洲国产激情在线观看|
亚洲国产高清一区二区三区|
99久久伊人精品波多野结衣
|
亚洲伊人久久大香线焦|
国产精品7m凸凹视频分类大全
|
免费久久久久|
亚洲综合一二三区|
一区二区三区91|
五月婷婷一区|
九九精品久久久久久噜噜|
日韩高清第一页|
国产精品亚洲电影久久成人影院|
亚洲欧洲视频在线|
丝袜美腿亚洲一区二区图片|
青青国产在线观看|
成人国产精品一区二区免费|
久青草国产手机在线观|
日韩一区二区三区免费体验|
91精品视频观看|
亚洲欧美色中文字幕|
亚洲国产一区二区三区综合片|
亚洲天堂区|
国产99免费视频|
国产成人资源|
日韩一级不卡|
欧美一欧美一区二三区性|
国产日韩一区二区三区在线播放|
国产成人亚洲综合在线|
欧美精品免费专区在线观看|
四虎国产视频|
在线日韩欧美|
99视频国产精品|
五月婷婷久久综合|
青青青视频精品中文字幕|
国产精品福利资源在线|
久久综合偷偷噜噜噜色|
国产精品入口|
亚洲日比视频|
伊人精品视频在线|
久久久久免费精品国产|
国产色网站|
日韩三级久久|
亚洲精品亚洲人成在线观看麻豆|
亚洲合集综合久久性色|
亚洲欧美一区二区三区九九九
|
日韩欧美视频一区二区|
欧美性大战久久久久久|
中文字幕无线码一区|
国产精品青草久久久久婷婷|
国产精品v欧美精品∨日韩|
成年男女免费视频|
国产中文字幕视频在线观看|
亚洲天堂国产|
成人国内精品久久久久影|
99久久精品国产高清一区二区|
成人毛片免费观看|
亚洲综合综合在线|
99精品视频免费在线观看|
欧美综合自拍亚洲综合|
国产污网站|
日韩精品亚洲人成在线观看|
国产91在线播放边|
国产不卡精品一区二区三区|
国产伦理一区二区三区|
婷婷国产天堂久久综合五月|
九九色视频在线观看|
伊人网视频在线观看|
狠狠88综合久久久久综合网|
成人国产精品毛片|
99999久久久久久亚洲|
中文毛片无遮挡播放免费|
深夜福利视频网|
99综合色|
成人综合久久精品色婷婷|
91视频一88av|
亚洲香蕉网综合久久|
精品久久久久久国产|
欧美另类在线观看|
亚洲另类中文字幕|
一区二区三区四区欧美|
999精品免费视频|
国产成人综合一区人人|
亚洲网址在线|
精品福利在线视频|
中日韩精品视频在线观看|
欧美成人精品久久精品|
国产精品久久久久免费a∨|
欧美一页|
精品国产第一国产综合精品|
国产香蕉久久|
亚洲国产视频网站|
婷婷在线网站|
久久香蕉国产|
国产精品va在线观看一
|
国产在线视频不卡|
国产a高清|
91免费国产精品|
久久综合九色综合精品|
久草精品在线观看|
无毒不卡在线播放|
亚洲无吗在线视频|
国产综合精品久久亚洲|
日韩在线|中文|
欧美久久一区二区三区|
国产成人自拍|
亚洲精品在线不卡|
97av视频在线观看|
免费一区二区三区|
亚洲一区黄色|
国产91av在线播放|
久久精品爱|
欧美日韩亚洲成色二本道三区|
亚洲青草视频|
亚洲国产精品欧美综合|
九九久久久久午夜精选|
亚洲一区二区三区欧美|
91久久夜色精品|
国产精品中文字幕在线观看|
久久精品国产精品亚洲精品|
亚洲第一色图|
综合久久久久久|
91精品久久久久久久久久小网站|
97精品国产高清在线看入口|
亚洲一区二区三区在线观看蜜桃|
国产综合网站|
精品国产一区二区三区在线观看|
91精品国产免费久久|
亚洲人成网站在线播放942一|
精品久久一区|
98国产精品永久在线观看|
亚洲一本视频|
99re6久精品国产首页|
日韩免费一区二区三区|
国产成人高清|
自拍一区在线观看|
久久综合视频网站|
亚洲免费视频网站|
亚洲经典在线中文字幕|
亚洲黄色三级网站|
欧美一区二区三区影院|
99久久国产综合精品女不卡
|
国产综合网站|
香蕉网在线视频|
精品国产美女福利在线|
精品久久国产老人久久综合|
欧美视频日韩专区午夜|
中文字幕在线最新在线不卡
|
亚洲欧洲无码一区二区三区|
亚洲国产电影在线观看|
亚洲黄网在线|
亚洲激情综合|
久久久成人网|
久久精品一区二区三区四区|
国产a∨一区二区三区香蕉小说|
99视频有精品|
国产成人手机在线|
国产一级爱片在线播放|
亚洲一区二区在线|
国产精品高清一区二区三区|
亚洲日本一区二区三区在线不卡|
激情综合网婷婷|
国产日韩免费|
日本三级一区二区三区|
国产中文久久精品|
久久免费看视频|
久久免费手机视频|
精品无人区一区二区三|
国产激情一级毛片久久久|
婷婷综合色|
久久精品高清|
国产精品麻豆入口|
91精品国产免费久久国语蜜臀|
国产福利精品在线观看|
亚洲国产精品日韩在线观看|
日韩一区二区三区四区|
毛片免费视频|
国产91一区二这在线播放|
精品欧美一区二区三区精品久久
|
国产精品亚洲一区二区麻豆|
91秒拍国产福利一区|
国产精品亚洲成在人线|
精精国产www视频在线观看免费|
亚欧成人在线|
国产一区免费视频|
亚洲视频日韩|
久久www免费人成精品|
亚洲伊人网站|
久久伊人草|
久久久久香蕉|
亚洲激情久久|
精品伊人久久久久网站|
99热这里只有精品7|
99精品视频在线观看免费|
一级久久久|
国产精品入口麻豆|
亚洲国产精品久久久久婷婷老年|
一本色道久久综合狠狠躁篇
|
麻豆国产精品免费视频|
91热久久免费频精品99欧美|
亚洲欧美在线免费观看|
香蕉久久精品|
久久艹视频|
久久精品国产精品青草不卡|
国产视频一区二|
欧美精品免费看|
手机在线播放av|
久久最新精品|
性做久久久久久久久浪潮|
日韩欧免费一区二区三区|
国产又大又硬又粗|
91丨国产|
99久免费精品视频在线观看2|
91精品国产91久久综合|
中文字幕久久久久一区|
91九色在线视频|
成人亚洲网|
亚洲一区二区三区高清视频
|
亚洲成a人片在线观看中文app|
国产欧美在线一区二区三区|
国产成人综合亚洲欧美天堂|
久久久久国产一级毛片高清板|
国产亚洲福利一区二区免费看|
久久婷五月|
日韩在线观看精品|
青青国产成人久久激情911|
亚洲丝袜一区二区|
色综合久久综合网观看|
国产在线91|
久久网国产|
国产日韩精品视频一区二区三区|
久久久国产99久久国产首页|
国产最新精品|
日韩不卡一区二区三区|
亚洲国产福利|
亚洲第一视频在线播放|
一区国产视频|
国产成人香蕉久久久久|
97久久久久|
亚洲视频www|
伊人影院99|
国产精品第9页|
