抗炎的被取代的環(huán)丁烯二酮化合物的制作方法

專利名稱：抗炎的被取代的環(huán)丁烯二酮化合物的制作方法
專利說明抗炎的被取代的環(huán)丁烯二酮化合物 本發(fā)明涉及有機(jī)化合物、例如式(I)的化合物以及其用途。
一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物
其中 R1是氫或(C1-8)烷基，且 R2是未被取代的或被取代一次或多次的具有1至4個(gè)選自O(shè)、S的雜原子的非芳族5-元雜環(huán)環(huán)系；或者 R1和R2與它們所連接的-CH基團(tuán)一起形成未被取代的或被取代一次或多次的具有1至4個(gè)選自O(shè)、S的雜原子的非芳族5-元雜環(huán)環(huán)系， R3是氫、鹵素、氰基、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、氨基、(C1-8)烷基氨基、二(C1-8)烷基氨基、(C1-8)烷基氨基羰基、二(C1-8)烷基氨基羰基、氨基磺?；?C1-8)烷基氨基磺?；?、二(C1-8)烷基氨基磺?；?、(C1-8)烷基磺?；?、雜環(huán)基羰基或雜環(huán)基磺?；?，其中雜環(huán)基是未被取代的或被取代一次或多次的具有1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的5或6元環(huán)系， R4是氫、鹵素或氰基。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物，其中 R1是氫、甲基或乙基，且 R2是未被取代的或被取代一次或多次的具有1個(gè)選自O(shè)、S的雜原子的非芳族5-元雜環(huán)環(huán)系；或 R1和R2與它們所連接的-CH基團(tuán)一起形成未被取代的或被取代一次的具有1個(gè)選自O(shè)、S的雜原子的非芳族5-元雜環(huán)環(huán)系，其中取代基是甲基或氧代基， R3是氫、二(C1-2)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基磺酰基、(C1-2)烷基磺?；㈦s環(huán)基羰基或雜環(huán)基磺?；?，其中雜環(huán)基是未被取代的或被取代一次或多次的具有1至2個(gè)選自N、O的雜原子的5或6元環(huán)系， R4是氫或氯。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物，其選自 - 3-{3，4-二氧代-2-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-環(huán)丁-1-烯基氨基}-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， - 6-氯-2-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺， - 6-氯-2-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺， - 3-[3，4-二氧代-2-(四氫噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-1-烯基氨基]-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， - 6-氯-3-[3，4-二氧代-2-(四氫噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-1-烯基氨基]-2-羥基-N，N-二甲基-苯磺酰胺， - 4-{6-氯-3-[3，4-二氧代-2-(四氫噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-1-烯基氨基]-2-羥基-苯磺?；鶀-哌嗪-1-甲酸叔丁酯， - 3-[4-氯-2-羥基-3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-4-(四氫-噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-[4-氯-2-羥基-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基氨基]-4-四氫-噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-(4-氯-2-羥基-苯基氨基)-4-(四氫噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-{3，4-二氧代-2-[((R)-5-氧代-四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-環(huán)丁-1-烯基氨基}-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， - 3-{3，4-二氧代-2-[(R)-(四氫呋喃-3-基)氨基]-環(huán)丁-1-烯基氨基}-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， - 3-{3，4-二氧代-2-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氨基]-環(huán)丁-1-烯基氨基}-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， - 2-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2S，5S)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺， - 4-(6-氯-2-羥基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯， - 3-[4-氯-2-羥基-3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮， - 6-氯-N-乙基-2-羥基-N-甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺， - 3-[4-氯-2-羥基-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮， - 6-氯-N-乙基-2-羥基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺， - 3-[4-氯-2-羥基-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮， - 6-氯-N，N-二乙基-2-羥基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺， - 2-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺， - 6-氯-3-{3，4-二氧代-2-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氨基]-環(huán)丁-1-烯基氨基}-2-羥基-N，N-二甲基-苯磺酰胺， - N，N-二乙基-2-羥基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺， - 3-(4-氯-2-羥基-3-甲磺酰基-苯基氨基)-4-(四氫噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-(4-氯-2-羥基-3-甲磺?；?苯基氨基)-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-[4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-磺?；?-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-氯-2-(哌嗪-1-磺?；?-6-(四氫噻吩-3-基氨基)-苯酚， - 6-氯-N-乙基-2-羥基-N-異丙基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺， - 2-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺， - 3-[4-氯-2-羥基-3-(4-異丙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-[4-氯-3-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-磺?；?-2-羥基-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-[4-氯-2-羥基-3-(4-異丙基-3-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-磺?；?-4-氯-2-羥基-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-[4-氯-2-羥基-3-(4-丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-[4-氯-3-(4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-2-羥基-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-[3-(5-芐基-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-磺酰基)-4-氯-2-羥基-苯基-氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮， - 6-氯-2-羥基-N-甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基-氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，和 - 2-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5S)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物，其是式(IEx)的化合物
