利培酮化合物的持續遞送制劑的制作方法

專利名稱：：利培酮化合物的持續遞送制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及用于治療由利培酮化合物改善的疾病的利培酮持續釋放遞送系統。所述持續釋放遞送系統包括含有利培酮、其代謝物或前藥的可流動組合物以及含有利培酮、其代謝物或前藥的植入物。
背景技術：
：利培酮(也稱為4-[2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)哌啶基]乙基]_3_甲基-2，6-二氮雜雙環[4.4.0]癸-1，3-二烯-5-酮，以商品名RISPERDAL上市)是一種非典型的抗精神病藥。利培酮的化學結構顯示在式(1)中。人CH3CD利培酮最常被用于治療妄想型精神病(包括精神分裂癥)，但是利培酮也被用于治療一些形式的雙相障礙、精神病性抑郁癥、強迫癥和圖雷特綜合征(Tourettesyndrome)。利培酮還以低劑量用于治療孤獨癥譜系病癥。利培酮在精神分裂癥中的治療活性被認為是通過2型多巴胺(D2)和2型5-羥色胺(5HT2)受體拮抗作用的組合介導的。目前，非典型性精神病的市售持續釋放產品為Janssen，L.P銷售的RISPERDALCONSTA。RISPERDALCONSTA是種肌肉內微球制劑，預期遞送治療水平的利培酮兩周。然而，由于大多數微球產品的固有遲滯期(lagphase)，患者需要用日劑量的利培酮來補充前21天的RISPERDALCONSTA的治療。在單次肌肉內注射RISPERDALCONSTA和同時施用日劑量的口服利培酮后約三周，所述微球釋放足夠的利培酮進入體循環，從而患者可以停止補充日劑量的所述口服治療劑。在持續釋放遞送系統中使用的脂質體和微球的主要限制通常是所述劑型可以捕獲的藥物的量有限。可以用于俘獲藥物的空間量受所述微粒結構的限制。此外，注射量還受到患者不適性的限制。其它持續釋放遞送系統比如固體可生物降解棒條或不可降解的儲庫通常需要外科手術植入。而且，對于不可降解遞送系統而言，還需要一次外科手術操作來除去空的儲庫。仍然需要開發提供利培酮生物利用度增加的產品。尤其是需要開發不具有以下缺點的利培酮持續釋放制劑生物利用度低、釋放動力學差、對注射部位有毒性、注射體積相對大和短期釋放不方便。發明概述本發明涉及能夠遞送利培酮、其代謝物或前藥持續時間為約14天至約3個月的利培酮持續釋放遞送系統。所述利培酮持續釋放遞送系統包含用于持續釋放利培酮、其代謝物或前藥的可流動組合物以及凝膠或固體植入物。所述植入物是由所述可流動組合物制備的。所述利培酮持續釋放遞送系統提供原位1個月和3個月的釋放曲線(releaseprofile)，其特征在于生物利用度特別高和永久組織損傷的風險最小以及通常無肌肉壞死的風險。已經進行了所述利培酮持續釋放遞送系統和RISPERDALCONSTA之間的一些直接比較。另外，所述持續釋放遞送系統在注射后立即提供治療范圍的血液水平，而RISPERDALCONSTA產品則在釋放利培酮之前表現出特征性的遲滯期。在一個實施方案中，提供利培酮持續釋放遞送系統。該遞送系統包含可流動組合物和控制持續釋放植入物。所述可流動組合物包含可生物降解熱塑性聚合物，生物相容性極性非質子性有機液體和利培酮、其代謝物或前藥。所述可流動組合物可以通過與水、體液或其它水性介質接觸而轉化成植入物。在一個實施方案中，將所述可流動組合物注射進身體，在那里其原位轉變成固體或凝膠植入物。所述可流動組合物和植入物的熱塑性聚合物至少基本上不溶于水性介質或體液中，或者通常完全不溶于這些介質中。所述熱塑性聚合物可以是由例如如下這些基團連接的重復單體單元的均聚物、共聚物或三聚物酯基、酸酐基、碳酸酯基、酰胺基、氨基甲酸酯基、脲基、醚基、酯酰胺基、縮醛基、縮酮基、原碳酸酯基和可以被酶促或水解反應(即，其可被該水解作用所生物降解)水解的任何其它有機功能團。所述熱塑性聚合物可以是聚酯，其可以由約一種或多種羥基羧酸殘基、或二醇和二羧酸殘基的單元組成，其中不同殘基的分布可以是無規的、嵌段的、成對的或連續的。所述聚酯可以是約一種或多種二醇和約一種或多種二羧酸的組合。所述羥基羧酸還可以是二聚物的形式。當所述可生物降解熱塑性聚合物為聚酯時，該聚酯包括例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內酯、其共聚物、其三聚物或其任意組合，任選地包括第三種一元醇或多元醇組分。更優選地，所述可生物降解熱塑性聚酯為聚丙交酯、聚乙交酯、其共聚物、其三聚物或其任意組合，任選地包括第三種一元醇或多元醇組分。更優選地，合適的可生物降解熱塑性聚酯為具有羧基端基的約50/50聚(丙交酯-共-乙交酯)(下文稱為PLG)或具有羧基端基的75/25或85/15PLG或者用約一種或多種一元醇或多元醇單元制備的這樣的PLG。當將一元醇或多元醇引入到所述聚酯中時，所述一元醇或多元醇構成聚合物鏈的第三種共價組分。當引入一元醇時，所述聚酯的羧基末端被所述一元醇酯化。當引入多元醇時，其鏈延長且任選地使所述聚酯支化。多元醇起到聚合點的作用，聚脂鏈從多元醇的多個羥基部分延長，那些羥基部分被聚酯鏈的羧基酯化。對于使用二醇的實施方案而言，所述聚酯可以是線性的，具有從所述兩個酯化的羥基延長的聚酯鏈。對于使用三元醇或更多元醇的實施方案而言，所述聚酯可以是直鏈的，或者可以是支化的，其具有從所述酯化的羥基延長的聚酯鏈。合適的多元醇包括例如脂肪族和芳香族二元醇，糖類比如葡萄糖、乳糖、麥芽糖、山梨醇，三元醇比如甘油、脂肪醇等，四元醇，五元醇，六元醇等。所述可生物降解熱塑性聚合物可以任何合適的量存在，條件是所述可生物降解熱塑性聚合物至少基本上不溶于水性介質或體液中。所述可生物降解熱塑性聚合物的存在量為所述可流動組合物的約IOwt.%至約95wt.%，優選的存在量為所述可流動組合物的約20wt.%至約70wt.%，或者更優選的存在量為所述可流動組合物的約30wt.%至約60wt.%。優選地，所述可生物降解熱塑性聚合物的平均分子量為約10，000道爾頓(Da)至約45，000道爾頓，或者更優選地為約15，000道爾頓至約40，000道爾頓。所述可生物降解熱塑性聚合物也可以為非水解的PLG低突釋共聚物聚酯材料，其重均分子量為約10千道爾頓(kDa)至約50千道爾頓，多分散指數(polydispersityindex)為約1.4至約2.0，從中除去了特征在于重均分子量為約4kDa至約IOkDa且多分散指數為約1.4至約2.5的共聚物成分。所述可流動組合物還包含生物相容性極性非質子性有機液體。所述生物相容性極性非質子性液體可以為酰胺、酯、碳酸酯、酮、醚、磺酰化物(sulfonyl)或在環境溫度下為液體的極性和非質子性的任何其它有機化合物。所述生物相容性極性非質子性有機液體可以是在體液中極微溶解的至按各種比例完全可溶的。雖然有機液體通常應當具有在水性介質和體液中類似的溶解特性，但體液通常比水性介質更具親脂性。因此，不溶于水性介質中的某些有機液體應當至少微溶于體液中。有機液體的這些實例包括在有機液體的定義之內。優選地，所述生物相容性極性非質子性液體包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、碳酸丙二醇酯、己內酰胺、三醋精或其任意組合。更優選地，所述生物相容性極性非質子性液體為N-甲基-2-吡咯烷酮。優選地，所述極性非質子性有機液體的存在量為所述組合物的約IOwt.%至約90wt.%，或者存在量為所述組合物的約30wt.%至約70wt.%0利培酮、其代謝物或前藥的存在量為所述可流動組合物的至少約0.OOlwt.%濃度，其上限為利培酮、其代謝物或前藥在所述可流動組合物中分散性的限度。優選地，所述濃度為所述可流動組合物的約0.5wt.%至約50wt.%，更優選地，為所述可流動組合物的約Iwt.%至約30wt.%0所述可流動組合物中的利培酮、其代謝物或前藥可以是鹽的形式，鹽反離子可以來源于藥學可接受的有機酸或無機酸，優選地，所述反離子可以是多羧酸。優選地，將所述可流動組合物配制成可注射遞送系統。所述可流動組合物優選地具有約0.20mL至約2.OmL或者優選地約0.30mL至約1.OmL的體積。所述可注射組合物優選地被配制成約每月給藥一次、約每三個月給藥一次、或約每四個月給藥一次至約每六個月給藥一次。優選地，所述可流動組合物是適于注射給患者的液體或凝膠組合物。所述可流動組合物可以具有當皮下注入時產生最小組織壞死的性質。賦形劑、釋放調節劑、增塑劑、致孔劑、凝膠液體、非活性增量劑(extender)及其它成分也可以包括在所述利培酮持續釋放遞送系統中。當施用所述可流動組合物時，這些額外成分中的一些，例如凝膠液體和釋放調節劑應當保留在植入物內，而其它成分如致孔劑則應當分別隨著有機液體而分散和/或擴散。在一個實施方案中，提供了一種用于形成用作控制釋放植入物之可流動組合物的方法。該方法包括以任何順序混合可生物降解熱塑性聚合物、生物相容性極性非質子性液體和利培酮、其代謝物或前藥。所述可生物降解熱塑性聚合物可以至少基本上不溶于水性介質或體液中。這些成分、它們的性質和優選的量如上面所公開的。混合進行足夠長的時間，該時間能夠有效地形成用作控制釋放植入物的可流動組合物。優選地，將所述生物相容性熱塑性聚合物和所述生物相容性極性非質子性有機液體混合在一起形成混合物，并將該混合物與利培酮、其代謝物或前藥相組合以形成可流動組合物。優選地，所述可流動組合物為溶液或分散系，特別優選地為利培酮、其代謝物或前藥和可生物降解熱塑性聚合物在有機液體中的溶液。所述可流動組合物優選包含有效量的可生物降解熱塑性聚合物、有效量的生物相容性極性非質子性有機液體和有效量的利培酮、其代謝物或前藥。這些成分、優選的成分、它們的性質和優選的量如上面所公開的。在一個實施方案中，提供了通過以下步驟在患者中原位形成的可生物降解植入物將可流動組合物注射到患者體內，其中所述可流動組合物包含至少基本上不溶于體液中的可生物降解熱塑性聚合物，生物相容性極性非質子性有機液體，以及利培酮、其代謝物或前藥；以及使所述生物相容性極性非質子性液體消散以形成固體或凝膠可生物降解植入物。所述可流動組合物包含有效量的可生物降解熱塑性聚合物、有效量的生物相容性極性非質子性液體和有效量的利培酮、其代謝物或前藥，當所述固體植入物在患者中生物降解時(任選地，所述患者為人)，該固體植入物隨時間而釋放有效量的利培酮、其代謝物或前藥。在一個實施方案中，提供一種在活的患者中原位形成可生物降解植入物的方法。該方法包括將可流動組合物注射到患者體內，所述可流動組合物包含至少基本上不溶于體液的可生物降解熱塑性聚合物、生物相容性極性非質子性有機液體和利培酮、其代謝物或前藥；以及使所述生物相容性極性非質子性有機液體消散，以產生固體或凝膠可生物降解植入物。優選地，當所述固體或凝膠植入物在患者中生物降解時，該可生物降解固體或凝膠植入物通過擴散、侵蝕或者擴散和侵蝕相組合而釋放有效量的利培酮、其代謝物或前藥。在一個實施方案中，提供了一種治療或預防哺乳動物疾病的方法，所述疾病可被利培酮、其代謝物或前藥所改善、治愈或預防。該方法包括給藥需要此治療或預防的患者(優選人患者)施用有效量的可流動組合物，其包含至少基本上不溶于體液的可生物降解熱塑性聚合物、生物相容性極性非質子性有機液體和利培酮、其代謝物或前藥。在一個實施方案中，提供了一種試劑盒。所述試劑盒包括第一容器和第二容器。所述第一容器包含可生物降解熱塑性聚合物和生物相容性極性非質子性有機液體的組合物。所述可生物降解熱塑性聚合物可以至少基本上不溶于水性介質或體液中。所述第二容器包含利培酮、其代謝物或前藥。這些成分、它們的性質和優選的量如上面所公開的。優選地，所述第一容器是注射器，且所述第二容器是注射器。另外，利培酮、其代謝物或前藥可以是冷凍干燥的。所述試劑盒可以優選地包括例如說明書。優選地，所述第一容器可以和所述第二容器相連。更優選地，所述第一容器和所述第二容器各個被裝配成彼此直接連接。在一個實施方案中，提供了固體或凝膠植入物。所述固體或凝膠植入物至少由生物相容性熱塑性聚合物和利培酮、其代謝物或前藥組成，并且基本上不溶于體液。所述可生物降解熱塑性聚合物可以至少基本上不溶于水性介質或體液中。雖然利培酮、其代謝物或前藥本身在體液中至少具有一些溶解度，但是其在所述基本上不溶的植入物中的分離使其緩慢持續地釋放進入體內。所述固體植入物具有固體基質或固體多微孔基質，而所述凝膠植入物具有凝膠基質。所述基質可以是由外皮包圍的核芯。所述植入物可以是固體和多微孔性的。當其是多微孔性時，所述核芯優選包含直徑為約1至約1000微米的孔。當其是多微孔性時，所述外皮優選包含直徑比所述核芯孔更小的孔。另外，所述外皮孔的尺寸優選使得與所述核芯相比，所述外皮在功能上是無孔的。所述固體或凝膠植入物可以任選地包含例如一種或多種生物相容性有機物質，其可以起到如上所述賦形劑的作用，或者其可以起到增塑劑、持續釋放特征調節劑、乳化劑和/或利培酮、其代謝物或前藥的分離載體的作用。所述生物相容性有機液體也可以充當植入物的有機物質，和/或可以提供比如增塑劑、調節劑、乳化劑或分離載體的附加功能。所述可流動組合物中可以存在兩種或更多種有機液體，從而所述主要有機液體起混合劑、增溶劑或分散劑是作用，所述附加有機液體提供所述可流動組合物和植入物之內的附加功能。或者，可以存在一種有機液體，其至少可以用作其它組分的混合劑、增溶劑或分散劑，而且還可以提供額外功能。作為第二組分或額外組分，其它類型的可生物降解有機液體通常與可流動組合物混合，并且當所施用的可流動組合物凝固時，其可以隨植入物保留。當用作增塑劑時，所述生物相容性有機物給植入物提供諸如彈性、柔軟性、模壓性和藥物釋放可變性的性質。當用作調節劑時，所述生物相容性有機物質還給植入物提供利培酮釋放可變性的性質。通常，所述增塑劑增加利培酮、其代謝物或前藥的釋放速率，而調節劑則減慢利培酮、其代謝物或前藥的釋放速率。而且，在起到增塑劑和速率調節劑作用的這兩種類型的有機物質之間可以存在結構重疊。當起乳化劑作用時，所述生物相容性有機物質至少部分能夠與所述可流動組合物和植入物之內的利培酮、其代謝物或前藥形成均勻的混合物。當用作分離載體時，所述生物相容性有機物質應當起到包囊、分離或以其它方式包圍利培酮、其代謝物或前藥的分子的作用或納米顆粒的作用，從而至少部分防止其突釋，以及防止所述可流動組合物和植入物中的其它成分將利培酮、其代謝物或前藥降解。任選保留在固體或凝膠植入物中的生物相容性有機物的量優選較小，例如為所述組合物的約Owt.%(或幾乎可忽略的量)至約20wt.%。另外，任選存在于固體或凝膠植入物中的生物相容性有機物的量優選隨時間而降低。所述固體植入物還可包括例如生物相容性有機液體，其在體液中是極微溶解至按各種比例完全可溶，至少部分溶解所述熱塑性聚酯的至少一部分，任選地，所述生物相容性有機液體的量少于植入物總重量的約5wt.%，任選地，所述生物相容性有機液體的量隨時間而降低。所述固體植入物還可含有例如包含直徑為約1至約1000微米的孔的核芯，和任選地包含直徑比所述核芯孔更小的孔的外皮，并且任選地，所述外皮孔的尺寸使得與所述核芯相比，所述外皮在功能上是無孔的。在一個實施方案中，提供了一種具有基本上線性累積釋放特性的可流動組合物。在一個實施方案中，提供一種治療患有醫學病癥的患者的方法，其包括給所述患者施用有效量的利培酮、其代謝物或前藥與至少一種基本上水不溶性可生物降解熱塑性聚合物以及生物相容性極性非質子性有機液體，其中所述精神病癥包括妄想型精神病、精神分裂癥、雙相障礙、精神病性抑郁癥、強迫癥、圖雷特綜合征、孤獨癥譜系病癥或其任意組合。該治療方法可以包括例如與指定用于治療所述病癥(malcondition)的其它已知藥物化合物的聯合治療。在一個實施方案中，提供一種用于治療患有醫學病癥的患者的方法，包括給所述患者施用可流動組合物，以提供包含利培酮、其代謝物或前藥和可生物降解聚合物的可生物降解植入物，其中所述植入物釋放遞送治療有效劑量的每日約1至約16毫克(mg)的利培酮、其代謝物或前藥，或優選每日約1至約5毫克(mg)的利培酮、其代謝物或前藥。利培酮、其代謝物或前藥的治療有效劑量可以在施用所述植入物后約兩天內達到，或者優選地，在施用所述植入物后約一天內達到。治療有效劑量的利培酮、其代謝物或前藥可以在施用所述植入物后遞送至少約15天，優選地給藥所述植入物之后至少約30天，或優選地給藥所述植入物之后至少約45天，或優選在施用所述植入物后遞送至少約60天。所述醫學病癥可以包括，例如妄想型精神病、精神分裂癥、雙相障礙、精神病性抑郁癥、強迫癥、圖雷特綜合征和孤獨癥譜系病癥。所述個體可以是人。圖ι舉例說明了在大鼠中，利培酮從選擇的ATRIGEL制劑中的24小時釋放。圖2舉例說明了在大鼠中，利培酮從選擇的ATRIGEL制劑中的24小時釋放。圖3舉例說明了在大鼠中，利培酮從選擇的ATRIGEL制劑中的28天釋放。圖4舉例說明了在大鼠中活性利培酮的28天血漿濃度。圖5舉例說明了在大鼠中，利培酮從選擇的ATRIGEL制劑中的28天釋放。圖6舉例說明了在大鼠中活性利培酮的28天血漿濃度。圖7舉例說明了在大鼠中，利培酮從選擇的ATRIGEL制劑中的28天釋放。圖8舉例說明了在大鼠中活性利培酮的28天血漿濃度。圖9舉例說明了在大鼠中，利培酮從選擇的ATRIGEL制劑中的28天釋放。圖10舉例說明了在大鼠中活性利培酮的28天血漿濃度。圖11舉例說明了在大鼠中，利培酮從選擇的ATRIGEL制劑中的28天釋放。圖12舉例說明了在大鼠中活性利培酮的28天血漿濃度。圖13舉例說明了在大鼠中，利培酮從選擇的ATRIGEL制劑中的28天釋放。圖14舉例說明了在大鼠中活性利培酮的28天血漿濃度。圖15舉例說明了在兔中50天利培酮/ATRIGEL的藥代動力學研究。圖16舉例說明了在兔中35天利培酮/ATRIGEL的藥代動力學研究。圖17舉例說明了在狗中45天利培酮/ATRIGEL的藥代動力學研究。圖18舉例說明了在狗中45天利培酮/ATRIGEL的藥代動力學研究。圖19舉例說明在狗中，每日口服劑量2mg、3mg和4mgRISPERDAL片劑的藥代動力學。圖20舉例說明了在皮下給狗施用60mg、90mg和120mg劑量后的利培酮/ATRIGEL綱白勺航云力力象圖21舉例說明了給狗皮下注射60mg利培酮/ATRIGEL制劑與每日口服劑量2mgRISPERDAL片劑之間的藥代動力學比較。圖22舉例說明了給狗皮下注射90mg利培酮/'ATRIGEL制劑與每日口服劑量3mgRISPERDAL片劑之間的藥代動力學比較。圖23舉例說明了給狗皮下注射120mg利培酮/ATRIGEL制劑與每日口服劑量4mgRISPERDAL片劑之間的藥代動力學比較。圖24舉例說明了每日口服劑量組2mg、3mg和4mgRISPERDAL片劑的第0天和第30天的藥代動力學。圖25舉例說明了在狗中利培酮的血漿水平和利培酮/聚(DL-丙交酯-共-己內酯)/乳酸乙酯的相關藥理學反應。圖26舉例說明了在狗中利培酮的血漿水平和利培酮/聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)/乳酸乙酯的相關藥理學反應。圖27舉例說明了在狗中利培酮的血漿水平和利培酮/聚(DL-丙交酯-共-己內酯)/N_甲基-2-吡咯烷酮的相關藥理學反應。圖28舉例說明了在狗中利培酮的血漿水平和利培酮/聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)/N_甲基-2-吡咯烷酮的相關藥理學反應。定義除非另有說明，在本專利申請中出現的詞語和短語具有其對本領域技術人員而言的通常含義。這樣的通常含義可以通過參照其在本領域中的使用和參照如下通用詞典和科學詞典獲得例如WEBSTER'SNEffffORLDDICTIONARY,Simon&Schuster，NewYork,N.Y.，1995，THEAMERICANHERITAGEDICTIONARYOFTHEENGLISHLANGUAGE,HoughtonMifflin,BostonMA,1981和HAWLEY'SC0NDENSEDCHEMICALDICTIONARY，第14版，WileyEurope,2002。下述對某些術語的解釋是示例性而非窮舉性的。這些術語具有其在本領域中使用的通常含義，另外還包括下述解釋。本文所使用的術語“和/或”意指所述項目中的任一項、所述項目的任意組合或者與該術語相關的所有項目。除非在上下文中明確指明，否則本文使用的單數形式和“所述”包括復數的所指物。因此，例如提及“制劑”包括復數形式的這樣的制劑，從而化合物X的制劑包括化合物X的多種制劑。本文所使用的術語“可接受鹽”指通過制備母體化合物的酸鹽或堿鹽而將其修飾的衍生物。合適的可接受鹽包括但不限于堿性殘基(比如胺)的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(比如羧酸)的堿鹽或有機鹽等。所述可接受鹽包括例如由無毒的無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規無毒鹽或季銨鹽。