久久国产成人|
自拍亚洲国产|
色伊人网|
亚洲精品国产乱码在线播|
久久久精品免费国产四虎|
亚洲综合色婷婷中文字幕|
91麻豆国产自产|
免费精品视频|
四虎永久免费地址在线网站|
在线视频一区二区|
久久久久中文|
久久97久久97精品免视看清纯
|
久久综合一个色综合网|
九九热最新视频|
亚洲精品视频在线观看视频|
日韩小视频网站|
国内精品久久久久久久97牛牛|
久久久一本精品99久久精品66|
久久婷婷伊人|
国产精品视频第一区二区|
综合网久久|
精品欧美亚洲韩国日本久久|
亚洲精品美女久久久久网站|
日韩成人免费aa在线看|
亚洲欧美视频一区|
国产91原创|
亚洲欧美在线观看|
久久就是精品|
亚洲欧美一区二区三区麻豆
|
日韩一区精品视频在线看|
在线观看国产区|
97一区二区三区四区久久|
狠狠色成色综合网|
久久99国产乱子伦精品免
|
国产成人在线视频播放|
亚洲国产天堂|
久久精品色|
综合色婷婷|
欧美日在线观看|
日本高清久久|
久热中文|
亚洲欧美精品专区极品|
亚洲国产爱|
亚洲一级黄色毛片|
亚洲福利视频一区二区|
色综合久久精品中文字幕|
久久激情五月|
国产精品视频一区二区三区小说
|
2019国内精品久久久久久|
日韩视频免费一区二区三区|
亚洲一区二区三区成人|
久久精品一级|
免费a级片网站|
亚洲天堂网站|
日本亚洲欧美国产日韩ay高清|
亚洲人成s大片在线播放|
香蕉久久高清国产精品免费|
激情综合色|
亚洲九色|
五月天婷婷网站|
国产欧美日韩精品a在线观看|
亚洲一欧洲中文字幕在线|
亚洲精品一二三区|
国产高清在线精品一区二区三区
|
久久婷婷五综合一区二区|
国产精品美女网站|
亚洲精品乱码久久久久久中文字幕
|
www.伊人久久|
久久久久久91香蕉国产|
亚洲婷婷综合|
国产不卡在线看|
国产精品麻豆一区二区三区|
日本道综合一本久久久88|
欧美日韩亚洲国产精品一区二区|
国产成人精品综合在线观看|
亚洲日韩欧洲无码av夜夜摸
|
欧美综合自拍亚洲综合图自拍|
久久这里只精品国产99热|
四虎精品影视|
久久亚洲综合色|
欧美性生活视频播放|
亚洲精品午夜|
婷婷五月在线视频|
青草国内精品视频在线观看|
国内精品亚洲|
精品久久久久久久99热|
国产精品久久久久久一级毛片|
伊人中文字幕在线|
国产福利一区二区麻豆|
国产欧美久久久精品|
久久综合一区二区三区|
在线中文字幕一区|
日韩欧美视频一区|
国产叼嘿久久精品久久|
精品无码久久久久久国产|
欧美日韩国产综合视频一区二区三区
|
青青热久久国产久精品|
久久久久性|
福利一区二区在线观看|
日韩丶欧美丶国产高清不卡视频|
亚洲成人一区在线|
国产日韩精品欧美一区色|
亚洲国产天堂|
91原创国产|
欧美亚洲国产精品久久高清|
亚洲欧美日韩第一页|
欧美精品一区视频|
日韩在线视频二区|
91久久精品午夜一区二区|
亚洲天堂日本|
国产精品手机在线观看|
国产一区二区在线观看免费|
欧美日在线观看|
亚洲欧洲日本国产|
午夜久久精品|
久久se精品动漫一区二区三区|
精品久久亚洲|
精品久久久久久国产|
国产在线欧美日韩精品一区二区|
婷婷久久综合九色综合98|
久久99免费视频|
日本精品二区|
久久精品7|
日韩二区三区|
国产日本欧美亚洲精品视|
伊人99|
亚洲无吗在线视频|
日韩中文一区|
亚洲一区自拍|
国产精品青草久久|
亚洲精品中文字幕麻豆|
国产精品va在线观看手机版|
日韩va亚洲va欧美va浪潮|
国产成人在线精品|
久久艹国产|
99视频在线精品|
九九国产精品九九|
欧美日本免费一区二区三区|
男女一级毛片免费视频看|
国产香蕉一区二区精品视频|
午夜手机福利|
亚洲高清网站|
色婷亚洲|
伊人久久成人|
久草视频中文|
久久国产经典|
色综合久久久|
欧美在线日韩|
日韩免费毛片视频|
国产免费一区二区在线看|
91看片在线|
国产女同一区二区三区五区|
在线观看一区二区三区视频|
免费日韩精品|
精品四虎|
伊人国产视频|
亚洲国产精品久久久久秋霞66|
日韩欧美一区二区不卡看片|
亚洲成人中文字幕|
中文字幕视频在线观看|
最新69国产成人精品视频69|
亚洲精品视频在线观看免费|
日韩成人免费aa在线看|
五月婷婷久久综合|
日韩欧美天堂|
欧美亚洲图区|
88国产精品视频一区二区三区|
国产精品美女一级在线观看|
欧美视频一区|
国产高清在线91福利|
日韩一区二区三区视频在线观看
|
九九99香蕉在线视频网站|
九九精品99久久久香蕉|
日韩精品福利在线|
亚洲精品福利在线|
久久精品国产三级不卡|
久久精品视频99精品视频150|
91久久国产口精品久久久久|
五月国产综合视频在线观看|
成人国产亚洲|
欧美日韩一二三区|
五月婷婷网站|
国产精品国产香蕉在线观看网|
九九热最新视频|
国产精品福利午夜在线观看|
国产精品资源网|
亚洲一区二区三区久久精品
|
亚洲日本国产乱码va在线观看|
国产原创精品视频|
国产第一页在线观看|
久久国产精品亚洲综合|
伊人久久精品|
亚洲欧美在线视频观看|
精品视频一区二区三区在线观看|
日韩一区二区精品久久高清|
亚洲精品第三页|
日韩欧美在线视频|
99精品在线观看|
九色最新网址|
99久久www免费人成精品|
久久青青国产|
欧美日韩第二页|
一级毛片免费视频观看|
亚洲字幕久久|
国产日韩一区二区三区|
亚洲午夜天堂|
www91在线观看|
欧美韩日国产|
国产精品入口|
手机看片久久高清国产日韩|
99久久99久久精品|
91不卡视频|
国产日韩欧美亚洲精品95|
国产永久精品|
国产精品v欧美精品∨日韩|
欧美日韩不卡在线|
欧美日韩亚洲综合在线一区二区
|
亚洲成年网站在线观看|
青青久久国产成人免费网站
|
久久久久久国产精品免费免|
精品久久久中文字幕一区|
国产成人午夜精品免费视频
|
精品国产成人高清在线|
视频一区欧美|
欧美日比视频|
国产成人综合一区人人|
欧美综合区自拍亚洲综合|
欧美成人小视频|
亚洲自拍偷拍区|
黄色不卡视频|
亚洲视频国产精品|
色婷婷久久综合中文久久一本|
国产高清一区二区三区四区|
日韩制服在线|
欧美成人免费一区在线播放|
国产精品电影久久|
亚洲免费高清视频|
成人亚洲视频|
色婷婷亚洲综合|
日本久久一区二区|
在线精品欧美|
在线视频精品视频|
亚洲乱码在线|