或式(IIEx)的化合物，
如果在本文中沒有另外定義，則 -烷基包括直鏈或支鏈(C1-8)烷基，如(C1-6)烷基或(C1-4)烷基，例如(C1-2)烷基，包括未被取代的或被取代的烷基，例如被有機(jī)化學(xué)中的常規(guī)基團(tuán)例如鹵素、OH、NH2或鹵代(C1-6)烷基取代的烷基， -鹵素包括氟、氯、溴、碘，例如氟、氯、溴，優(yōu)選氯， -雜環(huán)基包括具有5或6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S、優(yōu)選N、O的雜原子的雜環(huán)基，如脂環(huán)族和芳族雜環(huán)基，例如具有6個(gè)環(huán)成員和1至2個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基； 例如R1和R2與它們所連接的-CH基團(tuán)一起形成四氫呋喃基，如四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、5-甲基四氫呋喃-2-基，或四氫噻吩，如四氫噻吩-3-基。
R3可以是雜環(huán)基磺酰基，例如 -哌嗪磺?；?，如未被取代的哌嗪-1-磺?；?、4-甲基-哌嗪-1-磺?；?、4-丙基-哌嗪-1-磺?；?、4-環(huán)丙基-哌嗪-1-磺?；?、3-甲基-4-乙基-哌嗪-1-磺?；?、4-(異-丙基)-哌嗪-1-磺酰基、4-(叔-丁基羰基)-哌嗪-1-磺?；? -吡咯烷磺酰基，如吡咯烷-1-磺?；? -橋連雜環(huán)基，例如2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]-庚烷-2-磺酰基。
在式(I)的化合物中，每個(gè)單個(gè)的所定義的取代基可以是優(yōu)選的取代基，例如所定義的取代基彼此獨(dú)立，例如 R3是氫且R1、R2和R4如上文所定義，或者 R3是二烷基氨基磺?；襌1、R2和R4如上文所定義，或者 R3是二烷基氨基羰基且R1、R2和R4如上文所定義，或者 R3是雜環(huán)基磺酰基且R1、R2和R4如上文所定義，或者 R3是烷基磺酰基且R1、R2和R4如上文所定義，或者 R2是具有1個(gè)選自O(shè)、S的雜原子的非芳族的5-元雜環(huán)基且R1、R3和R4如上文所定義。
游離的或可藥用鹽形式的式(I)化合物在下文中也被稱為本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物可以以異構(gòu)體及其混合物的形式存在；例如旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、順式/反式異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可以例如含有不對稱碳原子，并且因此可以以對映體或非對映異構(gòu)體以及其混合物例如外消旋物的形式存在。位于任何不對稱碳原子上的取代基可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。例如，在本發(fā)明的化合物中存在脂族雙鍵的情況中，可以存在順式/反式異構(gòu)體?？梢宰们閷Ξ悩?gòu)體混合物進(jìn)行分離，例如按照常規(guī)方法、例如類似于常規(guī)方法來進(jìn)行分離，從而得到純異構(gòu)體。本發(fā)明包括任何異構(gòu)體形式或任何異構(gòu)體混合物形式的本發(fā)明的化合物。
可以酌情制備本文所述的任何化合物，例如本發(fā)明的化合物，例如按照、例如類似于常規(guī)方法、例如或者如本文所具體說明的那樣來進(jìn)行制備。原料是已知的或者可以按照、例如類似于常規(guī)方法或本文所述的方法來制備。
可以將由此獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化成另一種式I化合物，例如可以將獲得的游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物的鹽，反之亦然。
可以酌情制備本文所述的任何化合物，例如本發(fā)明的化合物，例如按照、例如類似于常規(guī)方法、例如或者如本文所具體說明的那樣來進(jìn)行制備。原料是已知的或者可以按照、例如類似于常規(guī)方法或本文所述的方法來制備。
另一方面，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明的化合物的方法，其包括 將其中R3和R4如上文所定義的式IA的化合物
與其中R1和R2如上文所定義的式IB的化合物
在適宜的條件下、例如在三乙胺、乙腈、甲醇的存在下在適宜的溫度例如室溫下反應(yīng)適宜的時(shí)間例如2至24小時(shí)，從而得到本發(fā)明的式(I)的化合物。
可以將由此獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化成另一種式I化合物，例如或者可以將獲得的游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物的鹽，反之亦然。
本發(fā)明的化合物可用作藥物。
因此，本發(fā)明還提供了用作藥物的游離或可藥用鹽形式的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了其中取代基如上文所定義的式(I)化合物作為藥物的用途。
本發(fā)明的化合物作為CXCR2受體拮抗劑起作用，從而抑制炎性細(xì)胞、特別是嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞以及在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中所涉及的介質(zhì)的浸潤和活化。因此，本發(fā)明的化合物提供癥狀緩解作用并減少疾病進(jìn)展。
患有COPD的個(gè)體的氣道表現(xiàn)出主要是嗜中性的炎性響應(yīng)。當(dāng)氣道暴露于香煙煙霧時(shí)，巨噬細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和上皮細(xì)胞被活化并釋放促炎介質(zhì)、氧化劑、細(xì)胞因子和嗜中性趨化因子、IL-8、GROα、ENA-78和白三烯類物質(zhì)。IL-8、GROα和ENA-78是嗜中性粒細(xì)胞的選擇性化學(xué)引誘物。在人中，嗜中性粒細(xì)胞IL-8以相似的親和性與兩種不同的受體CXCR1和CXCR2結(jié)合。密切相關(guān)的趨化因子(包括GROα、β、γ、NAP-2和ENA-78)僅與CXCR2結(jié)合。因此，對于多種肺疾病的治療而言，抑制嗜中性粒細(xì)胞募集是一種公認(rèn)的治療策略。阻斷IL-8、GROα和ENA-78與趨化因子受體CXCR2的結(jié)合能通過抑制關(guān)鍵炎性細(xì)胞的浸潤和活化、從而降低隨后的組織損害、粘液分泌、氣流阻塞和疾病進(jìn)展而為COPD患者提供有益作用。
能在下面的測定法中證明本發(fā)明的化合物的IL-8和GROα趨化因子抑制性質(zhì) 受體結(jié)合測定法 [125I]IL-8(人重組的)得自Amersham Pharmacia Biotech，具有2000Ci/mmol的比活度。所有其它化學(xué)物質(zhì)均是分析級的。在中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO-K1)中表達(dá)的人重組CXCR2受體購自Euroscreen。中國倉鼠卵巢細(xì)胞膜是根據(jù)Euroscreen提供的方案制得的。用Bio-Rad蛋白測定法測定膜蛋白濃度。根據(jù)White等人，J Biol Chem.，1998，273，10095)以96-孔微量滴定板的格式進(jìn)行所述測定法。各反應(yīng)混合物含有0.05mg/ml在含有1.2mM MgSO4、0.1mM EDTA、25mM NaCl和0.03％CHAPS的20mMBis-Tris-丙烷，pH 8.0中的CXCR2膜蛋白。此外，加入預(yù)先溶解于二甲基亞砜(DMSO)中的感興趣的化合物，使得其終濃度為10μM至0.0005μM(DMSO的終濃度為2％(v/v))。通過加入0.02nM125I-IL-8開始結(jié)合。在室溫下2小時(shí)后，用BrandellTM 96-孔收獲器將板收獲到用1％聚乙烯亞胺+0.5％BSA阻斷的玻璃纖維濾板(GF/c)上，并用25mM NaCl、10mMTrisHCl、1mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.03％CHAPS，pH 7.4洗滌3次。將濾器在50℃下干燥過夜。向板應(yīng)用Backseal并加入50μl液體閃爍液。在Packard TopcountTM閃爍計(jì)數(shù)器上測量計(jì)數(shù)。
