專利名稱：：有效用于胃腸功能紊亂、炎癥、癌癥和其他疾病治療的鳥苷酸環化酶激動劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑的治療劑應用，所述應用可以作為一種提高細胞內cGMP產量的方法。所述激動劑可以單獨使用或者與cGMP特異性磷酸二酯酶抑制劑結合使用，從而防止或治療炎癥，癌癥和其他疾病，特別是胃腸道和肺部的炎癥，癌癥和其他疾病。
背景技術：
：尿鳥苷素，鳥苷肽和細菌ST多肽是結構相關性多肽，這些多肽能夠結合鳥苷酸環化酶受體并且剌激細胞內生產環鳥苷單磷酸(cGMP)的(1-6)。從而造成囊性纖維化跨膜轉運調節因子(CFTR)的活化，所述囊性纖維化跨膜轉運調節因子(CFTR)是一種頂端膜途徑，允許氯從腸道細胞沿著腸道(1-6)流出。囊性纖維化跨膜轉運調節因子(CFTR)的活化以及隨后的氯經上皮分泌作用的提高會導致鈉離子及水向腸道內腔分泌的剌激作用。因此，作為囊性纖維化跨膜轉運調節因子(CFTR)活性的旁分泌調節，環鳥苷單磷酸(cGMP)受體激動劑調節流體和電解液在胃腸(GI)道(1-6)的轉移(美國專利第5，489，670號)。因此，環鳥苷單磷酸(cGMP)調節的囊性纖維化跨膜轉運調節因子(CFTR)活化作用以及下游信號傳導在使腸道生理機能正常化方面起到了十分重要的作用。因此，在這一過程中出現的任何異常現象都回潛在的導致胃腸功能紊亂，例如過敏性腸綜合癥、炎癥性腸道疾病、酸度過度和癌癥(25,26)。上皮細胞的再生過程包括胃腸道細胞在所述內腔中的增殖、遷移、分化、衰老和最后的損失(7，8)。根據上皮細胞增殖指數，所述胃腸道(GI)粘膜可以被分成三個不同的區域。這三個區域中的一個叫做增殖區，增殖區由未分化的干細胞組成，負責提供穩定的新細胞。所述干細胞驗證內腔向上遷徙，直到能將他們排出的位置。隨著這種遷徙作用，所述細胞失去其分裂能力，成為分化細胞，能夠在胃腸道(GI)粘膜內執行某些特定的功能(9)。胃腸道(GI)粘膜的更新是非常快的，可以再24-48小時時間內就完成完全的更新(9)。在這一過程中，突變細胞和不在需要的細胞被新細胞所替代。因此，通過不斷的保持增殖和凋亡之間的平衡可以調節胃腸道(GI)粘膜的體內平衡(8)。在腸道上皮上細胞增殖作用和凋亡作用的比率可以在各種各樣的不同的環境下進行增加或者減少，例如，作為對生理學剌激的響應，所述生理學剌激例如，老化作用、炎癥性信號傳導、激素剌激、肽、生長因子、化學物質和飲食習慣。另外，增加的增殖作用比率通常與更新時間的減少和增殖區(10)的擴張有關。在潰瘍性結腸炎及其他胃腸道(GI)功能性紊亂(11)等病理學情況下所觀察得到的增殖作用指數都是非常高的。因此，腸增生作用是胃腸道炎癥和致癌作用的主要助催化劑。尿鳥苷素和鳥苷肽除了可以用作腸道液體和離子分泌調節劑之外，這些多肽還可以被用于胃腸道(GI)粘膜的持續更新中，該應用通過維持細胞沿著胃腸道(GI)粘膜的增殖作用和凋亡作用的平衡來完成。因此，在這種更新過程中，由降低尿鳥苷素和/或鳥苷肽產生造成的任意失常情況都可以導致胃腸道(GI)發炎和癌癥(25，26)。這種現象與之前公布的國際申請第W001/25266中公開的數據一致，國際申請第WO01/25266教導了，具有尿鳥苷素活性區域的多肽可以在結腸中起到息肉發生抑制劑的作用，并且所述多肽可以作為結腸癌治療的一部分。但是，目前的數據也建議尿鳥苷素還可以與一種當前位置的受體相結合，這種受體與鳥苷酸環化酶(GC-C)受體所不同(3，4)。缺乏這種鳥苷酸環化酶受體的基因敲除鼠在腸道中顯示出對ST肽的抵抗力，尿鳥苷素和ST肽在體內腎臟中的作用并沒有被破壞(3)。這些結果進一步支持了一個事實，這個事實是通過鳥苷肽誘導的薄膜去極化作用可以通過5，7，4-三羥基異黃酮、一種酪氨酸激酶抑制劑來阻斷，相反，通過尿鳥甘素誘導的過超極化并沒有起到作用(12，13)。因此，本領域普通技術人員并不清楚所述尿鳥苷素及其類似物的抗結腸癌活性和抗炎癥性活性是否能夠通過與這些受體中的一個或兩個相結合來調節。炎癥性腸道疾病是一組紊亂的統稱，這種紊亂是由腸道引起的，后來發展成炎癥，具有組織發紅和發腫等特征。胃腸道(GI)發炎可以是一種慢性病癥并且經常導致胃腸道(GI)癌癥(14)。這種炎癥性腸道疾病(IBD)包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎(UC)。據估計，大約1，000，000美國人都患有炎癥性腸道疾病(IBD)，其中男性病人和女性病人好像具有相同的感染率。大多數病例可以在30歲之前被診斷出來，同時，更多的疾病發現在六十、七十或者更大的年齡階段。克羅恩氏病是一種嚴重的炎癥性疾病，這種疾病主要作用在回腸和結腸中，同時還可以發生在胃腸道的其他部分，相反，潰瘍性結腸炎(UC)是一種專有的炎癥性疾病，專門發生在結腸、大部分腸道(15)上。克羅恩氏病可以涉及腸道的所有層面，并且在幾片患病的腸道部分之間可以存在正常健康的腸，與克羅恩氏病有所不同的是，潰瘍性結腸炎(UC)只以一種連續的方式作用在結腸最里面的部分(粘膜)(16)。根據胃腸道患病的部分不同克羅恩氏病可以被認為是回腸炎、局限性回腸炎、結腸炎等等。克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎(UC)與結腸痙攣綜合癥或者過敏性腸綜合癥不同，結腸痙攣綜合癥或者過敏性腸綜合癥是一種可移動的胃腸道紊亂。盡管炎癥性腸道疾病(IBD)的精確原因仍然是位置的，但是本領域普通技術人員相信胃腸道(GI)粘膜的持續更新過程出現的失常情況可以被包括在疾病中(17,18)。胃腸道(GI)線路的更新過程是一種有效的并且有活力的過程，該過程包括對不需要的破壞細胞持續不帶的增殖和補充。細胞沿著胃腸道(GI)粘膜的增殖比率是非常高的，僅次于造血系統的增殖比率。因此，增殖和凋亡過程的平衡在保持胃腸道(GI)粘膜體內平衡方面是重要的(19,20)。胃腸道(GI)體內平衡取決于腸道粘膜上皮細胞的增殖作用和程序性細胞死亡(細胞凋亡)作用。因此，細胞不斷的從絨毛部分損失進入腸道內腔，并通過在小囊處以基本上相等的速率發生細胞增殖作用，隨后向上移動到絨毛處進行補充。日益明顯的是，細胞死亡的控制作用是一種同等重要的或者是更加重要的細胞數目和增殖指數調節劑(19，520)。降低的細胞凋亡速率通過與異常生長、發炎、和贅生轉化有關。因此，減少的增殖作用和/或增加的細胞死亡都可能會減少細胞數目，相反，增加的增殖作用和/或減少的細胞死亡作用會增加腸道組織的增殖指數(20)，這會導致胃腸道(GI)的炎癥性疾病和癌癥。通過對照細胞離子流動可以看出，尿鳥苷素和鳥苷肽似乎也可以促進細胞凋亡。在細胞凋亡過程中出現的改變與腫瘤的發展的轉移性表型有關。盡管最初的胃腸道(GI)癌癥局限于小腸、結腸和直腸，但是這些癌癥可以轉移并波及其他區域，例如骨骼、淋巴結、肝臟、肺、腹膜、卵巢和腦部。通過增強K+的流出和Ca++的流入，尿鳥苷素和相關的肽可以促進轉化細胞的死亡，并因此抑制轉移。過敏性腸綜合癥(IBS)和慢性先天性便秘是一種病理學病況，這種病況能夠產生許多腸部不適和痛苦，但是與炎癥性腸道疾病(IBD)，例如潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病不同的是，過敏性腸綜合癥(IBS)不會造成嚴重的發炎或者改變腸道組織，并且，通常不認為過敏性腸綜合癥(IBS)能夠增加結腸直腸癌的患病風險。過去，炎癥性腸道疾病(IBD)、乳糜瀉和過敏性腸綜合癥(IBS)被認為是完全無關的疾病。現在，根據發炎的描述，雖然對于過敏性腸綜合癥(IBS)是初步的，但是在過敏性腸綜合癥(IBS)和乳糜瀉的癥狀之間有相同的部分，這一論點以及納入考慮范圍內。急性細菌性胃腸病是目前識別的在感染過敏性腸綜合癥之后的病況發展過程中具有最強的患病風險系數的疾病。臨床上的風險系數包括延長的急性疾病和催吐藥的缺失。對炎癥性剌激的最初確定的敏感程度也可以是過敏性腸綜合癥的風險因素。基礎病理生理學顯示增加的腸部穿透性和低程度的發炎，以及改變的流動性和內臟靈敏度(27)。血清緊張素(5-羥基色胺[5-HT])是腸道功能的一種重要的調節因子，已知在過敏性腸綜合癥(IBS)的病理生理學中起到非常重要的作用。已經表明，5-羥基色氨(5-HT)的活性可以通過環鳥苷單磷酸(cGMP)來調節(28)。因此，根據觀察結果以及環鳥苷單磷酸(cGMP)其他的作用，我們相信鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑可以有效用于治療過敏性腸綜合癥(IBS)。考慮到炎癥性病況在西方社會的發病率以及伴隨的從發炎的組織，特別是腸道組織發展成癌癥性病變的風險，這里存在改善炎癥性疾病，特別是胃腸道的炎癥性疾病治療方法的需要。
發明內容本發明基于鳥苷酸環化酶受體激動劑的發展。所述激動劑是尿鳥苷素和細菌性ST多肽的類似物，具有某些高級性質，例如在N末端和C末端對羧肽酶和/或其他的蛋白水解酶降解作用的高抵抗力，所述其他的蛋白水解酶存在于剌激后的人類腸液和人類胃液中。本發明的多肽可以用于治療任何響應增強的環鳥苷單磷酸(cGMP)胞內水平的病況。通過增強細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)產量和/或通過抑制環鳥苷單磷酸(cGMP)-特異性磷酸二酯酶的降解作用，可以增加環鳥苷單磷酸(cGMP)的細胞內水平。可以被治療或者預防的具體的病況是胃腸功能紊亂、炎癥性紊亂、肺紊亂、癌癥、心臟功能紊亂、眼部功能紊亂、口腔紊亂、血液紊亂、肝臟功能紊亂、皮膚疾病、前列腺功能紊亂、內分泌紊亂、增加的胃腸道活動性和肥胖癥。胃腸道紊亂包括，例如，過敏性腸綜合癥(IBS)、非潰瘍性消化不良、慢性腸假性梗阻、機能性消化不良、結腸假性梗阻、十二指腸反流、胃食管反流疾病(GERD)、腸梗阻發炎(例如，手術后腸梗阻)、胃輕癱、胃灼熱(在胃腸道中出現高酸性)、便秘(例如，與使用藥物有關的便秘，所述藥物例如鴉片樣物質、骨關節炎藥、骨質疏松癥藥；手術后便秘；與神經性紊亂有關的便秘)。炎癥性紊亂包括組織發炎和器官發炎，例如腎發炎(例如，腎炎)、胃腸系統發炎(例如，克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)；胰腺發炎(例如，胰腺炎)、肺部發炎(例如，支氣管炎或者哮喘)或者皮膚發炎(例如，銀屑病、濕疹)。肺部紊亂包括，例如，慢性阻塞性肺病(C0PD)和纖維癥。癌癥包括組織致癌作用和器官致癌作用，包括轉移性腫瘤，例如胃腸癌癥(例如，胃癌、食道癌、胰腺癌、結腸直腸癌、腸癌、肛門癌、肝癌、膽囊癌、或者結腸癌；肺癌；甲狀腺癌；皮膚癌(例如，黑素瘤)；口腔癌；泌尿道癌癥(例如膀胱癌或者腎癌)；血液癌(例如髓細胞癌或者白血病)或者前列腺癌。心臟紊亂包括例如，充血性心力衰竭、氣管賁門高血壓、高膽固醇或者高甘油三酯。肝臟紊亂包括，例如，肝硬化和纖維癥。另外，鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑還可以被用于促進肝臟移植病人體內肝臟再生。眼部紊亂包括，例如，增加的眼內壓、青光眼、干眼癥、視網膜變性、淚腺功能紊亂或者眼部發炎。皮膚紊亂包括，例如，干燥病。口腔紊亂包括，例如，口干燥(口腔干燥)、休格林氏癥(Sjogren'ssyndrome)、牙齦疾病(例如，牙周病)、或者唾液腺管堵塞或者機能失調。前列腺紊亂包括，例如，良性前列腺肥大(Bra)。內分泌紊亂包括，例如，糖尿病、甲狀腺機能亢進癥、甲狀腺機能減退癥和囊腫性纖維化。在一個方面，本發明涉及一種肽，該肽基本上由如下氨基酸序列SEQIDN0s:2-54和SEQIDN0s57-98組成，本發明還涉及一種治療劑組合物，該治療劑組合物包括這些肽。優選的肽包括SEQIDN0:8、9、10、58和59。術語"基本上由。。。組成"是指所述肽與序列識別號所代表的序列以及其他在結構和功能上與序列識別好所代表的序列沒有本質區別的序列一致。為了實現本申請的目的，如果與SEQIDN0s:2-54和57-98肽的結構相比一種肽結構的變化超過三個氨基酸，或者與參照多肽，例如SEQIDN0:l、55或者56相比，一種肽對細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)產量的活化作用減少超過50%，就認為這種肽是基本上不同的肽。優選的，基本上相似的肽之間的區別不超過2個氨基酸并且其活化環鳥苷單磷酸(cGMP)產量的作用相差不超過大約25%。本發明肽序列包含至少12個氨基酸殘基，優選長度在12到26個氨基酸之間。所述多肽可以以單位劑量形式，與一種或一種以上藥學上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑一起存在于一種藥物組合物中。術語"單位劑量形式"涉及一種單一的藥物傳遞實體，例如，一種片劑、膠囊劑、溶液或者吸入劑。在對患者給藥時呈遞的多肽的量應該足夠實現陽性的治療效果(一般地，在100微克到3克之間)。"陽性的治療效果"由什么組成主要取決于接受治療的具體狀況，并且包括任意本領域技術人員能夠識別的重要改善。例如，可以由減少的炎癥、息肉或者腫瘤的縮小、轉移性病變的減少等等組成。在依舊另一個方面，本發明對所述病人給藥一種治療有效量的環鳥苷單磷酸-特異性磷酸二酯酶(cGMP-PDE)抑制劑和所述鳥苷酸環化酶受體激動劑，環鳥苷單磷酸-特異性磷酸二酯酶(cGMP-PDE)抑制劑和所述鳥苷酸環化酶受體激動劑可以同時給藥或者順序給藥。所述環鳥苷單磷酸-特異性磷酸二酯酶(cGMP-PDE)抑制劑包括，例如，舒林砜(sulindaesulfone)、敏喘寧和莫他匹酮(mot即izone)、vardenifil(伐地那非)、和西地那非(Sildenafil)。另外，鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑肽可以與環狀核苷酸載體抑制劑結合使用。選擇性地，也可以給藥消炎劑。消炎劑包括，例如，類固醇和非類固醇類消炎藥7(NSAIDS)。通過下面的詳細說明和權利要求書，本發明的其他特點和優點變得顯而易見，本發明的其他特點和優點也包括在下面的詳細說明和權利要求書中。圖1A是一種條形圖，顯示了SP-304與人工胃液(SGF)—起培養指定的時間之后的生物活性。所述SP-304的生物活性可以通過測定其在T84細胞中剌激環鳥苷單磷酸(cGMP)合成的能力來確定。在培養之后，使用樣品測定其在T84細胞中剌激環鳥苷單磷酸(cGMP)合成的能力。在與人工胃液(SGF)—起培養的第O分鐘，所述環鳥苷單磷酸(cGMP)在樣品中的剌激活性認為是100%。樣品在與人工胃液(SGF)—起培養的其他時間的活性以作為0分鐘的樣品活性的百分比來計算。所述數據是三個數值平均數±標準差。圖IB是一種示意圖，顯示了SP-304樣品與人工胃液(SGF)—起培養指定時間之后的高效液相色譜分析。在與人工胃液(SGF)培養過程中，SP-304的主尖峰沒有變化，這一結果顯示了這種肽能夠抵抗人工胃液(SGF)的消化作用。箭頭表明了SP-304的洗提位置。圖2A是一種條形圖，顯示了在T84細胞中將SP304樣品與人工腸液(SIF)—起培養指定時間之后環式鳥漂呤磷酸合成。在培養之后，使用樣品測定其在T84細胞中剌激環鳥苷單磷酸(cGMP)合成的能力。在與人工腸液(SIF)—起培養的第O分鐘，所述環鳥苷單磷酸(cGMP)在樣品中的剌激活性認為是100%。樣品在與人工腸液(SIF)—起培養的其他時間的活性以作為0分鐘的樣品活性的百分比來計算。所述數據是三個數值平均數±標準差。圖2B是一種示意圖，顯示了SP-304樣品與(A)加熱失活的人工腸液(SIF)—起培養300分鐘之后或者(B)與人工腸液(SIF)—起培養120分鐘之后的高效液相色譜分析。在與人工腸液(SIF)培養過程中，SP-304完全轉變為另一種肽，在9.4分鐘時洗提出來，如*的顯示。箭頭表明了SP-304的位置。圖3是一種示意圖，表示了SP-304可能的降解產物。圖4顯示了通過SP-304截斷肽在T84細胞內合成環鳥苷單磷酸(cGMP)的剌激作用。因此，SP-338與SP-304具有基本上一樣的肽序列，區別僅在于SP-338缺失C末端的亮氨酸(Leu)。相似的SP-327、SP-329和SP-331相對于其相應的母體SP_326、SP-328和SP-330相比具有C-末端亮氨酸(Leu)的缺失。評價這些多肽在T84細胞中剌激環鳥苷單磷酸(cGMP)合成的能力。取得重復試驗結果的平均數作為實驗結果。圖5顯示了通過SP-304和相似的肽在T84細胞中對環鳥苷單磷酸(cGMP)合成的剌激作用。將細胞暴露于肽類似物30分鐘，使用細胞溶解產物確定細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)水平。所述數據被表示為三個數值平均數±標準差。圖6顯示了通過SP-339和其他的肽在T84細胞中對環鳥苷單磷酸(cGMP)合成的剌激作用。將T84細胞暴露于指定的肽中30分鐘，使用細胞溶解產物確定細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)水平。所述數據被表示為三個數值平均數±標準差。°C圖7A顯示了SP-333在指定時間內抵抗人工腸液(SIF)消化作用的穩定性。通過將多肽與加熱鈍化的人工腸液(SIF)—起培養產生對照樣品，將對照樣品標記為C120。將樣品從培養物中移出并在95t:條件下加熱5分鐘，鈍化消化酶，然后用于剌激T84細胞中的環鳥苷單磷酸的合成。每個組中，將在O分鐘時環鳥苷單磷酸(cGMP)剌激活性看做是100%。所得結果數據時三個值的平均數±標準差。圖7B顯示了SP-332在指定時間內抵抗人工腸液(SIF)消化作用的穩定性。通過將多肽與加熱鈍化的人工腸液(SIF)—起培養產生對照樣品，將對照樣品標記為C120。將樣品從培養物中移出并在95t:條件下加熱5分鐘，鈍化消化酶，然后用于剌激T84細胞中的環鳥苷單磷酸的合成。每個組中，將在O分鐘時環鳥苷單磷酸(cGMP)剌激活性看做是100%。所得結果數據時三個值的平均數±標準差。圖7C顯示了SP-304在指定時間內抵抗人工腸液(SIF)消化作用的穩定性。通過將多肽與加熱鈍化的人工腸液(SIF)—起培養產生對照樣品，將對照樣品標記為C0和C60。將樣品從消化液中移出并在95t:條件下加熱5分鐘，鈍化消化酶，然后用于剌激T84細胞中的環鳥苷單磷酸的合成。每個組中，將在O分鐘時環鳥苷單磷酸(cGMP)剌激活性看做是100%。所得結果數據時三個值的平均數±標準差。圖7D顯示了SP-304樣品在與人工腸液(SIF)—起培養0到60分鐘之后的高效液相色譜分析。箭頭顯示了SP-304肽的洗提位置。這些數據清楚的顯示了SP-304峰值在洗提14.3分鐘之后完全不見，并且在7.4分鐘和10.3分鐘出現兩個新的峰值。這些新出現的肽峰代表了SP-304可能的降解產物。圖7E顯示了SP-332樣品在與人工腸液(SIF)—起培養0到120分鐘之后的高效液相色譜分析。箭頭顯示了SP-332肽的洗提位置。這些數據顯示，在與人工腸液(SIF)—起培養之后，肽SP-332在洗提14.8分鐘之后沒有發生變化，顯示了SP-332對人工腸液中存在的蛋白酶的水解作用不敏感。圖7F顯示了SP-333樣品在與人工腸液(SIF)—起培養0到120分鐘之后的高效液相色譜分析。箭頭顯示了SP-333肽的洗提位置。這些數據顯示，在與人工腸液(SIF)—起培養之后，肽SP-333在洗提14.8分鐘之后沒有發生變化，顯示了SP-333在120分鐘的培養時間內對人工腸液中存在的蛋白酶的水解作用不敏感。圖8顯示了T84細胞中SP-333聚乙二醇化類似物對環鳥苷單磷酸(cGMP)合成的剌激作用。將T84細胞暴露于指定的多肽中30分鐘，并使用細胞溶解產物確定細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)水平。結果表示為三個數據的平均數±標準差。圖9顯示了T84細胞中SP-304單獨使用或者與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑舒林砜(SulindacSulfone)(100微摩)或者敏喘寧(100微摩)結合使用對環鳥苷單磷酸(cGMP)合成的剌激作用。將T84細胞暴露于指定的多種處理方法中30分鐘，并使用細胞溶解產物確定細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)水平。結果表示為兩個數據的平均數。圖10顯示了T84細胞中SP-304(0.1微摩或者1.0微摩)單獨使用或者與增加濃度的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑結合使用對環鳥苷單磷酸(cGMP)合成的剌激作用，如圖所示。將T84細胞暴露于指定的多種處理方法中30分鐘，并使用細胞溶解產物確定細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)水平。結果表示為兩個數據的平均數。圖11顯示了T84細胞中SP-333(0.1微摩或者1.0微摩)單獨使用或者與增加濃度的敏喘寧結合使用對環鳥苷單磷酸(cGMP)合成的剌激作用，如圖所示。將T84細胞暴露于指定的多種處理方法中30分鐘，并使用細胞溶解產物確定細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)水平。結果表示為兩個數據的平均數。圖12顯示了T84細胞中SP-333(0.1微摩)單獨使用或者與增加濃度的舒林砜(SulindacSulfone)結合使用對環鳥苷單磷酸(cGMP)合成的剌激作用，如圖所示。將T84細胞暴露于指定的多種處理方法中30分鐘，并使用細胞溶解產物確定細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)水平。結果表示為兩個數據的平均數。圖13顯示了環鳥苷單磷酸(cGMP)水平細胞內濃度示意圖。通過鳥苷酸環化酶(GC-C)活化作用剌激環鳥苷單磷酸(cGMP)合成或者通過抑制環鳥苷單磷酸(cGMP)-磷酸二酯酶(PDE)對環鳥苷單磷酸(cGMP)降解作用可疑斥為細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)水平。因此，將鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的結合可以產生一種協同效應，從而增強組織和器官中的環鳥苷單磷酸(cGMP)水平。具體實施例方式本發明是以鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑的發展為基礎的。所述激動劑是尿鳥苷素和細菌性的ST肽的類似物，這些激動劑具有一些高級性質，例如，在N末端和C末端對羧肽酶和/或其他的蛋白水解酶降解作用的高抵抗力，所述其他的蛋白水解酶存在于剌激后的人類腸液和人類胃液中。所述鳥苷酸環化酶(GC-C)可以在不同的細胞中表達，包括在胃腸道上皮細胞上的表達，和在腸道外組織上的表達，所述腸道外組織包括腎臟、肺、胰臟、腦垂體、腎上腺、生長中的肝臟、心臟以及男性和女性的生殖組織(參見文獻Vaandrager2002MoICe11Biochem230:73-83)。所述鳥苷酸環化酶(GC_C)是腸道和腎臟中液體和電解質平衡的關鍵的調節因子。在腸道中，當收到剌激時，鳥苷酸環化酶(GC-C)會導致腸道上皮環鳥苷單磷酸(cGMP)的增加。所述環鳥苷單磷酸(cGMP)的增加會導致水吸收和那吸收的下降，以及氯離子和鉀離子分泌的增加，從而導致腸道液體好電解液運輸方面的變化和腸道活動性的增加。根據本發明的鳥苷酸環化酶-C激動劑包括SEQIDN0:2-54和SEQIDNO:57-98，所述激動劑概括在下面的表I和表II中。本發明所述的鳥苷酸環化酶-c激動劑在這里統一表示為"GCRA多肽"。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在這里描述的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)能夠結合鳥苷酸環化酶(GC_C)并刺激細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)的產生。選擇性的，鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)會誘導細胞凋亡。在某些方面，鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)能夠刺激細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)的產量比天然存在的鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑(例如，尿鳥苷素、鳥苷肽、和ST肽)和/或SP-304的產量要高。例如，與天然存在的鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑和/或SP-304相比，本發明的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)能夠剌激5%，10%，20%，30%，40%，50%，75%，90%或者更多的細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)的產生。術語"誘導"和"剌激"在本發明說明書中可以互換使用。在這里描述的鳥苷酸環化酶-c激動劑(GCRA肽)比天然存在的鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑和/或SP-304更為穩定。所述"更為穩定"是指與天然存在的鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑和/或SP-304相比，所述肽在人工胃液和/或人工腸液中的降解量更少和/或降解作用更慢。例如，本發明鳥苷酸環化酶-c激動劑(GCRA肽)的降解與天然存在的鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑和/或SP-304的降解相比少2%，3%，5%，10%，15%，20%，30%，40%，50%，75%，90%或者更少。這里描述的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)在多種紊亂和病況的治療過程中具有治療價值，所述紊亂和病況包括，例如，胃腸功能紊亂，炎癥性疾病，肺部疾病，癌癥，心臟疾病，眼部疾病，口腔疾病，血液病，肝臟疾病，皮膚疾病，前列腺疾病，內分泌失調，增加的腸胃蠕動和肥胖癥。胃腸道紊亂包括，例如，過敏性腸綜合癥(IBS)、非潰瘍性消化不良、慢性腸假性梗阻、機能性消化不良、結腸假梗阻、十二指腸反流、胃食管反流疾病(GERD)、腸梗阻(例如，手術后腸梗阻)、胃輕癱、胃灼熱(在胃腸道中出現高酸度)、便秘(例如，與使用藥物有關的便秘，所述藥物例如，鴉片樣物質、治療骨關節炎的藥物、治療骨質疏松癥的藥物；與手術后有關的便秘；與神經性疾病有關的便秘)。炎癥性疾病包括組織和器官發炎，例如腎臟發炎(例如，腎炎)、胃腸道系統炎癥(例如，克羅恩病和潰瘍性結腸炎)；胰臟炎癥(例如，胰腺炎)、肺部炎癥(例如，支氣管炎或哮喘)或者皮膚發炎(例如，牛皮癬，濕疹)。肺部疾病包括，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和纖維癥。癌癥包括組織和器官癌變，包括轉移性腫瘤，例如胃腸癌(例如，胃癌，食道癌，胰腺癌、結腸直腸癌、腸癌、肛門癌、肝癌、膽囊癌、或者結腸癌；肺癌；甲狀腺癌；皮膚癌(例如，黑色素瘤)；口腔癌；尿道癌(例如，膀胱癌或者腎癌)；血癌(例如，髓細胞癌或白血病)或前列腺癌。心臟疾病包括，例如，充血性心力衰竭、高血壓氣管賁門、高膽固醇或高甘油三酯。肝臟疾病包括，例如肝硬化和纖維癥。眼部疾病包括，例如，增加的眼內壓力、青光眼、干眼癥、視網膜變性、淚腺分泌紊亂或者眼睛發炎。皮膚病包括，例如干燥癥。口腔疾病包括，例如口干燥(口腔干燥)、干燥綜合征(Sjogren'ssyndrome)，齒齦疾病(例如，牙周疾病)、或唾液腺導管堵塞或機能失調。前列腺疾病包括，例如包括良性前列腺增生癥(BPH)。內分泌疾病包括，例如糖尿病、甲狀腺機能亢進癥、甲狀腺機能減退癥和囊腫性纖維化。如這里使用的術語"鳥苷酸環化酶(GC-C)"是指在任意細胞型中的一類鳥苷酸環化酶C受體，所述細胞型能夠與本發明激動劑肽或者這里描述的天然激動劑相結合。如這里使用的"腸道鳥苷酸環化酶受體"僅僅發現在胃腸道(GI)粘膜上皮細胞線上。可以預計，尿鳥苷素、鳥苷肽和ST肽能夠結合這些受體并導致細胞凋亡。但是并不排除每種激動劑多肽可能具有不同受體的可能性。因此，該術語涉及胃腸道(GI)粘膜的上皮細胞線上的一類鳥苷酸環化酶受體。如這里所述的，術語"GCR激動劑"是指能夠與腸內鳥苷酸環化酶C相結合的肽和/或其他化合物，所述激動劑能剌激液體和電解液的運輸。該術語還包括能夠結合鳥苷酸環化酶(GC-C)的片段和前肽，并且剌激液體和水的分泌。如這里使用的，術語"基本上相同"是指一種多肽，這種多肽具有的氨基酸序列與結合區域相同，在所述結合區域上，某些殘基可以被刪除或者用其他氨基酸取代，同時不會損害多肽結合腸內鳥苷酸環化酶受體并剌激液體和電解液運輸的能力。本發明普通技術人員可以很好理解，可以向本發明組合物中加入載體(例如，磷酸鹽緩沖鹽水或者PBS)及其他組分。除了本發明化合物之外，本發明組合物還可以包括藥學上可接受的載體及其他已知可以促進給藥和/或加強吸收的成分。其他的制劑，例如，微球體、納米顆粒、脂質體、和基于免疫學的系統也可以與本發明同時使用。其他的實施例包括帶有聚合物(例如，20^w/v聚乙二醇)或者纖維素的制劑、或者腸溶制劑。本發明是以許多方案為基礎的，首先是存在一種環鳥苷單磷酸(cGMP)依賴型機制，該機制能夠調節細胞增殖和細胞凋亡之間的平衡并且由于尿鳥苷素/鳥苷肽缺陷和/或由于環鳥苷單磷酸(cGMP)-特異性磷酸二酯酶造成的環鳥苷單磷酸(cGMP)水平的減少，這種機制在贅生物轉化過程中是早期的關鍵步驟。第二個方案是花生四烯酸從膜磷脂中的釋放，從而導致細胞質磷脂酶A2(cPLA2)、環加氧酶-2(C0X-2)和可能的5-脂肪氧合酶(5-L0)在發炎過程中的活化作用，通過環鳥苷單磷酸(cGMP)依賴型機制可以下調所述第二方案，從而導致前列腺素和白細胞三烯水平的降低，并且增加細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)水平，產生一種抗炎癥性反應。此外，一種環鳥苷單磷酸(cGMP)依賴型機制也被認為包含在炎癥前過程中。因此，細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)水平的提高可以被用作治療和控制胃腸功能紊亂、炎癥性疾病，肺部疾病，癌癥，心臟疾病，眼部疾病，口腔疾病，血液病，肝臟疾病，皮膚疾病，前列腺疾病，內分泌失調，增加的腸胃蠕動和肥胖癥的方法。胃腸道紊亂包括，例如，過敏性腸綜合癥(IBS)、非潰瘍性消化不良、慢性腸假性梗阻、機能性消化不良、結腸假梗阻、十二指腸反流、胃食管反流疾病(GERD)、腸梗阻(例如，手術后腸梗阻)、胃輕癱、胃灼熱(在胃腸道中出現高酸度)、便秘(例如，與使用藥物有關的便秘，所述藥物例如，鴉片樣物質、治療骨關節炎的藥物、治療骨質疏松癥的藥物；與手術后有關的便秘；與神經性疾病有關的便秘)。炎癥性疾病包括組織和器官發炎，例如腎臟發炎(例如，腎炎)、胃腸道系統炎癥(例如，克羅恩病和潰瘍性結腸炎)；胰臟炎癥(例如，胰腺炎)、肺部炎癥(例如，支氣管炎或哮喘)或者皮膚發炎(例如，牛皮癬，濕疹)。肺部疾病包括，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和纖維癥。癌癥包括組織和器官癌變，包括轉移性腫瘤，例如胃腸癌(例如，胃癌，食道癌，胰腺癌、結腸直腸癌、腸癌、肛門癌、肝癌、膽囊癌、或者結腸癌；肺癌；甲狀腺癌；皮膚癌(例如，黑色素瘤)；口腔癌；尿道癌(例如，膀胱癌或者腎癌)；血癌(例如，髓細胞癌或白血病)或前列腺癌。心臟疾病包括，例如，充血性心力衰竭、高血壓氣管賁門、高膽固醇或高甘油三酯。肝臟疾病包括，例如肝硬化和纖維癥。眼部疾病包括，例如，增加的眼內壓力、青光眼、干眼癥、視網膜變性、淚腺分泌紊亂或者眼睛發炎。皮膚病包括，例如干燥癥。口腔疾病包括，例如口干燥(口腔干燥)、干燥綜合征(Sjogren'ssyndrome)，齒齦疾病(例如，牙周疾病)、或唾液腺導管堵塞或機能失調。前列腺疾病包括，例如包括良性前列腺增生癥(BPH)。內分泌疾病包括，例如糖尿病、甲狀腺機能亢進癥、甲狀腺機能減退癥和囊腫性纖維化。不希望被任何理論限制，本領域技術人員可以相信，離子通過質膜的運輸是一種重要的細胞增殖和細胞凋亡平衡調節機制，通過制劑改變環鳥苷單磷酸(cGMP)濃度可以影響所述機制。尿鳥苷素已經表現出能夠剌激1(+流出和01++流入，以及水在胃腸道(3)的運輸。此外，心房利鈉多肽(ANP)也是一種能夠與特異性鳥苷酸環化酶受體結合的肽，在鼠血管系膜細胞中，心房利鈉多肽(ANP)表現出誘導細胞凋亡的能力，通過環鳥苷單磷酸(cGMP)機制(21-24)誘導心肌細胞的細胞凋亡。本發明激動劑與一種鳥苷酸環化酶受體的結合能夠剌激環鳥苷單磷酸(cGMP)的產生。通過活化環鳥苷單磷酸(cGMP)依賴性蛋白激酶級聯和囊性纖維化跨膜轉運調節因子(CFTR)，這種配位體-受體之間的相互作用能夠在目標細胞內誘導細胞凋亡。因此，給藥由SEQIDN0:2-54和SEQIDNO:57-98定義的新型多肽，如表I和表II所示，或者給藥尿鳥苷素、鳥苷肽或者大腸桿菌ST肽的多肽類似物可以有效的用于消除，或者至少延遲胃腸功能紊亂、炎癥性紊亂、肺紊亂、癌癥、心臟功能紊亂、眼部功能紊亂、口腔紊亂、血液紊亂、肝臟功能紊亂、皮膚疾病、前列腺功能紊亂、內分泌紊亂、增加的胃腸道活動性和肥胖癥的發病。胃腸道紊亂包括，例如，過敏性腸綜合癥(IBS)、非潰瘍性消化不良、慢性腸假性梗阻、機能性消化不良、結腸假梗阻、十二指腸反流、胃食管反流疾病(GERD)、腸梗阻(例如，手術后腸梗阻)、胃輕癱、胃灼熱(在胃腸道中出現高酸度)、便秘(例如，與使用藥物有關的便秘，所述藥物例如，鴉片樣物質、治療骨關節炎的藥物、治療骨質疏松癥的藥物；與手術后有關的便秘；與神經性疾病有關的便秘)。炎癥性疾病包括組織和器官發炎，例如腎臟發炎(例如，腎炎)、胃腸道系統炎癥(例如，克羅恩病和潰瘍性結腸炎)；胰臟炎癥(例如，胰腺炎)、肺部炎癥(例如，支氣管炎或哮喘)或者皮膚發炎(例如，牛皮癬，濕疹)。肺部疾病包括，例如慢性阻塞性肺疾病(C0PD)和纖維癥。癌癥包括組織和器官癌變，包括轉移性腫瘤，例如胃腸癌(例如，胃癌，食道癌，胰腺癌、結腸直腸癌、腸癌、肛門癌、肝癌、膽囊癌、或者結腸癌；肺癌；甲狀腺癌；皮膚癌(例如，黑色素瘤)；口腔癌；尿道癌(例如，膀胱癌或者腎癌)；血癌(例如，髓細胞癌或白血病)或前列腺癌。心臟疾病包括，例如，充血性心力衰竭、高血壓氣管賁門、高膽固醇或高甘油三酯。肝臟疾病包括，例如肝硬化和纖維癥。眼部疾病包括，例如，增加的眼內壓力、青光眼、干眼癥、視網膜變性、淚腺分泌紊亂或者眼睛發炎。皮膚病包括，例如干燥癥。口腔疾病包括，例如口干燥(口腔干燥)、干燥綜合征(Sjogren'ssyndrome)，齒齦疾病(例如，牙周疾病)、或唾液腺導管堵塞或機能失調。前列腺疾病包括，例如包括良性前列腺增生癥(BPH)。內分泌疾病包括，例如糖尿病、甲狀腺機能亢進癥、甲狀腺機能減退癥和囊腫性纖維化。