例如，這樣的常規無毒鹽包括來源于無機酸的那些，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由有機酸制備的鹽，所述有機酸例如醋酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。特別地，所述可接受鹽可包括例如天然存在于哺乳動物體內的那些鹽。本文所使用的術語“生物相容性”指其應用將不會在以合理劑量和速率施用的動物中引起嚴重的毒性、嚴重的不良生物反應或死亡的材料、物質、化合物、分子、聚合物或系統。本文所使用的術語“可生物降解”指裂解、氧化、水解或通過水解、酶解或其它哺乳動物生物過程分解的材料、物質、化合物、分子、聚合物或系統，所述生物過程用于將上述物質代謝成可以被哺乳動物體吸收或消除的化學單元。本文所使用的術語“可生物侵蝕”指被哺乳動物生物過程生物降解或機械除去以便暴露出新表面的材料、物質、化合物、分子、聚合物或系統。本文所使用的術語“治療有效量”旨在包括可用于治療或預防宿主所遭受的病癥或疾病，或者治療與所遭受的病癥或疾病相關之癥狀的利培酮、其代謝物、或前藥、其可藥用鹽、其衍生物、或其任意組合的量。當組合施用時利培酮、其代謝物或前藥、其可藥用鹽或其衍生物的作用大于作為單一藥劑單獨施用時利培酮、其代謝物或前藥、其可藥用鹽或其衍生物的加和效應時，發生協同作用，如例如Chou和TalalayAdv.EnzymeRegul.22，27-55(1984)所描述。一般而言，在利培酮、其代謝物或前藥、其可藥用鹽或其衍生物的亞最佳濃度下可最明確地證實協同作用。協同作用可以表現在與單一組分相比，所述組合降低細胞毒性、增加活性或其它有益作用方面。本文所使用的術語“可流動”指所述“可流動”組合物在壓力下轉運進入患者體內的能力。例如，所述可流動組合物可以具有類似水的低粘度，并且可以使用注射器注射到患者皮膚之下。或者，所述可流動組合物可以具有如凝膠的高粘度，并且可以通過高壓轉運裝置比如高壓注射器、套管、針等置于患者中。所述組合物被注射到患者中的能力通常取決于組合物的粘度。因此，所述組合物應當具有類似于水的低粘度至類似于凝膠的高粘度之間的合適粘度，以便可以使該組合物通過轉運裝置(例如注射器)進入患者體內。本文所使用的術語“凝膠”指具有凝膠狀、膠凍狀或膠體性質的物質。參見例如CONCISECHEMICALANDTECHNICALDICTIONARY，第4版，ChemicalPublishingCo.,Inc.，第567頁，NewYork,NY(1986)。本文所使用的術語“液體”指在剪切應力下經歷連續形變的物質。參見例如CONCISECHEMICALANDTECHNICALDICTIONARY，第4版，ChemicalPublishingCo.,Inc.，第707頁，NewYork,NY(1986)。本文所使用的術語“患者”指溫血動物，優選哺乳動物，例如貓、狗、馬、牛、豬、小鼠、大鼠或靈長類，包括人。本文所使用的術語“聚合物”指由一個或多個重復化學官能團將一個或多個重復單體殘基單元共價鍵合在一起的分子。該術語包括所有的多聚形式，比如直鏈、分支、星形、無規、嵌段、接枝等形式。其包括由單一單體形成的均聚物、由兩種或更多種單體形成的共聚物、由三種或更多種聚合物形成的三聚物和由超過三種單體形成的聚合物。不同形式的聚合物也可以具有超過一個重復的、共價鍵合的官能團。在不背離本文所賦予含義的條件下，該術語也可以指基本上直鏈的聚酯，在本文中也稱為“PLG共聚物”，主要由單體乳酸酯和含氧酸羥乙酸酯或二聚含氧酸丙交酯和乙交酯形成，包括例如在本領域中稱為聚(乳酸酯-羥乙酸酯)、聚(乳酸酯(共)羥乙酸酯)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(丙交酯(共)乙交酯)、PLG、PLGH等的組合物，應理解其可以包括另外的部分，比如核芯/引發劑基團(例如二醇、含氧酸等)、封端基團(例如末端羧基的酯等)及共價連接到聚酯主鏈上或之內的其它側基或鏈伸長基團，包括交聯基本上直鏈聚酯分子鏈的基團。本文所使用的術語PLG共聚物包括具有末端羥基、末端羧基(即酸-終止的，有時稱為PLGH)和末端酯基(即封端的)的分子鏈。本文所使用的術語“聚酯”指至少部分包含單體重復單元即連接基_0C(=0)或-C(=0)0-的聚合物。本文所使用的術語“外皮"和外皮的“核芯”以及核芯基質指所述基質的橫切面應當在所述基質的外表面和內部部分之間存在可辨別的輪廓(delineation)。所述外表面為外皮，所述內部部分為核芯。本文所用的用于聚合物的術語“熱塑性”指所述聚合物應可反復地在加熱時熔融并在冷卻時凝固。其意味著聚合物分子之間不存在或僅有輕微程度的交聯。其與術語“熱固性”形成對比，“熱固性”指所述聚合物應當在加熱和應用類似反應性處理時固定或基本上交聯以及應當在加熱和冷卻時不再經歷熔融_凝固循環。本文所使用的術語“治療”包括(i)預防病理狀況(例如精神分裂癥)的發生(例如預防)；(ii)抑制病理狀況(例如精神分裂癥)或阻止其發展；和(iii)緩解病理狀況(例如緩解與精神分裂癥相關的癥狀)。
發明內容本發明涉及利培酮持續釋放遞送系統。所述持續釋放遞送系統包括可流動組合物和凝膠或固體植入物。所述遞送系統提供了利培酮、其代謝物或前藥的原位持續釋放。所述可流動組合物通過將其用于產生植入物而實現持續釋放。所述植入物具有小的植入體積，并提供利培酮、其代謝物或前藥的長期遞送。所述可流動組合物使得能夠在皮下原位形成植入物，并且幾乎很少或不引起組織壞死。所述原位植入物顯示出相對于RISPERDALCONSTA產品更好的效果因為與RISPERDALCONSTA產品相比，所述植入物遞送更高和持續時間更長的利培酮血液水平。所述原位植入物在注射后立即提供治療性血漿水平的利培酮、其代謝物或前藥，并保持四至六周的穩態血漿水平。此外，所述原位植入物不需要在前21天補充每日口服劑量的RlSPfiUDAL,而RISPERDALCONSTA產品則需要進行此補充。另一個優點是所述原位植入物能提供更好的患者順應性。RIlSPERDAXCONSTA作為2.OmL肌內注射給藥，而一個實施方案是將約0.SOmL的注射體積注射到皮下空間內。假定患者更喜歡較小體積的皮下注射約0.80mL)而不是較大體積(約2.OmL)的肌肉注射。一個實施方案的另一個優點包括簡單的制備方法和遞送系統，例如，將利培酮、其代謝物或前藥填充到注射器中，將注射器密封，通過Y照射將整個藥物物質注射器最終滅菌。將所用的可生物降解聚合物溶于N-甲基-2-吡咯烷酮中，并填充到第二注射器中。將該注射器密封，通過Y照射最終滅菌所述遞送系統。在注射時，通過Iuer-Iock接頭將注射器偶聯，并通過使組分在兩個注射器之間循環而構建產物。如此將藥物納入到遞送系統中，并且極少丟失到裝置中。相反，RISPERDALCONSTA產品是在注射到患者之前，通過微球形成和包囊過程制備的。所述可流動組合物為至少基本上水不溶性的可生物降解熱塑性聚合物，生物相容性極性非質子性有機液體和利培酮、其代謝物或前藥的組合。所述極性非質子性有機液體在體液中的溶解性為不溶至以所有比例完全可溶。優選地，所述熱塑性聚合物為約一種或多種羥基羧酸或約一種或多種二醇和二羧酸的熱塑性聚酯。特別優選地，所述熱塑性聚合物是約一種或多種羥基羧基二聚物(如丙交酯、乙交酯、二己內酯等)的聚酯。本文中所描述的具體和優選的可生物降解熱塑性聚合物和極性非質子性溶劑；熱塑性聚合物、極性非質子性有機液體和利培酮、其代謝物或前藥的濃度；熱塑性聚合物的分子量以及固體植入物的組分的重量或摩爾范圍都是示例性的。它們并不排除其它可生物降解熱塑性聚合物和極性非質子性有機液體；熱塑性聚合物、極性非質子性有機液體和利培酮、其代謝物或前藥的其它濃度；熱塑性聚合物的其它分子量以及固體植入物中的其它組分。在一個實施方案中，提供了適用于提供控制持續釋放植入物的可流動組合物、用于形成所述可流動組合物的方法、使用所述可流動組合物的方法、由所述可流動組合物形成的可生物降解的持續釋放固體或凝膠植入物、原位形成所述可生物降解植入物的方法、通過使用所述可生物降解植入物治療疾病的方法以及包含所述可流動組合物的試劑盒。所述可流動組合物可以優選地用于提供動物中可生物降解或可生物侵蝕的多微孔原位形成植入物。所述可流動組合物由可生物降解熱塑性聚合物與生物相容性極性非質子性有機液體和利培酮、其代謝物或前藥的組合組成。所述可生物降解熱塑性聚合物基本上不溶于水性介質和/或體液中，在患者體內是生物相容性的和可生物降解和/或可生物侵蝕的。所述可流動組合物可以作為液體或凝膠施用到組織中并原位形成植入物。或者，所述植入物可以通過將所述可流動組合物與水性介質組合而在體外(exVivo)形成。在該實施方案中，預形成的植入物可以通過手術施用給患者。在另一個實施方案中，當所述可流動組合物接觸體液、水性介質或水時，當有機液體從所述可流動組合物中消散、擴散或浸出時，所述熱塑性聚合物凝固或固化而形成固體或凝膠植入物。所述凝固或固化參與或捕獲所述可流動組合物的其它組分，例如利培酮、其代謝物或前藥、賦形劑、有機物等，使得它們分散在已膠凝的或固化的植入物基質內。所述可流動組合物是生物相容性的，所述植入物的聚合物基質不會在植入物部位引起顯著的組織刺激或壞死。所述植入物遞送持續釋放水平的利培酮、其代謝物或前藥至患者。優選地，所述可流動組合物可以是適于注射給患者(例如人)的液體或凝膠。一個實施方案出乎意料地改善了利培酮、其代謝物或前藥的持續釋放制劑的生物利用度。另外，一個實施方案提供了(a)相對小體積的注射劑；(b)注射部位的改善的局部組織耐受性；(C)使用皮下注射而不是肌內注射的機會；和(d)與其它產品相比較少的注射頻率。與來源于其它持續釋放藥物遞送技術的制劑相比，所述利培酮持續釋放遞送系統將提供(a)具有最小突釋的更好的釋放動力學；(b)在較少注射頻率下的延長的藥物釋放持續時間；(c)顯著提高的生物利用度；(d)由于注射體積小改善的局部組織耐受性；和(e)使用皮下注射而不是肌內注射的能力。總之，這些特征使其成為高度有利的利培酮持續釋放遞送系統。可牛物降解熱塑件聚合物所述可流動組合物是將固體可生物降解熱塑性聚合物，利培酮、其代謝物或前藥和生物相容性極性非質子性有機液體組合而制備的。可以通過注射器和針將所述可流動組合物施用給需要治療的患者。可以使用任何合適的可生物降解熱塑性聚合物，條件是所述可生物降解熱塑性聚合物至少基本上不溶于體液。所述生物相容性可生物降解熱塑性聚合物可以由多種單體制備，所述單體形成聚合物鏈或通過連接基團連接在一起的單體單元。所述熱塑性聚合物由包含由如下這些連接基團連接的單體單元的聚合物鏈或主鏈組成，所述連接基團例如酯、酰胺、氨基甲酸酯、酸酐、碳酸酯、脲、酯酰胺(esteramide)、縮醛、縮酮或原碳酸酯以及可被酶促或水解反應水解(即通過該水解作用可生物降解)的任何其它有機官能團。所述熱塑性聚合物通常由起始單體反應形成，所述起始單體包含形成主鏈連接基團的反應物基團。例如，醇和羧酸會形成酯連接基團。異氰酸酯和胺或醇會分別形成脲或氨基甲酸酯連接基團。可以使用具有指定官能團的任何脂肪族、芳香族或芳基烷基起始單體來制備所述熱塑性聚合物，條件是所述聚合物及其降解產物是生物相容性的。在形成所述熱塑性聚合物中所使用的單體可以具有單一或多種身份。得到的熱塑性聚合物應當是由一種單體或一組單體形成的均聚物(例如當使用二醇和二酸時)，或者由兩種或更多種、或者三種或更多種、或者超過三種單體或成組單體形成的共聚物、三聚物或多聚物。這些起始單體的生物相容性技術要求是本領域中已知的。所述熱塑性聚合物基本上不溶于水性介質和體液中，優選完全不溶于這些介質和液體中。它們還能夠溶解或分散在水溶性為以所有比例完全可溶至水不溶性的所選有機液體中。所述熱塑性聚合物還是生物相容性的。當在可流動組合物中使用時，所述熱塑性聚合物與有機液體組合提供了所述可流動組合物的粘度，其從類似于水的低粘度至類似于糊劑的高粘度，這取決于熱塑性聚合物的分子量和濃度。通常，所述聚合物組合物包含約IOwt.%至約95wt.%、更優選約20wt.%至約70wt.%、最優選約30wt.%至約60wt.%的熱塑性聚合物。在一個實施方案中，所述可生物降解的生物相容性熱塑性聚合物可以是直鏈聚合物，其可以是支鏈聚合物，或者其可以是其組合。任何選擇都可根據一個實施方案獲得。為了提供支鏈熱塑性聚合物，起始單體之一的一部分可以是至少三功能的，優選多功能的。該多功能的特性提供了所得聚合物鏈的至少一些分支。例如，當所選聚合物包含沿其聚合物主鏈方向的酯連接基團時，所述起始單體通常應當是羥基羧酸、羥基羧酸的環狀二聚物、羥基羧酸的環狀三聚物、二醇或二羧酸。因此，為了提供帶支鏈的熱塑性聚合物，起始單體的一些部分至少是多功能的，例如在待聚合形成熱塑性聚合物的單體組合之內包含三醇或三羧酸。另外，所述聚合物還可在每個聚合物分子中摻入超過一個多功能單元，通常包含多個多功能單元，這取決于聚合反應的化學計量關系。所述聚合物還可以任選地在每個聚合物分子中包含至少約一個多功能單元。當將約一個多功能單元摻入到聚合物分子中時，形成所謂的星形或分支聚合物。優選的熱塑性聚酯可以由諸如羥基羧酸或其二聚物的單體形成。或者，熱塑性聚酯可以由二羧酸和二醇形成。如果期望得到分支的聚酯，則所述第一類起始單體應當包含支鏈單體如二羥基羧酸，或所述第二類起始單體應當包含三醇和/或三羧酸。類似地，如果期望得到分支的聚酯或星形聚酯，則所述第一類起始單體應當包含三醇、四醇、五醇或六醇(如山梨醇或葡萄糖)。相同的原理適用于聚酰胺。二胺和二羧酸的起始單體應當包含三胺和/或三元酸。所述第二類起始單體氨基酸應當包含氨基二羧酸、二氨基羧酸或三胺。可以使用具有指定官能團的任何脂肪族、芳香族或芳基烷基起始單體來制備分支熱塑性聚合物，條件是所述聚合物及其降解產物是生物相容性的。這些起始單體的生物相容性技術要求是本領域中已知的。用于制備所述生物相容性熱塑性聚合物的單體能制備熱塑性的生物相容性和可生物降解的聚合物或共聚物。適宜用作所述生物相容性熱塑性分支聚合物的合適的熱塑性生物相容性可生物降解聚合物包括例如聚酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚二氧六環酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈(polyphosphazenes)、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚鏈烯基草酸酯、聚鏈烯基琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)和上述物質的共聚物、三聚物、組合或混合物。這些生物相容性可生物降解熱塑性聚合物的合適實例公開在例如美國專利No.4，938，763、5，278，201,5,324，519,5,702，716,5,744，153,5,990，194,6,461，631和6，565，874中。所述聚合物組合物還可以包括例如所述聚合物與其它生物相容性聚合物的聚合物混合物，只要它們不會以不希望地方式影響所述組合物的可生物降解特性即可。在設計用于靶向藥物遞送所期望的精確釋放特征或用于植入物所期望的精確生物降解速率方面，所述聚合物與這些其它聚合物的混合物可以提供甚至更大的靈活性。優選的生物相容性熱塑性聚合物或共聚物是具有較低結晶度和更高疏水性的那些。這些聚合物和共聚物比具有高度氫鍵的高度結晶聚合物如聚乙交酯更易溶于生物相容性有機液體中。具有期望的溶解度參數的優選材料為聚丙交酯、聚己內酯和這些材料與乙交酯的共聚物，以便提供增加溶解度的更多無定形區域。通常，所述生物相容性可生物降解熱塑性聚合物基本上可溶于有機液體中，從而可以制備多達約50_60wt.%固體的溶液、分散系或混合物。優選地，所述聚合物通常完全可溶于所述有機液體中，從而可以制備多達約85-98wt.%固體的溶液、分散系或混合物。所述聚合物還至少基本上不溶于水，從而聚合物溶解或分散在水中的量低于約0.lg/mL水。優選地，所述聚合物通常完全不溶于水，從而聚合物溶解或分散在水中的量低于約0.001g/mL水。在該優選水平上，含有與水完全可混溶的有機液體的可流動組合物將幾乎立即轉變成固體植入物。所述聚合物組合物還可以包括例如適用于控制釋放劑型的生物相容性可生物降解PLG低突釋(lowburst)共聚物材料，所述低突釋共聚物材料的特征為重均分子量約10千道爾頓至約50千道爾頓且多分散指數為約1.4至約2.0，且進一步的特征為其是從特征為重均分子量是約4kDa至約IOkDa且多分散指數為約1.4至約2.5的共聚物級分(在下文中稱為“除去的共聚物級分”)中分離出來的。所述PLG低突釋共聚物材料是由起始PLG共聚物材料制備的，而不需水解較高分子量的物質PLG共聚物材料的步驟，通過將不是較高分子量的PLG共聚物材料之水解產物的起始共聚物材料溶解在溶劑中，用非溶劑沉淀所述低突釋共聚物材料即可。該過程(如施用于從來沒有進行過水解的起始材料一樣)分離出一定量的所述除去的共聚物級分，以有效地賦予所述共聚物以期望的控制釋放性質，包括低初始突釋。這些材料也稱為PLGHp，公開在2007年2月15日申請的、名稱為“生LOW-BURSTPOLYMERSANDMETHODSTOPRODUCEPOLYMERS”的共同待決和普通轉讓的美國專利申請No.60/901,435中，其在此通過引用并入本文中。任選地，所述遞送系統還可以包含非聚合材料和一定量的熱塑性聚合物的組合。可以調節非聚合材料和熱塑性聚合物的組合，目的是提供更持續的利培酮持續釋放遞送系統。可用的非聚合材料為生物相容性、基本上不溶于水和體液以及在動物體內可生物降解和/或可生物侵蝕的那些。所述非聚合材料能夠至少部分地溶于有機液體中。在包含一些有機液體或其它添加劑的可流動組合物中，當所述可流動組合物接觸體液時，當有機液體組分從所述可流動組合物中消散、擴散或浸出時，所述非聚合材料也能夠凝固或固化形成固體或凝膠植入物。包括非聚合材料的植入物的所有實施方案的基質都應當具有從凝膠狀至可塑和可模壓至硬的稠密固體的稠度。可用于所述遞送系統中的非聚合材料通常包括例如任何具有前述特征的材料。合適的可用的非聚合材料包括例如甾醇，比如膽甾醇、豆甾醇、β-谷甾醇(sistosterol)和雌二醇；膽甾醇酯，比如硬脂酸膽甾醇酯；C18-C36甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯，比如單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單山崳酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、單癸烯酸甘油酯(glycerylmonodicenoate)、二棕櫚酸甘油酯、二山崳酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、三山崳酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三癸烯酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、及其混合物；脂肪酸蔗糖酯，比如二硬脂酸蔗糖酯和棕櫚酸蔗糖酯；脫水山梨醇脂肪酸酯，比如單硬脂酸脫水山梨醇酯、單棕櫚酸脫水山梨醇甘油酯和三硬脂酸脫水山梨醇酯；C16-C18脂肪醇，比如鯨蠟醇、肉豆寇醇、硬脂醇和鯨蠟硬脂醇；脂肪醇和脂肪酸的酯，比如棕櫚酸鯨蠟醇酯和棕櫚酸鯨蠟硬脂醇酯；脂肪酸的酸酐，比如硬脂酸酐；磷脂，包括磷脂酰膽堿(卵磷脂)、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其溶原性衍生物(lysoderivative)；鞘氨醇及其衍生物；鞘磷脂類(spingomyelins)，比如硬脂酰鞘磷脂、棕櫚酰鞘磷脂和二十三烷基鞘磷脂；神經酰胺，比如硬脂酰神經酰胺和棕櫚酰神經酰胺；糖鞘酯；羊毛脂和羊毛脂醇；及其組合和混合物。優選的非聚合材料包括例如膽固醇、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸酐、單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯和乙酰化單甘油酯。可以選擇和/或組合所述聚合和非聚合材料，以控制在植入物部位內的生物降解、生物侵蝕和/或生物吸收。通常，所述植入物基質應當在約1周至約12個月的時間段內分解，優選在約1周至約4個月的時間段內分解。熱塑性聚合物分子量所述聚合物的分子量可以影響利培酮、其代謝物或前藥從植入物中釋放的速率。在這些條件下，隨著聚合物分子量的增加，利培酮、其代謝物或前藥從系統釋放的速率降低。可以有利地在用于控制釋放利培酮、其代謝物或前藥的制劑系統中利用該現象。