專利名稱：改善創傷愈合的方法和產品的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于處理創傷、特別是縮短創傷愈合所需時間的方法和產品。
背景技術：
創傷是皮膚或粘膜的物理傷口 。創傷通常可分類為"開放性"創傷如切口 、撕裂、
擦傷、剌傷、穿透(penetrations)和槍傷，以及"閉合性"創傷如挫傷和血腫。 創傷愈合是對外傷性損傷的復雜而精確調控的生理反應。即使存在現代醫學技
術，但仍迫切需要改善創傷愈合、特別是縮短創傷愈合時間的方法和組合物。
發明內容
本發明是基于出人意料地認識到地莫匹醇(delmopinol)及其衍生物可用于愈合 創傷。 根據本發明的第一個方面，式(I)的嗎啉化合物或其藥學可接受的鹽被用于制備
一種促進創傷愈合的藥劑，
其中&為在嗎啉環的2位或3位上的、包含8至16個碳原子的直鏈或支鏈烷基，
R2為包含2至10個碳原子、在除了 a -位以外的位置被羥基取代的直鏈或支鏈烷基。 根據本發明的第二個方面，一種處理創傷的方法包括用式(I)的化合物或其藥學
可接受的鹽接觸創傷，
其中R為在嗎啉環的2位或3位上的、包含8至16個碳原子的直鏈或支鏈烷基，
1 2為包含2至10個碳原子、在除了 a位以外的位置被羥基取代的直鏈或支鏈烷基。 根據本發明的第三個方面，將一種用于接觸創傷的材料用式(I)的化合物或其藥
學可接受的鹽涂覆或浸漬，
R2 其中&為在嗎啉環的2位或3位上的、包含8至16個碳原子的直鏈或支鏈烷基，
1 2為包含2至10個碳原子、在除了 a位以外的位置被羥基取代的直鏈或支鏈烷基。 根據本發明的第四個方面，將服裝用式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽涂覆或
浸漬，
f 2 其中&為在嗎啉環的2位或3位上的、包含8至16個碳原子的直鏈或支鏈烷基，1 2為包含2至10個碳原子、在除了 a位以外的位置被羥基取代的直鏈或支鏈烷基。
根據本發明的第五個方面，式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽用于制備一種防止或降低創傷愈合時創傷瘢痕形成的藥劑的用途，
R2 其中&為在嗎啉環的2位或3位上的、包含8至16個碳原子的直鏈或支鏈烷基，1 2為包含2至10個碳原子、在除了 a位以外的位置被羥基取代的直鏈或支鏈烷基。
具體實施例方式
本發明是基于出人意料地認識到式(I)的化合物可用于改善創傷的愈合。
如本文中使用的，術語"創傷"具有其在本領域中的普通含義。"閉合性"創傷如挫傷(瘀傷)和血腫，和"開放性"創傷均在本發明的范圍之內。優選地，創傷為"開放性"創傷，其中皮膚或粘膜被破壞、撕破、燒傷、劃破或扎傷。優選類型的開放性創傷包括擦傷、燒傷和燙傷、切口、撕裂、穿透、剌傷和槍傷。 所述嗎啉化合物本身是已知的，如公開于US 4， 894， 221和US5， 082， 653中，所述專利通過引用納入本文。 在本發明中，嗎啉化合物由如上所示的通式(I)定義。在本發明的一個優選實施
5方案中，基團&和R2中的碳原子之和至少為IO，且優選為從10至20。在另一個優選實施 方案中，&基團以羥基封端。 用于本發明的優選的嗎啉化合物是3-(4-丙基-庚基)_4-(2-羥乙基)嗎啉，其 通常被稱為地莫匹醇(CAS號79874-76-3)。 本發明的嗎啉化合物可以以其游離堿或以其藥學可接受的鹽的形式使用。藥學可 接受的鹽的一些實例有以下酸的鹽，所述酸如乙酸、磷酸、硼酸、鹽酸、馬來酸、苯甲酸、檸檬 酸、蘋果酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、戊二酸、龍膽酸、戊酸、五倍子酸、P _ 二羥基苯酸、乙酰水 楊酸、水楊酸、高氯酸、巴比妥酸、磺胺酸、植酸、對硝基苯甲酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、豆蔻 酸、月桂酸等。