尿鳥苷素是一種循環肽類激素，具有促尿鈉排泄活性，并且發現能夠以與另一種熱穩定性腸毒素(ST肽)相似的方式剌激液體和電解液的運輸，所述熱穩定性腸毒素是由致病菌大腸桿菌及其他能夠活化受體并產生分泌性腹瀉的腸道細菌分泌的。與細菌性ST肽不同的是，尿鳥苷素與鳥苷酸環化酶受體的結合取決于腸道的生理pH值。因此，可以預計尿鳥苷素能夠以一種PH依賴方式調節液體和電解液的運輸并不會產生嚴重的腹瀉。GCRA肽在一個方面，本發明提供了一種鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)。所述鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)是尿鳥苷素和細菌性ST肽的類似物。術語"肽"并不代表任何特定的長度。在某些實施方案中，鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)的長度小于25個氨基酸，例如，長度小于或者等于20個氨基酸、15個氨基酸、14個氨基酸、13個氨基酸、12個氨基酸、11個氨基酸、10個氨基酸或者5個氨基酸。所述鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)可以是L-氨基酸、D-氨基酸的聚合物或者兩者的結合。例如，在不同的實施方案中，所述多肽是D逆反式肽。術語"逆反式異構體"是23指一種線性肽的異構體，在此異構體中，序列的方向是反向的，并且每個氨基酸殘基的手性是相反的。例如，參見Jamesonetal.，Nature,368，744-746(1994);Bradyetal，Nature，368,692-693(1994)。將D對性異構體與反向合成相結合的最后結果是每個胺鍵中的羰基和氨基的位置相互交換，同時保留每個a碳上的側鏈位置。除非具體聲明，假定本發明任意給定的L-氨基酸序列都可以通過合成相應天然L-氨基酸序列的反向序列制成一種D逆反式肽。例如，一種鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)包括SEQIDNO:SEQIDNO:2-54和SEQIDNO:57-98的序列。在不同的實施方案中，鳥苷酸環化酶_C激動劑(GCRA肽)包括SEQIDN0:45-54和SEQIDNO:87-98氨基酸序列，其中SEQIDNO:45-54和SEQIDNO:87-98通過細胞誘導環鳥苷單磷酸(cGMP)產生。在不同的實施方案中，本發明的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)包括式I-IX所示的氨基酸序列(例如，SEQIDNO:45-54)，條件是所述鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)不是SEQIDNO:l。再進一步的實施方案中，本發明的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)包括式X-XVII所示的氨基酸序列(例如，SEQIDNO:87-98)，條件是所述鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)不是SEQIDNO:55或者SEQIDNO:56。"誘導環鳥苷單磷酸(cGMP)產生"是指鳥苷酸環化酶_C激動劑(GCRA肽)能夠誘導細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)的產生。細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)可以通過本領域已知的方法調節。例如，本發明的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)與天然存在的鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑相比能夠剌激5%、10%、20%、30%、40%、50%、75%、90%或更多細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)的產生。選擇性的，本發明的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)與5-304相比能夠剌激5%、10%、20%、30%、40%、50%、75%、90%或更多細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)的產生。在進一步的實施方案中，鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)可以剌激細胞凋亡，例如，程序性細胞死亡，或者鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)可以活化囊性纖維化跨膜轉運調節因子(CFTR)。在一些實施方案中，這里描述的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA月太)比天然存在的鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑和/或SP-304(SEQIDNO:1)、SP-339(SEQIDNO:55)或者SP-340(SEQIDNO:56)更加穩定。"更加穩定"的意思是指所述多肽與天然存在的鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑和/或SP-304相比，所述肽在人工胃液和/或人工腸液中的降解量更少和/或降解作用更慢。例如，本發明鳥苷酸環化酶-c激動劑(GCRA肽)的降解與天然存在的鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑和/或SP-304、SP-339或者SP-340的降解相比少2%，3%，5%，10%，15%，20%，30%，40%，50%，75%，90%或者更少。如這里使用的"PEG3"、"3PEG"是指聚乙二醇，包括，例如氨基乙氧基-乙氧基-乙酸(AeeA)。如這里使用的(例如，式I-XVII，SEQIDNO:45-54和SEQIDNO:87-98)，Xaa是指任意一種天然的、非天然的氨基酸或者氨基酸類似物；Maa是一種半胱氨酸(Cys)、青霉胺(Pen)同型半胱氨酸、或者3-merc即toproline;Xaanl是指任意一種天然的、非天然的氨基酸或者氨基酸類似物的氨基酸序列，所述氨基酸或者氨基酸類似物的長度為1個氨基酸殘基、2個氨基酸殘基或者三個氨基酸殘基；Xaab2是指任意一種天然的、非天然的氨基酸或者氨基酸類似物的氨基酸序列，所述氨基酸或者氨基酸類似物的長度為0個氨基酸殘基或者1個氨基酸殘基；并且Xaan3是指任意一種天然的、非天然的氨基酸或者氨基酸類似物的氨基酸序列，所述氨基酸或者氨基酸類似物的長度為0個氨基酸殘基、1個氨基酸殘基、2個氨基酸殘基、3個氨基酸殘基、4個氨基酸殘基、5個氨基酸殘基或者6個氨基酸殘基。另外，Xaa、Xaanl、Xaan2、或者Xaan3所代表的任一氨基酸都可以是L-氨基酸、D-氨基酸、甲基化的氨基酸或者他們的結合物。任選的，式I-VII所代表的任意GCRA肽可以在N-末端、C-末端或者兩端包含一個或一個以上的聚乙二醇殘基。實例性的聚乙二醇包括氨基乙氧基-乙氧基乙酸及其聚合物。在某些實施方案中，GCRA肽包括含有式I氨基酸序列的肽，其中，至少一個式I氨基酸是D-氨基酸或者甲基化氨基酸和/或在位置16的氨基酸是絲氨酸。優選的，在式I第16位上的氨基酸是一種D-氨基酸或者甲基化的氨基酸。例如，在式I第16位上的氨基酸是D-亮氨酸或者D-絲氨酸。任選的，式I第1-3位的一種或一種以上的氨基酸是D-氨基酸或者甲基化的氨基酸，或者是D-氨基酸與甲基化氨基酸的結合物。例如，式I中的Asnl、Asp2或者Glu3(或其結合物)是D-氨基酸或者甲基化的氨基酸。優選的，式I第Xaa6位的氨基酸是一種亮氨酸、絲氨酸或者酪氨酸。在一種作為選擇的實施方案中，GCRA肽包括含有式II氨基酸序列的多肽，其中，式II中至少一個氨基酸是D-氨基酸或者甲基化氨基酸。優選的，式II中由Xaan2所表示的氨基酸是一種D-氨基酸或者甲基化的氨基酸。在某些實施方案中，式II中Xaan2所表示的氨基酸是一種亮氨酸、d-亮氨酸、絲氨酸或者d-絲氨酸。優選的，式II中Xaanl所表示的一種或者一種以上的氨基酸是一種D-氨基酸或者一種甲基化的氨基酸。優選的，式II中第Xaa6位所表示的氨基酸是一種亮氨酸、絲氨酸或者酪氨酸。在某些實施方案中，GCRA多肽包括含有式III所示氨基酸序列的肽，其中1)式I中的至少一個氨基酸是D-氨基酸或者甲基化的氨基酸，和/或2)Maa不是半胱氨酸。優選的，式III中Xaan2所表示的氨基酸是D氨基酸或者甲基化的氨基酸。在某些實施方案中，式III中Xaan2所表示的氨基酸是一種亮氨酸、d-亮氨酸、絲氨酸或者d-絲氨酸。優選的，式III中Xaanl所表示的一種或者一種以上的氨基酸是一種ch氨基酸或者甲基化的氨基酸，優選的，式III中第Xaa6位所表示的氨基酸是一種亮氨酸、絲氨酸或者酪氨酸。在其他的實施方案中，GCRA多肽包括含有式IV所示氨基酸序列的肽，其中1)式IV中的至少一個氨基酸是D-氨基酸或者甲基化的氨基酸，和/或2)Maa不是半胱氨酸。優選的，式IV中Xaan2所表示的氨基酸是D氨基酸或者甲基化的氨基酸。在某些實施方案中，式IV中Xaan2所表示的氨基酸是一種亮氨酸J-亮氨酸、絲氨酸或者ch絲氨酸。優選的，式IV中Xaanl所表示的一種或者一種以上的氨基酸是一種ch氨基酸或者甲基化的氨基酸，優選的，式IV中第Xaa6位所表示的氨基酸是一種亮氨酸、絲氨酸或者酪氨酸。在進一步的實施方案中，GCRA多肽包括含有式V所示氨基酸序列代表的肽，其中，式V中的至少一個氨基酸是D-氨基酸或者甲基化的氨基酸。優選的，在式V第16位的氨基酸是一種D-氨基酸或者甲基化的氨基酸。例如，在式V第16位的氨基酸(即，Xaal6)是一種ch亮氨酸或者d-絲氨酸。任選的，式V第1-3位的一種或一種以上的氨基酸是D-氨基酸或者甲基化的氨基酸，或者是D-氨基酸與甲基化氨基酸的結合物。例如，式V中的Asnl、Asp2或者Glu3(或其結合物)是D-氨基酸或者甲基化的氨基酸。優選的，式V第Xaa6位的氨基酸是一種亮氨酸、絲氨酸或者酪氨酸。在其他的實施方案中，GCRA多肽包括含有式VI、VI1、VIII、IX所示氨基酸序列的肽。優選的，在式vi、vn、vni、ix第6位上的氨基酸是一種亮氨酸、絲氨酸或者酪氨酸。在某些方面，式VI、VII、VIII、IX第16位上的氨基酸是一種亮氨酸或者絲氨酸。優選的，在式V第16位上的氨基酸是一種D-氨基酸或者一種甲基化的氨基酸。在優選的實施方案中，GCRA多肽是SP-332(SEQIDNO:8)、SP_333(SEQIDNO:9)或SP-334(SEQIDNO:10)。在其他的實施方案中，GCRA多肽包括一種肽，所述肽含有式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI或者XVII所示氨基酸序列。任選的，在式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI或者XVII上一種或者一種以上的氨基酸序列是D-氨基酸或者甲基化的氨基酸。優選的，式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI或者XVII所示肽的羧基末端氨基酸是一種D-氨基酸或者甲基化的氨基酸。例如，式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI或者XVII所示肽羧基末端的氨基酸序列是D-酪氨酸。優選的，式XIV的Xaa6位上的氨基酸是一種酪氨酸、苯基丙氨酸或者絲氨酸。更優選的，式XIV第Xaa6位上的氨基酸是一種苯基丙氨酸或者絲氨酸。優選的，在式XV、XVI或者XVII第Xaa4上的氨基酸是一種酪氨酸、苯基丙氨酸或者絲氨酸。更優選的，在式XV、XVI或者XVII第Xaa4上的氨基酸是一種苯基丙氨酸或者絲氨酸。在優選的實施方案中，GCRA肽是SP-353(SEQIDNO:58)或者SP-354(SEQIDNO:59)。在某些實施方案中，GCRA肽中一種或者一種以上的氨基酸可以被非天然存在的氨基酸、或者天然存在的氨基酸類似物或者非天然存在的氨基酸類似物所取代。在標準的20種氨基酸之外還有很多氨基酸(丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、蛋氨酸(Asn)、天門冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷胺酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、組氨酸(His)、異亮氨酸(He)、亮氨酸(Leu)、賴氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯基丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)，和纈氨酸(VaI))。其中一些是天然存在的，其他的不是天然存在的(參見，例如，Hunt,TheNon-ProteinAminoAcids:InChemistryandBiochemistryoftheAminoAcids(菲蛋白質氨基酸在氨基酸化學或者生物化學中)，Barrett,Ch即manandHall，1985)。例如，一種芳香族氨基酸可以被3，4-二氫氧基-L-苯基丙氨酸，3-碘代-L-酪氨酸、三碘甲狀腺氨酸，L-甲狀腺素，苯基甘氨酸(PHG)或者非-酪氨酸(norTyr)所取代。苯基甘氨酸(PHG)和非_酪氨酸(norTyr)以及其他的包含Phe和Tyr的氨基酸可以被，例如，鹵素、_(^3、-011、-(^2朋3、-(:(0)H、-CH2CH3、-CN、-CH2CH2CH3、-SH或者其他基團所取代。任意氨基酸都可以被其D_型氨基酸所取代。對于本發明所描述的多肽和頡抗劑，關于非天然存在的氨基酸或者天然存在的氨基酸類似物或者非天然存在的氨基酸類似物方面可以存在多種替換，這些替換可以單獨發生也可以結合發生。例如，谷氨酸殘基可以被Y-氫氧基-谷氨酸或者Y-羧基-谷氨酸所取代。酪氨酸殘基可以被a取代的氨基酸或者類似物所取代，所述a取代的氨基酸例如，L-a-甲基苯基丙氨酸，所述類似物例如3-氨基-酪氨酸；Tyr(CH3);Tyr(P03(CH3)2);Tyr(S03H);13_環己基_丙氨酸；13_(1-環戊基)_丙氨酸；13_環戊基_丙氨酸；P_環丙基_丙氨酸；|3_喹啉基_丙氨酸；|3_環丙基_丙氨酸；|3_喹啉基_丙氨酸；|3_(2-噻唑基)_丙氨酸；|3_(三唑基-卜基)-丙氨酸；|3-吡啶基)-丙氨酸；|3-吡啶基)-丙氨酸；氛基-苯基丙氨酸；氟代-苯基丙氨酸；環己基-甘氨酸；tBu-Gly;|3_(3_苯甲基噻吩基)_丙氨酸；P_(2-噻吩基)_丙氨酸；5-甲基_色氨酸；和A-甲基_色氨酸。脯氨酸殘基可以被高脯氨酸(L-哌啶酸)；羥基脯氨酸；3，4-脫氫脯氨酸；4-氟代脯氨酸或a-甲基-弗氨酸或N(a)-C(a)環化氨基酸結構類似物所取代。N=0、l、2、3。丙氨酸殘基可以被a取代的或者N-甲基化的氨基酸所取代，例如，a-氨基異丁酸(aib)、L/D-a-乙基丙氨酸(L/D-異纈氨酸)、L/D-甲基纈氨酸、或者L/D-a-甲基亮氨酸或者一種非天然氨基酸，例如，P-氟代-丙氨酸。丙氨酸殘基也可以被取代11=0、1、2、3。甘氨酸殘基可以被a-氨基異丁酸(aib)、L/D-a-乙基丙氨酸(L/D_異纈氨酸)所取代。非天然氨基酸進一步的例子包括酪氨酸的非天然類似物、谷氨酰胺的非天然類似物，苯丙氨酸的非天然類似物，絲氨酸的非天然類似物，蘇氨酸的非天然類似物，一種烷基，芳基，酰基，疊氮基，氰基，卣代物、聯胺、酰肼、氫氧基、烯基、炔基、醚、硫醇、磺酰基、硒基、酯、硫代酸、硼酸鹽、硼酸、磷酸基、膦酰基、三氫化磷、雜環基、烯酮、亞胺、醛、羥胺、酮基、或者氨取代的氨基酸、或者其任意結合物；含有光敏交聯劑的氨基酸；一種自旋標記的氨基酸；一種有熒光性的氨基酸；一種有新型官能團的氨基酸；能夠與另一種分子發生共價或者非公價相互作用的氨基酸；一種結合金屬的氨基酸；在非天然酰胺化位點發生酰胺化作用的氨基酸、一種包含金屬的氨基酸；一種有放射性的氨基酸；一種photocaged和/或光敏異構的氨基酸；一種生物素或者包含氨基酸的生物素類似物；一種糖基化或者碳水化合物修飾的氨基酸；一種包含氨基酸的酮類物質；包括聚乙二醇或者聚醚的氨基酸；一種重分子取代的氨基酸(例如，包含氖、氚、13C，15N，或者180的氨基酸)；一種化學裂解或光裂解的氨基酸；一種具有延長的側鏈的氨基酸；一種包含有毒基團的氨基酸；一種糖取代的氨基酸，例如，一種湯取代的絲氨酸等等；一種碳-連接的-包含糖的氨基酸；一種具有氧化還原活性的氨基酸；一種包含a_羥基的酸；一種包含氨基硫代酸的氨基酸；一種a，a雙取代的氨基酸；一種e-氨基酸；一種除了脯氨酸之外的環狀氨基酸；一種0-甲基-L-酪氨酸；一種L-3-(2-萘基)丙氨酸；一種3-甲基-苯基丙氨酸、一種p-乙酰基-L-苯基丙氨酸；一種0-4-烯丙基-L-酪氨酸；一種4-丙基-L-酪氨酸；一種三_0_乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)e-絲氨酸；一種左旋多巴；一種氟化苯丙氨酸；一種異丙基-L-苯基丙氨酸，一種P-疊氮基-L-苯基丙氨酸，一種P-酰基-L-苯基丙氨酸，一種P-苯甲酰基-L-苯基丙氨酸，一種L-磷酸絲氨酸，一種膦酰基絲氨酸，一種膦酰基酪氨酸，一種P-碘代-苯基丙氨酸，一種四氟苯甘氨酸，一種P-溴代苯基丙氨酸，一種P-氨基-L-苯基丙氨酸，一種異丙基-L-苯基丙氨酸；L-3-(2-萘基)丙氨酸；D-3-(2-萘基)丙氨酸(dNal);—種包含氦基、異丙基、或0-烯丙基的苯基丙氨酸類似物；一種多巴，0-甲基-L-酪氨酸；一種糖基化氨基酸；一種P-(氧化丙炔基)苯基丙氨酸；二甲基-賴氨酸；羥基脯氨酸；3巰基丙酸；甲基賴氨酸；3-硝基酪氨酸；正亮氨酸；焦谷氨酸；Z(下氧羰基)；e_乙酰-賴氨酸，P-丙氨酸；氨基苯甲酰衍生物；氨基丁酸(Abu);瓜氨酸；氨基己酸；氨基異丁酸(AIB);環己基丙氨酸；d-環己基丙氨酸；羥脯氨酸；硝基精氨酸；硝基-苯基丙氨酸；硝基酪氨酸；正纈氨酸；八氫吲哚羧酸酯；鳥氨酸(Orn);青霉胺(PEN);四氫基異喹啉；乙酰氨甲基保護的氨基酸和聚乙二醇化的氨基酸。非天然氨基酸和氨基酸類似物進一步的實施例可以在美國專利第20030108885號、美國專利第20030082575號、美國專利第20060019347號(410-418段)和這里引用的參考文獻中發現。本發明的多肽可以進一步的包括一些修飾，所述修飾包括美國專利第20060019347號第589段的描述。包含非天然存在的氨基酸的示例性鳥苷27酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)包括，例如，SP-368和SP_369。在一些實施方案中，氨基酸可以被一種天然存在的、非必需氨基酸所取代，例如牛磺酸。因此，GCRA肽是一種環狀肽。通過本領域普通技術人員已知的方法可以制備GCRA環狀肽。例如，通過在肽的N-末端和C-末端形成一種胺鍵，或者在N或C末端與一種側鏈之間形成一種酰胺鍵[例如，在pH值為8.5的時候使用K3Fe(CN)6](Samsonetal，Endocrinology,137:5182-5185(1996))，或者在兩個氨基酸側鏈，例如半胱氨酸之間形成一種胺鍵(參見，例如DeGrado，AdvProteinChem，39:51-124(1988))的方法完成大環化合物的形成。在本發明的各個方面，GCRA肽是[4，12;7，15]雙環的。在某些GCRA多肽中，能夠形成二硫鍵的半胱氨酸殘基對中一個或兩個成員都可以被同型半胱氨酸、青霉氨、3-mercaptoproline(Kolodziejetal.1996IntJP印tProteinRes48:274);P，P-二甲基半胱氨酸(Huntetal.1993IntJP印tProteinRes42:249)或者二氨基丙酸(Smithetal.1978JMedChem21:117)所取代，從而在通常形成二硫鍵的位置形成一種作為替換的內交聯。另外，一個或者一個以上的二硫鍵可以被其他作為替換的共價交聯方式所取代，例如，一種酰胺連接鍵(_CH2CH(0)NHCH2-或者_CH2NHCH(0)CH2_)、一種酯連接鍵、一種硫酯連接鍵、一種內酰胺橋、一種氨基甲酰連接鍵、一種脲連接鍵、一種硫脲連接鍵、一種磷酸酯連接鍵、一種烷基連接鍵(-CH^H^H^H廠)、一種烯基連接鍵(_CH2CH=CHCH廠)、一種醚連接鍵(_CH2CH20CH2-或者-CH20CH2CH2_)、一種硫醚連接鍵(_CH2CH2SCH2-或者_CH2SCH2CH2_)、一種胺連接鍵(_CH2CH2NHCH2-或者-CH2NHCH2CH2_)或者一種硫代酰胺連接鍵(_CH2CH(S)HNHCH2-或者-CH2NHCH(S)CH2-)。例如，Ledu等人(ProcNat'1Acad.Sci.100:11263-78，2003)描述的制備內酰胺或者酰胺交聯方式的方法。包含內酰胺橋的示例性的GCRA肽包括SP-370。在GCRA中，一種或一種以上的常見多肽鍵可以被其它的鍵所取代。這種取代可以增加所述多肽的穩定性。例如，用其他鍵取代殘基氨基末端與一種芳香族殘基(例如，Tyr、Phe、Trp)的多肽鍵會導致羧肽酶裂解作用的降低，并增加所得肽在消化道中的半衰期。能夠取代多肽鍵的鍵包括一種逆反式鍵(C(0)-NH代替NH-C(0);—種還原的酰胺鍵(NH-CH2);—種硫代甲基鍵(S-CH2或者CH2-S);—種氧甲基鍵(0_CH2或者CH2-0);—種乙基鍵(CH2-CH2);—種硫代酰胺鍵(C(S)-NH);—種反式-烯烴鍵(CH=CH);—種氟取代的反式烯烴鍵(CF=CH);—種酮甲基鍵(C(0)-CHR或者CHR-C(0)，其中，R是氫或者CH3;—種氟-酮甲基鍵(C(0)-CFR或者CFR-C(0)，其中R是H或者F或者CH3。使用標準的修飾方法可以修飾本發明的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)。修飾作用可以在前述序列的氨基(N-)末端、羧基(C-)末端、肽內部或其結合的任何位置發生。在這里描述的一個方面，多肽內部可以具有一種以上類型的修飾作用，所述修飾作用包括，但不局限于乙酰化作用、酰胺化作用、生物酰化作用、cinnamoylation、法尼基化作用、甲酰化作用、豆蔻酰化作用、棕櫚酰化作用、磷酸化作用(絲氨酸、酪氨酸或者蘇氨酸)、硬脂酰化作用(stearoylation)、琥珀酰化作用、磺酰化作用和環化作用(通過二硫鍵環化作用或者酰胺環化作用)、以及通過Cys3或者Cys5實現的修飾作用。這里描述的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)也可以通過2，4-二硝基苯基(DNP)、2，4-二硝基苯基(DNP)-賴氨酸進行修飾，通過7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)、熒光素、NBD(7-硝基苯-2-氧雜-1，3-二唑)、p-硝基-酰基苯胺、若丹明B、EDANS(5-((2-氨乙基)氨基)萘-1-磺酸)、dabcyl、dabsyl、1-二甲胺基萘-5-磺酰、texasred、FM0C、和Tamra(四甲基羅丹明)。這里描述的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)可以與例如，聚乙二醇(PEG);烷基(例如，Cl-C20直鏈烷基或者含有支鏈的烷基)；脂肪酸基團；聚乙二醇、烷基基團和脂肪酸基團的結合物(參見，美國專利第6，309，633號；Solteroetal，2001InnovationsinPharmaceuticalTechnology(制藥技術革新2001年)106-110);牛血清白蛋白(BSA)和KLH(鑰孔血藍素)。聚乙二醇及其他可以用于修飾本發明所述多肽的聚合物在美國專利第2006019347號第IX節有所描述。與這里描述的多肽生物學等效或者功能等效的肽也包括在本發明范圍內。這里所述的術語"生物學等效"或者"功能等效"是指本發明組合物能夠顯示某些或者全部環鳥苷單磷酸(cGMP)產生的調節作用。鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)還可以包括鳥苷酸環化酶_C激動劑(GCRA肽)衍生物和修飾物，所述衍生物包括鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)的雜合物和修飾型，其中，某些氨基酸已經被刪除或者被替換，所述修飾物例如肽中一種或者一種以上的氨基酸已經被轉化為修飾過的氨基酸或罕見的氨基酸，修飾作用例如糖基化作用，例如能夠保持鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)生物活性的修飾形式。"保持生物活性"是指通過鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)誘導環鳥苷單磷酸(cGMP)或者細胞凋亡，盡管不需要與天然存在的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)具有相等程度的作用效果。優選的變體是在一種或一種以上預定的非必須氨基酸殘基上具有保守氨基酸取代作用的變體。所述"保守氨基酸取代作用"是指在肽中用具有相似側鏈的氨基酸殘基取代原有的氨基酸殘基。本領域技術人員已經定義了具有相似側鏈的氨基酸殘基族。這些氨基酸殘基族包括具有堿性側鏈的氨基酸(例如，賴氨酸、精氨酸、組氨酸)、具有酸性側鏈的氨基酸(例如，天門冬氨酸、谷氨酸)、具有不帶電的極性側鏈的氨基酸(例如，甘氨酸、天門冬酰胺、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、具有非極性側鏈的氨基酸(例如，丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、含有P-分支側鏈的氨基酸(例如，蘇氨酸、纈氨酸、異亮氨酸)和具有芳香族側鏈的氨基酸(例如，酪氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、組氨酸)。因此，在GCRA多肽中存在的非必需氨基酸可以被術語同一側鏈族的另外一種氨基酸殘基所取代。作為選擇，在另一種實施方案中，可以隨機向所有GCRA編碼序列或者GCRA編碼序列的一部分中引入突變，例如，飽和突變，篩選所得突變體然后識別保持生物活性的突變體。"基本上同源"的定義還包括任意可以通過與鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)抗體發生交叉反應性來分離的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)。GCRA肽的制備鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)可以使用現有的克隆技術方便地制備，或者通過固態方法或者定點突變方法合成。一種鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)可以包括顯性陰性形式的多肽。使用標準液相或者固相肽合成技術可以進行化學合成，其中，通過定向冷凝，在一個氨基酸的氨基和另一個氨基酸的羧基之間形成一種肽鍵，同時伴隨有水分子的消除。通過定向冷凝的肽鍵合成作用，如上面所示，需要抑制第一個氨基酸的氨基基團和第二個氨基酸的羧基基團的反應性特性。屏蔽取代基必須易于除去，同時不會導致不穩定的碳原子的分解。在液相合成中，可以使用多種耦合方法和保護基團(參見，GrossandMeienhofer，eds.，〃ThePeptides:Analysis，Synthesis,Biology,〃Vol.1-4(AcademicPress,1979(Gross和Meienhofer編輯的"肽分析、合成、生物研究"第1_4巻，學術出片反社，1979)5B0danskyandBodansky，〃ThePracticeofP印tideSynthesis，〃2ded.(SpringerVerlag，1994)(Bodansky和Bodansky的"肽合成實踐"第二版))。另外，中間產物的純化和線性放大也是可行的。對于本發明所述領域普通技術人員來講可以理解的是，溶液合成需要考慮主鏈和側鏈保護基和活化方法。另外，在部分冷凝過程中也需要小心的進行部分選擇，從而最小化外消旋作用。溶解性同樣也是需要考慮的因素。使用不可溶的聚合物在有機合成期間作為支持物進行固相肽合成。聚合物-支持的肽鏈允許使用簡單的洗滌和過濾過程，代替中間步驟辛苦的純化過程。根據Merrifieldetal.，J.Am.Chem.Soc，1963,85:2149所述的方法通常可以進行固相肽合成，所述方法包括使用被保護的氨基酸在樹脂支持物上集合直線肽鏈。固相肽合成通常使用Boc或者芴甲氧羰酰(Fmoc)策略，這些都是本發明所述領域已知的。本領域普通技術人員可以認識到，在固相合成中，去保護和偶聯反應必須完全完成，并且側鏈封閉基團必須在整個合成過程中都保持穩定。另外，在小規模生產肽時通常固相合成最為合適。在從樹脂上裂解之前，N末端的乙酰化作用可以伴隨有末端肽和乙酸酐之間的反應。使用適當的樹脂，例如甲基二苯甲基胺樹脂，通過Boc技術完成甲基苯C-酰胺化作用。作為選擇，通過現代克隆技術可以生產鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)。例如，可以在細菌，包括但不僅限于大腸桿菌或者其他現有的用于多肽或蛋白質生產的系統(例如，枯草芽胞桿菌、利用果蠅Sf9細胞的桿狀病毒表達系統、酵母或者絲狀真菌表達系統、哺乳動物細胞表達系統)中生產鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)，或者，鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)也可以化學合成。如果所述鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)或者變體肽是在細菌，例如大腸桿菌中產生的，擇編碼所述多肽的核酸分子可以同時編碼一種前導序列，所述前導序列允許成熟多肽從細胞中分泌。因此，編碼多肽的序列可以包括前(pre)序列和原(pro)序列，例如，天然存在的細菌性ST多肽的前(pre)序列和原(pro)序列。從培養基中可以純化得到分泌出的成熟多肽。可以像載體中插入能夠編碼這里描述的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)的序列，所述載體能夠在細菌細胞中傳遞并維持核酸分子。所述DNA分子可以被插入一種自動復制的載體(合適的載體包括，例如，pGEM3Z和pcDNA3，及其衍生物)中。所述載體核酸可以使一種細菌DNA或者細菌噬菌體DNA，例如，細菌噬菌體lambda或者M13及其衍生物。在轉化一種宿主細胞，例如轉化細菌之后可以構建包括這里描述的核酸的載體。適當的細菌宿主包括，但不局限于，大腸桿菌、枯草桿菌、假單胞菌屬、沙門氏菌。除了編碼核酸分子之外，該基因構建物還包括允許表達的元素，例如，一種啟動子和調節序列。所述表達載體可以包括可以控制轉錄開始的轉錄控制序列，例如，啟動子、增強子、操縱子、和阻遏子序列。30各種轉錄控制序列對本領域普通技術人員來講是已知的。這些表達載體還可以包括一種翻譯調節序列(例如，一種未翻譯的5'序列，一種未翻譯的3'序列，或者一種內部核糖體入口位點)。這種載體可以自行復制或者能夠整合入宿主DNA中，從而確保在多臺產生過程中的穩定性。包括這里描述的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)的蛋白質編碼序列可以與編碼多肽親和標記的核酸相融合，所述多肽親和標記，例如，谷胱甘肽S-轉移酶(GST)、麥芽糖E結合蛋白、蛋白質A、FLAG標記、六-組氨酸、myc標記或者流行性感冒HA標記，從而促進純化作用。所述親和標記或者報道基因融合連接在多肽的閱讀框處，從而影響編碼親和標記的基因的閱讀框，因此發生翻譯融合作用。融合基因的表達導致單一多肽的表達，所述單一多肽既包括所關心的多肽和親和標記。在使用親和標記的情況下，編碼蛋白酶識別部分的DNA序列融合在親和標記閱讀框和所關心的多肽之間。適用于在除了細菌之外的蛋白表達系統中生產這里所描述的不成熟或成熟形式的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)及其變體的基因構建物和方法對本領域技術人員來講是已知的。所述基因構建物和方法可以在一種生物系統中生產多肽。通過與一種第二分子相附著可以修飾這里所公開的多肽，所述第二分子可以賦予肽某些需要的性質，例如，增加體內半衰期，例如，聚乙二醇化。這些修飾作用也包含在這里使用的術語"變體"的范圍內。治療方法本發明提供了預防方法以及治療方法，用于治療有風險(或者易于)患有或者已經患有一種疾病的患者，所述疾病可以通過鳥苷酸環化酶受體激動劑調節。可以通過鳥苷酸環化酶受體激動劑調節的疾病包括胃腸功能紊亂、炎癥性紊亂、肺紊亂、癌癥、心臟功能紊亂、眼部功能紊亂、口腔紊亂、血液紊亂、肝臟功能紊亂、皮膚疾病、前列腺功能紊亂、內分泌紊亂、增加的胃腸道活動性和肥胖癥。胃腸道紊亂包括，例如，過敏性腸綜合癥(IBS)、非潰瘍性消化不良、慢性腸假性梗阻、機能性消化不良、結腸假梗阻、十二指腸反流、胃食管反流疾病(GERD)、腸梗阻(例如，手術后腸梗阻)、胃輕癱、胃灼熱(在胃腸道中出現高酸度)、便秘(例如，與使用藥物有關的便秘，所述藥物例如，鴉片樣物質、治療骨關節炎的藥物、治療骨質疏松癥的藥物；與手術后有關的便秘；與神經性疾病有關的便秘)。炎癥性疾病包括組織和器官發炎，例如腎臟發炎(例如，腎炎)、胃腸道系統炎癥(例如，克羅恩病和潰瘍性結腸炎)；胰臟炎癥(例如，胰腺炎)、肺部炎癥(例如，支氣管炎或哮喘)或者皮膚發炎(例如，牛皮癬，濕疹)。肺部疾病包括，例如慢性阻塞性肺疾病(C0PD)和纖維癥。癌癥包括組織和器官癌變，包括轉移性腫瘤，例如胃腸癌(例如，胃癌，食道癌，胰腺癌、結腸直腸癌、腸癌、肛門癌、肝癌、膽囊癌、或者結腸癌；肺癌；甲狀腺癌；皮膚癌(例如，黑色素瘤)；口腔癌；尿道癌(例如，膀胱癌或者腎癌)；血癌(例如，髓細胞癌或白血病)或前列腺癌。心臟疾病包括，例如，充血性心力衰竭、高血壓氣管賁門、高膽固醇或高甘油三酯。肝臟疾病包括，例如肝硬化和纖維癥。眼部疾病包括，例如，增加的眼內壓力、青光眼、干眼癥、視網膜變性、淚腺分泌紊亂或者眼睛發炎。皮膚病包括，例如干燥癥。口腔疾病包括，例如口干燥(口腔干燥)、干燥綜合征(Sjogren'ssyndrome)，齒齦疾病(例如，牙周疾病)、或唾液腺導管堵塞或機能失調。前列腺疾病包括，例如包括良性前列腺增生癥(BPH)。內分泌疾病包括，例如糖尿病、甲狀腺機能亢進癥、甲狀腺機能減退癥和囊腫性纖維化。術語"治療"是指減少或者減輕主體的癥狀、預防癥狀惡化或者發展、和/或防止沒有患病的主體染病。對于給定的主體，癥狀的改善、惡化、衰退或者發展可以通過任意主觀或者客觀的方法測定。治療的效果可以根據改善發病率或者死亡率(例如，延長選擇人群生存曲線)來測定。