為了相對快速地釋放利培酮、其代謝物或前藥，可以選擇低分子量聚合物以提供所期望的釋放速率。為了相對長時間地釋放利培酮、其代謝物或前藥，可以選擇較高分子量的聚合物。因此，可以用在所選時間長度內釋放利培酮、其代謝物或前藥的最佳分子量范圍的聚合物來制備利培酮持續釋放遞送系統。可以通過多種方法改變聚合物的分子量。方法的選擇通常根據聚合物組合物的類型來確定。例如，如果使用可通過水解而生物降解的熱塑性聚酯，則可以通過控制水解(例如在蒸汽高壓滅菌器中)來改變分子量。通常，可以通過例如改變反應活性基團的數量和類型及反應時間來控制聚合度。對所述熱塑性聚合物的分子量和/或固有粘度的控制是涉及所述植入物的形成和性能的一個因素。一般而言，具有較高分子量和較高固有粘度的熱塑性聚合物將提供具有較慢降解速率并因而具有較長持續時間的植入物。在配制所述遞送系統之后，熱塑性聚合物的分子量的變化和波動(fluxuation)將導致形成表現出降解速率和持續時間與所期望或預測的降解速率和持續時間基本上不同的植入物。可用的熱塑性聚合物可以具有的平均分子量為約1千道爾頓(kDa)至約1，OOOkDa,優選約2kDa至約500kDa，更優選約5kDa至約200kDa，最優選約5kDa至約IOOkDa0分子量還可以通過固有粘度(縮寫為“I.V.”，單位為分升/克)來表示。通常，所述熱塑性聚合物的固有粘度是其分子量和降解時間的測量尺度(例如，具有高固有粘度的熱塑性聚合物具有較高的分子量和較長的降解時間)。優選地，所述熱塑性聚合物的分子量(以固有粘度表示)為約0.05dL/g至約2.0dL/g(在氯仿中測量)，更優選約0.10dL/g至約1.5dL/g。優選的聚酯的性質所述可流動組合物的優選的熱塑性可生物降解聚合物是聚酯。通常，聚酯可以由約一種或多種羥基羧酸殘基的單元組成，其中不同單元的分布可以是無規的、嵌段的、成對的或連續的。或者，所述聚酯可以由約一種或多種二醇和約一種或多種二羧酸的單元組成。其分布應當取決于用來合成聚酯的起始原料和合成方法。由以嵌段或連續方式分布的不同的成對單元組成的聚酯的一個實例是聚(丙交酯-共-乙交酯)。由以無規方式分布的不同的成對單元組成的聚酯的一個實例是聚(乳酸_共-羥基乙酸)。合適的可生物降解熱塑性聚酯包括例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內酯、其共聚物、其三聚物和其任意組合。優選地，合適的可生物降解熱塑性聚酯為聚丙交酯、聚乙交酯、其共聚物、其三聚物或其組合。所述聚(DL-丙交酯_共-乙交酯)的端基可以是羥基、羧基或酯，這取決于聚合方法。乳酸或羥基乙酸的縮聚作用將提供具有末端羥基和羧基的聚合物。環狀丙交酯或乙交酯單體與水、乳酸或羥基乙酸的開環聚合將提供具有這些相同端基的聚合物。然而，具有單官能醇(如甲醇、乙醇或1-十二烷醇)的環狀單體的開環將提供具有約一個羥基和約一個酯端基的聚合物。具有多元醇(如葡萄糖、1，6_己二醇或聚乙二醇)的環狀單體的開環聚合將提供具有羥基端基的聚合物。羥基羥酸和多元醇的二聚物的該聚合是聚合物的鏈延長。所述多元醇起到中心縮合點的作用，所述聚合物鏈是由作為聚合物酯部分而引入的羥基生長的。所述多元醇可以是長度為約2至約30個碳的二醇、三醇、四醇、五醇或六醇。實例包括糖，還原糖比如山梨醇，二醇比如己烷-1，6-二醇，三醇比如甘油或還原脂肪酸，以及類似的多元醇。通常，與醇或多元醇共聚合的聚酯將提供較長持續時間的植入物。存在于所述可流動組合物中的優選可生物降解熱塑性聚酯的類型、分子量和含量通常取決于所述控制持續釋放植入物的所期望性質。例如，可生物降解熱塑性聚酯的類型、分子量和含量可以影響利培酮、其代謝物或前藥從所述控制持續釋放植入物中釋放的持續時間。具體地，在一個實施方案中，可使用所述組合物來配制利培酮、其代謝物或前藥的一個月持續釋放遞送系統。在這樣的實施方案中，所述可生物降解熱塑性聚酯可以是具有羧基端基的50/50、55/45、75/25、85/15、90/10或95/5的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)，優選具有羧基端基的50/50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；可以以所述組合物的約20wt.%至約70wt.%存在；平均分子量可以為約10，000道爾頓至約45，000道爾頓，或者優選約15，000道爾頓至約40，000道爾頓。在一個實施方案中，可以將所述可流動組合物配制為提供利培酮、其代謝物或前藥的三個月持續釋放遞送系統。在一個這樣的實施方案中，所述可生物降解熱塑性聚酯可以為不含羧基端基的50/50、55/45、75/25、85/15、90/10或95/5的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)，優選為不含羧基端基的75/25的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；可以以所述組合物的約20wt.%至約70wt.%存在；平均分子量可以為約10，000道爾頓至約45，000道爾頓，或者優選約15，000道爾頓至約40，000道爾頓；或者可以為包含1，6_己二醇擴鏈劑的85/15的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)，其重量百分數為所述可流動組合物的約20wt.%至約70wt.%，平均分子量為約10，000道爾頓至約45，000道爾頓，或者優選約15，000道爾頓至約40，000道爾頓。具有末端羧基的任何聚酯都可以任選地用二醇部分延長。在一個實施方案中，可以將所述可流動組合物配制為提供利培酮、其代謝物或前藥的三個月持續釋放遞送系統。在一個這樣的實施方案中，所述可生物降解熱塑性聚合物可以是非水解的PLG低突釋共聚物聚酯材料，其重均分子量可以為約10千道爾頓至約50千道爾頓，多分散指數為約1.4至約2.0，從其中除去了特征在于重均分子量為約4kDa至約IOkDa且多分散指數為約1.4至約2.5的共聚物級分。極性非質子性有機溶劑適用于所述可流動組合物的有機液體是生物相容性的，并顯示在水性介質、體液或水中的溶解度范圍。該范圍包括在所述有機液體和水性介質、體液或水之間當初次接觸時在所有濃度下均完全不溶，至當初次接觸時在所有濃度下均完全溶解。雖然可將所述有機液體在水中的可溶性或不可溶性用作溶解度指導，但其在體液中的可溶性或不可溶性通常將改變其在水中的可溶性或不可溶性。相對于水而言，體液包含生理性鹽、脂質、蛋白質等，且具有對有機液體而言的不同的溶劑化能力。該現象與生理鹽水相對于水顯示出的典型的“鹽析”特性相類似。體液顯示出與水相類似的可變性，但是與“鹽析”因素相反，體液與水相比，通常具有對大多數有機液體的更高的溶劑化能力。該較高的能力部分取決于體液相對于水更高的親脂性特性，還部分取決于體液的動態特性。在活生物體中，體液不是靜止的，而是在整個生物內移動的。另外，體液會被生物體組織凈化或清潔，從而除去體液內含物。因此，活組織中的體液將除去、溶劑化或消散完全不溶于水的有機液體。依據對在水、水性介質和體液之間溶解度差異的前述理解，當最初混合有機液體和水兩者時，有機液體可以完全不溶至完全可溶于水中。優選地，所述有機液體為至少微溶、更優選中度可溶、特別更優選高度可溶以及最優選以所有濃度可溶于水中。有機液體在水性介質和體液中的相應溶解度將傾向于符合水溶解度所顯示的趨勢。在體液中，有機液體的溶解度將傾向于比在水中的更高。當將在體液中不溶至微溶的有機液體用于持續釋放遞送系統的任一個實施方案中時，在數秒至數周或數月的時間范圍內，其將允許水滲透進入植入的遞送系統中。該方法可以降低或增加利培酮、其代謝物或前藥的遞送速率，就所述可流動組合物而言，其將影響凝固或固化速度。當在所述遞送系統的任一個實施方案中使用中度可溶至極易溶于體液中的有機液體時，其將在數分鐘至數天內擴散進入體液中。擴散速率可以降低或增加利培酮、其代謝物或前藥的遞送速率。當使用高度可溶性有機液體時，其將在數秒鐘至數小時內從遞送系統中擴散出來。在某些情況下，此快速擴散至少部分是所謂突釋效應的原因。所述突釋效應是短期的，但是當植入所述遞送系統時快速釋放利培酮、其代謝物或前藥，然后長期緩慢釋放利培酮、其代謝物或前藥。在所述遞送系統中使用的有機液體包括例如脂肪族、芳基和芳基烷基；直鏈、環狀和支化的有機化合物，其在環境溫度和生理溫度下是液體或至少可流動的，并且包含諸如以下的官能團醇、烷氧基化的醇、酮、醚、聚合醚、酰胺、酯、碳酸酯、亞砜、砜、與活組織相容的任何其它官能團、及其任意組合。所述有機液體優選為極性非質子性或極性質子性有機溶劑。優選地，所述有機液體的分子量范圍為約30至約1000。至少微溶于水性流體中或體液中的優選的生物相容性有機液體包括例如N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮；(C1-C15)醇、二醇、三醇和四醇，比如乙醇、甘油、丙二醇和丁醇；(C3-C15)烷基酮，比如丙酮、二乙基酮和甲基乙基酮；單、二和三羧酸的(C3-C15)酯和烷基酯，比如乙酸2-乙氧基乙基酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙酯、谷氨酸二乙酯(diethylglutonate)、檸檬酸三丁酯、琥珀酸二乙酯、三丁酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、草酸二甲酯、檸檬酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯和三乙酸甘油酯；(C1-C15)酰胺，比如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和己內酰胺；(C3-C2tl)醚，比如四氫呋喃或丙酮縮甘油(solketal)；吐溫類、三醋精、癸甲基亞砜、二甲基亞砜、油酸、1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、碳酸和烷基醇的酯比如碳酸丙二醇酯、碳酸乙烯酯和碳酸二甲酯；烷基酮，比如丙酮和甲基乙基酮；醇，比如丙酮縮甘油、甘油縮甲醛和四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)；二烷基酰胺，比如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜和二甲砜；內酯，比如ε“己內酯和丁內酯；環狀烷基酰胺，比如己內酰胺；三醋精和二醋精；芳香族酰胺，比如N，N-二甲基-間甲苯甲酰胺；及其混合物和組合。優選的溶劑包括例如N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、乳酸乙酯、碳酸丙二醇酯、丙酮縮甘油、三醋精、甘油縮甲醛、異亞丙基二醇和四氫呋喃聚乙二醇醚。其它優選的有機液體為苯甲醇、苯甲酸芐酯、一縮二丙二醇、三丁酸甘油酯、油酸乙酯、甘油、glycofural、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸、聚乙二醇、碳酸丙二醇酯和檸檬酸三乙酯。最優選的溶劑為N-甲基-2-卩比咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、三醋精和碳酸丙二醇酯，因為它們的溶劑化能力和它們的相容性。存在于所述可流動組合物中的生物相容性有機液體的類型和量通常取決于如下所詳細描述的控制釋放植入物的期望性質。優選地，所述可流動組合物包含約IOwt.%至約90wt.%，或者更優選約30wt.%至約70wt.%的有機液體。所述可生物降解熱塑性聚合物在各種有機液體中的溶解度將不同，這取決于其結晶性、其親水性、氫鍵和分子量。較低分子量的聚合物通常將比高分子量聚合物更易溶于有機液體中。因此，溶于不同有機液體中的熱塑性聚合物的濃度將不同，這取決于聚合物的類型及其分子量。此外，較高分子量的熱塑性聚合物將傾向于具有比低分子量材料更高的溶液粘度。當有機液體形成所述可流動組合物的一部分時，其功能是使得能夠容易地、不經外科手術將所述持續釋放遞送系統置入活組織中。其還促進所述可流動組合物轉化為原位形成的植入物。盡管其并非旨在限制本發明，但據信所述可流動組合物的轉化是有機液體從所述可流動組合物中消散進入周圍體液和組織以及體液從所述周圍組織灌注進入所述可流動組合物中的結果。據信在該轉化期間，所述可流動組合物中的熱塑性聚合物和有機液體分隔成富含聚合物和缺少聚合物的區域。對于所述可流動組合物，所述熱塑性聚合物在所述有機液體中的濃度范圍為約0.01g/mL有機液體至飽和濃度。通常，假定有機液體的重量為約1克/mL，則飽和濃度應當在約80至約95wt.%固體或約4克/mL至約5克/mL有機液體的范圍內。對于傾向于緩慢凝固的聚合物而言，可以使用溶劑混合物來增加凝固速率。實質上，所述溶劑混合物中的一種液體組分對于所述聚合物而言是良溶劑，而所述溶劑混合物中的其它液體組分則是不良溶劑或非溶劑。所述兩種液體以一定比例混合，使得該聚合物仍然可溶，但隨著非溶劑(比如在生理環境中的水)量的最輕微增加而沉淀。必需地，所述溶劑系統應當與聚合物和水都是可溶混的。這樣的二元溶劑系統的一個實例是使用N-甲基-2-吡咯烷酮和乙醇。將乙醇加入到N-甲基一2-吡咯烷酮/聚合物溶液中會增加其凝固速率。對于形成的植入物而言，有機液體的存在可以起到提供下述性質的作用增塑性、模壓性、彈性、均勻性的增加或減小、生物活性劑釋放速率的增加或減小、浸出、促進或阻滯體液流入植入物中、患者的舒適性、熱塑性聚合物與生物活性劑的相容性等。通常，有機液體在所形成植入物中的濃度范圍可以為約0.OOlwt.%至多達約30wt.%。通常，所述濃度應當小于引起所形成植入物逆向變成可流動組合物的量。并且，可以對所述有機液體進行優先選擇，使得顯示出小于溶解所述熱塑性聚合物的實際能力。如果添加劑如有機液體保留在所述植入物中，則植入物的柔韌性可以基本上在其整個使用期內保持。這樣的添加劑還可以用作所述熱塑性聚合物的增塑劑，并且至少可部分保留在植入物中。具有這些性質的這樣的一種添加劑為低水溶性至水不可溶性的有機液體。提供這些柔韌性和增塑性質的這樣的有機液體可以作為唯一的有機液體包含在所述遞送系統中，或者與中度至高度水溶性的有機液體一起被包含在所述遞送系統中。低水溶性或水不可溶性的有機液體(比如在水中形成不超過約5%(以重量計)水溶液的那些)可以起到柔韌性、增塑組分的作用，并且還可以用作所述可流動組合物實施方案的溶劑化組分。這樣的有機液體可以用作所述熱塑性聚合物的增塑劑。當有機液體具有這些性質時，其即為稱為“增塑劑”的有機液體亞組中的成員。增塑劑影響所述植入物組合物的柔韌性和模壓性，從而當植入時其使患者更舒適。而且，所述增塑劑對利培酮、其代謝物或前藥的持續釋放速率有影響，從而可以根據摻入到所述植入物組合物中的增塑劑的性質來增加或降低該速率。通常，起增塑劑作用的有機液體被認為促進所述固體或凝膠熱塑性基質內分子的運動。該增塑能力使基質的聚合物分子能夠彼此相對移動，從而提供柔韌性和容易的模壓性。該增塑能力還使得利培酮、其代謝物或前藥能夠容易地移動，從而在一些情況下正向或負向影響持續釋放速率。高水溶件有機液體在所述可流動組合物中通常可以使用中度至高度水溶性的有機液體，特別是當柔韌性不會成為形成植入物之后的問題時。使用高度水溶性的有機液體將提供具有通過直接插入所述可流動組合物而制備的植入物的物理性質的植入物。在可流動組合物中使用中度至高度水溶性的有機液體將促進其中其它組分的緊密組合和混合。其將促進體外形成的植入物的固體或凝膠均勻性和柔韌性，從而可容易地將這樣的植入物插入到合適的切口或組織留置套針中。可用的高度水溶性的有機液體包括例如取代的雜環化合物，比如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和2-吡咯烷酮；(C2-Cltl)鏈烷酸，比如乙酸和乳酸，羥基酸的酯，比如乳酸甲酯、乳酸乙酯、檸檬酸烷基酯等；多羧酸的單酯，比如琥珀酸單甲酯、檸檬酸單甲酯等；醚醇，比如四氫呋喃聚乙二醇醚、甘油縮甲醛、異亞丙基二醇和2，2_二甲基-1，3-二氧雜環戊烯酮-4-甲醇；丙酮縮甘油；二烷基酰胺，比如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；二甲基亞砜(DMSO)和二甲砜；內酯，比如ε-己內酯和丁內酯；環狀烷基酰胺，比如己內酰胺；及其混合物和組合。優選的有機液體包括例如N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、乳酸乙酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、甘油縮甲醛和異亞丙基二醇。低水溶件有機液體/溶劑如上所述，低水溶性或非水溶性的有機液體(在下文中稱為低/非液體)也可以用在所述持續釋放遞送系統中。優選地，當期望獲得保持柔韌性的植入物、期望成為可擠壓的植入物或具有延長釋放等的植入物時，使用低/非液體。例如，在某些環境下，可通過使用低/非液體來影響生物活性劑的釋放速率。通常，這樣的環境參與將所述有機液體保留在所述植入物產品內，并且其起到增塑劑或速率調節劑的作用。合適的低溶解性或不溶性有機液體包括例如碳酸和芳基醇的酯，比如苯甲酸芐酯；(C4-Cltl)烷基醇；(C1-C6)烷基(C2-C6)烷羧酸酯；碳酸和烷基醇的酯，比如碳酸丙二醇酯、碳酯乙烯酯和碳酸二甲酯；單-、二-和三羧酸的烷基酯，比如乙酸2-乙氧基乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙酯、谷氨酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、琥珀酸二乙酯、三丁酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、草酸二甲酯、檸檬酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯和三乙酸甘油酯；烷基酮，比如甲基乙基酮；以及其它具有一些水溶性的包含羰基、醚、羧酸酯、酰胺和羥基的液體有機化合物。碳酸丙二醇酯、乙酸乙酯、檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和三乙酸甘油酯由于其生物相容性和藥學上可接受因而是優選的。此外，為基質形成材料提供不同程度溶解性的前述高、低或非溶解性有機液體的混合物還可用來改變植入物的使用期限、生物活性劑釋放速率和其它特征。實例包括N-甲基-2-吡咯烷酮和碳酸丙二醇酯的組合(其提供比單獨的N-甲基-2-吡咯烷酮更具疏水性的溶劑)和N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇的組合(其提供比單獨的N-甲基-2-吡咯烷酮更具親水性的溶劑)。包含在所述組合物中的有機液體應當是生物相容性的。生物相容性指作為從所述組合物中分散或擴散出的有機液體，其在植入物部位周圍不會引起明顯的組織刺激或壞死。用于優詵的可流動組合物的有機液體對于包含熱塑性聚酯的優選的可流動組合物而言，可以使用任何合適的極性非質子性有機液體，條件是所述合適的極性非質子性溶劑表現出以所有比例完全可溶至極微溶解的體液溶解性。合適的極性非質子性有機液體公開在例如ALDRICHHANDBOOKOFFINECHEMICALSANDLAB0RAT0RYEQUIPMENT,Milwaukee,WI(2000)和美國專利No.5，324，519、4，938，763,5,702，716,5,744，153和5，990，194中。合適的極性非質子性液體應當能隨時間擴散進入體液中，從而所述可流動組合物凝固或固化。所述擴散可以是快速或緩慢的。還優選的是，用于所述可生物降解聚合物的極性非質子性液體是無毒的和生物相容性的。所述極性非質子性有機液體優選為生物相容性的。合適的極性非質子性有機液體包括例如具有酰胺基、酯基、碳酸酯基、酮基、醚基、磺酰化物或其組合的那些。優選地，所述極性非質子性有機液體包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、碳酸丙二醇酯、己內酰胺、三醋精或其任意組合。更優選地，所述極性非質子性有機溶劑為N-甲基-2-吡咯烷酮。所述可生物降解熱塑性聚酯在各種極性非質子性液體中的溶解度應當不同，這取決于其結晶性、其親水性、氫鍵和分子量。因此，并非所有的可生物降解熱塑性聚酯都應當以相同的程度溶于相同的極性非質子性有機液體中，但是每種可生物降解熱塑性聚合物或共聚物應當溶于其合適的極性非質子性溶劑中。較低分子量的聚合物將通常比高分子量的聚合物更易于溶于所述液體中。因此，聚合物溶解在不同液體中的濃度將不同，這取決于聚合物的類型及其分子量。