專利名稱：：用于口服給藥的治療劑的制劑和相關方法用于口服給藥的治療劑的制劑和相關方法相關申請的交叉參考本申請要求2007年5月25日提交的美國臨時申請號US60/940,307，2007年10月1日提交的美國臨時申請號US60/976，708和2008年4月1日提交的美國臨時申請號US61/041，478的利益。特別將每篇文獻完整地引入本文作為參考。
背景技術：
：僅在印度次大陸，每年就有超過500，000個體成為杜氏利什曼原蟲Ueys力/H372/adO/70M/7/)的宿主，所述杜氏利什曼原蟲是一種4曼入巨噬細胞，加速浸潤致命器官且最終導致內臟網狀內皮系統嚴重感染的潛伏寄生蟲。內臟利什曼病，也稱作Kala-azar,在人群中虛弱和年輕人中最普遍。如果不進行治療，那么幾乎所用感染個體都會死亡。內臟利什曼病侵害來自62個國家的超過2億人。對利什曼原蟲屬(Ze"力則/2ya)的治療庫限于少量非腸道給藥的活性劑，其中每日注射五價的銻化合物。盡管比銻劑更昂貴，但是兩性霉素B(AmpB)具有97%的治愈率并且未報告耐藥性。然而，藥物療法包括在30-40天內IV給藥并且涉及與輸注相關的副作用(發熱，惡寒，骨痛，血栓性靜脈炎)。劑量受限毒性甚至可以影響實現治愈的能力為腎損傷。此外，由于成本受限和給藥途徑困難，所以兩性霉素B無法延伸至許多患者。在發達國家中，播散性真菌感染，諸如念珠菌病，組織胞漿菌病，球蟲病和曲霉病處于上升趨勢，從而影響了具有癌癥，器官移植接受者，糖尿病的患者和具有HIV/AIDS的那些患者。在這些患者中，侵入性真菌感染可以占到多達30%的死亡。盡管研發了大量新的抗真菌藥，但是配制成IV給藥的膠束和脂質體分散體的兩性霉素B仍然是治療全身真菌感染的最有效的藥劑之一。此外，已經對AmpB研究了各種非腸道用的制劑手段。盡管有效，但是這些非腸道用兩性霉素B制劑的局限在于與給藥相關的安全性問題(內在導管的感染，患者惡寒和因RBC溶血導致的搖動，劑量依賴性腎毒性)，非腸道用產品在遠距離位置上的給藥可行性和高藥物成本。研發在治療播散性真菌感染中有效和安全的兩性霉素B口服制劑具有有意義的應用并且明顯可以擴展至治療內臟利什曼病。然而，AmpB的生物利用度因低水溶性和在胃液中測定的低PH下的不穩定性而可以忽略不計。這類局限在需要口服制劑的各種其它治療劑中也存在。對下述制劑有需求，所述制劑為有效和安全的兩性霉素B口服制劑以及在胃液中測得的低pH下具有有意義的提高的生物利用度和/或增加的穩定性的許多其它治療劑。本發明尋求滿足這些需求并且提供了額外的相關優點。發明概述本發明提供了用于配制治療劑的組合物，基于該組合物的治療劑制劑，使用所述制劑給予所述治療劑的方法和使用所述制劑治療疾患和疾病的方法。本發明在一個方面中提供了兩性霉素B制劑，包括(a)兩性霉素B;(b)—種或多種脂肪酸甘油酯類；和(c)一種或多種含聚氧乙烯的磷脂類或一種或多種含聚氧乙烯的脂肪酸酯類。在一個實施方案中，兩性霉素B在該制劑中的存在量約為0.5-約10mg/mL的制劑。在一個實施方案中，兩性霉素B在制劑中的存在量約為5mg/mL。在另一個實施方案中，兩性霉素B在制劑中的存在量約為7mg/mL。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類包括約32-約52%重量的脂肪酸單酸甘油酯類。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類包括約30-約50°/。重量的脂肪酸甘油二酯類。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類包括約5-約20%重量的脂肪酸甘油三酯類。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類包括大于約60%重量的油酸單酸甘油酯類，甘油二酯類和甘油三酯類。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的磷脂類包括磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽的C8-C22飽和脂肪酸酯。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的磷脂類包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽。在一個實施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽選自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇350鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇550鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇750鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇1000鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000鹽及其混合物。