因此，有效的治療應該包括對已經存在的基本的治療、通過減緩或者停止疾病進程控制疾病、預防疾病發生、減少癥狀的數目或者嚴格程度，或其結合。在控制研究中，使用一種或一種以上統計上有顯著意義標準顯示治療作用。通過將組織(例如，胃腸道組織)或者細胞暴露于GCRA激動劑中或者與GCRA激動劑相接觸可以誘導細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)。鳥苷酸環化酶(GC-C)受體可以在整個胃腸道中表達，從食管開始，經十二指腸、小腸中段、腸骨、盲腸和結腸。人結腸癌細胞株(T81、CaCo-2和HT-29)也可以表達鳥苷酸環化酶(GC-C)受體。"誘導"是指與沒有接觸鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)或其變體的組織或者細胞相比，環鳥苷單磷酸(cGMP)的產量增加。將組織或者細胞與鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)或其變體直接接觸。作為選擇，系統性給藥鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)或其變體。以足夠增加細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)濃度的量給藥鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)或其變體。通過本領域內已知的基于細胞的試驗(25)調節環鳥苷單磷酸(cGMP)的產生。通過對需要的主體，例如一種哺乳動物，例如人，給藥治療有效量的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)可以治療、預防或者緩解疾病。所述鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)可以以單位劑量形式存在于藥物組合物中，同時還包含一種或者一種以上藥學上可接受的賦形劑。術語"單位劑量形式"是指一種單一藥物傳遞實體，例如，一種片齊U、膠囊齊U、液劑或者吸入制劑。當對病人給藥時，存在的肽的量應該具有陽性的治療效果(通常，在IO微克到3克之間)。"陽性治療效果"的構成取決于被治療的具體情況，并且包括任意本發明所述領域普通技術人員能夠方便識別的重要的改進。鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)可以單獨給藥或者與其他試劑結合給藥。例如，所述鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)可以與環鳥苷單磷酸(cGMP)依賴型磷酸二酯酶抑制劑、一種或一種以上其他的化學治療劑、或者抗炎藥一起結合給藥，所述環鳥苷單磷酸(cGMP)依賴型磷酸二酯酶抑制劑例如，舒林酸磺(sulindaesulfone)、敏喘寧莫他匹酮(motapizone)、伐地那非中間體(Vardenafil)或者西地那非(sildenifil);所述抗炎藥例如，類固醇抗炎藥或者非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，例如阿司匹靈。通過給藥兩種或者兩種以上的試劑可以實現結合治療，例如給藥這里所描述的GCRA肽和另一種化合物，任意一種所述試劑都可以單獨配制、單獨給藥，或者將兩種或者兩種以上的試劑配制在單一制劑中給藥。其他的結合方式也包括在結合治療的范圍內。例如，可以將兩種試劑配制在一起，與包含第三試劑的單獨的制劑聯合給藥。盡管結合治療中兩種或者兩種以上的可以同時給藥，但是這不是必需的。例如，第一試劑(或者試劑結合物)的給藥可以在第二試劑(或者試劑結合物)的給藥之前幾分鐘、幾小時、幾天或者幾周進行。因此，兩種或者兩種以上的試劑可以在相隔幾分鐘的時間內給藥，或者在相隔1、2、3、6、9、12、15、18或者24小時的時間內給藥，或者在相隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天的時間內給藥、或者在相隔2、3、4、5、6、7、8、9或者IO周的時間內給藥。在某些情況下，間隔的時間可以更長。盡管在很多情況下結合治療時需要讓兩種或者兩種以上的試劑同時存在于32病人體內，但是這里不需要這樣。本發明的GCRA肽可以與磷酸二酯酶抑制劑結合使用從而進一步提高目標組織或者氣管內的cGMP水平。所述磷酸二酯酶抑制劑例如，舒林酸磺(sulindaesulfone)、敏喘寧、西地那非、伐地那非和他達拉非。結合治療還包括將結合治療中使用的一種或者一種以上的試劑給藥兩次或者兩次以上。例如，如果結合治療中使用了試劑X和試劑Y，則可以連續的給藥任意結合形式一次或者一次以上，例如，以X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等等的順序給藥。結合治療還包括通過不同的途徑或者不同的位置給藥兩種或者兩種以上的試劑。例如，(a)—種試劑可以口服給藥，另一種試劑可以靜脈內給藥，或者(b)—種試劑口服給藥，另一種試劑局部給藥。在每種情況下，這些試劑可以同時給藥或者順序給藥。這里描述一部分結合治療試劑的大致劑量可以在國際申請第W001/76632，"BNF推薦劑量"一欄的表中(表中的數據歸因于2000年3月的英國國家處方集)獲得，或者可以在其他的標準處方集和其他藥物處方詞典中獲得。對于這些藥物，習慣上的處方劑量在各個國家之間是有區別的。GCRA肽無論是單獨給藥還是結合給藥，都可以與任意要學上可接受的載體或者媒介物相結合。因此，GCRA肽可以與不會對患者產生副作用、過敏性反應或者其他不希望的反應的材料結合使用。這里是用的載體或者媒介物包括溶劑，分散劑，涂料，吸收促進劑，控釋劑，以及一種或者一種以上的惰性賦形劑(包括淀粉，多元醇，造粒劑，微晶纖維素(如微晶纖維素球形核粒子(Celphere)，微晶纖維素球形核粒子(Celphere)珠⑧)，稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑，等)等，如果需要，可以使用標準液相技術或者非液相技術對本發明所公開的組合物的片劑劑型進行包衣。配制本發明的藥物組合物使其與計劃的給藥途徑相兼容。給藥途徑的實施例包括胃腸外給藥，例如，靜脈給藥，皮內給藥，皮下給藥，口服給藥(如吸入)，透皮給藥(局部給藥)，透粘膜給藥和直腸給藥。用于腸胃外給藥、皮內給藥或皮下給藥中的溶液或者懸浮液可以包括下列組成無菌稀釋劑，例如注射用無菌水稀釋液，生理鹽水懸浮液，不揮發性油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，如芐酒精或甲基羥基苯甲酸；抗氧化劑，例如抗壞血酸和亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩沖劑，例如醋酸緩沖劑、檸檬酸緩沖劑或磷酸鹽緩沖劑，及調節滲透壓的試劑，例如氯化鈉或葡萄糖。可以用酸或者堿來調節pH值，例如鹽酸或氫氧化鈉。腸胃外給藥制劑可以存放于安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多劑量瓶中。適合于注射應用的藥物組合物包括無菌水溶液(在水可溶的情況下)或者分散液以及適合于隨時制備無菌可注射溶液或者分散液的無菌粉末。用于靜脈給藥的適當的載體包括生理鹽水、具有抑菌作用的水、聚氧乙烯醚蓖麻油(CremophorEl")(巴斯夫公司，Parsi卯any，N.J.)或者磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。在所有情況下，所述組合物必須是經過滅菌的，并且應該被液化到可注射的程度。該組合物必須在制造和儲存條件下穩定，并且應該免于受到微生物，例如細菌和真菌的污染作用。所述載體可以是一種溶劑或者分散介質，包括，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液態的聚乙二醇等等)，及其適當的混合物。通過使用一種包衣來維持適當的流動性，所述包衣例如，卵磷脂。在分散液的情況下可以通過保持要求的顆粒粒徑來維持適當的流動性，以及可以通過使用表面活性劑來維持適當的流動性。通過使用不同的抗菌劑和抗真菌劑可以防止微生物作用，所述抗菌劑和抗真菌劑，例如，對羥苯甲酸、氯代丁醇、石炭酸、抗壞血酸、乙基汞硫代水楊酸鈉，等等。在很多情況下，組合物中優選包括等滲劑，例如，糖；多元醇例如木糖醇、山梨糖醇；氯化鈉。通過向組合物中加入一種能夠延遲吸收的試劑，例如，單硬脂酸鋁和明膠，可以延長可注射組合物的吸收。通過將要求量的生物活性化合物(例如，一種GCRA激動劑)整合到適當的溶劑中，可以制得無菌可注射溶液，所述適當的溶劑具有上面列舉的一種或者一種以上的成分或其結合物，隨后，按規定，隨后進行過濾滅菌。通常，通過將活性化合物整合到無菌載體中來制備分散劑，所述無菌載體包括堿性分散介質和上面列舉的其他成分。用于制備無菌可注射溶液的無菌粉末，其制備方法是真空干燥和冷凍干燥，通過對前述過濾后的無菌溶液進行真空干燥和冷凍干燥能夠產生活性成分和任意其他理想成分的粉末。口服組合物通常包括一種惰性稀釋劑或者一種適合食用的載體。例如甘露糖醇、低聚果糖、聚乙二醇及其他賦形劑。他們可以被裝入明教膠囊中或者被壓制成片劑。為了實現口服治療給藥，本發明活性化合物可以與賦形劑整合在一起，以片劑、藥片或者膠囊劑的形式被使用。口服組合物還可以使用一種液體載體來制備，作為一種洗口藥而應用；其中在液體載體中的化合物被口服應用、swished、吐出或者吞咽。藥學上相容的粘合劑和/或添加劑材料也可以被包括在組合物中作為組合物的一部分。所述片劑、藥丸、膠囊劑、藥片等等可以包括下列任意成分，或者相似性質的化合物一種粘合劑，例如，微晶纖維素、黃蓍樹膠或者明膠；一種賦形劑，例如淀粉或者乳糖；一種崩解劑，例如海藻酸；羧甲基淀粉鈉；或者玉米淀粉；一種潤滑劑，例如硬脂酸鎂(Primogel)或者Sterotes;—種助流劑，例如膠體二氧化硅；一種甜味劑，例如蔗糖或者糖精；或者一種調味劑，例如胡椒薄荷、水楊酸甲酯、或者橙子調味劑。通過吸入給藥，本發明化合物以氣霧劑噴霧形式從壓縮氣體容器或者分散混合器或者一種噴霧器中傳遞出去，所述分散混合器包括一種適當的推進劑，例如，一種氣體，例如二氧化碳。系統性給藥也可以通過經粘膜或者透皮途徑完成。對于經粘膜或者透皮給藥，在制劑中使用適合于防止滲透的滲透劑。這種滲透劑在本發明所述領域中通常是已知的，并且包括，例如，用于經粘膜給藥的清潔劑、膽汁鹽和梭鏈孢酸衍生物。通過使用鼻噴入劑或者栓劑可以完成經粘膜給藥。在透皮給藥中，所述活性化合物被配制成本領域內已知的軟膏劑、油膏劑、凝膠劑或者乳膏劑。本發明還可以以用于直腸傳遞藥物的栓劑(例如，常用的栓劑基質，例如，可可脂及其他甘油酯)或者保留灌腸劑的形式來制備。在一個實施方案中，所述活性化合物與能夠保護化合物不被身體快速清除的載體一起制備，制成，例如，控制釋放制劑，包括植入劑和微囊傳遞系統。可以使用生物可降解的、具有生物相容性的聚合物，例如，乙烯_乙酸乙烯共聚物、聚酐、聚乙二醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯、和聚乳酸。用于制備這種制劑的方法對本領域普通技術人員來講是顯而易見的。所述材料可以從Alza公司和Nova藥物有限公司商業購得。脂質體栓劑(包括靶向受感染細胞的脂質體，所述受感染細胞含有針對病毒抗原的單克隆抗體)也可以作用藥學上可接受的載體。這可以根據本領域普通技術人員已知的方法制備，例如美國專利第4，522，811號的記載，本專利通過引證全部并入本文。34為了方便給藥并均一劑量，最適合配制成單一劑量形式的口頭給藥組合物或者腸胃外給藥組合物。這里使用的"劑量單位形式"是指適合于對治療主體給藥的以單一劑量存在的物理離散單元；每個單位包含預先確定量的活性化合物和所需的藥物載體，這里的預先確定量是指計算所得的能夠產生所需治療效果的量。本發明劑量單位形式的規格依照并直接取決于活性化合物的獨特性質以及需要完成的具體治療效果。本發明藥物組合物可以與給藥說明書一起放入一種容器、包裝或者分散混合器中。本發明的組合物還可以任選的包括其他治療劑成分，包括，防結塊劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、香料、干燥劑、增塑劑、染料、助流劑、防粘劑，防靜電劑、表面活性劑(潤濕劑)、抗氧化劑、薄膜包衣劑、等等。這些任選成分的任意一種都必須與這里描述的化合物兼容，從而確保所得制劑的穩定性。如果需要的話，組合物還可以包括其他添加劑，包括，例如，乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麥芽糖、棉籽糖(Raffnose)、麥芽糖醇、松三糖、水蘇糖、乳糖醇、直輝玄閃質巖、淀粉、木糖醇、甘露醇、肌醇、等等，及其水合物；組合物還可以包括氨基酸，如丙氨酸、甘氨酸和甘氨酸三甲基內鹽，以及多肽和蛋白質，例如蛋白。適于用作藥學上可接受載體和藥學上可接受惰性載體及以上所述其他成分的賦形劑的實施例包括但不限于粘合齊U、填充劑、崩解齊U、潤滑齊U、抗微生物齊U、和包覆劑，例如粘合劑玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、其他淀粉、明膠、天然的或者合成的樹膠，例如阿拉伯樹膠、黃原膠、海藻酸鈉、海藻酸、其他藻蛋白酸鹽、粉狀黃蓍膠、瓜爾豆膠、纖維素及其衍生物(如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮，共聚維酮等)、甲基纖維素、甲基纖維素(Methocel)、預糊化淀粉(例如，由卡樂康公司出售淀粉1500⑧及淀粉1500LM⑧)、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素(FMC公司，馬庫斯胡克，PA，美國)、或其混合物；填充劑滑石粉、碳酸鈣(例如，顆粒或粉末狀的碳酸鈣)、雙磷酸鈣、三元磷酸鈣、硫酸鈣(如顆粒或粉末狀的硫酸鈣)、微晶體纖維素、纖維素粉、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預糊化淀粉、葡萄糖、果糖、蜂蜜、脫水乳糖、乳糖一水合物，乳糖和阿斯巴甜、乳糖和纖維素、乳糖和微晶纖維素、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素與腺苷一磷酸；瓜爾豆膠，糖漿、蔗糖或其混合物；崩解劑瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羥甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮，鉀離子交換樹脂、淀粉羥基乙酸鈉、馬鈴薯或者木薯淀粉、其他淀粉、預糊化淀粉、粘土、其他褐藻膠、其他纖維素、樹膠(比如結冷膠)、低取代羥基丙基纖維素、或其混合物；潤滑劑硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、植物基脂肪酸潤滑劑、滑石粉、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、十二烷酸乙酯、瓊脂、消光粉(syloid)硅膠(AER0SIL200，購自格雷斯公司，馬里蘭州巴爾的摩，美國)，合成硅凝結的氣霧劑(購自Deaussa有限公司，Piano，得克薩斯州，美國)一種制熱二氧化硅(CAB-0-SIL，購自Cabot公司，波士頓，MA，美國)，或其混合物；抗結塊劑硅酸鈣、硅酸鎂、二氧化硅、膠體二氧化硅、滑石粉、或其混合物；抗微生物劑氯化苯甲烴銨、氯化芐乙氧銨、苯甲酸、苯甲醇、對羥基苯甲酸丁酯、氯化十六烷基吡啶、甲酚、三氯叔丁醇、脫氫乙酸、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、苯氧基乙醇、醋酸苯汞酯、硝酸苯汞、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、脫氫醋酸鈉、丙酸鈉、2，4-己二烯酸、硫柳汞(thimersol)、胸腺，或其混合物；和包覆劑羧甲基纖維素鈉鹽、，鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、明膠、藥物薄冰層、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸鹽、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、潔冷膠、麥芽糊精、甲基丙烯酸酯、微晶纖維素和卡拉膠或其混合物。所述制劑也可以包括其他賦形劑及其同類物，包括但不限于，L-組氨酸、普盧蘭尼克(Pluronic⑧)、泊洛沙姆(例如，Lutrol⑧和泊洛沙姆188)、抗壞血酸、谷胱甘肽、滲透促進劑(例如，脂類、膽酸鈉、酰肉堿、水楊酸鹽、混合膽鹽、脂肪酸膠束、螯合劑、脂肪酸、表面活性劑、中鏈甘油酯)、蛋白酶抑制劑(例如，大豆胰蛋白酶抑制劑、有機酸)、pH值降低劑和有效地促進生物利用度的吸收促進劑(包括但不限于美國專利第6086918和美國專利第5912014中描述的那些)、乳膏劑與乳液(如麥芽糖糊精和卡拉膠)；用于咀嚼片的材料(例如，葡萄糖、果糖、乳糖一水合物、乳糖和阿斯巴甜、乳糖和纖維素、麥芽糖糊精、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素和瓜爾豆膠、山梨醇結晶)；輸液(parenterals)(例如甘露醇，聚維酮)；增塑劑(例如，癸二酸二丁酯、用于包衣的增塑劑、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸鹽)；粉潤滑劑(例如，甘油二十二酸甲酯)、軟明膠膠囊(例如，山梨糖醇專用溶液)；包衣球(例如，糖球)；滾圓劑(例如，甘油二十二酸甲酯和微晶纖維素)；懸浮劑/成膠劑(例如，角叉菜膠、結冷膠、甘露醇、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉羥基乙酸鈉、黃原膠)；甜味劑(例如，阿斯巴甜、阿斯巴甜和乳糖、葡萄糖、果糖、蜂蜜、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、糖蜜、結晶山梨醇、山梨醇專門溶液、蔗糖)；濕法制粒劑(例如，碳酸鈣、無水乳糖、乳糖一水合物、麥芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉)、焦糖、羧甲基纖維素鈉，櫻桃奶油增味劑和櫻桃味增味劑、無水檸檬酸、檸檬酸、糖果糖、D&CRedNo.33(藥品和化妝品紅第33號)、D&CYelloW#10(藥品和化妝品黃第10號)鋁色淀、二鈉乙二胺四乙酸、乙醇15%、FD&CYellowNo.6(藥品和化妝品黃第6號)鋁色淀、FD&C藍色第1號鋁色淀、FD&C藍色1號、FD&C藍色2號鋁色淀、藥品和化妝品綠色第3號、藥品和化妝品紅第40號、藥品和化妝品黃色第6號鋁色淀、藥品和化妝品黃色第6號、藥品和化妝品黃色第10號、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、硬脂酸單甘油酯、靛藍、卵磷脂、甘露醇、甲基和丙基甲酸甲酯、甘草酸單銨、天然和人造桔位甜味劑、制藥釉、泊洛沙姆188、聚葡萄糖、山梨醇酯20、吐溫80、聚烯、預糊化玉米淀粉、預糊化淀粉、氧化鐵紅、糖精鈉、羧甲基乙醚鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、草莓味甜味劑、合成的氧化鐵黑、合成的氧化鐵紅、二氧化鈦、和白蠟。固體口服劑量形式可以選擇性地被包衣系統處理(例如，歐巴代(0padry)fx薄膜包衣系統，例如歐巴代(0padry)⑧藍(0Y-LS-20921)、歐巴代(0padry)白(YS-2-7063)，歐巴代(0padry)白(YS-1-7040)和blackink(S+8106)。所述試劑可以以其游離態或者鹽形式與一種聚合物結合，從而產生一種持續釋放試劑，所述聚合物例如，聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)、聚(I)-乳酸-乙二醇-酒石酸(P(I)LGT)(國際申請第W0/12233號)、聚羥基乙酸(美國專利第3，773，919號)、聚乳酸(美國專利第4，767，628號)、聚(e-羥基己酸內酯)和聚(氧化烯)(美國專利第20030068384)號。這種試劑可以用于一種移植物中，根據使用的聚合物、聚合物顆粒粒度、和移植物尺寸，所述移植物能夠在幾天、幾周或者幾個月的的時間內釋放多肽或者其他試劑(參見，例如，美國專利第6，620，422號)。歐洲專利第0467389A2，國際申請第W093/24150號、美國專利第5,612,052號、國際申請第W097/40085號、國際申請第W003/075887號、國際申請第WO01/01964A2號、美國專利第5,922,356號、國際申請第WO94/155587號、國際申請第W002/074247A2號、國際申請第WO98/25642號、美國專利第5，968，895號、美國專利第6，180,608號、美國專利第20030171296號、美國專利第20020176841號、美國專利第5，672，659號、美國專利第5，893，985號、美國專利第5，134，122號、美國專利第5，192，741號、美國專利第5，192，741號、美國專利第4，668，506號、美國專利第4，713，244號、美國專利第5，445，832美國專利第4，931，279號、美國專利第，5號、980，945號、國際申請第W002/058672號、國際申請第W09726015號、國際申請第W097/04744號、和美國專利第20020019446號中描述了其他的持續釋放制劑和可以使用的聚合物。在這種持續釋放制劑中，多肽微粒(DelieandBlanco-Prieto2005Molecule10:65-80)與聚合物微粒結合。一種或者一種以上持續釋放的移植物可以被放置在大腸、小腸、或者兩者之中。美國專利第6，011，01號和國際申請W094/06452號描述了一種持續釋放制劑，這種持續釋放制劑能夠提供聚乙二醇(即，聚乙二醇300和聚乙二醇400)或者甘油三醋酸脂。國際申請W003/053401描述了一種制劑，這種制劑既可以增強生物利用率也可以在胃腸道內控制試劑釋放。其他的控制釋放制劑描述在國際申請WO02/38129號、歐洲申請第326151號、美國申請第5，236，704號、國際申請WO02/30398號、國際申請WO98/13029;美國申請第20030064105號、美國申請第20030138488A1號、美國申請第20030216307A1號、美國申請第6，667，060號、國際申請WO01/49249號、國際申請WO01/49311號、國際申請WO01/49249號、國際申請WO01/49311號、和美國申請第5，877，224號，包括這些的材料描述在國際申請W004041195號(包括其中描述的隔離層和腸溶衣)中。能夠完成結腸傳遞的pH-敏感包衣包括美國專利第4，910，021號和國際申請WP9001329中描述的包衣。美國專利第4，910，021號描述了使用pH-敏感材料包覆一種膠囊劑。國際申請WP9001329號描述了在含酸顆粒上使用pH敏感材料，其中，在顆粒核心中的酸延長了pH敏感包衣的溶解。美國專利第5，175,003號描述了由pH敏感腸溶材料和成膜增塑劑組成的雙重機制聚合物，所述聚合物能夠賦予腸溶材料的滲透性，用于在藥物傳遞系統中使用；由滲有藥物的雙重機制聚合物組成的基質丸劑，有些情況下，覆蓋有一種藥學上中性的核；一種薄膜包衣的丸劑，包括用雙重機制聚合物包衣的基質丸劑，所述雙重機制聚合物混合包裹相同的或者不同的組合物；和包括基質丸劑的藥物劑量形式。所述基質丸劑通過在酸性PH值條件下的擴散作用和在大約5.0或者更高的pH水平下的崩解作用釋放酸可溶的藥物。在國際申請W004052339號描述的pH引發的靶向控制釋放系統中可以配制這里描述的GCRA肽。根據國際申請W003105812中描述的工藝(擠出能水合的聚合物)、國際申請W00243767(酶可裂解薄膜轉位分子)；國際申請W003007913和國際申請W003086297(粘膜粘附系統)；國際申請W002072075(包括pH降低劑和吸附增強子的雙層分層制劑)；國際申請W004064769(酰胺化的多肽)；國際申請W005063156(熔化后具有假性熱能(pseudotropic)和/或觸變性能固體脂類懸浮液)；國際申請W003035029和國際申請W003035041(易侵蝕的、胃維持劑量形式)；美國專利第5007790和美國專利第5972389(持續釋放劑量形式)；國際申請W004112711(口服持續釋放組合物)；國際申請W005027878、國際申請W002072033、和國際申請W002072034(具有天然或者合成樹膠的延遲釋放組合物)；國際申請W005030182(具有上升的釋放速率的控制釋放制劑)；國際申請W005048998(微囊化系統)；美國專利第5，952，314號(生物聚合物)；美國專利第5，108，758號(玻璃質直鏈淀粉基質傳遞)；美國專利第5，840，860號(基于變性淀粉的傳遞)中描述的工藝可以配制這里所描述的試劑；日本專利第10324642號(包括脫乙酰殼多糖和胃耐腐蝕材料的傳遞系統，所述胃耐腐蝕材料例如小麥醇溶蛋白或者玉米醇溶蛋白)；美國專利第5，866，619號和美國專利第6，368，629號(包括聚合物的糖類)；美國專利第6，531，152號(描述了一種包括水溶型核心(果膠酸鈣或者其他不溶于水的聚合物)和脈沖型外包衣(例如，疏水聚合物-優特奇(Eudragrit))的藥物傳遞系統)；美國專利第6，234，464號；美國專利第6，403，130號(包覆有包含酪蛋白和高甲氧基果膠的聚合物)；國際申請W00174175(美拉德反應產物)；國際申請W005063206(溶解性增加制劑)；國際申請W004019872(傳遞融合蛋白質)。使用胃腸保留系統技術(GIRES;Merrion藥物公司)可以制備這里描述的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)。胃腸保留系統技術(GIRES)在膨脹帶內部包括一種控制釋放劑量形式，將其放置在藥物膠囊中，口服給藥。隨著膠囊劑的溶解，氣體發生系統在胃中將小袋膨脹，并在胃里維持16-24小時，并一直釋放這里描述的試劑。在一種滲透裝置中配制這里描述的鳥苷酸環化酶-C激動劑(GCRA肽)，所述滲透裝置包括美國專利第4，503，030號、5，609，590號、和5，358，502號中描述的裝置。美國專利第4，503，030號描述了用于將藥物分配到胃腸道某些pH區域的滲透裝置。更具體的，本發明涉及一種滲透裝置，該裝置包括由半滲透性PH敏感材料組成的外壁，外壁內部是一個分隔間，分隔間中含有一種藥物，外壁中有通道穿過，將外部與分隔間相連接。該裝置在胃腸道中以一種控制的速率傳遞藥物，胃腸道的pH值小于3.5，在pH值大于3.5的胃腸道區域，該裝置自毀并釋放其中所有的藥物，從而提供總的藥物吸收有效性。美國專利第5，609，590號和5，609，590號、和5，358，502號公開了一種滲透成組裝置，用于將有益制劑分配到水環境中。該裝置包括一種有益試劑和具滲透壓活性的親水聚合物(osmagent)，被至少一部分半透膜包圍。所述有益試劑也可以起到具滲透壓活性的親水聚合物(osmagent)的作用。所述半透膜可以讓水透過，但是不讓有益試劑和具滲透壓活性的親水聚合物(osmagent)透過。引發方式附著于半透膜(例如，參與兩個膠囊部分)。引發是指通過使PH值從3變化到9來活化，從而引發有益試劑最終快速釋放。通過滲透破裂作用，該裝置能夠由pH引發釋放有益試劑核心。用于結合治療的示范性的試劑止痛劑這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)可以與止痛劑一起用于結合治療，所述止痛劑例如，一種止痛化合物或者一種止痛多肽，所述止痛化合物或者止痛多肽可以與這里所描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)一起給藥(同時給藥或者順序給藥)。他們也可以選擇性地與這里描述的試劑共價連接或者附著于這里所描述的試劑，從而產生治療劑結合物。其中，有效的止痛劑是Ca通路阻斷劑、5HT受體拮抗劑(例如，5HT3受體拮抗劑、5HT4受體拮抗劑和5HT1受體拮抗劑)、鴉片樣物質受體激動劑(洛哌丁胺(Loperamide)、非多托秦(Fedotozine)、和芬太尼)、NK1受體拮抗劑、CCK受體(例如，氯谷胺(Loxiglumide))、NK1受體拮抗劑、NK3受體拮抗劑、降腎上腺素_血清緊張素重攝取抑制劑(NSRI)、辣椒素受體激動劑和大麻素(cannabanoid)受體激動劑、和sialorphin。文獻中描述了不同種類的止痛劑，其中，有效的止痛多肽是sialorphin有關的多肽，包括包含氨基酸序列QHNPR(SEQIDNO:)的多肽、包括VQHNPR(SEQIDN0:);VRQHNPR(SEQIDN0:);VRGQHNPR(SEQIDNO:);VRGPQHNPR(SEQIDNO:);VRGPRQHNPR(SEQIDNO:);VRGPRRQHNPR(SEQIDNO:);和RQHNPR(SEQIDNO:)的多肽。Sialorphin有關的多肽能夠結合腦啡肽酶并且抑制腦啡肽酶_調節的P物質和Met-腦腓肽的分解。因此，已知腦啡肽酶的化合物和多肽也可以有效用作止痛劑，用于在共同療法中與這里描述的多肽一起給藥，或者通過例如共價鍵與這里描述多肽相連。Sialophin及其有關的多肽描述在美國專利第6，589，750號；美國專利20030078200A1;和國際申i青02/051435A2中。鴉片樣物質受體拮抗劑和激動劑可以在共同治療中與這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)一起給藥或者與這里描述的試劑通過例如共價鍵相連。鴉片樣物質受體拮抗劑例如納洛酮、納曲酮、甲基納洛酮、納美芬、cypridime、P阿片y受體拮抗劑、納洛肼(naloxonazine)、納曲吲哚、和nor-binaltorphimine，可以有效的用于過敏性腸綜合癥(IBS)的治療中。這一類型的鴉片樣物質拮抗劑可有效的被配制成一種延遲并且持續釋放試劑因此，這種拮抗劑的最初釋放開始于小腸中部或者末梢和/或升結腸。國際申請W001/32180A2中描述了這種拮抗劑。腦腓肽五肽(H0E825;酪氨酸_D_賴氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-L-高絲氨酸)是一種y和A鴉片樣物質受體激動劑，被認為能有效增加腸活動性(Eur.J.Pharm.219:445，1992)，這種多肽可以被用于與這里所描述的多肽相結合。三甲丁酯也同樣有效，普遍認為三甲丁酯能夠結合P/A/K鴉片樣物質受體并且活化胃動素的釋放和調節促胃液激素、血管活性腸多肽、促胃液素和胰高血糖素的釋放。K鴉片樣物質受體激動劑和在國際申請W003/097051和國際申請W005/007626中描述的化合物可以與這里描述的多肽一起使用或者與這里所描述的多肽相連，其中，所述K鴉片樣物質受體激動劑例如非多托秦(Fedotozine)、阿西馬朵林(asimadoline)和酮基環丫辛因(ketocyclazocine)。另外，可以使用P鴉片樣物質受體激動劑，例如，嗎啡、diphenyloxylate、氟雷法胺(H_酪氨酸_D—苯丙氨酸(F)-苯丙氨酸-NH2;國際申請W001/019849A1)和洛哌丁胺(Loperamide)。酪氨酸_精氨酸(京都啡肽)是一種二肽，能夠通過剌激met-腦腓肽的釋放起作用，實現止痛效果(J.Biol.Chem262:8165，1987)。京都啡肽可以與這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)一起使用或者與這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)相連。嗜鉻粒蛋白-衍生的多月太(CgA47-66;參見，例如，Ghiaetal.2004Regulatorypolyp印tides119:199)可以與這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)一起使用或者與這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)相連。CCK受體激動劑，例如來自兩棲動物及其他種類的雨蛙素，可以有效用作止痛劑，這種止痛劑可以與這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)一起使用或者與這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)相連。氨氯地平多肽代表一大類止痛多肽，這種止痛多肽可以驅動電壓門控性鈣通道、NMDA受體或者煙堿受體。這種多肽可以與這里描述的多肽一起使用或者相連。胸腺因子肽類似物(法國申請2830451號)具有止痛活性，可以與這里描述的多肽一起使用或者與這里描述的多肽相連。CCK(CCKa或者CCKb)受體拮抗劑，包括氯谷胺(Loxiglumide)和右氯谷胺(氯谷胺(Loxiglumide)的R-異構體)(國際申請W088/05774)具有止痛活性，可以與這里描述的多肽一起使用或者與這里描述的多肽相連。其他有效的止痛劑包括5-HT4激動劑，例如，加色羅(Zelnorm)，莫沙必利，胃復安，扎考必利，西沙必利，倫扎必利，苯并咪唑酮衍生物，如BMU1BMU8和利沙必利。這種激動劑描述在歐洲專利1321142Al，國際申請W003/053432A1，歐洲專利505322Al，歐洲專利505322Bl，美國專利第5，510，353，歐洲專利507672A1號、歐洲專利507672B1號、和美國專利第5，273，983號。鈣離子通道阻斷劑例如齊考諾肽和描述在，例如，歐洲專利625162B1號、美國專利第5，364，842號、美國專利第5，587,454號、美國專利第5，824，645號、美國專利第5，859，186號、美國專利第5，994，305號、美國專利第6087，091號、美國專利第6，136，786號、國際申請W093/13128A1號、歐洲專利1336409A1號、歐洲專利835126A1號、歐洲專利835126B1號、美國專利第5，795，864號、美國專利第5，891，849號、美國專利第6，054，429號、國際申請W097/01351A1中的化合物，可以與這里描述的多肽一起使用或者相連。不同的NK-I、NK-2、和NK-3受體拮抗劑(參見Giardinaetal.2003.Drugs6:758)可以與這里描述的多肽一起使用或者與這里描述的多肽相連。NK1受體拮抗劑例如阿瑞匹坦(默克公司)，沃氟匹坦，依洛匹坦(輝瑞公司)，R-673(羅氏公司)、SR-48968(賽諾菲)，CP-122721(輝瑞公司)、GW679769(葛蘭素史克)、TAK-637(Takeda/Abbot)，SR-14033及在，例如，歐洲專利873753A1號、美國專利第20010006972A1號、美國專利第20030109417A1號、國際申請W001/52844A1中描述的化合物，NK1受體拮抗劑可以與這里描述的多肽一起使用或者與這里描述的多肽相連。