亚洲一级毛片免费看|
亚洲成人观看|
欧美专区一区|
国产中文字幕久久|
手机在线国产精品|
国产精品二区在线|
久久国产免费一区二区三区|
日韩免费一区二区三区|
九九精品99|
日本亚洲最大的色成网站www|
亚洲第一网站免费视频|
综合激情婷婷|
色婷婷国产|
日韩视频第1页|
精品国产一区二区三区四|
九九热免费观看|
久久成人精品|
99精品欧美一区二区三区综合在线|
国产一区二区在免费观看|
伊人国产在线视频|
精品福利视频网|
国产在线观看成人|
男人的天堂久久|
成人精品|
亚洲国产大片|
国产一级片免费视频|
国产成人福利在线|
国产成人一区二区三区高清|
亚洲综合久久1区2区3区|
国产精亚洲视频|
亚洲精品**中文毛片|
国产精品毛片|
久久成人精品视频|
在线观看日韩一区|
久久夜色精品国产亚洲噜噜|
国产午夜在线观看|
亚洲美女精品视频|
欧美在线观看一区|
99在线精品国产不卡在线观看
|
国产一区二区精品久久91
|
香蕉在线精品一区二区|
青青国产在线观看|
999国内精品永久免费视频|
日本福利片国产午夜久久|
国产日韩欧美精品|
亚洲精品毛片久久久久久久|
亚洲社区在线观看|
日韩字幕一中文在线综合|
亚洲一区视频在线|
在线观看亚洲成人|
欧美综合自拍亚洲综合网|
狠狠色欧美亚洲狠狠色五|
国产精品一国产精品|
亚洲日本在线播放|
欧美日韩国产人成在线观看
|
婷婷国产成人久久精品激情|
日韩午夜高清福利片在线观看|
国产99久久精品一区二区|
久久99久久99精品免费看动漫|
亚洲欧美色视频|
91成人在线免费观看|
精品1区2区3区|
97超级碰碰碰碰精品|
久久99国产视频|
国产精品日韩欧美制服|
亚洲理论a中文字幕在线|
国产人成精品综合欧美成人|
亚洲欧洲在线播放|
日韩欧美亚洲精品|
亚洲一区二区三区在线播放|
国产黄色免费网站|
日韩一区二区三区在线播放|
亚洲国产高清在线精品一区|
99视频有精品|
五月婷亚洲|
高清国产性色视频在线|
99热精品久久只有精品黑人|
9色视频在线观看|
国产精品第7页|
综合久久婷婷|
成人影院午夜久久影院|
亚洲国产欧美在线观看|
麻豆成人精品国产免费|
男人的天堂黄色片|
国产精品夜色视频一区二区|
91精品国产综合久久久久久|
久久精品国产69国产精品亚洲|
香蕉视频一区|
婷婷午夜天|
热久久中文字幕|
精品成人在线|
久久婷婷久久一区二区三区|
国产人成精品|
亚洲一个色|
中文字幕久久网|
欧美成人二区|
成人在线欧美|
亚洲精品青青草原avav久久qv|
久久综合视频网站|
国产成人综合一区人人|
国产福利精品在线|
欧美一级视频精品观看|
99精品久久久久久久|
亚洲成a人片在线网站|
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁免费|
日本欧美一区二区免费视|
国产99er66在线视频|
亚洲人免费|
99精品网站|
99这里精品|
91精品一区二区三区在线播放|
国产成人精品高清免费|
亚洲天堂自拍|
黄色免费一级视频|
亚洲国产日韩欧美|
国产精品亚洲一区二区三区久久|
亚洲精品乱码久久久久久蜜桃欧美|
亚洲欧美另类在线|
日本色一区|
综合精品视频|
国产中文字幕视频在线观看|
国产精品午夜久久|
欧美制服丝袜在线|
国产精品成人网|
亚洲精品综合久久|
欧美日韩国产成人综合在线影院|
福利片免费一区二区三区|
国产vr一区二区在线观看|
日韩精品一区在线|
国产91香蕉视频|
亚洲国产精品久久久久婷婷老年|
九九热视频精品|
精品日本一区二区|
国产成人综合亚洲一区|
欧美日韩一区二区三区在线播放|
婷婷综合激情|
91日韩在线|
欧美日产国产亚洲综合图区一|
亚洲欧美日韩中文字幕在线一区|
99精品国产美女福到在线不卡|
亚洲综合九九|
久久免费看|
久久精品国产无限资源|
国产欧美日韩综合精品一区二区三区|
一区二区三区日韩精品|
日韩欧美一区二区精品久久|
亚洲欧美综合网站|
亚洲一区有码|
麻豆日韩国产精品欧美在线|
日韩欧美亚洲一区|
日韩一二区|
91精品国产免费青青碰在线观看|
国产精品一区二区四区|
久久精品国产屋|
日本精品久久久久久久久免费|
久久久久久久久一次|
国产成人精品亚洲|
天天色视频|
国产成人在线小视频|
亚洲成人国产精品|
亚洲免费区|
亚洲国产精品第一区二区三区|
中文字幕不卡在线观看|
99久久综合狠狠综合久久男同|
国产欧美在线观看精品一区二区
|
日本涩涩网站|
亚洲免费视频一区|
国产精品久久久久久久久电影网|
永久黄网站色视频免费直播|
色婷婷天天综合在线|
在线亚洲成人|
亚洲一区有码|
麻豆国产在线不卡一区二区|
99精品视频免费观看|
国产91精品在线播放|
日韩欧美视频一区二区三区|
日本成人不卡视频|
欧美一区精品|
亚洲综合日韩在线亚洲欧美专区|
亚洲精品久|
www久久久久|
国内精品久久久久久中文字幕|
日韩免费小视频|
99久久精品一区二区三区|
色综合色综合色综合色综合|
国产亚洲精品片a77777|
亚洲三级在线免费观看|
欧美色丁香|
精品国产乱码久久久久久一区二区|
久久久久国产精品免费免费不卡
|
久久riav国产精品|
国产在线成人a|
亚洲成人黄色在线|
中文字幕久久综合伊人|
亚洲国产区|
欧美亚洲一区|
国产亚洲欧美日韩在线观看一区二区|
99久久99久久精品免观看|
午夜免费福利在线观看|
91福利在线观看|
麻豆久久婷婷国产综合五月|
国产专区日韩精品欧美色|
国产一区二区精品尤物|
精品视频一区二区三区四区|
亚洲视频一区在线|
亚洲精品视频免费观看|
欧美另类久久久精品|
日韩免费视频一区|
午夜精品同性女女|
99精品日韩|
激情综合网婷婷|
国产中文字幕第一页|
青青操视频在线|
91av中文字幕|
日本精品一区二区三本中文
|
日韩欧美国产精品|
91成人啪国产啪永久地址|
在线观看亚洲免费视频|
欧美在线观看视频一区|
成人精品视频一区二区三区尤物|
久久夜色精品国产尤物|
亚洲精品美女久久久久|
九九这里只有精品视频|
国产中文久久精品|
国产一区精品在线观看|
国产在线欧美精品|
婷婷影院在线综合免费视频|
国产成人亚洲综合|
九九热国产视频|
久久99精品国产免费观看|
精品1区2区3区|
亚洲网站一区|
五月天婷婷综合网|
精品一区二区三区视频|