用SPA技術(shù)進(jìn)行的人CXCR2受體的[35S]-GTPγS結(jié)合測定法 [35S]-GTPγS(具有1082Ci/mmol的比活度)和小麥胚凝集素聚乙烯甲苯閃爍親近小珠購自Amersham Pharmacia Biotech。表達(dá)人CXCR2受體的中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO-K1)膜購自Biosignal Packard Inc。所有其它化學(xué)物質(zhì)均是分析級的。白色非結(jié)合表面96孔OptiplateTM微量培養(yǎng)板得自Packard。如之前所述(Lindley I等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1988，85(23)9199)在大腸桿菌(Escherichia coli)中合成、克隆和表達(dá)重組人IL-8。
在96孔OptiplateTM微量培養(yǎng)板中以每孔250μl的終體積一式兩份地進(jìn)行該測定法。將化合物用DMSO(終濃度為0.5％)稀釋，在含有10mMMgCl2、100mM NaCl、1mM EDTA的20mM HEPES緩沖液(pH 7.4)加100nM IL-8、50μM GDP和500pM[35S]GTPγS/孔中進(jìn)行孵育。將SPA小珠(1mg/孔的終濃度)與細(xì)胞膜(10μg/孔的終濃度)在測定緩沖液含有10mM MgCl2、100mM NaCl、1mM EDTA的20mM HEPES緩沖液(pH7.4)中預(yù)混合。將小珠細(xì)胞膜混合物加入到各孔中，將板密封并在室溫下孵育60分鐘。將板離心，在Packard TopCountTM閃爍計(jì)數(shù)器上用程序[35Sdpm]讀數(shù)1min/孔。將數(shù)據(jù)表示為對100nM IL-8的％響應(yīng)減去基底。
趨化性測定法 在嗜中性粒細(xì)胞趨化性測定法中測定了這些化合物的體外抑制性質(zhì)。根據(jù)之前公開的方法(Frevert C W等人，J Immunolog.Methods，1998，213，41)以96-孔板格式進(jìn)行該測定法。96-孔趨化性室5μm得自Neuro Probe，所有細(xì)胞緩沖液均從Invitrogen Paisley，UK獲得，dextran-T500和Ficoll-Paque PlusTM密度梯度離心介質(zhì)購自Pharmacia BiotechBuckinghamshire，UK。鈣黃綠素-AM染料得自Molecular Probes。如之前所述的那樣(Haslett，C.等人，Am J Path.，1985，119101)對嗜中性粒細(xì)胞進(jìn)行分離。將含檸檬酸鹽的全血與4％(w/v)葡聚糖-T500混合并將其在冰上靜置30分鐘以除去紅細(xì)胞。通過使15ml細(xì)胞混懸液在15mlFicoll-Paque PLUS密度梯度上分層和在250×g下離心25分鐘來從外周血單核細(xì)胞中分離出粒細(xì)胞(PMN)。在離心后，通過用10ml冰冷的不含內(nèi)毒素的無菌水低滲震蕩裂解(hypotonic shock lysis)50秒和用10ml冷的2×磷酸鹽緩沖的鹽水中和來除去PMN沉淀的任何紅細(xì)胞污染。將分離的嗜中性粒細(xì)胞(1×107)用熒光染料鈣黃綠素-AM(5μg)以1ml的總體積標(biāo)記，在37℃下孵育30分鐘。將標(biāo)記的細(xì)胞用不含酚紅的RPMI+0.1％牛血清白蛋白洗滌，在使用前將細(xì)胞計(jì)數(shù)，調(diào)至5×106個(gè)細(xì)胞/ml的終濃度。然后將標(biāo)記的嗜中性粒細(xì)胞與用DMSO(其終濃度為0.1％)稀釋的供試化合物(0.001-1000nM)混合并在室溫下孵育10分鐘。將化學(xué)引誘物(29μl)以(0.1-5nM)的濃度放到96-孔趨化性室的底部室中。將聚碳酸酯濾器(5μm)覆蓋到板上，將細(xì)胞(25μl)負(fù)載到頂部濾器上。使細(xì)胞在37℃下在具有5％CO2的加濕孵育箱中遷移90分鐘。在孵育期結(jié)束時(shí)，用多孔熒光板讀數(shù)器(Fluroskan IITM，Labsystems)在485nm的激發(fā)波長和538nm的發(fā)射波長下對遷移的細(xì)胞進(jìn)行定量。用4個(gè)不同的供體對各化合物一式四份地進(jìn)行測試。向底部孔中加入陽性對照細(xì)胞，即未用化合物處理的細(xì)胞。這些細(xì)胞表示細(xì)胞的最大趨化響應(yīng)。向底部室中加入陰性對照細(xì)胞，即沒有用化學(xué)引誘物刺激的細(xì)胞。陽性對照和陰性對照之間的差異表示細(xì)胞的趨化活性。
下文實(shí)施例的化合物在該[35S]-GPTγS結(jié)合測定法中一般具有低于10μM的IC50值。例如，實(shí)施例7和17的化合物分別具有22nM和58nM的IC50值。
鑒于它們對CXCR2結(jié)合的抑制作用，本發(fā)明的化合物可用于治療由CXCR2介導(dǎo)的病癥或疾病，例如炎性或變應(yīng)性病癥或疾病，特別是慢性阻塞性肺氣道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與其有關(guān)的呼吸困難、肺氣腫、閉塞性支氣管炎綜合征和嚴(yán)重的哮喘。本發(fā)明的化合物還可用于治療多種疾病，如癌癥，例如卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤(包括轉(zhuǎn)移性黑素瘤)、肺癌例如非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌；腫瘤血管生成、缺血/再灌注損傷、移植物功能延遲恢復(fù)(delayed graft function)、骨關(guān)節(jié)炎、伴有骨髓纖維化的骨髓外化生、子宮內(nèi)膜異位、接觸性超敏反應(yīng)(皮膚)，并且可用在傷口愈合中。本發(fā)明的治療可以是對癥治療或預(yù)防性治療。
在慢性支氣管炎或COPD治療中的預(yù)防功效將通過頻率或嚴(yán)重程度的降低來證明，將提供癥狀緩解和減少疾病進(jìn)展、改善肺功能。其可進(jìn)一步通過對其它對癥治療的需求減少來證明，所述其它對癥治療即當(dāng)癥狀發(fā)作時(shí)用于或旨在用于限制或中斷癥狀發(fā)作的治療，例如抗炎(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張治療。
本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、急性/成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、特發(fā)性肺纖維化、纖維化肺、氣道高反應(yīng)性、呼吸困難、肺纖維化、變應(yīng)性氣道炎癥、小氣道疾病、肺癌、患有鐮狀紅細(xì)胞病和肺動脈高壓的患者的急性胸部綜合征以及由其它藥物治療、特別是其它吸入藥物治療引起的氣道高反應(yīng)性惡化。本發(fā)明還適用于治療任何類型或起源的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、克魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的另一些炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起源的塵肺(一種常常伴有氣道阻塞(無論是慢性的還是急性的)和由重復(fù)吸入粉塵引起的肺的炎性疾病，常常是職業(yè)病)，包括例如礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、鐵塵肺、矽肺、煙塵肺和棉塵肺。
本發(fā)明的化合物還可用于治療呼吸系統(tǒng)病毒感染，該感染惡化基礎(chǔ)慢性病癥如哮喘、慢性支氣管炎、COPD、中耳炎和鼻竇炎。所治療的呼吸系統(tǒng)病毒感染可以是與繼發(fā)性細(xì)菌感染如中耳炎、鼻竇炎或肺炎有關(guān)的。
本發(fā)明的化合物還可用于治療皮膚的炎性病癥，例如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、紅斑狼瘡和皮膚的其它炎性或變應(yīng)性病癥。
本發(fā)明的化合物還可用于治療其它疾病或病癥、特別是具有炎性組分的疾病或病癥，例如，侵襲鼻的疾病，包括變應(yīng)性鼻炎，例如萎縮性、慢性或季節(jié)性鼻炎，胃腸道的炎性病癥，例如炎性腸病如潰瘍性結(jié)腸炎和克隆病，骨和關(guān)節(jié)的疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎，和其它疾病如動脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化以及急性和慢性同種異體移植物排斥，例如心、腎、肝、肺或骨髓移植后的同種異體移植物排斥。
本發(fā)明的化合物還可用于治療內(nèi)毒素性休克、腎小球腎炎、腦缺血和心肌缺血、阿爾茨海默病、囊性纖維化、病毒感染以及與它們相關(guān)的惡化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、多發(fā)性硬化(MS)、與幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)有關(guān)的胃炎以及癌癥，特別是卵巢癌的生長。