NK2受體拮抗劑例如，奈帕坦特(n印adutant)(MenariniRicercheSpA公司)，沙瑞度坦(賽諾菲圣德拉公司)，GW597599(葛蘭素史克)，SR-144190(賽諾菲圣德拉公司)和區-290795(輝瑞公司)，NK2受體拮抗劑可以與這里描述的多肽一起使用或者與這里描述的多肽相連。NK3受體拮抗劑例如，奧沙奈坦(SR-142801;賽諾菲圣德拉公司)、SSR-241586、他奈坦和描述在例如國際申請WO02/094187A2號、歐洲專利876347A1號、國際申請W097/21680A1號、美國專利第6，277，862號、國際申請W098/11090號、國際申請WO95/28418號、國際申請WO97/19927號、和Boden等人的文獻.(JMedChem.39:1664-75,1996)中的化合物，NK3受體拮抗劑可以與這里描述的多肽一起使用或者與這里描述的多肽相連。降腎上腺素-血清緊張素重攝取抑制劑(NSRI)例如米那普侖和國際申請WO03/077897Al號中描述的有關化合物可以這里描述的多肽一起使用或者與這里描述的多肽相連。辣椒素受體拮抗劑例如arvanil和在國際申請WO01/64212A1中描述的有關化合物可以這里描述的多肽一起使用或者與這里描述的多肽相連。止痛多肽和止痛化合物可以與這里描述的多肽和激動劑一起給藥(同時給藥或者順序給藥)。止痛劑還可以與這里描述的多肽和激動劑共價相連，從而產生治療結合物。當止痛劑是多肽并與這里描述的一種試劑共價相連時，所得多肽還可以包括至少一個胰蛋白酶裂解地點。當存在于多肽內部時，止痛多肽可以在胰蛋白酶裂解位點之前(如果是在羧基末端)或者之后(如果在氨基末端)，所述胰蛋白酶裂解位點造成止痛多肽的釋放。除了sialorphin有關的多肽，止痛多肽包括AspPhe，嗎啡肽_1，內嗎啡_2，痛穩素，打拉凈(dalargin)、利普安(lupron)，齊考諾肽和P物質。治療腸胃功能紊亂的試劑治療腸胃及其他紊亂的其他治療劑的實施例包括治療便秘的試劑(例如，一種氯離子通道活化劑，例如，雙環脂肪酸、魯比前列酮(Lubiprostone)(之前成為SPI-0211;Sucampo藥物股份有限公司；馬里蘭州貝塞斯達)；一種緩瀉藥(例如，塊狀緩瀉藥(例如非淀粉多肽、Colonel片劑(聚卡波菲鈣)、PlantagoOvata(洋車前子纖維)，Equalactin(聚卡波菲鈣))；纖維(例如FIBERCON⑧(聚卡波菲鈣)；一種滲透性緩瀉藥、一種剌激劑緩瀉藥(例如二苯甲烷(例如雙乙酰氧苯基甲基吡啶)、蒽醌(例如用其樹皮制成的緩瀉劑(cascara)、番瀉葉)、和表面活性緩瀉藥(例如蓖麻油、多庫酯類(Docusates))、軟化劑/潤滑劑(例如礦物油、甘油和多庫酯類(Docusates))、MiraLax(布倫特里實驗室，布倫特里馬)、右氯谷胺(森林實驗室，又名CR2017Rottapharm(RottaResearchLaboratoriumSpA公司))、緩瀉藥鹽水、灌腸齊U、栓劑和CR3700(Rottapharm(RottaResearchLaboratoriumSpA公司))；酸性還原齊U，例如質子泵抑制劑(例如，奧梅普拉佐耳(Prilosec)、埃索美拉唑(Nexium⑧)、蘭索拉唑(Prevacid)、泮托拉唑(Protonix)和雷貝拉唑(Aciphex))和組胺H2受體拮抗劑(也稱為H2受體阻斷劑，包括甲腈咪胍、甲胺呋硫、法莫替丁和尼扎替丁)；促動力試劑，包括伊托必利、奧曲肽、甲氨酰甲基膽堿、胃復安(Reglan)，多潘立酮(口馬丁啉(g))，紅霉素(及其衍生物)或西沙必利(propulsid);前動力多肽同系相似物、變體及其嵌合體包括美國專利第7，052，674號中的描述，其可以與這里描述的多肽一起使用或者與這里描述的多肽相連；前活動性試劑例如血管抑制因子(vasostatin)-衍生多肽、嗜鉻粒蛋白A(4-16)(參見，例如，Ghiaetal.2004Regulatorypolyp印tides(調節性多肽)121:31)或者胃動素激動劑(例如，GM-611或者米坦西諾延胡索酸鹽)或者nocic印tm/孤啡肽FQ受體調節劑(US20050169917);可以結合/活化鳥苷酸環化酶(GC-C)的其他肽包括US20050287067中描述的肽；完全的或者部分的5HT(例如5HT1、5HT2、5HT3、5HT4)受體激動劑或者拮抗劑(包括5HT1A拮抗劑(例如AGI-001(AGI治療劑)、5HT2B拮抗劑(例如PGN1091和PGN1164(Pharmagene實驗室有限公司)、禾口5HT4受體激動劑(例如加色羅(ZELNORM⑧)、普魯卡羅酰胺(Prucalopride)、莫沙必利、胃復安、扎考必利、西沙必利、倫扎必利，苯并咪唑酮衍生物，例如BMU1和BMU8，和利沙必利(Lirexapride)。這些激動劑/調節劑描述在歐洲專利1321142A1號、國際申請W003/053432Al、歐洲專利505322A1號、歐洲專利505322B1號、美國專利第5，510，353號、歐洲專利507672A1號、歐洲專利507672B1號、美國專利第5，273，983號、和美國專利第6，951，867中);5HT3受體激動齊U，例如MKC-733;和5HT3受體拮抗劑，例如DDP-225(MCI-225;Dynogen制藥公司)，西蘭司瓊(Calmactin⑧)，阿洛司瓊(Lotronex)，鹽酸昂丹司瓊(樞復寧⑧)，多拉司(ANZEMET⑧)，帕洛諾司瓊(Aloxi⑧)，格拉司瓊(Kytril⑧)，YM060(雷莫司瓊；阿斯特拉制藥公司；雷莫司瓊可以以0.002至0.02毫克的日給藥劑量給藥，如歐洲專利第01588707號的描述)和ATI-7000(Aryx治療劑公司，加利福尼亞州圣克拉拉)；毒蕈堿受體激動劑；抗消炎藥；抗痙攣藥，包括但不限于抗膽堿能藥物(如雙環胺(例如Colimex(S)，Formulex,Lomine,Protylol,Visceral,Spasmoban,Bentyl,Bentylol)，莨菪堿(如IB-Stat,Nulev,Levsin(硫酸莨菪堿)，Levbid,LevsinexTimecapS,Levsin/SL，Anaspaz,A-SpasS/L,Cystospaz，Cystospaz-M,Donnamar,液體兒科Colidrops，Gastrosed⑧，HycoElixir,Hyosol,Hyospaz,Hyosyne,Losamine,Medispaz,Neosol，Spacol，Spasdel⑧，Symax⑧，SymaxSL)，Do麗tal(如DonnatalExtentabs)，克利銨(如Quarzan與利眠寧一起形成Librax)，乙胺太林(例如，本辛(Banthine))，美噴酯(例如，坎蒂爾)、后馬托品(如重酒石酸二氫可待因酮，溴甲)、溴丙胺太林(例如，普魯本辛)、胃長寧(如Robinu1⑧，Robi皿iForte)，東莨菪堿(例如，東莨菪堿貼片⑧，Transderm-V⑧)，東莨菪堿-氮-丁溴(如解痙靈)，哌侖西平(如Gastrozepin)、溴丙胺太林(例如，Propanthel)，雙環維林(例如，鹽酸雙環胺⑧)、格隆溴銨(例如胃長寧⑧)，天仙子堿溴氫酸鹽、甲溴天仙子堿、methanthelinium和辛托品)，薄荷油；和指導平滑肌弛緩藥樣西托溴銨，美貝弗林(DUSPATAL,DUSPATALIN，C0L0FACMR,COLOTAL)，奧替溴銨(octiloni咖)，匹維銨(如Dicete1⑧(匹維溴銨;Solvays.A.))，Spasfon(水合苯三酚和三甲基間苯三酚)和三甲丁酯(包括三甲丁酯順丁烯二酸(Modulon);抗抑郁藥，包括但不限于這里所列舉的，以及三環抗憂郁藥，例如，阿密曲替林(Elavil)、去甲丙咪嗪(鹽酸去甲丙咪嗪(Norpramin))，丙咪嗪(鹽酸丙咪嗪(Tofranil)),阿莫沙平(Asendin⑧)，去甲替林；選擇性血清素再攝取抑制劑(ssRTs)，例如帕羅西汀(Paxil)，氟苯氧丙胺(百憂解⑧)，舍曲林(左洛復⑧)和citralopram(Celexa⑧);及其他試劑，例如多塞平(多塞平(Sin叫uan⑧))和曲唑酮(Desyrel);集中作用止痛劑，例如，鴉片樣物質受體激動劑、鴉片樣物質受體拮抗劑(例如納曲酮)，用于炎癥性腸病治療的試劑；用于治療克羅恩氏病和/或潰瘍性結腸炎的試劑(例如，alequel(恩佐生化公司；Farmingsale，紐約州)、抗炎癥性多肽RDP58(Genzyme公司，劍橋，MA)，和TRAFICET-EN(ChemoCentryx公司；圣卡洛斯，加利福尼亞州)；治療腸胃痛或內臟痛的試劑；增加環鳥苷單磷酸(cGMP)水平的試劑(例如美國專利第20040121994號中描述的試劑)，例如腎上腺素能受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑和PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，所述PDE(磷酸二酯酶)抑制劑包括但不限于本文所公開的；在腸道內控制流體的止瀉劑(例如VISICOL⑧，磷酸二氫鈉一水合物和無水磷酸二氫鈉的組合物)；促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑(包括NBI-34041(NeurocrineBiosciences公司，圣地亞哥，加利福尼亞州)、CRH9-41、astressin、R121919(楊森制藥)、CP154，526、NBI-27914，Antalarmin、DMP696(百時美施貴寶公司)、CP-316311(輝瑞公司)、SB723620(葛蘭素史克)、GW876008(Neurocrine公司/葛蘭素史克)、0N0-2333Ms(0no藥物公司)、TS-041(西安楊森)、AAG561(諾華公司)和美國專利第5063245號、美國專利第5，861，398號、美國專利第20040224964號、美國專利第20040198726號、美國專利第20040176400號、美國專利第20040171607號、美國專利第20040110815號、美國專利第20040006066號以及美國專利第20050209253號中公開的試劑)；胰高血糖素樣多肽(GLP-1)和及其類似物(包括exendin-4和GTP-010(GastrotechPharmaA公司))和DPP-IV抑制劑(DPP-IV能夠調節glp-l的失活)；托非索洋(tofisopam)，光學純R-托非索洋(tofisopam)，和藥學上可接受鹽(美國專利第20040229867號)；二苯硫氮卓類三環抗憂郁藥包括但不限于Dextofisopam(Vela制藥公司)，噻奈普汀(Stablon)和美國專利第6683072號所描述的其他試劑；(E)-4(1，3雙(環己基甲基)-1，2，3，4，-四氫化-2，6-二0N0-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九聚乙二醇甲基醚酯和國際申請W002/067942中描述的相關化合物；益生菌PROBACTRIX⑧(BioBalance公司，紐約州紐約)，其中包括對胃腸功能紊亂有治療效果的微生物。止瀉藥，包括但不限于洛哌丁胺(Loperamide)(易蒙停，胨腹瀉)、含有阿托品的氰苯哌酯(止瀉寧，Lomocot)、消膽胺(降膽敏(Questran),Cholybar)、阿托品(Co-Phenotrope，止瀉寧，氰苯哌酯，Lofene，Logen，Lonox，Vi-Atro、硫酸阿托品注射液)和Xifaxan(利福昔明;Salix制藥有限公司)、TZP-201(Tranzyme制藥公司)、神經元乙酰膽堿受體(nAChR)阻斷劑AGI-004(AGItherapeutics公司)，以及堿式水楊酸鉍(P印to-bismol公司)；抗焦慮藥物，包括但不限于Ativan(氯羥去甲安定)，阿普唑侖(Xanax)，甲氨二氮卓/克利銨(利眠寧⑧，Librax)、氯硝西泮(克諾平⑧)、二鉀氯氮^卓(cloraz印ate)(Tranxene⑧)，苯甲二氮卓(Valium)，艾司唑侖(ProSom)，氟西泮(Dalmane)，去甲羥基安定(Serax)，環丙二氮卓(Centrax⑧)，替馬西泮(Restoril(D)，三唑苯二氮(Halcion);Bedelix⑧(蒙脫土beidellitic;易普森公司)、SolvaySLV332(ArQuIe公司)、YKP(SK制藥)、阿西馬朵林(asimadoline)(Tioga藥物公司/默克公司)、AGI_003(AGITher即eutics公司);神經肽拮抗劑，包括美國專利第20060040950號中描述的試劑；鉀通路調制器，包括在美國專利第7，002，015號中的描述；血清緊張素調節劑AZD7371(AstraZenecaPic公司)；M3毒蕈堿型受體拮抗劑，例如達非那新(Enablex;諾華公司和扎非那新(Zamifenacin)(輝瑞公司)；草本和自然治療劑，包括但不限于嗜酸試劑、甘菊茶、月見草油、茴香籽、艾草、紫草根和保濟丸(Bao-Ji-Wan)化合物(木蘭醇、和厚樸酚、白茅苷和異英波拉托林)，如美國專利第6923992號中的描述；和包括賴氨酸和抗應激劑的組合物，如歐洲專利第1550443號中的描述，所述組合物能夠治療腸易激綜合癥。胰島素和胰島素調節劑這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)可與胰島素和相關化合物一起用于結合治療，所述胰島素和相關化合物包括靈長類動物、嚙齒動物或者兔類的胰島素，及其包括等位基因的生物活性變體，更優選的，包括以重組方式使用的人類胰島素。人類胰島素的來源包括藥學上可接受的制劑和無菌制劑，例如，可以從禮萊制藥公司(印第安納州印第安納波利斯46285)獲得的優泌林(Humulin)(rDNA的人胰島素來源)。參見"醫生桌上參考手冊"55.sup.th版(2001)醫藥經濟學，Thomson保健公司(公開了其他適當的人胰島素)。這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)還可以與其他試劑一起用于結合治療，所述其他試劑在對主體給藥后能夠促進主體胰島素作用或者水平，例如，格列甲嗪和/或羅格列酮。這里描述的多肽和激動劑可以與SYMLIN⑧(醋酸普蘭林肽(Pramlintide))和依森泰德⑧(合成的exendin-4;—種長度為39個氨基酸的多肽)一期用于結合治療。用于治療手術后腸梗阻的試劑這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)還可以與其他試劑(例如，Entereg(愛維莫潘(alvimopan);也叫做adolor/ADL8-2698)、考尼伐坦(coniv即tan)和美國專利第6，645，959號中描述的有關試劑)一起用于結合治療中，從而治療手術后腸梗阻及其他疾病。43抗高血壓試劑這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)可以與一種抗高血壓藥一起用于結合治療，所述抗高血壓要包括但不局限于(l)利尿劑，例如噻嗪類，包括氯噻酮、克尿塞、二氯苯磺胺、氫氟甲噻嗪、、吲達帕胺、泊利噻嗪、和雙氫氯噻嗪；髓袢利尿藥，例如丁苯氧酸、利尿酸、利尿磺胺和托拉塞米；留鉀劑，例如阿米洛利和氨苯喋啶；碳酸酐酶抑制劑、滲透性拮抗劑(如甘油)和醛固酮拮抗劑，例如螺旋內酯固醇、印irenone，等等；(2)|3-腎上腺素受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他索洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾(bisoprolol)、波引咯爾(bopindolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛、塞利洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾(Indenolol)、美托洛爾、萘羥心安、奈必洛爾、噴布洛爾(Penbutolol)、吲哚洛爾、心得安、甲磺胺心定、特他洛爾(Tertatolol)、替利洛爾(Tilisolol)和噻嗎洛爾等等；(3)鈣離子通道阻斷劑，例如氨氯地平、阿雷地平(Aranidipine)、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、芐普地爾、cinaldipine，氯維地平(clevidipine)、地爾硫卓、依福地平、非洛地平、戈洛帕米(Gallopamil)、伊拉地平、拉西地平、來米地平(Lemildipine)、樂卡地平、硝吡胺甲酯、硝苯吡啶、尼伐地平、尼莫地平(Nimod印ine)、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平(Pranidipine)和維拉帕米，等等；(4)血管緊張素轉換酶(ACE)，例如苯那普利抑制劑、甲巰丙脯酸；塞蘭普利(Cera卿ril);西拉普利；拉普利；依那普利(Enalopril);西拉普利(enalopril);福辛普利;咪達普利(Imid即ril);賴諾普利(lisinopril);賴諾普利(losinopril);莫西普利、喹普利拉(quin即rilat);雷米普利；培哚普利；培哚普利(perindropril);qimnipril;螺普利(Spir即ril);tenoc即ril;群多普利(trandol即ril)和佐芬普利，等等；(5)中性肽鏈內切酶抑制劑，例如奧馬曲拉、cadoxatril和依卡曲爾(Ecadotril)、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等等(6)內皮素拮抗劑，例如唑生坦，A308165和預62899，等等；(7)血管擴張劑，例如肼苯噠嗪、可樂定、米諾地爾和煙醇，等等；(8)血管緊張素II受體拮抗劑，例如依普羅沙坦(即rosartan)、坎地沙坦、依普沙坦、伊貝沙坦、氯沙坦(Losartan)、奧美沙坦(Olmesartan)、普拉沙坦(pratosartan)、他索沙坦(Tasosartan)、替米沙坦、纈沙坦、和EXP-3137、FI6828K和RNH6270，等等;(9)a/p腎上腺素受體阻斷劑，例如尼普地洛(nipradilol)、阿羅洛爾和氨磺洛爾(Amosulalol)，等等；(10)a1阻滯劑，例如特拉唑嗪、呱胺甲尿啶、哌唑嗪、坦索羅辛、布那唑嗪(Bunazosin)、三甲氧唑啉、多沙唑、萘哌地爾、噴哚哌胺、WHP164、和XEN010，等等;(11)a2激動劑，例如洛非西定、噻美尼定(Tiamenidine)、莫索尼定、利美尼定和gimnobenz，等等；(12)醛甾酮抑制劑等；及(13)血管生成素-2粘合劑，例如國際申請W003/030833號中的公開。可以與這里所描述的多肽和激動劑聯合使用的特異性抗_高血壓試劑包括但不限于例如，利尿劑，例如噻嗪類(如氯噻酮，環噻嗪(CAS登記號2259-96-3)、氯噻嗪(CAS登錄號72956-09-3，可以根據美國專利第2809194號的中公開的方法制備)、二氯苯磺胺、氫氟甲噻嗪、吲達帕胺、泊利噻嗪、芐氟噻嗪(bendroflumethazide)、甲氯噻嗪，泊利噻嗪、三氯噻嗪(trichlormethazide)、氯噻酮、噴達帕胺、甲苯喹唑磺胺、喹噻酮、阿爾噻嗪(althiazide)(CAS登記號5588-16-9，可以根據英國專利第902，658號的公開制備)、苯噻嗪(Benzthiazide)(CAS登記號91_33_8，可以根據美國專利第3108097號的公開制備)，異丁雙氫氯噻嗪(可以根據英國專利第861，367號的公開制備)和氫氯噻嗪)、髓袢利尿藥(例如布美他尼、利尿酸、利尿磺胺和托拉塞米)、留鉀劑(例如氨氯吡脒和氨苯喋啶(CAS編號44396-01-0))和醛甾酮拮抗劑(如螺旋內酯固醇(CAS編號52-01-7)，依普利酮，等等)；e-腎上腺素受體阻斷劑，例如乙胺碘呋酮(胺碘酮，Pacerone)，丁萘酮心安氫氯化物(CAS登記號31969-05-8，Parke-Davis)，醋丁洛爾(±N_[3_乙酰基_4_[2-氫氧基_3_[(1甲基乙基)ammo]丙氧基]苯基]-丁酰胺，或者(±)-3'_乙酰基_4'_[2_氫氧基_3_(異丙基氨基)丙氧基]丁酰苯胺)，醋丁洛爾鹽酸鹽(例如，Sectral⑧，惠氏制藥公司)，烯丙心安鹽酸鹽(CAS登記號13707-88-5，參見荷蘭專利申請第6，605，692號)、阿替洛爾(例如諾敏⑧，阿斯利康公司)、鹽酸卡替洛爾(如CartrolFilmtab，雅培制藥公司)、鹽酸塞利洛爾(CAS登記號57470-78-7，同時參見美國專利第4034009號)、塞他洛爾鹽酸鹽(CAS登記號77590-95-5，同時參見美國專利第4059622號)、鹽酸拉貝洛爾(例如，Normodyne⑧，先靈公司)、鹽酸艾司洛爾(例如Brevibloc⑧，巴克斯特公司)、醋丁洛爾(±N-[3-乙酰基-4-[2-氫氧基-3-[(1甲基乙基)ammo]丙氧基]苯基]_丁酰胺，或者(±)-3'-乙酰基_4'_[2-氫氧基-3-(異丙基氨基)丙氧基]丁酰苯胺)，醋丁洛爾鹽酸鹽(例如，Sectral㊣，惠氏制藥公司)，烯丙心安鹽酸鹽(CAS登記號13707-88-5，參見荷蘭專利申請第6，605，692號)、阿替洛爾(例如諾敏⑧，阿斯利康公司)、鹽酸卡替洛爾(如Cartrol⑧Filmtab，雅培制藥公司)、鹽酸塞利洛爾(CAS登記號57470-78-7，同時參見美國專利第4034009號)、塞他洛爾鹽酸鹽(CAS登記號77590-95-5，同時參見美國專利第4059622號)、鹽酸拉貝洛爾(例如，Normodyne⑧，先靈公司)、鹽酸艾司洛爾(例如Brevibloc⑧，巴克斯特公司)、左倍他洛爾鹽酸鹽(例如，Betaxon眼用懸浮劑，阿爾康公司)，左布諾洛爾(Levobunolol)鹽酸鹽(例如，BetaganLiquifilm具有CCAP⑧合格帽，艾爾建公司)、納多洛爾(如納多洛爾，Mylan公司)、普拉洛爾(CAS登記號6673-35-4，還可以參見美國專利第3408387號)、鹽酸普萘洛爾(CAS登記號318-98-9)、鹽酸索他洛爾(如Bet即aceAF，伯萊克斯公司)、噻嗎(2-丙醇，l-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-3-[[4-4(4-嗎啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基]氧]-，半水合物，(S)-，CAS登記號91524-16-2)、馬來酸噻嗎洛爾(S)-I-[(l，l二甲基乙基)氨基]-3-[[4-(4-嗎啉基)-l，2，5-噻二唑-3-基]氧]-2-丙醇(Z)-2-丁烯二酸(1:l)鹽；CAS登記號26921-17-5)、比索洛爾(2-丙醇，1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]-甲基]苯氧基]-3-[(1_甲基-劑-乙基)氨基]-，(±)，CAS登記號66722-44-9)，富馬酸比索洛爾(例如，(±)-1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]-3-[(l-甲基乙基)氨基]-2_丙醇(E)_2-丁烯二酸(2:1)(鹽)，例如Zebeta，LederleConsumer公司)、nebivalol(2H-l-苯并吡喃-2-甲醇，aa'-[亞氨基二(亞甲基)]二[6-氟代_3，4_二氫_，CAS登記號99200-09-6還可以參見美國專利第4，654，362號)，環丙洛爾鹽酸鹽，例如，2-丙醇，l-[4-[2-(環丙基甲氧基)乙氧基]苯氧基]-3-[1-甲基乙基)氨基]-鹽酸鹽，(C.A.S.登記號63686-79-3)，右普萘洛爾鹽酸鹽(2-丙醇，1-[1-甲基乙基)-氨基]_3-(1-萘氧基)_鹽酸鹽(CAS登記號13071-11-9)，二醋洛爾鹽酸鹽(乙酰胺，N-[3-乙酰基-4-[2-氫氧基_3-[(1-甲基_乙基)氨基]丙氧基][苯基]-、單鹽酸鹽CAS登記號69796-04-9)，地來洛爾鹽酸鹽(苯甲酰胺，2-氫氧基-5_[1_氫氧基-2_[1_甲基-3-苯基丙基)氨基]乙基]_，單鹽酸鹽，CAS登記號75659-08-4)，己丙洛爾鹽酸鹽(2-丙醇，1-(2-環己基苯氧基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]_，鹽酸鹽CAS登記號59333-90-3)，氟司洛爾(安息香酸，2-fhiro-，3-[[2-[氨基羰基)氨基]-二甲基乙基]氨基]-2-氫氧基丙基45酯，(+)-硫酸鹽(1:1)(鹽)，CAS登記號88844-73-9;美他洛爾鹽酸鹽(甲基磺酰胺，N-[4-[l-氫氧基-2-(甲基氨基)丙基]苯基]-，單鹽酸鹽，CAS登記號7701-65-7)，美多洛爾2-丙醇，1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[1-甲基乙基)氨基]-;CAS登記號37350-58-6)，美多洛爾酒石酸鹽(例如2-丙醇，1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[(l-甲基乙基)氨基]-，例如，Lopressor⑧，諾華公司)，帕馬洛爾硫酸鹽(氨基甲酸，丙氧基]苯基]-乙基]-，甲酯，(士)硫酸鹽(鹽)(2:1)，CAS登記號59954-01-7)，噴布洛爾硫酸鹽(2-丙醇，l-(2-環戊基苯氧基)-3-[l，l-二甲基乙基)氨基]l，(S)-，硫酸鹽(2:1)(鹽)，CAS登記號38363-32-5)，普拉洛爾(乙酰胺^-[4-[2-氫氧基-3-[(1-甲基乙基)氨基]-丙氧基]苯基]-，CAS登記號6673-35-4;)替普洛爾鹽酸鹽(丙醇，1_[(1_甲基乙基)氨基]_3_[2-(甲基硫代)-苯氧基]-，鹽酸鹽，(±)，CAS登記號39832-43-4)，胺甲苯心安(苯甲酰胺，4_[2_[[2-氫氧基-3-(2-甲基苯氧基)-丙基]氨基]乙氧基]-，CAS登記號38103-61-6)、波引咯爾、茚諾洛爾(Indenolol)、心得靜、恩特來、特他洛爾(Tertatolol)和替利洛爾(Tilisolol)、等等；f丐離子通道阻斷劑，例如，氨氯地平的苯磺酸鹽(例如，3_乙基-5_甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯代苯基)-1，4-二氫-6-甲基_3，5-吡啶二羧酸苯磺酸鹽、例如，Norvasc⑧,輝瑞公司)、克侖硫卓馬來酸鹽(1，5-苯并噻庚因-4(5H)-酮，3-(乙酰氧基)_8-氯代-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-(2S-順式)-，(Z)-2-丁烯二酸(1:1)，也可以參見US4567195)，伊拉地平(3，5-吡啶二羧酸，4-(4-苯并呋吖基)-l，4-二氫-2，6-二甲基-，甲基l-甲基乙基酯，(±)-4(4-苯并呋吖基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-妣啶二羧酸鹽，也可以參見US4466972);尼莫地平(例如，異丙基(2-甲氧基乙基)1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶-二羧酸鹽，例如，Nimotop⑧，拜耳公司)，非洛地平(Felodipine)(例如，乙基甲基4-(2，3-二氯代苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸鹽-，例如，Plendil⑧延遲釋放制劑，AstraZenecaLP公司)，尼伐地平(Nilvadipine)(3，5-妣啶二羧酸，2-氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-(1-甲基乙基)酯，還可以參見美國專利第US3799934號)，硝苯地平(例如3，5-吡啶二羧酸，1，4_二氫_2，6_二甲基-4-(2-硝基苯基)_，二甲基酯，例如ProcardiaXL⑧延遲釋放片劑，輝瑞公司)，地爾硫卓鹽酸鹽(例如1，5-苯并噻庚因-4(5H)-酮，3-(乙酰氧基)-5[2-(二甲基氨基)乙基]_2，-3-二氫-2(4-甲氧基苯基)-，單鹽酸鹽，(+)-順式，例如Tiazac⑧，Forest公司)，維拉帕米(Verapamil)鹽酸鹽(例如苯并乙腈，(a)_[[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲基氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-("-(1-甲基乙基)鹽酸鹽，例如Isoptin⑧SR，Knoll實驗室)，替魯地平(Teludipine)鹽酸鹽(3，5_吡啶二羧酸，2_[(二甲基氨基)甲基]4-[2-[(1E)-3-(1，1-二甲基乙氧基)-3-氧-1-丙烯基]苯基]-1，4-二氫-6-甲基-，二乙基酯，單鹽酸鹽)CAS登記號108700-03-4)，貝磷地爾(膦酸，[2_(2_苯氧基乙基)-l，3_丙烷-二基]雙_，四丁基酯CAS登記號103486-79-9)，福司地爾(膦酸，[[4-(2_苯并噻唑基)苯基]甲基]-，二乙基酯CAS登記號75889-62-2)，阿雷地平(Aranidipine)，阿折地平，巴尼地平(baraidipine)，貝尼地平(Benidipine)，節普地爾(b印ridil)，西尼地平(cinaldipine)，氯維地平(clevidipine)，依福地平，戈洛帕米(Gallopamil)，拉西地平，來米地平(Lemildipine)，樂卡地平，莫那匹爾馬來酸鹽(1_哌嗪丁酰胺，N-(6，ll-二氫二苯并(b，e)硫雜(*卓)-11基)4-(4-氟代苯基)-，(+)_，(Z)-2-丁烯二酸(1:1)(士)-N-(6，ll-二氫二苯并(b，e)硫雜(^卓)-ll-基)-4-(p-氟代苯基)-l-哌嗪丁酰胺馬來酸鹽(1:l)CAS登記號132046-06-1)、硝吡胺甲酯，尼索地平(Nisoldipine)，尼群地平(Nitrendipine)，馬尼地平，普拉地平(Pranidipine)，等等；T-通路f丐拮抗劑，例如，米貝拉地爾(mibefradil);血管緊張素轉換酶(ACE)抑制齊U，例如，貝那普利(benaz印ril)、貝那普利鹽酸鹽(例如3_[[1_(乙氧基羰基)_3_苯基-(IS)-丙基]氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧-lH-l-(3S)-苯駢吖庚因(benzaz印ine)-1-乙酸單鹽酸鹽，例如Lotrel⑧,諾華公司)，卡托普利(例如1-[(25)-3-氫硫基-2-甲基丙酰基]-L-脯氨酸，例如卡托普利，Mylan公司，CAS登記號62571-86-2及其他在美國專利第US4046889號中公開的試劑)，塞蘭普利(Ceran即ril)(及其他在美國專利第US4452790號中公開的試劑)，阿拉普利(cetapril)(阿拉普利(alac印ril)，Dainippon在Eur.Therap.Res.(歐洲治療劑研究)39:671(1986);40:543(1986)上公開的文獻)，西拉普利(Hoffman-LaRoche公司)在J.Cardiovasc.Pharmacol.9:39(1987)中公開的文獻，地拉普利(indal即ril)(地拉普利(del即ril)鹽酸鹽(2H-l，2，4-苯并噻二嗪_7_磺胺，3_雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-6-氯代-3，4-二氫-，1，1-二氧化物CAS登記號2259-96-3);如美國專利第4385051號的公開)，依拉普利(Enal即ril)(及其他試劑如在美國專利第US4374829號中的公開)，西拉普利(Enalopril)、enaloprilat、福辛普利，((例如L-脯氨酸，4-環己基-l-[[[2-甲基-l-(l-氧丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酰基]-，鈉鹽，例如福辛普利，百時美施貴寶公司公司及其他在美國專利第US4168267號中公開的試劑)、福辛普利鈉(L-脯氨酸，4-環己基-l-[[(R)-[(lS)-2-甲基-l-(l-氧丙氧基)丙氧基)，咪達普利，口引哚普禾U(Schering公司，如在文獻J.Cardiovasc.Pharmacol.5:643,655(1983)中的公開)、賴諾普利(默克公司)，賴諾普利(losin叩ril)，莫昔普利，莫昔普利鹽酸鹽(3-異喹啉基羧酸，2-[(2S)-2-[[(lS)-l-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-l-氧丙基]-l，_2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-，單鹽酸鹽，(3S)-CAS登記號82586-52-5)，喹那普利、喹普利拉、雷米普禾l」(Hoechsst)如歐洲專利第79022號和Curr.Ther.Res.40:74(1986)中的公開，培哚普利(例如2S，3aS，7aS_l_[(S)-N-[(S)-1-羰基丁基丁基]氨基]丙酰基]八氫-lH-吲哚-2-羧酸叔丁胺鹽，l-乙基酯，具有叔丁基胺的化合物(1:l)，例如Aceon⑧，Solvay公司)，培哚普利(施維亞，如Eur.J.clin.Pharmacol.31:519(1987)中的公開)，quanipril(如美國專利第US4344949號中的公開)，螺普利(Spir即ril)(Schering，如文獻Acta.Pharmacol.Toxicol.59(Supp.5):173(1986)中的公開)，tenoc即ril，群多普利，佐芬普利(以及其他試劑，如在美國專利第US4316906號中的公開)，倫唑普利(芬替普利(Fenti即ril)，如文獻Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.10:131(1983)中的公開)，匹伏普利、YS980、替普羅肽(BradykininpotentiatorBPP9aCAS登記號35115-60-7)，BRL36，378(SmithKlineBeecham公司，參見歐洲專利第80822號和歐洲專利第EP60668號)、MC-838(Chugai制藥公司，參見CA.102:72588v以及Jap.J.Pharmacol.40:373(1986)中的公開，CGS14824(Ciba-Geigy公司，3-([1-乙氧基羰基-3-苯基-(IS)_丙基]氨基)-2，3，4，5-四氫-2-氧-1-(3S)-苯駢吖庚因(苯并氮雜卓)-1乙酸鹽酸鹽，參見英國專利第2103614號)，CGS16，617(Ciba-Geigy公司，3(S)-[[(lS)-5-氨基-l-羰基戊基]氨基]-2，3，4，_5-四氫-2-氧-111-1-苯駢吖庚因(苯并氮雜卓)-1-乙酸，參見美國專利第US4473575號)，Ru44570(Hoechst公司，參見seeArzneimittelforsch皿g34:1254(1985)中的描述)，R31-2201(Hoffman-LaRoche公司，參見FEBSLett.165:201(1984)中的描述)，CI925(參見Pharmacologist(制藥學)26:243,266(1984)中的描述)，WY-44221(惠氏制藥公司，參見，J.Med.Chem.