相反，較高分子量的聚合物將通常傾向于比非常低分子量的聚合物更快地凝固或固化。此外，較高分子量的聚合物將傾向于得到比低分子量材料更高的溶液粘度。例如，通過乳酸縮合而形成的低分量聚乳酸溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，得到73%(以重量計)的溶液，其仍然容易流動通過23號注射針頭，而當將通過DL-丙交酯的加成聚合形成的較高分子量的聚(DL-丙交酯)(DL-PLA)以約50%(以重量計)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮中時，得到相同的溶液粘度。當將較高分子量的聚合物溶液置于水中時，其立即凝固。盡管低分子聚合物的溶液更濃，但將其置于水中時，其傾向于非常慢地凝固。還發現，包含非常高濃度的高分子量聚合物的溶液有時比更稀的溶液的凝固或固化更慢。據信高濃度的聚合物阻止了溶劑從聚合基質中擴散出來，從而防止了水滲透進入基質中，在那里水可以使聚合物鏈沉淀。因此，存在一個最佳濃度，在該濃度下所述溶劑可以從聚合物溶液中擴散出來，并且水滲透進入其中以使所述聚合物凝固。用于包含熱塑性聚酯的優選可流動組合物的極性非質子性有機液體的濃度和種類通常取決于所述控制釋放植入物的期望性質。例如，生物相容性極性非質子性溶劑的種類和用量可影響其中利培酮、其代謝物或前藥從所述控制釋放植入物中釋放出來的持續時間。具體地，在一個實施方案中，可使用所述可流動組合物來配制利培酮、其代謝物或前藥的一個月遞送系統。在這樣的一個實施方案中，所述生物相容性極性非質子性溶劑可以優選地為N-甲基-2-吡咯烷酮，并且其存在量可以優選地為所述組合物的約30wt.%至約70wt.%。或者，在另一個實施方案中，可使用所述可流動組合物來配制利培酮、其代謝物或前藥的三個月遞送系統。在這樣的一個實施方案中，所述生物相容性極性非質子性溶劑可以優選地為N-甲基-2-吡咯烷酮，并且其存在量可以優選地為所述組合物的約30wt.%至約70wt.%。利培酮利培酮(也稱為4-[2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑_3_基)哌啶基]乙基]_3_甲基-2，6-二氮雜雙環并[4.4.0]癸-1，3-二烯-5-酮，市售商品名為RISPERDAL)，是一種屬于苯并異噁唑衍生物化學類型的精神藥劑。利培酮、其代謝物或前藥可以以其未中和的堿性形式，或者作為有機酸或無機酸的鹽施用。實例包括利培酮、其代謝物或前藥，其中反離子(抗衡離子)為乙酸根、丙酸根、灑石酸根、丙二酸根、氯離子、硫酸根、溴離子及其它藥學可接受的有機酸和無機酸反離子。在使用之前，利培酮、其代謝物或前藥可以是冷凍干燥的。通常，可以將利培酮、其代謝物或前藥溶于水溶液中，無菌過濾和在注射器中冷凍干燥。在一個單獨的過程中，可以將所述熱塑性聚合物/有機液體溶液填充到第二注射器中。可將所述兩個注射器偶聯在一起，其內容物可以在兩個注射器之間來回抽吸和推出，直到所述熱塑性聚合物、有機液體和利培酮、其代謝物或前藥有效地混合在一起而形成可流動組合物。可將所述可流動組合物抽吸到一個注射器中。可以將兩個注射器分離，將針與容納所述可流動組合物的注射器相連。可以通過該針將所述可流動組合物注射到身體內。可配制所述可流動組合物并將其施用給患者，如在例如美國專利No.5，324，519,4,938，763,5,702，716,5,744，153和5，990，194中所描述的；或者如本文描述的。一旦施用，有機液體消散，剩余的聚合物膠凝或固化，形成基質結構。所述有機液體將消散，所述聚合物將固化或膠凝，從而將利培酮、其代謝物或前藥捕獲或包裹在基質內。利培酮、其代謝物或前藥從所述植入物中的釋放將遵循與藥物從整體聚合裝置中釋放相同的一般性規律。利培酮、其代謝物或前藥的釋放可受到下述因素的影響植入物的尺寸和形狀、利培酮、其代謝物或前藥在所述植入物內的載荷量、涉及利培酮、其代謝物或前藥和特定聚合物的滲透性因子以及所述聚合物的降解。根據所選的用于遞送的利培酮、其代謝物或前藥的量，可以由藥物遞送領域的技術人員對上述參數進行調整，以得到所期望的釋放速率和持續時間。摻入到所述持續釋放遞送系統中的利培酮、其代謝物或前藥的量取決于所期望的釋放特征，用于生物效應的利培酮、其代謝物或前藥的濃度，和用于治療所必須釋放的利培酮、其代謝物或前藥的持續時間。如果不考慮通過注射器針頭注射的溶液或分散系的粘度是否可接受，則摻入到所述持續釋放遞送系統中的利培酮、其代謝物或前藥的量沒有上限。摻入到所述持續釋放遞送系統中的利培酮、其代謝物或前藥的下限取決于利培酮、其代謝物或前藥的活性和治療所需要的持續時間。具體地，在一個實施方案中，所述持續釋放遞送系統可以配制成提供利培酮、其代謝物或前藥的一個月釋放。在這樣的一個實施方案中，利培酮、其代謝物或前藥的存在量可以優選地為所述組合物的約0.5wt.%至約50wt.%，優選約Iwt.%至約30wt.%。或者，在另一個實施方案中，所述持續釋放遞送系統可以配制成提供利培酮、其代謝物或前藥的三個月遞送。在這樣的一個實施方案中，利培酮、其代謝物或前藥的存在量可以優選地為所述組合物的約0.5wt.%至約50wt.%，優選約Iwt.%至約30wt.%。由所述可流動組合物形成的凝膠或固體植入物將以控制速率釋放包含在其基質內的利培酮、其代謝物或前藥，直到所述植入物有效地耗盡利培酮、其代謝物或前藥。利培酮在肝臟中被廣泛地代謝。主要代謝途徑是通過酶CYP2D6將利培酮羥基化成9-羥基利培酮。次要代謝途徑是通過N-脫烷基化作用。所述主要代謝物9-羥基利培酮具有與利培酮類似的藥理學活性。因此，該藥物(例如活性部分)的臨床作用是由利培酮加上9-羥基利培酮的組合濃度得到的。輔助劑和載體所述持續釋放遞送系統可以包括例如釋放速率調節劑以改變利培酮、其代謝物或前藥從所述植入物基質中的持續釋放速率。與沒有釋放速率調節劑下利培酮、其代謝物或前藥從植入物基質中的釋放相比，使用釋放速率調節劑可以減少或增加利培酮、其代謝物或前藥在多個數量級范圍內(例如1至10至100)，優選多達十倍變化的釋放。通過向所述持續釋放遞送系統中加入疏水性釋放速率調節劑(比如疏水性庚酸乙酯)以及通過所述可流動組合物和體液的相互作用形成植入物基質，可以減慢利培酮、其代謝物或前藥的釋放速率。親水性釋放速率調節劑(如聚乙二醇)可增加利培酮、其代謝物或前藥的釋放。通過對聚合物分子量和釋放速率調節劑的有效量的合適選擇，可以改變利培酮、其代謝物或前藥從所述植入物基質中的釋放速率和釋放程度，例如從相對快速改變成相對慢速。可用的釋放速率調節劑包括例如水溶性的、水可溶混的或水不溶性的(即親水性至疏水性的)的有機物。所述釋放速率調節劑優選為被認為增加聚合物分子與其它分子彼此相對滑動的彈性和能力的有機化合物，即使所述分子是固體或高度粘性狀態。這樣的有機化合物優選包含疏水性和親水性區域。優選的是，釋放速率調節劑與用于配制所述持續釋放遞送系統的聚合物和有機液體的組合是相容的。進一步優選的是，所述釋放速率調節劑是藥學可接受的物質。可用的釋放速率調節劑包括例如脂肪酸、甘油三酯，其它的如疏水性化合物、有機液體、增塑化合物和親水性化合物。合適的釋放速率調節劑包括例如單_、二-和三羧酸的酯，比如乙酸2-乙氧基乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、草酸二甲酯、檸檬酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、二(正丁基)癸二酸酯(sebecate)等；多羥基醇，比如丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇等；脂肪酸；甘油的三酯，比如甘油三酯、環氧化大豆油、及其它環氧化植物油；甾醇，比如膽固醇；醇，比如(C6-C12)鏈烷醇、2-乙氧基乙醇等。所述釋放速率調節劑可以單獨使用或者與其它這樣的試劑組合使用。釋放速率調節劑的合適的組合包括例如甘油/丙二醇、山梨醇/甘油、氧化乙烯/氧化丙烯、丁二醇/己二酸等。優選的釋放速率調節劑包括例如檸檬酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、庚酸乙酯、甘油和己二醇。包含在所述可流動組合物中的釋放速率調節劑的量將根據所期望的利培酮、其代謝物或前藥從所述植入物基質中釋放的速率而變化。優選地，所述持續釋放遞送系統包含約0.5至約30%、優選約5至約10%的釋放速率調節劑。其它固體助劑也可以任選地與所述持續釋放遞送系統組合以起到載體特別是分離載體的作用。這些包括例如添加劑或賦形劑如淀粉、蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露醇、麥芽糖醇、葡聚糖、山梨醇、淀粉、瓊脂、海藻酸鹽、甲殼質、脫乙酰殼多糖、果膠、西黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合物或甘油酯，和/或聚乙烯吡咯烷酮。另外的助劑可包括例如油類比如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄欖油，以及脂肪酸的酯比如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。還包括在內的有醇類，例如但不限于乙醇、異丙醇、十六醇、甘油和丙二醇。還可以將醚類(例如但不限于聚(乙二醇))、石油烴類(例如礦物油和凡士林)用在所述制劑中。還可以包括果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素。這些化合物可以通過將利培酮、其代謝物或前藥包裹而起到隔離載體(isolationcarrier)的作用，從而防止其與有機溶劑及所述可流動組合物中的其它成分的接觸。作為隔離載體，這些化合物還可有助于減少與所述可流動組合物原位凝固相關的突釋作用。任選地，包括其它化合物，例如但不限于穩定劑、抗微生物劑、抗氧劑、pH調節劑、生物利用度調節劑和這些物質的組合。還可以包括乳化劑和表面活性劑，例如脂肪酸或非離子型表面活性劑，包括天然或合成的極性油、脂肪酸酯、多元醇醚以及甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯。棺入物當形成植入物時，該植入物具有固體或凝膠的物理狀態。固體的實施方案可以是剛性的，從而不能通過手指之間的擠壓使其折曲或彎曲，或者它們可以是柔性的或可彎曲的，從而可以通過手指之間的擠壓(即少量的力)使其從原形狀被壓縮或彎曲。凝膠的實施方案可以在粘稠度方面是膠凍狀的，并且能在壓力下流動。在這些實施方案中，熱塑性聚合物起基質作用，以提供一體固體或凝膠的完整性并使得在植入時能夠控制釋放生物活性劑。所述熱塑性聚合物基質優選為固體基質，特別優選為多微孔的。在所述多微孔固體基質的一個實施方案中，存在一個被外皮包圍的核芯。所述核芯優選包含直徑為約1至約1000微米的孔。所述外皮優選包含比所述核芯孔的直徑更小的孔。另外，所述外皮孔的尺寸優選地使得與所述核芯相比，所述外皮在功能上是無孔的。因為所述植入物的所有組分都是可生物降解的或者可以被體液從植入物部位清除和從機體中消除，所以該植入物最終會消失。通常，在利培酮、其代謝物或前藥通常已完全釋放之后，所述植入物組分完成其生物降解或者消失。所述熱塑性聚合物的結構、其分子量、所述植入物的密度和孔隙率、及植入物的身體部位都影響生物降解和消失速率。所述植入物通常在患者皮下形成。其可以是當注射時在該位置成型，以給患者提供舒適性。所述植入物的體積通常在尺寸上可以是約0.25mL至約3mL。治療用途出乎意料地，已經發現在遞送利培酮方面，所述持續釋放遞送系統比RliSPfiliDALCONSTA產品更有效。具體地，如下面實施例中所示，用所述持續釋放遞送系統得到的利培酮的血液水平為約0納克/毫升(ng/mL)至約500ng/mL。通常，任何可通過施用利培酮、其代謝物或前藥或利培酮類似物來改善、治療、治愈或預防的疾病都可以通過施用所述可流動組合物來治療。這些疾病與精神損害相關。下述具體病癥是這些疾病的舉例說明。這些疾病均可通過合適、有效地施用被配制用于遞送有效量的利培酮、其代謝物或前藥的可流動組合物來治療。這些病癥包括精神分裂癥、雙相障礙、精神病性抑郁癥、強迫癥、圖雷特綜合征、孤獨癥譜系病癥等。劑量所施用的可流動組合物的量通常取決于所述控制釋放植入物的所期望性質。例如，可流動組合物的量可影響到從所述控制釋放植入物中釋放利培酮、其代謝物或前藥的持續時間。具體地，在一個實施方案中，所述組合物可以用于配制利培酮、其代謝物或前藥的一個月遞送系統。在這樣的一個實施方案中，可以施用約0.20mL至約2.OmL的所述可流動組合物。或者，在另一個實施方案中，所述可流動組合物可用于配制利培酮、其代謝物或前藥的三個月遞送系統。在這樣的一個實施方案中，可以施用約0.75mL至約1.OmL的所述可流動組合物。所述可流動組合物和所得植入物中的利培酮、其代謝物或前藥的量將取決于待治療的疾病、所期望的持續時間長短和所述植入物的生物利用度特性。通常，有效量應當在患者的主治醫師的判斷和學識范圍之內。當應用于精神分裂癥、雙相障礙、精神病性抑郁癥、強迫癥、圖雷特綜合征和孤獨癥譜系病癥時，施用指導原則包括例如每天約1至約16毫克(mg)的利培酮、其代謝物或前藥的劑量范圍，優選每天約1至約5毫克(mg)的利培酮、其代謝物或前藥。可有效用于該持續遞送超過1個月的典型可流動組合物在每ml可流動組合物的總體積中包含約3至約300mg的利培酮、其代謝物或前藥。注射體積為約0.2至約2.OmL/植入物。可有效用于該持續遞送3個月的典型可流動組合物在每ml可流動組合物的總體積中包含約9至約900mg的利培酮、其代謝物或前藥。注射體積為0.75至約1.OmL/植入物。所述聚合物制劑應當是獲得較長持續釋放的主要因素，如上所述。所有出版物、專利和專利文獻均通過引入并入本文中，如同其分別被引入而并入本文一樣。現將通過下述非限制性實例來舉例說明本發明。下述實施例應用聚(丙交酯-共-乙交酯)和N-甲基-2-吡咯烷酮與利培酮組合的ATRIGEL制劑作為可流動組合物。實施例在下述實施例中，ATRIGEL/利培酮指ATRIGEL/利培酮制劑；ATRIGEL為QLT-USA，FortCollins,CO.的注冊商標。用在這些實施例中的特定形式的ATRIGEL產品與所述實施例一起提供。除非另有說明，ATRIGEX產品是在有機溶劑N-甲基-2-吡咯烷酮中的熱塑性聚合物聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)、熱塑性聚合物聚(1，6-己二醇延長的丙交酯-共-乙交酯)(PLGH)或PLGHp。RISPfiIlDAl/^RISPERDALCONSTA是Janssen，L.P.，Titusville,NewJersey的注冊商標。所述ATRIGEL藥物遞送系統是可以作為液體注射的可生物降解聚合遞送系統。當注射該制劑時，所述聚合物固化包囊藥物。當生物降解過程開始時，藥物緩慢地釋放出來。藥物從該類型遞送系統中釋放出來的速率可以通過聚合物的類型和分子量以及所構建產品的載藥量來控制。因此，可對該系統進行調節以滿足患者的需要。所述八1111(；11/遞送系統目前用于食品和藥物管理局批準的產品ELIGARD(醋酸亮丙瑞林的一個月、三個月和四個月皮下貯庫型制劑)和ATRIDOX(應用于牙周袋的多西環素水合物)中。這些產品的臨床研究和上市后經驗證實ATRIGEL遞送系統本身是良好耐受的，并在整個指定給藥期間內提供了所摻入藥物的一致性持續釋放。另外，如以下提供的臨床結果所證實的，所述可流動組合物沒有遲滯期(Iagphase)并且具有連續的治療血漿水平。所述1個月和3個月可流動組合物提供可選的藥物遞送技術，其針對于目前市售RISPERDAL和RISPERDALCONSTA產品的這些以及一些其它的缺點。使用所述可流動組合物解決這些問題的方法的優點包括a)治療反應快，無遲滯時間；b)皮下注射，對患者友好；c)疼痛少；d)沒有肌肉損傷和瘢痕形成；e)針的規格更小；f)體積更小；g)易于施用；h)制備快且容易；i)不會堵塞針；和j)與使用微球的制劑不同，至多八周可除去。因此，相對于其它提供利培酮的已知遞送系統，所述可流動組合物提供更好的藥代動力學和更高的生物利用度。不管具體應用如何(即任何對利培酮響應的疾病)，這些特征都代表了進步。除非另有說明，所有在說明書和權利要求中使用的表示成分的量、性質(比如分子量、反應條件等)的數字均應當理解為在所有情況下都被術語“約”所修飾。因此，除非有相反說明，在下述說明書和所附權利要求中列出的數值參數為近似值，其可以根據所要獲得的期望性質而變化。至少，不是意圖作為對權利要求范圍同等物的原理之應用的限制，每個數值參數都應至少根據所報告有效數字的數目和應用常規取舍技術來解釋。盡管所述數值范圍和參數給出了本發明寬范圍的近似值，但在具體實施例中所列出的數值盡可能精確地報告。然而，任何數值均固有地包含必然由在其相應試驗測量中發現的標準偏差而導致的一定誤差。材料來源<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>縮寫和術語定義的表<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>AUCo"24給藥后O至24小時的血漿濃度-時間曲線下面積<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>試驗方法使用PLGH的試驗品制備方法聚合物溶液的制備通過將已知量的每種聚合物固體稱重進單個20mL閃爍瓶中制備了聚合物儲備溶液。向每種聚合物中加入已知量的N-甲基-2-吡咯烷酮，并將所述瓶置于水平罐磨機上。旋轉瓶過夜，得到目測澄清的聚合物溶液，表明聚合物溶解。通過Y照射實現該聚合物溶液的滅菌。試驗品注射器的制備“B”注射器(雄性注射器)包含利培酮粉劑，其是通過將藥物粉劑稱重進1.25mLBectonDickinson(BD)雄性注射器中而制備的。“A”注射器(雌性注射器)是通過將ATRIGEL聚合物儲備溶液稱重進1.OmL雌性注射器中而制備的。注射用試驗品(重構制劑)的制備在注射前，立即將"A"和"B"注射器偶聯并通過將內含物從一個注射器循環到另一個中進行90個循環而混合。最后，將該混合制劑轉移到注射用雄性給藥注射器中。搖動混合一些制劑。將利培酮和所選的ATRIGEL稱重進閃爍瓶中，并在注射前，將該瓶放置在水平滾轉混合器上滾轉過夜。卿應丨_血粉馳碰SPE麵誠IX自Price,Μ.，Hoffman,D.，TherapeuticDrugMonitoring,19,333-337(1997)的方法。通過用6mL甲醇洗滌并用3mL0.IM磷酸鈉緩沖液(pH6)調節制備了BondEluteCertifyLRC固相萃取柱。將約ImL血漿加載到所述濕柱上，并在非真空下進行過濾。通過抽真空用3mLIM乙酸洗滌所述柱，并在真空下干燥5分鐘。用6mL甲醇在低真空下洗滌柱，并在完全真空下干燥約2分鐘。使用重力過濾，用約2ml在乙酸乙酯中的3%氫氧化銨將樣品洗脫到試管中。每日新制備該試劑，并在使用前超聲處理。在氮氣流下在42°C將洗脫液蒸發至干。在室溫下，通過在旋轉混合器中以約250rpm渦流和振搖約10分鐘，將殘余物溶于150μL65/35的乙酸銨/乙腈(pH5.4)中。將該溶液的等分試樣置于高效液相色譜瓶中供高效液相色譜分析。通過如下所述的利培酮高效液相色譜方法分析樣品。ffl神影丨酬禾口9-■禾酬白·目諭夜她i普誠所述高效液相色譜方法具有下述條件流動相3565的乙腈乙酸銨，pH5.4；流速1.5ml/分鐘；自動采樣器溫度室溫；柱溫室溫；檢測275nm(UV)；總運行時間8分鐘；注射體積20μL；柱PhenomenexLunaC18250X4.6mm，5ym；柱C存70/30的乙腈/水；利培酮的近似保留時間3分鐘；9-羥基利培酮的近似保留時間2.4分鐘。對于約2升pH5.4的3565的乙腈乙酸銨的流動相而言，將約2.5g乙酸銨加入到1300mLH2O中，加入700mL乙腈，混合以溶解固體，通過加入冰醋酸調節pH至5.4士0.1，用經校準的電極監測pH，并通過超聲處理該溶液約5分鐘進行脫氣。標準溶液的制備如下通過將約IOmg利培酮溶于IOmL11的乙腈/H2O中制備標準儲備溶液。用11的乙腈/H2O稀釋所述標準儲備溶液制備從IOppm至SOOppm的一系列標準溶液。用于植入物回收研究的植入物萃取方法將回收的植入物和組織放置在_86°C冷凍器中至少1小時。將冷凍的樣品冷凍干燥至少4小時。用剪刀切碎干燥的樣品，在使每個樣品的交叉污染最小化的處理之后，將其洗凈。切碎樣品直到成粉末狀。將約5mL7030的二甲基亞砜/甲醇與聚乙烯亞胺萃取溶劑加入到每種樣品中。將樣品在37°C下以約200rpm在軌道混合器中混合過夜。