影響胃腸傳輸和胃排空的方法和可用于該方法的化合物的制作方法

專利名稱：：影響胃腸傳輸和胃排空的方法和可用于該方法的化合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及影響胃腸傳輸和胃排空的方法，并且涉及可用于所述方法的化合物和組合物。2.
背景技術：
：神經遞質5-羥色胺[5-羥色胺(5-HT)]參與了情緒控制和調節睡眠、焦慮、酗酒、藥物濫用、進食和性行為的多個中樞神經方面。其還參予調節血管緊張度、內臟能動性和由細胞介導的免疫應答。Walther，D.J.等人，Science299:76(2003)。5-羥色胺還在凝血和止血中起作用血小板，其自身不能制造5-羥色胺，接受大量的外周5-HT。GoodmanfeGilman’sThePharmacoloRicalBasisofTherapeutics,10thed.，p.274-5(McGraw-Hill,2001)。5-羥色胺從氨基酸色氨酸分兩步被合成。Goodman&Gilman，s,p.270。第一步是限速步驟，并由酶色氨酸羥化酶(TPH)進行催化，該酶具有兩個已知的同工型TPH1(其在外周表達)和TPH2(其主要在腦中表達)。Walther，出處同前。5-羥色胺從體內被除去的基本途徑牽涉酶單胺氧化酶(MA0)，其將所述化合物轉化為5-羥基吲哚乙醛，該物質然后通過酶醛脫氫酶被轉化為5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)。Goodman&Gilman，s,p.270-2。已經報道了具有tphl基因遺傳缺陷的小鼠(“敲除小鼠”)。在一個案例中，該小鼠據報道在經典的5-羥色胺腦區域中表達正常量的5-羥色胺，但是在外周大量缺乏5-羥色胺。Walther，出處同前。在另一個案例中，敲除小鼠表現出異常心搏動，這歸于缺乏外周5_羥色胺。C6t6,F.等人，PNAS100(23)13525-13530(2003)。因為5-羥色胺牽涉如此眾多的生物化學過程，因此影響5-羥色胺水平或影響5_羥色胺受體的藥物通常伴有副作用。例如，非腸道注射TPH抑制劑對氯苯丙氨酸(p-CPA)至大鼠據報道降低它們的胃腸道能動性。Sailer，C.F.,Strieker,E.M.Communications,T.Pharm.Pharmac.30:646(1978)。并且在高劑量(3000mg/天)下，據報道，口服給藥該化合物弓丨起人便秘Cremata,V.Y.，andKoe,B.K.，Clin.Pharmacol.Therapeutics7(6)768-776，773(1966)。但是p-CPA容易進入中樞神經系統，并與許多有害的心理學效應諸如眩暈、惡心和不安有關。出處同前。3.發明概述本發明部分地涉及影響胃腸傳輸和胃排空的方法，該方法包括抑制有需要的患者的外周色氨酸羥化酶(TPH)，而不實質上影響有需要的患者的腦5-羥色胺水平。在具體方法中，通過對患者給予有效量的式I的化合物及其藥學可接受的鹽和溶劑合物來抑制TPH其中A是任選被取代的環烷基、芳基或雜環；X是鍵(即，A直接與D結合)，-0-，-S-，-c(o)-，-C(R4)=，=C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)=c(r4)-，-c=c-，-n(r5)-，-n(r5)c(o)n(r5)-，-c(r3r4)n(r5)-，-n(r5)C(R3R4)-，-onc(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-oc(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)s(02)-，-c(R3R4)S(02)-或-s(02)C(R3R4)-；D是任選被取代的芳基或雜環氓是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環、芳基或雜環；R2是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環、芳基或雜環；r3是氫，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基；R4是氫，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；每個&獨立地是氫或任選被取代的烷基或芳基；和n是0-3。4.圖1顯示口服給藥強效TPH1抑制劑對大鼠的胃腸道(GI)能動性的影響。星號表示其中使用t檢驗或單因素AN0VA試驗在與介質對照相比時p<0.01的數據。圖2顯示口服給藥強效TPH1抑制劑對大鼠胃排空的影響。星號表示其中使用t檢驗或單因素AN0VA試驗在與介質對照相比時p<0.01的數據。圖3顯示了關于圖1和圖2中所示的大鼠的數據，口服給藥強效TPH1抑制劑對大鼠的5-HT的血液水平和近端結腸水平的影響。在兩種情況下，使用單因素AN0VA時p<0.0001。5.發明詳述本發明部分地基于作為TPH(例如TPH1)的強效抑制劑的化合物的發現。當被施用于哺乳動物時，本發明的優選化合物減少外周5-羥色胺水平。5.1定義除非另有陳述，否則術語“烯基”是指含2-20個(例如2-10個或2-6個)碳原子并包括至少一個碳-碳雙鍵的直鏈、支鏈和/或環狀烴。代表性烯基部分包括乙烯基，烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，異丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-甲基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，1-癸烯基，2-癸烯基和3-癸烯基。除非另有陳述，否則術語“烷基”是指含1-20個(例如1-10個或1-4個)碳原子的直鏈、支鏈和/或環狀(“環烷基”)烴。含1-4個碳的烷基部分被稱為“低級烷基”。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，戊基，己基，異己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2,2,4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基。環烷基部分可為單環或多環的，并且例子包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基和金剛烷基。烷基部分的另外的例子具有直鏈、支鏈和/或環狀部分(例如，1"乙基-4-甲基-環己基)。術語“烷10基”包括飽和烴類以及烯基和炔基部分。除非另有陳述，否則術語“烷氧基”是指-0-烷基。烷氧基的例子包括-OCH3,-OCH2CH3,-ο(CH2)2CH3,-Ο(CH2)3CH3,-0(CH2)4CH3和_0(CH2)5CH3。除非另有陳述，否則術語“烷基芳基”或“烷基-芳基”是指與芳基部分結合的烷基部分。除非另有陳述，否則術語“烷基雜芳基”或“烷基-雜芳基”是指與雜芳基部分結合的烷基部分。除非另有陳述，否則術語“烷基雜環”或“烷基-雜環”是指與雜環部分結合的烷基部分。除非另有陳述，否則術語“炔基”是指含2-20個(例如2-20個或2_6個)碳原子并含有至少一個碳_碳三鍵的直鏈、支鏈或環狀烴。代表性的炔基部分包括乙炔基，丙炔基，I"丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-甲基-1-丁炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，2-庚炔基，6-庚炔基，1-辛炔基，2-辛炔基，7-辛炔基，1-壬炔基，2-壬炔基，8-壬炔基，1-癸炔基，2-癸炔基和9-癸炔基。除非另有陳述，否則術語“芳基”是指由碳原子和氫原子組成的芳香性環或芳香性或部分芳香性的環體系。芳基部分可包括結合或稠合在一起的多個環。芳基部分的例子包括蒽基，奧基，聯苯基，芴基，茚滿，茚基，萘基，菲基，苯基，1，2，3，4-四氫-萘和甲苯基。除非另有陳述，否則術語“芳基烷基”或“芳基-烷基”是指與烷基部分結合的芳基部分。除非另有陳述，否則術語“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的脲基”和“可生物水解的磷酸酯”分別是指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲基或磷酸酯，它們1)不妨礙化合物的生物活性，但是可賦予該化合物以有利的體內性質，諸如攝取、作用的持續時間或作用的開始；或者2)是生物非活性的但是在體內被轉化為生物活性化合物。可生物水解的酯的例子包括低級烷基酯，烷氧基酰基氧基酯，烷基酰基氨基烷基酯和膽堿酯。可生物水解的酰胺的例子包括低級烷基酰胺，α-氨基酸酰胺，烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基-羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的例子包括低級烷基胺，被取代的乙二胺，氨基酸，羥基烷基胺，雜環和雜芳香胺和聚醚胺。除非另有陳述，否則措辭“由外周5-羥色胺介導的疾病或病癥”和“由外周5-羥色胺介導的疾病和病癥”是指具有一種或多種癥狀的疾病和/或病癥，其嚴重程度受外周5_羥色胺水平的影響。除非另有陳述，否則術語“鹵素”和“鹵代”包括氟、氯、溴和碘。除非另有陳述，否則術語“雜烷基”是指烷基部分(例如，直鏈、支鏈或環狀)，其中其碳原子中的至少一個被雜原子(例如，N、0或S)所置換。除非另有陳述，否則術語“雜芳基”是指其中其碳原子中的至少一個被雜原子(例如，N、0或S)所置換的芳基部分。例子包括吖啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并異噻唑基，苯并異噁唑基，苯并喹唑啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，異噻唑基，異噁唑基，噁二唑基，噁唑基，酞嗪基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基(pyrimidinyl)，嘧啶基(pyrimidyl)，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，四唑基，噻唑基和三嗪基。除非另有陳述，否則術語“雜芳基烷基”或“雜芳基_烷基”是指與烷基部分結合的雜芳基部分。除非另有陳述，否則術語“雜環”是指由碳原子、氫原子和至少一個雜原子(例如，N、0或S)組成的芳香性、部分芳香性或非芳香性的單環或多環的環或環體系。雜環可包括稠合或結合在一起的多個(即，兩個或更多個)環。雜環包括雜芳基。例子包括苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜芑基，噌啉基，呋喃基，乙內酰脲基，嗎啉基，氧雜環丁基，氧雜環丙基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫吡啶基，四氫嘧啶基，四氫噻吩基，四氫噻喃基和戊內酰胺基。除非另有陳述，否則術語“雜環基烷基”或“雜環_烷基”是指與烷基部分結合的雜環部分。除非另有陳述，否則術語“雜環烷基”是指非芳香性的雜環。除非另有陳述，否則術語“雜環烷基烷基”或“雜環烷基_烷基”是指與烷基部分結合的雜環烷基部分。除非另有陳述，否則術語“處置”包括在已經罹患疾病或病癥的患者中預防所述疾病或病癥或其一種或多種癥狀的復發，和/或延長已經罹患疾病或病癥的患者保持癥狀緩解的時間。該術語包括調節疾病或病癥的閾值、發展和/或持續時間，或改變患者對疾病或病癥的應答方式。除非另有陳述，否則術語“藥學可接受的鹽”是指從藥學可接受的無毒的酸或堿(包括無機酸和堿以及有機酸和堿)制備的鹽。合適的藥學可接受的堿加成鹽包括從鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽或從賴氨酸、N，N'_二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制備的有機鹽。合適的無毒的酸包括無機酸和有機酸，諸如，乙酸，藻酸，鄰氨基苯甲酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，甲酸，富馬酸，糠酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，葡糖醛酸，谷氨酸，羥基乙酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，雙羥萘酸，泛酸，苯乙酸，磷酸，丙酸，水楊酸，硬脂酸，琥珀酸，對氨基苯磺酸，硫酸，酒石酸和對甲苯磺酸。特定的無毒的酸包括鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸和甲磺酸。因此，特定的鹽的例子包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其它是本領域公知的。例如，參見，Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.(MackPublishing,EastonPA:1990)andRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thed.(MackPublishing,EastonPA:1995)。除非另有陳述，否則術語“強效的TPHl抑制劑”是具有小于約ΙΟμΜ的TPH1_IC5(I的化合物。除非另有陳述，否則術語“預防”涵蓋了在患者開始罹患所述疾病或病癥之前起作用，其抑制或減少了疾病或病癥或其一種或多種癥狀的嚴重程度。該術語包括防病。除非另有陳述，否則術語“前體藥物”包括本文所公開的化合物的藥學可接受的酯，碳酸酯，硫代碳酸酯，N-酰基衍生物，N-酰基氧基烷基衍生物，叔胺的季銨衍生物，N-曼尼希堿，席夫堿，氨基酸綴合物，磷酸酯，金屬鹽和磺酸酯。前體藥物的例子包括這樣的化合物，該化合物包括可生物水解的部分(例如，可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酯、可生物水解的磷酸酯或可生物水解的酰脲類似物)。本文所公開的化合物的前體藥物可由本領域普通技術人員容易地預見和制備。例如，參見，DesignofProdrugs,Bundgaard,A.Ed.，Elseview,1985；Bundgaard，H.，“DesignandApplicationofProdrugs,，，ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krosgaard-LarsenandH.Bundgaard,Ed.，1991，Chapter5,p.113-191；禾口Bundgaard，H·，AdvancedDrugDeliveryReview,1992，8，1-38。除非另有陳述，否則化合物的“預防有效量”是指足以預防疾病或病況或與該疾病或病況有關的一種或多種癥狀或預防其復發的量。預防有效量的化合物是指一定量的治療齊IJ，其單獨或與其它藥劑組合，在疾病的預防中提供防病益處。術語“預防有效量”可包括改善總體防病性或增強其它預防性藥劑的預防效力的量。除非另有陳述，否則術語“保護基”當用來指經歷化學反應的分子的一部分時，是指在該化學反應條件下是非反應性的化學部分，并且其可被除去以提供在那些條件下具有反應性的部分。保護基是本領域公知的。例如，參見，Greene,Τ.W.和Wuts，P.G.Μ.，ProtectiveRroupsinOrRanicSynthesis(3rded.，JohnWiley&Sons1999)；Larock,R.C.,ComprehensiveOrRanicTransformations(2nded.，JohnWiley&Sons1999)。一些例子包括芐基，二苯基甲基，三苯甲基，Cbz，Boc，Fmoc，甲氧基羰基，乙氧基羰基和鄰苯二甲酰亞胺基。除非另有陳述，否則術語“擬鹵素”是指多原子陰離子，其在酸-堿、置換和氧化還原化學方面類似于鹵素離子，一般具有低堿度，在原子轉移自由基聚合條件下形成自由基。擬鹵素的例子包括疊氮化物離子、氰化物(cyanide)、氰酸根(cyanate)、硫氰酸根(thiocyanate)、硫代硫酸根(thiosulfate)、磺酸根(sulfonates)和磺酰鹵化物(磺酰基halides)。除非另有陳述，否則術語“選擇性TPHl抑制劑”是具有的TPH2_IC5(i是其TPH1_IC5(I的至少約10倍的化合物。除非另有陳述，否則術語“由5-羥色胺介導的疾病”、“由5-羥色胺介導的病癥”和“由5-羥色胺介導的疾病或病癥”是指具有一種或多種可歸因于由外周5-羥基色胺(5-HT)水平增加所引起的癥狀的疾病或病癥。除非另有陳述，否則術語化合物的“立體異構體富集的組合物”是指所述化合物及其立體異構體的混合物，該混合物包含的所述化合物多于其立體異構體。例如，(S)-丁-2-醇的立體異構體富集的組合物包括(S)-丁-2-醇和(R)-丁-2-醇以例如約60/40、70/30、80/20、90/10、95/5和98/2的比例存在的混合物。除非另有陳述，否則術語“立體異構體混合物”包括外消旋混合物以及立體異構體富集的混合物(例如，R/S=30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。除非另有陳述，否則術語“立體異構純”是指包含化合物的一種立體異構體并且實質上不含該化合物的其它立體異構體的組合物。例如，具有一個立構中心的化合物的立體異構純組合物實質上不含該化合物的相對的立體異構體。具有兩個立構中心的化合物的立體異構純組合物實質上不含該化合物的其它的非對映體。典型的立體異構純化合物包括大于約80重量％的化合物的一種立體異構體和小于約20重量％的該化合物的其它立體異構體，大于約90重量％的化合物的一種立體異構體和小于約10重量％的該化合物的其它立體異構體，大于約95重量％的化合物的一種立體異構體和小于約5重量％的該化合物的其它立體異構體，大于約97重量％的化合物的一種立體異構體和小于約3重量％的該化合物的其它立體異構體，大于約99重量％的化合物的一種立體異構體和小于約1重量％的該化合物的其它立體異構體。除非另有陳述，否則術語“被取代的”當用于描述化學結構或部分時，是指該結構或部分的衍生物，其中其一個或多個氫原子被諸如但不限于以下的原子、化學部分或官能團取代醇，醛，烷氧基，烷酰基氧基，烷氧基羰基，烯基，烷基(例如，甲基，乙基，丙基，叔丁基)，炔基，烷基羰基氧基(-0C(0)烷基)，酰胺(-C(0)NH-烷基-或-烷基NHC(0)烷基)，脒基(-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH2),胺(伯、仲和叔胺，諸如烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基)，芳酰基，芳基，芳基氧基，偶氮基，氨基甲酰基(-NHC(0)0-烷基-或-OC(0)NH-烷基)，甲氨酰(例如，CONH2,以及CONH-烷基，CONH-芳基和CONH-芳基烷基)，羰基，羧基，羧酸，羧酸酐，羧酸酰氯，氰基，酯，環氧化物，醚(例如，甲氧基，乙氧基)，胍基，鹵代，鹵代烷基(例如，-CC13，-CF3,-C(CF3)3),雜烷基，半縮酸，亞胺(伯和仲亞胺)，異氰酸酯，異硫氰酸酯，酮，腈，硝基，氧(即，以提供氧代基團)，磷酸二酯，硫化物，磺酰胺基(例如，SO2NH2)，砜，磺酰基(包括烷基磺酰基，芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基)，亞砜，硫醇(例如，巰基，硫醚)和脲(-NHC0NH-烷基-)。除非另有陳述，否則化合物的“治療有效量””是指足以在治療或處置疾病或病況中提供治療益處或足以延遲與疾病或病況有關的一種或多種癥狀或使與疾病或病況有關的一種或多種癥狀最小化的量。治療有效量的化合物是指一定量的治療劑，其單獨或與其它藥劑組合，在疾病或病況的治療或處置中提供治療益處。術語“治療有效量”可涵蓋改善總體治療性、減少或避免疾病或病況的癥狀或病因、或增強其它治療劑的治療效力的量。除非另有陳述，否則術語“TPHlIC5ci”是使用下文實施例中描述的體外抑制試驗測定的化合物對TPHl的IC5tl。除非另有陳述，否則術語“TPH2_IC5(I”是使用下文實施例中描述的體外抑制試驗測定的化合物對TPH2的IC5tl。除非另有陳述，否則術語“治療”涵蓋了在患者罹患所述疾病或病癥的同時起作用，其減少了疾病或病癥或其一種或多種癥狀的嚴重程度，或阻止或減緩疾病或病癥的進展。除非另有陳述，否則術語“包括”與“包括”具有相同的含義并且術語“包括”與“包括但不限于”具有相同的含義。類似地，術語“諸如”與“諸如但不限于”具有相同的含義。除非另有陳述，否則緊跟在一系列名詞前面的一個或多個修飾詞被認為適用于每個名詞。例如，措辭“任選被取代的烷基、芳基或雜芳基”與“任選被取代的烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基”具有相同的含義。注意到，構成更大化合物的一部分的化學部分在本文中可使用當該化合物部分作為單個分子存在時一般使用的名稱或作為基團存在時一般使用的名稱。例如，術語“批啶”和“批啶基”當用于描述與其它化學部分結合的部分時具有相同含義。因此，兩個措辭“Χ0Η，其中X是吡啶基”和“Χ0Η，其中X是吡啶”以相同含義被使用，并且包括化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。也應注意，如果結構或結構的一部分的立體化學未用例如粗體或虛線表示時，該結構或該結構的一部分被理解為涵蓋它們的所有的立體異構體。類似地，未具體說明具有一個或多個手性中心的化合物的手性中心的立體化學的化合物命名涵蓋了純的立體異構體及其混合物。另外，在圖中顯示的具有不飽和化合價的任何原子被假設為連接有足夠的氫原子以滿足化合價的要求。另外，用與一個虛線平行的一個實線表示的化學鍵涵蓋了單鍵和雙鍵(例如，芳香)，前提是如果化合價允許的話。5.2化合物本發明的具體方法包括使用強效的TPHl抑制劑。強效的TPHl抑制劑的實例在本文中和在都于2006年12月12日提交的美國專利申請11/638，677和60/874，596中公開。這些化合物比對_氯苯基丙氨酸具有顯著更高的效力，對_氯苯基丙氨酸的TPH1_IC50為約93μΜ。本發明的具體的實施方案采用了式I化合物及其藥學可接受的鹽和溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中A是任選被取代的環烷基、芳基或雜環；X是鍵，-0-，-S-,-C(O)-,-C(R4)=，=C(R4)-,-C(R3R4)-,-C(R4)=C(R4)-,-C=C-,-N(R5)-,-N(R5)C(O)N(R5)-,-C(R3R4)N(R5)-,-N(R5)C(R3R4)-,-ONC(R3)-,-C(R3)NO-,-C(R3R4)0-,-OC(R3R4)-,-S(O2)-,-S(O2)N(R5)_，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)_；D是任選被取代的芳基或雜環是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環、芳基或雜環；R2是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環、芳基或雜環；R3是氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選被取代的烷基；R4是氫，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；每個R5獨立地是氫或任選被取代的烷基或芳基；和η是0-3。具體化合物由式I(A)及其藥學可接受的鹽和溶劑合物表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其它化合物由式II及其藥學可接受的鹽和溶劑合物表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中A是任選被取代的環烷基、芳基或雜環；X是鍵，-0-，-S-,-C(O)-,-C(R4)=，=C(R4)-,-C(R3R4)-,-C(R4)=C(R4)-,-C=C-,-N(R5)-,-N(R5)C(O)N(R5)-,-C(R3R4)N(R5)-,-N(R5)C(R3R4)-,-ONC(R3)-,-C(R3)NO-,-C(R3R4)0-,-OC(R3R4)-,-S(O2)-,-S(O2)N(R5)-,-N(R5)S(O2)-,-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-;D是任選被取代的芳基或雜環；E任選地被取代的芳基或雜環；R1是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基_雜環、芳基或雜環；R2是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環、芳基或雜環；R3是氫，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基；R4是氧，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；R5是氫或任選被取代的烷基或芳基；和η是0-3。具體化合物由式II㈧表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>關于本文所公開的式子(例如，I，I(A)，II和II㈧)，具體化合物包括其中A是任選被取代的環烷基(例如，6-元和5-元)的那些。在一些化合物中，A是任選被取代的芳基(例如，苯基或萘基)。在其它化合物中，A是任選被取代的雜環(例如，6-元和5-元)。6-元雜環的例子包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。5-元雜環的例子包括吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和呋喃。在一些化合物中，A是芳香性的。在其它化合物中，A不是芳香性的。在一些化合物中。A是任選被取代的雙環部分(例如，吲哚、異吲哚、吡咯并吡啶或萘)。具體化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中=A1和A2各自獨立地是單環的且任選被取代的環烷基、芳基或雜環。由該式所涵蓋的化合物包括其中A1和/或A2是任選被取代的環烷基(例如，6-元和5-元)的那些。在一些化合物中，A1和/或^是任選被取代的芳基(例如，苯基或萘基)。在其它化合物中，A1和/或^是任選被取代的雜環(例如，6-元和5-元)。6-元雜環的例子包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。5-元雜環的例子包括吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和呋喃。在一些化合物中，A1和/或A2是芳香性的。在其它化合物中，A1和/或A2不是芳香性的。關于本文所公開的式子，具體化合物包括其中D是任選被取代的芳基(例如，苯基或萘基)的那些。在其它化合物中，D是任選被取代的雜環(例如，6-元和5-元)。6-元雜環的例子包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。5-元雜環的例子包括吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和呋喃。在一些化合物中，D是芳香性的。在其它化合物中，D不是芳香性的。在一些化合物中，D是任選被取代的雙環部分(例如，吲哚、異吲哚、吡咯并吡啶或萘)。關于本文所公開的式子，具體化合物包括其中E是任選被取代的芳基(例如，苯基或萘基)的那些。在其它化合物中，E是任選被取代的雜環(例如，6-元和5-元)。6-元雜環的例子包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。5-元雜環的例子包括吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和呋喃。在一些化合物中，E是芳香性的。在其它化合物中，E不是芳香性的。在一些化合物中，E是任選被取代的雙環部分(例如，吲哚、異吲哚、吡咯并吡啶或萘)。關于本文所公開的式子，具體化合物包括其中R1是氫或任選被取代的烷基的那些。在一些化合物中，R2是氫或任選被取代的烷基。在一些化合物中，η是1或2。在一些化合物中，X是鍵或S。在其它化合物中，X是-C(R4)=，=C(R4)_，-C(R3R4)_，-C(R4)=C(R4)-或-C三C-,并且，例如，R4獨立地是氫或任選被取代的烷基。在其它化合物中，X是-0-，-C(R3R4)0-或-OC(R3R4)_，并且，例如，R3是氫或任選被取代的烷基，以及R4是氫或任選被取代的烷基。在一些化合物中，R3是氫以及R4是三氟甲基。在一些化合物中，X是-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)_，并且，例如，R3是氫或任選被取代的烷基，R4是氫或任選被取代的烷基，以及R5是氫或任選被取代的烷基。在其它化合物中，X是-N(R5)_，-N(R5)C(0)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-或-N(R5)C(R3R4)-,并且，例如，R3是氫或任選被取代的烷基，R4是氫或任選被取代的烷基，以及每個R5獨立地是氫或任選被取代的烷基。其它化合物由下式表示<image>imageseeoriginaldocumentpage0</image>其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式所涵蓋<image>imageseeoriginaldocumentpage0</image>其中，例如，R3是氫。一些化合物由下式所涵蓋<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中Z1;Z2,Z3和Z4各自獨立地是N或CR6；每個R6獨立地是氫，氰基，鹵素，OR7,NR8R9，氨基，羥基，或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基-雜環海個R7獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；每個R8獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；每個R9獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；以及m是1-4。