(藥物化學雜質)26:394(1983)中的公開)，以及美國專利第US2003006922號(第28段)、US433720KUS4432971(膦酸單體)的公開沖性肽鏈內切酶抑制齊U，例如奧帕曲拉(Vanlev)，CGS30440，cadoxatril和依卡曲爾，法西多曲(也叫做aladotril或者alatriopril)，山帕曲拉(sampatrilat)、mixanpril和格莫曲拉，AVE7688,ER4030和在美國專利第5362727號、美國專利第5366973號、美國專利第5225401號、美國專利第4722810號、美國專利第5223516號、美國專利第4749688號、美國專利第5552397號、美國專利第5504080號、美國專利第5612359號、美國專利第5525723號、歐洲專利第0599444號、歐洲專利第0481522號、歐洲專利第0599444號、歐洲專利第0595610號、歐洲專利第0534363號、歐洲專利第534396號、歐洲專利第534492號、歐洲專利第0629627號中的公開，內皮素拮抗劑例如替唑生坦、A308165和預62899，等等；血管擴張藥例如肼苯達嗪(阿普利素寧)，可樂定(可樂定鹽酸鹽(1H-咪唑-2-胺，N-(2，6-二氯代苯基)4，5-二氫-，單鹽酸鹽CAS登記號4205-91-8)，可樂寧、米諾地爾(loniten)，煙醇(roniacol)，地爾硫卓鹽酸鹽(例如1，5-苯并噻庚因-4(5H)-酮，3-(乙酰氧基)-5[2-(二甲基氨基)乙基]_2，3-二氫-2(4-甲氧基苯基)-，單鹽酸鹽，(+)_順式，例如7^230，Forest公司)，硝酸異山梨酯(例如1，4:3，6-雙脫水-D-葡糖胺2，5-硝酸，例如Isordil⑧Titradose⑧，Wyeth-Ayerst公司)，異山梨醇單硝酸鹽(例如1，4:3，6-雙脫水-0-葡糖胺-l，5-硝酸鹽，一種有機硝酸鹽，例如lsmo⑧，Wyeth-Ayerst公司)，硝基甘油(例如2，3甘油三硝酸鹽，例如硝基stat⑧，Parke-Davis公司)，維拉帕米(維拉帕米(Verapamil))鹽酸鹽(例如苯并乙腈，(士)-(a)[3-[[2-(3，4二甲氧基苯基)乙基]甲基氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-("-(1-甲基乙基)鹽酸鹽，例如CoveraHS⑧延遲釋放試劑，Searle公司)，乙胺香豆素鹽酸鹽(可以根據美國專利第3282938號的公開制備)，clonitate(Annalen1870155)，氫普拉明(可以根據DE2521113的公開制備)、利多氟嗪(可以根據美國專利第3267104號的公開制備)；普尼拉明(Prenylamine)(可以根據美國專利第3152173號的公開制備)，硝二羥甲丁醇(可以根據法國專利第1，103，113號的公開制備)，米氟嗪鹽酸鹽(l-哌嗪乙酰胺，3-(氨基羰基)-[4，4-雙(4-氟代苯基)丁基]-N-(2，6-二氯代苯基)-，二鹽酸鹽CAS登記號83898-67-3)，米克西定(苯并乙胺，3，4-二甲氧基_N_(1-甲基-2-吡咯烷基idene)-吡咯烷基，2-[(3，4-二甲氧基苯乙基)亞胺基]-1-甲基-1-甲基-2-[(3，4-二甲氧基苯乙基)亞胺基]吡咯烷基CAS登記號27737-38-8)，嗎多明(1，2，3-惡二唑鎗、5-[(乙氧基羰基)氨基]-3-(4-嗎啉)_，內鹽CAS登記號25717-80-0)，異山梨醇單硝酸鹽(D-葡糖胺，1，4:3，6-雙脫水-，5-硝酸鹽，CAS登記號16051-77-7)，赤蘚醇酯四硝酸鹽(1，2，3，4_丁四醇，四硝酸鹽，(2R，3S)-rel-CAS登記號7297-25-8)，氯硝酯(1，2-丙二醇，3-氯代-，二硝酸鹽(7CI，8CI，9CI)CAS登記號2612-33-l)，雙嘧達莫乙醇2，2'，2〃，21〃-[(4，8-二+哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，6-二基)二次氮基]四-CAS登記號58-32-2)，尼可地爾(CAS登記號65141-46-03-)，吡啶甲酰胺(N-[2-(硝基氧基)乙基]_尼索地平3，5-吡啶二羧酸，l，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-，甲基2-甲基丙基酯，CAS登記號63675-72-9)，硝苯地平3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-，二甲基酯CAS登記號21829-25-4)，雙環己哌啶馬來酸鹽(哌啶，2-(2，2-二環己基乙基)-，(2Z)-2-丁烯二酸(1:1)CAS登記號6724-53-4)，氧烯洛爾(O鄧renolol)鹽酸鹽(2-丙醇，l-[(l-甲基乙基)氨基]-3-[2-(2-丙烯基氧基)苯氧基]-，鹽酸鹽CAS登記號6452-73-9)，戊硝醇(1，3-丙二醇，2，2-雙[(硝基氧基)甲基]_，單硝酸鹽(酯)CAS登記號1607-17-6)，維拉帕米(Ver即amil)(苯并乙腈，a-[3-[[2-(3，4_二甲氧基苯基)乙基]-甲基氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-0-(1-甲基乙基)-CAS登記號52-53-9)等等；血管緊縮素II受體拮抗齊U，例如，依普羅沙坦(即rosartan)，佐拉沙坦，奧美沙坦(Olmesartan)，普拉沙坦(pratosartan)，FI6828K，RNH6270，坎地沙坦(lH-苯并咪唑-7-羧酸，2-乙氧基-l-[[2'-(IH-四唑-5-基)[1，r-二苯基]4-基]甲基]-CAS登記號139481-59-7)，坎地沙坦西來替昔酯((+/_)_1_(環己基羰基氧基)乙基_2_乙氧基-1-[[2'-(IH-四唑-5-基)二苯基-4-基]-lH-苯并咪唑羧酸，CAS登記號145040-37-5，美國專利第5703110號和美國專利第5196444號]，依普羅沙坦(Eprosartan)(3-[1_4_羰基苯基甲基)-2_n-丁基-咪唑-5-基]-(2-噻嗯基甲基)丙烯酸，美國專利第5185351號和美國專利第5650650號)，厄貝沙坦(2_n_丁基-3-[[2'-(lh-四唑-5-基)二苯基-4-基]甲基]1，3-二氮雜螺環[4，4]non-l-en-4-酮，美國專利第5270317號和美國專利第5352788號)，科素亞(2-N-丁基-4-氯代-5-氫氧基甲基-l-[(2'-(lH-四唑-S-基)二苯基-4-基)-甲基]咪唑，鉀鹽，美國專利第5138069號、美國專利第5153197號和美國專利第5128355號)，他索沙坦(tasosartan)(5，8_二氫_2，4_二甲基_8_[(2'-(IH-四唑-5-基)[1，r-二苯基]4-基)甲基]_吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)_酮，美國專利第5149699號)，泰米沙坦(Telmisartan)(4'-[(1，4-二甲基-2'-丙基-(2，6'-雙-1H-苯并咪唑)-r-基)]-[l，1'-二苯基]-2-羧酸丄八5登記號144701-48-4，美國專利第5591762)、米法沙坦、阿比沙坦、纈沙坦(Diovan(諾華公司)，(S)-N-戊酰基-N-[[2'-(IH-四唑-5-基)二苯基-4-基)甲基]纈氨酸，美國專利第5399578號)，EXP-3137(2-N-丁基_4_氯代-l-[(2'-(111-四唑-5-基)二苯基-4-基)-甲基]咪唑-5-羧酸，美國專利第5138069號，美國專利第5153197號和美國專利第5128355號)，3-(2'-(四唑_5-基)_1，r-二苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，4'[2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基]-苯并咪唑-1-基]-甲基]-l，r-二苯基]-2_羧酸，2-丁基-6-(1-甲氧基-l-甲基乙基)-2-[2'-)IH-四唑-5-基)二苯基-4-基甲基]喹唑啉(guinazolin)-4(3H)-酮，3-[2'-羰基二苯基-4_基)甲基]-2-環丙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-丁基-4-氯代-l-[(2'-四唑_5_基)二苯基-4-基)甲基]咪唑e-羧酸，2-丁基-4-氯代-l-[[2'-(lH-四唑-S-基)[l，l'-二苯基]-4-基]甲基]-lH-咪唑-5-羧酸-l-(乙氧基羰基-氧基)乙酯鉀鹽，二鉀2-丁基-4-(甲基硫代)-l-[[2-[[[(丙基氨基)羰基]氨基]-磺酰基](l，l'-二苯基)-4-基]甲基]-lH-咪唑-5-羧酸鹽，甲基-2-[[4-丁基-2-甲基-6-o-5-[[2'-(IH-四唑-5-基)-[l，l'-二苯]-4基]甲基l-(6H)-嘧啶基]甲基]-3-硫代苯基羧酸鹽，5-[(3，5-二丁基-lH-l，2，4-三唑基-l-基)甲基]-2-[2-(111-四唑-5-基苯基)]吡啶，6-丁基-2-(2-苯基乙基)-5[[2'-(IH-四唑-5-基)[1，1'-二苯基]-4-甲基]嘧啶-4-(3H)-酮D，L賴氨酸鹽，S-甲基-7-n-丙基-8-[[2'-(IH-四唑-5-基)二苯基-4-基]甲基]-[l，2，4]-三唑基[l，5-c]嘧啶-2(3H)-酮，2，7-二乙基-5-[[2'-(5_四唑)二苯基-4-基]甲基]-5H-吡唑并[1，5-b][1，2，4]三唑基鉀鹽，2-[2-丁基-4，5-二氫-4-氧-3-[2'-(IH-四唑-5-基)-4-二苯基甲基]-3H-咪唑[4，5_c]吡啶_5_基甲基]安息香酸乙基酯，鉀鹽，3-甲氧基-2，6-二甲基-4-[[2'(1H-四唑-5-基)-l，l'-二苯基-4-基]甲氧基]吡啶，2-乙氧基-l-[[2'-(5-氧-2，5-二氫-1，2，4-氧二唑-3-基)二苯基-4-基]甲基]-lH-苯并咪唑-7-羧酸，l-[N-(2'-(111-四唑-5-基)二苯基-4-基-甲基)-N-纈草油酮基氨基甲基)環戊烷-l-羧酸，7-甲基-2n-丙基-3-[[2'1H-四唑-5-基)二苯基-4-基]甲基]-3H-咪唑并[4,5-6]妣啶，2-[5-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]妣啶-3-基)甲基]-2-喹啉]苯甲酸鈉，2-丁基-6-氯代-4-氫氧基甲基-5-甲基-3-[[2'-(IH-四唑-5-基)二苯基-4-基]甲基]吡啶，2-[[[2-丁基-l-[(4-羰基苯基)甲基]-lH-咪唑-5-基]甲基]氨基]安息香酸四唑-5-基)二苯基-4-基]甲基]嘧啶-6-酮，4(S)-[4-(羰基甲基)苯氧基]-N-[2(R)-[4-(2-硫磺苯甲酰胺)咪唑-1-基]辛酰]-L-脯氨酸，1-(2，6-二甲基苯基)_4-丁基-1，3-二氫-3-[[6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]_3_吡啶基]甲基]-2H-咪唑-2-酮，5，8-乙酸-5，8-二甲基-2-n-丙基-5，6，7，8-四氫-l-[[2'(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基]甲基]-lH，4H-l，3，4a，8a-四環戊烷十氫化萘-9-酮，4-[l-[2'-(1，2，3，4-四唑-5-基)二苯-4-基)甲基氨基]-5，6，7，8-四氫-2-三苯甲游基喹唑啉，2-(2-氯代苯甲酰)亞胺基-5-乙基-3-[2'-(IH-四唑-5-基)二苯基-4-基)甲基-l，3，4-噻二唑，2-[5-乙基-3-[2-(lH-四唑-5-基)二苯基-4-基]甲基_1，3，4_噻唑啉-2-ylidene]氨基羰基_1_環戊烯羧酸二鉀鹽，和2_丁基_4_[N_甲基_N_(3-甲基丁烯酰)氨基]-l-[[2'-(111-四唑-5-基)二苯基-4-基]甲基]-lH-咪唑-5-羧酸l-乙氧基羰基氧基乙基酯，以及在歐洲專利第475206號、歐洲專利第497150號、歐洲專利第539086號、歐洲專利第539713號、歐洲專利第535463號、歐洲專利第535465號、歐洲專利第542059號、歐洲專利第497121號、歐洲專利第535420號、歐洲專利第407342號、歐洲專利第415886號、歐洲專利第424317號、歐洲專利第435827號、歐洲專利第433983號、歐洲專利第475898號、歐洲專利第490820號、歐洲專利第528762號、歐洲專利第324377號、歐洲專利第323841號、歐洲專利第420237號、歐洲專利第500297號、歐洲專利第426021號、歐洲專利第480204號、歐洲專利第429257號、歐洲專利第430709號、歐洲專利第434249號、歐洲專利第446062號、歐洲專利第505954號、歐洲專利第524217號、歐洲專利第514197號、歐洲專利第514198號、歐洲專利第514193號、歐洲專利第514192號、歐洲專利第450566號、歐洲專利第468372號、歐洲專利第485929號、歐洲專利第503162號、歐洲專利第533058號、歐洲專利第467207歐洲專利第399731號、歐洲專利第399732號、歐洲專利第412848號、歐洲專利第453210號、歐洲專利第456442號、歐洲專利第470794號、歐洲專利第470795號、歐洲專利第495626號、歐洲專利第495627號、歐洲專利第499414號、歐洲專利第499416號、歐洲專利第499415號、歐洲專利第511791號、歐洲專利第516392號、歐洲專利第520723號、歐洲專利第520724號、歐洲專利第539066號、歐洲專利第438869號、歐洲專利第505893號、歐洲專利第530702號、歐洲專利第400835號、歐洲專利第400974號、歐洲專利第401030號、歐洲專利第407102號、歐洲專利第411766號、歐洲專利50第409332號、歐洲專利第412594號、歐洲專利第419048號、歐洲專利第480659號、歐洲專利第481614號、歐洲專利第490587號、歐洲專利第467715號、歐洲專利第479479號、歐洲專利第502725號、歐洲專利第503838號、歐洲專利第505098號、歐洲專利第505111歐洲專利第513，979歐洲專利第507594號、歐洲專利第510812號、歐洲專利第511767號、歐洲專利第512675號、歐洲專利第512676號、歐洲專利第512870號、歐洲專利第517357號、歐洲專利第537937號、歐洲專利第534706號、歐洲專利第527534號、歐洲專利第540356號、歐洲專利第461040號、歐洲專利第540039號、歐洲專利第465368號、歐洲專利第498723號、歐洲專利第498722號、歐洲專利第498721號、歐洲專利第515265號、歐洲專利第503785號、歐洲專利第501892號、歐洲專利第519831號、歐洲專利第532410號、歐洲專利第498361號、歐洲專利第432737號、歐洲專利第504888號、歐洲專利第508393號、歐洲專利第508445號、歐洲專利第403159號、歐洲專利第403158號、歐洲專利第425211號、歐洲專利第427463號、歐洲專利第437103號、歐洲專利第481448號、歐洲專利第488532號、歐洲專利第501269號、歐洲專利第500409號、歐洲專利第540400號、歐洲專利第005528號、歐洲專利第028834號、歐洲專利第028833號、歐洲專利第411507號、歐洲專利第425921號、歐洲專利第430300號、歐洲專利第434038號、歐洲專利第442473號、歐洲專利第443568號、歐洲專利第445811號、歐洲專利第459136號、歐洲專利第483683號、歐洲專利第518033號、歐洲專利第520423號、歐洲專利第531876號、歐洲專利第531874號、歐洲專利第392317號、歐洲專利第468470號、歐洲專利第470543號、歐洲專利第502314號、歐洲專利第529253號、歐洲專利第543263號、歐洲專利第540209號、歐洲專利第449699號、歐洲專利第465323號、歐洲專利第521768號、歐洲專利第415594號、國際申請第W092/14468號、國際申請第W093/08171號、國際申請第W093/'08169號、國際申請第W091/輸77號、國際申請第W091,/00281號、國際申請第W091,/14367號、國際申請第W092/鍵67號、國際申請第W092,/00977號、國際申請第W092,/20342號、國際申請第W093/輸45號、國際申請第W093,/04046號、國際申請第W091//15206號、國際申請第W092/'14714號、國際申請第W092//09600號、國際申請第W092/'16552號、國際申請第W093,"5025號、國際申請第W093/M3018號、國際申請第W091/M7404號、國際申請第W092/"2508號、國際申請第W092/'13853號、國際申請第W091/'19697號、國際申請第W091,'11909號、國際申請第W091//12001號、國際申請第W091/'11999號、國際申請第W091,'15209號、國際申請第W091/'15479號、國際申請第W092/"0687號、國際申請第W092/"0662號、國際申請第W092/"0661號、國際申請第W093/M1177號、國際申請第W091,'14679號、國際申請第W091/'13063號、國際申請第W092/'13564號、國際申請第W091,'17148號、國際申請第W091//18888號、國際申請第W091/'19715號、國際申請第W092/'02257號、國際申請第W092/M4335號、國際申請第W092/M5161號、國際申請第W092/'07852號、國際申請第W092//15577號、國際申請第W093/M3033號、國際申請第W091,'16313號、國際申請第W092//Q0068號、國際申請第W092/M2510號、國際申請第W092/'09278號、國際申請第W09210179號、國際申請第W092/10180號、國際申請第W092/'10186號、國際申請第W092/10181號、國際申請第W092,/10097號、國際申請第W092/'10183號、國際申請第W092/10182號、國際申請第W092,/10187號、國際申請第W092/710184號、國際申請第W092/10188號、國際申請第W092,/10180號、國際申請第W092/10185號、國際申請第W092/20651號、國際申請第W093/03722號、國際申請第W093/06828號、國際申請第W093/03040號、國際申請第W092/19211號、國際申請第W092/22533號、國際申請第W092/06081號、國際申請第W092/05784號、國際申請第W093/00341號、國際申請第W092/04343號、國際申請第W092/04059號、美國專利第5104877號、美國專利第5187168號、美國專利第5149699號、美國專利第5185340號、美國專利第4880804號、美國專利第5138069號、美國專利第4916129號、美國專利第5153197號、美國專利第5173494號、美國專利第5137906號、美國專利第5155126號、美國專利第5140037號、美國專利第5137902號、美國專利第5157026號、美國專利第5053329號、美國專利第5132216號、美國專利第5057522號、美國專利第5066586號、美國專利第5089626號、美國專利第5049565號、美國專利第5087702號、美國專利第5124335號、美國專利第5102880號、美國專利第5128327號、美國專利第5151435號、美國專利第5202322號、美國專利第5187159號、美國專利第5198438號、美國專利第5182288號、美國專利第5036048號、美國專利第5140036號、美國專利第5087634號、美國專利第5196537號、美國專利第5153347號、美國專利第5191086號、美國專利第5190942號、美國專利第5177097號、美國專利第5212177號、美國專利第5208234號、美國專利第5208235號、美國專利第5212195號、美國專利第5130439號、美國專利第5045540號、美國專利第5041152號、和美國專利第5210204號中公開的化合物及其藥學上可接受的鹽和酯；a/13腎上腺素能阻斷劑，例如，尼普地洛(Nipradilol)，阿羅洛爾，氨磺洛爾(Amosulalol)，溴下胺甲苯磺酸鹽(CAS登記號61-75-6)，dihydroergtamine甲磺酸鹽(例如麥角它曼_3'，61，18三醇，9，-10-二氫-12'-氫氧基_2'-甲基-5'(苯基甲基)-，(5'(a))，單甲烷磺酸鹽，例如DHE45⑧注射液，諾華公司)，卡維地洛(Carvedilol)(例如(±)_1_(咔唑_4_基氧基)-3-[[2-(o-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，例如Coreg⑧，SmithKlineBeecham公司)，柳安羥胺(Labetalol)(例如5-[1-氫氧基-2-[(1_甲基_3_苯基丙基)氨基]乙基水楊酰胺單鹽酸鹽，例如Normodyne⑧，Schering公司)，溴芐銨托西酸鹽(苯并甜菜堿，2-溴代-N-乙基-N，N-二甲基-，鹽含有4-甲基苯并硫酸(1:l)CAS登記號61-75-6)，酚胺唑啉甲磺酸(酚，3-[[(4，5-二氫-lH-咪唑-2-yl)甲基](4-甲基苯基)氨基]-，單甲烷磺酸(鹽)CAS登記號65-28-1)，索立哌汀酒石酸鹽(5H-l，3-二氧代并[4，5_f]吲哚，7-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]乙基]-，(2R，3R)-2，3-二氫氧基丁二酸鹽(1:1)CAS登記號5591-43-5)，佐勒汀鹽酸鹽(哌嗪，1-苯基4-[2-(lH-四唑-5-基)乙基]-，單鹽酸鹽(8C1，9C1)CAS登記號7241-94-3)等等；a腎上腺素能受體阻斷劑，例如阿夫唑嗪(Alfuzosin)(CASRN:81403-68-1)，特拉唑嗪、呱胺甲尿啶、派唑嗪(Minipress)、坦索羅辛，布那唑嗪(Bunazosin)、三甲氧唑啉、多沙唑、萘哌地爾、噴哚哌胺、WHP164、XEN010、螺癸酮喘通(Fenspiride)鹽酸鹽(可以根據美國專利第3399192號的公開制備)、普羅克生(cas登記號33743-96-3)，和柳安羥胺(柳胺芐心定)及其結合物；a2激動劑，例如愛道美(Methyldopa)、愛道美(Methyldopa)鹽酸鹽、洛非西定、噻美尼定(Tiamenidine)、莫索尼定、利美尼定、，guanobenz，等等；醛甾酮抑制劑，等等；腎素抑制劑包括阿力克倫(SPP100;諾華公司/speedel公司)；血管生成素_2結合齊U，例如在國際申請第W003/030833號中公開的試劑；抗心絞痛藥物，例如，雷諾嗪(鹽酸鹽1_哌嗪乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-氫氧基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-，二鹽酸鹽，CAS登記號5295635-56-6)，倍他洛爾鹽酸鹽(2-丙醇，1_[4_[2(環丙基甲氧基)乙基]苯氧基]_3-[(1-甲基乙基)氨基]_，鹽酸鹽CAS登記號63659-19-8)，布托丙茚鹽酸鹽(甲酮，[4-[3(二丁基氨基)丙氧基]苯基](2-乙基-3-indolizinyl)-，單鹽酸鹽CAS登記號62134-34-3)，桂哌酸馬來酸鹽1_哌嗪乙酸，4_[1_氧-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯基]-，乙基酯，(2Z)-2-丁烯二酸(1:1)CAS登記號50679-07-7)，托西芬(苯并磺胺，4-甲基-N-[[[(lS)-l-甲基-2-苯基乙基]氨基]羰基]-CAS登記號32295-184)，維拉帕米(Verapamil)鹽酸鹽(苯并乙腈，a-[3-[[2-(3，4_二甲氧基苯基)乙基]甲基氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-0-(1-甲基乙基)-，單鹽酸鹽CAS登記號152-114)，嗎多明(1，2，3-惡二唑鎗，5-[(乙氧基羰基)氨基]-3-(4-嗎啉基)-，內鹽CAS登記號25717-80-0)，和雷諾嗪鹽酸鹽(1-哌嗪乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)4_[2-氫氧基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-，二鹽酸鹽CAS登記號95635-56-6);托西芬(苯并磺胺；4-甲基-N-[[[(IS)-1-甲基-2-苯基乙基]氨基]羰基]-CAS登記號32295-184);腎上腺素興奮劑，例如，胍法辛鹽酸鹽(例如N-脒-2-(2，6-二氯代苯基)乙酰胺鹽酸鹽，例如可從Robins公司購買得到的Tenex片劑)；愛道美(Methyld叩a)_鹽酸噻嗪(例如左旋_3_(3，4_二氫氧基苯基)-2_甲基丙氨酸)與鹽酸噻嗪相結合(例如6-氯代-3，4-二氫-2H-l，2，4-苯并噻二嗪-7-磺胺l，l-二氧化物，例如結合為，例如可以從默克公司購買得到的Aldoril⑧片劑)，愛道美(Methyldopa)-氯代噻嗪(例如6_氯代普1，2，4_苯并噻二嗪-7-磺胺1，1-二氧化物和上面描述的愛道美(Methyldopa)，例如Aldoclor⑧，默克公司)，可樂定鹽酸鹽(例如2-(2，6-二氯代苯基氨基)-2-咪唑鹽酸鹽和氯噻酮(例如2-氯代-5-(l-氫氧基-3-氧-1-異丁噴哚)苯并磺胺)，例如Combipres⑧，Boehringerlngelheim公司)，可樂定鹽酸鹽(例如2-(2，6-二氯代苯基氨基)-2-咪唑鹽酸鹽，例如Catapres⑧，BoehringerIngelheim公司)，可樂定(1H-咪唑-2-胺，N-(2，6-二氯代苯基)4，5-二氫-CAS登記號4205-90-7)，海捷亞(默克公司，洛沙坦和氫氯代噻嗪的結合物)，可得安穩(諾華公司；纈沙坦和氫氯代噻嗪的結合物)，Lotrel(諾華公司；苯那普利和氨氯地平的結合物)和Caduet(輝瑞公司；氨氯地平與阿托伐他汀的結合物)，及其他在美國專利第20030069221中公開的試劑。用于治療呼吸紊亂的試劑這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)可以與一種或一種以上試劑用于結合治療中，所述試劑能夠有效的治療呼吸紊亂及其他紊亂，這些試劑包括但不局限于(l)P-激動齊U，包括但不局限于舒喘寧(PROVENTIL、SALBUTAMOl、VENTOLIN)、班布特羅、比托特羅、氨哮素、非諾特羅、福莫特羅、異丙乙基去甲腎上腺素(BRONKOSOL、BRONKOMETER)、二羥苯基異丙氨基乙醇(ALUPENT⑧、METAPREL⑧)、吡布特羅(MAXAIR)、茶丙喘寧、羥苯哌啶甲醇、沙美特羅、間羥叔丁腎上腺素(BRETHAIRE、BRETHINE、BRICANYL)、腎上腺素、異丙基腎上腺素(治喘靈⑧)、腎上腺素二酒石酸鹽(PRIMATENE⑧)、麻黃素、奧西那林(orciprenline)、非諾特羅和異丙乙基去甲腎上腺素；(2)甾簇化合物，包括但不局限于，beclomethasono，倍氯米松二丙酸鹽、betamethasone布地奈德、bunedoside、布替可特、氟美松、氟尼縮松、氟可丁、fluticasone),hydrocortisone),甲基強的松，莫美他松，氫化潑尼松，潑尼松，替潑尼旦、巰氫可的松、去炎舒松(triamcinolone))和氟羥脫氫皮醇丙酮化合物。(3)P2-激動劑-糖皮質激素結合物，[例如，沙美特羅-氟替卡松(ADVAIR⑧)，福莫特羅-布地奈德(SYMBICORT)];(4)白細胞三烯D4受體拮抗劑/白細胞三烯拮抗劑/LTD4拮抗劑(S卩，任何能夠阻斷、抑制、減少或者反向終端白細胞三烯和半胱氨酸LTI受體之間相互作用的化合物)，包括但不限于zafhiukast、孟魯司特、孟魯司特鈉(順爾寧⑧)、普魯司特、伊拉司特、泊比司特，SKB-106203和美國專利第5，565，473號中描述的具有LTD4對抗活性的化合物；(5)5-脂肪氧合酶抑制劑和/或白細胞三烯生物合成抑制劑，[例如齊留通和BAY1005(CA登記號128253-31-6)];(6)組胺H1受體拮抗劑/抗組胺藥(即任意能夠阻斷、抑制、減少或者反向終端組合及其受體之間相互作用的化合物)，包括但不限于能息斯敏、阿伐斯汀、安他唑啉，阿扎他定，鹽酸氮卓斯汀，阿司咪唑，溴代非尼拉敏，溴代非尼拉敏馬來酸鹽，吡氯下氧胺，卡瑞斯汀，西替利嗪，撲爾敏，氯代非尼拉敏馬來酸鹽，西咪替丁馬斯汀，新止吐嗪，鹽酸二苯環庚啶，去羧乙氧基氯雷他定，右氯敏錠，二甲吡茚，苯海拉明，二苯基吡拉啉，琥珀酸杜克西拉明，doxylarnine，依巴斯汀，乙氟利嗪，依匹斯汀，法莫替丁，非索非那定，氫氧基鋅，氫氧基鋅，甲哌噻庚酮，卡巴斯汀，左西替利，左西替利，氯雷他定，氯苯甲嗪，新安替根，美喹他嗪，甲吡咯烷基甲吩噻嗪，米安色林，咪唑斯汀、諾柏斯汀，norasternizole，noraztemizole，苯茚胺，非尼拉敏，哌香豆司特，異丙嗪，甲氧芐二胺，新安替根，雷尼替丁，替美斯汀，特非那丁，10Y二甲胺異丁基吩噻嗪，曲吡那敏和吡咯烷甲苯基丙烯吡啶；(7)—種抗膽堿能藥，包括但不限于阿托品，苯扎托品，安克痙，氟托溴銨(flutropium)，天仙子胺(例如Levsin;Levbid;Levsin/SL;Anaspaz;LevsinextimecapS;NuLev)，ilutropium，異丙托，異丙托溴銨，甲東茛菪堿，奧昔布寧，利噴西平，東莨菪堿和噻托溴銨(8)—種抗咳嗽藥，包括但不限于右美沙芬，可待因和嗎啡；(9)一種解充血藥，包括但不限于偽麻黃素和苯基丙醇胺；(10)—種祛痰藥，包括但不限于愈創木酚甘油醚(guafenesin)，愈創木醇硫酸鹽、松油二醇，氯化銨，愈創木酚甘油醚和碘化甘油；(ll)支氣管擴張劑，包括但不限于茶堿和氨基氨茶堿；(12)—種抗炎藥，包括但不限于氟比洛芬，雙氯芬酸，吲哚美辛，酮基布洛芬，S-ketroprophen，替諾昔康；(13)—種磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，包括但不限于這里公開的抑制劑；(14)重組人性單克隆抗體，[例如索雷爾(也稱為奧馬珠單抗)，rhuMab和taliz咖ab];(15)一種人源化肺表面活化劑，包括重組形式的界面活性劑蛋白質SP-B、SP-C或者SP-D[例如SURFAXIN⑧,也叫做dsc-104(Discovery實驗室)];(16)抑制上皮細胞鈉離子通道(ENaC)的試劑，例如阿米洛利和相關化合物；(17)用于治療肺部感染的抗微生物劑，例如阿昔洛韋，氨基羥丁基卡那霉素A，羥氨芐青霉素，強力霉素，三甲氧芐氨嘧啶磺胺甲基異惡唑，兩性霉素B，阿奇霉素，克拉霉素，羅紅霉素，克拉霉素，頭孢菌素(頭孢西丁，頭孢美唑等等)，環丙沙星，乙胺丁醇，慶大霉素，更昔洛韋，亞胺培南，異煙肼，伊曲康唑，青霉素，利巴韋林，利福平，利福布汀，金剛烷胺，金剛乙胺，鏈霉素，妥布霉素和萬古霉素；(18)能夠活化氯通過&++依賴性氯通道分泌的試劑(例如嘌呤受體(P2Y嘌呤(2)激動劑)；(19)能夠減少痰粘度的試劑，例如重組人DNA酶1，(Pulmozyme);(20)非甾體類抗炎藥(阿西美辛，乙酰氨基啉，乙酰基水楊酸，阿氯芬酸，阿明洛芬，即azono，阿司匹林，苯惡洛芬，，布氯酸，卡洛芬，環氯茚酸，雙氯芬酸，雙氯芬酸，二氟苯水楊酸，二氟尼柳，依托度酸，聯苯丁酮酸，芬布芬，芬氯酸，芬克洛酸，苯氧基氫化阿托酸，芬替酸，非普拉宗，氟滅酸，氟苯沙酸，氟苯沙酸，氟洛芬，比洛芬，布洛芬，呋羅芬酸，對異丁基苯乙酸，布洛芬，抗炎噴哚酸，噴哚美辛，噴哚洛芬，伊索克酸，異惡噻酰胺，酮洛芬，酮洛芬，酮咯酸，甲氯滅酸，抗炎酸，甲滅酸，甲芬那酸，咪洛芬，mofebutazono，萘丁美酮、奧沙普秦，萘普生，萘普生，尼氟滅酸，奧沙普秦，o鄧inac，羥基保泰松，非那西丁，苯基保泰松，苯基保泰松，羅昔康，吡羅昔康，吡丙芬，普拉洛芬，蘇多西卡，替諾昔康，柳氮磺胺吡啶，舒林酸，舒林酸，舒洛芬，噻洛芬酸，二氫氧二苯并硫雜，硫惡洛芬，托滅酸，甲苯酰吡啶乙酸，甲苯酰吡啶乙酸，齊多美辛，氯苯酰二甲基吡咯乙酸，和氯苯酰二甲基吡咯乙酸)和(21)霧化的抗氧化治療劑，例如，s-亞硝基谷胱甘肽。抗肥胖癥試劑這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)可以與一種抗肥胖癥試劑一起用于結合治療。