將樣品超聲處理10分鐘。將1.5mL萃取物加載到3mLlurelock注射器中，并通過0.2μm孔徑的過濾器將其過濾到干凈的試管中。將ImL濾液置于干凈試管中，加入4mL5050的乙腈/H20。渦旋該試管30秒。將約2mL溶液加載到3mLlurelock注射器中，并將其過濾到高效液相色譜瓶中。通過利培酮高效液相色譜方法分析該溶液。實施例1大鼠中利培酮釋放動力學和藥代動力學的研究實驗方法在Sprague-Dawley大鼠中進行所有大鼠的臨床前研究。在胸背(DT)區域的完全麻醉下，在每個時間點給每個試驗品的五只大鼠肌內注射或皮下注射約IOOmg如上所述的試驗品。在該研究期間，觀察動物明顯的毒性和任何出現的試驗部位異常情況，包括發紅、出血、腫脹、出膿、挫傷，觀察和記錄注射部位試驗品的擠出。另外，記錄給藥時的注射重量，并收集和記錄給藥時和終止時的體重。在所選的時間點，麻醉每個試驗品的五只大鼠，并通過心臟刺穿使其放血(約5mL)。)將血液收集在標記的乙二胺四乙酸鉀管中。以3000rpm離心血液10分鐘。將血漿級分轉移到標記的5mL塑料培養管中，并貯藏在_86°C。按照如上所述的用于活性利培酮血漿分析的血漿SPE萃取方法萃取血漿。使用如上所述的用于定量利培酮和9-羥基利培酮的反相高效液相色譜方法分析了活性利培酮的濃度。基于利培酮和9-羥基利培酮計算了活性利培酮的血漿濃度。因為9-羥基利培酮(利培酮在肝臟中生物轉化的產物)具有與母體利培酮相同的藥理學活性和強度，所以，當檢測施用利培酮的抗精神分裂治療作用時，通常將這兩種利培酮化合物聯合起來。收集血液后，用二氧化碳處死動物，回收植入物。將該植入物冷凍在-86°C，并冷凍干燥至少4小時。按照植入物萃取方法(參見上述用于植入物回收研究的植入物萃取方法)萃取經干燥的植入物，并使用如上所述用于定量利培酮和9-羥基利培酮的反相高效液相色譜方法方法分析了利培酮的含量。24小時突釋研究的結果和討論來自ATRIGEL遞送系統的初始24小時利培酮釋放或突釋對于確定研究方案是有意義的。在大鼠中進行了八個24小時體內釋放研究，以確保控制從系統中的突釋并鑒定可能導致利培酮持續釋放28天的制劑。使用利培酮游離堿進行了第一個24小時體內釋放研究(實施例1.1)，其目的是研究聚合物濃度、聚合物固有粘度和聚合物中丙交酯與乙交酯比例的影響。發現初始釋放取決于聚合物濃度(濃度越高，利培酮的突釋越慢)、聚合物的固有粘度(固有粘度較高，所述突釋越慢)和丙交酯與乙交酯的比例(丙交酯的比例越高，所述突釋越慢)。羧基端基和甲基端基之間的差異是不重要的，并且在標準偏差之內。本研究導致鑒定了含有在N-甲基-2-吡咯烷酮中的約40%50/50PLGH(InV0.36)的ATRIGEL賦形劑作為進一步評價的可能候選物。參見表1。表1來自ATRIGEL植入物的24小時利培酮釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>注射的―在植入物釋放的平詢制劑利，酮重量H=利培T釋放(mg)重f(mg)wt.%第VII組-在40%50/50PLG(InV0.18)和60%MP中的10%利，酮_12.4148360.8011.58—4.9457.33~~~12.10—5.9151.1553.62±5.1912.01—6.1548.77—12.376.1850.03第VIII組-在40%50/50PLG(InV0.35)和60%NMP中的10%利培酮_11.2510.239.0811.4111.00~3.59——11.9611.44~4.345.02士3.0511.26—11.13—1.18—11.2310.466.89第IX組-在40%75/25PLG(InV0.26)和60%NMP中的10%利培酮_11.509.9713.26——11.46—9.75—14.88—11.2410.0810.2411.17士3.50—11.40—10.06—11.72—12.4511.745.72接著的三次體內研究(實施例1.2,1.3和1.4)的目的是評價ATRIGEL遞送系統中的利培酮鹽。通過形成與陰離子抗衡離子的利培酮鹽，改變了利培酮的物理化學性質，比如穩定性和在N-甲基-2-吡咯烷酮和水中的溶解度。最終有助于使利培酮與ATRIGEL·遞送系統更相容以及減少了突釋。表2顯示了所研究的利培酮鹽。表2利培酮鹽的縮寫陰離子ΓRSPCl鹽離子11RSPCA梓檬酸根ΓΠRSP醋酸鹽IMiImRSP酒石酸鹽酒石酸根mRsp雙羥萘酸鹽雙羥萘酸根~~mRsp萘甲酸鹽萘甲酸根mRSPDOS二辛基磺基11琥珀酸根使用在實施例1.1鑒定的相同或類似的ATRIGEL賦形劑(在N-甲基-2-吡咯烷酮中約40%50/50PLGH(InV0.36))研究了這些鹽。在ATRIGEL制劑中，這些鹽的24小時釋放范圍為總利培酮的17至78%(參見表3-5)。雙羥萘酸鹽和檸檬酸鹽顯示出是所有研究的鹽中最有前景的，然而沒有一種利培酮鹽符合約10%突釋的要求。表3來自ATRIGEL植入物的24小時利培酮釋放^I注射的RSP鹽I保零念fst物釋放的RSP平均釋放值重量Ong)重量(mg)wt.%Wt.%第I組-在40%50/50PLGH(InV0.36)和60%NMP中的10%RSPCl9.5839858.45——9.132.93—67.87“11.193.7466.62士6.23—11.732.9375.0211.723.3371.59第II組-在3750/50PLGH(InV0.36)和63%NMP中的10%RSPCl8.321.4682.45——11.173.1671.76——10.432.30—77.91一78.46土4.11——11.352.1780.88—10.642.2179.28一第III組-在5%75/25PLGH(InV0.15)和0%NMP中的10%RSPCl13.514.6965.33—11.013.0672.17——11.033.0872.05~69.38±3.24~12.152.54—70.9012.46丨4.1866.47第IV組-在40%的75/25PLGH(InV0.24)和60%NMP中的10%RSPCl12.3027178.00—9.71一1.9779.69一11.122.43一78.1574.98士5.08一一10.873.43—68.4110.953.2270.64“第V組-在34%”50/50PLGHInV0.47)和66%NMp中的10RSPCl6.290.8985.908.860.9789.07“~~10.411.4586.0785.88士2.11—10.901.83“83.24一11.461.7185.12<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>表4來自ATRIGEL植入物的24小時利培酮釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表5來自ATRIGEL植入物的24小時利培酮釋放注射的利培酮保留在植入物釋放的平均釋放值制劑鹽重量(mg)中的利培酮利培酮wt.%wt%重量(mg)*<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實施例1.5研究了向ATRIGEL制劑中加入賦形劑。將諸如枸櫞酸三乙酯、庚酸乙酯和聚乙烯吡咯烷酮的賦形劑加入到ATRIGEL遞送系統中，以有助于對來自ATRIGEL系統中的利培酮突釋進行控制。該研究結果表明，加入這些賦形劑不會幫助控制利培酮的突釋少于10%(參見表6)。表6來自ATRIGEL植入物的24小時利培酮釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實施例1.6和1.7研究了沒有形成鹽或加入賦形劑的皮下施用的利培酮游離堿。選擇該試驗品再次評價聚合物濃度、固有粘度和丙交酯與乙交酯比例的影響。本研究結果與實施例1.1研究的結果具有良好的一致性。發現由(1)40%50/50PLGH(InV0.36)和60%N-甲基-2-吡咯烷酮，(2)40%50/50聚(丙交酯-共-乙交酯)(InV0.19)和60%N-甲基-2-吡咯烷酮，(3)40%50/50聚(丙交酯-共_乙交酯)(InV0.33)和60%N-甲基-2-吡咯烷酮，或(4)40%65/35PLGH(InV0.37)和60%N-甲基_2吡咯烷酮組成的ATRIGEL制劑控制利培酮的突釋至約10%。在圖ι和2中舉例說明了來自實施例1.6和1.7的ATRIGEL制劑中利培酮的釋放。實施例1.6的詳細的利培酮釋放數據和活性血漿濃度列在表7-8中，實施例1.7的列在表9-10中。表7來自1ATRIGEL植入物的24小時利培酮釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表824小時活性利培酮血漿濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表9來自ATRIGEL植入物的24小時利培酮釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表1024小時活性利培酮血漿濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>最后24小時體內研究(實施例1.8)研究了利培酮載荷量對利培酮釋放的影響。以約15%和約20%的重量百分數評價了利培酮。發現利培酮在所述制劑中的重量百分數對于24小時釋放具有顯著的影響(參見表11)。鑒定了來自所述八個24小時體內研究進行的一些利培酮/ATIRGEL制劑，用于在大鼠中進一步評價整個28天的階段。表11來自ATRIGEL植入物的24小時利培酮釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>28天大鼠研究的結果和討論進行了對六個28天大鼠和一個14天大鼠的研究，以評價利培酮從ATRIGEL遞送系統中的釋放。所有制劑均皮下注射到大鼠中。每個試驗品的組合物概括在表12中。對這些研究的評估顯示出許多發現利培酮在ATRIGEL植入物中28天內是穩定的。在大鼠中可檢測利培酮的血漿水平多達28天。鑒定了由懸浮在兩種ATRIGEL組合物中的15%(w/w)利培酮組成的兩種先導制劑(leadformulation)0所述兩種ATRIGEL組合物為(1)45%65/35PLGH(InV=0.37dL/g)和55%N-甲基_2_吡咯烷酮；(2)25%85/15PLGH(InV0.27dL/g),20%50/50PLGH(InV0.36dL/g)和55%N_甲基_2_批咯烷酮。基于植入物回收數據，在整個28天期間，這兩種制劑均提供了約10%的初始突釋和利培酮的幾乎零級釋放。所有試驗品的藥代動力學特征均顯示出在給藥后24小時活性利培酮血漿水平最大，并緩慢降低直到第28天。在第28天，所述兩種先導制劑的血漿活性利培酮水平仍然高于15ng/ml。第0天至第28的曲線下面積(AUC0-28天)與利培酮劑量成比例。表12對28天利培酮大鼠研究的概述<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實施例1.9在本研究中測定了六種包含10%利培酮的ATRIGEl/V利培酮制劑的28天釋放動力學和藥代動力學。比較了用不同聚合物制備的六種ATRIGEL遞送載體。所述植入物回收結果歸納在表13中，釋放特征描述在圖3中。在表14中提供了活性利培酮的平均血漿濃度，并在圖4中舉例說明。表13來自ATRIGEL植入物中的28天利培酮釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>試驗品時間點血漿濃度平均濃度標準偏差<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>*NDL沒有可檢測的利培酮或9-羥基利培酮水平對組織的肉眼觀察評價表明，28天內所有組中的皮膚刺激都最小。發現在施用后第1天、4天、7天、14天、21天和28天的時間點，當從大鼠中回收時，植入物是穩固且無碎片的。本植入物回收研究表明，在注射后24小時所有制劑釋放利培酮5.2%至12.3%,并在第14天內釋放利培酮(70-90%)。來自第21天和28天的血漿利培酮結果顯著更少。在第28天，活性利培酮的血漿水平降低至小于lOng/mL，這可能是不可接受的。總之，用50/50PLGH(InV0.36)聚合物制備的利培酮/ATRIGEL制劑比65/35PLGH(InV0.37)釋放利培酮更快。用65/35PLGH(InV0.37)/N-甲基-2吡咯烷酮制備的制劑顯示出最有前景的在整個28天內的利培酮釋放。將2%70/30PLG/PEG5000(InV0.79)加入到ATRIGEL中減少了初始突釋。實施例1.10本28天釋放動力學和藥代動力學研究的目的是進一步研究聚合物在利培酮控制釋放制劑中的作用。在本研究中檢驗了六種包含10%利培酮的ATRIGEL/利培酮制劑。基于實施例1.9的結果，前三種制劑針對65/35PLGH(InV0.37)。所述植入物回收結果歸納在表15中，釋放特征描繪在圖5中。平均活性利培酮血漿濃度提供在表16中，并在圖6中舉例說明。表15來自ATRIGEL植入物的28天利培酮釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>對組織的肉眼觀察評價表明，28天內所有組中的皮膚刺激都最小。發現在施用后第1天、4天、7天、14天、21天和28天的時間點，當從大鼠中回收時，植入物是穩定且無碎片的。本植入物回收研究表明，所有制劑的初始利培酮釋放范圍為利培酮劑量的18-26%，并在第14天釋放50-75%的利培酮劑量。在第28天，利培酮的釋放范圍為總劑量的71-98%。對于所有組而言，在第1天活性利培酮的血漿濃度范圍為50-96ng/mL，在第28天小于10ng/mL。與實施例1.9相比，向基于65/35PLGH(InV0.37)的ATRIGEL遞送系統中加入PEG300或5%70/30PLG/PEG5000(InV0.79)增加了利培酮的24小時突釋，但是對于初始突釋后的釋放速率沒有影響(第I、II和III組)。所述75/25PLGH(InV0.45)和85/15PLGH(InV0.27)聚合物沒有表現出10%的初始突釋，但確實提供了線性和緩慢的利培酮釋放。實施例1.11在本28天釋放動力學和藥代動力學研究中，使用65/35PLGH(InV0.37)和50/50聚(丙交酯-共_乙交酯)(InV0.33)聚合物研究了利培酮載荷量的作用。將所述植入物回收結果歸納在表17中，釋放分布圖顯示在圖7中。平均活性利培酮血漿濃度提供在表18中，并在圖8中舉例說明。表17來自ATRIGEL植入物的28天利培酮釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>p^釋放的平均釋放標準<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>表1828天活性利培酮血漿濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>對組織的肉眼觀察評價表明，所有組中的皮膚刺激都最小。發現在施用后第1天、4天、7天、14天、21天和28天的時間點，當從大鼠中回收時，植入物是穩定且無碎片的。本研究中的試驗品表明，注射后24小時利培酮釋放范圍為9.5士3.0%(第II組)至15.0士10.9%(第I組)，在第28天利培酮釋放范圍為80.1士11.6%到99.7士0.3%，如植入物回收研究所示。第II組，即懸浮在40%65/35PLGH(InV0.37)/60%N-甲基-2-口比咯烷酮中的20%利培酮表現出在整個28天內最好的利培酮釋放。對所有組而言，在注射后24小時達到最大活性利培酮血漿濃度(Cmax)。在整個28天中，活性利培酮的血漿濃度降低但保持在高于13.8ng/ml。總之，在用40%65/35PLGH(InV0.37)和60%N-甲基_2_吡咯烷酮制備的遞送系統中包含10%至25%的利培酮的制劑得到了低的初始24小時突釋，并得到28天的持續利培酮釋放。20%載荷量的制劑似乎顯示出在整個28天內最好的利培酮控制釋放。與50/50聚(丙交酯-共-乙交酯)(InV0.33)相比，基于65/35PLGH(InV0.37)的ATRIGEL遞送系統表現出了在整個28天內最好的利培酮控制釋放。大鼠血漿活性利培酮濃度與植入物利培酮釋放數據之間存在著相關性。在第14天至第28天，釋放速率降低越慢，活性利培酮血漿濃度就越高。AUC0-28天與利培酮的劑量成比例。實施例1.14在本釋放動力學和藥代動力學研究中評價了四種包含20%利培酮的ATRIGEL/利培酮制劑。通過使用純化的65/35PLGH(InV0.37)進一步研究了實施例1.11中的最好制劑(第II組)。還研究了將15%50/50PLGH(InV0.36)混合到緩慢釋放聚合物85/15PLGH(InV0.27)或TS/^SPLGHdnV0.45)中的作用。將所述植入物回收結果歸納在表19中，釋放特征描述在圖9中。在表20中提供了平均活性利培酮血漿濃度，在圖10中舉例說明。表19來自ATRIGEL植入物的28天利培酮釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>對組織的肉眼觀察評價表明，所有組中的皮膚刺激都最小。發現在施用后第1天、4天、7天、14天、21天和28天時間點，當從大鼠中回收時，所回收的植入物是穩定且無碎片的。本研究中的試驗品表明，注射后24小時利培酮釋放為15.0士7.5%(第I組)至24.3士8.1%(第III組)，在第28天利培酮釋放范圍為76.6士13.1%至93.6士8.9%，如植入物回收研究所示。對所有組而言，在注射后24小時達到最大活性利培酮血漿濃度(Cmax),范圍為67-119ng/ml。在整個28天內，活性利培酮血漿濃度降低，但保持在高于16.5ng/ml。總之，所有試驗品均提供了28天內利培酮的持續釋放，并且在本研究過程中，顯示出16.5ng/ml或更高的活性利培酮血漿濃度。與實施例1.11相比，65/35PLGH(InV0.37)的純化增加了利培酮的初始釋放，但未影響到第1天后的釋放。將50/50PLGH(InV0.36)混合到85/15PLGH(InV0.27)中顯示出從第1天至第28天的有前景的利培酮釋放。實施例1.15針對兩種具有15%和20%利培酮載荷量的所選ATRIGEL遞送系統中進行了28天釋放研究。所選的兩種系統為(1)45%65/35PLGH(InVO.37dl/g)/55%N-甲基-2-吡咯燒酮；(2)25%85/15PLGH(InV0.27+20%50/50PLGH(InV0.36)/55%N-甲基-2-吡咯烷酮。配制增加的聚合物載荷量以減少初始利培酮釋放。所述植入物回收結果歸納在表21中，釋放特征描繪在圖11中。平均活性利培酮血漿濃度提供在表22中，并在圖12中舉例說明。表21來自ATRIGEL植入物的28天利培酮釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>表2228天活性利培酮血漿濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>本研究中的試驗品表明，注射后24小時利培酮釋放12.3士4.0%(第IV組)至17.7士6.9%(第I組)，在第28天利培酮釋放91.5士4.O%到93.7士5.6%，如植入物回收研究所示。所有試驗品均顯示出在28天內利培酮的線性釋放。對所有組而言，在注射后24小時達到最大活性利培酮血漿濃度(Cmax),范圍為95.1至160.4ng/ml。在整個28天內，活性利培酮血漿濃度降低，但保持大于13.8ng/ml。總之，基于45%65/35PLGH(InV0.37)和55%N-甲基_2_吡咯烷酮的制劑、使用較低利培酮載荷量(15%)的制劑似乎顯示出比20%利培酮載荷量更好的整體藥物釋放。使用25%85/15PLGH(InV0.27)加20%50/50PLGH(InV0.36)和55%N-甲基_2_吡咯燒酮的制劑(具有15%利培酮載荷量)似乎比20%載荷量的制劑能更好控制利培酮的釋放。在這兩種ATRIGEL制劑中，沒有獲得主要的利培酮釋放差異。所有四種制劑的曲線下面積(AUCch28天)均與利培酮的劑量成比例。實施例1.12在本14天釋放動力學和藥代動力學研究中，評價了八種具有15%利培酮載荷量的試驗品。評價了38%至45%的聚合物(65/35PLGH(InV0.37))濃度對利培酮釋放的影響。植入物回收結果歸納在表23中，平均活性利培酮血漿濃度提供在表24中。