在一個實施方案中，基于制劑體積，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽在所述制劑中的存在量為1mM-約30mM。在一個實施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽為銨鹽或鈉鹽。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括C8-C22飽和脂肪酸的聚氧乙烯酯。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括C12-C18飽和脂肪酸的聚氧乙烯酯類。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類選自月桂酸酯類，棕櫚酸酯類，硬脂酸酯類及其混合物。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括具有約750-約2000的平均分子量的聚氧乙烯。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類與含聚氧乙烯的脂肪酸酯類之比為約20:80-約80:20v/v。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類與含聚氧乙烯的脂肪酸酯類之比為約60:40v/v。在一個實施方案中，所述制劑進一步包括低于約10%重量的量的甘油。在一個實施方案中，所述制劑為自乳化遞藥系統。本發明在另一個方面中提供了兩性霉素B的給藥方法，包括對有此需要的受治療者給予本發明的兩性霉素B制劑。在一個實施方案中，通過口服給予所述制劑。在另一個實施方案中，通過局部給予所述制劑。本發明在另一個方面中提供了治療可通過給予兩性霉素B治療的傳染病的方法，包括對有此需要的受治療者給予治療有效量的本發明兩性霉素B制劑。在一個實施方案中，通過口服給予所述制劑。在另一個實施方案中，通過局部給予所述制劑。可通過給予所述制劑治療的疾病包括真菌感染，內臟利什曼病，皮膚利什曼病，Chagas病，阿爾茨海默病或發熱性中性白細胞減少。可用所述制劑治療的真菌感染包括曲霉病，芽生菌病，念珠菌病，球孢子菌病，crytococcosis,組織胞漿菌病，毛霉病，畐'J球孢子菌病或孢子絲菌病。本發明在另一個方面中提供了用于遞送治療劑的制劑，包括(a)治療劑；(b)—種或多種脂肪酸甘油酯類；和(c)一種或多種含聚氧乙烯的磷脂類或一種或多種含聚氧乙烯的脂肪酸酯類。在一個實施方案中，所述治療劑在該制劑中的存在量為約0.1mg/mL—約25mg/mL的制劑.在某些實施方案中，所述治療劑選自抗癌藥，抗生素，抗病毒藥，抗真菌劑，抗阮病毒藥，抗阿米巴藥，非類固醇抗炎藥，抗過敏藥，免疫抑制劑，冠狀動脈藥物，止痛藥，局部麻醉藥，抗焦慮藥，鎮靜藥，安眠藥，偏頭痛緩解劑，抗運動病的藥物和止吐藥。在某些實施方案中，所述治療劑選自四環素，多西環素，土霉素，氯霉素，紅霉素，阿昔洛韋，碘苷，曲金剛胺，咪康唑，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，益康唑，灰黃霉素，兩性霉素B,制霉菌素，甲硝唑，曱硝唑苯曱酸酯，替硝唑，吲咮美辛，布洛芬，吡羅昔康，雙氯芬酸，色甘酸二鈉，硝酸甘油，硝酸異山梨酯，維拉帕米，硝苯地平，地爾硫卓，地高辛，嗎啡，環孢素類，丁丙諾啡，利多卡因，地西泮，硝西泮，氟西泮，艾司唑侖，氟硝西泮，三唑侖，阿替唑侖，咪達唑侖，替馬西泮，氯甲西泮，溴替唑侖，氯巴占，氯硝西泮，勞拉西泮，奧沙西泮，丁螺環酮(busiprone)，舒馬普坦，麥角胺衍生物，桂利嗪，抗組胺藥，昂丹司瓊，托烷司瓊，格拉司瓊，甲氧氯普胺，雙硫侖，維生素K，紫杉醇，多西他賽，喜樹堿，SN38，順鉑和卡鉑。ii在一個實施方案中，所述制劑進一步包含第二種治療劑。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類包括約32-約52%重量的脂肪酸單酸甘油酯類。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類包括約30-約50%重量的脂肪酸甘油二酯類。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類包括約5-約20%重量的脂肪酸甘油三酯類。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類包括大于約60%重量的油酸單酸甘油酯類、甘油二酯類和甘油三酯類。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的磷脂類包括磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽的C8-C22飽和脂肪酸酯。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的磷脂類包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽。在一個實施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽選自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇350鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇550鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇750鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇1000鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000鹽及其混合物。在一個實施方案中，基于所述制劑體積，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽在該制劑中的存在量為1mM-約30mM。在一個實施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽為銨鹽或鈉鹽。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括C8-C22飽和脂肪酸的聚氧乙烯酯類。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括C12-C18飽和脂肪酸的聚氧乙烯酯類。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類選自月桂酸酯類，棕櫚酸酯類，硬脂酸酯類及其混合物。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括具有約750-約2000的平均分子量的聚氧乙烯。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類與含聚氧乙烯的脂肪酸酯類之比為約20:80-約80:20v/v。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類與含聚氧乙烯的脂肪酸酯類之比約為60:40v/v。在一個實施方案中，所述制劑進一步包括低于約10%重量的量的甘油。在一個實施方案中，所述制劑為自乳化遞藥系統。本發明在另一個方面中提供了治療劑的給藥方法，包括對需要這類活性劑的受治療者給予本發明的治療劑制劑。在一個實施方案中，通過口服給予所述制劑。在另一個實施方案中，通過局部給予所述制劑。本發明在另一個方面中提供了用于配制治療劑的組合物，包括(a)—種或多種脂肪酸甘油酯類；和(b)—種或多種含聚氧乙烯的磷脂類或一種或多種含聚氧乙烯的脂肪酸酯類。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類包括約32-約52%重量的脂肪酸單酸甘油酯類。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類包括約30-約50%重量的脂肪酸甘油二酯類。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類包括約5-約20°/。重量的脂肪酸甘油三酯類。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類包括大于約60%重量的油酸單酸甘油酯類、甘油二酯類和甘油三酯類。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的磷脂類包括磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽的C8-C22飽和脂肪酸酯。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的磷脂類包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽。在一個實施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽選自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇350鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇550鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇750鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇1000鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000鹽及其混合物。在一個實施方案中，基于所述制劑體積，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽在該制劑中的存在量為1mM-約30mM。在一個實施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽為銨鹽或鈉鹽。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括C8-C22飽和脂肪酸的聚氧乙烯酯類。