專利名稱：：(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于治療非糜爛性反流病的用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其旋光異構體、或其可藥用鹽用于治療或預防非糜爛性反流病(NERD)的用途。
背景技術：
：下食管括約肌(LES)有周期性松馳的傾向，被稱為一過性下食管括約肌松弛(TLESR)。結果，由于此時機械性屏障暫時喪失，來源于胃的流體可以進入食道(以下簡稱為"回流"的情況)。胃食管反流病(GERD)是最常見的上部GI障礙，在西方世界，發病率在10-20%之間。可以將GERD患者再分成兩個主要類型糜爛性反流病(ERD)和非糜爛性反流病(NERD)。盡管常常把后者看作較溫和的形式，但在兩個類型中的癥狀的嚴重程度和發病率是相同的。在研究之間，患者在兩個類型中的分布是不同的，但通常，NERD包括至少一半的GERD人群(MartinezSD，MalagonIB，GarewalHS，CuiH，FassR.AlimentaryPharmacology&Therapeutics2003;17:537-45)。胃-食道反流病(GERD)的新定義已經由VakilN等人在下面中進行了公開AmJGastroenterol2006;101:1900-1920;，，TheMontrealDefinitionandClassificationofGastroesophagealRefluxDisease:AGlobalEvidenceBasedConsensus'')。非糜爛性反流病(NERD)是不會導致食管炎的反流障礙。當利用普通的正常分辨率的內腔鏡檢查時，患有NERD的患者具有正常的食道粘膜，并且一般將其歸類為內鏡陰性的反流病。NERD患者可能具有異常或正常的酸接觸，即患者可能患有弱酸性或堿性的反流。DekelR.，FassR.，MinervaGastroenterol.Dietol.(2003)，49(4)，277—287矛艮道了使用巴氯芬來降低一過性下食管括約肌松弛的速度，由此治療NERD。KoekG.H.等人Gut(2003)，52，1397-1402報道對于持久性的非酸性十二指腸胃食管反流的患者使用巴氯芬。表明巴氯芬可抑制膽汁反流和反流癥狀的發生。然而，巴氯芬與副作用有關，例如昏睡，頭暈，精神障礙，失眠，語言不清，運動失調，張力減退，低血壓，疲勞，意識模糊，頭痛，皮疹，惡心，便秘和多尿癥。由此，巴氯芬的的CNS副作用特性限制了該化合物在治療NERD中的應用性。本發明概沭本發明的一個目的是發現治療非糜爛性反流病(NERD)的新方法，與使用巴氯芬有關的副作用相比，要求新方法具有更小的副作用。本發明的一個方面是用于治療非糜爛性反流病(NERD)的(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸。本發明的一個方面涉及(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預防NERD。本發明的進一步方面涉及(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預防NERD。本發明的進一步方面是(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于治療或預防NERD。本發明的進一步方面是治療和/或預防NERD的方法，其中將藥學和藥理學有效量的(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸給予需要這種預防或治療的患者。本發明的進一步方面是治療和/或預防NERD的方法，其中將藥學和藥理學有效量的(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸給予需要這種預防或治療的患者。本發明的還進一步方面是(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于治療非糜爛性反流病(NERD)。本發明的進一步方面涉及(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預防NERD。本發明的進一步方面是治療和/或預防NERD的方法，其中將藥學和藥理學有效量的(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸給予需要這種預防或治療的患者。按照本發明使用的化合物具有兩性性質，并且可以以內鹽形式提供。本文使用的化合物還可以形成酸加成鹽和與堿形成鹽。這種鹽是可藥用酸加成鹽，以及與堿形成的可藥用鹽。可用于形成這種鹽的酸的實例包括例如無機酸，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸或磷酸，或有機酸，例如磺酸和羧酸。