最優選的鹽形式是鹽酸鹽。 一種優選的化合物是地莫匹醇鹽酸鹽(CAS號 98092-92-3)。 所述化合物可通過任意已知方法例如US 5， 082， 653和W090/14342中公開的制備。 所述嗎啉化合物優選與一種抗微生物劑結合使用。所述抗微生物劑可以是任意藥 學可接受的有效抵抗致病微生物優選傳染性微生物的化合物。因此抗生素可用在包含一種 所述嗎啉化合物的組合物中。可使用任意有效抵抗致病微生物的抗生素。優選地，抗生素 選自氯林肯霉素、紅霉素、青霉素(benzylpencillin)、四環素、氯霉素、萬古霉素和利奈唑胺。 所述化合物可以優選地且有利地與降低創傷中細菌數量的處理劑，即抗菌劑結合 使用，從而降低細菌感染幾率。 抗炎劑也可用于包含一種所述嗎啉化合物的組合物中。本領域技術人員將認識 到使用抗炎劑在處理炎性痤瘡中特別有用。抑制環氧合酶同工酶的甾體抗炎劑如可的松 (cortisone)，或非甾體抗炎劑(NSAIDS)如阿司匹林(aspirin)和布洛芬(ibuprofen)在 本發明的范圍之內。 為避免疑義，包含本文中描述的每種成分的所有結合的組合物都在本發明的范圍 之內。 用于本發明的組合物優選適用于局部施用于粘膜或皮膚。在一個實施方案中，所 述組合物由藥學可接受的乳劑、油膏劑、軟膏劑或凝膠中的所述化合物組成。本發明的組合 物可以是親水性的或疏水性的。所述組合物可以是水性組合物，但也可使用其他合適的溶 劑如醇或其他有機溶劑。也可使用溶劑的結合物。 合適的乳劑可通過將活性化合物加入通過使用表面活性劑而分散于水性介質中 的局部載體(topical vehicle)如輕質液體石蠟中制備。軟膏劑可通過將活性化合物與一 種局部載體如礦物油或蠟混合制備。凝膠可通過將活性化合物與一種包含膠凝劑的局部載 體混合制備。 可局部施用的組合物也可包含一種基質，本發明的藥學活性化合物分散于所述基 質中，以使所述化合物保持與皮膚接觸以經皮膚施用所述化合物。 所述嗎啉化合物應以有效的水平包括在所述組合物內，該水平可根據病癥嚴重程 度確定。本發明的化合物可以以任意合適的濃度存在。通常，所述化合物以從0.01% (重 量/體積)至20% (重量/體積)、例如15% (重量/體積)的濃度存在，優選從0. 01 % (重量/體積)至10% (重量/體積)，優選從0. 1 % (重量/體積)至5% (重量/體
6積)，最優選從0. 1 % (重量/體積)至0. 3% (重量/體積)、例如0. 2% (重量/體積)。 本領域的技術人員可容易地選擇合適的水平。 當抗微生物劑、抗生素、抗炎劑和/或其他另外的成分包括在所述組合物中時，它 們也以可由本領域的技術人員容易確定的有效水平包括在內。 出人意料地，本發明人已發現，用式(I)的化合物接觸創傷會縮短創傷愈合所需 的時間。如本文中使用的，創傷的"愈合"是指創傷(損傷)區域恢復至有效正常狀態的生 理過程。當創傷是開放性創傷時，愈合是指皮膚或粘膜重新形成連續阻擋層的過程。技術 人員將認識到，愈合之后，創傷區域可包含與周圍組織不同的疤痕組織。使用式(I)的化合 物可防止或降低與創傷愈合有關的瘢痕形成。因此，與不用式(I)化合物接觸創傷時疤痕 形成的情況相比，用式(I)化合物接觸創傷可防止或減少瘢痕形成，或減少疤痕組織的難 看的外觀。 —種處理創傷的方法包含用式(I)的化合物接觸創傷。處理創傷的一個實例是用 一種包含式(I)的化合物的組合物接觸創傷。或者，可用涂覆有或浸有式(I)的化合物的 材料接觸創傷。優選地，創傷與包含一種式(I)的化合物的材料之間的接觸是非瞬時的，即 接觸相當一段時間。例如，接觸可持續十分鐘或以上、一小時或以上，優選2、3、4小時或以 上，如24小時。包含式(I)的化合物的材料可以是織物(如布)或非織物。優選的材料包 括創傷敷料，如繃帶、薄紗、石膏或其他醫用敷料。