丝袜美腿一区二区三区|
青青草国产在线视频|
亚洲国产精品一区二区久久hs|
亚洲一区电影在线观看|
色综合久久网|
国产黄色精品|
激情视频综合网|
久久国产午夜一区二区福利|
国产精品久久国产精品99|
日本a在线看|
久久精品资源|
国产激情自拍视频|
亚洲制服一区|
国内精品久久久久久久亚洲|
欧美在线一区二区三区|
日韩毛片在线播放|
日韩一区二区视频在线观看|
亚洲综合综合在线|
青草热久精品视频在线观看|
最新亚洲一区二区三区四区|
国产成人精品免费青青草原app|
国产精品成人va在线观看|
国产日韩美国成人|
国产一区二区三区高清视频|
亚洲综合天堂|
99精品久久久久久久婷婷|
亚洲人成在线中文字幕|
亚洲人成www在线播放|
91热爆在线精品|
亚洲精品乱码久久久久久蜜桃欧美|
91麻豆国产视频|
久久五月婷|
福利电影一区|
99re在线这里只有精品免费|
国产伦码精品一区二区|
精品视频一区二区三区在线播放|
亚洲国产精品丝袜在线观看|
亚洲激情成人|
国产午夜人做人免费视频中文|
免费午夜网站|
亚洲第一第二区|
成人欧美日韩视频一区|
亚洲码专区|
亚洲午夜久久|
亚洲一区高清|
久久精品国产2020观看福利色|
欧美精品区|
免费aⅴ在线|
3344成年站福利在线视频免费|
怡红院分站|
欧美日韩一区|
影音先锋国产在线|
激情综合网址|
亚洲综合涩|
国产精品青草久久|
亚洲精品国产福利|
欧美午夜一区|
午夜在线不卡|
一区二区视频在线|
伊人久久大香|
中文字幕在线免费播放|
成人久久久|
欧美精品高|
久久久久久久综合狠狠综合|
一区二区日韩欧美|
91国自产精品中文字幕亚洲|
午夜欧美成人久久久久久|
亚洲精品综合网|
色综合天天综合网国产成人网|
亚洲欧美不卡视频|
国产精品久久二区三区色裕|
日韩美女福利视频|
亚洲专区一区|
九九热精品在线|
久久www免费人成精品|
97精品国产高清在线看入口|
亚洲免费一区|
青青草原亚洲|
日本vs欧美一区二区三区|
99精品国产成人一区二区在线|
欧美日韩亚洲无线码在线观看|
国产高清在线精品一区二区三区|
欧美成人精品一区二区|
久久国产偷|
91av手机在线|
欧美精品第三页|
97综合久久|
99热精品久久只有精品黑人|
中文字幕在线精品|
中文字幕在线视频免费|
亚洲另类自拍|
国产视频亚洲|
亚洲制服丝袜第一页|
亚洲国产成人精品久久|
日韩中文字幕一区二区不卡|
久久精品这里热有精品2015|
日韩精品欧美一区二区三区|
国产中文欧美|
亚洲天天综合色制服丝袜在线|
婷婷伊人五月|
国产调教视频在线观看|
青青久久国产|
99热2|
欧美精品亚洲一区二区在线播放|
欧美日韩中文字幕在线视频|
国产黄网|
中日韩国语视频在线观看|
中文字幕久精品免费视频|
国产美女视频一区二区二三区|
99久久中文字幕伊人情人|
国产成人亚洲午夜电影|
视频一区日韩|
欧美日韩一区二区三区色综合|
a天堂视频在线观看|
国产欧美日韩在线一区二区不卡|
国产精品欧美日韩视频一区|
国产精品欧美一区二区|
99精品国产福利在线观看|
国产专区中文字幕|
久久久久久一级毛片免费野外
|
国产亚洲一区二区三区|
99re热久久精品这里都是精品|
色综合久久久久|
国产成人啪精品视频免费软件|
国产欧美在线观看精品一区二区|
日韩精品欧美激情亚洲综合|
伊人影院99|
色综合久久综合网观看|
日本福利在线观看|
99久久99热精品免费观看国产|
国产精在线|
国产综合视频在线观看|
国产成人精品一区|
久久国产精品国产精品|
国产专区精品|
国产亚洲精品在天天在线麻豆|
国产精品99久久久久久宅男|
欧美一级视频免费看|
日本久久精品视频|
在线看片亚洲|
亚洲视频1区|
国产亚洲精品拍拍拍拍拍|
久久精品国产免费中文|
亚洲九九视频|
深夜国产福利|
免费午夜网站|
在线看一区|
一区国产视频|
免费一区二区三区视频导航|
99热这里只有精品1|
99久久精品国产综合一区|
99精品热|
精品免费国产一区二区三区|
国产成人精品一区二三区|
国产99区|
久久精品草|
久久亚洲综合色|
精品一区二区在线|
欧美国产第一页|
四虎影院中文字幕|
欧美精品一区二区三区四区|
国产精品一国产精品|
精品国产美女福利在线|
久久国产精品国产精品|
欧美福利一区二区三区|
亚洲视频精品在线|
久久久亚洲欧美综合|
久久99青青久久99久久|
91视频一区二区|
久久精品香蕉|
91免费国产精品|
国产一区二区fc2ppv在线播放|
国产成人福利|
91亚洲国产成人精品下载|
亚洲视频第一页|
91精品国产福利在线观看|
亚洲一区二区视频|
亚洲日本乱码在线观看|
日韩福利影视|
欧美日韩国产综合在线|
日韩久久精品视频|
欧美日韩免费|
亚洲国产成人资源在线桃色|
久久精品国产免费一区|
国产91小视频在线观看|
在线五月婷婷|
怡春院怡红院一级毛片|
a级片在线观看视频|
欧美成人专区|
亚洲精品手机在线|
日韩欧美久久一区二区|
久久久久亚洲国产|
狠狠综合久久|
在线观看视频一区|
98色花堂永久地址国产精品|
色噜噜狠狠一区二区三区果冻|
在线观看免费视频一区|
91久久精品国产91性色tv|
国产伦精品一区二区三区视频小说
|
亚洲欧洲日本在线观看|
国内精品伊人久久久影视|
久久成人免费|
中文字幕永久在线视频|
久久www免费人成看片色多多
|
999精品视频|
国产日韩欧美91|
91国内视频在线观看|
在线视频一区二区三区四区|
欧洲精品一区二区|
国产精品91在线播放|
久久精品国产2020|
这里只有精品免费视频|
亚洲精品午夜久久久伊人|
日本亚洲欧洲免费无线码|
国产日产精品_国产精品毛片|
中文字幕有码在线|
日韩精品首页|
国产在线一区二区三区四区|
国产精品一区久久|
中文字幕亚洲专区|
国产伦精品一区二区三区精品|
亚色在线视频|
奇米777视频二区中文字幕|
国产九色在线|
久热国产在线视频|
日韩欧美国产亚洲|
国产成人在线视频网站|
国产精品高清一区二区三区不卡|
亚洲国产色图|
国产91精品在线|
亚洲国产欧美在线观看|
国产午夜三区视频在线|
午夜精品久久久久久久99热|
麻豆国产91|
久久综合中文字幕|
国产亚洲精品综合在线网址|
91av成人|
91手机看片国产福利精品|
日韩亚洲欧美一区二区三区|
婷婷亚洲国产成人精品性色