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括C12-C18飽和脂肪酸的聚氧乙烯酯類。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類選自月桂酸酯類，棕櫚酸酯類，硬脂酸酯類及其混合物。在一個實施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括具有約750-約2000的平均分子量的聚氧乙烯。在一個實施方案中，所述組合物進一步包括低于約10%重量的量的甘油。本發明在另一個方面中提供了配制治療劑的方法，包括合并治療射與用于配制治療劑的本發明組合物。附圖描述因為可以通過參照下列詳細描述并結合附圖，本發明的上述方面和許多附帶優點變得更易于理解。圖1A例證了兩性霉素B(AmpB)的化學結構。圖1B例證了二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000銨鹽(DSPE-PEG-2000)的化學結構。圖2比較了AmpB/PECEOL⑧制劑和含濃度為5,10和15mM的DSPE-PEG-200G的本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/DSPE-PEG-2000)中的AmpB濃度(|ag/mL)。圖3A比較了在模擬胃液(SGF)中溫育的不同濃度的(0.5-15pg/ml)本發明有代表性的AmpB制劑(PECEOL/DSPE-PEG)隨時間的UV吸收光譜。圖3B比較了來自在407nm處的峰高合并的圖2A中的數據的標準曲線以便構建AmpB吸收度與濃度關系的標準曲線。對每種制劑制備不同標準曲線，其中DSPE-PEG分子量可變。圖4比較了作為時間(10，30和120min)函數的AmpB在本發明有代表性的制劑(PECEOL/DSPE-PEG350,550,750和2000)與AmpB/PECEOI^制劑在37。C下的模擬胃液中的穩定性。圖5A和5B比較了作為時間(10,30，60和120min)函數的AmpB在本發明有代表性的制劑(PECEOL/DSPE-PEG350,550，750和2000，分別稱作PEG350，550，750，2000)與AmpB/PECEOI^制劑中在37°C下的不含卵磷脂(5A)和含(5B)的禁食狀態模擬胃液(FSSIF)中的穩定性。圖6比較了作為時間(10,30，60和120min)函數的AmpB在本發明有代表性的制劑(PECE0L/DSPE-PEG350,550,750和2000，分別稱作PEG350，550，750，2000)與AmpB/PECEOL逸制劑中在37。C下的含胰酶的模擬胃液(SIF)中的穩定性。圖7比較了在感染了白色念珠菌(Ca/f//^a7Wca/2"并且用對照品，AmpB/PECEOL⑧制劑(10rag/kg),本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/DSPE-PEG-2000，稱作AmpB/DSPE-PEG-2000,lOmg/kg)和靜脈內ABELCET(稱作ABLC,5mg/ml)處理的大鼠腎中的白色念珠菌濃度(CFU/ml)。圖8比較了在感染了白色念珠菌并且用對照品，AmpB/PECEOI^制劑(lOmg/kg)，本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/DSPE-PEG-2000，稱作AmpB/DSPE-PEG-2000,lOmg/kg)和靜脈內ABELCET(稱作ABLC，5mg/ml)處理的大鼠器官中的白色念珠菌濃度(CFU/ml)。圖9比較了在感染了白色念珠菌并且用對照品，AmpB/PECEOI^制劑(10mg/kg),本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/DSPE-PEG-2000,稱作AmpB/DSPE-PEG-2000,lOmg/kg)和靜脈內ABELCET(稱作ABLC,5mg/ml)處理的大鼠血漿肌酸酐(mg/dl)(空白，0hr和48hr)。圖IOA，10B和IOC比較了本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/GELUCIRE44/14;AmpB/PECEOL/GELUCIRE50/13;和AmpB/PECEOL/GELUCIRE53/10)中在不同PECEOL:GELUCIRE比例(60:40;50:50;和40:60v/v)下和2，4和24hrs時的AmpB濃度(mg/mL)。圖11比較了對AmpB/PECE01^制劑(稱作PECEOL)和本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOLGELUCIRE44/14，50/50;和AmpB/PECEOL/DSPE-PEG_2000，15mMDSPE-PEG-2000)而言AmpB濃度(y。原始濃度，5mg/mL)隨時間(0，1，5,7，15,21，28，36，43，49和56天)的變化關系。