本發(fā)明的化合物還可用于治療人的由病毒感染引起的癥狀，所述病毒感染由人鼻病毒、其它腸道病毒、冠狀病毒、皰疹病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒引起的。
本發(fā)明的化合物還可用于治療胰腺炎。
可以在氣道炎癥或其它炎性病癥的動物模型例如小鼠、大鼠或兔模型中證明本發(fā)明的化合物在抑制炎性病癥、例如在炎性氣道疾病中的有效性，例如如Wada等人，J.Exp.Med(1994)1801135-40；Sekido等人，Nature(1993)365654-57；Modelska等人，Am.J.Respir.Crit.Care.Med(1999)1601450-56；和Laffon等人(1999)Am.J.Respir.Crit.Care Med.1601443-49所述。
本發(fā)明的化合物還可用作與其它藥物如抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥組合使用的共同治療化合物，特別是在治療阻塞性或炎性氣道疾病例如上文所述的那些中，例如用作該類藥物的治療活性的增強(qiáng)劑或用作減少該類藥物所需劑量或可能副作用的手段?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物與其它藥物一起混合在固定藥物組合物中或者可以將其在其它藥物施用之前、同時(shí)或之后獨(dú)立施用。因此，本發(fā)明包括上文所述的本發(fā)明的化合物與抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥的組合，所述本發(fā)明的化合物和所述藥物在相同或不同的藥物組合物中。
合適的抗炎藥包括甾族化合物，特別是糖皮質(zhì)激素如布地奈德、beclamethasone dipropionate、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松，或者在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是在實(shí)施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中所述的甾族化合物；非甾體糖皮質(zhì)激素受體激動劑，如在DE 10261874、WO00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248中所述的那些；LTD4拮抗劑如孟魯司特和扎魯司特；PDE4抑制劑如西洛司特(

GlaxoSmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和在WO 92/19594、WO 93/19749、WO93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中公開的那些；A2A激動劑如在EP1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO 03/086408中所述的那些；和A2B拮抗劑如在WO 02/42298中所述的那些。
合適的支氣管擴(kuò)張藥包括抗膽堿能或抗毒蕈堿化合物，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托鹽和CHF 4226(Chiesi)以及格隆溴銨，以及在EP424021、US 3714357、US 5171744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285、WO2004096800、WO2006048225和WO2008025541中所述的那些；和β-2腎上腺素受體激動劑如沙丁胺醇(舒喘靈)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅和尤其是福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)以及其可藥用的鹽，和WO 00/75114的式I化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)(該文獻(xiàn)被引入本文作為參考)，優(yōu)選其實(shí)施例的化合物，尤其是下式的化合物
及其可藥用的鹽，以及WO 04/16601的式I化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)，還有EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083和WO 04/80964的化合物。
該類抗組胺藥包括鹽酸西替利嗪、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定。
還可以使用本發(fā)明的化合物與抗膽堿能或抗毒蕈堿化合物、甾族化合物、β-2激動劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動劑、LTD4拮抗劑或LTB4拮抗劑的組合。本發(fā)明的化合物與抗炎藥的其它有用的組合包括與其它趨化因子受體拮抗劑例如CCR-1、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特別是CCR-5拮抗劑如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda拮抗劑如氯化N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并環(huán)庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]-四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-銨(TAK-770)、US 6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO 0066558(特別是權(quán)利要求8)和WO 0066559(特別是權(quán)利要求9)中所述的CCR-5拮抗劑的組合。
根據(jù)前述內(nèi)容，本發(fā)明還提供了一種治療由CXCR2介導(dǎo)的病癥或疾病例如炎性或變應(yīng)性病癥、特別是炎性或阻塞性氣道疾病的方法，其包括給需要其的個(gè)體、特別是人類個(gè)體施用有效量的上文所述的游離或可藥用鹽形式的式I化合物。另一方面，本發(fā)明提供了上文所述的游離或可藥用鹽形式的式I化合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療由CXCR2介導(dǎo)的病癥或疾病，例如炎性或變應(yīng)性病癥或疾病，特別是炎性或阻塞性氣道疾病。
本發(fā)明的化合物可以通過任何適宜的途徑施用，例如口服施用，例如以片劑或膠囊的形式口服施用；胃腸外施用，例如靜脈內(nèi)施用；吸入施用，例如在炎性或阻塞性氣道疾病的治療中；鼻內(nèi)施用，例如在變應(yīng)性鼻炎的治療中；局部施用于皮膚，例如在特應(yīng)性皮炎的治療中；或直腸施用，例如在炎性腸病的治療中。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含作為活性成分的游離或可藥用鹽形式的式I化合物，還任選包含可藥用的稀釋劑或載體。該組合物可以含有共同治療化合物，如上文所述的抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥或抗組胺藥。該類組合物可以用常規(guī)稀釋劑或賦形劑和制劑領(lǐng)域中已知的技術(shù)來制備。因此，口服劑型可以包括片劑和膠囊。用于局部施用的制劑可以采取乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或透皮遞送系統(tǒng)例如貼劑的形式。用于吸入的組合物可以包括氣霧劑或其它可霧化制劑或干粉制劑。
當(dāng)組合物包含氣霧配制物時(shí)，其優(yōu)選含有例如氫-氟-烷烴(HFA)拋射劑如HFA134a或HFA227或這些物質(zhì)的混合物，并且可以含有一種或多種本領(lǐng)域中已知的助溶劑如乙醇(至多20％重量)和/或一種或多種表面活性劑如油酸或失水山梨醇三油酸酯和/或一種或多種增量劑如乳糖。當(dāng)組合物包含干粉配制物時(shí)，其優(yōu)選含有例如粒徑至多10微米的式I化合物，并任選含有所需粒度分布的稀釋劑或載體如乳糖和幫助防止水分引起的產(chǎn)品性能變壞的化合物例如硬脂酸鎂。當(dāng)組合物包含霧化配制物時(shí)，其優(yōu)選含有例如溶解或混懸于含有水、助溶劑如乙醇或丙二醇和穩(wěn)定劑(其可以是表面活性劑)的介質(zhì)中的式I化合物。
本發(fā)明包括(A)可吸入形式、例如氣霧劑或其它可霧化組合物形式或可吸入微粒形式例如微粉化形式的本發(fā)明的化合物，(B)包含可吸入形式的本發(fā)明的化合物的可吸入藥劑；(C)包含可吸入形式的本發(fā)明的化合物以及吸入裝置的藥學(xué)產(chǎn)品；和(D)含有可吸入形式的本發(fā)明的化合物的吸入裝置。