可用于形成鹽的堿的實例是，例如堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，或堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，以及銨鹽，例如與氨或有機胺形成的那些鹽。在本發明中使用的化合物可以是外消旋體形式或單一對映體形式。當按照本文所描述的方式使用時，按照本發明使用的化合物還可以以溶劑化物例如水合物形式或各種晶體形式提供。非糜爛性反流病(NERD)是不會導致食管炎的反流障礙。當利用普通的正常分辨率的內腔鏡檢查時，患有NERD的患者在顯微鏡下具有正常的食道粘膜，并且一般將其歸類為患有內鏡陰性的反流病。NERD患者可能具有異常或正常的酸接觸，即患者可能患有弱酸性或堿性的反流。本文使用的單詞"治療"還包括防止或預防，除非有與此相反的具體表示。按照本發明使用的化合物可以按照W001/42252中描述的方法制備。藥學制劑對于臨床使用，可以將按照本發明使用的活性化合物配制為口服藥物制劑。此外，對于制劑領域技術熟練的人來說，可以想到包括腸胃外或任何其它給藥途徑。由此，可以將按照本發明使用的活性化合物與至少一種藥學和藥理學可接受的載體或佐劑一起配制。載體可以是固體、半固體或液體稀釋劑形式。在按照本發明所使用的化合物的口服藥物制劑的制備過程中，可以將所配制的活性化合物與固體粉末組分、填料、崩解劑和潤滑劑混合。然后將混合物加工成顆粒劑和/或壓縮成片劑。可以制備軟明膠膠囊，其中膠囊含有活性化合物及其它合適藥物藥劑和/或賦形劑(用于軟明膠膠囊)的混合物。硬明膠膠囊可以含有活性化合物以及固體粉末組分。可以將口服液體制劑制備成糖漿劑或混懸劑形式，例如，溶液劑或混懸劑，其含有活性化合物，制劑的剩余部分由下列組成糖或糖醇，和乙醇、水、丙三醇、丙二醇和聚乙二醇的混合物。如果需要的話，這種液體制劑可以含有著色劑，調味劑，糖甜味劑和羧甲基纖維素或其它增稠劑。還可以將口服液體制劑制備成干粉形式，在使用之前，將其與合適溶劑進行重組。可以將腸胃外給藥的溶液劑制備成活性化合物在可藥用溶劑中的溶液。這些溶液劑還可以含有穩定組分和/或緩沖組分，并且可以分配成小瓶或管瓶形式的單位劑量。還可以將腸胃外給藥的溶液劑制備成干燥制劑，在使用之前，將其與合適溶劑進行臨時重組。按照本發明使用的(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸、(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或所述化合物的任何鹽的日劑量可以高達每天2200mg，例如高達每天480mg。化合物可以例如每天給予一次或兩次。在本發明的一個實施方案中，可以以240mgbid的劑量給予化合物(即，每天兩次，達到480mg的日總量)。在又一個實施方案中，按照本發明所使用化合物的日劑量可以以例如下列劑量給予30mgbid，60mgbid,120mgbid和240mgbid。單詞bid是指每天給予兩次化合物，由此，化合物的日劑量可以是60mg、120mg、240mg和480mg。說明書和專利權利要求中使用的詞"化合物"或"活性化合物"定義為(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸，(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸，(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸，或任何所述化合物的藥學和藥理學可接受的鹽以及任何所述化合物的結晶形式或其鹽的結晶形式。還在本發明范圍內的是使用下列任一種的結晶形式(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其可藥用鹽；(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其可藥用鹽；或(2S)-(3-氨基_2-氟丙基)次膦酸或其可藥用鹽。(2R)_(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸可以存在不同晶體形式，例如A型和B型。(2R)-(3-氡某-2-tt丙某)次膦酸(A型)的制備在55。C，將溶于甲醇(960ml，23.72摩爾)中的320g(1.11摩爾)(2R)_3_[(叔丁氧羰基)氨基]-2-氟-丙基次膦酸銨鹽用硫酸(105.43ml，1.90摩爾)處理。完成反應之后，將反應混合物冷卻至3(TC，通過加入乙酸銨(溶于甲醇中(180g，2.34摩爾，420ml甲醇))將pH值調節至大約5。在pH值調節期間，硫酸銨剩余的乙酸銨及其它鹽沉淀。將中和的反應混合物澄清過濾。在5(TC加入異丙醇(3.84升，50.23摩爾)，結晶出(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸(A型)。將漿液冷卻至ot:。分離晶體，真空干燥。力-NMR(400MHz，D20):S1.93(1H，m)，2.13(1H，m)，3.31(2H，m)，5.14(1H，dm，J=50Hz)，7.07(1H，d，J=528Hz)。