其他意欲用于醫學環境的織物，例如用于 醫療過程或用于醫院或其他醫學環境的材料，如床單、枕套、亞麻布和毛巾是優選的可包含 式(I)的化合物的材料。 根據本發明的另一個方面，服裝可包含式(I)的化合物。優選地，所述服裝涂覆有 或浸有式(I)的化合物。在醫學環境，優選外科環境中穿著的服裝是優選的實施方案。此 類醫學服裝的實例包括醫療工作者如醫生、特別是外科醫生和護士穿的制服和服裝，以及 患者穿的服裝如住院服。當創傷發生幾率較高時可以穿的服裝是優選的。因此優選的服裝 是外科手術期間穿的長外衣或軍用服裝如戰斗服。在該實施方案中，穿著所述服裝時發生 的任何創傷將通過包圍和接觸創傷的衣物而與式(I)的化合物接觸。
權利要求
式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽用于制備促進創傷愈合的藥劑的用途，其中R1為在嗎啉環的2位或3位上的、包含8至16個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2為包含2至10個碳原子、在除了α位以外的位置用羥基取代的直鏈或支鏈烷基。FPA00001008600800011.tif
2. 權利要求l的用途，其中所述創傷為開放性創傷。
3. 權利要求2的用途，其中所述開放性創傷為擦傷、切口、撕裂、穿透、剌傷或槍傷。
4. 上述權利要求任一項的用途，其中所述式(I)的化合物縮短創傷愈合所用時間。
5. —種處理創傷的方法，包括用式(I)的一種化合物接觸創傷。
6. 權利要求5的方法，其中用式(I)的一種化合物接觸創傷縮短創傷愈合所需的時間。
7. 權利要求5或6的處理創傷的方法，其中所述創傷如權利要求2或權利要求3中定義。
8. —種涂覆有或浸有式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽的用于接觸創傷的材料，<formula>formula see original document page 2</formula>其中&為在嗎啉環的2位或3位上的、包含8至16個碳原子的直鏈或支鏈烷基，1 2為包含2至10個碳原子、在除了 a位以外的位置用羥基取代的直鏈或支鏈烷基。
9. 權利要求8的材料，其中所述材料是創傷敷料。
10. 權利要求9的材料，其中所述創傷敷料是繃帶、薄紗、石膏或其他醫學敷料。
11. 涂覆有或浸有式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽的服裝，其中&為在嗎啉環的2位或3位上的、包含8至16個碳原子的直鏈或支鏈烷基，1 2為包含2至10個碳原子、在除了 a位以外的位置用羥基取代的直鏈或支鏈烷基。
12.式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽用于制備防止或降低創傷愈合時創傷瘢痕形成的藥劑的用途，<formula>formula see original document page 3</formula>其中&為在嗎啉環的2位或3位上的、包含8至16個碳原子的直鏈或支鏈烷基，1 2為 包含2至10個碳原子、在除了 a位以外的位置用羥基取代的直鏈或支鏈烷基。
全文摘要
已發現式(I)的嗎啉化合物或其藥學可接受的鹽在促進創傷愈合方面出人意料地有效，式(I)中R1為在嗎啉環的2位或3位上的、包含8至16個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2為包含2至10個碳原子、在除了α位以外的位置用羥基取代的直鏈或支鏈烷基。
文檔編號A61K9/70GK101784245SQ200880100145
公開日2010年7月21日 申請日期2008年7月22日 優先權日2007年7月23日
發明者O·T·斯喬丁 申請人:辛克萊藥物有限公司