一些的這種化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>或，.R2其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>或入其中，例如，R3是氫。關于上述的各種式子，一些化合物為使得所有的HZ3和Z4是N。在其它化合物中，ZpZ2、Z3和Z4中只有三個是N。在其它化合物中，ZpZ2、Z3和Z4只有兩個是N。在其它化合物中，\、τ2、Z3和Z4中只有一個是N。在其它化合物中，HZ3和Z4都不是N。一些化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中Z'γ、ν2和廣3各自獨立地是N，ΝΗ，S，0或CR6；每個R6獨立地是氨基，氰基，鹵素，氫，OR7,SR7,NR8R9，或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；每個R7獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；每個R8獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基-雜環；每個R9獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基-雜環；以及P是1-3。一些的這種化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中，例如，R3是氫。關于上述的各種式子，一些化合物為使得所有的Z'pZ'2和2'3是N或NH。在其它化合物中，Z'γ、ν2和2'3中只有兩個是N或ΝΗ。在其它化合物中，Z'γ、ν2和V3中只有一個是N或ΝΗ。在其它化合物中，Z'ρΖ'2和2'3都不是N或NH。一些化合物由下式所涵蓋<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中Z〃i、Z〃2、Z〃jPZ"4各自獨立地是N或CRltl；每個Rltl獨立地是氨基，氰基，鹵素，氫，OR11,SRn，NR12R13,或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；每個R11獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；每個R12獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；和每個R13獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基-雜環。一些的這種化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中，例如，R3是氫。關于上述的各種式子，一些化合物為使得所有的Ζ〃ρΖ〃2、Z〃3和Z〃4是仏在其它化合物中，Ζ"”Z〃2、Z〃3和Ζ"4中只有三個是N。在其它化合物中，Ζ"”Ζ〃2、Ζ"3和Ζ"4中只有兩個是N。在其它化合物中，ζ〃λ、τ"2、Ζ〃3和Ζ〃4中只有一個N。在其它化合物中，z〃i、Z〃2、Z〃3和Ζ"4都不是N。一些化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中Z〃pZ"2、Z〃3和2〃4各自獨立地是N或CRltl；每個Rltl獨立地是氨基，氰基，鹵素，氫，OR11,SRn，NR12R13,或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；每個R11獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；每個R12獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；和每個R13獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基-雜環。一些的這種化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中，例如，R3是氫。關于上述的各種式子，一些化合物為使得所有的Z〃i、Z〃2、Z"3和Ζ"4是N。在其它化合物中，Ζ"”Ζ〃2、Ζ〃3和Ζ"4中只有三個是N。在其它化合物中，Ζ"”Ζ〃2、Ζ"3和ζ〃4中只有兩個是N。在其它化合物中，ζ〃λ、τ"2、ζ〃3和ζ〃4中只有一個是N。在其它化合物中，ζ"”Ζ〃2、Ζ〃3和Ζ"4都不是N。一些化合物由下式表示(Rio)qR1其取代基如本文所定義。其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(Rl0)q其取代基如本文所定義。其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其取代基如本文所定義。其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其取代基如本文所定義。本發明的一些化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中每個R14獨立地是氨基，鹵素，氫，C(O)Ra,ORa,NRbRc,S(O2)Ra，或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基-雜環；每個Ra獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基-雜環；每個Rb獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；每個Re獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；和m是1-4。關于本文所公開的各種式子，具體化合物包括以下的那些，其中A和E二者都是任選被取代的苯基并且，例如，X是-0-、-C(R3R4)0-或-OC(R3R4)_，并且，例如，R3是氫和R4是三氟甲基，并且，例如，η是1。本發明涵蓋了立體異構純化合物和它們的立體異構體富集的組合物。立體異構體可通過不對稱合成被制得或者使用標準技術諸如手性柱、手性拆解試劑或酶拆分技術被拆分得至LU例如，參見，Jacques，J.等人，Enantiomers，RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；ffilen,S.H.等人，Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,Ε.L.,StereochemistryofCarbonCompounds(McGrawHill,NY,1962)；禾口Wilen,S.H.,TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions,p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN,1972)。本發明的具體化合物是強效的TPHl抑制劑。特定化合物具有小于約10、5、2.5、1、0.75,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1或0.05μM的TPH1_IC50。具體化合物是選擇性TPHl抑制劑。特定化合物具有的TPHlIC5ci是它們的TPH2_IC50的約1/10、1/25、1/50、1/100、1/250、1/500或1/1000。具體化合物不顯著抑制人酪氨酸羥化酶(TH)。例如，具體化合物具有的對TH的IC50大于約100、250、500或1000μΜ。具體化合物不顯著抑制人苯基丙氨酸羥化酶(PAH)。例如，具體化合物具有的對PAH的IC50大于約100、250、500或1000μΜ。本發明的具體化合物不顯著結合于(例如，抑制IC5tl大于約10、25、50、100、250、500、750或ΙΟΟΟμΜ)以下的一種或多種血管緊張肽轉化酶，紅細胞生成素(EPO)受體，因子IX，因子XI，整聯蛋白(例如，α4)，異噁唑啉或異噁唑纖維蛋白原受體，金屬蛋白酶，中性肽鏈內切酶(NEP)，磷酸酶(例如，酪氨酸磷酸酶)，磷酸二酯酶(例如，PDE-4)，聚合酶，PPARγ，TNF-α，血管細胞粘著分子_1(VCAM-I)，或玻連蛋白受體。化合物結合于(例如，抑制)任何這些靶標的能力可以容易地使用本領域已知方法(如上面引用的參考文獻中所述的方法)測定。本發明的具體化合物不抑制細胞粘合。當被給予到哺乳動物(例如，小鼠，大鼠，狗，猴子或人)時，本發明的某些化合物不容易穿過血/腦屏障(例如，血液中低于約5、2.5、2、1.5、1、0.5或0.01%的化合物進入腦)。化合物能或不能穿過血/腦屏障的能力可以采用本領域已知的方法測定。例如，Riant,P.等)κ,TournalofNeurochemistry51421-425(1988)；Kastin,A.J.，Akerstrom,V.,T.Pharmacol.Exp.Therapeutics294:633-636(2000)；W.A.Banks,W.Α.等人，Τ.Pharmacol.Exp.Therapeutics3021062-1069(2002)。5.3化合物的合成本發明的化合物可由本領域已知方法或本文所述方法制備。例如，關于式I，其中E是苯基和D是任選被取代的吡嗪、噠嗪、吡啶或苯基的化合物一般地可通過路線1中所示方法制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>路線1其中，例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中X是-OCR3-的化合物一般地可使用如路線2中所示的方法制備，其中R3是CF3和D是嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>路線2其中，例如，A是任選被取代的苯基、聯苯基或萘基。本發明的化合物還可使用如路線3中所示的方法制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>路線3其中P1是R1或保護基;P2是保護基；P3是OR2或保護基；X'是例如0或NJ1和Y3是鹵素(例如，Br、Cl)或合適的擬鹵化物(例如，三氟甲磺酸酯)；和每個R'獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基、烷基_雜環、芳基或雜環，或者與它們所連接的氧原子一起形成環狀二氧雜硼戊烷(例如，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)。基團A、RpHRdnm的定義如本文別處的定義。所述部分Z〃i、Z〃2、Z〃3和Ζ"4也如本文所定義，盡管可理解的是，關于上面所示的路線，它們中之一連接于苯基環。例如，Ζ"i*Z〃4可獨立地是CRltl(其定義如本文所述)，同時Z“2是N和Ζ"3是與相鄰苯基環結合的碳原子。上面所示的單獨的反應可以使用本領域已知的條件進行。例如，適于硼和含鹵素的部分進行Suzuki偶合的鈀催化劑和條件是公知，并且如下提供了實施例。另外，保護基的類型和合適的應用是公知的，諸如它們的除去和用諸如但不限于氫的部分替換它們(例如，在酸或堿條件下進行水解)。A部分可以是雙環(例如，任選被取代的聯苯基)。在此情況下，含有A的起始材料可如下制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中Y2是鹵素或擬鹵素，以及每個R獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基、烷基_雜環、芳基或雜環，或者與它們所連接的氧原子一起形成環狀二氧雜硼戊烷(例如，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)。另一個制備其中D是任選被取代的嘧啶或三嗪的化合物的方法如以下路線4所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>路線4其中，例如，X是N、0或S，以及re的定義如下所述FG=B(OH)2,當E是任選被取代的苯基時<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>當E是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>本發明的化合物的酯衍生物和其它化合物可容易地使用如以下路線5所示的方法制備，其中E是任選被取代的苯基路線5可供選擇的制備三嗪基化合物的方法如路線6所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>路線6環狀部分D可具有多種結構中的任一種，其可容易地被并入到本發明的化合物中。例如，其中D是噁唑的化合物可如以下路線7所示制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>路線7使用本領域已知的方法，可將上文所示的合成方法容易地進行修改以獲得各種化合物。例如，可使用本領域已知的手性色譜法和其它技術來分離最終產品的立體異構體°例如，參見，Jacques,J.等人，Enantiomers,RacematesandResolutions(ffileyInterscience,NewYork,1981)；ffilen,S.H.等人，Tetrahedron332725(1977)；Eliel,Ε.L.，StereochemistryofCarbonCompounds(McGrawHill,NY,1962)；禾口ffilen,S.H.，TablesofResolvinRARentsandOpticalResolutions,p.268(E.L.Eliel,Ed.，Univ.ofNotreDamePress,NotreDame，IN，1972)。另外，如上文一些路線所示的，合成可采用手性起始材料以獲得立體異構體富集的或純的產物。5.4用法本發明涵蓋了影響(例如減緩)胃腸傳輸和胃排空的方法，該方法包括抑制有需要的患者的外周色氨酸羥化酶(例如TPH1)。有需要的患者包括腹瀉患者和對腹瀉敏感的患者(例如，攝取藥物或經歷可以引起腹瀉的治療諸如化療的患者)。優選的方法避免了以可測量的程度影響中樞神經系統(CNS)內的5-羥色胺水平。一個實施方案涵蓋了減緩患者的胃腸傳輸的方法，該方法包括對患者施用足夠量的強效TPHl抑制劑。另一個實施方案涵蓋了減緩患者的胃排空的方法，該方法包括對患者施用足夠量的強效TPHl抑制劑。活性藥物成分(例如強效的TPHl抑制劑)足以實現所需的藥理學效果的量可容易地由本領域技術人員確定。例如，患者可被施用小劑量的化合物，然后經時逐漸施用更大的劑量，直到達到所需的效果。本發明的具體方法避免了與CNS5-羥色胺水平改變有關的副作用。這些副作用的實例包含興奮、焦慮癥、抑郁癥和睡眠障礙(例如失眠和睡眠失調)。5.5藥物組合物本發明涵蓋了包含本發明的一種或多種化合物的藥物組合物。某些藥物組合物是適于經口、經粘膜(例如，經鼻，舌下，陰道，經頰或直腸)，非腸道(例如，皮下，靜脈內，快速濃注，肌肉內或動脈內)或透皮給藥至患者的單一單位劑量形式。劑量形式的例子包括但不限于片劑；錠劑；膠囊，諸如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑；菱形劑；糖錠；分散體；栓劑；膏劑；泥敷劑(泥罨劑)；糊劑；粉劑；敷料；霜劑；膏藥；溶液；貼劑；氣霧劑(例如，經鼻噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適于經口或粘膜給藥至患者的液體劑型，包括懸浮液(例如，水性或非水性的液體懸浮液，水包油型乳液，或油包水型液體乳液)，溶液和酏劑；適于非腸道給藥至患者的液體劑型；和無菌固體(例如，晶體或無定形固體)，其可被重構以提供適于非腸道給藥至患者的液體劑型。所述制劑將適合給藥方式。例如，對在胃內降解敏感的化合物的口服給藥可使用腸溶衣來實現。類似地，制劑可含有促進活性成分遞送到達作用部位的成分。例如，化合物可在脂質體配方中被給予以便保護它們免受降解酶的破壞，促進在循環系統中的轉運，和實現它們的跨細胞膜遞送。類似地，溶解性差的化合物在以下試劑的幫助下可被并入液體劑型(和適于重建的劑型)中增溶劑，乳化劑，和表面活性劑諸如但不限于環糊精(例如，α-環糊精，β-環糊精，Captisol，和Encapsin(例如，參見，Davis和Brewster，Nat.Rev.DrugDisc.31023-1034(2004))，Labrasol,Labrafil,Labrafac,cremaforh和非水性溶劑，諸如但不限于乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐基醇，苯甲酸芐基酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜(DMS0)，生物相容性油(例如，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇，山梨糖醇酐的脂肪酸酯，及其混合物(例如DMSO玉米油)。溶解性差的化合物還可采用本領域已知的其它技術被并入到懸浮液中。例如，化合物的納米粒子可被懸浮在液體中以提供納米懸浮液(例如，參見，Rabinow,NatureRev.DrugDisc.3:785_796(2004))。本文所述的化合物的納米粒子形式可通過以下的文獻中所述的方法制備美國專利公開Nos.2004-0164194，2004-0195413，2004-0251332，2005-0042177AL2005-0031691A1,和美國專利Nos.5，145，684，5，510，118，5，518，187，5，534，270,5，543，133,5，662，883,5，665，331,5，718，388,5，718，919,5，834，025,5，862，999，6，431，478，6，742，734，6，745，962，所述文獻各自以全文被并入本文作為參考。在一個實施方案中，納米粒子形式包括平均粒度小于約2000納米、小于約1000納米或小于約500納米的粒子。劑量形式的組成、形狀和類型一般地隨著使用的不同而異。例如，在疾病的快速治療中所用的劑量形式與在相同疾病的長期治療中使用的劑量形式相比，前者可包含更大量的一種或多種活性成分。類似地，非腸道劑量形式與用于治療相同疾病的口服劑量形式相比，前者包含更少量的一種或多種活性成分。如何解決這些差異對于本領域技術人員而言是顯而易見的，例如，參見，Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.,MackPublishing,EastonPA(1990)。5.5.1口服劑量形式本發明的適于口服給藥的藥物組合物可作為離散的劑量形式存在，諸如但不限于片劑(例如，咀嚼片)，錠劑，膠囊和液體(例如，加香糖漿劑)。這種劑量形式含有預定量的活性成分，并且可通過本領域技術人員公知的制藥方法來制備。一般地，參見Remington'sPharmaceuticalSciences，18thed.,MackPublishing，EastonPA(1990)o典型的口服劑量形式通過將活性成分與符合常規藥物配合技術的至少一種賦形劑密切混合來制備。根據希望給藥的制劑形式而異，賦形劑可采取多種形式。因為片劑和膠囊容易給藥，它們代表了最有利的口服劑量單位形式。如果希望，片劑可通過標準的水性或非水性技術進行包衣。這種劑量形式可通過常規的制藥方法被制得。通常，通過將活性成分與液體載體、細分散的固體載體或二者均勻地和密切地混合，并且如有必要然后使產品成型來所需形式來制備藥物組合物和劑量形式。崩解劑可被并入到固體劑型中以促進快速崩解。潤滑劑可被并入以幫助劑量形式(例如，片劑)的制備。5.5.2非腸道劑量形式非腸道可通過各種途徑，包括皮下、靜脈內(包括快速濃注)、肌肉內和動脈內途徑，被給予到患者。因為非腸道劑型的給藥通常繞開患者對污染物的天然防御，因此，非腸道劑型特別是無菌的或者能夠在對患者給藥前經過滅菌。非腸道劑型的例子包括準備用于注射的溶液，準備被溶解或懸浮在藥學可接受的注射用媒介物中的干燥產品，準備用于注射的懸浮液，以及乳液。可用于提供本發明的非腸道劑型的合適的媒介物是本領域技術人員公知的。實施例包括注射用水USP；含水媒介物諸如氯化鈉注射液，林格注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化鈉注射液，和乳酸化林格注射液；與水可混溶的媒介物諸如乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和無水媒介物諸如玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐基酯。6.實施例6.IHPLC表征在一些以下的合成實施例中，提供了高效液相色譜法(HPLC)的保留時間。除非另作說明，否則用來獲得這些保留時間的各種條件如下描述方法AYMC-PACKODS-A3.0x50mm；溶劑A=90%水，10%MeOH,0.1%TFA；溶劑B=90%]^0!1，10%水，0.1%TFA；B%0_100%，在4分鐘內；流速=2ml/min；檢測波長=220nm.方法BYMC-PACKODS-A3.0x50mm；溶劑A=90%水，10%MeOH,0.1%TFA；溶劑B=90%]^0!1，10%水，0.1%TFA；%ΒΙΟ-100%，在4分鐘內；流速=3ml/min；檢測波長=220nm.方法CYMC-PACKODS-A3.0x50mm；溶劑A=90%水，10%MeOH,0.1%TFA；溶劑B=90%Me0H，10%水，0.1%TFA；B%0_100%，在5分鐘內；流速=2ml/min.；檢測波長=220nm.方法D:ShimVPODS4.6x50mm；溶劑A=90%水，10%MeOH，0.1%TFA；溶劑B=90%Me0H，10%水，0.1%TFA；B%0_100%，在4分鐘內；流速=3ml/min.；檢測波長=220nm.方法E:ShimVPODS4.6x50mm；溶劑A=90%水，10%MeOH，0.1%TFA；溶劑B=90%]^0!1，10%水，0.1%TFA；B%0_100%，在4分鐘內；流速=3ml/min；檢測波長=254nm.方法F=YMC-PACKODS-A4.6x33mm；溶劑A=90%水，10%MeOH,0.1%TFA；溶劑B=90%Me0H，10%水，0.1%TFA；B%0_100%，在4分鐘內；流速=3ml/min.；檢測波長=220nm.方法G=YMC-PACKODS-A4.6x50mm；溶劑A=90%水，10%MeOH,0.1%TFA；溶劑B=90%]^0!1，10%水，0.1%TFA；B%0_100%，在2分鐘內；流速=2.5ml/min.；檢測波長=220nm.方法H:C184.6x20mm；溶劑A=90%水，10%MeOH，0.1%TFA；溶劑B=90%MeOH，10%水，0.TFA；B%0-100%，在2分鐘內，流速=2ml/min.；檢測波長=220nm.方法I:YMCPACKODS-A3.0x50mm；溶劑A=90%水，10%Me0H，0.1%TFA；溶劑B=90%Me0H，10%水，0.TFA10-100%，在4分鐘內；流速=2ml/min.；檢測波長=220nm.方法J:YMCPackODS-A3.0x50mm；溶劑A=H20,0·1%TFA；溶劑B=MeOH，0·1%TFA；%B約10到約90%，在4分鐘內；流速=2ml/min.；檢測波長=220nm.方法K:SunfireC1850mmx4.6mmx3.5μm；溶劑A=IOmMNH4OAc,在水中；溶劑B=MeCN；B%10-95%，在2分鐘內；流速=4.5ml/min.；檢測波長=220nm.方法L=SunfireC1850mmx4.6mmx3.5μm；溶劑A=IOmMNH4OAc；溶劑B=MeCN；2-20%在0.8分鐘內，然后達到95%B，在2分鐘內；流速=4.5ml/min.；檢測波長=220nm.方法M:YMC-PACKODS-A4.6x33mm；溶劑A=90%水，10%MeOH,0.1%TFA；溶劑B=90%]^0!1，10%水，0.1%TFA；B%0_100%，在5分鐘內；流速=2.5ml/min.；檢測波長=254nm.方法N:YMC-PACKODS-A3.0x50mm；溶劑A=H20,0.1%TFA；溶劑B=MeOH，0.1%TFA；B%10-90%，在4分鐘內；流速=2ml/min.；檢測波長=220和254nm.方法0:YMC-PACKODS-A3.0x50mm；溶劑A=90%水，10%MeOH含0.1%TFA；溶劑B=90%]^0!1，10%水，含0.1%TFA；B%0_100%，在4分鐘內；流速=2ml/min.；檢測波長=220和254nm.方法P=ShimPackVPODS4.6x50mm；溶劑A=90%H20,10%MeOH,1%TFA；溶劑B=10%H20,90%MeOH,1%TFA；B%0_100%，在2分鐘內；流速=3.5ml/min.；檢測波長=220和254nm.方法Q:ShimVPODS4.6x50mm；溶劑A=H2O,含0.1%TFA；溶劑B=MeOH，含0.1%TFA；B%0-100%，在4分鐘內；流速=3ml/min.；檢測波長=254nm.方法R:YMCPackODS-A4.6x33mm；溶劑A=H20,0.1%TFA；溶劑B=MeOH含0.1%TFA；B%10-90%，在3分鐘內；流速2ml/min.；檢測波長220和254nm.方法S=YMC-PackODS-A3.0x50mm；溶劑A=90%H20,10%MeOH,1%TFA；溶劑B=10%H20,90%MeOH,1%TFA；B%10-90%，在4分鐘內；流速=2ml/min.檢測波長=220和254nm。6.2(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-I-(萘-2-基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將2-氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(200mg，1.21mmol)、(R)_(+)(2_萘基)乙基胺(207mg，1.21mmol)和二異丙基-乙基胺(3.63mmol)的混合物溶解在150ml的1，4-二氧雜環己烷中。將溶液在90°C回流3小時。在反應完成(通過LCMS監控)后，除去溶齊IJ，用CH2Cl2(IOOml)和H2O(IOOml)提取反應混合物。分離有機層并用H2O(2x100ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到粗制中間體。將粗制化合物溶解在位于20ml微波反應小瓶中的5ml的MeCN和5ml的H2O中。向該溶液中加入L-對-硼基-苯基丙氨酸(253mg，1.21mmol)、碳酸鈉(256mg,2.42mmol)和催化量的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(42.Img,0.06mmol)。將該混合物密封并在微波反應器中在150°C攪拌5分鐘，然后通過硅藻土過濾。將濾液濃縮并溶解在MeOH和H2Od1)中，通過制備性HPLC純化，使用Me0H/H20/TFA溶劑系統。將合并的純級分真空蒸發并進一步在冷凍干燥器干燥，得到238mg的2-氨基-3-{4-[4-氨基-6-(l-萘-2-基)-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪_2_基]-苯基}-丙酸(收率46%，LC柱YMCPackODS-A3.0x50mm,%B=0100%，梯度時間=4min，流速=2ml/min，波長=220，溶劑A=9010水:MeOHw/0.1%TFA，溶劑B=90IOMeOH水w/0.1%TFA,RT=2.785min,MS:M+1=429).NMR:1H-WrGOOMHz,CD3OD)δ1.65(d,3H)，3.22-3.42(m,2H)，4.3(m,1H)，5.45(m,1H)，7.4(m,1H)，7.6(m4H)，7.8(m,4H)，8.2(m,2H)。6.3(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-I-(萘-2-基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)丙酸的可供選擇的合成通過形成萘胺(1當量)、二氰化鈉(0.95eq.)以及在n-BuOHH2O(11)中的5NHCKleq.)的混合物，制備(R)(1_(萘_2_基)乙基)氰基胍。將該混合物在密封管中在160°C回流1天，并通過LCMS監控反應進程。在反應完成后，減壓除去溶劑(n-BuOH)并加入INHCl以調節pH到3-5的范圍。用EtOAc(2x100)提取含水溶液并將合并的有機相用Na2SO4干燥。真空除去溶劑得到粗產物。將該化合物用ISCO柱色譜法純化，使用溶劑體系EtOAc己烷(73和11)，獲得1-22.5克規模，白色固體，48-71%收率。NMR=1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ1.5(d，3H)，5.1(m，1H)，7·5(m，4H)，7·8(s，1H)，7·9(m，2H)；LCMS:RT1.69，M+l:239，收率71%0根據路線6所示方法，從(R)-l-(l_(萘-2-基)乙基)氰基胍制備標題化合物。6.4(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((4‘-甲基聯苯_4_基)甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將2-氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(100mg，0.606mmol)、4‘-甲基-聯苯-4-基-甲基胺(142mg，0.606mmol)和碳酸銫(394mg，1.21mmol)的混合物溶解在位于5ml微波小瓶中的1，4-二氧雜環己烷(1.5ml)和吐0(1.5ml)中。將混合物在微波反應器中在100°C攪拌15分鐘。除去溶劑并將殘余物溶解在CH2Cl2(20ml)中并用H2O(2x20ml)洗滌，用Na2SO4干燥，然后真空除去溶劑。