|
97成人免费视频|
日韩成人免费aa在线看|
亚洲天堂日本|
国产在线一区二区三区在线|
国产福利一区二区三区视频在线|
亚色在线视频|
婷婷丁香综合网|
久久精品2021国产|
免费观看黄a一级视频日本|
欧美一区二区三区在线观看不卡|
欧美高清在线精品一区|
久久久久久免费观看|
久久国产免费观看精品1|
免费在线观看一区|
七月婷婷在线网址|
亚洲欧美天堂网|
国产成人综合亚洲欧美天堂|
亚洲日本一区二区三区在线|
日韩视频国产|
在线亚洲综合|
中文字幕亚洲欧美日韩不卡|
久久五月网|
国产精品视频网站你懂得|
久久6免费视频|
九九热精品在线观看|
亚洲国产成人久久精品影视|
国产亚洲精品精品国产亚洲综合|
国产精品国产香蕉在线观看网|
国产成人亚洲精品乱码在线观看|
国产高清免费|
狠狠色很很在鲁视频|
久草福利站|
亚洲美女一区|
久久中文字幕不卡一二区|
九九久久精品这里久久网|
成人久久久久久|
伊人国产精品|
国产亚洲精品午夜高清影院|
一区二区三区免费高清视频|
欧美亚洲国产精品久久久|
国内精品视频成人一区二区|
色久悠悠色久在线观看|
久久首页|
波多野结衣在线观看一区二区三区
|
欧美综合久久|
国产精品久久99|
97国产在线公开免费观看|
欧美精品91|
久久永久免费|
久久精品视频网|
久久99操|
亚洲综合色在线|
国产日产精品久久久久快鸭|
精品国产日韩亚洲一区|
久久精品9|
不卡视频一区|
精品欧美一区二区3d动漫|
欧美中文在线|
久久影院精品|
婷婷亚洲综合一区二区|
国产欧美国产精品第一区|
一区二区欧美视频|
国内久久精品|
91孕妇精品一区二区三区|
国产对白91色拍高清精品|
天天插综合网|
91精品免费视频|
国产精品欧美一区二区三区|
精品免费国产一区二区三区|
国产一区二区三区影院|
国产小视频在线观看免费|
国产精品视频福利|
亚洲综合首页|
99热这里只有精品一区二区三区|
成人免费视频一区二区|
无码av免费一区二区三区试看|
国产亚洲欧美日韩在线观看一区二区
|
久久久久久噜噜噜久久久精品|
色综合精品|
国产成人综合高清在线观看|
亚洲欧美偷拍视频|
色综合免费视频|
亚洲国产第一区|
久热国产在线视频|
97视频免费在线观看|
伊人久久综合影院首页|
亚洲另类欧美日韩|
久草福利站|
国产精品区网红主播在线观看|
日韩精品亚洲专区在线观看|
免费高清不卡毛片在线看|
91成人免费观看在线观看|
精品1区2区3区|
国产成人精品日本亚洲专区6|
久久久久免费|
91麻豆精品国产高清在线|
亚洲va中文字幕无码|
国产视频久|
亚洲成人黄色网址|
五月综合久久|
成人欧美一区二区三区的电影|
99在线国内精品自产拍|
久久国产精品系列|
亚洲国产午夜电影在线入口|
国产一级毛片a午夜一级毛片|
久久久综合网|
国产高清视频a在线大全|
91欧美在线|
亚洲综合偷自成人网第页色|
亚洲国产精品久久精品怡红院|
久久丝袜精品中文字幕|
不卡福利视频|
亚洲三级在线|
中文字幕99页|
91久久综合|
麻豆网站在线免费观看|
一区二区三区在线|欧|
国产日韩欧美一区二区|
麻豆精品在线观看|
国产中文在线|
在线久综合色手机在线播放|
中文字幕日韩精品亚洲七区|
国产精品成aⅴ人片在线观看|
成年男女免费视频网站|
伊人成年综合网|
国产成人深夜福利短视频99|
国产免费久久|
成人免费一区二区三区在线观看|
久久亚洲影院|
国产69精品久久|
精品国产91久久久久|
亚洲国产精品看片在线观看|
精品国产成人|
久久精品亚洲视频|
久久精品无遮挡一级毛片|
国产精品久久久久久久久99热
|
99er热久久精品中文字幕|
在线久综合色手机在线播放|
亚洲精品欧洲久久婷婷99|
无码精品一区二区三区免费视频|
国产精品国产三级国产爱网|
国产手机精品a|
国产精品美女久久久久网站|
日韩欧美视频在线|
香蕉久久久久久狠狠色|
免费看国产精品久久久久|
香蕉视频在线精品|
国产精品成人h片在线|
免费看成人国产一区二区三区|
亚洲一区二区成人|
99热这里只有精品3|
久久精品伦理|
日本一区二区视频在线观看|
亚洲精品美女久久久aaa|
国产精品无需播放器|
久久伊人网站|
国产99视频在线|
日本欧美不卡一区二区三区在线|
青青草原国产在线|
精品国产自在现线看久久|
六月婷婷在线|
久久国产成人|
亚洲综合色一区|
亚洲毛片免费观看|
91在线播放国产|
日本中文字幕在线|
久久99精品久久久久久综合|
国产精品久久自在自2021|
久久女人天堂|
中文字幕在线观看国产|
亚洲精品欧美精品日韩精品|
欧美精品亚洲精品日韩专区|
日韩亚洲欧美综合|
日韩成人在线网站|
久青草中文字幕精品视频|
亚洲欧美专区|
日韩精品一区二区三区大桥未久|
久色免费视频|
手机在线播放av|
国产视频久久|
国产高清不卡一区二区三区
|
亚洲国产成人久久三区|
国产精品自在线拍|
亚洲欧美日本国产一区二区三区
|
国产香蕉精品视频在|
久久婷婷激情综合色综合也去|
国产原创麻豆|
久久er99热精品一区二区|
国产在线一区视频|
911福利视频|
国产成人精品白浆免费视频试看|
国产精品综合一区二区三区|
亚洲国产天堂久久综合|
九九精品久久久久久久久|
亚洲七七久久综合桃花|
欧美一区二区在线播放|
日韩免费毛片视频|
日韩在线二区全免费|
正在播放国产一区|
久久国产精品免费看|
国产精品久久久久久久久免费hd|
欧美精品一区二区三区免费观看|
亚洲一区二区黄色|
综合色综合|
久久婷婷一区二区三区|
日韩午夜精品|
亚洲精选在线观看|
久久国产成人亚洲精品影院老金|
在线亚洲精品|
国产理论最新国产精品视频|
99精品视频在线观看re|
日韩色视频一区二区三区亚洲|
中文字幕不卡免费高清视频|
国产成人综合欧美精品久久|
最新久久免费视频|
久久国产精品1区2区3区网页|
日韩中文在线视频|
国产精品成人va在线观看|
国产免费一区二区在线看|
久久久久久亚洲精品不卡|
国产精品免费视频一区一|
欧美一区二区日韩一区二区|
国产免费播放一区二区三区|
国产在线a|
五月激情久久|
亚洲欧美日韩一区|
五月婷婷色综合|
国产污网站|
欧美成在线播放|
国产片一区二区三区|
精品久久中文字幕|
国产产一区二区三区久久毛片国语|
中文字幕一区二区三区不卡|
欧美激情精品久久久久久久|