表23來自ATRIGEL植入物的28天利培酮釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>表2428天活性利培酮血漿濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>對肉眼觀察的評價表明，在整個研究中組織反應大部分都是不顯著的。在第1天和第14天，所有的植入物都是穩定且無碎片的。第VIII組的一種植入物在第14天顏色上稍微有些雜色。植入物回收數據表明，在注射后24小時八種試驗品釋放10.8士2.9%(第VIII組)至22.0士10.7%(第V組)的利培酮，并且在注射后14天釋放66.9士3.2%(第IV組)至80.6士8.9%(第V組)。在本研究中，第IV組顯示出最好的利培酮釋放速率，其在第1天釋放13.3士5.3%，在第14天釋放66.9士3.2%。用于第IV組的試驗品是懸浮在用45%65/35PLGH(InV0.37)和55%N-甲基-2-吡咯烷酮制備的遞送系統中的15%利培酮。分析了除第V組之外的所有其它組的活性利培酮血漿濃度。在注射后24小時，活性利培酮血漿濃度范圍為53.5士3.6(第IV組)至81.4士22.9叫/!111(第￥組)，在注射后14天為22.0士22.7(第I組)至54.8士20.4ng/ml(第VII組)。總之，所述聚合物在ATRIGEL遞送系統中的濃度似乎是控制利培酮釋放的因素。利培酮的24小時初始釋放隨著聚合物濃度的增加而降低。獲得了活性利培酮大鼠血漿濃度與植入物釋放數據之間的相關性。利培酮的24小時釋放越高，血漿中活性利培酮的濃度就越高。實施例1.13進行最后28天釋放和藥代動力學的研究以證實上述研究中的發現。另外，評價了利培酮和聚合物載荷量的最佳組合。在本研究中，再次證實了沒有皮膚刺激或皮膚刺激最小。從第1天至第28天，所有植入物都是穩定且無碎片的。總之，在本28天研究期間，所有制劑均顯示出類似的線性利培酮持續釋放。植入物回收研究表明，在注射后24小時所有試驗品釋放利培酮10.5%(第II組和第V組)至17.3士7.0%(第I組)，在第28天釋放86.3士4.1%(第V組)至98.6士1.0%(第IV組)。對所有組而言，最大活性利培酮血漿濃度(Cmax)均在注射后24小時達到，范圍為62.1(第III組)至168.9ng/ml(第II組)。對所有組而言，在整個28天內，活性利培酮血漿濃度降低，但保留在大于15.8ng/ml(第IV組)。第II組和第V組顯示出多達21天的最佳釋放特征，但是在第21天至第28天之間顯示出非常慢的利培酮釋放。另一方面，這些組在第21天和第28天的血漿濃度大于30ng/ml，者與所述植入物的釋放數據不一致。比較了來自本研究的數據和實施例1.11、1.14和1.15的上述釋放和藥代動力學數據，證實來自該制劑的利培酮釋放仍然是顯著的，藥代動力學數據是可信的。所述植入物回收結果歸納在表25中，釋放分布圖描繪在圖13中。平均活性利培酮血漿濃度提供在表26中，并在圖14中舉例說明。表25來自ATRIGEL植入物的28天利培酮釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>總之，15%的利培酮劑量制劑得到了較低的24小時初始突釋。40%或45%的聚合物載荷量似乎對利培酮的整體釋放具有最小的影響，但是確實對重構制劑的可注射性具有大的影響。然而，藥物和聚合物的載荷量越高，注射就越困難。載藥量越高，注射體積就越小。在全部制劑中15%的利培酮載荷量和ATRIGEL遞送系統中45%的聚合物載荷量似乎是較好的制劑選擇。本研究中的藥代動力學數據通常支持植入物回收結果。實施例2在兔中的藥代動力學研究本研究的目的是測定并比較利培酮/ATRIGEL制劑和RISPERDALCONSTA制劑的藥代動力學特征。在大鼠中評價的上述利培酮/ATRIGEL制劑研究的結果是選擇懸浮在45%65/35PLGHp(37kDa)/N-甲基-2-吡咯烷酮制劑中的15%利培酮用于進一步開發。在新西蘭白兔中進行的兩項兔臨床前研究中評價了所選的制劑。所述兩項研究是實施例2.1和2.2。給每種試驗品的五只或十只兔皮下注射含30、60或120mg利培酮的全劑量試驗品。在所選的時間點，將每種試驗品的五只或十只兔通過耳緣靜脈放血(約3mL)。將血液收集在標記的EDTA鉀管中。將血液以3000rpm離心10分鐘。將血漿級分轉移到標記的5mL塑料培養管中，并貯藏在_86°C。按照如上所述用于活性利培酮血漿分析的血漿SPE萃取方法萃取血漿。使用如上所述的用于活性利培酮血漿分析的血漿SPE萃取方法分析活性利培酮的濃度。基于利培酮和9-羥基利培酮計算活性利培酮血漿濃度。在本研究最后一天，將兔麻醉，并通過心臟穿刺放血，并迅速處以安樂死。立即解剖試驗部位，并對肉眼觀察到的組織反應進行評價。除去植入物，物理清除組織，并記錄沉淀特征。采集試驗部位的代表性圖像。對每個時間點由人評價注射部位的任何異常，包括發紅、出血、腫脹、出膿、挫傷和試驗品擠出。另外，在本研究期間，由人觀察了給藥后動物明顯毒性的跡象。所述兩個研究表明(1)所有劑量的利培酮/ATRIGEL制劑均顯示出在施用后第一個8小時內利培酮的初始突釋，并且在第7至9天，60和120mg劑量的制劑達到了活性利培酮的第二最大血漿濃度(Cmax),(2)所有三種劑量的曲線下面積(AUC)都與劑量成比例，(3)至第35天，所有三種劑量的活性利培酮的血漿濃度都超過了25ng/mL，在第42天血漿水平降至低于25ng/mL，并在第50天接近于0，(4)在注射后一小時，50mgRISPERDALCONSTA顯示出血漿濃度大于25ng/mL，血漿利培酮濃度降至接近于零，直到第22天，此時血漿利培酮濃度超過lOOng/ml，在第35天血漿利培酮濃度降至12ng/mL,在第42天至第50天降至接近于零，(5)30mg利培酮/ATRIGEL的AUCch5q天與50mgRiSPERDALCONSTA相當，和(6)所有三種劑量的藥代動力學特征都是可重現的。實施例2.3進行了在兔中的藥代動力學研究，以評價由28天大鼠研究得到的上述數據。選自大鼠研究的利培酮/ATRIGEL制劑是懸浮在用45%65/35PLGH(37kDa)和55%N-甲基-2-吡咯烷酮中的15%利培酮。兔的皮下劑量為來自該制劑的30、60和120mg利培酮。注射到兔中的體積為0.2、0.4和0.8mL。在本研究中還使用了50mgRISPERDALCONSTA(2mLlM注射劑)的陽性對照。本研究持續時間為50天，在第1、2、6、12小時和第1、3、7、14、22、28、35、42和45天通過耳緣靜脈采集血液。在第50天，在心臟穿刺采集血液后，將動物處以安樂死，并取出植入物用于測定植入物中保留的利培酮。按照如上所述用于活性利培酮血漿分析的血漿SPE萃取方法萃取血漿。使用如上所述用于定量利培酮和9-羥基利培酮的反相高效液相色譜方法分析活性利培酮濃度。將每個時間點的活性利培酮濃度列在表27中。表2750天活性利培酮血漿濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table>在第50天，所有植入物都很小或沒有被找到。使用植入物萃取法和高效液相色譜方法分析了保留在植入物中的利培酮，結果歸納在表28中。表28在兔中單次SC注射后第50天利培酮的釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table>在本研究中再次證實沒有皮膚刺激或皮膚刺激最小。在第50天，所有植入物都很小或沒有被發現。所有劑量的利培酮/ATRIGEL·制劑都顯示出在本50天研究前4小時之內的初始的活性利培酮血漿濃度。60和120mg制劑的第二Cmax值在第7天達到。血漿利培酮濃度與劑量成比例。在本項兔研究中，至第35天，利培酮的濃度超過25ng/mL。在第42天，所有三種劑量的血漿利培酮濃度均降至低于25ng/mL，并在第50天接近于零。在一小時時，50mg:RlSPERDALCONSTA注射劑顯示出血漿濃度大于25ng/mL。該14天產品的血漿濃度降至接近于零，直到第22天，此時血漿利培酮濃度超過lOOng/mL。在第35天，血漿利培酮濃度降低到12ng/mL，并在第42天至第50天降至接近于零。本項兔研究的每種制劑的血漿濃度曲線下面積(AUCV5tl天)、最高血漿利培酮濃度(Cmax)和時間(Tm)顯示在表29中。在本項兔研究中注射的所有制劑的藥代動力學特征顯示在圖15中。<table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table>實施例2.4進行兔中的第二藥代動力學研究，以證實上述50天兔研究(實施例2.3)中的數據。兔的皮下劑量為所選制劑的30、60和120mg利培酮。注射到兔中的體積為0.2、0.4和0.8mL。本研究持續時間為35天，在第1、2、4、6、8和12小時以及第1、4、9、16、22和30天通過耳緣靜脈采集血液。在第35天，在通過心臟穿刺采集血液后，將動物處以安樂死，并取出植入物用于測定保留在植入物中的利培酮。按照如上所述用于活性利培酮血漿分析的血漿SPE萃取方法分析血漿。使用如上所述用于定量利培酮和9-羥基利培酮的反相高效液相色譜方法分析活性利培酮的濃度。將每個時間點的活性利培酮的濃度列在表30中。表3035天活性利培酮濃度試驗品時間點血漿濃度平均濃度標準偏差ng/mlng/ml第組120mg利培酮(在45%第0.02天123.1100.723.365/35PLGHp(InV0.37)和55%120.1<table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table>在本研究中再次證實了沒有皮膚刺激或皮膚刺激極小。在第35天，所有植入物都很小。所有劑量的利培酮/ATRIGEL制劑都顯示出在35天研究的前8小時內血漿利培酮的初始突釋。在本研究中，對于60和120mg的利培酮劑量來說，每種劑量的利培酮濃度都是劑量依賴性的，并且血漿利培酮特征顯示出在第9天利培酮的又一次突釋。在本項兔研究中，至第30天，利培酮的濃度超過25ng/mL。在第35天，所有3種劑量的利培酮/ATRIGIX的血漿利培酮濃度都降至低于25ng/mL。本項兔研究的每種制劑的血漿濃度曲線下面積(AUCch35天)、最高血漿利培酮濃度(Cmax)和最高血漿利培酮時間(Tm)顯示在表32中。本項兔研究中注射的所有制劑的藥代動力學特征顯示在圖16中。表32實施例2.4的藥代動力學參數<table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table>實施例3在狗中的藥代動力學和藥效學研究本研究的目的是測定利培酮/ATRIGEL制劑在狗中的藥代動力學特征和評價其抗催吐作用。在實施例3中，評價了所選的利培酮/ATRIGEL制劑在狗中的藥代動力學和藥效學。在雄性Beagle犬中進行了此項狗臨床前研究。給每個試驗品的六只狗皮下注射30或60mg利培酮的全劑量試驗品。一組注射50mg的ATRIGEL遞送系統，一組在麻醉下肌內注射2mL50mgRISPERDALC〇NSTA制劑，分別作為陰性和陽性對照。本研究持續時間為45天，在第1、2、6和8小時以及第1、3、7、10、14、21、28、35、42和45天采集血液。在第1、3、7、10、14、21、28、35、42和45天還進行了藥效學研究。在具體時間點上，從每只狗中采集約2_3mL血液置于K3EDTA管中。將血漿級分轉移到標記的5mL塑料培養管中，并貯存在_86°C。按照如上所述用于活性利培酮血漿分析的血漿SPE萃取方法萃取血漿。使用如上所述用于定量利培酮和9-羥基利培酮的反相高效液相色譜方法分析活性利培酮濃度。基于利培酮和9-羥基利培酮計算活性利培酮血漿濃度。基于利培酮和9-羥基利培酮計算活性利培酮血漿濃度，并顯示在表33中。表3345天活性利培酮濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table>在下午的特定時間點，給每只狗注射阿撲嗎啡，并監測以測定該藥物的催吐作用。血漿中利培酮的一個特征是預防嘔吐。由人評價每個時間點注射部位的任何異常情況，包括發紅、出血、腫脹、出膿、挫傷和試驗品擠出。另外，在本研究期間，由人觀察給藥后動物明顯毒性的跡象。按照如上所述用于活性利培酮血漿分析的血漿SPE萃取方法分析血漿。使用如上所述用于定量利培酮和9-羥基利培酮的反相高效液相色譜方法分析活性利培酮的濃度。證實了沒有皮膚刺激或皮膚刺激最小，這與上述兔研究的結果一致。兩種劑量的利培酮/ATRIGEL制劑都顯示出了在45天研究的前2小時內的初始最大血漿利培酮濃度。在該研究中，每個劑量的利培酮濃度都是劑量依賴性的，并且對于30和60mg利培酮劑量來說，血漿利培酮特征顯示出在第10天利培酮的第二次突釋(51.Ong/mL和104.4ng/mL)。在本項狗研究中，對于60mg劑量來說，至第21天，利培酮濃度超過5ng/mL。從第21天至第35天，血漿利培酮水平低于lOng/mL。對于60mg利培酮制劑來說，在第42天和第45天，沒有可檢測的利培酮濃度。30mg利培酮/ATRIGEL組的血漿利培酮顯示出在第21天少于5ng/mL，并且在第28至45天，利培酮濃度接近于零。50mgRISPERDALCONSTA組(第I組)顯示出7·7ng/mL的初始血漿利培酮濃度。血漿利培酮濃度繼續保持或低于該濃度，直到第14天，此時血漿利培酮濃度上升到11.4ng/mL的平均值。發現該產品的最高血漿利培酮濃度(Cmax)在第28天，為104.4ng/mL。在第42天，血漿利培酮濃度降至11.4ng/mL,在第45天，血漿利培酮為4.8ng/mL本項狗研究的每種制劑的血漿濃度曲線下面積(AUCch45天)、最高血漿利培酮濃度(Cmax)和達最高血漿利培酮濃度的時間(Tm)顯示在表34中。本項狗研究中注射的所有制劑的藥代動力學特征顯示在圖17中。表34實施例3.1的藥代動力學參數<table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table>通過血漿中利培酮的止吐作用測量了血漿中利培酮的藥效學。在之前描述的時間點，給狗靜脈內注射(iv)施用阿撲嗎啡。在施用阿撲嗎啡后，觀察到狗15分鐘的嘔吐，將表現出嘔吐的狗記為陽性。將本試驗的結果記錄在表35中。在所有時間點，ATRIGEL組中的所有狗都嘔吐了。至本研究第21天，30mg劑量利培酮/ATRIGEL組中的狗都沒有表現出嘔吐。在第28天，33%的狗表現出止吐作用。該組中的狗在第35天至第45天顯示出0-17%的止吐作用。至第21天，60mg劑量的利培酮/ATRIGEL沒有表現出嘔吐，在第28天，在83%的狗中證實了止吐作用。在第35天至第45天，在該組的狗中觀察到了50-67%的止吐作用。50mg劑量的RISPERDAXCONSTA顯示出從第ι天至第21天的可變的止吐作用。在第28天和35天，這些狗的止吐作用為100%。其在第42天和第45天降低。狗的藥代動力學特征與所觀察到的止吐作用相關聯。較高的血漿利培酮濃度防止了狗嘔吐。至第21天，30mg利培酮/ATRIGEL制劑顯示出ιοο%的藥效學活性，在第28天，其降低至33%。在第28天后的時間點，止吐作用為零，血漿利培酮濃度檢測不到。至第28天，60mg利培酮/ATRIGEL制劑抗嘔吐幾乎100%有效，表明一些活性會持續到研究結束(第45天)。在本研究中，從第14天至第35RISPERDALCONSTA產品具有最高的止吐活性。在第42天和第45天，藥效學活性已降低。在狗中的第二藥代動力學和藥效學研究就實施例3的狗研究中的低血漿利培酮濃度和在第28天顯示的低于100%的止吐作用而言，又進行了一項狗藥代動力學和藥效學研究(實施例4)，以確定是否稍微改變利培酮/ATRIGEL遞送系統就可以減少初始釋放和增加藥物釋放持續時間。例如，評價了三種使用不同于所鑒定的65/35PLGHp(37K)的聚合物的利培酮/ATRIGEL制劑。所述制劑包含(l)60mg利培酮，(在45%75/25PLGHP(37K)/N-甲基-2-吡咯烷酮中的15%利培酮)，(2)60mg利培酮，(在45%80/20PLGHp(42K)/N-甲基_2_吡咯烷酮中的15%禾Ij培酮)，和(3)60mg利培酮，(在50%65/35聚(丙交酯-共-乙交酯)(Dod)(19K)/N-甲基-2-吡咯烷酮中的15%利培酮)。給每個試驗品的六只雄性Beagle犬皮下注射60mg利培酮的全劑量試驗品。本研究持續時間為45天，在第1、2、6和8小時以及第1、3、7、10、14、21、29、35、42和45天采集血液。還在第1、3、7、10、14、21、29、35、42和45天進行了藥效學研究。按照如在實施例3中描述的相同方法進行了血液采集/分析和藥效學研究。由人評價每個時間點注射部位的任何異常情況，包括發紅、出血、腫脹、出膿、挫傷和試驗品擠出。另外，在本研究期間，由人觀察了給藥后動物明顯毒性的跡象。證實了沒有皮膚刺激或皮膚刺激最小，這與上述兔研究的結果一致。所有制劑都顯示出在45天研究的前6小時內的初始最大血漿利培酮濃度。血漿利培酮特征分別顯示出在第10天第I組和第III組利培酮的又一次突釋(70.0ng/mL和88.4ng/mL)。第II組沒有出現又一次突釋。對所有制劑而言，至第29天，血漿活性利培酮濃度超過12ng/ml，并且在第42天和第45天保持可檢測的利培酮水平。本項狗研究中注射的所有制劑的藥代動力學特征顯示在圖18中，詳細數據列在表36中。表3645天活性利培酮濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table>本項狗研究的每種制劑的血漿濃度曲線下面積(AUCch45天)、最高血漿利培酮濃度(Cmax)和達最高血漿利培酮濃度的時間(Tm)顯示在表37中。表37實施例4的藥代動力學參數<table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table>38顯示了本研究的藥效學結果。在第3天和第10天，施用阿撲嗎啡后14_16分鐘，第I組中同一只狗嘔吐，在第42天和第45天，該組中另一只表現出嘔吐，在整個研究期間，所有其它的狗都保持健康。至第45天，第II組中的所有狗都表現出止吐，除了一只狗在第42天和第45天嘔吐外。這些結果表明，第I組和第II組的制劑隨時間緩慢釋放利培酮，在整個35天內在狗中都保持有效的利培酮水平。從第42天開始，一些動物(約16.6%)中的活性利培酮濃度開始降低并不能保持止吐作用。第III組中的所有狗在29天內都是健康的，有3只狗在第35天和第42天顯示出無止吐作用，由4只狗在第45天未顯示出止吐作用。這些結果表明，第III組制劑是一個月制劑，其以有效水平持續釋放利培酮達29天。然而，在整個研究期間，第II組顯示出最好的止吐作用。總之，所有三種制劑都隨時間持續釋放有效量的利培酮，并顯示出29天的最小功效。表38狗中利培酮/ATRIGEL藥效學狗的百分數顯示對使用阿撲嗎啡所引起嘔吐的止吐作用<table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table>實施例5在狗中的第三項藥代動力學和藥效學研究本研究的目的是提供口服利培酮/ATRIGEL的藥代動力學數據，以驗證在人中的劑量。例如，包含懸浮在45%80/20PLGHp(42K)/N-甲基-2-吡咯烷酮的遞送載體中的15%利培酮的利培酮/ATRIGEL制劑選自實施例4，并在本藥代動力學和藥效學狗研究中對其進行了進一步評價。試驗了基于遞送60、90或120mg利培酮的所選制劑的三個試驗組(第IV組、第V組和第VI組)，并與三個對照組(包含2、3或4mg利培酮的RISPERDAL片劑(第I組、第π組和第ill組))進行了比較。給本研究中每個試驗品的六只狗皮下注射約400、600和800μ1的所鑒定的制劑，其分別遞送約60、90和120mg的利培酮。每種對照品的六只狗接受每日口服片劑35天。本研究持續時間為56天，在第1、2、4、6、8和12小時以及第1、3、7、10、14、21、28、35和42天對所有六組采集血液。還在第49天和第56天采集ATRIGEL組的血液。在第20、24、30和35天進行藥效學研究。按照實施例3中所描述的相同方法進行血液采集/分析和藥效學研究。由人評價每個時間點注射部位的任何異常情況，包括發紅、出血、腫脹、出膿、挫傷和試驗品擠出。另外，在本研究期間，由人觀察給藥后動物明顯毒性的跡象。證實了沒有皮膚刺激或皮膚刺激最小，這與上述兔研究的結果一致。總之，第ι組至第πι組(RISPERDAL片劑組)顯示出給藥后ι小時的血漿Cmax，從第7天至第35天達到穩定血漿基準水平(steadyplasmabasallevel)(Cmin)(圖19和表39)。