然后將粗制中間體溶解在位于5ml微波小瓶中的1.5ml的MeCN和1.5ml的H2O中。向該溶液中加入L-對-硼基-苯基丙氨酸(126mg，0.606mmol)、碳酸鈉(128mg,1.21mmol)和催化量的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(21.Img,0.03mmol)。將該混合物密封并在微波反應器中在150°C攪拌5分鐘，然后通過硅藻土過濾。濃縮濾液并溶解在MeOH和H2O(11)中，通過制備性HPLC純化，使用Me0H/H20/TFA溶劑系統。將合并的純級分真空蒸發并另外在冷凍干燥器中干燥，得到21.6mg的2-氨基-3-(4-{4-氨基-6-[(4'-甲基-聯苯-4-基甲基)-氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸(LC柱YMCPackODS-A3.0x50mm，％B=0100%，梯度時間=4min，流速=2ml/min，波長=220，溶劑A=9010水:MeOHw/0.1%TFA，溶劑B=90IOMeOH水w/0.1%TFA,RT=3.096min,MS:M+1=455).1HNMR(400MHz,CD3OD)δ2.33(s，3H)，3·24-3.44(m,2H)，4.38(m,1H)，7.02(d,2H)，7.42(m,2H)，7.50-7.60(m,6H)，8.22(m,2H)。6.5(S)-2-氨基_3_(4_(4_嗎啉基_6_(萘_2_基甲基氨基)_1，3，5_三嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將2，4-二氯-6-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪(121mg，0.516mmol)、C_萘-2-基-甲基胺鹽酸鹽(100mg，0.516mmol)、碳酸銫(336mg，1.03mmol)的混合物溶解在位于5ml微波小瓶中的1，4_二氧雜環己烷(1.5ml)*H20(1.5ml)中。將該混合物在微波反應器中在180°C攪拌600秒。除去溶劑，將殘余物溶解在CH2Cl2(IOml)中并用H2O(2x10ml)洗滌，用Na2SO4干燥，然后真空干燥。將殘余物用制備性HPLC純化，得到20mg的中間體(收率11%，M+1=356)。然后將該中間體溶解在位于2ml微波小瓶中的0.5ml的MeCN和0.5πι1&Η20中。向該溶液中加入L-對-硼基-苯基丙氨酸(11.7mg，0.0562mmOl)、碳酸鈉(11.9mg,0.112mmol)和催化量的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(2.Omg,5%)。將混合物密封并在微波反應器中在150°C攪拌5分鐘，然后通過硅藻土過濾。濃縮濾液并溶解在MeOH和H20(11)中，并通過制備性HPLC純化，使用Me0H/H20/TFA溶劑系統。將合并的純級分真空蒸發并進一步在冷凍干燥器上干燥，得到17mg的2-氨基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-6-[(萘-2-基甲基)-氨基]_[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸(收率63%，LC方法B,RT=3.108min,MS:M+1=486)。6.6(2S)_2_氨基_3_(4_(2_氨基_6_(2，2，2-三氟(2_(三氟甲基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在0°C將四丁基氟化銨(0.1ml；1.0M，在四氫呋喃中的溶液)加入到2_三氟甲基-苯甲醛(1.74g,IOmmol)和三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF3)(1.8ml,12mmol)在IOmlTHF中的溶液中。將形成的混合物回溫到室溫并攪拌4小時。然后用12ml的INHCl處理反應混合物并攪拌過夜。將產物用乙酸乙酯(3x20ml)提取。分離有機層并用硫酸鈉干燥。蒸發有機溶劑，得到2.2g的1-(2-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，收率90%。將NaH(80mg，60%，3.(Mimol)加入到1_(2_三氟甲基苯基)_2，2，2_三氟-乙醇(244mg,Immo1)在IOml的無水THF的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg，lmmol)，然后將反應混合物在70°C加熱1小時。冷卻后，加入5ml的水并使用乙酸乙酯(20ml)提取產物。有機層用硫酸鈉干燥。旋轉蒸發除去溶劑，得到267mg的4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-(2-三氟甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率71%。在微波小瓶中加入4-氯-2-氨基-6-[l-(2-三氟甲基苯基)-2，2，2_三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.lmmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和Iml的乙腈，0.7ml的水。向上述溶液中加入0.3ml的IN碳酸鈉水溶液，然后加入5摩爾％的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將反應容器密封并用微波照射加熱到150°c歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過制備性LC進行純化，得到5.6mg的2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-l-(2-三氟甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(m,3H)，7.80(d,J=8.06Hz,1H)，7.74(t,J=7.9IHz1H)，7.63(t,J=8.06Hz,1H)，7.41(d,J=8.3Ηζ，2Η)，7·21(m,1H)，6.69(s，1H)，3.87(m,1H)，3.34(m,1H)，3.08(m,1H)。6.7(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-對-甲苯基乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在0°C將四丁基氟化銨(0.Iml；1.0M，在四氫呋喃中的溶液)加入到4_甲基-苯甲醛(1.2g，1Ommol)和TMSCF3(1.8ml,12mmol)在IOmlTHF中的溶液中。將形成的混合物回溫到室溫并攪拌4小時。然后用12ml的INHCl處理反應混合物并攪拌過夜。將產物用乙酸乙酯(3x20ml)提取。分離有機層并用硫酸鈉干燥。蒸發有機溶劑，得到1.6g的1_(4_甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，收率86%。將妝!1(8011^，60%，3.Ommol)加入到1_(4_甲基苯基)_2，2，2_三氟-乙醇(190mg，lmmol)在IOml的無水THF中的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg，lmmol)，然后將反應混合物在70°C加熱1小時。冷卻后，加入5ml的水，并使用乙酸乙酯(20ml)提取產物。有機層用硫酸鈉干燥。通過旋轉蒸發除去溶劑，得到209mg的4-氯-6-[l-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率66%。在微波小瓶中加入4-氯-2-氨基-6-[l-(4-甲基苯基)_2，2，2_三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.lmmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和Iml的乙腈、0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.3!111，1沁，然后加入5摩爾％的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將該反應容器密封并使用微波加熱到150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過制備性LC進行純化，得到14.6mg的2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(4-甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.94(d,J=8.20Hz,2H),7.47(d,J=7·24Ηζ，4Η)，7.27(d,J=8.01Ηζ，2Η)6.80(s,1Η)，6.75(m,1Η)，4.30(t,1Η)，3.21-3.44(m，2H)，2.37(s,3Η)。6.8(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-環己基_2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將環己烷甲醛(0.9g，5mmol)溶解在IOml的含水的1，4_二氧雜環己烷中，向其中加入200mg(IOmmol)的氫化硼鈉。反應在室溫下進行過夜。在反應完成后，加入5ml的10%HCl溶液并用乙酸乙酯提取產物。分離有機層并用硫酸鈉干燥。蒸發有機溶劑，得到0.8g的1-環己基-2,2,2-三氟-乙醇，收率88%。將妝!1(8011^，60%，3.Ommol)加入到1_環己基_2，2，2_三氟-乙醇(182mg，lmmol)在IOml的無水THF中的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg,lmmol)，然后將反應混合物在70°C加熱1小時。冷卻后，加入5ml的水，并使用乙酸乙酯(20ml)提取產物。有機層用硫酸鈉干燥。通過旋轉蒸發除去溶劑，得到202mg的4-氯-6-[1-環己基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率65%。在微波小瓶中加入4-氯-2-氨基-6-[l-環己烷-2，2，2_三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.lmmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和Iml的乙腈、0.7ml的水，向上述溶液中加入0.3ml的碳酸鈉水溶液(IM)，然后加入5摩爾％的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將該反應容器密封并用微波加熱到150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干，將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，產物通過制備性LC進行純化，得到4.9mg的2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(l-環己基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶_4_基}-苯基)-丙酸。1HNMR(300MHz,CD3Cl)δ7.95(d,J=8.39Hz，2H)，7.49(d,J=8.39Hz，2H)，6.72(s,1H)，5.90(m,1H)，4.33(t,1H)，3.21-3.44(m,2H)，1.73-2.00(m,6H)，1.23-1.39(m,5H)。6.9(S)-2-氨基-3-(4-(6-(2-氟苯氧基)嘧啶_4_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將妝!1(8011^，60%，3.011111101)加入到2_氟苯酚(112mg，lmmol)在IOml的無水THF中的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，加入4，6-二氯-嘧啶(149mg，lmmol)，然后將反應混合物在70°C加熱1小時。冷卻后，加入5ml的水，并使用乙酸乙酯(20ml)提取產物。有機層用硫酸鈉干燥。通過旋轉蒸發除去溶劑，得到146mg的4-氯-6-(2-氟苯氧基)_嘧啶，收率65%。在微波小瓶(2ml)中加入4_氯_6-[2_氟苯氧基]-嘧啶(33mg，0.lmmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和Iml的乙腈、0.7ml的水，向上述溶液中加入0.3ml的碳酸鈉水溶液(1M)，然后加入5摩爾％的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將該反應容器密封并用微波加熱到150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干，將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，產物通過制備性LC進行純化，得到4.9mg的2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1_2_氟苯基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1H匪R(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H)，8·17(d,J=8.06Ηζ，2Η)，7·63(s,1Η)，7·50(d,J=8.06Ηζ，2Η)，7·30(m，5H)，4·33(m,1Η)，3·34(m,1Η)。6.10(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(3-(4-氯苯基)哌啶基)_1，3，5_三嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在0°C將3-(4-氯苯基)哌啶(232mg，l_ol)加入到2，4_二氯三嗪(149.97mg，lmmol)和300mg的二異丙基乙基胺在IOml的THF中的溶液中。將形成的混合物回溫到室溫并攪拌1小時。將產物用乙酸乙酯(3x20ml)提取。分離有機層并用硫酸鈉干燥。蒸發有機溶劑，得到328mg的2-氯-4-[3-(4-氯苯基)_哌啶基]-[1，3，5]三嗪。在微波小瓶中加入2-氯-4-[3-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-[1，3，5]三嗪(62mg，0.2mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(60mg，0.3mmol)、Iml的乙腈和0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.6ml；1M)，然后加入5摩爾％的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將該反應容器密封并用微波加熱到150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過制備性LC進行純化，得到5.Img的2-氨基-3-(4-{4-[3-(4-氯苯基)_哌啶-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ8.58(d，2H)，8·05(d，2H)，7·47(m，5H)，4·96(m,1Η)，4·23(m，2H)，3.21-3.44(m,4H)，2.37(m,5H)。6.11(2S)_2_氨基_3_(4_(4_氨基_6_(2,2,2-三氟苯基乙氧基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>^NaH(80mg,60%,3.Ommol)加入到2，2，2_三氟苯基-乙醇(176mg,lmmol)在IOml的無水1，4_二氧雜環己烷的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，然后在0°C加入到2_氨基_4，6-二氯-三嗪(164mg，lmmol)在30ml的1，4_二氧雜環己烷中的溶液中歷時1小時。然后將反應混合物回溫到室溫。在反應完成后，加入5ml的水并用乙酸乙酯(20ml)提取產物。有機層用硫酸鈉干燥。通過旋轉蒸發除去溶劑，得到198mg的4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基]-[1，3，5]三嗪-2-基胺，收率65%。在微波小瓶中加入4-氯-6-[2，2，2_三氟-1-苯基-乙氧基]-[1，3，5]三嗪_2_基胺(33mg，0.lmmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)Uml的乙腈和0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.3!111，說，然后加入5摩爾％的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將該反應容器密封并用微波加熱到150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過制備性LC進行純化，得到3.2mg的2-氨基-3-{4-[4-氨基-6-(1-苯基-2，2，2-三氟-乙氧基]-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基)-丙酸。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.22(d,J=8.20Hz，2H)，7.52(m，2H)，7.33(m，5H)6.62(m，1H)，4.19(t,1H)，3.1-3.33(m,2H)。6.12(S)-2-氨基-3-(5-(4-氨基-6-((R)-I-(萘-2-基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基)吡啶-2-基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>將6-氯-N-[1-萘-2-基-乙基]_[1，3，5]三嗪_2，4_二胺(30mg，0.Immo1)、2-boc-保護的氨基-3-{3-[4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊烷_2_基)-吡啶-2-基]-丙酸(50mg，0.15mmol)Uml的乙腈和0.7ml的水加入到微波小瓶中。將碳酸鈉水溶液(0.3mlandIN)加入到微波小瓶中，然后加入5摩爾％的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將該反應容器密封并用微波加熱到150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干，將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過制備性LC進行純化，得到7mg的被boc保護的2-氨基-3-{5-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)[1，3，5]三嗪-2-基]-吡啶-2-基}丙酸。將上述產物(7.Omg)在0.Iml10%TFA/DCM溶液中攪拌2小時，得到1.Img的2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-吡啶-2-基}丙酸。1H匪R(300MHz,CD3Cl)δ9.35(d,1H)，8·57(m,1H)，7.85(m，4H)，7·45(m，4H)，6·94(s，1H)，5.58(m,1H)，4.72(m,2H)，4.44(m,1H)，1.42(d,3H)。6.13(S)-2-氨基-3-(3-(4-氨基-6-((R)-I-(萘-2-基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基)-IH-吡唑-1-基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>將6-氯-N-[1-萘-2-基-乙基]_[1，3，5]三嗪_2，4_二胺(30mg，0.Immo1)、2-boc-保護的氨基-3-{3-[4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊烷_2_基)-吡唑-1-基]-丙酸(50mg，0.15mmol)Uml的乙腈和0.7ml的水加入到微波小瓶中。將碳酸鈉水溶液(0.3mlandIN)加入到微波小瓶中，然后加入5摩爾％的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將該反應容器密封并用微波加熱到150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干，將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過制備性LC進行純化，得到6.Smg的被boc保護的2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(l-萘-2-基-乙基氨基)[1,3,5]三嗪-2-基]-吡唑-l-基}丙酸。將上述產物(6.8mg)在0.Iml10%TFA/DCM溶液中攪拌2小時，得到3mg的2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪_2_基]-吡唑-1-基}丙酸。1HNMR(300MHz,CD3Cl)δ8.52(s，1H)，8.21(s，1H)，7.74(m，4H)，7.36(m，3H)，5.35(m，1H)，4.72(m,2H)，4.44(m,1H)，1.55(d,3H)。6.14(S)-2-氨基_3_(4‘-(3_(環戊基氧基)~4~甲氧基芐基氨基)聯苯_4_基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將三乙酰氧基-硼氫化鈉(470mg，2.21mmol)加入到4_溴-苯基胺(252mg，1.47mmol)和3-環戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(324mg,1.47mmol)在IOml的1，2-二氯乙烷(DCE)的溶液中，加入0.5ml的HOAc。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入15ml的DCE。有機相用水洗滌并用硫酸鈉干燥。通過旋轉蒸發除去溶劑，得到656mg的粗制(4-溴-苯基)_(3-環戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺。其無需進一步純化即可用于下一步。向Emrys微波用工藝小瓶(2_5ml)中加入(4_溴-苯基)-(3_環戊基氧基_4_甲氧基-芐基)-胺(84mg，0.22mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(46mg，0.22mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(2!111，說)，然后加入5摩爾％的二氯二-(三苯基膦)_鈀(II)。將該反應容器密封并用微波加熱到150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中并通過制備性LD進行純化，得到5mg的2-氨基-3-[4'-(3-環戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)-聯苯-4-基]-丙酸，收率5%。1H-NMR(400MHz,DMS0_d6)δ1·46(m，2H)，1.62(m，4H)，3·01(m，2H)，3·64(s，3H)，4·14(s，3Η)，4.66(m,1H)，6.61(d,2H)，6.81(s，2H)，6.88(s,1H)，7.18(d,2H)，7.31(d,2H)，7.44(d,2H),7.60(m,1H),8.19(s，3H)。6.15(S)-2-氨基_3_(4_(6_(3_(環戊基氧基)_4_甲氧基芐基氨基)嘧啶_4_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將三乙酰氧基-硼氫化鈉(985mg，4.65mmol)加入到6_氯-嘧啶_4_基胺(200mg，1.55mmol)和3-環戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(682mg，3.Immo1)在25ml的DCE中的溶液中。加入Iml的HOAc，并將混合物在50°C攪拌過夜，然后加入25ml的DCE。有機相用水洗滌，產物通過柱色譜進行純化(硅膠，己烷EtOAc5:1)，得到64mg的(6-氯-嘧啶-4-基)-(3-環戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺，收率12%。向Emrys微波用工藝小瓶(2_5ml)中加入(6_氯-嘧啶_4_基)_(3_環戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺(64mg,0.19mmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(40mg,0.19mmol)禾口2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(2!111，說)，然后加入5摩爾％的二氯二-(三苯基膦)_鈀(II)。將該反應容器密封并用微波加熱到150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中并通過制備性LD進行純化，得到5.3mg的2-氨基-3-{4-[6-(3-環戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸，收率6%。1H-WrgoomhzJmso-CI6)δI.46(m,2H),I.62(m,4H),3.01(m,2Η),3.08(m,2Η),3.65(s，3Η)，4.20(m,1Η)，4.46(d,2Η)，4.68(m,1Η)，6.82(t,2H)，6.87(d,2H)，7.40(d,2H)，7.90(s，2H)，8.25(s,2H)，8.6(s，1H)。6.16(S)-2-氨基_3_(4_(6_(3_(環戊基氧基)_4_甲氧基芐基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將三乙酰氧基-硼氫化鈉(1315mg，6.2mmol)加入到6_氯-吡嗪_2_基-胺(400mg，3.IOmmol)和3-環戊基氧基-4-甲氧基_苯甲醛(818mg，3.7mmol)在50ml的DCE中的溶液中，加入Iml的HOAc，并將混合物在50°C攪拌過夜，然后加入另外50ml的DCE。有機相用水洗滌，產物通過柱色譜進行純化(硅膠，己烷EtOAc61)，得到50mg的(6-氯-吡嗪-2-基)-(3-環戊基氧基-4-甲氧基-芐基)_胺，收率10%。向Emrys微波用工藝小瓶(2_5ml)中加入(6_氯-吡嗪_2_基)-(3_環戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺(50mg，0.15mmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(2!111，說)，然后加入5摩爾％的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將該反應容器密封并用微波加熱到150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，產物通過制備性LC進行純化，得到5.5mg的2-氨基-3-{4-[6-(3-環戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)_吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸，收率6%。1H-WrGOOMHz,DMS0-d6)δ1.46(m，2Η)，1.62(m，4Η)，3.01(m，2Η)，3.08(m，2H)，3·65(s，3H)，4·0(m，1H)，4·45(d，2H)，4·65(m,1H)，6.90(s，2H)，6·95(s，1H)，7·32(d,2Η)，7.60(t,1Η)，7.90(s,1H)，7.95(d,2H)，8.25(s,1H)。6.17(S)-2-氨基-3-(4-(5-((4‘-甲基聯苯_2_基)甲基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將三乙酰氧基硼氫化鈉(215mg，1.02mmOl)加入到4'-甲基-聯苯-2-甲醛和5-溴-吡嗪-2-基胺在5ml的DCE中的溶液中，加入0.Iml的HOAc，并將混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入5ml的DCE。有機相用水洗滌，并通過柱色譜進行純化(硅膠，己烷EtOAc61)，得到IOOmg的(5-溴-吡嗪-2-基)-(4‘-甲基-聯苯-2-基甲基)_胺，收率55%。