久久久久四虎国产精品|
亚洲a成人7777777久久|
久久久国产99久久国产一|
久久免费国产视频|
欧美日韩久久|
国产视频91在线|
国产亚洲美女精品久久久2020|
99久久99久久精品免费看子伦|
怡红院国产|
亚洲三级国产|
国产亚洲精品美女久久久久久下载|
国产97在线看|
亚洲欧美日韩综合一区|
91久久夜色精品|
亚洲狠狠婷婷综合久久久久
|
欧美一区二区三区男人的天堂|
亚洲视频免费看|
久久网综合|
成人精品亚洲|
天天综合色天天综合|
欧美日韩在线精品一区二区三区|
国产在线日韩|
国产在线视频99|
亚洲欧美日韩第一页|
日韩专区欧美|
日本久久精品|
99精品在线|
欧美日韩精|
国产在线一91区免费国产91|
欧美不卡一区|
91国在线啪精品一区|
日韩一区二区三区在线|
欧美精品亚洲一区二区在线播放|
欧美亚洲777|
欧美一区日韩一区中文字幕页|
91亚洲国产成人精品下载|
亚洲天堂首页|
亚洲欧美视频一级|
久久精品资源|
亚洲精品国产网红在线|
国产成人啪精品午夜在线观看|
色婷婷精品大全在线视频|
久热这里都是精品|
国产欧美日韩在线视频|
a亚洲欧美中文日韩在线v日本|
久99视频|
91福利视频一区|
九一国产在线观看免费|
怡红院影院|
2020国产成人精品视频网站|
亚洲国产日韩在线观频|
国产在线麻豆一区二区|
久久久久免费|
亚洲一本|
综合久久99|
亚洲伊人成人|
久久久久久综合|
蜜桃网站在线观看|
欧美色精品|
亚洲成a人片在线观|
国产在线|日韩|
国内精品视频成人一区二区|
国产精品香蕉在线一区二区|
日韩一区二区三区四区五区|
精品日本久久久久久久久久|
91免费视频国产|
久久精品国产2020|
国产精品免费|
日本久久久久久久|
国产一区二区视频在线|
国内久久精品视频|
婷婷综合久久狠狠色99h|
国产成人三级|
亚洲无砖砖区免费|
欧美日韩亚洲国产千人斩|
久青草国产在线视频_久青草免|
国产精品女同久久久久电影院
|
最新精品国产|
欧美日本综合一区二区三区|
欧美成人免费看片一区|
久久午夜夜伦伦鲁鲁片|
婷婷激情综合|
在线看一区|
91精品久久久久|
国产99视频精品免费视频免里|
国产美女网址|
国产精品九九九久久九九|
国产成人毛片亚洲精品不卡|
久久丁香视频|
国产高清精品91在线|
亚洲水蜜桃久久综合网站|
国产96在线|
99久久这里只精品国产免费|
久久精品久|
www.av在线视频|
国产午夜精品久久理论片小说
|
国产精品久久久久久久久免费hd|
日韩精品在线一区|
亚洲香蕉中文网|
国产精品久久久久久久久免费
|
免费在线观看黄色网址|
成人乱码一区二区三区|
国产天堂在线一区二区三区|
国产区福利|
午夜怡红院|
成人福利小视频|
中文字幕在线免费视频|
亚洲一区二区精品|
中文精品99久久国产|
国产精品日本一区二区不卡视频|
国产精品不卡在线观看|
亚洲国产欧美另类va在线观看|
亚洲人成网址在线观看|
久久丁香视频|
伊人免费视频二|
福利一区福利二区|
欧美在线精品一区二区三区|
在线播放精品一区二区啪视频|
亚洲丝袜第一页|
99久女女精品视频在线观看|
欧美精品亚洲精品日韩经典|
99热一区|
伊人网在线播放|
日韩专区在线|
中国精品久久|
国内精品线在线观看|
亚洲永久精品唐人导航网址|
欧美精品区|
97综合久久|
久久精品综合视频|
亚洲国产视频网|
欧美在线不卡视频|
久久综合久久自在自线精品自|
国产精品久久久久久久伊一|
久久亚洲国产|
欧美日韩资源|
色综合久久中文色婷婷|
欧美一区二区三区影院|
中文字幕在线视频播放|
国产高清不卡视频在线播放|
亚洲第一区视频|
亚洲午夜精品一区二区公牛电影院|
色综合88|
欧美国产亚洲一区|
91精品国产高跟肉丝袜在线|
欧美日韩一区二区综合|
亚洲人成77777|
久久国产精品久久久久久久久久
|
亚洲青草|
婷婷中文在线|
性欧美极品xxxx欧美一区二区|
男人的天堂午夜|
久久亚洲综合色|
亚洲欧美视频二区|
久久久一本波多野结衣|
欧美日韩一区二区在线观看|
99热这里只有免费国产精品|
在线中文字幕|
久久青草免费视频|
日韩欧美在线观看|
欧美精品区|
亚洲成年人网址|
亚洲国产精品一区二区久久|
日韩精品一区二区三区国语自制|
久久精品欧美一区二区|
国产成人精品三级在线|
久久久成人网|
欧美一区视频在线|
永久免费人成网ww555kkk手机|
国产二区视频在线观看|
国产调教视频|
亚洲欧美成人综合久久久|
欧美精品亚洲精品日韩经典|
久青草视频在线播放|
日韩精品免费|
国内精品视频成人一区二区
|
四虎福利视频|
911精品国产91久久久久|
国产福利在线视频|
成人亚洲欧美|
亚洲一区在线播放|
在线视频一区二区三区四区
|
久久93精品国产91久久综合|
亚洲精品成人|
91日韩在线|
国产午夜伦伦伦午夜伦|
中文字幕伦视频|
伊人网色|
久久亚洲日本不卡一区二区|
亚洲性久久久影院|
伊人久久综合谁合综合久久|
天天躁狠狠躁|
日韩精品中文乱码在线观看|
精品欧美一区二区精品久久|
久久精热|
欧美日韩国产人成在线观看|
亚洲免费午夜视频|
91精品视频在线免费观看|
精精国产www视频在线观看免费|
亚洲第一香蕉视频|
久久频这里精品99香蕉久网址|
国产精品视频永久免费播放|
亚洲国产日韩精品怡红院|
日韩在线视频免费|
亚洲欧美精品丝袜一区二区|
国产91av在线播放|
国产日产欧美一区二区三区|
久久综合中文字幕|
亚欧成人在线|
国产欧美亚洲精品|
亚洲三级网|
日本综合在线观看|
国产婷婷成人久久av免费高清|
青草国产精品久久久久久|
久久99精品九九九久久婷婷|
www久久精品|
欧美精品九九99久久在免费线|
国产v精品欧美精品v日韩|
亚洲精品自在在线观看|
国产在线精品国自产拍影院同性|
九九热在线免费|
伊人福利视频导航|
国产一区高清|
欧美综合精品|
国产精品国偷自产在线|
久久福利免费视频|
亚洲第一区在线|
国产小视频在线看|
国产综合亚洲专区在线|
亚洲国产天堂久久九九九|
精品久久综合一区二区|
一本色道久久88加勒比—综合|
精品国产成人在线|
欧美精品免费在线观看|
亚洲综合天堂|
国产一区二区不卡视频|
91av精品视频|
很狠干线观看2021|
日韩在线第三页|
狠狠五月深爱婷婷网|
免费a视频|