在實(shí)施本發(fā)明時(shí)所用的本發(fā)明的化合物的劑量當(dāng)然將根據(jù)例如所治療的特定病癥、所需的作用和施用方式而變化。一般而言，用于吸入施用的合適日劑量處于每天0.01至1mg/kg總體重的級別，而對于口服給藥而言，合適的日劑量處于0.005至100mg/kg總體重的級別。胃腸外日劑量方案是約0.001至約80mg/kg總體重。局部日劑量方案優(yōu)選是0.1mg至150mg，每天施用一至四次，優(yōu)選二或三次。
在下面的實(shí)施例中，所有溫度均以攝氏度(°)為單位給出。
使用了下面的縮寫 Et3N三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 Et2O乙醚 EtOH乙醇 HMDS六甲基二硅胺烷 MeOH甲醇 MeCN乙腈 Na2SO4 硫酸鈉 TBME叔丁基甲基醚 THF 四氫呋喃 rt 室溫 實(shí)施例 實(shí)施例13-{3，4-二氧代-2-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-環(huán)丁-1-烯基氨基}-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺 將100mg 3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基)-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(中間體A)在氬氣惰性氣氛下加入到66mg 2-(氨基甲基)四氫呋喃在1ml無水MeOH中的溶液中。將所得反應(yīng)混合物在rt下攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)掉溶劑并將所得殘余物用硅膠閃柱色譜法純化，用EtOAc∶MeOH(95∶5)洗脫，然后用Et2O研磨。獲得標(biāo)題化合物。MH+360。

實(shí)施例22-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-(5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺 在氬氣惰性氣氛下，向676mg 3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基)-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(中間體A)和1.4g(R)-1-(5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙胺對-甲苯磺酸鹽(中間體B)在10ml無水MeCN中的溶液中加入0.62ml Et3N。將所得反應(yīng)混合物在rt下攪拌過夜，蒸發(fā)掉溶劑并將所得殘余物用硅膠閃柱色譜法純化，用EtOAc洗脫，然后用Et2O研磨。獲得標(biāo)題化合物。MH+402
實(shí)施例36-氯-2-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺 a.)2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酸二甲基酰胺 在氮?dú)舛栊詺夥障拢虮涞?.0g 2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酰氯(US 2007/0249672第9頁)在8ml無水THF中的溶液中加入1.19ml Et3N，然后加入1.85ml 40％二甲胺的H2O溶液。使所得混合物加溫至rt并將其加入到100ml H2O中。將所得混合物用150ml EtOAc萃取并將所得有機(jī)部分用100ml H2O洗滌。用少量MeOH對兩層進(jìn)行分配，將所得有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)掉溶劑。獲得標(biāo)題化合物。MH+317。
b.)3-氨基-6-氯-2-羥基-N，N-二甲基-苯磺酰胺 在rt下，在氮?dú)舛栊詺夥障?，將進(jìn)行著攪拌的1.12g 2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酸二甲基酰胺在5ml二噁烷中的混懸液用1.3ml濃H2SO4處理，然后用1.3ml H2O處理。將所得反應(yīng)混合物在回流下加熱4小時(shí)并在rt下攪拌過夜。蒸發(fā)掉溶劑并將所得殘余物溶解于100ml EtOAc中。用2M NaOH將所得溶液堿化至pH 14，加入250ml H2O和150ml EtOAc。將所得有機(jī)部分分離出來并將所得含水部分用2×EtOAc萃取。將所得的有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)掉溶劑。獲得標(biāo)題化合物。MH+251。
c.)6-氯-3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基)-2-羥基-N，N-二甲基-苯磺酰胺 在rt下，在氮?dú)舛栊詺夥障?，向進(jìn)行著攪拌的393mg 3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮在10ml無水EtOH中的溶液中加入579mg 3-氨基-6-氯-2-羥基-N，N-二甲基-苯磺酰胺，然后加入188μl Et3N。在rt下攪拌3天后，蒸發(fā)掉溶劑并將所得殘余物用硅膠閃柱色譜法純化，用20-50％EtOAc的異己烷溶液洗脫。獲得標(biāo)題化合物。MH+375。
d.)6-氯-2-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺 在rt下，在氮?dú)舛栊詺夥障?，向進(jìn)行著攪拌的253mg 6-氯-3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基)-2-羥基-N，N-二甲基-苯磺酰胺在5ml無水MeCN中的溶液中加入362mg(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙胺對-甲苯磺酸鹽，然后加入94μl Et3N。將所得反應(yīng)混合物在回流下加熱45分鐘并蒸發(fā)掉溶劑。將所得殘余物用硅膠閃柱色譜法純化，用30-40％EtOAc的異己烷溶液洗脫。獲得標(biāo)題化合物。MH+472。

實(shí)施例4至8是以與實(shí)施例1類似的方式用被適宜取代的苯甲酰胺或苯磺酰胺和胺制備的。所述苯磺酰胺是與6-氯-3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基)-2-羥基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例3步驟3)類似地、在實(shí)施例3步驟1中使用適宜的胺來制備的。


實(shí)施例93-(4-氯-2-羥基-苯基氨基)-4-(四氫噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮 將170mg 3，4-二乙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮在10ml EtOH中的溶液用0.17ml TEA處理，然后用144mg 2-氨基-5-氯苯酚處理并在rt下振搖過夜。向所得混合物中加入103mg 2-氨基-四氫噻吩并在rt下繼續(xù)振搖另外4小時(shí)。將所得混懸液過濾并將所得固體干燥。獲得標(biāo)題化合物。MH+327
實(shí)施例103-{3，4-二氧代-2-[((R)-5-氧代-四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-環(huán)丁-1-烯基氨基}-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺
該化合物是以與實(shí)施例1類似的方式用被適宜取代的苯甲酰胺和胺制備的。
實(shí)施例11至13是以與實(shí)施例2類似的方式通過用適宜的胺代替(R)-1-(5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙胺對-甲苯磺酸鹽(中間體B)來制備的。

實(shí)施例14至23是以與實(shí)施例3類似的方式用被適宜取代的苯磺酰胺和胺制備的。所述苯磺酰胺是與6-氯-3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基)-2-羥基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例3步驟3)類似地在實(shí)施例3步驟1中使用適宜的胺制備的。




實(shí)施例243-(4-氯-2-羥基-3-甲磺?；?苯基氨基)-4-(四氫噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮 a.)2-叔丁基-6-氯-7-甲磺?；?苯并噁唑 將204mg Na2SO3和409mg NaHCO3在4ml H2O中的溶液加熱至75°并用0.5g 2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酰氯(US 2007/0249672，第9頁)分批處理。將所得混合物在75°下加熱2小時(shí)，加入4ml EtOH，然后加入0.11ml碘甲烷。將所得混合物在90°下加熱過夜并使其冷卻至rt。將所得混合物用3×30ml EtOAc萃取并將所得的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)掉溶劑。獲得標(biāo)題化合物。