向Emrys微波用工藝小瓶(2_5ml)中加入(5_溴-吡嗪_2_基)-(4'-甲基-聯苯-2-基甲基)-胺(25mg，0.071mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(22mg，0.Ilmmol)和Iml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(11111，說)，然后加入5摩爾％的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將該反應容器密封并用微波加熱到150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，產物通過制備性LC進行純化，得到19mg的2-氨基-3-{4-[6-(3-環戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸，收率63%ο1H-WrGOOMHz,CD3OD)δ2.22(s，3H)，3·09(m,1H)，3·25(m,1H)，4·18(t,1Η)，4.40(s，2Η)，7.07(d,2H)，7.14(m,3H)，7.24(m,4H)，7.36(m,1H)，7.72(d,2H)，7.84(s,1H)，8.20(d,1H)。6.18(2S)-2-氨基-3-(4-(6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)_嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將NaH(60%,120mg,3.Ommo1)加Λ到2，2，2-三氟苯基-乙醇(350mg,2.03mmol)在5ml的THF中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入4，6-二氯-嘧啶(300mg，2.03mmol)，然后將反應混合物在70°C加熱1小時。冷卻后，蒸發THF得到殘余物，將該殘余物溶解在15ml的EtOAc中，然后用水洗滌，并用硫酸鈉干燥。通過旋轉蒸發除去溶劑，得到550mg的4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基)-嘧啶，收率95%。向Emrys微波用工藝小瓶(2_5ml)中加入4_氯_6_(2，2，2_三氟苯基-乙氧基)-嘧啶(30mg，0.llmmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(32mg，0.16mmol)、Iml的乙腈和0.6ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.42ml，1M)，然后加入10摩爾％WPOPd2(二氫二-μ-氯二氯二(二-叔丁基單氧亞膦基-κP)二鈀鹽。將該反應容器密封并用微波加熱到120°C歷時30分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，產物通過制備性LC進行純化，得到4.Smg的2-氨基-3-{4-[6-(2，2，2-三氟-1苯基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯基}_丙酸，收率11%。1H-匪R(400MHz，CD3OD)δ3.20(m,1H),3.40(m,1H)，4.25(t,1H)，6.82(dd,1H)，7.43(m,5H)，7.57(s,1H)，7.60(m,2H)，8.10(d,2H),8.75(s，1H)。6.19(2S)-2_氨基-3-(4-(6-(l-(3，4-二氟苯基)-2，2，2_三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在0°C將在THF中的四丁基氟化銨(TBAF:0.lml，lM)加入到3，4_二氟-苯甲醛(1.42g,IOmmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(1.70g，12mmol)在IOml的THF中的溶液中。將混合物回溫到室溫并攪拌4小時。將反應混合物用12ml的IMHCl處理并攪拌過夜。用二氯甲烷(3x20ml)提取產物，合并有機層并通過硅膠墊。蒸發有機溶劑，得到1.9g的1-(3，4_二氟-苯基)_2，2，2-三氟-乙醇，收率90%。將NaH(80mg，60%，3.(Mimol)加入到1_(3，4_二氟-苯基)_2，2，2_三氟-乙醇(212mg,Immo1)在5ml的THF中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入4，6-二氯-嘧啶(149mg，lmmol)，然后將反應混合物在70°C加熱1小時。冷卻后，蒸發THF。將殘余物溶解在15ml的EtOAc中，然后用水洗滌，用硫酸鈉干燥。通過旋轉蒸發除去溶劑，得到230mg的4-氯-6-[l-(3,4-二氟-苯基)_2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶，收率70%。向Emrys微波用工藝小瓶(2_5ml)中加入4_氯-6_[1_(3，4_二氟-苯基)_2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.lmmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)、lml的乙腈和0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.3ml,1M)，然后加入5摩爾％的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將該反應容器密封并用微波加熱到150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過制備性LC進行純化，得到IOmg的2-氨基-3-(4-{6-[l-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2_三氟-乙氧基]-吡啶-4-基}-苯基)_丙酸，收率21%。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ3.ll(m，lH)，3.27(m，lH)，4.19(dd,1H),6.78(q,1Η)，7.26(m,2H)，7.35(d,3H)，7.49(m,2H)，8.02(d,2H)，8.66(s,1H)。6.20⑶-2-氨基-3-(4-(5-(3-(環戊基氧基)-4-甲氧基芐基氨基)-吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>將3-環戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(417mg，1.895mm0l)、2-氨基-5-溴吡嗪(300mg，1.724mmOl)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5eq)和冰醋酸(3eq)在二氯甲烷(IOml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。有機層用MgSO4干燥并過濾。將濾液濃縮，得到粗產物，其通過ISCO進行純化(SiO2急驟柱色譜)(己烷/乙酸乙酯=100/0到3/2)，得到約400mg的6-溴-吡嗪-2-基)-(3-環戊基氧基_4_甲氧基-芐基)-胺。收率61%。向5ml的微波小瓶中加入上述的6_溴-吡嗪_2_基)_(3_環戊基氧基_4_甲氧基-芐基)-胺(50mg,0.132mmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(30mg，0.144mmol)、Na2CO3(3lmg，0.288mmol)、乙腈(2ml)和水(2ml)。加入二(三苯基膦)二氯化鈀(5mg,0.007mmol)將小瓶蓋蓋并在微波照射下在150°C攪拌5分鐘。將反應混合物冷卻，過濾通過針筒式濾器，然后通過反相制備性HPLC進行分離，使用YMC-PackODS100x30mmID柱(Me0H/H20/TFA溶劑系統)。將純級分真空濃縮。然后將產物懸浮在5ml的水中，冷凍和凍干，得到標題化合物，為三氟鹽(12mg,20%)ο1HNMR(CD3OD)δ8.41(s,1H),7.99(s,1H),7.83(d,J=9.OHz,2Η)，7·37(d,J=6.0Ηζ，2Η)，6·90-6.95(m，3H)，4·78(m,1Η)，4·50(s，2H)，4·22-4.26(m,1Η)，3.79(s，3H)，3.12-3.39(m，2Η)，1.80-1.81(m，6Η)，1.60(m，2Η)。M+l=463。6.21⑶-2-氨基-3-(4_(5_((3_(環戊基氧基)~4~甲氧基芐基)_(甲基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>向(6-溴-吡嗪-2-基)-(3_環戊基氧基-4-甲氧基-芐基)_胺(70mg，0.185mmol)在乙腈(IOml)中的溶液中加入甲醛(18.5mmol)和氰基硼氫化鈉(17mg，0.278mmol)。然后，滴加濃HCl水溶液，直到pH約等于2。將混合物在室溫下攪拌約6小時。然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌(3X5ml)，用MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到70mg的粗產物5-(溴-吡嗪-2-基)-(3-環戊基氧基-4-甲氧基-芐基)_甲基-胺(95%粗品收率)。其無需進一步純化即可用于后面步驟。使5_(溴-吡嗪-2-基)-(3_環戊基氧基-4-甲氧基-芐基)_甲基-胺(37mg,0.094mmol)經歷如上所述的Suzuki偶合反應，得到6mg的標題化合物。收率13V0o1HNMR(CD3OD)δ8.59(s，1H)，8.12(s，1H)，7.85(d，2H)，7.39(d，2H),6.81-6.91(m，3H)，4.72(m,1H)，4.30(m,1H)，3.79(s,3H)，3.20-3.40(m,2H)，3.18(s,3H)，3.79(s,3H)，1.80(m，6H)，1.58(m，2H)。M+1=477。6.22(S)-2-氨基_3_(4_(5_((1，3_二甲基-IH-吡唑_4_基)甲基氨基)口比嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<image>imageseeoriginaldocumentpage45</image>將1，3-二甲基-IH-吡唑-4-甲醛(142mg,1.145mmol)、2-氨基~5~溴吡嗪(200mg,1.149mmol)、硼烷三甲基胺復合物(126mg,1.73mmol)和冰醋酸(137mg，2.29mmol)在無水甲醇(3ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然后用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水洗滌，用MgSO4干燥并過濾。將濾液濃縮，得到300mg的(5-溴-吡嗪-2-基)-(1，3_二甲基-IH-吡唑-4-基甲基)胺為粗產物，其無需進一步純化即可用于下一步反應。粗品收率93%。使(5-溴-吡嗪-2-基)-(1，3-二甲基-IH-吡唑-4-基甲基)胺(40mg，0.142mmol)經歷如上所述的Suzuki偶合反應，得到19mg的標題化合物。收率36.5%。1HNMR(CD3OD)δ8.48(s,1H)，8.05(s,1H)，7.87(d,2H)，7.39(d,2H)，6.10(s,1H)，4.81(s，2H),4.30(m,1H)，3.83(s，3H),3.11-3.38(m，2H)，2.10(s，3H)。M+1=367。6.23(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((S)-I-(萘-2-基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基氧基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>向250ml的燒瓶中加入R-(+)(2-萘基)乙基胺(400mg，2.424mmol)、2_氨基-4，6-二氯三嗪(373mg，2.181mmol)、無水1，4_二氧雜環己烷(40ml)和N，N_二異丙基乙基胺(lml，5.732mmol)并加熱至溫和回流歷時約4小時。小心地監控反應以免形成被二取代的產物。(觀察到反應時間越長，則形成越多的被二取代的產物)。4小時后，將反應混合物冷卻并減壓除去溶劑。將水加入到殘余物中，將溶液進行聲處理2-3分鐘。然后過濾溶劑，用水洗滌并干燥，得到540mg(83%粗收率)的單鹽酸鹽，6-氯-N_(l-萘-2-基-乙基)-[1，3，5]三嗪-2，2-二胺，其無需進一步純化即可用于后面步驟。將6-氯4-(1-萘-2-基-乙基)-[1，3，5]三嗪_2，2_二胺(90mg，0.300mmol)、2_叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸叔丁基酯(102mg，0.303mmol)和碳酸鉀(82mg，0.594mmol)在異丙醇(8ml)中的混合物回流過夜。減壓除去溶劑并將殘余物懸浮在乙酸乙酯中。將固體過濾并用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮，然后溶解在甲醇/水(9010)的混合物中，并用過制備性LC進行純化，使用SunfireC180BD100x30mmID柱(Me0H/H20/TFA溶劑系統)。將純級分合并，并濃縮，得到50mg的純產物，3-{4_[4_氨基-6-(l-萘-2-基-乙基氨基)_[1，3，5]三嗪-2-基氧基]-苯基}2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸叔丁基酯，(28%收率)。將上述產物(50mg，0.083mmol)溶解在三氟乙酸/二氯甲烷(8mV2ml)中并在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑。然后將殘余物再溶解甲醇/水(9010)的混合物中并通過制備性LC進行純化，使用SunfireC180BD100x30mmID柱(Me0H/H20/TFA溶劑系統)。將純級分合并，并減壓濃縮，得到約4ml，其經過冷凍和凍干，得到4mg的標題化合物，為TFA鹽(11%收率)。1HNMR(CD3OD)δ7.37-7.81(m，8Η)，7.19(m，2H)，6.98(m，1H)，5.37(m，1H)，4.19(m,1H)，3.17-3.38(m,2H)，1.56(m,3H)。M+1=445。6.24(S)-2-氨基_3_(4_(4_氨基_6_((R)(聯苯_2_基)_2，2，2_三氟乙氧基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將1-聯苯-2-基-2，2，2-三氟-乙酮(300mg，1.2mmol)、硼烷四氫呋喃復合物(1.2ml,1M,在THF中，1.2mmol)和S-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(0.24ml,1M,在甲苯中，0.24mmol)在THF(Sml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。加入幾滴濃HCl并將混合物攪拌30分鐘。產物通過SiO2色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯=100/0到3/1)，得到290mg的1-聯苯-2-基-2，2，2-三氟-乙醇(96%收率)。將上述的醇(290mg，l.15lmmol)溶解在無水THF(IOml)中。一次性加入氫化鈉(55mg,1.375mmol)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后將溶液轉移到燒瓶中，該燒瓶含有2-氨基-4，6-二氯-三嗪(190mg，l.152mmol)在THF(20ml)中的懸浮液。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，然后用乙酸乙酯稀釋混合物。有機層用水洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮，得到400mg的粗產物，2-氨基-4-(1-聯苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基_6_氯-三嗪。使2-氨基-4-(l-聯苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪(40mg，0.105mmol)經歷如上所述的相同的Suzuki偶合反應，得到5mg的標題化合物。收率9.4%。1H匪R(CD3OD)δ8.18(d，2H)，7.86(m,1H)，7.40-7.52(m,9H)，7.32(m,1H)，7.07(m,1H)，4.32(m，lH)，3.22-3.41(m，2H)。M+l=510。6.25(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(6，8-二氟萘-2-基)乙基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在三頸燒瓶中，在氮氣中向無水THF(60ml)中加入碘化銅(CuI)(299mg，1.515mmol)和氯化鋰(LiCl)(145mg，3.452mmol)。將混合物在室溫下攪拌直到獲得淺黃色溶液。冷卻到0°C后，加入甲基乙烯基酮和氯三甲基硅烷，將混合物攪拌直到觀察到橙色(約20分鐘)。冷卻到約_40°C后，慢慢地加入在THF(0.5M)中的3，5-二氟苯基溴化鎂(27.65ml,13.8mmol)。將反應混合物在大約_40°C攪拌0.5小時，然后除去冷浴，并使溫度慢慢地回溫到室溫。蒸發溶劑并將殘余物用己烷(4x20ml)提取。將收集的提取物用冷的10%NaHCOyK溶液洗滌并用Na2SO4干燥。減壓蒸發溶劑得到3，5-二氟苯基-1-三甲基甲硅烷基氧基烯烴(2.03g，7.929mmol，57%粗品收率)，其無需進一步純化即可用于后面的反應。在氮氣氣氛中將粉狀碳酸鈣(3.806g，38.06mmol)和乙基乙烯基醚(2.184g，30.329mmol)加入到硝酸高鈰銨(10.430g,19.033mmol)在甲醇(40ml)中的溶液中。在劇烈攪拌下向得到的懸浮液中滴加在上面制備的3，5_二氟苯基-1-三甲基甲硅烷基氧基烯烴(2.03g，7.929mmol)在乙基乙烯基(6ml，4.518g，62.75mmol)中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將固體過濾通過硅藻土層，將濾液濃縮到其初始體積的四分之一。在劇烈攪拌下，將得到的濃稠的混合物慢慢地傾入到1lv/v的乙醚-10^NaHCO3水溶液中。濾出沉淀物，分離醚性溶液，減壓蒸發溶劑，得到透明液體。在0°C將所得液體(非環狀和環狀的乙酸酯的混合物)在甲醇(4ml)中的溶液滴加到二氯二氰基苯醌(1.77g，7.797mm0l)在80%的硫酸水溶液中。在加入完成后，除去冰浴并繼續攪拌30分鐘。將混合物傾入到冰水中；將所得的褐色沉淀物過濾并溶解在丙酮中。加入硅膠制得短篩，粗產物進行色譜純化(己烷/乙酸乙酯=100/0到3/1)，得到760mg的1-(5，7-二氟-萘-2-基)-乙酮(48%兩步收率)，為淺黃色固體。將上述的酮(760mg，3.689mmol)溶解在甲醇(40ml)中。然后加入乙酸銨(2.841g，36.896mmol)、氰基硼氫化鈉(232mg,3.389mmol)和分子篩(3A，7.6g)。將混合物在室溫下攪拌2天。將固體過濾并濃縮濾液。將殘余物溶解在水中，并滴加濃HCl水溶液直到pH約等于2。然后用乙酸乙酯提取混合物以除去未反應的酮和其它副產物。使用氫氧化鈉水溶液(IM)將水層堿化到pH約等于10，用二氯甲烷提取，并合并有機層，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到290mg的1-(5，7-二氟-萘-2-基)-乙基胺(38%收率)。將新制備的胺(290mg，1.401mmol)直接加入到2_氨基_4，6_二氯三嗪(277mg，1.678mmol)在無水1，4_二氧雜環己烷(60ml)中的懸浮液中，然后加入N，N-二異丙基乙基胺(1ml，5.732mmol)。將混合物加熱至溫和回流歷時約3小時。然后將反應混合物冷卻，并減壓除去溶劑。向殘余物中加入水并對混合物進行聲處理2-3分鐘。將所得的固體過濾并用水洗滌和干燥，得到395mg(60%粗品收率)的6-氯-N-[1-(6，8-二氟-萘-2-基-乙基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，其無需進一步純化即可用于后面步驟。使如上制備的一-氯化物(48mg，0.144mmol)經歷如上所述的相同的Suzuki偶合反應，得到12mg的標題產物。收率17.9%。1HNMR(CD3OD)δ8.14-8.22(m，2H)，8.05(m，1H)，7·92(m,1H)，7·63(m,1H)，7·32-7.51(m，3Η)，7.11(m,1H)，5·48(m,1H)，4·13(m,1Η)，3.13-3.41(m,2Η)，1.66(d,3H)。M+l=465。6.26(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3‘-甲基聯苯-2-基)乙氧基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在0°C向3'-甲基-1-聯苯-2-甲醛(500mg，2.551mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(435mg，3.061mmol)在THF(3ml)中的混合物中加入四丁基氟化銨(13mg，0.05mmol)。將溫度回溫到室溫。將混合物在室溫下攪拌5小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌并用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，得到660mg(97%粗品收率)的2，2，2_三氟-1-(3'-甲基-聯苯-2-基)-乙醇，為粗產物，其無需進一步純化即可用于后面步驟。將如上制備的醇(660mg，2.481mmol)溶解在無水1，4_二氧雜環己烷(IOml)中。一次性加入氫化鈉(119mg，60%，在礦物油中，2.975mmol)并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液轉移到含有2-氨基-4，6-二氯-三嗪(491mg，2.976mmol)在1，4-二氧雜環己烷(70ml)中的懸浮液的燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌6小時。除去溶劑，并將殘余物懸浮在乙酸乙酯中，其用水洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮，得到790mg的粗產物，其含有約57%的所需產物2-氨基-4-(1-(3‘-甲基-聯苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪和約43%的副產物(被二取代的產物)。粗產物無需進一步純化即可使用。使2-氨基-4-(1-(3‘-甲基-聯苯_2_基_2，2，2_三氟-乙氧基_6_氯-三嗪(98mg，57%純度，0.142mmol)經歷如上所述的相同的Suzuki偶合反應，得到9mg的標題化合物。收率12·0%。1HNMR(CD3OD)δ8.09(m，2Η)，7.85(m,1H)，7.50(m，2H)，7.28-7.43(m,5H)，7.17-7.26(m,2H)，7.18(m,1H)，3.85(m,1H)，3.08-3.44(m,2H)，2.33(s,3H)。M+1=524。6.27(S)-2-氨基-3-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)_吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>在_5°C向3，4-二甲氧基苯基胺(0.306g，2mmol)和三乙基胺(0.557ml，4謹ol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入5-氯-吡嗪-2-羰基氯(0.354g，2mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用二氯己烷(20ml)稀釋，用飽和NaHCO3(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(無水Na2SO4)并濃縮，得到0.42g的粗產物5-氯-吡嗪-2羧酸(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺，直接用于后面的反應。將5-氯-吡嗪-2-羧酸(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺(0.18g，0.61mmol)、L-對-硼基苯基丙氨酸(0.146g，0.70mmol)、CH3CN(2.5ml)、H2O(2.5ml)、Na2CO3(0.129g,1.22mmol)合并在微波小瓶中。將混合物密封并在150°C保持5分鐘。將混合物過濾并濃縮。將殘余物溶解在甲醇/水(11)中并通過制備性HPLC進行純化，使用Me0H/H20/TFA作為溶劑，得到2-氨基-3-{4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基氨基甲酰基)-吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸，為TFA鹽(HPLC方法A，保留時間=2.846min,LCMSM+1423).1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ3.10-3.30(m,2H)，3.72(d,6H)，4.05(m,1H)，7.42-7.62(m,4H)，8.22(m,3H)，9.30(m,2H)。6.28(S)_2_氨基_3_(4_(2_氨基_6_(4_(2_(三氟甲基)苯基)-哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.164g，lmmol)、4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(0.266g,lmmol)和碳酸銫(0.684g，2.Immo1)溶解在位于微波小瓶中的1，4_二氧雜環己烷(5ml)*H20(5ml)的混合物中。將該混合物在微波反應器中在210°C攪拌20分鐘。除去溶劑并將殘余物溶解在含5%甲醇的CH2Cl2(20ml)中，用Na2SO4干燥并濃縮，得到粗制中間體，4-氯-6-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-2-基胺(0.42g)，其直接用于后面的步驟。將粗制中間體(0.42g)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(0.209g,lmmol)、碳酸鈉(0.210g,2mmol)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(35mg，0.05mmol)溶解在位于IOml微波中的MeCN(2.5ml)和吐0(2.5ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應器中在150°C攪拌6分鐘。將混合物過濾，濃縮濾液，將殘余物溶解在MeOH和H2Od1)中并通過制備性HPLC進行純化，使用Me0H/H20/TFA作為溶劑系統，得到2-氨基_3-(4-{4-(2_三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸，為TFA鹽。HPLC方法A，保留時間=3.203min.LCMSM+1486.1H匪R(400MHz，CD3OD)δ1.80-2.20(m，5Η)，3.0-3.16(m，2H)，3.22-3.42(m,2H)，4.22(t,1H)，4.42-4.54(m,1H)，5.22-5.34(m,1H)，6.80(s,1H)，7.40(t,1H)，7.50-7.60(m,4H)，7.68(d,1H)，7.82(d,2H)。6.29⑶-2-氨基_3_(4_(2_氨基_6_((R)(萘_2_基)乙基氨基)嘧啶_4_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.164g，lmmol)、(R)-⑴(2_萘基)-乙基胺(0.171g,lmmol)和碳酸銫(0.358g,1.lmmol)溶解在位于20ml微波小瓶中的1，4_二氧雜環己烷(4ml)*H20(4ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應器中在210°C攪拌20分鐘。除去溶劑，并將殘余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗制中間體6-氯-N-4-(萘-2-基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺(0.270g)，其直接用于以下步驟。將粗制中間體(0.27g)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(0.210g,lmmol)、碳酸鈉(0.210g,2mmol)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(25mg,0.036mmol)溶解在位于微波小瓶中的MeCN(2.5ml)和吐0(2.5ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應器中在150°C攪拌6分鐘。將混合物過濾，濃縮濾液，將殘余物溶解在MeOH和H2Od1)中并通過制備性HPLC進行純化，使用Me0H/H20/TFA作為溶劑系統，得到2_氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸，為TFA鹽。HPLC方法A，保留時間=3.276min.LCMSM+1428.1H匪R(400MHz，CD3OD)δ1.68(d，3H)，3.22-3.40(m，2H)，4.30(t,1H)，5.60(q,1H)，6.42(s,1H)，7.42-7.54(m,5H)，7.72(m,2H)，7.82-7.84(m,4H)。