適當的這種試劑包括，但不局限于11PHSD-I(11-I3氫氧基類固醇脫氫酶l型)抑制劑，例如BVT3498、BVT2733、3_(1-金剛烷)-4-乙基-5-(乙基硫代)-4H-1,2，4-三唑基、3-(l-金剛烷)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1,2，4-三唑基、3-adamantanyl-4，5，6，7，8，9，10，11，12，3a-十二氫_1，2，4_三唑基[4，3_a][11]輪烯，和在國際申請第W001/90091號、國際申請第W001/90090號、國際申請第W001/90092號、和國際申請第W002/072084號中公開的試劑；5HT拮抗劑，例如在國際申請第W003/037871號、國際申請第W003/037887號、等等中公開的試劑；5HTIa調節劑，例如卡別多巴、羥下絲肼和在美國專利第6207699號、國際申請第W003/031439號、等等中公開的試劑；5HT2c(血清緊張素受體2c)激動劑，例如BVT933，DPCA37215，IK264，PNU22394，WAY161503，R-1065,SB243213(GlaxoSmithKline公司)和YM348，以及在美國專利第3914250號、國際申請第W000/77010號、國際申請第W002/36596號、國際申請第W002/48124號、國際申請第W002/10169號、國際申請第W001/66548號、國際申請第W002/44152號、國際申請第W002/51844號、國際申請第W002/40456號、和國際申請第W002/40457號中公開的試劑；5HT6受體調節劑，例如在國際申請第W003/030901號、國際申請第W003/035061號、國際申請第W003/039547號、等待中公開的試劑；酰基雌激素，例如油酰雌酮，在文獻delMar-Grasa，M.etal，ObesityResearch,9:202-9(2001)中和日本專利申請第JP2000256190號中公開的試齊U;減食欲的二環化合物，例如1426(Aventis)和1954(Aventis)，以及在國際申請第W000/18749號、國際申請第W001/32638號、國際申請第W001/62746號、國際申請第W001/62747號、和國際申請第W003/015769號中所描述的化合物;CB1(大麻類-1受體)拮抗劑/反向激動齊U，例如，利莫那班(Rimonabant)(Ac卿lia;Sanofi公司)，SR-147778(Sanofi公司)，SR-141716(Sanofi)，BAY65-2520(拜耳公司)，和SLV319(Solvay公司)，和在美國專利第4973587號、美國專利第5013837號、美國專利第5081122號、美國專利第5112820號、美國專利第5292736號、美國專利第5532237號、美國專利第5624941號、美國專利第6028084號、美國專利第6509367號、美國專利第6509367號、國際申請第W096/33159號、國際申請第W097/29079號、國際申請第W098/31227號、國際申請第W098/33765號、國際申請第W098/37061號、國際申請第W098/41519號、國際申請第W098/43635號、國際申請第W098/43636號、國際申請第W099/02499號、國際申請第W000/10967號、國際申請第W000/10968號、國際申請第W001/09120號、國際申請第55WOO1/58869號、國際申請第WOO1/64632號、國際申請第WOO1/64633號、國際申請第WOO1/64634號、國際申請第WOO1/70700號、國際申請第WOO1/96330號、國際申請第W002/076949號、國際申請第W003/006007號、國際申請第W003/007887號、國際申請第W003/020217號、國際申請第W003/026647號、國際申請第W003/026648號、國際申請第W003/027069號、國際申請第W003/027076號、國際申請第W003/027114號、國際申請第W003/037332號、國際申請第W003/040107號、國際申請第W003/086940號、國際申請第W003/084943號和歐洲專利第658546號中公開的試劑；CCK-A(膽囊收縮素_A)激動劑，例如AR-R15849,GI181771(葛蘭素史克公司)，JMV-180,A-71378,A-71623和SR146131(Sanofi公司)，和在美國專利第5739106號中公開的試劑；CNTF(睫狀神經營養因子)，例如，GI-181771(葛蘭素史克公司)，SR146131(SanofiSynthelabo公司)，butabindide，PD170，292，和PD149164(輝瑞公司);CNTF(睫狀神經營養因子)衍生物，例如Axokine(Regeneron公司)和在國際申請第W094/09134號、國際申請第W098/22128號、和國際申請第W099/43813號中公開的試劑；二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，例如，異亮氨酸噻唑烷，纈氨酸pyrrolidide，NVP-DPP728，LAF237，P93/01,P3298,TSL225(色氨酰-1，2，3，4四氫異喹啉-3-羧酸；Yamadaetal，Bioorg.&Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540)中公開的試劑，TMC-2A/2B/2C，CD26抑制劑，FE999011，P9310/K364，VIP0177，SDZ274-444，2-氰甲基吡咯烷和4-氰甲基吡咯烷，如文獻Ash國際申請第W0W0rthetal，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，Vol.6，No.22，ppl163-1166禾口2745-2748(1996)中的公開，以及專利出版物中公開的化合物。國際申請第W099/38501號、國際申請第W099/46272號、國際申請第W099/67279(前體生物藥物)號、國際申請第W099/67278號(前體生物藥物)、國際申請第W099/61431號(前體生物藥物)、國際申請第W002/083128號、國際申請第W002/062764號、國際申請第W003/000180號、國際申請第W003/000181號、國際申請第W003/000250號、國際申請第W003/002530號、國際申請第W003/002531號、國際申請第W003/002553號、國際申請第W003/002593號、國際申請第W003/004498號、國際申請第W003/004496號/國際申請第W003/017936號、國際申請第W003/024942號、國際申請第W003/024965號、國際申請第W003/033524號、國際申請第W003/037327和歐洲專利第1258476號；生長激素分泌受體激動劑/拮抗劑，例如，NN703,海沙瑞林(hexarelin)，MK-0677(默克公司)，SM-130686,CP-424391(輝瑞公司)，LY444，711(EliLilly公司)，L_692，429和L-163,255和例如在USSN09/662448、美國臨時專利申請第60/203335號，美國專利第6358951號，美國專利第2002049196號，美國專利第2002/022637號，國際申請第WOO1/56592號和國際申請第W002/32888號中公開的試劑；H3(組氨酸H3)拮抗劑/反向激動劑，例如，硫丙咪胺，3-(lH-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸鹽)，丙酸倍氯松，iodophenpropit，imoproxifan，GT2394(Gliatech公司)和A331440，0-[3-(lH-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.etal.，Pharmazie，55:349-55(2000))，包含哌啶的組胺H3-受體拮抗劑(Lazewska，D.etal.，Pharmazie，56:927-32(2001)，二苯甲酮衍生物及相關化合物(Sasse，A.etal.，Arch.Pharm.(Weinheim)334:45-52(2001))，取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.etal.，Pharmazie,55:83-6(2000))，和proxifan衍生物(Sasse，A.etal.，J.Med.Chem..43:3335-43(2000))和組胺H3受體調節劑，例如在國際申請第W002/15905號、國際申請第W003/024928號、和國際申請第W003/024929號中公開的試劑；瘦素(l印tin)衍生物，例如在美國專利第5552524號、美國專利第5552523號、美國專利第5552522號、美國專利第5521283號、國際申請第W096/23513號、國際申請第W096/23514號、國際申請第W096/23515號、國際申請第W096/23516號、國際申請第W096/23517號、國際申請第W096/23518號、國際申請第W096/23519號、和國際申請第W096/23520號中公開的衍生物；瘦素包括重組的人類瘦素(PEG-OB，HoffmanLaRoche公司)和重組甲硫氨酰人類瘦素(Amgen);脂肪酶抑制齊U，例如，四氫利潑斯汀(Tetrahydrolipstatin)(Orlistat/Xenical)，氚核WR1339，RHC80267，泥泊司他汀(Lipstatin)，茶皂素，二乙基傘形花內酯磷酸鹽(diethylumbelliferylphosphate),FL-386,WAY-121898,Bay-N-3176，纈氨內酯，esteracin，厄比內酯A，厄比內酯B，和RHC80267，以及在國際申請第W001/77094號，美國專利第4598089號，美國專利第4452813號，美國專利第5512565號，美國專利第5391571號，美國專利第5602151號，美國專利第4405644號，美國專利第4189438號和美國專利第4242453號中公開的試劑；脂質代謝調節劑，例如山楂酸、高根二醇、熊果酸熊果醇，樺木酸，白樺脂醇，等等和在國際申請第W003/011267號中公開的化合物；Mc4r(黑皮素4受體)激動劑，例如，CHIR86036(Chiron公司)，ME-10142,ME-10145和HS-131(Melacure公司)和在PCT國際申請第W099/64002號、國際申請第W000/74679號、國際申請第W001/991752號、國際申請第W001/25192號、國際申請第W001/52880號、國際申請第W001/74844號、國際申請第W001/70708號、國際申請第W001/70337號、國際申請第W001/91752號、國際申請第W002/059095號、國際申請第W002/059107號、國際申請第W002/059108號、國際申請第W002/059117號、國際申請第W002/06276號、國際申請第W002/12166號、國際申請第W002/11715號、國際申請第W002/12178號、國際申請第W002/15909號、國際申請第W002/38544號、國際申請第W002/068387號、國際申請第W002/068388號、國際申請第W002/067869號、國際申請第W002/081430號、國際申請第W003/06604號、國際申請第W003/007949號、國際申請第W003/009847號、國際申請第W003/009850號、國際申請第W003/013509號、和國際申請第W003/031410號中公開的化合物；Mc5r(黑皮素5受體)調節齊U，例如在國際申請第W097/19952號、國際申請第W000/15826號、國際申請第W000/15790號、美國專利第20030092041號中公開的試劑；黑色素聚集素1受體(MCHR)拮抗劑，例如，T-226296(Takeda公司)，SB568849，SNP-7941(Synaptic)，和在國際申i青第W001/21169號、國際申i青第WOO1/82925號、國際申請第WOO1/87834號、國際申請第W002/051809號、國際申請第W002/06245號、國際申請第W002/076929號、國際申請第W002/076947號、國際申請第W002/04433號、國際申請第W002/51809號、國際申請第W002/083134號、國際申請第W002/094799號、國際申請第W003/004027號、國際申請第W003/13574號、國際申請第W003/15769號、國際申請第W003/028641號、國際申請第W003/035624號、國際申請第W003/033476號、國際申請第W003/033480號、日本專利第13226269號、和日本專利第437059號中公開的試劑；mGluR5調節劑，例如，在國際申請第W003/029210號、國際申請第W003/047581號、國際申請第W003/048137號、國際申請第W003/051315號、國際申請第W003/051833號、國際申請第W003/053922號、國際申請第W003/059904號中公開的試劑，等等；羥色胺劑，例如，芬氟拉明(例如，Pondimin⑧(苯乙胺，N-乙基-a-甲基-3-(三氟代甲基)-，鹽酸鹽)，Robbins)，右芬氟拉明(例如，Redux(苯乙胺，N-乙基-a-甲基_3_(三氟代甲基)_，鹽酸鹽)，Interneuron公司)和包括曲美(Sibutramine)((Meridia,Knoll/Reductil)的外銷旋混合物，例如光學純異構體(+)和(-)，及其藥學上可接收的鹽、溶劑、水合物、包合物和前體藥物，包括其including西布曲明鹽酸鹽單水合鹽；和在美國專利第4746680號、美國專利第4806570號、和美國專利第5436272號、美國專利第20020006964號、國際申請第W001/27068號、和國際申請第W001/62341號中公開的化合物；NE(去甲腎上腺素)輸送抑制劑，例如，GW320659，despiramine，他舒普侖，和諾米芬新；NPY1拮抗劑；例如，BIBP3226，-115814，BIB03304，LY-357897,CP-671906,GI-264879A和在美國專利第6001836號、國際申請第W096/14307號、國際申請第W001/23387號、國際申請第W099/51600號、國際申請第W001/85690號、國際申請第W001/85098號、國際申請第W001/85173號、和國際申請第W001/89528號中公開的試劑；NPY5(神經肽YY5)拮抗劑，例如，152，804，GW-569180A，GW-594884A，GW-58708IX，GW-548118X，FR235208，FR226928，FR240662,FR252384,1229U91,GI-264879A，CGP71683A，LY-377897,LY-366377,PD-160170,SR-120562A，SR-120819A，JCF-104和H409/22以及在美國專利第6140354號、美國專利第6191160號、美國專利第6218408號、美國專利第6258837號、美國專利第6313298號、美國專利第6326375號、美國專利第6329395號、美國專利第6335345號、美國專利第6337332號、美國專利第6329395號、美國專利第6340683號、EP01010691號、EP-01044970號、國際申請第W097/19682號、國際申請第W097/20820號、國際申請第W097/20821號、國際申請第W097/20822號、國際申請第W097/20823號、國際申請第W098/27063號、國際申請第W000/107409號、國際申i青第W000/185714號、國際申i青第W000/185730號、國際申i青第W000/64880號、國際申請第W000/68197號、國際申請第W000/69849號、國際申請第W0/0113917號、國際申請第W001/09120號、國際申請第W001/14376號、國際申請第W001/85714號、國際申請第WOO1/85730號、國際申請第WOO1/07409號、國際申請第WOO1/02379號、國際申請第WOO1/23388號、國際申請第WOO1/23389號、國際申請第W001/44201號、國際申請第WOO1/62737號、國際申請第WOO1/62738號、國際申請第W001/09120號、國際申請第W002/20488號、國際申請第W002/22592號、國際申請第W002/48152號、國際申請第W002/49648號、國際申請第W002/051806號、國際申請第W002/094789號、國際申請第W003/009845號、國際申請第W003/014083號、國際申請第W003/022849號、國際申請第W003/028726號和文獻Normanetal，J.Med.Chem.43:4288-4312(2000)中公開的化合物；鴉片樣物拮抗劑，例如，納美芬(REVEX)，3_甲氧基鈉曲酮，甲基鈉曲酮，鈉曲酮，和納曲酮(例如，PT901;PainTher即eutics有限公司)和在美國專利第US20050004155號和國際申請第W000/21509號中公開的試劑；增食因子拮抗劑，例如，SB-334867-A和在國際申請第WOO1/96302號、國際申請第WOO1/68609號、國際申請第W002/44172號、國際申請第W002/51232號、國際申請第W002/51838號、國際申請第W002/089800號、國際申請第W002/090355號、國際申請第W003/023561號、國際申請第W003/032991號、和國際申請第W003/037847號中公開的試劑；PDE抑制劑(例如，通過抑制磷酸二酯酶減緩環化單磷酸腺苷(cAMP)和/或環化單磷酸鳥苷(cGMP)的降解作用的化合物，這回導致單磷酸腺苷(cAMP)和/或環化單磷酸鳥苷(cGMP)細胞內濃度的相對增加；可能的PDE抑制劑主要是在由PDE3抑制劑組成的種類、由PDE4抑制劑組成的種類和/或由58PDE5抑制劑組成的種類中編號命名的物質，尤其是可以作為PDE3/4抑制劑混合型命名的物質，或者作為PDE3/4/5抑制劑混合型命名的物質)，例如，在德國專利第1470341號、德國專利第2108438號、德國專利第2123328號、德國專利第2305339號、德國專利第2305575號、德國專利第2315801號、德國專利第2402908號、德國專利第2413935號、德國專利第2451417號、德國專利第2459090號、德國專利第2646469號、德國專利第2727481號、德國專利第2825048號、德國專利第2837161號、德國專利第2845220號、德國專利第2847621號、德國專利第2934747號、德國專利第3021792號、德國專利第3038166號、德國專利第3044568號、歐洲專利第000718號、歐洲專利第0008408號、歐洲專利第0010759號、歐洲專利第0059948號、歐洲專利第0075436號、歐洲專利第0096517號、歐洲專利第0112987號、歐洲專利第0116948號、歐洲專利第0150937號、歐洲專利第0158380號、歐洲專利第0161632號、歐洲專利第0161918號、歐洲專利第0167121號、歐洲專利第0199127號、歐洲專利第0220044號、歐洲專利第0247725號、歐洲專利第0258191號、歐洲專利第0272910號、歐洲專利第0272914號、歐洲專利第0294647號、歐洲專利第0300726號、歐洲專利第0335386號、歐洲專利第0357788號、歐洲專利第0389282號、歐洲專利第0406958號、歐洲專利第0426180號、歐洲專利第0428302號、歐洲專利第0435811號、歐洲專利第0470805號、歐洲專利第0482208號、歐洲專利第0490823號、歐洲專利第0506194號、歐洲專利第0511865號、歐洲專利第0527117號、歐洲專利第0626939號、歐洲專利第0664289號、歐洲專利第0671389號、歐洲專利第0685474號、歐洲專利第0685475號、歐洲專利第0685479號、日本專利第92234389號、日本專利第94329652號、日本專利第95010875號、美國專利第4963561號、美國專利第5141931號、W09117991號、國際申請第W09200968號、國際申i青第W09212961號、國際申請第W09307146號、國際申請第W09315044號、國際申請第W09315045號、國際申請第W09318024號、國際申請第W09319068號、國際申請第W09319720號、國際申請第W09319747號、國際申請第W09319749號、國際申請第W09319751號、國際申請第W09325517號、國際申請第W09402465號、國際申請第W09406423號、國際申請第W09412461號、國際申請第W09420455號、國際申請第W09422852號、國際申請第W09425437號、國際申請第W09427947號、國際申請第W09500516號、國際申請第W09501980號、國際申請第W09503794號、國際申請第W09504045號、國際申請第W09504046號、國際申請第W09505386號、國際申請第W09508534號、國際申請第W09509623號、國際申請第W09509624號、國際申請第W09509627號、國際申請第W09509836號、國際申請第W09514667號、國際申請第W09514680號、國際申請第W09514681號、國際申請第W09517392號、國際申請第W09517399號、國際申請第W09519362號、國際申請第W09522520號、國際申請第W09524381號、國際申請第W09527692號、國際申請第W09528926號、國際申請第W09535281號、國際申請第W09535282號、國際申請第W09600218號、國際申請第W09601825號、國際申請第W09602541號、國際申請第W09611917號、德國專利第3142982號、德國專利第1H6676號、德國專利第2162096號、歐洲專利第0293063號、歐洲專利第0463756號、歐洲專利第0482208號、歐洲專利第0579496號、歐洲專利第0667345美國專利第6331543號、美國專利第20050004222號(包括式I-XIII表示的化合物和在37_39、85_0545和557-577段公開的化合物)、國際申請第W09307124號、歐洲專利第0163965號、歐洲專利第0393500號、歐洲專利第0510562號、歐洲專利第0553174號、國際申請第W09501338and國際申請第W09603399號中公開的試劑；以及PDE5抑制劑，(例如，RX_RA_69、SCH-51866、KT-734、維司力農、扎普司托(z即rinast)、SKF_96231、ER_21355、BF/GP_385、NM-702和西地那非(Viagra)),PDE4抑制劑(例如，依他唑酯(Etazolate)，ICI63197,RP73401，咪唑烷酮(RO-20-1724)，MEM1414(R1533/R1500;PharmaciaRoche公司)，登布茶，氧格雷酯，硝喹宗，Y-590,DH-6471,SKF-94120,莫他匹酮，利沙齊農，n引哚利旦(Indolidan)，奧普力農(Olprinone)，阿替唑侖(atizoram)，KS-506-G，dipamfylline，BMY-43351,阿替唑侖(atizoram)，阿羅茶堿(Arofylline)，非明司特，PDB-093,UCB-29646,CDP-840,SKF-107806，妣拉米特(piclamilast)，RS-17597,RS-25344-000，SB-207499,TIBENELAST，SB-210667,SB-211572,SB-211600,SB-212066,SB-212179,GW-3600,CDP-840,莫哌達醇，阿那格雷，異丁司特(Ibudilast)，氨力農，匹莫苯丹，西洛他唑，喹齊酮和N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基4-二氟甲氧基苯甲酰胺，PDE3抑制劑(例如，ICI153，100，bemorandane(RWJ22867)，MCI-154,UD-CG212，硫馬唑(Sulmazole)，ampizone，西洛酰胺(Cilostamide)，卡巴折倫，匹羅昔酮，伊馬唑旦(Imazodan)，CI_930，氰胍佐旦(Siguazodan)，阿地本旦，沙特力農，SKF-95654,SDZ_MKS_492，349_U_85，emoradan，EMD-53998,EMD-57033,NSP-306,NSP-307,瑞維齊農，NM_702，WIN-62582和WIN-63291，依諾昔酮和米力農，PDE3/4抑制劑(例如，苯芬群，曲喹辛，0RG-30029,扎達維林(Zardaverine)，L-686398,SDZ_ISQ_844，0RG-20241,EMD-54622,和托拉芬群)及其它磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如，長春西汀(Vinpocetin)，罌粟堿，恩丙茶堿(Enprofylline)，西洛司特，依諾苷酮，己酮可可堿，羅氟司特，他達拉非(Cialis)，茶堿和伐地那非(Levitra);神經原肽Y2(NPY2)激動劑包括但不局限于多肽YY及其片段和變體(例如，YY3-36(PYY3-36)(N.Engl.J.Med.349:941,2003;IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY(SEQIDN0:XXX))和PYY激動劑，例如在國際申請第W002/47712號、國際申請第W003/026591號、國際申請第W003/057235號和國際申請第W003/027637號中公開的激動劑；羥色胺再攝取抑制劑，例如帕羅西汀，氟西汀(百憂解TM)，氟伏沙明，舍曲林，西酞普蘭，和丙咪嗪，以及在美國專利第6162805號、美國專利第6365633號、國際申請第W003/00663號、國際申請第W001/27060號和國際申請第W001/162341號中公開的試劑；甲狀腺激素P激動齊U，例如，KB-2611(KaroBioBMS)以及在國際申請第W002/15845號、國際申請第W097/21993號、國際申請第W099/00353號、GB98/284425、美國臨時專利申請第60/183,223號、和日本專利申請第JP2000256190號中記載的試劑；UCP-I(解偶聯蛋白_1)、UCP-2(解偶聯蛋白-2)或者UCP-3(解偶聯蛋白-3)活化劑，例如，植烷酸，4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-石腦油烯基)-l-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)，維甲酸，以及在國際申請第W099/00123號中公開的試劑；133(13腎上腺素受體3)激動齊U，例如，AJ9677/TAK677(Dainippon/Takeda)，L750355(默克公司)，CP331648(輝瑞公司)，CL-316,243，SB418790，BRL-37344，L-796568,BMS-196085，BRL-35135A，CGP12177A，BTA-243,GW427353，曲卡君(Trecadrine)，捷利康D7114，N-5984(NisshinKyorin公司)，LY-377604(Lilly公司)，SR59119A，以及在美國專利第US5541204號、美國專利第US5770615號、美國專利第US5491134號、美國專利第US5776983號、美國專利第US488064號、美國專利第US5705515號、美國專利第US5451677號、國際申請第W094/18161號、國際申請第W095/29159號、國際申請第W097/46556號、國際申請第W098/04526號和國際申請第W098/32753號、國際申請第W001/74782號、國際申請第W002/32897號、國際申請第W003/014113號、國際申請第W003/016276號、國際申i青第W003/016307號、國際申i青第W003/024948號、國際申i青第W003/024953號和國際申請第W003/037881號中公開的試劑；去甲腎上腺素能藥物，包括但不限于，二乙胺苯酮(例如，Tenuate⑧(l-丙酮，2-(二乙胺)-l-苯基-，鹽酸)，Merre11公司)，右旋安非他命(也稱為右旋安非他命硫酸鹽，右旋苯丙胺，苯丙胺，右旋安非他明，右旋苯丙胺(Ferndex)，OxydessII，Robese，Spancap#l)，馬吲哚((或者5-(p-氯代苯基)-2，5-二氫-3H-咪唑并[2，l-a]異氮茚基-5_ol)例如諾華公司的Sanorex⑧,或者惠氏-艾爾斯特制藥有限公司的Mazanor⑧)，苯丙醇胺(或苯甲醇，a-(i-氨乙基)-鹽酸鹽)，芬特明((或苯酚，3-[[4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)乙基](4-甲基苯基-1)氨基]，單鹽酸鹽)例如，Lemmon公司的Adipex-P⑧，Smith-KlineBeecham公司的FASTIN⑧和Medeva公司的Ionamin)，苯甲曲秦((或者(2S，3S)-3，4-二甲基-2苯基嗎啉L-(+)-酒石酸鹽(l:l))，例如Metra⑧(Forest公司)，Plegine(惠氏-艾爾斯特制藥有限公司)，Prelu-2(勃林格殷格翰公司)和Statobex(Lemmon公司)，phendamine酒石酸鹽(例如，Thephorin(2，3，4，9_四氫_2_甲基-9-苯基_1H_茚酚[2，1-c]吡啶L-(+)_酒石酸鹽(1:l))，Hoffmann-LaRoche公司)，甲基安非他命(例如，Desoxyn,Abbot((s)-N，(a)-二甲基苯乙胺鹽酸鹽))，和酒石酸苯甲曲秦(例如，Bontril⑧緩釋膠囊，Amarin(-3，4-二甲基-2苯基嗎啉酒石酸鹽)；脂肪酸氧化作用上調節劑/誘導齊U，例如，Famoxin⑧(Genset公司)；單胺氧化酶抑制劑，包括但不限于，貝氟沙通，嗎氯貝胺，溴法羅明，phenoxathine，乙磺普隆，befol，托洛沙酮(Toloxatone)，pirlindol，阿米夫胺，sercloremine，巴嗪普令(Bazinaprine)，拉扎貝胺(Lazabemide)，米拉醋胺，卡羅沙酮及其它在國際申請第WOOl/12176號中公開的某些化合物；及其它抗肥胖試齊U，例如，5HT-2激動齊U，ACC(乙酰CoA脫羧酶)抑制齊U，例如在國際申請第W003/072197號中的公開；硫辛酸(a-LA)，A0D9604，食欲抑制劑，例如在國際申請第W003/40107號中公開的試齊U，ATL-962(AlizymePLC),苯佐卡因，節非他明(Benzphetamine)煙酸鹽(Didrex)，黑角菜藻提取液(bladderwrack)(墨角藻精華(focusvesiculosus))，BRS3(蛙皮素受體亞型_3)激動劑，安非他酮，咖啡因，膽囊收縮素激動劑，殼聚糖，鉻，共軛亞油酸，促腎上腺皮質激素釋放激素激動劑，去氫表雄酮，DGAT1(二酰基甘油酰基轉移酶1)抑制劑，DGAT2(二酰基甘油酰基轉移酶2)抑制劑，二羧酸轉運抑制劑，麻黃，exendin-4(—種glp-l抑制劑)，FAS(要求脂肪酸合成酶)抑制劑(如淺藍菌素和C75)，脂肪吸收抑制劑(例如，國際申請第W003/053451號中的公開，等等)，脂肪酸轉運抑制劑，天然水溶性纖維(如歐車前，車前子，瓜爾豆，燕麥，果膠)，甘丙拮抗劑，山羊(galega)(羊的名稱，FrenchLilac)，藤黃果，石蠶屬植物(草藥石蠶香科(Teucriumchamaedrys))，人生長激素釋放多肽(ghrelin)抗體和人生長激素釋放多肽(ghrelin)拮抗劑(例如在國際申請第W001/87335號和國際申請第W002/08250號中的公開)，能夠影響內部細胞分泌的多肽激素及其受體，例如，分泌/胃抑制性多肽(GIP)/血管活性腸肽(VIP)/垂體腺苷酸環化酶活性肽(PACAP)/胰高血糖素樣多肽-II(GLP-II)/腸高血糖素/胰高血糖素基因家族和/或包含GLP-1(胰高血糖素樣多肽1)激動劑的腎上腺髓質素/淀素/降鈣素基因相關多肽(CGRP)的基因族(例如，(1)exendin-4，(2)在US20050130891中描述的包括胰高血糖素樣多肽-1(7-34)，胰高血糖素樣多肽-1(7-35)，胰高血糖素樣多61肽-1(7-36)或者胰高血糖素樣多肽-1(7-37)的胰高血糖素樣多肽-I分子，其中所述胰高血糖素樣多肽-1(7-34)，胰高血糖素樣多肽-1(7-35)，胰高血糖素樣多肽-1(7-36)或者GLP-1(7-37)以其C-末端羧酸化或者酰胺化的形式存在，或者作為修飾的胰高糖素樣多肽-1多肽的形式及其修飾型存在，包括在US20050130891第17-44段中描述的修飾型，并且，使用從胰高血糖素養肽-l-(7-34)C00H及其相應的酸胺中衍生的衍生物，所述衍生物具有下列通式R_NH-HAEGTFTSDVSYLEGQAAKEFIAWLVK-CONH2，其中，R=H或者一種具有1到IO個碳原子的有機化合物。優選的，R是一種羧酸殘基。特別優選的，是下列羧酸殘基酰基羧酸，乙酰羧酸，丙酰羧酸，異丙酰羧酸，甲基羧酸，乙基羧酸，丙基羧酸，異丙基羧酸，丁基羧酸，仲丁基羧酸，叔丁基羧酸)和glp-1(胰高糖素樣肽-1)，糖皮質激素(glucocorticoid)拮抗劑，葡萄糖轉運抑制劑，生長激素分泌促進劑(例如在US5536716中描述的試劑)，白細胞介素-6(IL-6)及其調節劑(參見國際申請第W003/057237號等等)，L-肉堿，Mc3r(黑素皮質素3受體)激動劑，MCH2R(黑色素聚集激素2受體)激動劑/拮抗劑，黑色素聚集激素拮抗劑，黑素皮質素激動劑(如拉諾坦II或者在國際申請第W099/64002號和國際申請第WO00/74679號中公開的試劑)，nomameherba，磷轉運抑制劑，phytopharm化合物57(CP644，673)，丙酮酸(pyruvate)，SCD-I(硬脂酰基-CoA脫氫酶_1)抑制劑，T71(Tularik有限公司，BoulderC0)，托吡酯(Topimax，可以被用作抗驚厥藥，能夠顯示增加的體重下降)，轉錄因子調節劑(例如，在國際申請第W003/026576中公開的試劑)，P-羥基類固醇脫氫酶-l抑制劑(P-HSD-I)，P-氫氧基-e-甲基丁酸，p57(輝瑞公司)，唑尼沙胺(Zonegran,作為一種一種抗癇藥物，同時會導致體重下降)，以及在US20030119428第20-26段中公開的試劑。