b.)3-(4-氯-2-羥基-3-甲磺?；?苯基氨基)-4-乙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮 標(biāo)題化合物是與6-氯-3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基)-2-羥基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例3步驟2)類似地通過用2-叔丁基-6-氯-7-甲磺酰基-苯并噁唑代替2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酸二甲基酰胺(實(shí)施例3步驟2)來制備的。
c.)3-(4-氯-2-羥基-3-甲磺?；?苯基氨基)-4-(四氫噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮 標(biāo)題化合物是與6-氯-2-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺(實(shí)施例3)類似地通過用四氫噻吩-3-基胺代替(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙胺對-甲苯磺酸鹽由3-(4-氯-2-羥基-3-甲磺?；?苯基氨基)-4-乙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮來制備的。該反應(yīng)是在EtOH中進(jìn)行的。獲得標(biāo)題化合物。MH+403。

實(shí)施例253-(4-氯-2-羥基-3-甲磺?；?苯基氨基)-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮 標(biāo)題化合物是與實(shí)施例26類似地通過用(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙胺對-甲苯磺酸鹽代替四氫噻吩-3-基胺來制備的。MH+443
實(shí)施例263-[4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-磺?；?-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮 在氮?dú)舛栊詺夥障?，?.4ml TFA滴加到冰冷的54mg 4-(6-氯-2-羥基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例17)在1ml無水DCM中的溶液中。在rt下攪拌4小時(shí)后，將所得反應(yīng)混合物用25ml DCM稀釋并加入25ml NaHCO3(水溶液)。將有機(jī)部分分離出來，用3×NaHCO3(水溶液)洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)掉溶劑。獲得標(biāo)題化合物。MH+513。

實(shí)施例273-氯-2-(哌嗪-1-磺?；?-6-(四氫噻吩-3-基氨基)-苯酚 標(biāo)題化合物是與實(shí)施例30類似地由4-{6-氯-3-[3，4-二氧代-2-(四氫噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-1-烯基氨基]-2-羥基-苯磺?；鶀-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例8)制備的。MH+473。

實(shí)施例28至37是以與實(shí)施例3類似的方式用被適宜取代的苯磺酰胺和胺制備的。所述苯磺酰胺是與6-氯-3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基)-2-羥基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例3步驟3)類似地在實(shí)施例3步驟1中使用適宜的胺來制備的。




實(shí)施例382-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5S)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺 該化合物是使用反相質(zhì)量指向的HPLC柱HICHROM HIRPB250×20mm，10μm，洗脫劑5-20％MeCN/H2O-0.1％二乙胺由2-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-(5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺(實(shí)施例1)的非對映體混合物分離出來的。
中間體的制備 中間體A3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基)-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺 a.)2-羥基-N，N-二甲基-3-硝基-苯甲酰胺 將65g 2-硝基水楊酸溶解于650ml MeCN中并加入39ml亞硫酰氯。將所得反應(yīng)混合物在70°下攪拌3小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物冷卻至5°并滴加700ml二甲胺的THF溶液。將所得反應(yīng)混合物緩慢加熱至35°并攪拌30分鐘。用1M硫酸將所得反應(yīng)混合物酸化至pH 2并用500ml EtOAc萃取2次。將所得有機(jī)層用300ml H2O洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)掉溶劑，得到標(biāo)題化合物。
b.)3-(2-乙氧基-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯基氨基)-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺 將67.5g 2-羥基-N，N-二甲基-3-硝基-苯甲酰胺溶解于1000mlEtOH/AcOH 9/1中并通過排空空氣和用氬氣凈化脫氣4次。加入7.5gRu/C，通過排空空氣和用氬氣凈化將所得混合物脫氣4次。將所得反應(yīng)混合物加熱至回流并緩慢加入25ml水合肼。以1小時(shí)的時(shí)間間隔加入另外3份25ml水合肼。將所得反應(yīng)混合物冷卻至rt，過濾，用EtOH洗滌。從所得濾液中蒸發(fā)掉溶劑。向所得殘余物中加入4×甲苯并蒸發(fā)掉溶劑。將所得殘余物吸收于1 l H2O和1 l EtOAc中。將所得水層用EtOAc萃取3次。將所得有機(jī)層用鹽水洗滌2次，干燥，過濾并蒸發(fā)掉溶劑。將所得殘余物用500g硅膠柱色譜法純化，用EtOAc/庚烷1/1作為洗脫劑，得到3-氨基-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺。
將44g 3-氨基-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺溶解于880ml EtOH中。加入46g 3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮和4.4g K2CO3并將所得反應(yīng)混合物在rt下攪拌過夜。蒸發(fā)掉溶劑。將所得殘余物用500g硅膠柱色譜法純化，用CH2Cl2/MeOH 98/2作為洗脫劑。將包含產(chǎn)物的級分合并并蒸發(fā)掉溶劑。將所得殘余物混懸于1 l MeOH中過濾。將該過程再重復(fù)3次。得到標(biāo)題化合物。
中間體B(R)-1-(5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙胺對-甲苯磺酸鹽 a.)(R)-2-{[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-甲-(E)-叉基]-氨基}-2-苯基-乙醇 將73.8ml 5-甲基呋喃-2-甲醛加入到100g被溶解于溶解于800mlTHF中的(R)-2-氨基-2-苯基-乙醇中。將所得反應(yīng)混合物在回流下加熱5.5小時(shí)，在冷卻至rt后，蒸發(fā)掉溶劑。得到標(biāo)題化合物。
b.)[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-甲-(E)-叉基]-((R)-1-苯基-2-三甲基硅烷氧基-乙基)-胺 向179.08g位于1790ml THF中的(R)-2-{[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-甲-(E)-叉基]-氨基}-2-苯基-乙醇中加入9.9g(NH4)2SO4，然后滴加70mlHMDS，將所得反應(yīng)混合物在回流下加熱過夜。在冷卻至rt后，蒸發(fā)掉溶劑并通過過濾除去催化劑。得到標(biāo)題化合物。
c.)[(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-((R)-1-苯基-2-三甲基硅烷氧基-乙基)-胺 在22-35°下，歷經(jīng)30分鐘將580ml乙基溴化鎂以位于Et2O中的溶液的形式滴加到218g[1-(5-甲基呋喃-2-基)-甲-(E)-叉基]-((R)-1-苯基-2-三甲基硅烷氧基-乙基)-胺在100ml Et2O中的溶液中。將所得反應(yīng)混合物冷卻至rt并緩慢加入500ml飽和NH4Cl溶液。將所得反應(yīng)混合物用1 l H2O稀釋，用Et2O萃取(3×200ml)，將有機(jī)層合并，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)掉溶劑。得到標(biāo)題化合物。