6.30(S)-2-氨基_3_(4_(2_氨基_6_(甲基((R)(萘_2_基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>將2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.327g，2mmol)、甲基_(1_萘_2_基-乙基)-胺(0.360g,2mmol)和碳酸銫(0.717g，2.2mmol)溶解在位于20ml微波小瓶中的1，4_二氧雜環己烷(7.5ml)和吐0(7.5ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應器中在210°C攪拌20分鐘。除去溶劑并將殘余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗制中間體6-氯-N-4-甲基_N_4_(1-萘_2_基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺(0.600g)，其直接用于以下步驟。將粗制中間體(0.30g)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(0.210g,Immo1)、碳酸鈉(0.210g,2mmol)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(25mg,0.036mmol)溶解在位于微波小瓶中的MeCN(2.5ml)和吐0(2.5ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應器中在150°C攪拌6分鐘。將混合物過濾，濃縮濾液，將殘余物溶解在MeOH和H2Od1)中并通過制備性HPLC進行純化，使用Me0H/H20/TFA作為溶劑系統，得到2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[甲基-(1-萘-2-基-乙基)氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸，為TFA鹽(HPLC:方法C，保留時間=2.945min，LCMSM+1442)1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.70(m,3H),2.92(s,3Η),3.22-3.42(m，2H)，4.28(m,1Η)，6.60(s,1Η)，6.72(m,1Η)，7.40-7.92(m,11Η)。6.31(S)-2-氨基_3_(4_(2_氨基_6_(⑶-2，2，2_三氟(6_甲氧基萘_2_基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>在氮氣氣氛下將2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.096g，0.6mmol)、2，2，2-三氟-l-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙醇(0.140g，0.55mmol)和NaH(96mg，0.60mmol)加入到無水二氧雜環己烷(20ml)中。將反應在80°C攪拌12小時，冷卻到室溫，并用水(0.2ml)淬滅。將反應混合物濃縮，并將殘余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗制中間體，4-氯-6-[2，2，2-三氟-l-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺(0.22g)，其直接用于以下步驟。將粗制中間體(0.22g)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(0.126g，0.6mmol)、碳酸鈉(0.126g,l.2mmol)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(15mg,0.021mmol)溶解在位于微波小瓶中的MeCN(2.0ml)*H20(2.0ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應器中在150°C攪拌6分鐘。將混合物過濾，濃縮濾液，將殘余物溶解在MeOH和H2Od1)中并通過制備性HPLC進行純化，使用Me0H/H20/TFA作為溶劑系統，得到2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-l-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-苯基)-丙酸，為TFA鹽(HPLC方法C，保留時間=3.190min.LCMSM+1513.1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.22-3.42(m,2H)，3.86(s，3H)，4.32(IH)，6.88(m,1H)，6.92(IH)，7.20(dd,1H)，7.26(s,1H)，7.50(d,2H)，7.63(d,1H)，7.80-7.90(m,4H)，8.05(s,1H)。6.32⑶-2-氨基_3_(4-(5-(聯苯_4_基甲基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將4-苯基苯甲醛(0.3g,1.65mmol)和2_氨基_5_溴吡嗪(0.24g，1.37mmol)用在二氯乙烷(7.Oml)和乙酸(0.25ml)中的Na(OAc)3ΒΗ(0·44g，2.06mmol)在室溫下處理18小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，用1.ONNaOH洗滌，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。色譜分離(SiO2,EtOAcHex，l1)，得到0.18g的N-(聯苯-4-基甲基)_5_溴吡嗪-2-胺。將N-(聯苯-4-基甲基)-5-溴吡嗪-2-胺(60mg，0.176mmol)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(37mg,0.176mmol)、三苯基膦二氯化鈀(3.6mg,0.0052mmol)、Na2CO3(37mg,0.353mmol)、乙腈(1.25ml)和水(1.25ml)在微波反應器中在150°C加熱5分鐘。濃縮混合物，將其溶解在l.ONHCl中，用醚洗滌兩次，濃縮并通過制備性HPLC進行純化，得到41mg的標題化合物。M+1=425；1HNMR(CD3OD)δ8.42(s,1H),8.05(s,1H),7.92(d,2H),7.58(d,4H)，7.40(m,7H)，4.60(s,2H)，4.25(m,1H)，3.40(m,1H)，3.20(m,1H)。6.33(S)-2-氨基-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<image>imageseeoriginaldocumentpage53</image>將2-萘甲醛(0.6g,3.84mmol)和2_氨基_5_溴吡嗪(0.56g,3.201mmol)用在二氯乙烷(15.Oml)和乙酸(0.5ml)中的Na(0Ac)3BH(l.02g，4.802mmol)在室溫下處理18小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，用1.ONNaOH洗滌，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。色譜分離(SiO2,EtOAcHex，l1)，得到0.49g的5-溴-N-(萘-2-基甲基)吡嗪-2-胺。將5-溴-N-(萘-2-基甲基)吡嗪-2-胺(0.2g，0.637mmol)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(0.13g，0.637mmol)、三苯基膦二氯化鈀(13mg，0.019mmol)、Na2CO3(0.13g，1.27mm0l)、乙腈(5ml)和水(5ml)在微波反應器中在150°C加熱5分鐘。將混合物濃縮，溶解在1.ONHCl中，用醚洗滌兩次，濃縮，溶解在甲醇中，過濾并濃縮，得到0.12g的標題化合物。M+1=399；1HNMR(CD3OD)δ8.51(s，1H)，8.37(s，1H)，7.90(m，6H)，7.50(m，5H)，4.85(s，2H)，4.30(t,1H)，3.38(m,1H)，3.22(m,1H)。6.34(S)_2_(叔丁氧基羰基氨基)_3_(4_(5_(萘_2_基甲基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<image>imageseeoriginaldocumentpage53</image>在0°C將(S)-2-氨基-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸(0.15g，0.345mmol)用在二氧雜環己烷(3ml)和H2O(3ml)中的三乙基胺(87mg，0.862mmol)和boc-酐(84mg，0.379)處理。將混合物回溫到室溫并攪拌過夜。將混合物濃縮，并在EtOAc和H2O之間分配。使用1.ONHCl將水相酸化到pH=1并用EtOAc提取。將有機物合并，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到48mg的標題化合物。6.35⑶-2-氨基_3_(4-(5-(萘_2_基甲基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸2_嗎啉基乙基酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>將⑶-2_(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(5_(萘-2-基甲基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸(48mg，0.090mmol)、4-(2-羥基乙基)嗎啉(12mg，0.090mmol)、三乙基胺(18mg，0.180mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-膦鐺六氟磷酸鹽(BOP，18mg，0.090mmol)在二氯甲烷(3.0ml)中在室溫下攪拌5小時。加入另外的三乙基胺(18mg，0.180mmol)和BOP(18mg，0.090mmol)，將混合物攪拌過夜。將混合物濃縮并通過制備性HPLC進行純化，得到2mg的標題化合物。6.36(2S)_2_氨基_3_(4_(2_氨基_6_(2,2,2-三氟-卜(3‘-氟聯苯_4_基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在0°C向在THF(50ml)中的4'-溴_2，2，2-三氟苯乙酮(5.0g，19.76mmol)中加ΛNaBH4(1.5g，39.52mmol)。將混合物回溫到室溫并攪拌1小時。通過TLC(CH2Cl2)監控顯示反應完成。將混合物用水淬滅，旋轉蒸發以除去大部分THF，用CH2Cl2提取兩次。合并有機物，用鹽水洗滌，濃縮到小體積并過濾通過硅膠短篩。二氧化硅用CH2Cl2洗滌以洗脫產物，將得到的溶液濃縮，得到4.65g的1-(4_溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇。收率92%。在0°C在15分鐘內向Pd(PPh3)4(2.Ig,1.823mmol)中加入3_氟苯基溴化鎂(55ml，1.0M,在THF中，55mmol)。除去冰浴并將混合物攪拌30分鐘。在10分鐘內加入在THF(50ml)中的1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(4.65g，18.23mmol)。將混合物加熱至回流3小時，并且通過LC(Simfire柱，TFA)監控顯示反應完成。將混合物冷卻，用H2O淬滅，旋轉蒸發以除去大部分THF，用CH2Cl2提取三次。合并有機物并用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，色譜分離(SiO2jCH2Cl2)得到4.64g的2，2，2-三氟-1-(3'-氟聯苯-4-基)乙醇。收率94%。在0°C向在THF(50ml)中的2，2，2-三氟-1-(3‘-氟聯苯_4_基)乙醇(1.4g，5.18mmol)中加入NaH(60%在礦物油中，0.31g，7.77mmol)。除去冰浴并將混合物攪拌30分鐘。一次性加入在THF(25ml)中的2-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.0g，6.22mmol)。將混合物加熱到50°C歷時5小時。通過LCMS(Sunfire，TFA)監控顯示反應完成。將混合物冷卻，用鹽水淬滅，用CH2Cl2提取三次。合并有機物，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并。進行色譜分離(Si02，CH2Cl2)得到1.48g的4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3'-氟聯苯-4-基)乙氧基)嘧啶-2-胺。收率73%。將4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3‘-氟聯苯_4_基)乙氧基)嘧啶_2_胺(0.75g，1.89mmol)、L_對-硼基-苯基丙氨酸(0.47g，2.26mmol)、Pd(PPh3)2C12(79mgs，0.113mmol)、Na2CO3(0.44g，4.15mmol)、乙腈(IOml)和H2O(IOml)合并在20ml的微波反應器中并在微波中在150°C加熱7分鐘。通過LCMS(Simfire，中性)監控顯示反應完成。將混合物濃縮，溶解在NaOH(20ml，0.5N)中，過濾，用醚提取三次，并冷卻到0°C。在0°C，慢慢地加入1.ONHCl直到pH為6.5。將混合物在0°C攪拌30分鐘，并過濾產物，在空氣中干燥，用過量的在醚中的2.ONHCl處理，濃縮，然后與CH2Cl2研磨，得到1.12g，99%(95.5%純度)。將385mg通過制備性HPLC(Sunfire，TFA)進行純化，濃縮，用過量的1.ONHCl(水溶液)處理，濃縮成小體積并凍干，得到240mgs的標題化合物。M+1=527；1HNMRδ(CD3OD)7.86(d，2H)，7.64(s，4H)，7.49(d,2H)，7.36(m,2H)，7.28(m,1H)，7.02(m,1H)，6.95(s,1H)，6.75(q,1H)，4.26(t,1H),3.32(m，lH)，3.21(m，lH)。6.37(S)-2-氨基_3_(4_(2_氨基_6_(芐基硫基)嘧啶_4_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>將芐基硫醇(0.14g，1.llmmol)用在無水THF(15ml)中的NaH(60%，在礦物油中，67mg，1.66mmol)處理30分鐘。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.2g，1.22mmol)并將混合物攪拌過夜。將混合物用二氯己烷稀釋，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到0.Ilg的4-(芐基硫基)-6_氯嘧啶-2-胺。將4-(芐基硫基)-6-氯嘧啶-2-胺(0.Ig,0.397mmol)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(0.Ig,0.477mmol)、Pd(PPh3)2C12(17mg,0.024mmol)、Na2CO3(93mg,0.874mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中在150°C加熱5分鐘。將混合物濃縮并通過制備性HPLC進行純化，得到0.42g的標題化合物。M+1=381；1HNMR(CD3OD)δ7.8(d，2H)，7.37(t,4H)，7.23(m,2H)，7.16(m,1H)，6.98(s,1H)，4.43(s,2H)，4.20(t,1H)，3.29(m,1H)，3.13(Μ,1H)。6.38(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(萘-2-基甲基硫基)嘧啶_4_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>將2-巰基萘(0.2g，1.148)用在無水THF(IOml)中的NaH(60%，在礦物油中，92mg,2.30mmol)處理30分鐘。加入22氨基_4，6_二氯嘧啶(0.21g,1.26mmol)并將混合物攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到0.ISgd4-氯_6-(萘-2-基甲基硫基)嘧啶-2-胺。將4-氯_6-(萘-2-基甲基硫基)嘧啶22-胺(0.lg，0.331mmol)、L_對-硼基-苯基丙氨酸(83mg，0.397mmol)、Pd(PPh3)2C12(14mg,0.020mmol)、Na2CO3(77mg,0.729mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中在150°C加熱5分鐘。將混合物濃縮并通過制備性HPLC進行純化，得到57mg的標題化合物。M+1=431；1HNMR(CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.79(d，2H)，7.72(d,3H)，7.46(dd,1H)，7.35(m,4H)，6.95(s,1H)，4.58(s,2H)，4.17(m,1H)，3.26(m,1H),3.ll(m，lH)。6.39(2S)_2_氨基_3_(4_(2_氨基_6_(1_(3,4-二氟苯基)_2，2，2_三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>將3，5-二氟苯基-三氟甲基酮用在無水THF(5ml)中的NaBH4(0.18g，4.76mmol)處理2小時。將混合物用水淬滅，用二氯甲烷(2x)提取。合并有機物，過濾通過硅膠并濃縮，得到0.46g的1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇。將1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇(0.Ig,0.471mmol)用在無水THF(3ml)中的妝!1(60%，在礦物油中，3811^，0.94311111101)處理30分鐘。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(77mg，0.471mmol)并將混合物在50°C攪拌6小時。將混合物用水淬滅，并用二氯甲烷(2x)提取。合并有機物，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到0.14g的4-氯-6-(1-(3,4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-2-胺。將4-氯-6-(l-(3，4-二氟苯基)-2，2，2_三氟乙氧基)嘧啶_2_胺(0.14g，0.421mmol)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(110mg，0.505mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.025mmol),Na2CO3(98mg,0.926mmol),MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中在150°C加熱5分鐘。將混合物濃縮并通過制備性HPLC進行純化，得到74mg的標題化合物。M+1=469；1HNMR(CD3OD)δ7·83(d，2H)，7·47(m，1H)，7·38(m，4H)，7·28(m，1H)，4·21(t，1H)，3·29(m，1H)，3·15(m,1Η)。6.40(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3‘-甲基聯苯-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>在0°C向在THF(50ml)中的4'-溴_2，2，2-三氟苯乙酮(5.0g，19.76mmol)中加入NaBH4(l.5g，39.52mmol)。將混合物回溫到室溫并攪拌1小時。通過TLC(CH2Cl2)監控顯示反應完成。將混合物用H2O淬滅，旋轉蒸發以除去大部分THF，并用CH2Cl2提取兩次。合并有機物，用鹽水洗滌，濃縮成小體積并過濾通過硅膠短篩。二氧化硅用CH2Cl2洗滌以洗脫產物，并將得到的溶液濃縮，得到4.65g的1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇。收率92%。將1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(0.13g，0.525mmol)、間-甲苯基硼酸(0.Ig,0.736mmol)、Fibercat(4.28%Pd,47mgs,0.0157mmolPd)、K2CO3(0.22g，1.576mmol)、EtOH(3ml)和吐0(0.5ml)合并并在80°C加熱4小時。通過TLC(CH2Cl2)監控顯示反應完成。將混合物冷卻、過濾、濃縮、在CH2Cl2中成淤漿，并且進行硅膠色譜分離(CH2Cl2)，得到0.Ig的2，2，2_三氟-1-(3'-甲基聯苯-2-基)乙醇。收率72%。或者，將1-(4-溴苯基)_2，2，2-三氟乙醇(0.98g，3.86mmol)、間-甲苯基硼酸(0.63g，4.63mmol)、Pd(PPh3)2C12(0.16g，0.232mmolPd)、Na2CO3(0.90g，8.49mmol)、AcCN(IOml)和H2O(IOml)合并并在微波中在150°C加熱10分鐘。通過TLC(CH2Cl2)顯示反應完成。將混合物冷卻、濃縮、在CH2Cl2中成淤漿、過濾并進行硅膠色譜分離(CH2Cl2)，得到0.80g的2，2，2_三氟-1-(3'-甲基聯苯-2-基)乙醇。收率79%。或者，在0°C將四丁基氟化銨(TBAF1.0N，在THF中，13uL，3.3mg，0.013謹ol)加入到3-甲基-聯苯-2-甲醛(0.25g，l.27mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(0.25g，1.53mmol)在THF(1.5ml)中的混合物中。將反應回溫到室溫并攪拌4小時。加入HCl(3.0N，2.Oml)并將混合物攪拌3小時。將混合物濃縮，溶解在二氯甲烷中，過濾通過硅膠，并濃縮，得到0.15g的2，2，2_三氟-l-(3'-甲基聯苯-2-基)乙醇。將2，2，2_三氟-1-(3'-甲基聯苯_2_基)乙醇(0.15g，0.563mmol)用在無水THF(5ml)中的恥!1(60%在礦物油中，4511^，1.12mmol)處理30分鐘。加入2-氨基_4，6_二氯嘧啶(92mg，0.5633mmol)并將混合物在50°C攪拌6小時。將混合物用水淬滅并用二氯甲烷(2x)提取。合并有機物，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮，得到0.16g的4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3‘-甲基聯苯-2-基)乙氧基)嘧啶_2_胺。將4-氯-6-(2，2，2_三氟-1-(3'-甲基聯苯_2_基)乙氧基)嘧啶_2_胺(0.16g，0.406mmol)、L_對-硼基-苯基丙氨酸(10mg，0.487mmol)、Pd(PPh3)2C12(17mg，0.024mmol)、Na2CO3(95mg,0.894mmol),MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中在150°C加熱5分鐘。將混合物濃縮并通過制備性HPLC進行純化，得到105mg的標題化合物。M+1=523；1HNMR(OT3OD)δ7.85(d，2H)，7·70(d,1H)，7·44(m，4H)，7.31(t,1Η)，7.21(m，2Η)，7.10(m，2H)，6·87(q,1H)，6.84(s，1H)，4.25(t,1H)，3.30(m,1H)，3.18(m,1H)。6.41(S)-2-氨基_3_(4_(5_(3_(環戊基氧基)_4_甲氧基芐基氨基)吡啶_3_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>將三乙酰氧基-硼氫化鈉(245mg，1.16mmol)加入到5_溴-吡啶-3-胺(lOOmg，0.57mmol)和3-環戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(127mg，0.57mmol)在IOml的1，2_二氯乙烷(DCE)中的溶液中，加入HOAc(66μL，2eq.1.16mmol)，將混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入15ml的DCE。有機相用水洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到200mg的粗制5-溴-N-(3-(環戊基氧基)-4-甲氧基芐基)吡啶-3-胺，其無需進一步純化即可用于后面步驟。向Emrys微波用工藝小瓶(2_5ml)中加入5_溴-N-(3_(環戊基氧基)_4_甲氧基芐基)吡啶-3-胺(40mg，0.106mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(22mg，0.106mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(2!111，說)，然后加入10摩爾％的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將反應容器密封并用微波加熱至180°C歷時10分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干，將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中并通過制備性LD進行純化，得到20mg的(S)-2-氨基-3-(4-(5-3-(環戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)吡啶-3-基)苯基)-丙酸。NMR:1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ1.59(m，2H)，1.7(m，6H)，3·17(m,1H)，3·3(m，1H)，3.75(s，3H)，4.2(dd,1Η)4·39(s，2Η)，4.7(m，1H)，6·9(m，3H)，7·4(d，2H)，7·6(d，2H)，7.7(s,1Η)，7·9(s，1Η)，8.15(s，1Η)；分析性HPLC:RT2.69；M+1462(RT1.285)。6.422-氨基-3-(3-(4-氨基-6-((R)-I-(萘-2-基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在-78°C在5分鐘內向2_(二苯基亞甲基-氨基)乙酸叔丁基酯(400mg，1.35mmol)在THF(25ml)中的溶液中加入LDA(1.8M，在THF中，2eq，2.7mmol，得自Aldrich的新鮮小瓶)，并將得到的混合物攪拌20分鐘。在5分鐘內向反應混合物中滴加2-(3-(溴甲基)苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜硼己烷(460mg,1.2eq.1.62mmol)在THF(IOml)中的溶液。將反應在相同(_78°C)溫度下繼續攪拌30分鐘，并在室溫下放置3小時。將反應用飽和NH4Cl淬滅，然后加入水(30ml)，用EtOAc(2x40ml)提取。合并有機級分并用Na2SO4干燥。然后減壓濃縮溶劑，并將粗制的3-(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)2(二苯基亞甲基氨基)丙酸叔丁基酯通過柱色譜進行純化，得到產物，為半固體。向Emrys微波用工藝小瓶(20ml)中加入(R)_6_氯-N2-(1_(萘_2_基)乙基)-1，3，5-三嗪-2,4-二胺(lOOmg，0.33mmol)、3_(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)-2-(二苯基亞甲基氨基)丙酸叔丁基酯(248mg,0.5mmol,l.5eq.)和6ml的乙腈，向上述溶液中加入6ml的碳酸鈉水溶液(IM)，然后加入10摩爾％的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將該反應容器密封并用微波加熱至190°C歷時10分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干，將殘余物溶解在IOml的THF中，向其中加入5N.HCl(5ml)。將混合物回流2小時以便對二苯甲酮和叔丁基基團進行脫保護。將所得的反應混合物濃縮并溶解在甲醇(8ml)中，并通過制備性LC進行純化，得到15mg的2-氨基-3-(4(4-氨基-6-((R)-1-(萘_2_基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸。NMR=1H-WrgooMHzAD3OD)δ1.85(d，3H)，3.2-3.45(m,2H)，4.37(m,1H)，5.5(m,1H)，7.4(m,1H)，7.6(m4H)，7.9(m,4H)，8.18(m,2H)，分析性HPLC=RT2.79M+1429(RT1.35)。