糖尿病治療劑這里描述的GCRA肽可以與一種或者一種以上的糖尿病治療劑一起用于結合治療，所述糖尿病治療劑包括，但是不局限于PPARY激動劑，例如，格列酮類(例如，WAY-120744,AD5075,巴格列酮(balaglitazone),格列酮，達格列酮(CP-86325,輝瑞公司)，恩格列酮(CP-68722，輝瑞公司)，isaglitazone(麻省理工學院/強生公司)，MCC-555(在US5594016公開的Mitsibishi)，妣格列酮(例如的Actos妣格列酮;Takeda公司)，羅格列酮(文迪雅TM;史克必成)，馬來酸羅格列酮，曲格列酮(Rezulin⑧,如US4572912中的公開)，利格列酮(CS-011,Sankyo公司)，GL-262570(GlaxoWelcome公司)，BRL49653(如國際申請第W098/05331中公開的內容)，CLX-0921,5-BTZD,GW-0207,LG-100641,JJT-501(JPNT/P&U)，L-895645(默克公司)，R-l19702(Sankyo/輝瑞公司)，NN_2344(Dr.Reddy/NN)，YM-440(Yama麗chi)，LY-300512,LY-519818,R483(Roche),T131(Tularik)，等等，以及在美國專利第US4687777號、美國專利第US5002953號、美國專利第US5741803號、美國專利第US5965584號、美國專利第US6150383號、美國專利第US6150384號、美國專利第US6166042號、美國專利第US6166043號、美國專利第US6172090號、美國專利第US6211205號、美國專利第US6271243號、美國專利第US6288095號、美國專利第US6303640號、美國專利第US6329404號、美國專利第US5994554號、W097/10813號、國際申請第W097/27857號、國際申請第W097/28115號、國際申請第W097/28137，國際申請第W097/27847號、國際申請第W000/76488號、國際申請第W003/000685，國際申請第W003/027112，國際申請第W003/035602號、國際申請第W003/048130號、國際申請62第W003/055867號中所描述的試劑及其藥學上可接受的鹽；雙胍類，例如，鹽酸二甲雙胍(N，N-二甲基酰亞胺縮二脲鹽酸鹽，例如，百時美施貴寶的格華止TM);含有格列本脲的二甲雙胍(例如百時美施貴寶的GlucovanceTM)，丁雙胍(酰亞胺縮二脲，N-丁基-);依托福明(l-丁基-2-乙級雙胍，先靈公司)；其他二甲雙胍鹽形式(包括，其中所述鹽選自下列鹽所組成的組中醋酸鹽，苯甲酸鹽，擰檬酸鹽，ftimarate，雙羥萘酸鹽，氯苯氧基醋酸鹽，乙醇酯，palmoate，天門冬氨酸，甲烷磺酸，馬來酸鹽，對氯代苯氧基異酪酸鹽，甲酸鹽，乳酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，環己烷羧酸鹽，己酸，辛酸，癸酸，棕櫚酸鹽，八葵酸鹽(octodecanoate)，苯并磺酸鹽，三甲氧基苯甲酸鹽，對甲苯基磺酸鹽，金剛烷羧酸鹽，乙醛酸鹽，谷氨酸鹽，吡咯烷酮羧酸鹽，萘磺酸鹽，1-葡糖磷酸鹽，硝酸鹽，亞硫酸鹽，二硫代硫酸鹽和磷酸鹽)，和苯乙雙胍；蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑，例如，A-401，674，KR61639，00060062，0083839，00297962，MC52445，MC52453，ISIS113715，和在國際申請第W099/585521號、國際申請第W099/58518號、國際申請第W099/58522號、國際申請第W099/61435號、國際申請第W003/032916號、國際申請第W003/032982號、國際申請第W003/041729號、國際申請第W003/055883號、國際申請第W002/26707號、國際申請第W002/26743號、日本專利第JP2002114768號中公開的試劑，及其藥學上可接受的鹽河酯；磺脲類藥物，例如，醋磺己脲(例如，Dymelor，禮來公司)，磺胺丁脲，氯磺丙脲(例如，Diabinese⑧,輝瑞公司)，格列胺脲(輝瑞公司)，格列齊特(例如，達美康，Servier加拿大公司)，格列美脲(例如，在美國專利第US4379785中公開的試劑，例如亞莫利，安萬特)，格列戊脲，格列吡嗪(例如格列吡嗪(Glucotrol)或格列吡嗪(Glucotrol)XL緩釋制劑，輝瑞公司)，格列喹酮，格列索脲，格列本脲/格列本脲(例如Micronase或格列本脲(GlynasePrestab)，法瑪西亞普和DiaP，安萬特公司)，妥拉磺脲(如Tolinase)和磺丁脲(如Orinase)及其藥學上可接受的鹽類和酯類；meglitinides類藥物，例如瑞格列奈(例如Pranidin⑧,諾和諾德)，KAD的1229(PF/Kissei公司)和格列奈(如Starlix⑧，諾華公司)，以及其藥學上可接受的鹽及酯；a糖苷酶抑制劑(或葡萄糖苷酶抑制劑)，例如阿卡波糖(例如PrecoseTM，拜耳在US4904769中公開的試劑)，米格列醇^BGLYSET,Pharmacia&Upjohn公司在US4639436中公開的試劑)，卡格列波糖(甲基6-脫氧_6_[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三氫氧基-2-(氫氧基甲基哌啶)-a-D吡喃葡萄糖苷，MarionMerrellDow公司)，格列波糖(takeda公司)，脂解素，乙格列酯，帕地霉素(pradimicin)-Q，salbostatin，CKD-711，MDL-25，637，MDL-73,945，和M0R14，和在美國專利第us4062950號，美國專利第us4174439號，美國專利第us4254256號，美國專利第us4701559號，美國專利第us4639436號，美國專利第us5192772號，美國專利第us4634765號，美國專利第us5157116號，美國專利第us5504078號，美國專利第us5091418號，美國專利第us5217877號，美國專利第us51091號和國際申請W001/47528號(多胺)中公開的化合物；a-淀粉酶抑制劑，例如淀粉酶抑肽，萃他丁(trestatin)，和Al-3688，和在美國專利第US4451455號、美國專利第US4623714號和美國專利第us4273765中公開的化合物；SGLT2抑制劑，包括那公開在美國專利第us6414126號和美國專利第us6515117號中的化合物；一種即2抑制劑，例如公開在美國專利第us6548529號中的化合物；胰島素secreatagogues例如利諾格列，A_4166，forskilin，dibutyrlcAMP，異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)及其藥學上可接受的鹽和酯；脂肪酸氧化抑制劑，例如氯莫克舍，和乙莫克舍，及其藥學上可接受的鹽和酯；A2拮抗劑，例如，63咪格列唑，伊格列哚，德格列哚，亞達唑散，earoxan，和氟洛克生，和藥學上可接受的鹽和酯；胰島素和有關化合物(例如，胰島素類似物)，例如biota，LP-100，novar即id，胰島素諾和平(insulindetemir)，賴脯胰島素，甘精胰島素，胰島素鋅混懸液(長效的和超長效的)，賴氨酸_脯氨酸_胰島素，GLP-1(1-36)酰胺，GLP-1(73-7)(i固lintropin，如us5614492中的公開)，LY-315902(禮來公司)，GLP-1(7-36)-NH2)，AL-401(Autoimmune)，以及在美國專利第us4579730，美國專利第us4849405，美國專利第us4963526號、美國專利第us5642868號、美國專利第us5763396號、美國專利第us5824638號、美國專利第us5843866號、美國專利第us6153632號、美國專利第us6191105號和國際申請第W085/05029中公開的某些組合物，和包含生物活性變體或等位基因的靈長類動物，嚙齒動物，或兔子胰島素，更優選的，以重組形勢可利用的人胰島素(人胰島素源包括藥學上可接受的制劑和無菌制劑，例如從禮來公司(印第安納州印第安納波利斯46285)購得的律草素(人胰島素rDNA源)，參見醫生桌上參考手冊"55.sup.th版(2001)醫藥經濟學，Thomson保健公司(公開了其他適當的人胰島素)；非噻唑烷二酮類化合物，例如JT-501和法格列酮(Farglitazar)(GW-2570/GI-262579)及其藥學上可接受的鹽和酯；PPARa/Y雙重激動齊U，例如AR-H039242(阿斯利康公司)，GW-409544(葛蘭素威康公司)的BVT-142,CLX-0940,GW-1536,GW-1929,GW-2433,KRP-297(杏林默克公司，5_[(2，4-二氧噻唑烷基)甲基]甲氧基-N-[[4-(三氟代甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺)，L-796449,LR-90，MK-0767(默克/Kyorin/Banyu公司)的SB219994，muraglitazar(BMS公司)，tesaglitzar(阿斯利康)，reglitazar(JTT-501)和國際申請第W099/16758,國際申請第W099/19313,國際申請第W099/20614,國際申請第W099/38850,國際申請第W000/23415,國際申請第W000/23417,國際申請第W000/23445號，國際申請第W000/50414號，國際申請第W001/00579號，國際申請第W001/79150號，國際申請第W002/062799號，國際申請第W003/004458號，國際申請第W003/016265號，國際申請第W003/018010號，國際申請第W003/033481號，國際申請第W003/033450號，國際申請第W003/033453號，國際申請第W003/043985號，國際申請第031053976號，2000年9月18日遞交的美國申請系列號09/664，598，文獻Murakamietal.Diabetes47，1841-1847(1998)中公開的試劑，及其藥學上可接受的鹽和酯；其他胰島素增敏藥物；VPAC2受體激動劑；GLK的調節劑，例如在國際申請第W003/015774號公開的試劑，類視黃醇調節劑，例如在國際申請第W003/000249號中公開的試劑；GSK3P/GSK3抑制劑，例如4-[2-(2-溴代苯基)_4_(4_氟代苯基_1H_咪唑-5-基]吡啶和在國際申請W003/024447號，國際申請W003/037869號，國際申請W003/037877號，國際申請W003/037891號，國際申i青W003/068773號，歐洲專利印1295884號，歐洲專利印1295885號等等中公開的化合物；糖原磷酸化酶(HGLPa)抑制劑，例如CP_368，296上，CP-316,819，BAYR3401和在國際申請WOOl/94300號，國際申請W002/20530號，國際申請W003/037864號中公開的化合物及其藥學上可接受的鹽或酯；三磷酸腺苷消耗促進劑，例如在國際申請W003/007990中公開的試劑；TRB3抑制劑；辣椒素受體配位體，例如在國際申請W003/049702中公開的化合物；降血糖藥，例如在國際申請W003/015781和國際申請W003/040114中公開的化合物；糖原合成酶激酶3抑制劑，例如在國際申請W003/035663中公開的試劑，以及在國際申請W099/51225、us20030134890、國際申請W001/24786和國際申請W003/059870中公開的化合物；胰島素響應性DNA結合蛋白_1(IRDBP-I)，如在國64際申請W003/057827中的公開，等等；腺苷酸A2拮抗劑，例如在國際申i青W003/035639、國際申請W003/035640等等之中的公開；PPARS激動劑，例如GW501516、GW590735和在JP10237049和W002/14291中公開的化合物；二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，例如，異亮氨酸噻唑烷，NVP-DPP728A(l-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2_氰基-(S)-吡咯烷基，如Hughesetal，Biochemistry,38(36)，11597-11603，1999的公開)，P32/98,NVP-LAF-237，P3298,TSL225(色氨酰_1，2，3，4-四氫-異喹啉基_3_羧酸，如文獻Yamadaetal，Bioorg.&Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540)中的公開，纈氨酸pyrrolidide，TMC-2A/2B/2C，CD-26抑制劑，FE999011，P9310/K364，VIP0177，DPP4，SDZ274-444，2-氰基pyrrolidides禾口4_氰基pyrrolidides，如文獻Ashworthetal，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，Vol.6，No.22，ppl163-1166and2745-2748(1996)中的公開，以及在美國專利第us6395767號，美國專利第us6573287號，美國專利第us6395767號(其中公開的化合物包括BMS-477118，BMS-471211和BMS538305)，國際申請W099/38501,國際申請W099/46272,國際申請W099/67279,國際申請W099/67278,國際申請W099/61431,國際申請W003/004498,國際申請W003/004496,歐洲專利第印1258476號，國際申請W002/083128,國際申請W002/062764,國際申請W003/000250，國際申請W003/002530,國際申請W003/002531,國際申請W003/002553，國際申請W003/002593,國際申請W003/000180和國際申請W003/000181中公開的化合物；GLP-1激動劑，例如exendin-3和exendin-4(包括長度為39個氨基酸的多肽合成的exendin-4，叫做依森泰德⑧)，以及在us2003087821和NZ504256中公開的化合物，及其藥學上可接受的鹽和酯；肽包括安林肽和Symlin⑧(普蘭林肽(Pramlintide)醋酸鹽)；和甘氨酸激酶(glycokinase)活化劑，例如在us2002103199(融合的芳香雜環化合物)和W002/48106(異吲哚-1-酮-取代丙酰胺化合物)中公開的試劑。磷酸二酯酶抑制劑這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)可以與一種磷酸二酯酶抑制劑一起用于結合治療。所述磷酸二酯酶(PDE)抑制劑是能夠通過移植磷酸二酯酶(PDE)減緩環腺苷酸(cAMP)和/或環鳥苷單磷酸(cGMP)降解作用的化合物，這會導致細胞內環腺苷酸和/或環鳥苷單磷酸(cGMP)的濃度相對增加。可能的PDE抑制劑主要是在由PDE3抑制劑組成的種類、由PDE4抑制劑組成的種類和/或由PDE5抑制劑組成的種類中編號命名的物質，尤其是可以作為PDE3/4抑制劑混合型命名的物質，或者作為PDE3/4/5抑制劑混合型命名的物質。例如，所述磷酸二酯酶(PDE)抑制劑可以包括下面專利申請和專利中描述和/或要求保護的化合物例如，在德國專利第1470341號、德國專利第2108438號、德國專利第2123328號、德國專利第2305339號、德國專利第2305575號、德國專利第2315801號、德國專利第2402908號、德國專利第2413935號、德國專利第2451417號、德國專利第2459090號、德國專利第2646469號、德國專利第2727481號、德國專利第2825048號、德國專利第2837161號、德國專利第2845220號、德國專利第2847621號、德國專利第2934747號、德國專利第3021792號、德國專利第3038166號、德國專利第3044568號、歐洲專利第000718號、歐洲專利第0008408號、歐洲專利第0010759號、歐洲專利第0059948號、歐洲專利第0075436號、歐洲專利第0096517號、歐洲專利第0112987號、歐洲專利第0116948號、歐洲專利第0150937號、歐洲專利第0158380號、歐洲專利第0161632號、歐洲專利第0161918號、歐洲專利第0167121號、歐洲專利第0199127號、歐洲專利第0220044號、歐洲專利第0247725號、歐洲專利第0258191號、歐洲專利第0272910號、歐洲專利第0272914號、歐洲專利第0294647號、歐洲專利第0300726號、歐洲專利第0335386號、歐洲專利第0357788號、歐洲專利第0389282號、歐洲專利第0406958號、歐洲專利第0426180號、歐洲專利第0428302號、歐洲專利第0435811號、歐洲專利第0470805號、歐洲專利第0482208號、歐洲專利第0490823號、歐洲專利第0506194號、歐洲專利第0511865號、歐洲專利第0527117號、歐洲專利第0626939號、歐洲專利第0664289號、歐洲專利第0671389號、歐洲專利第0685474號、歐洲專利第0685475號、歐洲專利第0685479號、日本專利第92234389號、日本專利第94329652號、日本專利第95010875號、美國專利第4963561號、美國專利第5141931號、國際申請第W09117991號、國際申請第W09200968號、國際申請第W09212961號、國際申請第W09307146號、國際申請第W09315044號、國際申請第W09315045號、國際申請第W09318024號、國際申請第W09319068號、國際申請第W09319720號、國際申請第W09319747號、國際申請第W09319749號、國際申請第W09319751號、國際申請第W09325517號、國際申請第W09402465號、國際申請第W09406423號、國際申請第W09412461號、國際申請第W09420455號、國際申請第W09422852號、國際申請第W09425437號、國際申請第W09427947號、國際申請第W09500516號、國際申請第W09501980號、國際申請第W09503794號、國際申請第W09504045號、國際申請第W09504046號、國際申請第W09505386號、國際申請第W09508534號、國際申請第W09509623號、國際申請第W09509624號、國際申請第W09509627號、國際申請第W09509836號、國際申請第W09514667號、國際申請第W09514680號、國際申請第W09514681號、國際申請第W09517392號、國際申請第W09517399號、國際申請第W09519362號、國際申請第W09522520號、國際申請第W09524381號、國際申請第W09527692號、國際申請第W09528926號、國際申請第W09535281號、國際申請第W09535282號、國際申請第W09600218號、國際申請第W09601825號、國際申請第W09602541號、國際申請第W09611917號、德國專利第3142982號、德國專利第1116676號、德國專利第2162096號、歐洲專利第0293063號、歐洲專利第0463756號、歐洲專利第0482208號、歐洲專利第0579496號、歐洲專利第0667345美國專利第6331543號、美國專利第20050004222號(包括式I-XIII表示的化合物和在37-39、85-0545和557-577段公開的化合物)、國際申請第W09307124號、歐洲專利第0163965號、歐洲專利第0393500號、歐洲專利第0510562號、歐洲專利第0553174號、國際申請第W09501338and國際申請第W09603399號中公開的試劑；可以使用PDE5抑制劑，例如，RX-RA-69、SCH_51866、KT-734、維司力農、扎普司托(z即rinast)、SKF_96231、ER_21355、BF/GP_385、NM-702和西地那非(Viagra))。可以使用PDE4抑制劑，例如，R0-20-1724，MEM1414(R1533/R1500;PharmaciaRoche公司)，登布茶，R0LIPRAM、氧格雷酯，硝喹宗，Y-590,DH-6471,SKF-94120，莫他匹酮，利沙齊農，n引哚利旦(Indolidan)，奧普力農(Olprinone)，阿替唑侖(atizoram)，KS-506-G，dipamfylline，BMY-43351，阿替唑侖(atizoram)，阿羅茶堿(Arofylline)，非明司特，PDB-093,UCB-29646，CDP-840，SKF-107806，妣拉米特(piclamilast)，RS-17597,RS-25344-000，SB-207499,TIBENELAST，SB-210667,SB-211572,SB-211600,SB-212066,SB-212179,GW-3600,CDP-840,莫哌達醇，阿那格雷，異丁司特(Ibudilast)，氨力農，匹莫苯丹，西洛他唑，喹齊酮和N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基4-二氟甲氧基苯甲酰胺。可以使用PDE3抑制劑，例如，硫馬唑(Sulmazole),ampizone，西洛酰胺(Cilostamide)，卡巴折倫，匹羅昔酮，伊馬唑旦(Imazodan)，CI-930，氰胍佐旦(Siguazodan)，阿地本旦，沙特力農，SKF-95654,SDZ-MKS-492，349-U-85，emoradan，EMD-53998,EMD-57033,NSP-306,NSP-307,瑞維齊農，NM-702,WIN-62582和WIN-63291，依諾昔酮和米力農。可以使用PDE3/4抑制劑，例如，苯芬群，曲喹辛，0RG-30029，扎達維林(Zardaverine)，L-686398,SDZ_ISQ_844，ORG-20241,EMD-54622，和托拉芬群。其它磷酸二酯酶(PDE)抑制劑包括，西洛司特，己酮可可堿，羅氟司特，他達拉非(Cialis⑧)，茶堿和伐地那非(Levitra⑧)、敏喘寧(PDE5特異性)。抗子宮收縮試劑這里所述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)可以與一種抗分娩試劑一起用于結合治療(例如，用于減少或者抑制子宮收縮)，所述抗分娩試劑包括但不局限于P-腎上腺素能試劑、硫酸鎂、前列腺素抑制劑和鈣離子通道阻斷劑。抗贅生物試劑這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)可以與一種抗贅生物試劑一起用于結合治療中，所述抗贅生物試劑包括但不局限于，烷基化劑、表鬼臼毒素、亞硝腮類藥物、代謝拮抗劑、長春花生物堿、蒽環(anthracycline)抗生素、氮芥類試劑、等等。具體的抗贅生物試劑可以包括枸櫞酸他莫昔芬(tamoxifen)、紅豆杉醇、依托泊甙和5_氟代尿嘧啶。這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)可以與一種抗病毒抗體或者單克隆抗體治療劑一起被用于結合治療(例如，作為一種化學治療組合物)。治療充血性心力衰竭的試劑這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)可以與孤菲肽受體0RL1部分激動劑一起用于結合治療(例如，在防止/治療充血性心力衰竭的方法中或者這里描述的其他方法中)，所述孤菲肽受體0RL1部分激動劑參見Dooley等人的描述(TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(藥理學與實驗醫療學矛艮)，283(2):735-741，1997)。這種激動劑是一種六勝肽(hex即印tide)，其氨基酸序列為Ac-RYY(RK)(WI)(RK)-NH2("Dooley多肽")，其中，括號中表示的是容許變異的氨基酸殘基。因此，Dooley多肽可以包括，但不局限于KYYRWR、RYYRWR、KWRYYR、RYYRWK、RYYRWK(全D氨基酸)、RYYRIK、RYYRIR、RYYKIK、RYYKIR、RYYKWR、RYYKWK、RYYRWR、RYYRWK、RYYRIK、RYYKWR、RYYKWK、RYYRWK和KYYRWK，其中，除非另有規定，所有的氨基酸殘基都以L_形式存在。這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)還可以與國際申請W001/98324中描述的Dooley多肽的多肽結合修飾物一起用于結合治療中。劑量在藥物組合物中，活性成分的劑量水平也可以使變化的，從而是化合物在主體中，尤其是在發炎位點或者疾病區域附近達到一種瞬時或者持續濃度，并到產生需要的反應。本領域技術人員已知，開始時，對患者給藥比實現理想效果所需要的更少的化合物劑量，然后逐漸增加所述劑量直到達到理想的效果。本領域技術人員應當理解，對于具體主體使用的具體劑量取決于很多因素，包括，體重、總體健康程度、飲食、病史、給藥的途徑和時間、與一種或一種以上其他藥物結合使用，和疾病的嚴重程度。組合物的有效劑量通常在大約1微克和大約IO毫克每千克體重，優選在大約10微克到5毫克化合物每千克體重。使用本領域的常規方法可以進行計量調整，同時要考慮使用的具體組合物和臨床應用。上述方法中67使用的鳥苷酸環化酶受體激動劑可以被口服給藥、全身性給藥或者局部給藥。劑量形式包括吸入制劑、注射制劑、溶液、懸浮液、乳劑、片劑、膠囊劑、局部油膏劑和洗液、透皮組合物，其他已知的肽制劑和聚乙二醇化肽類似物。激動劑可以作為單一活性試劑給藥或者與其他藥物結合給藥，所述其他藥物例如環鳥苷單磷酸(cGMP)-依賴性磷酸二酯酶抑制劑和抗炎癥性藥物。在任何情況下，參考存在的現有技術，其他藥物應該以治療有效劑量被給藥。藥物可以在單一組合物中給藥，或者順序給藥。本發明方法中使用的GCR激動劑的劑量水平通常在每日大約0.001毫克到大約10，000毫克10，000/75毫克/千克范圍內，優選在每日大約0.005毫克到大約1，000毫克范圍內。以毫克/千克日劑量為單位，或者以單一劑量給藥或者以分開的劑量給藥，給藥劑量通常在大約0.001/75毫克/千克到大約10，000/75毫克/千克范圍內，優選從大約0.005/75毫克/千克到大約1，000/75毫克/千克范圍內。每種抑制劑的總日劑量可以在單一劑量中對患者給藥，或者在多個分劑量中對患者給藥。通常分劑量每日可以給藥2-6次，優選每日給藥2-4次，更有選每日給藥2-3次。劑量可以以立即釋放形式或者持續釋放形式給藥，所述劑量形式能夠有效獲得對醫學狀況理想的控制作用。預防、治療、減輕或者改善醫學病況或者紊亂的給藥方案，或者與本發明結合物和組合物一起用于預防或者治療一種醫學狀況的給藥方案應該參照多種因素進行選擇。這些因素包括，但不局限于，主體的類型、年齡、重量、性別、日常飲食和醫學情況、疾病的嚴重程度、給藥途徑、藥理學方面需要考慮的事情，例如，使用的具體抑制劑的活性、功效、藥物動力學和毒性曲線，是否使用了藥物傳遞系統和治療劑是否與其他活性成分一起給藥。因此，實際使用的給藥方案是有很大變化的，從而超出這里描述的優選的給藥方案的范圍。實施例實施例1:鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)的合成和純化使用標準的固相肽合成方法合成鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)。根據生產的多肽的規模選擇Boc/Bzl或者芴甲氧羰酰(Fmoc)/tBu保護基團策略。在產量較小的情況下，使用芴甲氧羰酰(Fmoc)/tBu方案更可能得到理想的產品，但是對于產量較大的情況(1克或者更多)，Boc/Bzl更好。在各種情況下，對于具有C末端亮氨酸、芴甲氧羰酰(Fmoc)-亮氨酸-Wang(D-l115)或者Boc-亮氨酸-Pam樹脂(D-1230)或者Boc-亮氨酸-Merrifield(D-1030)的產物，使用預先裝載的Wang(芴甲氧羰酰(Fmoc))或者Merrifield(Boc)或者Pam(Boc)樹脂開始制備鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)。因此，對于包括C末端d-亮氨酸的肽，使用的樹脂是芴甲氧羰酰(Fmoc)-d-亮氨酸-Wang樹脂(D-2535)和Boc-d-亮氨酸-MerrifielcUBoc-d-亮氨酸-Pam-樹脂(分別是Bachem產物D-1230和D-1590)(SP-332和有關類似物)。對于作為C末端酰胺的肽，使用具有Ramage連接體(Bachem產物D-2200)(Fmoc)或者mBHA(Boc)(Bachem產物D-1210)的樹脂，并在第一合成步驟裝載C末端殘基。Fmoc-tBu概述每個合成循環包括去保護作用，所述去保護作用有在DMF中20%的哌啶完成。交替使用二甲基甲酰胺和IpOH完成樹脂洗滌，從而分別使樹脂膨脹和縮小。多肽合成作用從C末端到N末端延長鏈。用過量4倍的HBTU/DIEA活化氨基酸45分鐘。在自動化化學過程68中，每種氨基酸兩兩耦合從而實現最優的耦合效果。為了確保二硫鍵的正確位置，在位置15和位置7引入半胱氨酸殘基，作為Cys(Acm)。將Cys(Trt)放置于Cys4和Cys12。這種保護基團策略產生正確的拓撲學異構體，作為顯性產物(75:25)。(對于腸毒素類似物，使用一種第三二硫鍵保護基團(Mob))。對于包含C末端Aeea(氨基乙基氧基乙基氧基乙酰基)基團的肽，通過使用Fmoc-保護的Aeea衍生物，利用與上述相同的活化作用化學將肽與Ramage酰胺連接體耦合在一起。在這種情況下，半胱氨酸計數保持一致并且保護基團的位置也保持一致。對于包含N末端Aeea延長鏈的多肽，半胱氨酸參見的編號增加三位，Cys4變成Cys7，Cys12變成Cysl5;Cys7變成CyslO并且Cysl5變成Cysl8。后面的一對用Acm進行保護，前面的一對用Trt基團保護。對于包含D-氨基酸取代作用的類似物，通過本文中描述的相同的活化作用將正確保護的衍生物整合到合適的位置，可以直接引入所述D-氨基酸取代作用。對于Fmoc策略，使用Fmoc_dAsn(Trt)_0H、Fmoc_dAsn(Xan)_0H、Fmoc_dAsp(tBu)_0H、Fmoc-dGlu(tBu)-OH，對于Boc策略，使用Boc-dAsn(Xan)_0H，Boc-dAsn(Trt)_0H，Boc-dAsp(Chx)，Boc-dAsp(Bzl)_0H，Boc-dGlu(Chx)_0H和Boc-dGlu(Bzl)_0H。在室溫條件下，使用樹脂TFA:H20:三異丙基硅烷(8.5:0.75:0.75)毫升/克裂解混合物處理2小時將每種肽從固相支持物中裂解下來。過濾粗品去保護肽，去掉廢樹脂顆粒并沉淀出冷凍的二乙酯。垂直引入各個二硫鍵。簡單來說，將粗品合成產物溶于含有NH40H的水中，將pH值增加到9.在產物完全溶解之后，通過使用雙氧水滴定，在Trt去保護的半胱氨酸參見之間產生二硫鍵。通過反相高效液相色譜(RP-HPLC)純化單環產物。隨后用碘溶液處理純化后的單環產物，同時去掉Acm保護基團并引入第二二硫鍵。對于腸毒素類似物，在室溫條件下，通過用含有10%二甲亞砜和5%的茴香硫醚的三氟乙酸85%處理所述雙環產物2小時，從而去掉Mob基團。使用TEAP在H20和乙腈(MeCN)中的結合緩沖系統通過反向高效液相色譜純化每種產物，隨后使用在水和乙腈(MeCN)中的三氟乙酸純化。結合高純度的餾分并冷凍干燥，使用離子交換或者反向高效液相色譜的方法將最終產物轉化為一種醋酸鹽，所述離子交換含有裝載有醋酸鹽的Dow-Ex樹脂，所述反向高效液相色譜使用NH40Ac進行堿性洗滌步驟，隨后用1%乙酸在水和乙腈(MeCN)中的溶液進行洗滌。使用在以Fmoc形式存在的半胱氨酸(Trt)或者以Boc形式存在的半胱氨酸(MeB)進行隨機氧化作用可以產生腸毒素類似物。在裂解之后，使用二硫化物互換氧化還原對可以形成二硫鍵，所述二硫化物互換氧化還原對例如，谷胱甘肽(red/ox)和/或半胱氨酸/胱氨酸。這一過程會產生成倍的產物，其中必須確定二硫化物對，這是由于二硫化物對的位置沒有辦法可以直接知曉。Boc-Bzl過程在Merrifield或者Pam預裝載樹脂上開始肽合成，或者使用mBHA作為C末端酰胺進行肽生產。每種合成的環由去保護步驟組成，所述去保護步驟使用在二氯甲烷中含量為50%的三氟乙酸進行。反復用二氯甲烷和甲醇洗滌樹脂。用堿性洗液中和三氟乙酸鹽形式，所述堿性洗液為在二氯甲烷中含量為50%的三氟乙酸。在耦合步驟之前，用二氯甲烷和甲醇洗滌樹脂，最后用二甲基甲酰胺洗滌樹脂。進行比色試驗確保去保護作用的進行。用含有H0BT的二異丙基碳化二亞胺調節每個耦合過程，從而形成活性酯。每種耦合過程在室溫條件下延續2小時或者對于困難的耦合過程，反應過夜。使用鈾或者磷試劑進行再耦合作用，直到對有利一元胺呈現陰性比色試驗。。然后用二甲基甲酰胺、二氯甲烷和甲醇洗滌樹脂，并為下一個固相步驟做準備。利用半胱氨酸(Acm)在位置7和位置15進行半胱氨酸保護，利用半胱氨酸(MeB)在Cys4和Cysl2進行半胱氨酸保護。通過使用甲氧基苯作為清除劑(9:i:i)毫升毫升克(樹脂)用hf在(TC下處理60分鐘進行裂解和去保護作用。隨后從樹脂中提取肽，并沉淀在冰冷卻的醚中。對于Fmoc-產生的產物進行的二硫鍵引入和純化過程所采用的方案與上述方案完全相同。輔M2細A工胃^夜(SGF)齢蕭白衡卜舶7固乍,穩、斜牛確定存在人工胃液(SGF)的情況下SP-304的穩定性。在人工胃液(SGF)(朊蛋白胨(8.3克/升；Difco公司)、右旋葡萄糖(3.5克/升；西格馬公司)、NaCl(2.05克/升；西格馬公司)、KH2P04(0.6克/升；西格馬公司)、CaCl2(0.11克/升)、KC1(0.37克/升；西格馬公司)、豬膽汁(終濃度為0.05克/升；西格馬公司)在磷酸鹽緩沖鹽水中的溶液，溶菌酶(最后IX濃度0.10克/升；西格馬公司)在磷酸鹽緩沖鹽水中的溶液，胃蛋白酶(最終1X濃度為0.0133克/升；西格馬公司)在磷酸鹽緩沖鹽水中的溶液)中培養SP-304(終濃度為8.5毫克/毫升)。在進行試驗的當天制備人工胃液(SGF)，如果需要的話，使用鹽酸或者NaOH將其pH值調節到2.0±0.1。在調整pH值之后，用0.22微米的薄膜過濾器過濾消毒人工胃液(SGF)。在三等分溶液中，37。C條件下在人工胃液(SGF)中分別培養SP-304(終濃度為8.5毫克/毫升)0、15、30、45、60、120分鐘。培養之后，將樣品快速凍干在干冰中，然后儲存在-80°C的冰箱中直到實驗，一式兩份。圖1A是一種條形圖，顯示了SP-304與人工胃液(SGF)—起培養指定的時間之后的生物活性。將0時刻的活性看做100%，每個數據點是三個測定值的平均數±標準差。數據顯示SP-304對人工胃液(SGF)的消化作用不敏感。另外，這些數據還說明，即使暴露于人工胃液(SGF)的酸性pH值條件下，SP-304的活性不受影響。在用人工胃液(SGF)進行消化之后，使用高效液相色譜法分析所得樣品進一步說明這些結果。在這里，使用高效液相色譜對從消化過程中獲得的樣品的一個等份進行分析，按照之前開發的方法對SP-304進行分析。稀釋經過人工胃液(SGF)消化的樣品，產生終濃度為0.17毫克/毫升的SP-304。圖1B顯示了SP-304樣品與人工胃液(SGF)—起培養指定時間之后的高效液相色譜分析。在與人工胃液(SGF)培養過程中，SP-304的主尖峰沒有變化，這一結果顯示了這種肽能夠抵抗人工胃液(SGF)的消化作用。實施例3:使用人工腸液(SIF)消化講行的體外g白水解作用的穩定件這里還評價了與人工腸液(SIF)—起培養之后SP-304的穩定性。通過美國藥典第23版第2236頁描述地方法制備人工腸液(SIF)溶液。制備人工腸液(SIF)溶液的配方如下所述。人工腸液(SIF)溶液包括NaCl(2.05克/升；西格瑪公司)，KH2P04(0.6克/升；西格瑪公司)，CaC12(0.11克/升)，KC1(0.37克/升；西格瑪公司)和胰酶(Pacreatin)10毫克/毫升。將PH值調節到6，然后對溶液進行過濾消毒。在三等分溶液中，37t:條件下在人工胃液(SGF)中分別培養SP-304(終濃度為8.5毫克/毫升)0、30、60、120、150和300分鐘。培養之后，將樣品快速凍干在干冰中，然后儲存在-S(TC的冰箱中直到實驗，一式兩份。圖2A是一種條形圖，顯示了在T84細胞中將SP304樣品與人工腸液(SIF)—起培養指定時間之后SP-304剌激環鳥苷單磷酸(cGMP)合成的能力。在與人工腸液(SIF)—起培養的第O分鐘，所述環鳥苷單磷酸(cGMP)在樣品中的剌激活性認為是100%。所述數據是三個數值平均數±標準差。數據表明，在使用人工腸液(SIF)進行消化之后，SP-304的生物活性減少了30%。這可以歸結于肽的降解作用。因此，在使用人工腸液(SIF)消化之后的樣品可以進一步使用高效液相色譜進行分析。使用專用與人工胃液(SGF)消化的方法，通過高效液相色譜進一步分析SP-304肽暴露于人工腸液(SIF)之后的完整性。圖2B是一種示意圖，分別顯示了SP-304樣品與加熱失活的人工腸液(SIF)—起培養300分鐘之后或者與人工腸液(SIF)—起培養120分鐘之后的高效液相色譜分析。Sp-304的主峰應該在16.2分鐘洗提出來，但是該峰卻轉化為在9.4分鐘時洗提出來以及幾個次要肽峰。因此，確定出使用人工腸液(SIF)消化之后SP-304的代謝產物結構是十分重要的。與人工腸液(SIF)—起培養SP-304肽不同的時間，分離所述消化產物并通過MS分析確定構造。圖3是一種示意圖，表示了SP-304可能的降解產物。主要降解產物包括從SP304N-末端剪下的N和D以及從C末端剪下的L。