通過X射線粉末衍射(XRPD)分析晶體。A型的衍射圖顯示了下面以埃給出的d-值和相關強度5<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>通過下面的定義提供了相關強度。使用的定義％相對強度vs(非常強)100-70S(強)70-40m(中等)40-10w(弱)10—5VW(非常弱)<5相關強度源自于用可變狹縫所測定的衍射圖。(2R)-(3-氨某-2-氟丙某)次膦酸(B型)的制備將40g(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸(A型)加入到150ml甲醇和65ml水中。將漿液加熱至4(TC，直到全部溶解為止。用10小時將320mL丙酮加入到溶液中。將漿液在4(TC攪拌33小時。然后將獲得的晶體過濾，在4(TC真空干燥過夜。干燥之后，獲得36.67g(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸(B型)。力-NMR(400MHz，D20):S1.95(1H，m)，2.15(1H，m)，3.33(2H，m)，5.16(1H，dm，J=6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>通過下面的定義提供了相關強度使用的定義％相對強度vs(非常強)31-100s(弓雖)8.1-31m(中等)3.1-8.1w(弱)0.7-3.1vw(非常弱)0-0.7相關強度源自于用可變狹縫所測定的衍射圖。生物學評價進行(2R)_(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸的臨床研究。該研究是在健康志愿者中進行的單盲的、隨機化的、平行組的、安慰劑對照的研究。以逐步升高的順序給予每個患者2個劑量的(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸和一種安慰劑。將(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸的劑量(0.8mg/kg)與安慰劑進行比較，巴氯芬(40mg)用作陽性對照。治療順序是隨機化的。攝入標準膳食之后0-3小時，(藥物攝入之后l小時完成)與安慰劑相比較，對于(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸和巴氯芬，一過性下食管括約肌松弛(TLESRs)的數目分別減少了36%和47%(圖l)。證明(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸可有效抑制TLESRs，而且具有較好的耐受性。權利要求(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其旋光異構體、或其可藥用鹽用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預防非糜爛性反流病(NERD)。2.(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其旋光異構體、或其可藥用鹽，用于治療或預防非糜爛性反流病(NERD)。3.(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其可藥用鹽用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預防非糜爛性反流病(NERD)。4.(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其可藥用鹽，用于治療或預防非糜爛性反流病(NERD)。5.按照權利要求1-4的任一項的用途，其中活性化合物的日劑量是至多每天2200mg。6.治療或預防非糜爛性反流病的方法，其中給予需要這種預防或治療的患者藥學和藥理學有效量的(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其旋光異構體或其可藥用鹽。7.治療或預防非糜爛性反流病的方法，其中將藥學和藥理學有效量的(2R)-(3-氨基_2-氟丙基)次膦酸或其可藥用鹽給予需要這種預防或治療的患者。8.按照權利要求6或7的方法，其中活性化合物的日劑量是至多每天2200mg。全文摘要本發明涉及(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其旋光異構體、或其可藥用鹽用于治療或預防非糜爛性反流病(NERD)的用途。文檔編號A61K31/662GK101743011SQ200880024855公開日2010年6月16日申請日期2008年7月24日優先權日2007年7月25日發明者A·萊曼,G·哈塞爾格倫,H·里德霍爾姆申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司