從第7天至第35天，第I組至第III組的Cmin分別為9.8,17.3和27.2ng/ml。在第35天最后口服給藥后第42天，第I組至第III組顯示出血漿利培酮濃度降至約3ng/ml。三組的血漿利培酮Cmax水平和基準水平Cmin都確定與劑量直接相關。表3945天活性利培酮濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table>試驗品時間點血漿濃度平均濃度標準偏差<table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table>*這些狗很可能在其接受藥片當天吐出了這些藥片，因為在全部以小時計的時間點處均未檢測到利培酮或9-0H利培酮〃數據不包含在平均值計算中第IV組至VI組(利培酮/ATRIGEL組)在注射后約2小時達到血漿利培酮Cmax，從第3天在狗血漿中達到穩態(Css)直至第42天(圖20)。從第3天至第42天，第IV組至第VI組的穩態血漿利培酮水平(Css)分別為28.9,32.7和50.7ng/ml。對所有三個ATRIGEL組而言，血漿利培酮水平均從第49天至第56天緩慢降低。C_和穩態血漿水平(Css)是劑量依賴性的。圖21顯示了第I組(2mgRISPERDAL組)和第IV組(60mg利培酮/ATRIGEL組)之間的藥代動力學比較。第I組的Cmax(104.6士45.lng/ml)高于第IV組的(95.3士39.lng/ml)，但是第I組Cmin(9.8ng/ml)低于第IV組從第1天至第42天的Css(28.9ng/ml)，甚至低于第IV組在第49天(14.3ng/ml)和第56天(11.Ong/ml)的濃度。如果市售2mgRISPERDAL片劑制劑的和Cmin血漿利培酮水平顯示出該劑量水平的效力，則該研究表明，在56天的研究期間，從利培酮/ATRIGEL制劑釋放的活性血漿利培酮濃度滿足效力要求。從第II組(3mgRISPERDAL組)和第V組(90mg利培酮/ATRIGEL組)之間的比較以及第III組(4mgRISPERDAL組)和第VI組(120mg利培酮/ATRIGEL組)之間的比較可以得到相同的結論。藥代動力學數據繪制在圖22和23中。在第30天，在所有六組中進行了另一項6小時藥代動力學研究，比較了第I組至第III組的第0天的6小時藥代動力學特征的結果(圖24)。對于第I組和第II組來說，在施用后1小時達到血漿利培酮c_，第III組顯示出在施用后2小時達到血漿利培酮C_。對于第IV組至第VI組，在所有時間點，血漿濃度停留在穩態水平(Css)上。如圖24中所示，第I組至第III組的第30天藥代動力學特征與在第0天測定的藥代動力學特征平行。在該報告中的AUC和t1/2計算中，使用了PharSight的WinNonlin5.0.1版軟件。使用具有血漿數據的血管外輸入的非房室模型和線性梯形計算法。基于在每個時間點獲得的平均血漿濃度計算了ATRIGEL組的總AUC0_56天。基于第o天的平均藥代動力學數據，并假定血漿利培酮濃度在第2天達到cmin，使用簡單加和法預測35天的RISP￡RDAX組的總AUC0_42天。該預報過高估計了總AUC，因為在本研究中，直到第7天才達到穩態Cmin。然而，該差異是可接受的，因為利培酮是一種快速吸收和緩慢消除的藥物。在第2天至第7天的血漿水平也非常接近于cmin，從而所述簡單加和法不會改變每個獨立的每日施用后的藥代動力學特征。表40實施例5中各組的藥代動力學參數<table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table>II組至第VI組的所有其它狗均顯示止吐。這些結果表明2mgRISPERDAL顯示出了少量的功效，而所有其它組均有效預防了阿撲嗎啡誘導的嘔吐。表41狗中的利培酮/ATRIGEL藥效學狗的百分數顯示對使用阿撲嗎啡所引起嘔吐的止吐作用<table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table>與2mgRISPERDAL,60mg利培酮1i\TRIGi:L制劑組相比，第IV組保持在狗中的有效利培酮水平達35天。這些結果強烈表明，利培酮/ATRIGEL制劑隨時間持續釋放利培酮，并且表現出比相關的比較片劑組更好的效力。總之，所有三種利培酮/ATRIGEL制均劑隨時間持續釋放利培酮進入血漿中，并在血漿中利培酮的初始突釋之后保持穩態血漿利培酮濃度直到第42天。而且，至該研究的第35天，有效地保持狗中利培酮的血漿水平使其免于嘔吐。另外，這是利用照射產生在B注射器中的經滅菌利培酮的第一次臨床前研究。實施例6使用非PLGH聚合物的對比實施例利培酮在ATRIGEX遞送系統溶劑中的溶解度將呈干粉末的利培酮加入到在ATRIGEL遞送系統中以各種濃度使用的兩種2溶劑中，直到獲得溶解度的限度。制劑的制備通過如下兩種方法制備了含有利培酮的所評價的不同ATRIGEL制劑(1)將特定量的利培酮和溶劑稱重到玻璃瓶中，攪拌約五(5)分鐘，并加入可生物降解聚合物；和(2)將特定量的可生物降解聚合物和溶劑稱重到玻璃瓶中，攪拌直到聚合物溶解，并加入所述量的利培酮。體外制劑釋放采用下述方案一式三份處理每種制劑將制備的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(含有0.02%疊氮化鈉，pH已調節至7.4)的5mL等分試樣移液到潔凈的8mL琥珀色瓶中。將包含所述PBS溶液的瓶放置在37°C的水浴搖床中約2小時。將所述瓶從水浴搖床中移出，并迅速在能稱重精確至0.lmg的分析天平上稱皮重。將待試驗制劑置于1ml聚丙烯注射器中，并將樣品(30至60mg)沉淀到所述PBS接收流體中。再稱重小瓶，并記錄稱重到所述瓶中的制劑的量。將瓶置于37°C的水浴搖床中，以特富龍(Teflon)瓶塞密封。在第1、2、3、5和7天后，以及在釋放試驗第一個七天后的48至72小時時間間隔取出釋放溶液。將該釋放溶液貯藏在5°C，直到對其進行分析。通過倒置除去各個瓶中剩余的PBS溶液，使瓶風干，向瓶中移取5mLPBS溶液，并將該瓶放回到37°C的水浴搖床中，直至下一個時間間隔。制備了聚合物和生物相容性溶劑的安慰劑制劑，以通過紫外分析評價對利培酮測定的干擾。分析方法通過275nm的紫外分光光度法測定了所述接受流體中利培酮的濃度。通過將約llmg(精確至0.lmg)利培酮溶于100mLPBS溶液中制備利培酮標準品。進行適當稀釋以繪制4點曲線。對該標準品的線性回歸分析得到斜率為37.6，y截距為-0.6，以及回歸分析為0.9999。該標準品似乎在5°C下穩定約14天。采用該方法，利培酮的檢測限為1.6iig/mL。在PBS中56.3iig/mL利培酮的紫外掃描在276nm具有最大吸收。在275nm的紫外分析中，兩種生物相容性溶劑N-甲基-2-吡咯烷酮或乳酸乙酯沒有明顯的干擾。用于利培酮分析的高效液相色譜方法使用具有3ym粒徑的RPISHypersil0DScartridgeHP(Hewlett-Packard)。該柱為具有3iim粒徑的10cmRP18HypersilODS柱。所述柱使用的流動相為65%0.01MNH4H2P04(用二異丙胺調節pH至8)和35%乙腈。流速為1.5mL/分鐘，通過紫外分光光度法檢測藥物。利培酮的保留時間為2.30至2.45分鐘。利培酮聚合物制劑分析通過如下方法進行制劑釋放試驗后殘余聚合物中利培酮的質量平衡將殘余聚合物溶于25%乙腈/75%甲醇溶液中，用相同溶劑稀釋至容積，并通過高效液相色譜法的275nm的紫外分光光度法分析。通過如下方法進行貯藏于5°C的原始制劑中利培酮的測定將已知重量的制劑溶于25%乙腈/75%甲醇的溶劑混合物中，接著進行高效液相色譜分析。試驗規模利培酮制劑的制備制備了聚合物/利培酮制劑用于20克批次的體內評價和100克批次的穩定性/滅菌試驗。在10，000級潔凈室中，使用玻璃裝置制備了20克規模的四種制劑用于體內試驗。所用的制備方法基于重量向溶劑中加入利培酮。在充分攪拌(約90分鐘)后，將聚合物加入到所述溶液或混合物中，并攪拌2至16個小時。通常，攪拌包含丙交酯/乙交酯共聚物(PLG)的制劑約2小時。攪拌使用丙交酯/己內酯共聚物(PLC)的制劑多達16小時，使所述聚合物溶于所述混合物中。將該制劑充填到10ml聚丙烯注射器中并加蓋。所有注射器保持在5°C，直至開始靜置。使用制備用實驗室Ross混合器制備了用于穩定性/滅菌試驗的八⑶種100克制劑。在這些制劑中使用的利培酮濃度范圍為5%至20%(以重量計)。通常，通過將已知重量的利培酮加入到在Ross混合器筒體中的已稱重的溶劑中來制備制劑。在足夠的攪拌時間后，將聚合物加入到所述混合物或溶液中并混合直至聚合物溶解。這些標準制劑的例外情況是聚(丙交酯-共_己內酯)制劑。該聚(丙交酯-共_己內酯)聚合物具有更長的溶出時間。因此，決定在制劑制備之前，通常將聚(丙交酯-共_己內酯)聚合物與溶劑(N-甲基-2-吡咯烷酮或乳酸乙酯)混合16至24小時來制備所述利培酮制劑。在使用了該方法的所有情況下，將作為干燥粉末的利培酮加入到所述聚合物/溶劑溶液中。在完成所述制劑的制備之后，將全部混合物或溶液轉移到廣口玻璃瓶中，直到其準備用于通過、照射的滅菌評價和/或在-6°C、5°C和25°C的穩定性評價。利培酮/聚合物制劑的滅菌使用不同劑量水平的照射在玻璃瓶和抗Y照射的聚丙烯共聚物注射器中對所制備的供試驗的八種制劑進行了滅菌。除所述制劑外，還對在注射器和玻璃瓶中呈干燥粉末的利培酮，以及在乳酸乙酯或N-甲基-2吡咯烷酮中的5%利培酮溶液進行了滅菌。還進行了對乳酸乙酯的滅菌。動物研究用在本研究計劃中所開發的利培酮/聚合物制劑進行三項體內研究。第一項研究是通過使用18號針將四種制劑肌內注射到狗中而進行的。調節不同制劑的注射體積以得到在每只動物中約2.5mg/kg的利培酮。在第1天的第0、1和5小時從每只狗中抽出血液樣品，如果提議進行阿撲嗎啡激發，則接著在第2、5、8、12、15、19和22天另外采集樣品。在本試驗中，以不同的時間間隔注射阿撲嗎啡，沒有嘔吐的狗中顯示出血漿水平高于抗精神病活性的閾值。通過高效液相色譜方法分析血液樣品中的利培酮及其主要代謝物9-羥基利培酮。使用與上述相同的方法進行了第二項研究。在本研究中，通過體外釋放數據試驗了兩種最有希望的制劑。通過使用所開發的供評價用的四種制劑進行了第三項研究。在本研究中，將所述四種制劑肌內注射到大鼠中。在注射后第6小時和第24小時以及第3、5和7天處死大鼠。回收聚合物植入物，從所述聚合物植入物上清洗掉殘留組織，并將其冷凍干燥。在冷凍干燥后，將該聚合物植入物磨碎，并用25/75的乙腈/甲醇提取。過濾提取溶液，并通過紫外分光光度法分析該溶液中利培酮的含量。基于注射和回收的聚合物的量計算利培酮的釋放百分數。結果和討論本結果和討論部分是通過開發利培酮的液體AIRIGEL遞送系統所用的溶劑來組織的。含有N-甲基-2-吡咯烷酮作為生物相容性溶劑的乂遞送系統溶解度限度本溶解度限度試驗表明，多達5%(以重量計)的利培酮可溶于N-甲基-2-吡咯232烷酮中。因此，包含目標量利培酮(150mg=7.5%(以重量計))的任何ATRIGEL制劑都將是混懸液。還發現加入順序對于含有N-甲基-2-吡咯烷酮的ATRIGEL系統很重要。如果首先將利培酮溶于N-甲基-2-吡咯烷酮中，然后再加入聚合物，則所述制劑成為高達5%(以重量計)的利培酮溶液。如果將利培酮加入到已經形成的聚合物溶液中，則可溶的藥物不能達到5%(以重量計)。體外釋放使用了多種聚丙交酯(PLA)、丙交酯/乙交酯共聚物和丙交酯/己內酯共聚物與N-甲基-2-吡咯烷酮一起來開發用于利培酮控制釋放的制劑。在這些制劑中使用的聚合物的濃度和藥物的濃度是可變的。此外，使用了添加劑來試圖影響釋放速率。在表41中給出了用N-甲基-2-吡咯烷酮制備并被評價的六十三(63)種制劑。表41使用N-甲基-2-吡咯烷酮的聚合物制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table>聚丙交酯包含在40%聚丙交酯(IV=0.24dl/g)和IV=0.36dl/g)中的5%和10%(以重量計)的利培酮制劑給出了相當快的體外藥物突釋，并且藥物釋放顯著減慢，從而在15天中所釋放的總藥物少于40%。20%的利培酮制劑稍微好些，在30天中釋放了50%的藥物，然而，該高載藥量制劑的粘度對于可注射性來說太高。改變為更低分子量的聚丙交酯(MW=2000，IV=0.lldL/g)和更低聚合物濃度(25%)獲得了好得多的體外釋放特征。對于該20%利培酮制劑而言，獲得了接近零級釋放特性，并且在34天中釋放了約98%的藥物。在第1天的初始突釋為27μg/mg制劑，從第1天至第30天的每日釋放為3至4μg/mg。將添加劑如乳酸、乙醇、庚酸乙酯、碳酸丙二醇酯和聚乙二醇以0.5、1.0和3.0%(以重量計)加入到所述制劑中，以試圖降低利培酮在N-甲基-2-吡咯烷酮或水中的溶解度，所述N-甲基-2-吡咯烷酮或水擴散進入聚合物基質中，隨后甚至更進一步地減少突釋作用。所試驗的添加劑對初始藥物釋放均沒有任何影響。然而，將低IV聚合物濃度由25%增加至40%則顯示出初始突釋從早期觀察到的27μg/mg顯著降低到18.8μg/mg制劑。PLG其中共聚物具有高丙交酯含量(85/15聚(丙交酯-共-乙交酯)和65/35PLG)的利培酮的聚(丙交酯-共_乙交酯)制劑得到的體外釋放特征類似于具有相當高初始突釋和此后低水平持續釋放的聚丙交酯均聚物的制劑。用58/50聚(丙交酯-共-乙交酯)材料得到了釋放特征。所有制劑都得到了接近零級的利培酮釋放，并且在30天中釋放了約78至約90%的藥物。雖然其它聚合物制劑的釋放在幾天后減慢，但是所述50/50聚合物似乎在約七天后膨脹，并釋放更多和更恒定量的利培酮。該作用是具有IV=0.35dL/g的50/50聚(丙交酯-共-乙交酯)和具有較低IV=O.19dl/g的相同聚合物所顯示的。所有50/50聚(丙交酯-共_乙交酯)制劑都得到了接近零級的釋放速率。這些包括含有5、10和20%藥物的制劑以及含有25、30和40%聚合物的制劑。觀察到的差異在于，具有較高載藥量和較低聚合物濃度的制劑傾向于給出較高的突釋水平。聚(丙交酯-共_己內酯)包含在N-甲基-2-吡咯烷酮中的聚(丙交酯_共-己內酯)的利培酮制劑類似于由聚丙交酯均聚物得到的那些制劑，其中觀察到相當高的初始突釋，并且在第一周之后釋放速率顯著地減慢。該作用是10%的利培酮制劑和20%的利培酮制劑所顯示的。盡管包含40%聚合物的相同制劑的突釋作用降低了，這些制劑的粘度對于合適的注射能力而言太尚。含有乳酸乙酯作為生物相容性溶劑的jTTf/GEL遞送系統溶解度限度利培酮可以至多7.5%(以重量計)的濃度溶于乳酸乙酯中。然而，當將聚合物加入到5%(以重量計)制劑中時，所述利培酮制劑仍然是溶液。與N-甲基-2-吡咯烷酮得到的結果相反，向乳酸乙酯中加入聚合物和利培酮的順序沒有任何影響。含有5%(以重量計)載藥量的所有聚合物制劑都是溶液。較高載藥量的ATRIGEL系統是混懸液。體外釋放如利N-甲基-2-吡咯烷酮的研究一樣，使用了不同聚合物、聚合物分子量、聚合物濃度、載藥量和添加劑來制備含有乳酸乙酯作為溶劑的制劑。最初嘗試的目的在于獲得是溶液并且可容易地注射的制劑。后來的嘗試則致力于減少藥物從所述聚合物制劑中的初始突釋。在表42中給出了用乳酸乙酯制備并被評價的制劑。表42使用乳酸乙酯的聚合物制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage237</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage238</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage240</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage241</column></row><table>聚丙交酯包含具有IV=0.24dL/g和IV=0.37dL/g的聚丙交酯的第一類制劑與由N-甲基-2-吡咯烷酮得到的那些制劑類似，都是沒有希望的。這些制劑中沒有一個在評價的七天中釋放超過20%的載荷藥物，并且釋放速率不恒定。改變為低分子量聚丙交酯(MW=2000，IV=0.lldL/g)得到了好得多的結果，釋放速率以相當恒定的水平維持了25天。然而，藥物的初始突釋仍然相對高(30-38μg/mg制劑)。聚合物濃度的增加將初始突釋降低至10μg/mg，得到幾乎恒定的利培酮釋放超過19天。相對低的突釋作用很可能歸因于較高的聚合物濃度和較高的載藥量，兩種變化均會降低利培酮在乳酸乙酯溶劑中的溶解度。乳酸和庚酸乙酯添加劑對于藥物的初始釋放沒有任何影響。PLG在聚(丙交酯-共_乙交酯)制劑中的利培酮的初期試驗使用了5%的載藥量、50/50的PLG和40%(以重量計)的聚合物濃度。在這些制劑中，藥物處于溶液中。然而，在5°C下利培酮沉淀形成混懸液。降低聚合物濃度至20%使藥物能夠在甚至5°C都保持在溶液中。利培酮水平大于5%的任何制劑都是混懸液。如所預期的，具有20%聚合物濃度的制劑給出了高的藥物初始突釋，然后相當恒定地釋放約14天。此后，釋放速率下降至低水平。具有40%聚合物濃度的制劑給出了比20%聚合物的制劑更低的初始突釋，但是初始釋放仍相對高，其在24小時中釋放了15-20%的藥物。剩余的藥物以相當恒定的速率釋放了30天。具有較高丙交酯含量(65/35-85/15)的聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物沒有減少突釋，但含有乳酸和庚酸乙酯的制劑則確實減慢了釋放。聚(丙交酯-共_己內酯)這些聚合物中利培酮的釋放特征與由聚(丙交酯-共_乙交酯)材料得到的那些類似。對于含有40%聚合物濃度的50/50聚(丙交酯-共-己內酯)和不同利培酮載量的制劑而言，藥物的初始突釋為約13至約20%，然后相當恒定地釋放。然而，在30天中藥物釋放的累積百分數為約75%，此值少于由聚(丙交酯-共_乙交酯)材料得到的值。聚(丙交酯_共-己內酯)聚合物的分子量從IV=0.63dL/g增加至IV=0.74dL/g和丙交酯含量增加到75/25減少了初始突釋和30天后的累積釋放。所述40%聚合物制劑是粘性的。因此，將聚合物濃度降低至20%。當含有其它聚合物時，較低濃度的聚合物得到具有大的藥物初始突釋和剩余藥物相對快速釋放的制劑，一些制劑在20天中釋放了90%的藥物。體內釋放第一項狗研究基于對在本研究計劃最初兩個月內制備的所有制劑的評價，選擇了四種制劑(實施例6-1、6-2、6-3和6-4)用于所述第一項狗研究。選擇了具有多種釋放速率的制劑，因為當時沒有獲得體外與體內的相關性。所有制劑繼續釋放利培酮超過30天，一些制劑給出了比其它更強的突釋作用。還選擇制劑以提供在乳酸乙酯中為溶液的兩種和在N-甲基-2-批咯烷酮中是混懸液的兩種。將評價溶劑類型以及藥物在溶劑中溶解度的作用。另外，所述制劑由三種不同的聚合物和與其它聚合物之一相同但具有更低分子量的第四種聚合物組成。還將評價聚合物相容性和可能的降解速率。表43-44中給出了在用四種制劑試驗的狗中進行的阿撲嗎啡激發的結果。表43<table>tableseeoriginaldocumentpage242</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage244</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage245</column></row><table>這些數據表明含有乳酸乙酯的制劑保護狗4-7天。在N-甲基-2-吡咯烷酮中的制劑顯示出多達14天的活性。血液樣品的藥代動力學分析的結果分別在表45-48中給出，以及分別顯示在圖25-28中。<table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage247</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage248</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage249</column></row><table>活性所需的最低水平10-45mg/ml。含有N-甲基-2-吡咯烷酮的這兩種制劑給出了低得多的突釋，藥物和代謝物的血漿水平為約200ng/ml。血漿水平還持續高于最小值約15至約19天，表明了這兩種制劑的恒定地多的釋放。四種制劑的藥理學(阿撲嗎啡激發)和藥代動力學數據都與體外每日釋放速率有相當好的相關性。如果將利培酮的體外每日釋放速率(所釋放利培酮的yg數/mg制劑)乘以注射到狗中的制劑量(mg)，則可以預測出在狗中每日的利培酮釋放(mg)。