然而，生物活性只減少了30%，這說明一種或者一種以上的降解產物也是具有生物活性的。為了證明這種可能性，合成并評價若干截斷肽在T84細胞中促進環鳥苷單磷酸(cGMP)合成的能力。圖4顯示了不同的肽在T84細胞環鳥苷單磷酸(cGMP)剌激試驗(基本上如文獻Shailubhai，etah，CancerResearch(癌癥研究)60，5151-5157(2000))中的分析數據。簡單來講，在24孔板上用250微升包括50mMH印ES(pH7.4)的DMEM洗滌匯流的單層T_84細胞兩次，并與250微升包括50mMH印ES(pH7.4)的DMEM和lmM異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)一起在37t:條件下預培養10分鐘。然后，將單層T84細胞與250微升DMEM—起培養30分鐘，所述DMEM中包括50mMH印ES(pH7.4)和濃度為1.0微摩的圖4所示的一種肽。在培養30分鐘之后，吸出培養基并通過加入3%的高氯酸終止反應。隨后離心并加入氫氧化鈉(0.IN)中和pH值，使用環鳥苷單磷酸(cGMP)酶聯免疫吸附測定試劑盒(產品目錄號581021;CaymanChemical公司，密歇根州安阿伯市)測定溶解產物中細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)水平。培養過程一式兩份進行，產生兩種樣品，每種樣品一式兩份進行酶聯免疫吸附測定試驗。這些數據顯示，在SP-304羧基末端的亮氨酸(L)殘基有助于肽的生物學效應。例如，當亮氨酸(L)從SP-304中刪除時，例如從SP-338中刪除時，其生物學效應有顯著的降低。相似的，羧基末端不含有亮氨酸(L)的肽SP-327、SP-329和SP-331的生物學效應相對于在羧基末端含有亮氨酸(L)的對應肽，例如SP-326、SP-328和SP-330肽來講，也顯示出20-25%的減少。另外，這些結果也說明，在氨基末端的氨基酸殘基也可能對臺的穩定性和/或效應十分重要。根據這些結果，在肽的羧基末端和氨基末端，可以用D-形式的氨基酸取代相應的L-型氨基酸。圖5顯示了通過這些臺在T84細胞中剌激環鳥苷單磷酸(cGMP)合成能力。圖5顯示的結果說明在肽的羧基末端和氨基末端用D-氨基酸取代L-氨基酸不會顯著的改變他們的效應。在T84細胞中，肽SP-332、SP-333和SP-335顯示了類似的剌激環鳥苷單磷酸(cGMP)合成的能力。在另一個方面，在SP-337的位置6用D-亮氨酸取代L-亮氨酸導致其在T84細胞中剌激環鳥苷單磷酸(cGMP)合成的能力完全損失。這些結果建議在氨基末端的天冬酰胺、天冬氨酸和谷氨酸殘基和羧基末端的亮氨酸殘基可以被他們各自的D-型氨基酸取代。但是，在第6位置上的亮氨酸不能被其D-型氨基酸取代。圖7(A-F)顯示了在與人工腸液(SIF)—起培養2小時候肽SP_332、SP-333和SP-304的穩定性。這一結果顯示在氨基末端具有D-天冬酰胺在羧基末端具有D-亮氨酸的肽SP-333對人工腸液(SIF)的消化作用具有完全的耐受性(圖7F)，并在與人工腸液(SIF)—起培養2小時之后保持基本上100%的生物活性(圖7A)。在羧基末端具有D-亮氨酸的肽SP-332與人工腸液(SIF)—起培養120分鐘之后其效應有所減少(圖7B)。然后，SP-332的高效液相色譜分析沒有顯示所述肽有任何降解作用(圖7E)，這說明這些肽對人工腸液中存在的蛋白酶的水解作用有耐受力。在另一個方面，SP-304在與人工腸液(SIF)一起培養僅僅一個小時之后，其效應損失大約30%(圖7C)。在與人工腸液(SIF)—起培養之后對SP-304進行高效液相色譜分析也證實了它的降解作用(圖7D)。這一結果說明，肽SP-304在與人工腸液(SIF)之后經歷了蛋白水解作用，而在氨基末端用D-天冬酰胺取代L-天冬酰胺并在羧基末端用D-亮氨酸取代L-亮氨酸，能夠保護SP-333不被人工腸液(SIF)消化。因此，肽SP-333表現出更為穩定有效的性質，可以作為藥物候補物。輔仿"遞賤,鵬(cGMP)助隱ffl微通過使用T84人結腸癌細胞株測試鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)結合并活化腸鳥苷酸環化酶(GC-C)受體的能力。人T84結腸癌細胞從美國菌種保藏中心獲得。在Ham'sF-12培養基和補充有10X胎牛血清、100U青霉素/毫升和100微克/毫升鏈霉素的Dulbecco's修飾的伊格爾培養基(DMEM)的1:1混合物中培養細胞。每三天用新鮮培養基培養細胞并在匯合了大約80%之后停止補充。按照之前報道的方法(Shailubhai，etal.，CancerResearch(癌癥研究)60，5151-5157(2000))測試鳥苷酸環化酶_C拮抗劑(GCRA肽)的生物活性。簡單來講，在24孔板上用250微升包括50mMH印ES(pH7.4)的DMEM洗滌匯流的單層T-84細胞兩次，并與250微升包括50mMH印ES(pH7.4)的DMEM和lmM異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)—起在37t:條件下預培養10分鐘。然后，將單層T84細胞與鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)(0.InM到10.mu.M)—起培養30分鐘。在培養30分鐘之后，吸出培養基并通過加入3%的高氯酸終止反應。隨后離心并加入氫氧化鈉(0.IN)中和pH值，直接使用上清液，使用酶聯免疫吸附測定試劑盒(CaymanChemical公司，密歇根州安阿伯市)測定環鳥苷單磷酸(cGMP)。圖6顯示了在評價與大腸桿菌腸毒素ST肽類似的肽的環鳥苷單磷酸(cGMP)剌激作用試驗(如上)中的實驗結果。在這些肽中，SP=353和SP-354在T84細胞中剌激環鳥苷單磷酸(cGMP)合成相當有效。特別的，在第6位點具有絲氨酸殘基的肽SP-353在所有測試的肽中被發現時最為有效的。在羧基末端具有D-酪氨酸的肽SP-355顯示的效應遠遠小于其他的肽。實施例5:聚乙二醇化肽使肽對消化蛋白酶更具抵抗力的另一種策略是在氨基末端或者羧基末端進行聚乙二醇化。用氨基乙基氧基-乙氧基-乙酸(Aeea)基團在肽SP-333的羧基末端進行聚乙二醇化(SP-347)、用氨基乙基氧基_乙氧基_乙酸(Aeea)基團在肽SP-333的氨基末端進行聚乙二醇化(SP-350)或者用氨基乙基氧基_乙氧基_乙酸(Aeea)基團在肽SP-333的羧基和氨基末端進行聚乙二醇化(SP-343)。按照如上所述的方法對T84細胞中的環式鳥漂72呤磷酸合成方法進行調節。肽SP-347和SP-350在T84細胞中剌激環鳥苷單磷酸(cGMP)合成的能力與SP-333的能力相類似。然而，與測試的其他肽相比，肽SP-343的能力相對較少。SP-343較差的活性可能是歸因于有大氨基乙基氧基-乙氧基-乙酸(Aeea)基團在兩個波段產生的重要的位阻作用。實施例6:鳥苷酸環化酶激動劑與磷酸二酯酶抑制劑的結合環狀核苷酸(即，環化腺苷酸和環鳥苷單磷酸(cGMP))的細胞內濃度調節作用和通過第二信使進行的信號傳遞已經通常被認為取決于他們的產生和細胞內破壞作用的比率。因此，在組織和器官中的環鳥苷單磷酸(cGMP)水平還可以通過環鳥苷單磷酸(cGMP)-特異性磷酸二酯酶(PDE)(cGMP-PDE)的表達水平來調節，所述環鳥苷單磷酸(cGMP)-特異性磷酸二酯酶(PDE)(cGMP-PDE)通常在癌癥和炎癥性疾病中過表達。因此，由鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑和環鳥苷單磷酸(cGMP)-特異性磷酸二酯酶(PDE)(cGMP-PDE)抑制劑組成的結合物可以對靶組織和器官中的環鳥苷單磷酸(cGMP)水平實現協同效應。舒林砜(SS)和敏喘寧(ZAP)是兩種已知的環鳥苷單磷酸(cGMP)-特異性磷酸二酯酶(PDE)(cGMP-PDE)抑制劑，并且已經顯示能夠通過環鳥苷單磷酸(cGMP)依賴型機制誘導癌細胞的細胞凋亡。將舒林砜(SS)和敏喘寧(ZAP)與SP-304和SP-333相結合進行評價，觀察這些磷酸二酯酶(PDE)抑制劑在環鳥苷單磷酸(cGMP)細胞內蓄積作用方面是否具有協同效應(圖9-12)。如數據顯示，舒林砜在濃度為100微摩時不會加強環鳥苷單磷酸(cGMP)的細胞內蓄積作用。然而，與單獨使用SP304相比，將舒林砜與SP304相結合，會剌激環鳥苷單磷酸(cGMP)的產量成倍增加。當SP304的使用濃度為0.1微摩時，這種關于環鳥苷單磷酸(cGMP)水平的協同效應更加明顯(圖10)。當將SP304或者SP333與敏喘寧結合使用時，可以觀察到相似情況(圖10、圖11和圖12)。這一結果說明細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)水平是穩定的，由于舒林砜抑制負責消耗細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)的環鳥苷單磷酸(cGMP)-特異性磷酸二酯酶(PDE)(cGMP-PDE)。因此，使用鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑與環鳥苷單磷酸(cGMP)-特異性磷酸二酯酶(PDE)(cGMP-PDE)抑制劑的結合物的方法是有吸引力的。對于圖9中顯示的結果，使用基本上如文獻Shailubhaietal.，CancerResearch(癌癥研究)60，5151-5157(2000)中描述的方式評價在T84細胞中進行的環式鳥漂呤磷酸合成。簡單來講，在24孔板上用250微升包括50mMH印ES(pH7.4)的DMEM洗滌匯流的單層T-84細胞兩次，并與250微升包括50mMH印ES(pH7.4)的DMEM和lmM異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)—起在37t:條件下預培養10分鐘。然后，將單層T84細胞與250微升DMEM一起培養30分鐘，所述DMEM中包括50mMH印ES(pH7.4)和SP-304或者磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的一種或兩種，實驗組如下所述:1)對照；2)SP-304(0.1微摩);3)舒林砜(100微摩)；4)敏喘寧(100微摩)；5)SP-304(0.1微摩)+舒林砜(100微摩)；和6)SP-304(0.1微摩)+敏喘寧(100微摩)。在培養30分鐘之后，吸出培養基并通過加入3%的高氯酸終止反應。隨后離心并加入氫氧化鈉(0.1N)中和pH值，使用環鳥苷單磷酸(cGMP)酶聯免疫吸附測定試劑盒(產品目錄號581021;CaymanChemical公司，密歇根州安阿伯市)測定溶解產物中細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)水平。培養過程一式兩份進行，產生兩種樣品，每種樣品一式兩份進行酶聯免疫吸附測定試驗。73對于圖10中顯示的結果，使用的方法與圖9中使用的基本上相同，區別僅在單層T84細胞與500微升DMEM—起培養，所述DMEM包含50mM的H印ES(pH7.4)和SP-304(0.1或者1.0微摩)或者增加濃度的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(0到750微摩)，單獨使用或者與SP-304相結合。在培養30分鐘之后，吸出培養基并通過加入3%的高氯酸終止反應。隨后離心并加入氫氧化鈉(0.IN)中和pH值，使用環鳥苷單磷酸(cGMP)酶聯免疫吸附測定試劑盒(產品目錄號581021;CaymanChemical公司，密歇根州安阿伯市)測定溶解產物中細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)水平。培養過程一式兩份進行，產生兩種樣品，每種樣品一式兩份進行酶聯免疫吸附測定試驗。對于圖11中顯示的結果，使用的方法與圖10中使用的基本上相同，區別僅在單層T84細胞與500微升DMEM—起培養，所述DMEM包含50mM的H印ES(pH7.4)和SP-333(0.1或者1.0微摩)或者增加濃度的敏喘寧(0到500微摩)，單獨使用或者與SP-333相結合。在培養30分鐘之后，吸出培養基并通過加入3%的高氯酸終止反應。隨后離心并加入氫氧化鈉(0.IN)中和pH值，使用環鳥苷單磷酸(cGMP)酶聯免疫吸附測定試劑盒(產品目錄號581021;CaymanChemical公司，密歇根州安阿伯市)測定溶解產物中細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)水平。每種樣品一式三份進行酶聯免疫吸附測定試驗。對于圖12中顯示的結果，使用的方法與圖10中使用的基本上相同，區別僅在單層T84細胞與500微升DMEM—起培養，所述DMEM包含50mM的H印ES(pH7.4)和SP-333(0.1或者1.0微摩)或者增加濃度的舒林砜(0到500微摩)，單獨使用或者與SP-333相結合。在培養30分鐘之后，吸出培養基并通過加入3%的高氯酸終止反應。隨后離心并加入氫氧化鈉(0.IN)中和pH值，使用環鳥苷單磷酸(cGMP)酶聯免疫吸附測定試劑盒(產品目錄號581021;CaymanChemical公司，密歇根州安阿伯市)測定溶解產物中細胞內環鳥苷單磷酸(cGMP)水平。每種樣品一式三份進行酶聯免疫吸附測定試驗。實施例7:口服范圍_在獼猴體內進行的發現性毒性研究進行客觀試驗，對獼猴進行單一口服喂養給藥確定本發明所屬GRCA肽的毒性，并允許評價最少7天的觀察/沖洗期內任意變化的可逆性。本發明的每種GRCA肽會以兩種不同的劑量水平給藥。試驗設計在最少7天的觀察期內在分離的三相中給藥試驗物(例如本發明GRCA肽)和參照/媒介物。每一相由單一向雌性獼猴口服喂養給藥法組成，如下表所指出的相1:八只成年雌性獼猴從ITR備用猴聚居地轉移出來并分配給4個如下劑量組<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>在相1劑量完成之后，觀察所有的猴子33天。在觀察期結束之后，所有的猴子被送回ITR備用猴聚居地。相2:如之前相1中使用的相同的8只成年雌性獼猴從ITR備用猴聚居地轉移出來并分配給4個如下劑量組<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>在相2劑量完成之后，觀察所有的猴子7天。給藥途徑選擇口服給藥途徑，這是由于口服給藥時人治療的優選途徑。i式驗物和對照/媒介物的制備在給藥當天，在冷卻的蒸餾水(維持冰水浴)中制備新鮮的試驗物和對照/媒介物。向適當的蒸餾水中加入足夠量的試驗物品粉末，從而達到所需的濃度。劑量制劑通過簡單的變型被混合。劑暈制劑中試驗物品濃度和穩定性的分析為了合理確定試驗物品在制劑中的濃度和穩定性，從每個濃度的中間值選取代表性樣品，包括在向每組給藥的第一天給藥對照/媒介物，如下所述。在制備第一天立即收集樣品，并在給藥完成后當天再次收集樣品，在20毫升有螺帽的試管中冷凍儲存(在大約-8(TC)。因此，在給藥完成后，保存有劑量制劑的試管應立刻送回配藥部。組1:從第一天中得到1.5毫升，一式兩份(在給藥前和給藥后)。組2:從第一天中得到1.5毫升，一式兩份(在給藥前和給藥后)。來源組3:從第一天中得到1.5毫升，一式兩份(在給藥前和給藥后)。組4:從第一天中得到1.5毫升，一式兩份(在給藥前和給藥后)。在整個制樣過程中，在冰水浴中維持制劑冷卻狀態。在制樣前，用攪拌棒連續攪拌制劑至少15分鐘。在ITR中保持樣品冷凍狀態(大約-80°C)直到主管人員要求運往指定的實驗室用于分析。一旦分析人員和研究部門經理認為不再需要這些樣品時，可以將樣品丟棄。這些樣品的處置應記載在原始數據中。如果進行了分析，主要研究人員應該制備一種劑量制劑報告(制劑分析)并提供給ITR總結在最終報告中。試驗系統種類/菌株獼猴(食蟹猴)orldwidePrimates有限公司第971279號郵箱美國福羅里達州邁阿密，郵編33187;和科文斯產品研究公司第549號郵箱美國得克薩斯州愛麗絲，郵編783338只成年雌性猴在治療開始時為2-4千克治療開始時為青年成年猴由于動物來自ITR儲備猴聚居地，因此認為完全訓化符合試驗環境實際年齡和體重范圍在最終報告中記錄。測試化合物和參照/媒介物的給藥在最少7天的觀察期/沖洗期內，在分離的三相中，使用連接有注射器的飼料管通過口服喂養給藥的方法給藥測試化合物和參照/媒介物。每個給藥過程由單一口服喂養給藥方法組成。在給藥劑量組合物之后用反滲透水立即刷洗飼料管從而確保整個劑量體積被傳遞給動物。對于所有動物，給藥的劑量體積是10毫升/千克，包括參照物。在每相中第一天對每個猴子給藥的實際體積通過每個相的第一天體重計算。在劑量給藥期間，通過將劑量制劑放置在冰水浴中維持劑量制劑的冷卻。在開始給藥之前，劑量制劑必須放置到攪拌平板上至少15分鐘，并在整個給藥過程中保持在攪拌平板上。劑量制劑必須在制備完成后2小時內使用。臨床觀察按照如下所示記錄籠邊的臨床癥狀(生病，行為變化等等)，除了詳細臨床檢查期之外，在詳細臨床檢查期，上午的籠邊的臨床癥狀被詳細的臨床檢查(DCE)所取代。在常規籠邊的臨床癥狀和詳細檢查期間，應該特別注意大便的狀態，例如產生的大便量、大便的形進行試驗的猴子總數體重范圍開始時的年齡馴化期狀等等。按照如下所述方式進行籠測臨床征象在預處理期間和7_日(最少)觀察期每日三次，每次最少間隔3小時。在相1給藥期間預給藥，給藥后2、4、6、8和24小時。在相2給藥期間預給藥，給藥后前4個小時和給藥后第6、8、24小時。在相3給藥期間預給藥，給藥后前4個小時和給藥后第6、8、24小時。在動物傳遞時要對每一只猴子進行一次詳細的臨床檢查，在此后每一周都要進行一次。判斷動物的健康狀況是否允許其他評價，獸醫或者技師在獸醫的監督下對通過判斷的動物進行檢查。只有經過研究部門經理的同意，才能進行獸醫推薦的治療。在可能的情況下，在給藥治療藥物之前應該咨詢主管人員。在運輸的當天開始到研究結束為止，每天都應該記錄一次所有動物的體重。在運輸的當天開始到研究結束為止，每天都應該記錄一次所有動物的飲食量。在開始食品喂養之前應該首先打掃干凈籠子，從而確保沒有食物保留到籠子中。在12點之前喂給猴子7個點心，在12點之后再給猴子喂7個點心。記錄每天喂給猴子的點心的總量。第二日早上，對猴子進行視覺檢查，觀察多少點心被剩在籠子中。記錄所有剩余在食物槽或者托盤中的點心總數。用喂給猴子的點心總數減去剩余的點心總數可以計算猴子吃掉的點心數。實施例8:小腸分泌的乳鼠樽型(SUMI試驗)使用小腸分泌乳鼠模型檢測這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)增加小腸分泌作用的能力。在這種模型中，對7-9天大的乳鼠給藥鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)。隨后殺死小鼠，解剖胃到盲腸的胃腸道("腸道(guts)")。承重剩余的部分("尸體")以及腸道，計算腸道與尸體重量比。如果比例在0.09以上，就可以得到檢測化合物增加小腸分泌的結論。這種實驗的參照物包括野生型SP-304，ST多肽和替加色羅(Zelnorm)-苯基苯醌誘導的扭體模型苯基苯醌誘導的扭體模型可用于評價這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)的疼痛控制活性。Siegmund等人描述了這種模型(1957Proc.Soc.Exp.Bio.Med.95:729-731)。簡單的說，在口服給藥試驗化合物一小時之后，例如在給藥鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)、嗎啡或者媒介物一小時之后，向小鼠旗膜內注射0.02%的苯基苯醌(PBQ)溶液(12.5毫升/千克)。在苯基苯醌(PBQ)注射后第5到第10分鐘，記錄伸展和扭體次數，并在第35分鐘到第40分鐘之間計數，在第60到65分鐘計數，從而提供一種動力評價。結果表示為伸展和扭體的數目(平均數±標準差)和有媒介物治療組平均值計算出的疼痛閾值變化百分比。治療組和參照組之間的任意統計學顯著性差異可以通過Du皿ett實驗確定，使用SigmaStat軟件在單向方差分析(P<0.05)之后使用剩余方差確定。實施例9:鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)的藥代動力學件質確定從暴露小鼠(口服給藥或者靜脈給藥鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)的小鼠)和參照小鼠的全血中提取血清樣品，然后不需要進一步處理直接注射到(io毫升)一種串聯固相提取(SPE)柱(沃特斯Oasis公司，HLB25微米柱，2.0X15mm直接接合)用5%的甲酸、95X的dH20溶液洗滌串聯固相提取(SPE)柱(2.l毫升/分，1.0分鐘)，然后使用閥開關裝載在一種O分析柱上，所述閥開關將串聯固相提取(SPE)柱以一種反流向方向放置在分析柱上(沃特斯XterraMSC85微米IS柱，2.IX20mm)。試用反向梯度從分析柱上洗提樣品(流動相A:在dH20中的10mM氫氧化銨，流動相B:在80%乙腈和20%甲酸中的10mM氫氧化銨；先用20%B洗脫3分鐘，然后在4分鐘內將濃度均勻變化到95%B，維持25分鐘，所有情況下，流速為0.4毫升/分鐘)。在9.1分鐘，梯度回到20%B的初始條件，維持1分鐘。從分析柱從將多肽洗提出來，并用三-四磁極質譜檢測(MRM，764(+2電荷狀態)>182(+1電荷狀態)Da;恒壓=30V;collision=20eV;parentresolution=2Daatbasepeak;daughterresolution=2Daatbasepeak)。使用相同的方法，將制備所得的已知量的化學合成肽注射到小鼠血漿中，獲得標準曲線，將儀器響應轉變為濃度單位與此標準曲線相比較。相似的，使用LCMS方法學確定老鼠體內的藥代動力學性質。使用沃特斯OasisMAX96孔固相提取(SPE)板提取包含鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)的鼠血漿樣品。在制備的SPE板的孔中，將200微升體積的鼠血漿與200微升13Cg、15N-標記的多肽混合。使用15毫米汞柱真空度將樣品從靜止相吸出。用200微升的在水中的2%氫氧化銨洗滌所有樣品，隨后用在水中濃度為20%的甲酸洗滌所有樣品。用連續的100微升的5/20/75蟻酸/水/甲醇和100微升5/15/80蟻酸/水/甲醇洗提樣品。在氮環境下干燥樣品并再懸浮在100微升在水中濃度為20%的甲醇中。通過與沃特斯1525二元泵連接在一起并裝有沃特斯2777自動取樣器的沃特斯quattro的微型質譜儀分析樣品。將40微升體積的每種樣品注射在ThermoHypersilGOLDCl(熱色譜柱金氯)8柱(2.1X50毫米，5um)上。通過一種梯度在三分鐘內用乙腈和包括0.05%三氟代醋酸的水洗提多肽。在多重反應監控(MRM)模式下運行沃特斯quattro的微型質譜儀，使用例如764>182或者682>136的質量轉移。使用這種工藝，多肽以10毫克/公斤的劑量對小鼠進行口服給藥或者靜脈注射給藥。包括曲線下面積的藥代動力學性質和生物相容性被確定。實施例10:對利尿和尿鈉排泄有作用的利尿有關實驗使用國際申請W006/001931中描述的相似的工藝(實施例6(第42頁)和實施例8(第45頁))可以確定這里描述的鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)對利尿和尿鈉排泄的作用。簡要的，將這里描述的多肽/激動劑(180-pmol)注射入5只麻醉的老鼠或者靈長類動物體內60分鐘。據估計，老鼠血漿體積為10毫升，輸液速率大約是3pmo1/毫升/分鐘。在輸液前大約40分鐘、輸液期間和樹葉之后大約50分鐘的時間內監控老鼠的血壓、尿產生、和納排泄，從而測定鳥苷酸環化酶-C拮抗劑(GCRA肽)對利尿和尿鈉排泄的作用。為了比較，向參照組的老鼠輸入常用的鹽水。可以評價尿和鈉排泄。還可以確定劑量反應。在60分鐘的時間內將這里描述的多肽/鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑輸入老鼠或者靈長類動物的經脈中。每隔30分鐘收集尿，直到終止輸入多肽/鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑180分鐘之后，測定每個收集間隔中的尿量、鈉排泄、和鉀排泄。持續監測血液。對于每個劑量，可以確定對于尿量、鈉和鉀排泄的劑量反應關系。在靜脈輸液之前和之后還可以測定多肽/鳥苷酸環化酶(GC-C)激動劑的血漿濃度。小鼠或者靈長類動物利尿實驗一旦達到適當的麻醉水平，將一種聚氨基甲酸乙78脂導管插入到尿道中并在尿道/導管結合處使用l-2滴獸醫用粘合膠進行固定。然后，通過靜脈或者腹膜內途徑對動物給藥媒介物或者檢測物。允許動物恢復知覺，并定期記錄每只老鼠在1-5小時的時間內分泌的尿體積。參考文獻l.Currie，etal，Proc.Nat'IAcad.ScLusA89:941-951(1992).2.Hamra，etal，Proc.Nat'IAcad.ScLusA90:10464-10468(1993).3.Forte，L.，Reg.P印t.81:25-39(1999).4.Schulz，etal，Cell65:941—948(1990).5.Guba，etal，Gastroenterology(胃腸病學)777:1558-1568(1996).6.Joo，etal，Am.J.Physiol.274:G633_G644(1998).7.E麗，etal，Nature(London)411:342_348(2001).8.Eastwood,G.，J.Clin.Gastroenterol(臨床胃腸病學).14:~，29-33(1992).9.Lipkin，M.Arch.Fr.MaiA卯lDig.61:691—693(1972)10.Wong，etal，Gut50:212—217(2002).11.Potten，etal，StemCells75:82-93.12.Basoglu，etal，in-ProceedingsoftheSecondF印SCongress,June29_July4，1999，Prague,CzechREPublic，If2.c皿i.cz/physiolres/f印s/basoglu13.Sindic，etal.，J.Biol.Chem.March11，2002，manuscriptM110627200(inpress).14.Askling，J.，Dickman，P.W.，Karlen，P.，Brostrom，0.，Lapidus，A.，Lofberg，R.，andEkbom，A.Colorectalcancerratesamongfirst—degreerelativesofpatientswithinflammatoryboweldisease(患有炎癥性腸病的第一相關程度病人之中患有大腸癌的比率)apopulation-basedcohortstudy(以人口為基礎的隊列研究)丄ancet，357:262-266，15.Provenzale，D.and0nken，J.Surveillanceissuesininfl咖matoryboweldisease-Ulcerativecolitis(炎癥性腸病潰瘍性結腸炎的檢測問題).JClinGastroenterol(胃腸道疾病臨床雜志)，32:99-105，2001.16.Ettorre，G.M，Pescatori，M.，Panis，Y.，Nemeth，J.，Crescenzi，A.，andValleur，P.Mucosalchangesinilealpouchesafterrestorativ印roctocolectomyforulcerativeandCrohn'scolitis(對潰瘍和克羅恩結腸炎進行恢復性直腸切除術后回腸袋中的黏膜改變).DisColonRectum(結腸直腸研究)，43:1743-1748,2000.17.ShinozakiM，WatanabeT，KubotaY，SawadaT，NagawaH，MutoT.Highproliferativeactivityisassociatedwithdysplasiai皿lcerativecolitis(與潰瘍性結腸炎發育不良有關的高增殖活性).DisColonRectum(結腸直腸研究)，43:S34-S39，2000.18.Deschner，E.E.，Winawer，S.J.，Katz，S.，Katzka，L，andKahn，E.Proliferativedefectsinulcerativecolitispatients(潰瘍性結腸炎患者增生性缺陷)CancerInvest(癌癥觀察)，1:41-47，1983.19.Wong，W.M.，andWright,N.A.Cellproliferationandgastrointestinalmucosa(細胞增殖和腸胃道粘膜).JClinPathol(臨床病理學雜質)，52:321-333.20.Potten，C.S.，Wilson,J.W.，andBooth,C.Regulationandsignificanceofapoptosisinthestemcells(干細胞調節和細胞凋亡重要性).StemCells(干細胞)，15:82-93.21.Bhakdi，etal，Infect.I匪n.(感染免疫學)57:3512-3519(1989).22.Hughes,etah，J.Biol.Chem(生物化學雜志)272:30567-30576(1997).23.Cermak，etal，PflugersArch.43:511—511(1996).24.Wu，etal，J.Biol.Chem(生物化學雜志)272:14860-14866(1997).25.Shailubhaietal，CancerResearch(癌癥研究)60，5151-5157(2000)26.Shailubhaietal.，Curr.Opin.DrugDisc.Dev.5(2):261—268，2002.27.Collins,SM.JClinGastroenterol(胃腸道疾病臨床雜志)41Suppl1:S30-32(2007)28.RamamoorthySetal.，JBiolChem(生物化學雜志).282(16):11639-11647(2007)。權利要求一種肽，該肽基本上由如下氨基酸序列SEQIDNOs2-54和SEQIDNOs57-98的任意一個組成。2.—種單位劑量的藥物組合物，包括一種鳥苷酸環化酶受體激動劑肽，這種鳥苷酸環化酶受體激動劑肽具有NO:2-54和56-94中任意一個所示的序列，并以治療有效量存在于一種藥物載體、賦形劑或稀釋劑中。3.根據權利要求1所述的肽，其中，所述肽是SEQIDN0:8、9、10、58和59。4.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中，所述肽是SEQIDN0:8、9、10、58和59。5.根據權利要求l所述的肽，其中，所述肽是SEQIDNO:45-54，并且所述肽能夠增加細胞中環鳥苷單磷酸(cGMP)的產生，并且所述肽不是SEQIDNO:l。6.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中所述肽是SEQIDNO:45-54，并且所述肽能夠增加細胞中環鳥苷單磷酸(cGMP)的產生，并且所述肽不是SEQIDNO:l。7.根據權利要求l所述的肽，所述肽是SEQIDNO:87-98，并且所述肽能夠增加細胞中環鳥苷單磷酸(cGMP)的產生，并且所述肽不是SEQIDNO:55或者56。8.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中，所述肽是SEQIDNO:87-98，并且所述肽能夠增加細胞中環鳥苷單磷酸(cGMP)的產生，并且所述肽不是SEQIDNO:55或者56。9.根據權利要求2、4、6或者8中任意一項所述的藥物組合物，其中單位劑量形式選自由片劑、膠囊劑、溶液或者吸入劑所組成的組中。10.預防或者治療一種病況的方法，所述病況選自由潰瘍性結腸炎、過敏性腸綜合癥(IBS)、非潰瘍性消化不良、慢性腸假性梗阻、機能性消化不良、結腸假梗阻、十二指腸反流、與麻醉止痛藥使用有關的便秘、胃食管反流疾病(GERD)、手術后便秘、胃輕癱、與神經性疾病有關的便秘、胃灼熱、缺少腸胃活動性、充血性心力衰竭、高血壓、良性前列腺肥大(Bra)、結腸癌、肺癌、膀胱癌、肝癌、唾液腺癌或者皮膚癌、支氣管炎、組織發炎、器官發炎、呼吸道發炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)所組成的組中，該方法包括對需要的病人給藥治療有效量的鳥苷酸環化酶受體激動劑，所述鳥苷酸環化酶受體激動劑具有N0:2-54和56-94中任意一個所示的序列。11.根據權利要求IO所述的方法，其中，所述肽是SEQIDNO:8、9、10、58和59。12.根據權利要求11或12所述的方法，進一步包括給藥有效劑量的環鳥苷單磷酸(cGMP)-特異性磷酸二酯酶抑制劑。13.根據權利要求12所述的方法，進一步包括對所述病人同時或者順序給藥一種有效劑量的環鳥苷單磷酸(cGMP)-依賴性磷酸二酯酶抑制劑與鳥苷酸環化酶受體激動劑。14.根據權利要求12所述的方法，其中，所述環鳥苷單磷酸(cGMP)-依賴型磷酸二酯酶抑制劑選自由舒林砜(sulindaesulfone)、敏喘寧和莫他匹酮(motapizone)、vardenifil(伐地那非)、和西地那非(Sildenafil)所組成的組中。15.根據權利要求12所述的方法，進一步包括給藥有效劑量的至少一種消炎劑。16.根據權利要求12所述的方法，其中，所述消炎劑是一種類固醇或非類固醇類消炎藥(NSAIDS)。17.具有SEQIDNOs:2-54和SEQIDNOs57-98的任意一個序列的任意一種肽在制備用于治療人類疾病中的應用。18.根據權利要求17所述的應用，其中，所述肽是SEQIDN0:8、9、10、58和59。19.一種增加細胞中環鳥苷單磷酸(cGMP)產量的方法，包括將所述細胞與一種肽相接觸，這種肽選自由SEQIDNO:2-54和56-94中任意一個所示的氨基酸序列所組成的組中。20.根據權利要求19所述的方法，進一步包括將所述細胞與一種磷酸二酯酶抑制劑相接觸。21.根據權利要求10所述的方法，其中，所述環鳥苷單磷酸(cGMP)-依賴型磷酸二酯酶抑制劑選自由舒林砜(sulindaesulfone)、敏喘寧和莫他匹酮(motapizone)、vardenifil(伐地那非)、和西地那非(Sildenafil)所組成的組中。全文摘要本發明提供了一種新型的鳥苷酸環化酶-C激動劑多肽及其在治療人類疾病中的應用，所述人類疾病包括胃腸功能紊亂、炎癥或者癌癥(例如，胃腸道癌癥)。所述多肽可以單獨被給藥，或者與cGMP依賴型磷酸二酯酶抑制劑結合給藥。胃腸功能紊亂可分類為過敏性腸綜合癥、便秘、或酸度過量等。胃腸道疾病可被分類為發炎癥性腸道疾病或其他胃腸道狀況，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎，和癌癥。文檔編號A61P1/00GK101772513SQ200880101768公開日2010年7月7日申請日期2008年6月4日優先權日2007年6月4日發明者G·S·雅各布,K·沙魯布海申請人:協同醫藥品公司