97视频精品|
日韩资源在线观看|
成人精品在线|
亚洲国产天堂|
欧美日韩国产高清视频|
国产夫妻久久线观看|
欧美日韩国产在线人成app|
精品欧美高清一区二区免费|
日本在线亚州精品视频在线|
亚洲国产成人资源在线桃色|
五月综合久久|
日韩视频在线一区|
久久久精品一区|
在线视频一区二区三区四区|
狠狠色丁香久久婷婷综合蜜芽五月
|
久久久网站亚洲第一|
福利在线不卡|
国产精品久久久久久久久夜色|
精品视频日本|
国产精品免费久久|
亚洲精品国产福利|
精品一久久|
97超频国产在线公开免费视频|
五月婷婷开心综合|
一区二区视频在线观看|
久久精品国产夜色|
久久久国产99久久国产久|
91久久偷偷做嫩草影院免费看|
久久久综合视频|
色综合久久综合网观看|
色婷婷久久|
92精品国产成人观看免费|
777色狠狠一区二区三区香蕉|
四虎永久在线观看视频精品|
国产成人精品午夜免费|
亚洲欧美精品久久|
日韩精品中文字幕在线|
亚洲综合另类|
福利片免费一区二区三区|
国产日韩在线播放|
成人精品亚洲|
美女福利一区|
国产一区二区精品在线观看|
91精品在线国产|
国产久热精品|
成人在线色视频|
亚洲一区自拍|
精品久久久久久久|
国产精品大片|
亚洲国产天堂|
男人天堂亚洲天堂|
亚洲天堂久|
国产精品成人在线|
欧美精品一区二区三区免费播放
|
国产精品久久久久桃色tv|
玖玖玖精品视频免费播放|
亚洲欧美日韩精品久久奇米色影视|
欧美福利在线观看|
久久精品一区二区三区不卡牛牛
|
免费播放美女一级毛片|
久久久久国产精品免费网站|
国产欧美激情一区二区三区|
亚洲午夜在线观看|
99久久99久久精品|
久青草视频在线观看|
国产精品午夜久久|
免费国产a|
欧美日韩资源|
亚洲色图欧美色|
国产成人一区二区三区精品久久|
亚洲高清在线视频|
亚洲欧美精品一中文字幕|
亚洲人成高清|
国产成人亚洲日本精品|
久久狠狠躁免费观看|
亚洲综合色一区二区三区小说|
国产精品综合在线|
国产一区二区在线免费观看|
亚洲欧美一区在线|
久久香蕉影院|
欧美一区二区免费|
亚洲视频手机在线观看|
香蕉久久国产精品免|
亚洲精品欧美精品|
亚洲欧美视频一区|
欧美黑人在线色天天久久|
怡春院一区二区|
男人的天堂精品国产一区|
久久天天躁夜夜躁狠狠85麻豆|
一本色道久久综合一区|
国产亚洲男人的天堂在线观看|
色综合天天综合中文网|
四虎永久在线|
精品91在线|
国产91精品久久久久久|
日韩午夜精品|
国产永久在线视频|
精品久久香蕉国产线看观看亚洲
|
婷婷亚洲国产成人精品性色|
国产视频久久|
久久97超级碰碰碰|
91精品久久一区二区三区|
国产成人欧美|
国产人免费人成免费视频|
日韩欧美一区二区三区|
99re国产视频|
久久久久久久国产精品影院|
久久国产免费一区|
国产成人1024精品免费|
国产精品正在播放|
色综合色狠狠天天久久婷婷基地|
久久se精品一区二区国产|
亚洲黄色自拍|
婷婷丁香亚洲|
亚洲欧美精品中文字幕|
亚洲三级在线播放|
国产综合久久久久久|
国产精品不卡视频|
亚洲网站在线|
国产精品久久久久久搜索|
中文字幕在线免费视频|
国产精品日韩欧美一区二区|
亚洲精品国产成人|
久久久久久久九九九九|
高清大学生毛片一级|
亚洲成人一区在线|
国模娜娜一区二区三区|
国产亚洲精品2021自在线|
精品视频二区|
久久大香伊人中文字幕|
91视频久久久久|
欧美天天视频|
91国在线高清视频|
91在线日本|
亚洲一区亚洲二区亚洲三区|
国产一区丝袜|
亚洲视频免费观看|
亚洲无吗在线视频|
日本一区二区三区在线播放|
亚洲欧洲国产成人精品|
国产九色在线|
亚洲欧美日韩激情在线观看|
国产专区自拍|
97久久综合九色综合|
国产中文欧美|
激情五月婷婷久久|
欧美一级久久久久久久大|
欧美日韩国产高清视频|
自拍三区|
欧美精品第二页|
久久成人小视频|
色婷婷色综合|
97精品免费视频|
91在线视频精品|
91成人在线免费观看|
国产精品男人的天堂|
亚洲三级网站|
日韩欧美一区二区三区中文精品|
国产精品99|
久久88综合|
国产一区二区精品久久|
亚洲男人网站|
亚洲精品中文字幕麻豆|
国产精品成人在线|
久久精品免费|
精品国产一区二区三区不卡在线
|
a久久|
激情综合色综合久久综合|
老司机久久精品|
91极品蜜桃臀在线播放|
国产欧美国产精品第一区|
精品国产免费人成在线观看|
伊人色综合久久成人|
国产在线一区视频|
中文字幕一区视频一线|
98精品国产综合久久|
亚洲日韩天堂|
国产精品第一页爽爽影院|
免费在线观看a|
精品日本亚洲一区二区三区|
另类综合网|
精品欧美日韩一区二区三区|
国产免费一区二区三区香蕉精
|
国产一区二区在线免费观看|
久热亚洲|
国产福利不卡视频|
97夜夜澡人人波多野结衣|
国产精品第一|
中文字幕在线视频精品|
亚洲精品日本高清中文字幕|
91综合在线|
视色4se成人午夜精品|
欧美婷婷综合|
欧美性一区二区三区|
日本一区视频|
视频一区免费|
亚洲综合伊人|
日本一道本中文字幕|
日韩欧美亚洲国产一区二区三区|
日韩亚洲欧美一区二区三区|
a级毛片免费观看在线播放|
色综合色综合色综合色综合|
欧美日韩精品在线播放|
久久青青草原精品国产软件|
免费视频一区二区性色|
国产日韩91|
在线观看日韩一区|
精品国产欧美一区二区三区成人|
国产在线一区二区三区欧美|
亚洲国产一区二区三区综合片|
在线日韩欧美|
日韩精品在线视频|
久久最近最新中文字幕大全|
欧美日本综合一区二区三区|
精品久久久99大香线蕉|
国产成人亚洲精品老王|
91精品视频免费在线观看
|
国产精品国产精品|
青青草99久久精品国产综合|
亚洲三级毛片|
欧美视频一区二区在线观看|
91看片在线观看|
亚洲综合色色图|
国产小视频精品|
五月婷婷一区|
免费在线观看国产|
亚洲人成网站在线|
99精品视频99|
亚洲字幕在线观看|
成人国产精品999视频|
九九热精品在线观看|
欧美日韩视频一区二区三区
|
婷婷综合久久|
国产在线乱码在线视频|
久久国产精品一区免费下载|
国产精品日韩欧美一区二区三区|
亚洲午夜久久影院|
国产1区2区|
999精品久久久中文字幕蜜桃|
国产午夜精品不卡视频|
亚洲精品国产成人专区|
在线观看亚洲专区|
色婷婷精品免费视频|