d.)(R)-2-[(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙醇 將700ml 5M H2SO4冷卻至5°，在5-10°下，歷經(jīng)30分鐘滴加232g溶解于1 l TBME中的[(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-((R)-1-苯基-2-三甲基硅烷氧基-乙基)-胺。加入345ml仲-BuOH和345ml H2O，將所得反應(yīng)混合物緩慢加溫至rt。將所得水層分離出來。用2.5M NH4OH將所得有機(jī)部分調(diào)至pH 11，分離出水層，將所得有機(jī)相用鹽水洗滌2次。將所得水層用1 l EtOAc反萃取，將所得有機(jī)部分合并，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)掉溶劑。將所得殘余物溶解于500ml TBME和500ml H2O中，用2.5MNaOH將pH調(diào)至pH 11，用2×6l TBME萃取。將所得有機(jī)部分干燥，過濾并蒸發(fā)掉溶劑。得到標(biāo)題化合物。
e.)(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙胺對-甲苯磺酸鹽 將80g(R)-2-[(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙醇溶解于160ml EtOH中，將所得反應(yīng)混合物冷卻至5°。加入40％位于23.5ml H2O中的甲胺，在5°下，歷經(jīng)1.5小時(shí)滴加70g溶解于400ml H2O中的過氧化鈉。將所得反應(yīng)混合物在rt下攪拌1.5小時(shí)，過濾，將所得濾液用TBME、H2O和鹽水洗滌，將有機(jī)部分用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)掉溶劑。將所得殘余物溶解于80ml THF中，將其在0°下滴加到對-甲苯磺酸在150mlTHF中的溶液中。將所得反應(yīng)混合物在rt下攪拌1小時(shí)，加入200mlTBME并繼續(xù)攪拌過夜。得到固體，通過過濾對其進(jìn)行收集，用TBME洗滌并干燥。得到標(biāo)題化合物。
f.)(R)-1-(5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙胺對-甲苯磺酸鹽 將進(jìn)行著攪拌的1.5g(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙胺對-甲苯磺酸鹽和10％在300mg碳上的Pd在100ml MeOH中的混合物在高于大氣壓0.35巴下在rt下氫化過夜。將所得反應(yīng)混合物用

(過濾材料)過濾以除去催化劑，蒸發(fā)掉溶劑。得到標(biāo)題化合物。
中間體C((R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙胺對甲苯磺酸鹽 a.)[(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯 在rt下，在氮?dú)舛栊詺夥障?，將冰冷?91mg(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙胺PTSA鹽(根據(jù)US 2004/0209946，第19頁所述的操作制備)和0.264ml Et3N在4ml無水MeCN中的溶液用456mg BOC酐處理。將所得反應(yīng)混合物在0°下攪拌30分鐘并使其加溫至rt。蒸發(fā)掉溶劑，將所得殘余物溶解于20ml EtOAc中并用10ml 1M HCl、10ml Na2SO4、10ml鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)掉溶劑。將所得固體溶解于最小體積的EtOH中，用EtOAc/乙醚研磨。得到標(biāo)題化合物。MH+332。
b.)[(R)-1-(2R，5R)-(5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯 在rt下，在氮?dú)舛栊詺夥障?，?5mg 10％Pd/C加入到453mg[(R)-1-(2R，5R)-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在20ml無水MeOH中的溶液中。將所得混合物放置在正氫氣壓下并劇烈攪拌。通過過濾除去催化劑并由所得濾液中蒸發(fā)掉溶劑。以兩種非對映體的混合物的形式得到標(biāo)題化合物。
c.)((R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙胺對甲苯磺酸鹽 在氮?dú)舛栊詺夥障?，向冰冷?16mg[(R)-1-(2R，5R)-(5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在4ml無水DCM中的溶液中加入200μlTFA。攪拌3小時(shí)后，將所得混合物用15ml EtOAc稀釋，用飽和Na2CO3水溶液洗滌。將有機(jī)部分干燥并加入147mg對-甲苯磺酸。在攪拌后，蒸發(fā)掉溶劑。得到標(biāo)題化合物。
中間體D(R)-5-氨基甲基-二氫-呋喃-2-酮(用于實(shí)施例10) 將1.0g(R)-5-羥基-哌啶-2-酮在20ml濃HCl中的溶液在回流下加熱5小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，將所得殘余物用EtOH研磨。得到標(biāo)題化合物。MH+116。
中間體E3-氨基-N，N-二乙基-2-羥基-苯甲酰胺 a.)N，N-二乙基-2-羥基-3-硝基-苯甲酰胺 在rt下，在氮?dú)舛栊詺夥障拢瑢?.19ml DIPEA加入到進(jìn)行著攪拌的0.5g 3-硝基水楊酸和1.14g HATU在4ml DMF中的分散物中。在rt下攪拌1分鐘后，加入0.31ml位于1ml無水DMF中的二乙胺。在rt下攪拌1小時(shí)后，將所得反應(yīng)混合物加入到50ml1M HCl中并用50ml EtOAc萃取。蒸發(fā)掉溶劑，將所得殘余物用硅膠色譜法純化，用2∶1異-己烷/EtOAc洗脫。得到標(biāo)題化合物。MH+239。
b.)3-氨基-N，N-二乙基-2-羥基-苯甲酰胺 在rt下，在氮?dú)舛栊詺夥障拢瑢?0mg 10％Pd/C加入到127mg N，N-二乙基-2-羥基-3-硝基-苯甲酰胺在10ml EtOH中的溶液中。將所得混合物放置在正氫氣壓下并劇烈攪拌過夜。通過過濾除去催化劑并從所得濾液中蒸發(fā)掉溶劑。將所得粗品殘余物用硅膠色譜法純化，用EtOAc洗脫。得到標(biāo)題化合物。MH+209。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，
其中
R1是氫或(C1-8)烷基，且
R2是未被取代的或被取代一次或多次的具有1至4個(gè)選自O(shè)、S的雜原子的非芳族5-元雜環(huán)環(huán)系；或者
R1和R2與它們所連接的-CH基團(tuán)一起形成未被取代的或被取代一次或多次的具有1至4個(gè)選自O(shè)、S的雜原子的非芳族5-元雜環(huán)環(huán)系，
R3是氫、鹵素、氰基、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、氨基、(C1-8)烷基氨基、二(C1-8)烷基氨基、(C1-8)烷基氨基羰基、二(C1-8)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、二(C1-8)烷基氨基磺?；?C1-8)烷基磺?；?、雜環(huán)基羰基或雜環(huán)基磺?；渲须s環(huán)基是未被取代的或被取代一次或多次的具有1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的5或6元環(huán)系，
R4是氫、鹵素或氰基。
2.權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中
R1是氫、甲基或乙基，且
R2是未被取代的或被取代一次或多次的具有1個(gè)選自O(shè)、S的雜原子的非芳族5-元雜環(huán)環(huán)系；或
R1和R2與它們所連接的-CH基團(tuán)一起形成未被取代的或被取代一次的具有1個(gè)選自O(shè)、S的雜原子的非芳族5-元雜環(huán)環(huán)系，其中取代基是甲基或氧代基，
R3是氫、二(C1-2)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基磺?；?C1-2)烷基磺?；?、雜環(huán)基羰基或雜環(huán)基磺?；?，其中雜環(huán)基是未被取代的或被取代一次或多次的具有1至2個(gè)選自N、O的雜原子的5或6元環(huán)系，
R4是氫或氯。
3.權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物，其選自
-3-{3，4-二氧代-2-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-環(huán)丁-1-烯基氨基}-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