6.432-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-I-(萘-2-基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基)-2-氟苯基)丙酸的合成<image>imageseeoriginaldocumentpage59</image>在-78°C在5分鐘內向2-(二苯基亞甲基-氨基)乙酸叔丁基酯(1.lg，3.73mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入LDA(1.8M，在THF中，leq，3.73mmol，得自Aldrich的新鮮小瓶)，并將得到的混合物攪拌20分鐘。在5分鐘內向反應混合物中滴加4-溴-1-(溴甲基)-2_氟苯(lg，3.74mmol)在THF(IOml)中的溶液。反應在_78°C繼續進行30分鐘，然后在室溫放置3小時。將反應用飽和NH4Cl淬滅，之后加入水(30ml)。產物用EtOAc(2x40ml)提取，合并有機級分并用Na2SO4干燥。減壓濃縮溶劑并將粗制3-(4-溴-2-氟苯基)_2_(二苯基亞甲基氨基)_丙酸叔丁基酯通過柱色譜進行純化。得到產物，為固體。向Emrys微波用工藝小瓶(20ml)中加3_(4_溴_2_氟苯基)_2_(二苯基亞甲基-氨基)丙酸入叔丁基酯(600mg，1.24mmol)、Pd(dba)2(71mg，0.124mmol)、PCy3(35mg，0.124mmol)、4，4，4‘，4',5,5,5‘，5'-八甲基_2，2'-二(1，3，2-二氧雜硼戊烷(346mg,1.leq.1.36mmol)和KOAc(182mg,1.5eq.，1.86mmol)和20ml的DMF。將該反應容器密封并用微波加熱至160°C歷時20分鐘。冷卻后，將反應混合物減壓蒸干。將殘余物溶解在H2O(30ml)中，用EtOAc(2x40ml)提取，并通過制備性LD進行純化，得到220mg的2-(二苯基亞甲基氨基)-3-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷_2_基)苯基)丙酸叔丁基酯。向Emrys微波用工藝小瓶(5ml)中加入(R)_6_氯-N2-(1_(萘_2_基)乙基)_1，3，5-三嗪-2，4-二胺(67mg，0.22mmol)、2-(二苯基亞甲基氨基)-3-(2-氟-4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)丙酸叔丁基酯(120mg，0.22mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(2ml，lM)，然后加入10摩爾％的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將該反應容器密封并用微波加熱至190°C歷時10分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干。將殘余物溶解在IOml的THF中，然后向其中加入5N.HCl(2ml)。將混合物回流2小時(進行苯乙酮和叔丁基的脫保護)。在進行兩個基團的脫保護后，將混合物濃縮，溶解在甲醇(5ml)中，并通過制備性LD進行純化，得到IOmg的2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-l-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基)-2_氟苯基)丙酸。NMR:1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ1.6(d，3H)，3·07(m,1H)，3·45(m,1H)，3·8(m，1H)，5·45(m,1Η)，7.4(m，4Η)，7.6(m1H)，7.8(m，4H)，8.08(m，1H)，分析性HPLCRT2.88，M+1:447(RT1.44)。6.44(2S)-2_氨基-3-(4-(4_氨基-6-(1-(金剛烷基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>將金剛烷胺(1當量)、2_氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(1當量)和二異丙基乙基胺(5當量，Aldrich)在無水1，4_二氧雜環己烷中的溶液在130°C回流3小時。在反應完成后，減壓除去二氧雜環己烷。然后將反應冷卻室溫，加入水，用二氯甲烷(2x40ml)提取產物。將合并的有機溶液用Na2SO4干燥并濃縮，得到產物，其無需純化即可用于下一步。向Emrys微波用工藝小瓶(20ml)中加入金剛烷三嗪氯化物(200mg，0.65mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(135mg，0.65mmol)和5ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(5!111，說)，然后加入5摩爾％的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將該反應容器密封并用微波加熱至190°C歷時20分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干。將殘余物溶解在4ml的甲醇中并通過制備性LD進行純化，得到60mg(收率21%)的偶合產物。NMR1H-NMRGOOMHz,OT3OD)δ1.22(m,3H)，1.6-1-8(m,12H)，2.01(d,3H)，3.25-3.42(m,2H)，4.0(m,1H)，4.40(m,1H)，7.6(d，2H)，8.2(d，2H)，分析性HPLC:RT3.11，M+1:437(RT1.76)。6.45(2S)-2_氨基-3-(4_(4-氨基-6-(l-(金剛烷基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)丙酸的可供選擇的合成金剛烷(2-基)乙基氰基胍通過形成氰基胍(1當量)、(S)-2-氨基-3-(4-氰基苯基丙酸(1當量)和叔丁醇鉀(3.5當量，Aldrich)在無水n-BuOH中的溶液來制備，該溶液在密封管中在160°C劇烈攪拌2天。在反應完成后，使混合物冷卻到室溫，并將反應用水淬滅。減壓除去溶劑。再次，在冷卻到室溫后，通過加入INNaOH使反應混合物的pH達12-14。然后，用醚EtOAc(9l，2xl00ml)提取以除去雜質。將含水溶液冷卻到0°C，然后加入INHCl以調節到pH7。將淺黃色產物在水中慢慢地碾碎溶解，混合物在冰箱中保存30分鐘，通過過濾獲得固體，具有92%的純度。該化合物從MeOH結晶，得到白色固體。(>98%純度，48-78%收率)。1H-WrgooMHzAD3OD)δ1.0(d，3H)，1.45-1.6(m，6H)，4.62-4.8(m，4H)2.0(m,2H)，3.3(m,1H)，3.5(m,1H)；分析性HPLC:RT2.69；M+1462(RT1.285)。使用如路線6所示的方法從金剛烷(2-基)乙基氰基胍制備標題化合物。6.46(S)-2-氨基_3_(4_(5_氟_4_((R)(萘_2_基)乙基氨基)嘧啶_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將(R)-(+)-l_(2-萘基)乙基胺(102.6mg，0.599mmol)、2，4-二氯-5-氟嘧啶(100mg,0.599mmol)和碳酸銫(390mg，1.2mmol)的混合物溶解在位于IOml微波小瓶中的1，4_二氧雜環己烷(3ml)*H20(3ml)中。將混合物在微波反應器中在80°C攪拌10分鐘。將殘余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗制中間體2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-(1-萘-2-基-乙基)-胺。然后將粗制中間體(250mg，0.83mmol)溶解在位于20ml微波小瓶中的6.Oml的MeCN和6ml的H2O中。向該溶液中加入L-對-硼基-苯基丙氨酸(173.6mg,0.83mmol)、碳酸鈉(173.6mg,1.66mmol)和催化量的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(11.6mg,0.0166mmol)將該反應小瓶密封并在微波反應器中在150°C攪拌7分鐘。然后過濾內容物，并將濾液濃縮并溶解在MeOH和H2O(11)，并通過制備性HPLC進行純化，使用Me0H/H20/TFA作為溶劑系統。將合并的純級分真空蒸發并進一步在在冷凍干燥器上進一步干燥，得到154mg的2-氨基-3-{4-[5-氟-4-(l-萘-2-基-乙基氨基)_嘧啶-2-基]-苯基}-丙酸。NMR1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ1.8(d，3H)3.2_3·4(m，2H)，4·35(m,1H)，5.7(q,1H)，7.5(m，4H)，7.6(d,1H)，7.8-7.9(m,4H)，8.1(d,2H)，8.3(d,1H)。LCMS:M+1=431。6.47(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-(三氟甲基)_芐基氨基)嘧啶_4_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將三氟甲基芐基胺(106.8mg，0.610mmol)、2-氨基-4，6-二氯嘧啶(lOOmg，0.610mmol)和碳酸銫(217mg，1.2mmol)的混合物溶解在位于20ml微波小瓶中的1，4_二氧雜環己烷(6ml)*H20(6ml)中。將混合物在微波反應器中在210°C攪拌25分鐘。然后除去溶劑。將殘余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗制中間體6-氯-N-4'_(三氟甲基-芐基)_嘧啶-2-4-二胺。將粗制中間體(150mg，0.497mmol)溶解在位于IOml微波小瓶中的3.Oml的MeCN和3ml的H2O中。向該溶液中加入L-對-硼基-苯基丙氨酸(104mg，0.497mmOl)、碳酸鈉(150mg，0.994mmol)和催化量的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(6.9mg，0.00994mmol)。將該反應小瓶密封并在微波反應器中在150°C攪拌5分鐘。過濾內容物，將濾液濃縮并溶解在MeOH和H20(11)中并通過制備性HPLC進行純化，使用Me0H/H20/TFA作為溶劑系統。將合并的純級分真空蒸發并在冷凍干燥器上進一步干燥，得到2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(4-三氟甲基-芐基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸。NMR=1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ3.1-3.3(m，2H)，4·2(t，1Η)，4·7(s，2Η)，6·3(s,1Η)，7·4-7.5(m，4Η)，7.6(d，2Η)，7.7(d，2H)。LCMS:M+1=432。6.482-氨基-3-(5-(5-苯基噻吩-2-基)-IH-吲哚-3-基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將2-氨基-3-(5-溴-IH-吲哚-3-基)-丙酸(0.020g,0.071mmol)加入到5ml的微波小瓶中，該微波小瓶含有5-苯基-噻吩-2-硼酸(0.016g，0.078mmol)^Na2CO3(0.015g,0.142mmol)、乙腈(1.5ml)、水(1.5ml)和二(三苯基膦)二氯化鈀(3mg，0.003mmol)。將該微波小瓶蓋蓋并在微波照射下在150°C攪拌5分鐘。將反應混合物冷卻，過濾通過針筒式濾器，然后通過反相制備性HPLC進行分離，使用YMC-Pack0DS100x30mmID柱(Me0H/H20/TFA溶劑系統)。將純級分真空濃縮。然后將產物懸浮在5ml的水中，冷凍并凍干，得到5mg的純產物，2-氨基-3-[5-(5-苯基-噻吩-2-基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸。IH-NMR(300MHz，CD3OD)3.21-3.26(m,2H)，4.25(q,1H)，7.15-7.35(m,8H)，7.58(d,2H)，7.82(d,1H)。6.49(S)-2-氨基-3-(4-(4-(4-苯氧基苯基)-1Η-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將1-乙炔基-4-苯氧基-苯(126mg，0.65mmol)和(S)-3_(4_疊氮基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(200mg，0.65mg)在H2O二氧雜環己烷(51)中的混合物在密封管中在100°C加熱過夜。在反應完成后，加入3NHCl(5ml)并將混合物在50°C攪拌2小時。除去溶劑得到粗產物，將其溶解在MeOH中并通過制備性HPLC進行純化，得到45mg的所需產物(收率29%)ο1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)3.2(m,1H)，3.4(m,1H)，4.3(m,1H)，6.9(d,2H)，7.O(d,2H)，7.2(m,1H)，7.3(d,2H)，7.4-7.55(m,6H)，8.O(s，1H)。6.50(S)-2-氨基_3_(4_(4_(4_(噻吩_2_甲酰胺基)苯基)-1Η_1，2，3_三唑-1-基)苯基)丙酸和(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1Η_1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將噻吩-2-羧酸(4-乙基-苯基)酰胺(117mg，0.49mmol)和(S)-3_(4_疊氮基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(150mg，0.49mg)在5ml的H2O二氧雜環己烷(51)中的混合物在密封管中在100°C加熱過夜。在反應完成后，加入3NHCl(5ml)并將混合物在50°C攪拌2小時。除去溶劑，得到粗產物，將其溶解在MeOH中并通過制備性HPLC進行純化。根據LCMS(保留時間)和NMR，獲得了兩個區域異構體(總收率70mg，66%)。主要產物是(S)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸。NMR=1H-WR(400MHz，CD3OD)δ3.2(m,1H)，3·4(m，1H)，4·3(m，1Η)，7.15(m,1H)，7.3(d,2H)，7.6(m,4H)，7.O(m,3H)，7.95(d,1H)，8.O(s，1H)。次要產物是(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1Η-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸。1H-Nmrgoomhzadsod)δ3.2(m,ih)，3·4(m，ιη)，4·35(m,ιη)，7·2(m，ιη)，7·3(d，2Η)，7.5-7.6(m,4H)，7.75(m,3H)，7.95(d,1H)，8.05(s,1H)。6.51(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(苯基乙炔基)嘧啶_4_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>將2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.180g，l.lmmol)、三甲基-苯基乙炔基-氫化錫(0.264g，lmmol)溶解在THF(20ml)中并將混合物在65°C攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。除去溶劑并將殘余物直接用于以下步驟。將粗制中間體(0.42g)、L-對-硼基-苯基丙氨酸(0.210g,lmmol)、碳酸鈉(0.210g,2mmol)和二氯二(三苯膦)_鈀(II)(25mg,0.036mmol)溶解在位于IOml微波小瓶中的MeCN(3ml)*H20(3ml)的混合物中。將該小瓶密封并在微波反應器中在150°C攪拌6分鐘。將混合物過濾器并濃縮濾液。殘余物通過制備性HPLC進行純化，使用Me0H/H20/TFA作為溶劑系統，得到(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-苯基乙炔基-嘧啶-4-基(-苯基]-丙酸，為TFA鹽。1H-WrGOOMHz,CD3OD)δ(ppm)3.20-3.42(m，2H)，4·31(m,1H)，7.40-7.51(m,6H)，7.62(d,2H)，8.18(d,2H)。6.52(S)_2_氨基_3_[4_(2_氨基_6_{R-1-[4_氯_2_(3_甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2，2，2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸乙基酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>如下所述逐步制備了標題化合物步驟11-(2-溴-4-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的合成.向500ml的含有甲醇(300ml)的2頸RB燒瓶中在0_5°C(冰水浴)在10分鐘內滴加二氯亞砜(300ml)。除去冰水浴，加入2-溴-4-氯-苯甲酸(25g，106mmol)。將混合物加熱直到輕微回流歷時12小時。通過TLC和LCMS監控反應進展。在反應完成后，將反應混合物濃縮。將粗產物溶解在二氯甲烷(DCM，250ml)，用水(50ml)、飽和NaHCO3水溶液(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到2-溴-4-氯-苯甲酸甲基酯(26g，99%)，其直接用于以下步驟。將含2-溴-4-氯-苯甲酸甲基酯(12.4g，50mmol)的甲苯(200ml)冷卻到_70°C，并加入三氟甲基三甲基硅烷(13ml，70mmOl)。滴加四丁基氟化銨(1M，2.5ml)并將混合物在4小時內回溫到室溫，然后在室溫下攪拌10小時。將反應混合物濃縮，得到粗制的[l-(2-溴-4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙氧基]-三甲基-硅烷。將粗中間體溶解在甲醇(IOOml)中并加入6NHCl(100ml)。將混合物在45_50°C保持12小時。除去甲醇，粗物質用二氯甲烷(200ml)提取。將合并的DCM層用水(50ml)、NaHCO3(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粗產物，其用ISCO柱色譜法純化，使用含2%乙酸乙酯的己烷作為溶劑，得到1-(2_溴-4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮(10g，70%)·1H-WrGOOMHz,CDCl3)δ(ppm)7.50(d,1H)，7.65(d,1H)，7.80(s,1H)。步驟2=R-I-(2-溴氯-苯基)-2,2,2_三氟-乙醇的合成.在氮氣下向在2L的3頸RB燒瓶中的兒茶酚硼烷(1M，在THF中，280ml，280mmol)中加入S_2_甲基-CBS噁唑硼烷(7.76g，28mmol)，并將得到的混合物在室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物冷卻到-78°C(干冰/丙酮浴)，并在2小時內滴加含1-(2-溴-4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮(40g，139mmol)的THF(400ml)。將反應混合物回溫到_36°C，并在該溫度下攪拌24小時，并在32°C另外攪拌24小時。加入3NNaOH(250ml)，并將冷卻浴用冰水浴替代。然后在30分鐘內滴加含30%過氧化氫的水(250ml)。除去冰水浴，將混合物在室溫下攪拌4小時。分離有機層，濃縮并再溶解在醚(200ml)中。水層用醚(2x200ml)提取。將合并的有機層用INaq.NaOH(4x100ml)、鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粗產物，其用柱色譜法純化，使用含2到5%乙酸乙酯的己烷作為溶劑，得到所需的醇36.2g(90%，e.e.>95%)。將該醇(36.2g)從己烷(80ml)重結晶，得到R_l_(2-溴-4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇28.2g(70%；99-100%e.e.).1H-WR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)5.48(m,1H)，7.40(d,1H)，7.61(d，2H)。步驟3:R-1_「4-氯-2_(3-甲基-吡唑基)-苯基1-2,2,2_三氟-乙醇的合I將R-I-(2-溴-4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇(15.65g，54.06mmol)、3-甲基吡唑(5.33g,65mmol)、CuI(2.06g,10.8mmol)、K2CO3(15.7g,113.5mmol)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-環己烷-1，2-二胺(1.54g，10.8mmol)和甲苯(80ml)在250ml的壓力管中合并，并加熱至130°C(油浴溫度)歷時12小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水(4x100ml)、鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粗產物，其用ISCO柱色譜法純化，使用含5-10%乙酸乙酯的己烷作為溶劑，得到R-I-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2，2，2-三氟-乙醇(13.5g;86%)·1H-WrGOOMHz,CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3Η)，4.90(m，1Η)，6.20(s，1Η)，6.84(d,1H)，7.20(s,1H)，7.30(d,1H)，7.50(d,1H)。步驟4:(S)-2_氨基-3-「4-(2-氨基-6-{R-l_「4-氯_2-(3_甲基-吡ΡΑφ-卜某)-苯某]-2，2，2-三氟乙氧某丨-嘧啶-4-某)-苯某丨-丙酸乙某酯的合成.將R-I-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)_苯基]-2，2，2-三氟-乙醇(17.78g，61.17mmol)、(S)-3-[4-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(20.03g,51mmol)、1，4-二氧雜環己燒(250ml)和Cs2CO3(79.5g，244mmol)在3頸的500mlRB燒瓶中合并，并加熱至100°C(油浴溫度)歷時12-24小時。通過LCMS監控反應進展。在反應完成后，將混合物冷卻到60°C，加入水(250ml)和THF(400ml)。分離有機層并用鹽水(150ml)洗滌。除去溶劑得到粗制的用BOC保護的產物將其溶于THF(400ml)、3NHCl(200ml)中。將混合物在35-40°C加熱12小時。真空除去THF。將剩余的水層用乙酸異丙基酯(2x100ml)提取并單獨濃縮以回收未反應的醇(3.5g)。在真空下從含水級分中除去痕量的剩余有機溶劑。向裝備有溫度控制器和pH計的IL燒杯中加入H3P04(40ml，85%，在水中)和水(300ml)，然后加入含50Na0H的水以調節pH到6.15。將溫度升高到58°C并將上述的酸性含水溶液滴加到緩沖液中并同時加入含50%NaOH的水溶液，從而使得pH保持在6.1到6.3。在加料完成后，過濾沉淀的固體并用熱水(50-60°C)(2x200ml)洗滌并干燥，得到粗制的(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-{R-1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2，2，2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基}-丙酸(26.8g；95%)0LCMS和HPLC分析顯示化合物純度為約96-97%。在0-50°C向無水乙醇(400ml)中滴加SOCl2(22ml，306mmol)。加入得自上述反應的粗制酸(26.Sg)。除去冰水浴，將反應混合物在40-45°C加熱6-12小時。在反應完成后，真空除去乙醇。向殘余物中加入冰水(300ml)，并用乙酸異丙基酯(2x100ml)提取。將含水溶液用飽和的Na2CO3中和以調節pH到6.5。將溶液用乙酸乙酯(2x300ml)提取。將合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌并濃縮，得到24g的粗制酯(HPLC純度為96-97%)。然后將該粗制酯進行ISCO柱色譜法純化，使用含5%乙醇的DCM作為溶劑，得到(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-{R-1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑基)-苯基]_2，2，2-三氟-乙氧基}_嘧啶-4-基)_苯基}_丙酸乙基酯(20.5g;70%;HPLC純度為98%).LCMSM+1=575.1H-WrGOOMHz,CD3OD)δ(ppm)1.10(t，3Η)，2.25(s，3Η)，2.85(m，2Η)，3.65(m，1Η)，4.00(q,2H)，6.35(s,1H)，6.60(s,1H)，6.90(m,1H)，7.18(d,2H)，7.45(m,2H)，7.70(d,1H)，7.85(m,3H)。6.53(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基_6_((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-IH-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>將(S)-2_氨基-3-[4_(2-氨基-6-{R-l_[4-氯-2_(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2，2，2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基}-丙酸乙基酯(22.2g，38.6mmol)溶于THF(220ml)和水(50ml)中。加入氫氧化鋰一水合物(5.56g，132mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。除去THF，并向殘余物中加入水(IOOml)以獲得透明溶液。向裝備有溫度控制器和pH計的IL燒杯中加入H3P04(40ml，85%，在水中)、水(300ml)和含50%NaOH的水以調節pH到6.15。將溫度升高到58°C并將含水的化合物的鋰鹽滴加到緩沖液中并同時加入3N此1，從而使得？!1保持為6.1到6.2。在加料完成后，過濾沉淀的固體并用熱水(50-60°C)(2x200ml)洗滌并干燥，得到(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-{R-l-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2，2，2_三氟-乙氧基}_嘧啶-4-基)-苯基}-丙酸(19.39g;92%)0LCMS和HPLC分析顯示化合物純度為約98-99%。LCMSM+1=547.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)2.40(s，3Η)，3.22-3.42(m，2Η)，4.38(t，1H)，6.42(s，1H)，7.10(s,1H)，7.21(m,1H)，7.60(m,4H)，7.81(d,1H)，7.92(m,3H)。6.54(S)_2_氨基_3_(4_{2_氨基_6_[2,2,2-三氟(2_噻唑_2_基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}_苯基)_丙酸的合成向40ml的微波反應器中，加入1.04g的2_甲酰基苯基硼酸(6.9納摩爾)、1.14g的2-溴噻唑(6.9納摩爾)、240mg的二(三苯基膦)二氯化鈀(Pd(PPh3)2C12,0.34納摩爾)。然后向混合物中加入13.8ml的lMNa2C03(13.8納摩爾)和10ml的CH3CN。將反應器密封并使反應在微波下在160°C進行5分鐘。LCMS顯示反應完成得到所需產物。然后將反應混合物傾入到分液漏斗中。然后加入200ml的二氯甲烷和100ml的水用于提取。二氯甲烷層用硫酸鎂干燥。除去溶劑得到粗產物，其通過硅膠柱色譜法純化，使用己烷/乙酸乙酯混合物(5/1-2/1)洗脫，得到純的2-噻唑-2-基-苯甲醛(0.5g，收率38%)。向50ml圓底燒瓶中，加入184mg的2_噻唑_2_基-苯甲醛(0.97毫摩爾)和10ml的無水四氫呋喃(THF)。然后，向溶液中加入145.4mg的三氟甲基三甲基硅烷(1.02納摩爾)和20yl的含1M叔丁基氟化銨的THF(0.02毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入10ml的INHC1，并將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。