該數據表明在狗中生物反應所需要的利培酮最小日劑量為約0.6mg。含有乳酸乙酯的兩種制劑都顯示出在第一天推測有大量藥物將要釋放。實施例6-1即聚(丙交酯-共-己內酯)聚合物制劑還顯示出在約第4天釋放的藥物量低于0.6mg。由該制劑得到的生物反應為約4-5天。包含聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的另一種乳酸乙酯制劑(實施例6-4)保持0.6mg水平超過6天。至第16天，利培酮的水平稍微降低至低于該值。至第8天，觀察到了該制劑的生物學反應，一只狗在第15天有反應。含有N-甲基-2-吡咯烷酮的兩種制劑保持該利培酮水平更長時間。含有聚(丙交酯-共_己內酯)的實施例6-2保持0.6mg利培酮水平至第13天。所有三只狗在第8天都獲得了生物反應，2只動物反應至第15天。推測含有N-甲基-2-吡咯烷酮的聚(丙交酯-共-乙交酯)制劑保持此0.6mg水平至第20天。在第15天觀察到了生物反應。該特定聚合物在體內迅速降解，且可能已碎裂成片，并且比基于體外數據預測的更快地釋放藥物。第二項狗研究來自狗的第一項研究的數據表明，藥物的初始突釋明顯減少的制劑將是所期望的，因為估計利培酮及其代謝物的最大耐受血液水平為75ng/ml。高于該水平時，與高血壓及其它副作用相關的安全性問題將是主要的考慮因素。在體外試驗的許多制劑中，發現有兩種似乎滿足利培酮低初始突釋、然后恒定釋放38天的要求。這些是含有高濃度聚合物(55%)的低分子量(MW=2000，IV=0.lldL/g)聚丙交酯制劑和IV=0.35dL/g的50/50聚(丙交酯-共_乙交酯)制劑。通過基于在狗中試驗的最初四種制劑的初始體外藥物釋放和一小時血漿水平的一系列計算，預測到這兩種制劑滿足目標范圍的利培酮血漿水平。因此，如果用在體外24小時藥物釋放百分數乘以制劑中藥物的量，則可獲得初始釋放藥物量的值。表49給出了在狗中試驗的最初四種制劑和提議用于其它研究的兩種新制劑的這些值。將狗中試驗的最初四種制劑的十六(16)個這些初始體外釋放值對在利培酮及其9-羥基代謝物的一小時血漿水平作圖，曲線可用于獲得體外與體內藥物釋放的相關性。當將所述兩種新制劑的初始體外值插入到二次多項式中時，聚丙交酯制劑的一小時血漿水平估計值為63.9ng/mL，聚(丙交酯-共-乙交酯)制劑的為31.Ing/mL。這些血漿水平擬合良好，在15-75ng/mL的目標范圍內。表49從在狗中試驗的制劑中所釋放的利培酮初始量的計算值<table>tableseeoriginaldocumentpage251</column></row><table>制備了所述兩種新制劑，對利培酮血漿水平的藥理學反應(阿撲嗎啡激發)和藥代動力學分析進行評價。結果令人失望，因為發現阿撲嗎啡激發約兩周有效果，如在表50-51中所記錄的。此外，對動物的一般觀察結果表明，在試驗的前四天內，當動物被重度鎮靜(heavilysedated)時，仍然獲得了藥物的高突釋。含有乳酸乙酯的制劑記錄了引起膿腫的嚴重局部炎癥。另外，判斷所述試驗制劑的粘度對于實際應用來說太高。表50<table>tableseeoriginaldocumentpage252</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage253</column></row><table>來自第二項狗研究的結果是出乎意外的。在使用乳酸乙酯溶劑之前，沒有觀察到局部炎癥應答。該研究中的反應可能是由于溶劑本身的一些降解或與低分子量聚丙交酯聚合物的組合而引起的。對于這兩種制劑，通過對狗的鎮靜而觀察到的大的突釋作用(但未通過藥代動力學分析證實)也是出乎意外的，提示進行研究。發現制劑的制備方法影響到藥物的初始釋放。釋放特征由如下制劑產生其中將利培酮、溶劑和聚合物混合在一起，并使其在體外試驗之前平衡24小時。含有聚(丙交酯-共_乙交酯)的制劑實際地是通過如下方法制備的將利培酮混合在N-甲基-2-吡咯烷酮中，加入聚合物，攪拌直至聚合物溶解。含有乳酸乙酯的聚丙交酯制劑是通過如下方法制備的將所述聚合物溶于乳酸乙酯中，加入利培酮，攪拌直至充分混合。然而，因為可能的貯存穩定性問題，在狗中試驗的兩種制劑是通過將每種聚合物溶于合適的溶劑中，并將每種聚合物溶液置于注射器中而制備的。將粉末形式的利培酮稱重在兩個分開的注射器中。將四個注射器與聚合物溶液注射器偶聯，并在使用前立即混合這兩種物質。當體外試驗該方法制備的兩種制劑時，藥物的初始釋放比用以前方法制備的相同制劑所表現的增加了。通過該注射器_混合方法制備的兩種制劑給出了幾乎相同的體外釋放速率，藥物的初始突釋為約12%，而不是在預測藥物血漿水平的計算中所使用的約5至約10%。在72%初始突釋的情況下，預測狗的血漿水平為大于200ng/mLo大鼠中植入物回收研究為試圖降低藥物的初始突釋和獲得體外與體內釋放的一些相關性，在大鼠中進行了研究，其中給大鼠注射制劑，并且在不同時間回收固體聚合物植入物用于殘余聚合物的分析。試驗的四種制劑在表52中給出。表52<table>tableseeoriginaldocumentpage254</column></row><table>測定了每種制劑的基于植入物中殘留藥物的藥物釋放百分數。盡管由于在回收植入物方面存在困難而使數據高度可變，但是它們表明含有在乳酸乙酯中的5%利培酮的制劑給出了藥物的高初始釋放。所述數據還表明可以通過使用疏水性添加劑庚酸乙酯來減少該制劑的初始突釋。所述數據還表明使用在N-甲基-2-吡咯烷酮中的聚丙交酯和聚(丙交酯-共-乙交酯)制劑甚至更多地減少了初始突釋。應當指出，所有制劑均給出了比在實驗室試驗中更高的體內藥物釋放。穩定性和滅菌研究由于難于獲得具有所期望的體內釋放特征的制劑，因此將使用不同制劑的穩定性方案限制在短期觀察上。包含在N-甲基-2-吡咯烷酮中的利培酮的制劑是混懸液，其是物理上不穩定的，因為在約兩天的的短時間評價中它們沉淀出了所有的載藥量。另外，當貯存在高于5°C的溫度下時，利培酮/N-甲基-2-吡咯烷酮制劑顯示出了顏色不穩定性問題，因為它們容易隨時間顏色變深。利培酮/乳酸乙酯制劑比含有N-甲基-2-吡咯烷酮的制劑更穩定。含有5%藥物的制劑是溶液，但是在5°C的儲藏條件下易于形成白色晶體。當加熱回室溫時，所述晶體再溶解。藥物水平高于5%的制劑是混懸液，其也是物理上不穩定的，因為它們隨時間而沉淀出來。然而，所述乳酸乙酯制劑得到了在5°C和室溫下更好的顏色穩定性，因為在室溫下一個月后該制劑的顏色沒有變化。制備了供Y照射滅菌的八種制劑，如在乳酸乙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮中的利培酮溶液(5%)以及單獨的利培酮。每種樣品的劑量水平為30至33KGy。當目測檢查時，容納含有N-甲基-2-吡咯烷酮的滅菌利培酮/聚合物制劑的注射器和玻璃瓶的顏色是琥珀色至褐色，與之不同，未滅菌對照品的顏色為黃色。在將玻璃瓶和注射器滅菌后，均觀察到藥物本身存在黃色/淺褐色。與其無色的對照樣品相比，在乳酸乙酯中的5%利培酮制劑是黃色的，與在未放射對照品中觀察到的黃色相比，在N-甲基-2-批咯烷酮中的5%利培酮制劑是褐色的。通過如上所述的高效液相色譜方法進行了制劑中利培酮的分析。利用對照制劑分析了由Y照射試驗獲得的注射器和玻璃瓶。結果報告在表53中。使用等度以及梯度高效液相色譜方法分析這些樣品，沒有檢測到任何其它化合物。還未確定經Y照射的注射器和玻璃瓶中所觀察到的變色的原因。表53在對制劑進行Y照射后對利培酮的分析<table>tableseeoriginaldocumentpage255</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage256</column></row><table>還使用從5KGy至31KGy的不同照射水平進行了又一系列的照射試驗，以測定劑量水平對穩定性的影響。在這些實驗中，將IV=0.35dL/g和IV=0.49dL/g的50/50聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物以30%的濃度溶于N-甲基-2-吡咯烷酮中。將這些裝入Y照射聚丙烯注射器中，并蓋上蓋子。還將利培酮粉末裝入Y耐受性聚丙烯注射器中，并蓋上蓋子。將材料暴露于四種不同水平的照射5.8KGy、18.3KGy、27.9KGy和31KGy。一般的觀察結果是在N-甲基-2-吡咯烷酮中的聚合物溶液隨著照射水平的增加而逐漸從澄清變成微黃色。另外，在最低照射水平時，利培酮從最初的白色轉變成淺褐色，隨著照射水平增加，顏色變深。結論結果表明，可將利培酮加入到ATRIGEL藥物遞送系統中，并且以受控速率釋放持續一段時間。其中利培酮懸浮在液體聚合物遞送系統中的制劑似乎給出最低的初始藥物突釋和最持久的隨時間的釋放。這些制劑是在N-甲基-2-吡咯烷酮中的50/50聚(丙交酯-共-乙交酯)和在乳酸乙酯中的低分子量聚丙交酯。在評價的兩種溶劑中，N-甲基-2-吡咯烷酮給出了最好的釋放特征。通常，使用相對高的聚合物濃度的低分子量聚合物傾向于減少初始突釋和持續藥物遞送。然而，在動物試驗中沒有一種制劑能夠將利培酮的初始血漿濃度降低至安全水平，并且沒有一種能夠保持藥理學作用超過約兩周。本文中所參考或提及的所有專利和出版物均表示本發明所屬
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技術人員的技術水平，在此將每篇這樣的參考專利或出版物按照與如下相同的程度通過參考并入本文如同將其全部內容分別引入作為參考或在本文中給出其全部內容一樣。申請人保留將來自任一篇這些引用專利或出版物的任意或所有內容和信息并入本說明書中的權利。本文中所描述的具體方法和組合物代表優選的實施方案，并且是示例性的，而不意味著作為對本發明范圍的限制。本領域技術人員考慮到本說明書，會產生其它目的、方面和實施方案，并且其包含在如權利要求書范圍所定義的本發明精神內。對本領域技術人員顯而易見地是，可在不背離本發明的范圍和精神的前提下，對本文所公開的本發明進行不同的替換和改變。本文所舉例描述的本發明可以在缺少未在本文中明確公開為必需的任何要素或限制下進行適當地實施。本文中舉例描述的方法和過程可以按不同的步驟順序進行適當地實施，而且，其不必局限于本文或權利要求書中所指定的步驟順序。權利要求一種可流動組合物，其包含(a)至少基本上不溶于體液的可生物降解熱塑性聚合物；(b)生物相容性極性非質子性有機液體；和(c)利培酮、其代謝物或前藥。2.權利要求1的可流動組合物，其中所述有機液體包括酰胺、酯、碳酸酯、酮、醚、磺酰化物或其任意組合，其中所述生物相容性極性非質子液體在水性介質或體液中具有不溶至以所有比例完全可溶的溶解度范圍。3.權利要求1的可流動組合物，其中所述可生物降解熱塑性聚合物是一種或多種羥基羧酸的聚酯，或者是一種或多種二醇和一種或多種二羧酸之組合的聚酯。4.權利要求3的可流動組合物，其中所述羥基羧酸為二聚物形式。5.權利要求4的可流動組合物，其中所述聚酯為聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內酯、其共聚物、其三元共聚物或其任意組合。6.權利要求3的可流動組合物，其中所述可生物降解熱塑性聚酯是具有羧基端基的50/50、55/45、75/25、85/15、90/10或95/5聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)，或者是不具有羧基端基的50/50、55/45、75/25、85/15、90/10或95/5聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。7.權利要求6的可流動組合物，其中所述不具有羧基端基的可生物降解熱塑性聚酯是用二元醇延長的。8.權利要求3的可流動組合物，其中所述可生物降解熱塑性聚酯的存在量為所述可流動組合物的約IOwt.%至約95wt.%。9.權利要求8的可流動組合物，其中所述可生物降解熱塑性聚酯的存在量為所述可流動組合物的約20wt.%至約70wt.%。10.權利要求9的可流動組合物，其中所述可生物降解熱塑性聚酯的存在量為所述可流動組合物的約30wt.%至約60wt.%。11.權利要求3的可流動組合物，其中所述可生物降解熱塑性聚酯的平均分子量為所述可流動組合物的約10，000道爾頓至約45，000道爾頓。12.權利要求11的可流動組合物，其中所述可生物降解熱塑性聚酯的平均分子量為所述可流動組合物的約15，000道爾頓至約40，000道爾頓。13.權利要求1的可流動組合物，其中所述可生物降解熱塑性聚合物為非水解的PLG低突釋共聚物聚酯材料，其重均分子量為約10千道爾頓至約50千道爾頓，多分散指數為約1.4至約2.0，其中特征在于重均分子量為約4kDa至約IOkDa且多分散指數為約1.4至約2.5的共聚物級分已被除去。14.權利要求1的可流動組合物，其中所述生物相容性極性非質子液體包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、碳酸丙二醇酯、己內酰胺、三醋精或其任意組合。15.權利要求14的可流動組合物，其中所述生物相容性極性非質子液體為N-甲基-2-吡咯烷酮。16.權利要求1的可流動組合物，其中所述生物相容性極性非質子液體的存在量為所述可流動組合物的約IOwt.%至約90wt.%。17.權利要求16的可流動組合物，其中所述生物相容性極性非質子液體的存在量為所述可流動組合物的約30wt.%至約70wt.%。18.權利要求1的可流動組合物，其中所述利培酮、其代謝物或前藥的存在量為所述可流動組合物的至少約0.OOlwt.%濃度，上限為利培酮、其代謝物或前藥在所述可流動組合物中分散性的限度。19.權利要求18的可流動組合物，其中利培酮、其代謝物或前藥的存在量為所述可流動組合物的約0.5wt.%至約50wt.%。20.權利要求19的可流動組合物，其中利培酮、其代謝物或前藥的存在量為所述可流動組合物的約Iwt.%至約30wt.%。21.權利要求1的可流動組合物，其中所述可流動組合物為皮下可注射的制劑。22.權利要求21的可流動組合物，其中所述可流動組合物的體積為約0.20mL至約2.OmL。23.權利要求22的可流動組合物，其中所述可流動組合物的體積為約0.30mL至約1.OmL024.權利要求21的可流動組合物，其中所述可流動組合物被配制成約每月給藥一次。25.權利要求21的可流動組合物，其中所述可流動組合物被配制成約每三個月給藥一次。26.權利要求21的可流動組合物，其中所述可流動組合物被配制成約每四個月給藥一次至約每六個月給藥一次。27.權利要求1的可流動組合物，其中利培酮、其代謝物或前藥為鹽的形式，并且所述鹽的反離子來源于可藥用有機酸或無機酸。28.權利要求27的可流動組合物，其中所述反離子為多羧酸。29.權利要求1的可流動組合物，其中所述可流動組合物具有當皮下注射時引起最小組織壞死的性質。30.一種形成用作控制釋放植入物的可流動組合物的方法，包括以任意順序混合下述物質的步驟(a)至少基本上不溶于水性介質或體液的可生物降解熱塑性聚合物；(b)生物相容性極性非質子性液體；和(c)利培酮、其代謝物或前藥，其中所述混合進行足夠長的時間以有效形成用作控制釋放植入物的可流動組合物。31.權利要求30的方法，其中將所述生物相容性熱塑性聚合物和所述生物相容性極性非質子液體混合在一起形成混合物，并將該混合物與利培酮、其代謝物或前藥混合以形成可流動組合物。32.—種在患者中原位形成的可生物降解植入物，其通過包括下述的步驟形成(a)將權利要求1的組合物注射進所述患者體內；和(b)使所述生物相容性極性非質子液體消散以產生固體或凝膠可生物降解植入物。33.權利要求32的可生物降解植入物，其中所述組合物包含有效量的可生物降解熱塑性聚合物；有效量的生物相容性極性非質子液體；和有效量的利培酮、其代謝物或前藥，其中當所述固體植入物在所述患者中生物降解時，所述固體植入物隨時間釋放有效量的利培酮、其代謝物或前藥。34.權利要求32的可生物降解植入物，其中所述患者為人。35.一種在活的患者中原位形成可生物降解植入物的方法，包括以下步驟(a)將權利要求1的可流動組合物注射進患者體內；和(b)使所述生物相容性極性非質子液體消散以產生固體或凝膠可生物降解植入物。36.權利要求35的方法，其中當所述植入物在患者中生物降解時，所述固體可生物降解植入物通過擴散、侵蝕或者擴散和侵蝕的組合釋放有效量的利培酮、其代謝物或前藥。37.一種試劑盒，其包含(a)第一容器，其包含組合物，所述組合物包含至少基本上不溶于體液的可生物降解熱塑性聚合物和生物相容性極性非質子液體；和(b)第二容器，其包含利培酮、其代謝物或前藥。38.權利要求37的試劑盒，其中所述第一容器為注射器。39.權利要求37的試劑盒，其中所述第二容器為注射器。40.權利要求37的試劑盒，其中所述利培酮、其代謝物或前藥是冷凍干燥的。41.權利要求37的試劑盒，還包含使用說明。42.權利要求37的試劑盒，其中所述第一容器可與所述第二容器相連。43.權利要求37的試劑盒，其中所述第一容器和所述第二容器各自被配置成彼此直接相連。44.一種植入物，其包含(a)至少基本上不溶于水性介質或體液的生物相容性熱塑性聚合物；和(b)利培酮、其代謝物或前藥，其中所述植入物具有固體或凝膠整體結構。45.權利要求44的植入物，其中所述植入物具有固體或凝膠狀基質，所述基質為被外皮包圍的核芯。46.權利要求45的植入物，其中所述植入物為固體且是多微孔的。47.權利要求44的植入物，其進一步包含生物相容性有機液體，所述有機液體是在體液中極微溶解至以所有比例完全可溶，且至少部分溶解所述熱塑性聚酯的至少一部分。48.權利要求47的植入物，其中生物相容性有機液體的量低于所述植入物總重量的約5wt.%。49.權利要求47的植入物，其中生物相容性有機液體的量隨著時間而降低。50.權利要求46的植入物，其中所述核芯包含直徑為約1到約1000微米的孔。51.權利要求50的植入物，其中所述外皮包含比所述核芯的孔直徑更小的孔。52.權利要求51的植入物，其中所述外皮孔的尺寸使得所述外皮與所述核芯相比在功能上是無孔的。53.權利要求1的可流動組合物，其具有基本上線性的累積釋放曲線。54.一種用于治療患有醫學病癥的患者的方法，包括給所述患者施用有效量的利培酮、其代謝物或前藥以及至少基本上水不溶性的可生物降解熱塑性聚合物和生物相容性極性非質子性有機液體，其中所述精神病癥包括妄想型精神病、精神分裂癥、雙相障礙、精神病性抑郁癥、強迫癥、圖雷特綜合征、孤獨癥譜系病癥或其任意組合。55.權利要求54的方法，進一步包括與另一種標明用于治療所述醫學病癥的已知藥物化合物的聯合治療。56.一種用于治療患有醫學病癥的患者的方法，包括給所述患者施用權利要求1的可流動組合物，以提供包括利培酮、其代謝物或前藥和可生物降解聚合物的可生物降解植入物，其中所述植入物遞送治療有效劑量的利培酮、其代謝物或前藥，該治療有效劑量為每日約1至約16毫克(mg)的利培酮、其代謝物或前藥。57.權利要求56的方法，其中所述治療有效劑量的利培酮、其代謝物或前藥為每日約1至約5毫克(mg)的利培酮、其代謝物或前藥。58.權利要求56的方法，其中在施用所述植入物后約兩天內，所述治療有效劑量實現了利培酮、其代謝物或前藥的治療有效水平。59.權利要求56的方法，其中在施用所述植入物后約一天，所述治療有效劑量達到了利培酮、其代謝物或前藥的治療有效水平。60.權利要求56的方法，其中在施用所述植入物后，遞送治療有效劑量的利培酮、其代謝物或前藥至少15天。61.權利要求56的方法，其中在施用所述植入物后，遞送治療有效劑量的利培酮、其代謝物或前藥至少約30天。62.權利要求56的方法，其中在施用所述植入物后，遞送治療有效劑量的利培酮、其代謝物或前藥至少約45天。63.權利要求56的方法，其中在施用所述植入物后，遞送治療有效劑量的利培酮、其代謝物或前藥至少約60天。64.權利要求56的方法，其中所述醫學病癥包括妄想型精神病、精神分裂癥、雙相障礙、精神病性抑郁癥、強迫癥、圖雷特綜合征、孤獨癥譜系病癥或其任意組合。65.權利要求56的方法，其中所述患者為人。全文摘要本發明涉及利培酮持續釋放遞送系統，其用于治療與下述相關的醫學病癥妄想型精神病、精神分裂癥、雙相障礙、精神病性抑郁癥、強迫癥、圖雷特綜合征和孤獨癥譜系病癥。所述持續釋放遞送系統包括含有利培酮、其代謝物或前藥的可流動組合物以及含有利培酮、其代謝物或前藥的植入物。所述可流動組合物可以注射入組織中，在那里其凝固變成固體或凝膠整體植入物。所述可流動組合物包含可生物降解熱塑性聚合物，有機液體和利培酮、其代謝物或前藥。文檔編號A61K47/34GK101801415SQ200880100394公開日2010年8月11日申請日期2008年2月13日優先權日2007年5月25日發明者埃里克·達代申請人:托爾馬醫療有限公司