-6-氯-2-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，
-6-氯-2-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，
-3-[3，4-二氧代-2-(四氫噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-1-烯基氨基]-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
-6-氯-3-[3，4-二氧代-2-(四氫噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-1-烯基氨基]-2-羥基-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
-4-{6-氯-3-[3，4-二氧代-2-(四氫噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-1-烯基氨基]-2-羥基-苯磺?；鶀-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
-3-[4-氯-2-羥基-3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-4-(四氫-噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-[4-氯-2-羥基-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基氨基]-4-四氫-噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-(4-氯-2-羥基-苯基氨基)-4-(四氫噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-{3，4-二氧代-2-[((R)-5-氧代-四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-環(huán)丁-1-烯基氨基}-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
-3-{3，4-二氧代-2-[(R)-(四氫呋喃-3-基)氨基]-環(huán)丁-1-烯基氨基}-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
-3-{3，4-二氧代-2-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氨基]-環(huán)丁-1-烯基氨基}-2-羥基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
-2-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2S，5S)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺，
-4-(6-氯-2-羥基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
-3-[4-氯-2-羥基-3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，
-6-氯-N-乙基-2-羥基-N-甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，
-3-[4-氯-2-羥基-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，
-6-氯-N-乙基-2-羥基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，
-3-[4-氯-2-羥基-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，
-6-氯-N，N-二乙基-2-羥基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，
-2-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，
-6-氯-3-{3，4-二氧代-2-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氨基]-環(huán)丁-1-烯基氨基}-2-羥基-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
-N，N-二乙基-2-羥基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺，
-3-(4-氯-2-羥基-3-甲磺酰基-苯基氨基)-4-(四氫噻吩-3-基氨基)-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-(4-氯-2-羥基-3-甲磺?；?苯基氨基)-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-[4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-氯-2-(哌嗪-1-磺酰基)-6-(四氫噻吩-3-基氨基)-苯酚，
-6-氯-N-乙基-2-羥基-N-異丙基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，
-2-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺，
-3-[4-氯-2-羥基-3-(4-異丙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-[4-氯-3-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-磺酰基)-2-羥基-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-[4-氯-2-羥基-3-(4-異丙基-3-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-磺?；?-4-氯-2-羥基-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-[4-氯-2-羥基-3-(4-丙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-[4-氯-3-(4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-2-羥基-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-[3-(5-芐基-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-磺酰基)-4-氯-2-羥基-苯基-氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，
-6-氯-2-羥基-N-甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基-氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，和
-2-羥基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5S)-5-甲基-四氫呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的化合物，其是式(IEx)的化合物
或式(IIEx)的化合物
5.用作藥物的權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物。
6.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物，其用于制備治療CXCR2受體介導(dǎo)的病癥或疾病的藥劑。
7.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物，其用于制備治療炎性或變應(yīng)性病癥或疾病、特別是炎性或阻塞性氣道疾病的藥劑。
8.與至少一種第二種藥物組合的權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的化合物。
9.預(yù)防或治療CXCR2受體介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，其包括給需要該治療的個(gè)體施用有效量的至少一種權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述病癥或疾病是炎性或變應(yīng)性病癥，特別是炎性或阻塞性氣道疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代基如本文所定義的式(I)的化合物以及其用途。
文檔編號A61K31/341GK101772485SQ200880101912
公開日2010年7月7日 申請日期2008年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月6日
發(fā)明者N·J·普雷斯, S·J·沃森 申請人:諾瓦提斯公司