亚洲精品人成网在线播放影院|
亚洲精品9999久久久久|
亚洲成人高清|
欧美日韩一|
欧美综合伊人久久|
亚洲国产精品久久综合|
中文字幕视频在线观看|
国产农村妇女毛片精品久久|
精品国产乱码久久久久久浪潮|
国产精品日韩欧美在线|
99ri视频|
亚洲欧美久久精品一区|
亚洲精品国产拍拍拍拍拍|
日韩色视频在线观看|
激情五月婷婷久久|
中文字幕在线精品视频入口一区|
99久久婷婷免费国产综合精品|
日韩视频一区|
日韩一区二区三区在线观看|
亚洲国产成人在线观看|
久久久久亚洲视频|
日韩精品中文字幕在线|
国产成人综合久久精品红|
亚洲人6666成人观看|
99re九精品视频在线视频|
日本欧美一区二区三区免费不卡|
亚洲欧美日产综合在线看|
欧美777精品久久久久网|
精品在线一区二区三区|
国产一区二三区|
久久久久夜夜夜精品国产|
精品一区二区视频|
国产午夜精品久久理论片|
亚洲不卡一区二区三区|
久久青青草原精品国产不卡|
亚洲人免费视频|
亚洲精品国产乱码在线播|
国产丝袜不卡一区二区|
怡红院成人永久免费看
|
亚洲成a人片在线观看中文app|
亚洲人成一区二区三区
|
日韩国产免费一区二区三区|
日韩免费毛片|
亚洲一区二区三区久久|
亚洲一区第一页|
国产一区二区三区影院|
成人亚洲性情网站www在线观看|
国产精品v欧美精品∨日韩|
国产美女在线精品亚洲二区|
欧美福利精品|
久久午夜网|
日本在线视频一区二区|
久操不卡|
91精品国产麻豆91久久久久久|
在线视频日韩欧美|
亚洲天堂日本|
99九九成人免费视频精品|
日本高清不卡二区|
久综合色|
久久r精品|
国产尤物在线观看|
久久综合久久精品|
日本精品久久久免费高清|
亚洲精品第1页|
亚洲天堂热|
日韩中文字幕网|
99在线观看精品视频|
国产一级毛片国产|
在线国产小视频|
久久99精品视免费看|
91色视频网站|
日韩一区二区免费|
亚洲另类在线欧美制服|
99视频免费看|
国产青草|
国产精品麻豆a在线播放|
亚洲国产精品一区二区三区在线观看|
亚洲日本网站|
国产精品日韩欧美久久综合|
91精品国产免费久久久久久|
国产精品久久久久天天影视
|
久久狠狠色噜噜狠狠狠狠97|
日韩视频国产|
思思久久99热只有精品|
欧美日韩一区二区在线观看|
九九热视频免费|
亚洲国产日韩在线人高清不卡|
五月亭亭六月丁香|
国产香蕉精品视频|
九九久久精品视频|
日韩精品a在线视频|
欧美精品v国产精品v|
亚洲不卡免费视频|
99视频精品全部在线|
欧美高清精品|
午夜精品久久久久|
97精品久久久久中文字幕|
欧美一区二三区|
99久久久国产精品免费牛牛四川|
九九热精品视频在线播放
|
亚洲人成网站在线|
爽爽日本在线视频免费|
国产综合久久|
中文字幕成人网|
a级在线观看免费|
成人精品亚洲|
国产精品国产三级国产专|
亚洲精品国产精品乱码不97|
欧美视频精品在线|
欧美日韩国产亚洲一区二区
|
亚洲视频1区|
91久久|
亚洲精品在线看|
午夜视频欧美|
日韩欧美在线观看综合网另类
|
亚洲伊人久久综合一区二区|
亚洲成av人片在线看片|
国产精品午夜自在在线精品|
欧洲一区二区三区在线观看
|
日产国语一区二区三区在线看|
国产成人精品综合久久久久性色|
国产在线视频网|
亚洲第一成人在线|
亚洲色在线视频|
国产日韩欧美在线|
91精品国产福利尤物|
久久99精品国产麻豆不卡|
久久99热这里只频精品6中文字幕|
久久精品99久久香蕉国产色戒|
99精品欧美一区二区三区综合在线|
欧美在线一级精品|
欧美精品1区2区|
日韩精品一二三区|
亚洲欧美一区二区三区麻豆
|
中文字幕不卡在线高清|
色婷婷91|
亚洲理论欧美理论在线观看|
国产精品一级毛片不收费|
久久99免费视频|
欧美国产日韩久久久|
亚洲天堂精品在线观看|
视频二区好吊色永久视频|
日本伊人精品一区二区三区|
日韩一区二区三区在线观看|
91精品视频免费|
丁香婷婷久久大综合|
久久99国产亚洲精品观看|
国产成人91一区二区三区|
精品国精品自拍自在线|
国产亚洲精品美女|
欧美精品免费专区在线观看|
国产精品色|
日韩国产欧美在线观看|
国产亚洲欧美久久久久|
久久免费99精品国产自在现线|
精品伊人久久久久网站|
亚洲国产日韩在线观看|
亚洲成a人片在线观看中文app|
国产婷婷色一区二区三区|
欧美黑人一区|
国产亚洲精品国产第一|
毛片一区二区三区|
国产视频1区|
欧美有码在线|
亚洲成年人网址|
国产区精品|
视频一区二区三区免费观看|
国产在线观看一区|
欧美高清在线视频在线99精品|
亚洲国产精品久久丫|
国产成人一区二区小说|
国产一区亚洲|
亚洲一区二区三区在线观看蜜桃|
日韩精品第一区|
国产一区三区二区中文在线|
91久久香蕉国产线看观看软件|
日韩国产成人精品视频人|
婷婷亚洲综合一区二区|
精品国产成人综合久久小说|
免费国产成人|
九九国产在线视频|
久青草国产在视频在线观看|
青青草原国产在线|
五月婷婷网址|
久久综合久久美利坚合众国|
久久久久中文|
久久99精品波多结衣一区|
经典三级一区在线播放|
午夜免费看视频|
色妇色综合久久夜夜|
欧美精品一区二区三区免费观看
|
在线观看麻豆国产精品|
国产在线麻豆一区二区|
精品九九人人做人人爱|
亚洲欧洲无码一区二区三区|
一本一本久久α久久精品66|
91成人免费|
2020自拍偷区亚洲综合图片|
九九久久99综合一区二区|
色伊人色成人婷婷六月丁香|
精品欧美一区二区在线观看欧美熟|
国产精品久久久久aaaa|
成人a毛片久久免费播放|
国内精品视频在线播放|
五月婷婷视频在线|
国产日韩高清一区二区三区|
天天狠狠操|
久久久久亚洲香蕉网|
日韩中文字幕网|
精品久久久久久综合日本|
欧美激情视频在线观看一区二区三区|
亚洲免费午夜视频|
精品无码中出一区二区|
亚洲视频自拍偷拍|
一区二区在线免费观看|
精品国产专区91在线app|
欧美国产日韩综合|
久久免费手机视频|
欧美国产免费|
日本久久综合视频|
日韩永久免费视频|
四虎国产永久在线精品免费观看
|
欧美成人一区二区三区不卡视频|
国产99久久九九精品免费|
国产区二区|
伊人久久婷婷|
四虎永久在线观看视频精品|
日韩欧美亚洲另类|
一本色道久久综合网|
午夜精品久久久久久中宇|
香蕉视频国产精品人|