真空除去THF，并將混合物用二氯甲烷(3x50ml)提取。將合并的CH2C12層用MgS04干燥。除去溶劑，得到262mg的粗產物，其純度為約95%，其無需另外純化即可用于下一步。將2,2,2-三氟-1-(2_噻唑-2-基-苯基)-乙醇(260mg，1毫摩爾)、(S)-3-[4-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(390mg，1毫摩爾)、碳酸銫(1.3g，4納摩爾)和10ml的1，4_二氧雜環己烷在50ml密封管中混合在一起。將反應混合物在100°C加熱3天。加入水(20ml)，然后緩慢加入INHC1水溶液以調節PH到4，然后真空除去1，4_二氧雜環己烷并將得到的混合物用二氯甲烷(3x50ml)提取。將合并的二氯甲烷層用MgS04干燥。除去溶劑得到粗產物，其無需進一步純化即可用于下一步o將上述粗產物溶于5ml的二氯甲烷中，加入0.4ml的三氟乙酸。將混合物在室溫下攪拌過夜。然后真空除去三氟乙酸，得到粗產物，其用制備性HPLC純化以得到63mg的純產物。HPLC；YMCPackODS-A3x50mm,7um；溶劑A=水，含0.1%TFA；溶劑B=甲醇，含0.1%TFA.溶劑B,10-90%，在4分鐘內；流速=2ml/min；RT=3min.HPLC純度=100%LCMSM+1=515.9.NMR(400MHz,CD30D)88.06ppm(2H,m)；7.92(2H,d,J=8Hz)；7.84(1H,m)；7.81(1H,m)；7.77(1H,d,J=4Hz)；7.57(2H,m)；7.45(2H,d,J=8Hz)；6.84(1H,s)；4.30(2H,dd,J=8Hz)；3.38(2H,dd,J=12，2Hz)；3.23(2H,dd,J=12，8Hz)。6.55(S)_2_氨基_3_[4_(2_氨基_6_{2,2,2-三氟[2_(吡啶_3_基氧基)~苯基]-乙氧基}_嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸；(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-{2，2，2-三氟-1-[4-(吡啶-3-基氧基)_苯基]_乙氧基}_嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸；(S)-2-氨基-3-[4-(6-{2，2，2-三氟-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸；(S)-2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟(4-噻吩-2-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}_苯基)_丙酸；(S)-2-氨基-3-(4-{6-[2，2，2-三氟_1_(4_咪唑-1-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸；和⑶-2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸的合成使用如下所示的一般過程制備了標題化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在該方法中，將四正丁基氟化銨(0.05eq.)加入到在0°C的被取代的苯甲醛(leq.)和三氟甲基三甲基硅烷(1.2eq.)在THF中的混合物中。然后使溫度回溫到室溫。將混合物在室溫下攪拌5小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑得到三氟_醇作為粗產物，其無需另外純化即可用于下一步驟。將上面制備的醇(leq.)溶于無水1，4_二氧雜環己烷中。立即加入氫化鈉(60%，在礦物油中，1.2eq.)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入2_氨基_4，6_二氯嘧啶(leq.)并將得到的混合物在80°C攪拌2小時。除去溶劑，將殘余物懸浮在乙酸乙酯中，將其用水洗滌，用MgS04干燥并濃縮，得到所需的一氯化物產物，其無需另外純化即可用于下“■步o將上述的粗產物(leq.)加入到含4_硼_L_苯基丙氨酸(leq.)、Na2C03(2eq.)、乙腈(2ml)、水(2ml)和二(三苯基膦)二氯化鈀(0.05eq.)的5ml微波小瓶中。將小瓶蓋蓋，將混合物在微波輻射下在150°C加熱5分鐘。將混合物冷卻，過濾通過針筒式濾器，然后通過反相制備性HPLC純化，使用YMC-PackODS100x30mmID柱(Me0H/H20/TFA溶劑體系)。將純級分合并并真空濃縮。然后將產物懸浮在5ml的水中，凍干，得到產物，為三氟乙酸(TFA)鹽。(S)-2-氨基-3-[4-(2_氨基_6_{2，2，2_三氟[2_(吡啶_3_基氧基)-苯基]-乙氧基}_嘧啶-4-基)-苯基}-丙酸.iH-NMRQOOMHz，CD30D)8:3.05-3.40(m，2H)，3.81(m,1H)，6.64(s,1H)，7.01(d,1H)，7.15-7.54(m,7H)，7.74(d,1H)，7.94(d,2H)，8.35(m,2H)。(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-{2，2，2-三氟-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基}-丙酸i-WR(400MHz,CD30D)83.20-3.41(m,2H)，4.30(m,1H)，6.81(m,2H)，7.17(m,2H)，7.46-7.69(m,6H)，7.93(d,2H)，8.41(s,2H)。(S)-2-氨基-3-[4-(6-{2，2，2-三氟-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)_苯基}_丙酸.匪R(300MHz，CD3OD)83.15-3.35(m,2H),4.25(t,1H)，6.90(q,1H)，7.25(d,2H)，7.45(d,2H)，7.71(m,3H)，7.99(m,3H)，8.14-8.18(m,1H)，8.55(d,1H)，8.63(d,1H)，8.84(d,1H)。(S)-2-氨基-3-[4-(2_氨基_6_{2，2，2_三氟(4_噻吩_2_基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基}-丙酸iH-WRQOOMHz，CD30D)8:3.03-3.31(m，2H)，4.19(m,1H)，6.68(m,2H)，7.00(m,1H)，7.31-7.36(m,4H)，7.52(m,2H)，7.62(d,2H)，7.85(d,2H)。(S)-2-氨基-3-(4-{6_[2，2，2-三氟-1_(4_咪唑基-苯基)_乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)_丙酸.(400MHz，CD30D)8:3.03-3.31(m，2H)，4.19(m,1H),6.88(m,1H),7.32-8.63(m,11H),8.64(s，1H),9.25(s,1H)。(S)-2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)~乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸咕-匪R(400MHz,CD30D)83.07-3.36(m,2H)，4.16(m,1H),6.65(s，1H),6.75(m,1H),7.31(d，2H)，7.69(d，2H)，7.85(m，4H)，8.08(s,1H)，9.03(s,1H)。6.56(S)_2_氨基_3_[4_(2_氨基_6_{2，2，2_三氟[5_氟_2_(3_甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸的合成69<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>將2-溴-5-氟-苯甲酸甲基酯(lg,4.292mmol),NaBH4(0.423g,11.159mmol)和LiCl(0.474g,ll.159mmol)在THF/Et0H(20ml/10ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。加入含水HCl(10ml，2N)并攪拌約10分鐘。然后低真空除去有機溶劑。將殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將有機層用含水NaHC03(10%)、水和鹽水洗滌，然后干燥(MgS04)并濃縮，得到852mg(96.8%粗品收率)的粗產物，(2-溴-5-氟-苯基)甲醇，其為白色固體，無需進一步純化即可使用。向(2-溴-5-氟-苯基)甲醇(0.852g,4.156mmol)在DCM(15ml)中的溶液中加入Mn02(4.254g,85%,41.56mmol)。將混合物在室溫下攪拌兩天，然后過濾并用DCM洗滌。將濾液濃縮得到777mg的2-溴-5-氟-苯甲醛(92%收率)。然后將新制備的醛(0.777g，3.828mmol)溶解在無水THF(10ml)中并冷卻到0°C。加入三氟甲基三甲基硅烷(1.13ml，7.656mmol)，然后加入四丁基氟化銨(0.020g,0.076mmol)。然后使溫度回溫到室溫，將混合物在室溫下攪拌5小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌并用MgS04干燥。減壓除去溶劑，得到2-溴-5-氟-苯基)2，2，2-三氟-乙醇，1.lg(90%純度)作為促產物，其無需進一步純化即可用于下一步。將2-溴-5-氟-苯基)2，2，2-三氟-乙醇(0.990g，3.263mmol,90%)、3_甲基吡唑(0.476g,4.895mmol)、Cul(0.367g,1.632mmol)、K2C03(1.334g,8.158mmol)、(1R,2R)_N，N'-二甲基-環己烷-1，2-二胺(0.110g,0.653mmol)和甲苯(10ml)在20ml微波小瓶中合并，然后將小瓶密封并在180°C加熱40分鐘。將混合物過濾并用乙酸乙酯洗滌。將濾液用水洗滌三次，然后加入硅膠以制備短柱。將化合物進行ISC0柱色譜法純化，使用含5-10%乙酸乙酯的己烷作為溶劑，得到1-(5_氟-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇75mg.^-WR(400MHz，CDC13)6:2.29(s，3H)，4.90(m,1H)，6.21(d,1H)，7.07-7.11(m,1H)，7.19-7.22(m,1H)，7.29-7.32(m,1H)，7.51(d,1H)。將上面制備的醇(0.075g，0.273mmol)溶于無水1，4_二氧雜環己烷(3ml)中。立即加入氫化鈉(0.013g，0.328mmol，60%，在礦物油中)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(0.045g，0.273mmol)。將混合物在80°C攪拌約2小時。除去溶劑，將殘余物懸浮在乙酸乙酯中，將其用水洗滌，用MgS04干燥，然后濃縮，得到所需的一氯化物產物100mg(0.249mmol)，將其加入到含4-硼-L-苯基丙氨酸(0.052g，0.249mmol)、Na2C03(0.053g,0.498mmol)、乙腈(2ml)/水(2ml)和二(三苯基膦)二氯化鈀(5mg，0.007mmol)的5ml微波小瓶中。將該小瓶蓋蓋并在微波輻射下在150°C攪拌5分鐘。將反應混合物冷卻，過濾通過針筒式濾器，然后通過反相制備性HPLC分離，使用YMC-PackODS100x30mmID柱(Me0H/H20/TFA溶劑體系)。將純級分真空濃縮。然后將產物懸浮在5ml的水中，凍干，得到(3)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-{(1)-1-[5-氟-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2，2，2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基}-丙酸，37mg,為三氟乙酸鹽'H-NMR(400MHz,CD30D)82.29(s，3H)，3.08-3.30(m，2H)，4.19(q,1H),6.32(d,1H)，6.82(s,1H)，6.85(m,1H)，7.26(m,1H)，7.33(d,2H)，7.42(m,2H)，7.75(d,1H)，7.87(d,2H)。6.57(S)-2-氨基_3-[4-(2_氨基_6{2，2，2_三氟-1_[5_氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸的合成從R-l-[5_氯-2-(3_甲基-吡唑基)_苯基]_2，2，2_三氟-乙醇制備標題化合物，該化合物使用上述關于R-l_[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2，2，2-三氟_乙醇所述的相同方法制備。特別地，將R-l_[5-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]_2，2，2_三氟-乙醇(0.959g,3.318mmol)溶于無水1，4-二氧雜環己烷(8ml)中，立即加入氫化鈉(0.159g，3.982mmol,60%,在礦物油中)，并將混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(0.544g，3.318mmol)。將混合物在80°C攪拌約2小時。除去溶劑，將殘余物懸浮在乙酸乙酯中，將其用水洗滌，用MgS04干燥，然后濃縮，得到所需的一氯化物產物1.38g，其無需另外純化即可直接使用。將上面制備的一氯化物(0.460g，1.104mmol)加入到含4_硼_L_苯基丙氨酸(0.277g,1.325mmol)、Na2C03(0.234g,2.208mmol)、乙腈(8ml)/水(8ml)和二(三苯基膦)二氯化鈀(0.039g，0.055mmol)的20ml微波小瓶中。將小瓶蓋蓋并將混合物在微波輻射下在150°C攪拌10分鐘。將混合物冷卻，過濾通過針筒式濾器，然后通過反相制備性HPLC分離，使用YMC-PackODS100x30mmID柱(Me0H/H20/TFA溶劑體系)。將純級分真空濃縮。然后將產物懸浮在5ml的水中，凍干并得到580mg的(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-{R-l-[5-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2，2，2_三氟-乙氧基}_嘧啶-4-基)-苯基}-丙酸.^-WR(400MHz，CD30D)82.40(s,3H)，3.29-3.46(m,2H)，4.38(q,1H)，6.45(d,1H)，7.09(s,1H)，7.24(m,1H)，7.53-7.70(m,4H)，7.82(s,1H)，7.90(d,1H)，7.97(d，2H)。6.58⑶-2-氨基_3-[4-(2_氨基_6_{2，2，2_三氟_l-[4-(2_氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸的合成71將含4-(2_氧代-吡啶-1-基)-苯甲醛(500mg,2.64mmol)的THF(20ml)冷卻到0°C并加入三氟甲基三甲基硅烷(375mg，2.64mmol)。滴加四丁基氟化銨(1M，0.lml)并使混合物在1小時內回溫到室溫并在室溫下攪拌過夜。在反應完成后，加入3NHCl(5ml)，然后將反應混合物攪拌2小時。濃縮混合物。加入水(20ml)并將混合物用EtOAc(2x20ml)提取并用NaHC03(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，并用硫酸鈉干燥并濃縮，得到590mg的所需產物，其無需另外純化即可用于下一步(收率86%)。將4，6-二氯-嘧啶-2-基胺(700mg，2.69mmol)、NaH(194mg，8.07mmol,60%)和1-(4-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-苯基)-吡啶-2-酮(441mg,2.69mmol)在無水THF(lOml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。在反應完成后，減壓除去THF。加入水(10ml)同時使混合物冷卻到0°C。然后將混合物用二氯甲烷(2x40ml)提取。將合并的有機溶液用Na2S04干燥。除去溶劑得到498mg的所需產物，其純度為92%，其無需進一步純化即可用于下一步(收率498mg，48%)。向微波用Emrys工藝小瓶(20ml)中加入1-(4_(2_氨基_6_氯-嘧啶_4_基氧基)-2，2，2-三氟-乙基)-苯基)-吡啶-2-酮(200mg,0.51mmol)、4_硼-L-苯基丙氨酸(108mg，0.51mmol)和5ml的乙腈。將5ml的無水碳酸鈉(1M)加入到上述溶液中，然后加入5mol%的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將反應容器密封并用微波照射加熱至160°C歷時7分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干。將殘余物溶于4ml的甲醇中，用制備性LC純化，得到153mg的產物(收率58%).^-WR(400MHz，CD30D)8(ppm)2.1(m,2H)，2.5(t,2H)，3.05-3.4(m,2H)，3.85(t,2H)，4.2(m,1H)，6.6(m,1H)，6.75(s,1H)，7.3(d,2H)，7.5(d,2H)，7.6(d，2H)，7.9(d，2H)。6.59(S)-2-氨基_3_[4_(2_氨基_6_{(R)-2,2,2_三氟[5_氟_2_(3_甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸的合成NH2將R-l-(2_溴-5-氟-苯基)-2，2，2_三氟-乙醇(4.0g，14.65mmol)、3_甲基72吡唑(1.56g,19.04mmol)、Cul(0.557g,2.93mmol)、K2C03(4.25g,30.76mmol)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-環己烷-1，2-二胺(0.416g，2.93mmol)和甲苯(15ml)溶在50ml的密封管中并將得到的混合物在130°C(油浴溫度)加熱2天。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用H20(4x30ml)、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粗產物，其用ISC0柱色譜法純化，使用含5-10%乙酸乙酯的己烷作為溶劑，得到1.75g的R-2，2，2-三氟_1-[5_氟-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙醇(收率44%).t-WR(400MHz，CDC13)8(ppm)2.35(s,3H)，5.0(m,1H)，6.3(s，1H)，7.1(m,1H)，7.20(s,1H)，7.35(d,1H)，7.50(s,1H)。將4，6-二氯-嘧啶-2-基胺(938mg，5.72mmol)、NaH(188mg,1.5eq.8.17mmol,60%)和R-2，2，2-三氟-l-[5-氟-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙醇(1.5g，leq.5.45mmol)在無水THF(lOml)中的溶液在室溫下在50°C攪拌過夜。在反應完成后，減壓除去THF。加入水(10ml)以淬滅反應。然后將混合物用二氯甲烷(2x40ml)提取。將合并的有機溶液用Na2S04干燥。除去溶劑，得到所需產物，其純度為92%，其無需進一步純化即可用于下一步(收率85%)。向微波用Emrys工藝小瓶(20ml)中加入氯-6-R-2，2，2_三氟(5_氟_2_(3_甲基-吡唑-1-基)-苯基)-乙氧基)-嘧啶-2-基胺(2.18g，5.45mmol)、4_硼-L_苯基丙氨酸(1.13g，5.45mmol)、碳酸鈉(1M10.90ml，2eq.)，然后加入5mol%的二(三苯基膦)-二氯化鈀(II)(191mg,0.27mmol)和5ml的乙腈，以及5ml的吐0。將反應容器密封，并將混合物在160°C用微波照射加熱10分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干。將殘余物溶于水(10ml)并用醚提取。丟棄醚層。真空除去在水相中的大部分的水，然后加入10ml的甲醇。將粗產物用制備性HPLC純化，得到1.163g(收率75%)的產物。1H-WR(400MHz，CD30D)8(ppm)2.4(s，3H),3.35(m,1H),3.5(m,1H),4.36(m,1H),6.4(s,1H),7.0(s,1H),7.1(m,1H),7.4(m,1H)，7.55(m,4H)，7.85(s,1H)，8.0(d,2H)。6.60(S)-2-氨基_3-[4_(2-氨基_6_{2，2，2_三氟-l-[4_(6-甲氧基-吡啶-2_基)_苯基]_乙氧基}_嘧啶-4-基)_苯基]-丙酸的合成將四丁基氟化銨(TBAF)(0.lml，1M，在THF中)加入到在0°C下的4_(6-甲氧基-吡啶-2-基)_苯甲醛(213mg,lmmol)和三氟甲基三甲基硅烷(0.2ml，1.2mmol)在10ml的THF中的溶液中。將混合物回溫到室溫并攪拌4小時。然后將反應混合物用12ml的1MHC1處理并攪拌過夜。將產物用乙酸乙酯(3x20ml)提取。分離有機層并用硫酸鈉干燥。蒸發有機溶劑，得到0.25gof1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-2，2，2-三氟-乙醇，其無需進一步純化即可用于下一步。收率90%。將Cs2C03(375mg，lmmol)加入到1_[4-(6_甲氧基-吡啶_2_基)-苯基]_2，2，2_三氟-乙醇(67mg，0.2mmol)在10ml的無水1，4-二氧雜環己烷中的溶液中。將混合物攪拌5分鐘，然后加入(S)-3-[4-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸(78mg，0.2mmol)，并將混合物在110°C加熱過夜。冷卻后，加入5ml的水并用乙酸乙酯(20ml)提取產物。有機層用硫酸鈉干燥。旋轉蒸發除去溶劑，得到112mg(S)-3-[4-(2-氨基-6-{2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(收率88%)。將上述產物(112mg)加入到5ml的30%TFA/DCM溶液中。反應完成后，蒸發溶劑，得到粗產物，其用制備性HPLC純化，得到5mg的(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-{2，2，2-三氟-1-[4-(6_甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-乙氧基}_嘧啶-4-基)-苯基]丙酸力NMR(300MHz，CD30D)8(ppm)8.18(d，J=8.4Hz，2H)，7.94(d，J=8.4Hz，2H)，7.74(m,3H)，7.60(d,J=8.4Hz，2H)，7.52(d,J=7.2Hz,1H)，7.08(s,1H)，6.86(m,1H)，6.82(d,J=8.1Hz1H)，4.37(t,1H)，4.03(s,3H)，3.5(m,2H)。6.61(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基_6_{2，2，2_三氟-1_[2_氟-4_(5_甲氧基-吡啶-3-基)_苯基]_乙氧基}_嘧啶-4-基)_苯基]-丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將TBAF(0.lml)力口入到在0°C下的4_溴_2_氟-苯甲醛(2.03g,lOmmol)和TMSCF3(20ml，12mmol)在10ml的THF的溶液中。將形成的混合物回溫到室溫并攪拌4小時。然后將反應混合物用12ml的3MHC1處理并攪拌過夜。將產物用乙酸乙酯(3x20ml)提取。分離有機層并用硫酸鈉干燥。蒸發有機溶劑，得到2.4g的1-(4_溴-2-氟-苯基)_2，2，2-三氟-乙醇(收率90%)。將Cs2C03(8.45g，26mmol)加入到1_(4_溴_2_氟-苯基)_2，2，2_三氟-乙醇(1.4g，5.2mmol)在10ml的無水1，4-二氧雜環己烷中的溶液中，將混合物攪拌5分鐘，然后加入(S)-3-[4-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(2.0g,5mmol)并將得到的混合物在110°C加熱過夜。冷卻后，加入5ml的水并用乙酸乙酯(20ml)提取產物。有機層用硫酸鈉干燥。旋轉蒸發除去溶劑，得到2.6g的(S)-3-(4-{2-氨基-6-[l-(4-溴-2-氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}苯基)2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(收率82%)。向微波小瓶(2ml)中加入(S)_3-(4-{2_氨基_6-[1-(4_溴_2_氟-苯基)_2，2，2_三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2_叔丁氧基羰基氨基-丙酸(130mg，0.2mmol)、3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊烷_2_基)-吡啶(70mg,0.3mmol)Uml的乙腈和0.7ml的水。向該混合物中加入0.4ml的無水碳酸鈉(1M)，然后加入14mg(5mol%)的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將反應容器密封并用微波照射加熱至150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干，將殘余物溶于2.5ml的甲醇并用制備性HPLC純化，得到51mg的(S)-3-[4-(2-氨基-6-{2,2,2-三氟-1-[2-氟-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)_苯基]_乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸。將上面的產物(51mg)溶于5ml的30%TFA/DCM溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑的代產物，其用制備性HPLC純化，得到17mg的(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-{2，2，2-三氟-l-[2-氟-4-(5-甲氧基-吡啶_3_基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)_苯基]-丙酸.NMR(300MHz,CD30D)8(ppm)8.73(s,1H),8.56(s,1H)，8.25(s,1H),7.94(d,J=8.2Hz，2H)，7.77(m，3H)，7.55(d,J=8.4Hz，2H)，7.16(m,1H)，7.00(s,1H)，4.35(t,1H)，4.09(s,3H)，3.4(m,2H)。6.62⑶-2-氨基_3-[4-(2_氨基_6_{(S)_2，2，2_三氟_1-[4-(2_氟-吡啶-4-基)_苯基]-乙氧基}_嘧啶-4-基)_苯基]-丙酸的合成將Cs2C03(16.25g，50mmol)力口入到(S)(4_溴-苯基)_2，2，2_三氟-乙醇(2.55g，11.Ommol)在10ml的無水1，4_二氧雜環己烷中的溶液中，將混合物攪拌5分鐘，然后加入(S)-3-[4-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸(3.92g，lOmmol)。并將得到的混合物在110°C加熱過夜。冷卻后，加入5ml的水并用乙酸乙酯(20ml)提取產物。有機層用硫酸鈉干燥。旋轉蒸發除去溶劑，得到5.2g的(S)-3-(4-{2-氨基-6-[(S)-l-(4-溴-苯基)-2，2，2_三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}苯基)-2-叔丁氧基-羰基氨基-丙酸(收率82%)。向微波小瓶(2ml)中加入(S)_3_(4_{2_氨基_6_[(S)(4_溴-苯基)_2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(139mg，0.23mmol)、2_氟吡啶-4-硼酸(40mg，0.27mmol)、lml的乙腈、和0.7ml的水。向該混合物中加入0.4ml的無水碳酸鈉(1M)，然后加入14mg(5mol%)的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將反應容器密封并用微波照射加熱至150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干，將殘余物溶于2.5ml的甲醇。將產物用制備性HPLC純化，得到70mg的(S)_3-[4_(2-氨基-6-{(S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-氟-吡啶-4-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸。將上面的產物(70mg)溶于5ml的含30%TFA的DCM中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑得到粗產物，其用制備性HPLC純化，得到52mg的(S)_2_氨基-3-[4-(2-氨基-6-{⑶-2，2，2-三氟[4-(2-氟-吡啶-4-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸」H匪R(300MHz，CD30D)8(ppm)8.17(d，J=5.7Hz，1H)，7.85(d，J=8.4Hz，2H)，7.77(d,J=6.9Hz，2H)，7.67(d,J=8.2Hz，2H)，7.53(m,1H)，7.38(d,J=8.4Hz,，2H)，7.30(s,1H)，6.76(m,2H)，4.21(t，1H)，3.2(m,2H)。6.63(S)-2-氨基-3-[4_(2_氨基_6_{(S)_2，2，2_三氟[4-(5-甲氧基-吡啶-3_基)_苯基]_乙氧基}_嘧啶-4-基)_苯基]-丙酸的合成向微波小瓶(2ml)中加入(S)-3-(4-{2-氨基-6-[⑶-1-(4-溴-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(139mg，0.23mmol)、3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧雜硼戊烷-2-基)-吡啶(69mg，0.27mmol)、lml的乙腈、和0.7ml的水。向該混合物中加入0.4ml的無水碳酸鈉(1M)，然后加入14mg的二-(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將反應容器密封并用微波照射加熱至150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干，將殘余物溶于2.5ml的甲醇并用制備性HPLC純化，得到60mg的(S)-3-[4-(2-氨基-6-{⑶-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙氧基}“嘧啶-4-基)-苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸。將上面的產物(60mg)溶于5ml的含30%TFA的DCM中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑得到粗產物，其用制備性HPLC純化，得到48mg的(S)_2_氨基-3-[4-(2-氨基-6-{⑶-2，2，2-三氟[4-(5-甲氧基-吡啶_3_基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸力NMR(300MHz,CD30D)8(ppm):8.54(d，J=1.5Hz，1H)，8.37(d,J=2.7Hz,1H),8.03(dd,J=2.7Hz,1.5Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz，2H)，7.78(d,J=8.4Hz，2H)，7.70(d,J=8.4Hz，2H)，7.41(d，J=8.4Hz，，2H)，6.81(s，1H)，6.75(m，1H)，4.22(t,1H)，3.95(t,3H)，3.25(m,2H).6.64(S)-2-氨基_3_[4_(2_氨基_6_{(S)-2,2,2-三氟-1-[4-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)_苯基]_乙氧基}_嘧啶-4-基)_苯基]-丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>向微波小瓶(2ml)中加入(S)-3-(4-{2-氨基-6-[⑶-1-(4-溴-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(139mg，0.23mmol)、4-三氟甲基吡啶-3-硼酸(61mg，0.3mmol)Uml的乙腈、和0.7ml的水。向該混合物中加入0.4ml的無水碳酸鈉(1M)，然后加入14mg的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將反應容器密封并用微波照射加熱至150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干，將殘余物溶于2.5ml的甲醇并用制備性HPLC純化，得到20mg的(S)-3-[4-(2-氨基_6_{(S)-2，2，2-三氟-1-[4-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸。將上面的產物(20mg)溶于5ml的含30%TFA的DCM中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。除去溶劑得到粗產物，其用制備性HPLC純化，得到10mg的(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-{(S)-2，2，2-三氟-1-[4-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸力NMR(300MHz,CD30D)8(ppm)8.72(d,J=5.1Hz,1H),8.55(s,1H),7.87(d,J=8.2，2H)，7.72(d,J=5.0Hz,1H)，7.63(d,J=8.2Hz，2H)，7.36(m，4H)，6.81(m,1H)，6.70(s,1H)，4.20(t,1H)，3.22(m,2H)。6.65(S)-2-氨基_3_(4_{2_氨基_6_[(S)-2,2,2_三氟(4_異噁唑-4-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸的合成向微波小瓶(2ml)中加入(S)-3-(4-{2-氨基-6-[(S)-l-(4-溴-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(139mg，0.23mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊烷_2_基)-異噁唑(57.5mg，0.3mmol)、lml的乙腈、和0.7ml的水。向該混合物中加入0.4ml的無水碳酸鈉(1M)，然后加入14mg的二-(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將反應容器密封并用微波照射加熱至150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干，將殘余物溶于2.5ml的甲醇并用制備性HPLC純化，得到20mg的(S)-3-(4-{2-氨基-6-[⑶-2，2，2-三氟(4-異噁唑-4-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸。將上面的產物(20mg)溶于5ml的含30%TFA的DCM中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。除去溶劑得到粗產物，其用制備性HPLC純化，得到10mg的(S)-2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[(S)-2，2，2-三氟-l-(4-異噁唑-4-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸NMR(300MHz,CD30D)8(ppm)9.03(s,1H)，8.77(s,1H)，7.84(m,2H)，7.63(d，J=8.2，1H)，7.56(d,J=8.4Hz,1H)，7.50(m,1H)，7.37(m,3H)，6.70(m,2H)，4.20(t,1H)，3.22(m,2H)。6.66(S)-2-氨基_3_(4_{2_氨基_6_[2,2,2-三氟-1-(2-嘧啶~5~基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}_苯基)_丙酸的合成向微波小瓶(20ml)中加入2-甲酰基苯基硼酸(290mg，2.Ommol)、5_溴-嘧啶(316mg,2.Ommol)和8ml的乙腈。向該混合物中加入4ml的無水碳酸鈉(1M)，然后加入100mg的二-(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將反應容器密封并用微波照射在150°C加熱5分鐘。冷卻后，將反應混合物用乙酸乙酯提取。將有機層蒸發，得到原料，其用ISC0純化，得到220mg的2-嘧啶-5-基-苯甲醛。將四丁基氟化銨(TBAF，0.1ml，1M，在THF中)加入到在0°C下的2_嘧啶_5_基-苯甲醛(l84mg，l_ol)和三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF3，0.2ml,1.2謹ol)在10mlTHF的溶液中。將混合物回溫到室溫并攪拌4小時。然后將反應混合物用3ml的1MHC1處理并攪拌過夜。將產物用乙酸乙酯(3x20ml)提取。分離有機層并用硫酸鈉干燥。蒸發有機溶劑，得到0.21g的2，2，2-三氟-1-(2-嘧啶-5-基-苯基)_乙醇(收率84%)，其無需進一步純化即可用于下一步。將Cs2C03(325mg，1.(kimol)加入到2,2,2-三氟-1-(2-嘧啶~5~基-苯基)-乙醇(72mg,0.28mmol)在10ml的無水THF中的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，加入2-氨基-4，6_二氯-嘧啶(36.7mg，0.22mmol)然后將反應混合物在110°C加熱過夜直到反應完成。在冷卻到室溫后，加入5ml的水并用乙酸乙酯(20ml)提取產物。有機層用硫酸鈉干燥。旋轉蒸發除去溶劑，得到76mg的粗制的4-氯_6_[2，2，2-三氟-1-(2-嘧啶-5-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺(收率92%)。向微波小瓶(2ml)中加入上述的粗中間體(38mg，0.lmmol)、4-硼_L_苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)Uml的乙腈和0.7ml的水。向該混合物中加入0.3ml的無水碳酸鈉(1M)，然后加入4mg的5mol%的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將反應容器密封并用微波照射加熱至150°C歷時5分鐘。冷卻后，將反應混合物蒸干，將殘余物溶于2.5ml的甲醇并用制備性HPLC純化，得到10mg的(S)-2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(2-嘧啶-5-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸.'HNMR(300MHz，CD30D)8(ppm)9.21(s,1H)，8.87(s,2H)，7.86(d,J=8.4，2H)，7.75(m,1H)，7.53(m,2H)，7.37(d,J=8.2,1H),7.33(m,1H)，6.72(s,1H)，6.58(m,1H)，4.20(t,1H)，3.22(m,2H)。6.67另外的化合物使用本領域已知的和/或本文描述的方法制備的另外的化合物列舉如下<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>化合物LCMS(M+1)HPLC方法(時間(分鐘))(S)-2-氨基-3-(4-((4‘-甲氧基聯苯-4-基磺酰胺基)甲基)苯基)丙酸4410(2.94)(S)-2-氨基-3-(4-(3-(2-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-3-基)脲基)苯基)丙酸4200(3.36)(S)-2-氨基-3-(4-(3-(2，2-二苯基乙基)脲基)苯基)丙酸4040(2.97)⑶-2-氨基-3-(4-(苯基乙炔基)苯基)丙酸266N(2.91)(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸410N(l.39)(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1，1，1-三氟-3-((R)-2，2，3-三甲基環戊-3-烯基)丙烷-2-基氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸4790(3.42)(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨-6-(3-(2-羥基乙基氨基甲酰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸429N(l.53)(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(3-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸435N(2.11)(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-氯-3-(哌啶-1-羰基)苯基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸480N(2.75)<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>6.68體外抑制試驗使用分別具有以下登錄號X52836、AY098914、X05290和U49897的基因制備了人TPH1、TPH2、酪氨酸羥化酶(TH)和苯基丙氨酸羥化酶(PH)。人TPH1的全長編碼序列被克隆到細菌表達載體pET24(Novagen，Madison,WI,USA)中。將攜帶表達載體的BL21(DE3)細胞的單個集落接種在50ml的L肉湯(LB)-卡拉霉素培養基中并在振搖下在37°C生長過夜。然后將一半培養物(25ml)轉移到3L的培養基中，該培養基含有1.5%酵母抽提物、2%BactoPeptone,0.ImM色氨酸、0.ImM硫酸亞鐵銨、和50mM磷酸鹽緩沖劑(7.0)，并在37°C使用補充有40%的氧氣、保持在7.0的pH和加入葡萄糖的條件下生長到0D6(K1=6。在10小時內在25°C使用15%D-乳糖誘導TPH1表達。將細胞旋轉分級并用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌一次。根據TPH1與蝶呤結合，用親和色譜法對TPH1進行純化。將細胞小球再懸浮溶胞緩沖液(100ml/20g)中，該溶胞緩沖液含有50mMTris-Cl，pH7.6、0.5MNaCl、0.1%Tween-20,2mMEDTA、5mMDTT、蛋白酶抑制劑混合物(RocheAppliedScience,Indianapolis,IN,USA)和ImM苯基甲烷磺酰氟(PMSF)，將細胞用微流化器進行溶胞。將溶胞產物進行離心并將上清液裝載到與蝶呤結合的瓊脂糖凝膠4B柱上，該柱用含有50mMTris、pH8.0、2MNaCl.O.1%Tween-20,0.5mMEDTA禾口2mMDTT的緩沖液平衡。該柱用50ml的該緩沖液洗滌，用含30mMNaHC03，pH10.5,0.5MNaCl，0.1%Tween-20,0.5mMEDTA,2mMDTT和10%甘油的緩沖液洗脫TPH1。被洗脫的酶立即用200mMKH2P04，pH7.0,0.5MNaCl,20mMDTT，0.5mMEDTA禾P10%甘油中和，并保存在_80°C。以同樣的方法表達和純化了人色氨酸羥化酶II型(TPH2)，酪氨酸羥化酶(TH)和苯基丙氨酸羥化酶(PAH)，不同之處在于，在生長期間，對于TH為細胞補充酪氨酸，對于PAH為細胞補充苯基丙氨酸。在含有50mM4-嗎啉丙磺酸(MOPS)，pH7.0,60uM色氨酸，100mM硫酸銨，100uM硫酸亞鐵銨，0.5mM三(2-羧基乙基)膦(TCEP)，0.3mM6-甲基四氫蝶呤，0.05mg/ml過氧化氫酶和0.9mMDTT的反應混合物中測量TPH1和TPH2活性。通過加入TPH1達到7.5nM的最終濃度引發反應。根據在360nm(激發波長=300nm)處的熒光的改變來測定反應初始速度。通過測量在各種化合物濃度下它們的活性來測定TPH1和TPH2抑制，并且使用以下方程式計算所給出的化合物的效力U([C]WcJ)其中v是在所給的化合物濃度C下的初始速度，％是當C=0時的v，b是背景信號，D是近似等于1的Hill斜率，并且Ic5(l是化合物抑制半數最大酶活性的濃度。通過分別使用L-[3，4-3H]_酪氨酸和L-[4-3H]_苯基丙氨酸測量所產生的3H20的量來測定人TH和PAH的活性。首先將酶(lOOnM)與其0.ImM下的底物溫育約10分鐘，并加入到包含50mMMOPS,pH7.2，100mM硫酸銨，0.05%Tween-20,1.5mMTCEP，100iiM硫酸亞鐵銨，0.ImM酪氨酸或苯基丙氨酸，0.2mM6-甲基四氫蝶呤，0.05mg/ml過氧化氫酶和2mMDTT的反應混合物中。使反應進行10-15分鐘，并通過加入2MHC1使反應終止。然后將混合物過濾通過活性炭并通過閃爍計數測定濾液的放射活性。使用該試驗測定并且使用與TPH1和TPH2—樣的方法計算化合物對TH和PAH的活性。6.69基于細胞的抑制試驗使用兩種類型的細胞系用于篩選RBL2H3是大鼠肥大細胞瘤細胞系，其含有TPH1并自發產生5-羥基色胺(5HT)；B0N是人類癌瘤細胞系，其含有TPH1并產生5-羥基色氨酸(5HTP)。在96孔板形式中進行CBA。在HPLC中使用的流動相含有97%的mM乙酸鈉(pH3.5)和3%的乙腈。使用WatersC18柱(4.6x50mm)和WatersHPLC(型號2795)。使用多通道熒光計(型號2475)通過設定280nm作為激發波長和360nm作為發射波長來監控流過RBLCBA細胞在完全培養基(含有5%牛血清)中生長3_4小時以使得細胞附加于板孔(7K細胞/孔)。然后將化合物以0.016iiM到11.36iiM的濃度加入到每個孔中。對照是在不存在任何化合物的完全培養基中的細胞。在37°C溫育3天后收獲細胞。細胞在不存在化合物下>95%融合。從板除去培養基并用等量的0.INNaOH使細胞溶胞。通過與等量的1MTCA混合然后過濾通過玻璃纖維對大部分的細胞溶胞產物進行處理。將濾液裝載到反相HPLC上用于分析5HT濃度。還取得小部分的細胞溶胞產物來測定細胞的蛋白質濃度，其反映了在所用濃度下的化合物的細胞毒性。使用BCA法測量蛋白質濃度。在無化合物處理下細胞中的平均5HT水平在根據上述方程式進行IC5(I推導中用作最大值。5HT的最小值設為0或得自用最高濃度(如果化合物在該濃度下無細胞毒性)的化合物處理的細胞。BONCBA細胞在等量的含5%牛血清的DMEM和F12K中生長3_4小時(20K細胞/孔)并加入在0.07yM到50yM濃度范圍下的化合物。將細胞在37°C溫育過夜。然后取得50yM的培養物上清液用于測量5HTP。將上清液與等量的1MTCA混合，然后過濾通過玻璃纖維。將濾液裝載到反相HPLC上用于測量5HTP濃度。通過用PromegaCelltiter-GloLuminescent細胞存活試驗處理剩余細胞來測量細胞的存活率。然后以與RBLCBA中的相同方式計算化合物效力。6.70對胃腸傳輸和胃排空的影響本發明的強效TPH1抑制劑對胃腸(GI)傳輸時間和胃排空的影響在Sprague-Dawley大鼠中進行測定。將化合物在50、125和250mg/kg下，每天一次口服給藥，持續14天。每個給藥組使用九只大鼠。還使用九只大鼠作為陰性對照組(僅施用介質)，使用另外六只作為陽性對照(阿托品)。對大鼠劑量給藥10ml/kg的化合物或介質。只在第14天將阿托品給予到陽性對照組，而在第1-14天給予介質。在整個研究期間取得體重和觀測結果，并在給予炭食(charcoalmeal)之前的第13天使大鼠禁食過夜。在第14天，在給予炭食之前的30分鐘口服給藥強效TPH1抑制劑阿托品或介質。將炭食(含5%炭的介質)以15ml/kg進行口服給予。在給予炭食后25分鐘將小鼠處死。通過測量向下沿小腸移動的炭食的距離，并用小腸的總長度除以該距離，來確定GI傳輸時間。通過稱重大鼠的胃來確定胃排空時間。如圖1所示，給藥強效TPH1抑制劑以劑量依賴性方式減緩GI能動性。如圖2所示，給藥強效TPH1抑制劑還以劑量依賴性方式減緩胃排空。并且如圖3所示，化合物對GI傳輸和胃排空的影響與血液和近端結腸中的5-HT水平的改變有關。腦5-HT水平不受化合物影響。上文引用的所有的公開(例如，專利和專利申請)以全文被并入本文作為參考。權利要求式I化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑合物在制備用于減緩患者的胃腸道能動性的藥物中的應用，其中A是任選被取代的環烷基、芳基或雜環；X是鍵，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-；D是任選被取代的芳基或雜環；R1是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環、芳基或雜環；R2是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環、芳基或雜環；R3是氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選被取代的烷基；R4是氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；每個R5獨立地是氫或任選被取代的烷基或芳基；和n是0-3。FPA00001009470700011.tif2.權利要求1的應用，其中化合物由式I㈧表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.權利要求1的應用，其中化合物由式II表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中A是任選被取代的環烷基、芳基或雜環；X是鍵，-0-，-S-,-c(0)-，-C(R4)=，=C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)=C(R4)-,-C=C-,-N(R5)-N(R5)C(O)N(R5)-,-C(R3R4)N(R5)-,-N(R5)C(R3R4)-,-ONC(R3)-,-C(R3)NO-,-C(R3R4)0-,-OC(R3R4)-,-S(O2)-,-S(O2)N(R5)-,-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)_；D是任選被取代的芳基或雜環；E是任選被取代的芳基或雜環；R1是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基、烷基_雜環、芳基或雜環；R2是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基、烷基_雜環、芳基或雜環；R3是氫，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基；R4是氫，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；R5是氫或任選被取代的烷基或芳基；和η是0-3。4.權利要求1的應用，其中化合物由式II㈧表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5.權利要求1的應用，其中化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中=A1和A2各自獨立地是單環的且任選被取代的環烷基、芳基或雜環。6.權利要求1的應用，其中化合物由下式表示或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>7.權利要求1的應用，其中化合物由下式表示或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>8.權利要求1的應用，其中化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中W、Z3和Z4各自獨立地是N或CR6；每個R6獨立地是氫，氰基，鹵素，OR7,NR8R9，氨基，羥基，或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；每個R7獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；每個R8獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；每個R9獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；和m是1-4。9.權利要求1的應用，其中化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或’Rz<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>10.權利要求1的應用，其中化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>11.權利要求1的應用，其中化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中V”V2和2'3各自獨立地是N，NH，S，0或CR6；每個R6獨立地是氨基，氰基，鹵素，氫，OR7,SR7,NR8R9，或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；每個r7獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；每個r8獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；每個r9獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；和p是1-3。12.權利要求1的應用，其中化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>13.權利要求1的應用，其中化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>14.權利要求1的應用，其中化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中1"”Z〃2、Z〃3和Z〃4各自獨立地是N或CR1Q；每個R1(1獨立地是氨基，氰基，鹵素，氫，0Rn,SRn，NR12R13，或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；每個Rn獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；每個R12獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；和每個R13獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環。15.權利要求1的應用，其中化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>16.權利要求1的應用，其中化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>17.權利要求1的應用，其中化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Z〃”Z〃2、Z〃3和Z〃4各自獨立地是N或CRi。；每個R1Q獨立地是氨基，氰基，鹵素，氫，0Rn,SRn，NR12R13，或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；每個Rn獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基-雜環；每個R12獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基-雜環；和每個R13獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基-雜環。18.權利要求1的應用，其中化合物由下式表示19.權利要求1的應用，其中化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>20.下式的化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑合物在制備用于減緩患者的胃腸道能動性的藥物中的應用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中A2是單環的且任選被取代的環烷基、芳基或雜環；R是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基、烷基_雜環、芳基或雜環；R2是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基、烷基_雜環、芳基或雜環；每個R1(l獨立地是氨基，氰基，鹵素，氫，0Rn,SRn，NR12R13，或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；每個R14獨立地是氨基，鹵素，氫，C(0)Ra，0Ra，NRbRc,S(02)Ra，或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；每個Ra獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；每個Rb獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；每個Re獨立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環；和m是1-4。全文摘要本發明公開了用于影響胃腸道能動性和胃排空的方法和化合物，包括抑制有需要的患者中的色氨酸羥化酶(TPH)。文檔編號A61P1/00GK101801385SQ200880100490公開日2010年8月11日申請日期2008年7月17日優先權日2007年7月26日發明者劉清云,布賴恩·扎姆布羅維茲申請人:萊西肯醫藥有限公司