圖12比較了對AmpB/PECEOI^制劑和本發明有代表性的AmpB制劑15(ArapB/PECEOL/GELUCIRE44/14,50/50;和AmpB/PECEOL/DSPE-PEG-2000，15raMDSPE-PEG-2000)而言在模擬胃液(SGF)中AmpB濃度(％原始濃度，5mg/mL)隨時間(10,30,45,60,90和120min)的變化關系。圖13比較了對AmpB/PECEOL⑧制劑和本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/GELUCIRE44/14，50/50)而言在進食狀態的模擬胃液(FeSSIF)中AmpB濃度(％原始濃度,5mg/mL)隨時間(10,30，45，60，90，120和240min)的變化關系。圖14比較了對AmpB/PECEOL⑧制劑和本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOLGELUCIRE44/14，50/50)而言在進食狀態的模擬胃液(FeSSIF)中AmpB濃度(。/。原始濃度，5mg/mL)隨時間(10，30，45，60，90，120和240min)的變化關系。圖15比較了對AmpB/PECEOI^制劑和本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOLGELUCIRE44/14，50/50)而言在禁食狀態的模擬胃液(FaSSIF)中AmpB濃度(％原始濃度,5mg/mL)隨時間(10，30，45，60，90,120和240min)的變化關系。圖16比較了在室溫和43。C下7天后本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/DSPE-PEG-2000,15mMDSPE-PEG-2000)的AmpB濃度(y。原始濃度，10mg/mL)(根據指定時間后離心過的樣品的UV吸收度測定的AmpB)。發明詳述本發明提供了用于配制治療劑的組合物。這些組合物有效增溶治療劑，特別是難溶性治療劑。這些組合物有利地提高所述治療劑的生物利用。本發明還提供了基于有效遞送治療劑、特別是口服給藥的治療劑的組合物的治療劑制劑。然而，作為本文中用作兩性霉素B制劑的原型實例，本領域技術人員可以理解這類制劑適合于各種治療劑。因此，本發明在一個方面中提供了基于組合物的兩性霉素B制劑。兩性霉素B制劑有效地增溶了兩性霉素B，提供具有增加的兩性霉素B濃度的制劑，且同時提高的兩性霉素B生物利用度。兩性霉素B制劑本發明在一個方面中提供了兩性霉素B制劑，制備這些制劑的方法，使用所述制劑給予兩性霉素B的方法和通過給予所述制劑治療用兩性霉素B可治療的疾病的方法。兩性霉素B為有效的抗真菌藥且目前為治療最嚴重全身真菌感染的選擇藥物。所述藥物強力結合麥角固醇、即真菌膜的主要固醇成分，從而形成導致膜破裂、細胞滲透性和裂解的膜中的孔。兩性霉素B因幾個不利的特性而在臨床給藥方面具有局限性。首先，兩性霉素B具有對膽固醇、即存在于大部分哺乳動物細胞膜中的固醇的強結合親和力，且由此能夠破壞宿主細胞。這導致藥物的腎毒性。第二，兩性霉素B因其難溶性及其在胃的酸性環境中的敏感性而無法在胃腸道(GIT)吸收。為了克服這一問題，將兩性霉素B作為脂質體(AMBISOME)或膠態分散體(FUNGIZONE,ABBLCET)通過非腸道使用以便治療某些全身真菌感染(Arikan和Rex,2001.Lipid-basedantifungalagents:currentstatus.Cwrr,尸/ar邁.Pes.5,393-415)。然而，靜脈內注射和輸注兩性霉素B存在明顯的缺陷。首先，靜脈內注射和輸注兩性霉素B與藥物在血液中的濃度波動明顯和副作用、諸如腎毒性相關(Miiller等，2000，Nanosuspensionsfortheformulationofpoorlysolubledrugs-rationalefordevelopmentandwhatwecanexpectforthefuture:Nielloud,F.，Marti-Mestres,G.(Eds.),Pharmaceuticalemulsionsandsuspensions.PlenumPress/MarcelDekker,NewYork，pp.383-408)。第二，除高成本外，兩性霉素B的注射和輸注制劑還具有存在低依從性和在地方病流行的國家中施用的技術問題。在一個實施方案中，本發明通過提供可以通過口服給藥的兩性霉素B制劑克服了這些缺陷。預計本發明的口服兩性霉素B制劑可以改善患者的依從性并且改善該藥物的藥代動力學和增加兩性霉素B在GI道中的吸收。兩性霉素B為獲自結節鏈霉菌(Streptomycesnodosus)M4575的抗真菌多烯抗生素。兩性霉素B在化學上稱作[1R-(1R*，3S'，5R.,6R'，9R'，IIR.，15S.，16R*，17R'，18S*，19E，21E，23E，25E,27E，29E，31E，33R'，35S*，36R.,37S，)]-33-[(3-氨基-3，6-雙脫氧-B-D-吡喃甘露糖基)氧基]1，3，5，6，9，11，17，37-八羥基-15,16，18-三甲基-13-氧代-14，39-二氧雜雙環-[33.3.1]三十九-19,21，23，25，27，29，31-庚烯-36-甲酸。兩性霉素B的化學結構如圖1A中所示。結晶兩性霉素B不溶于水。本發明在一個方面中提供了兩性霉素B制劑。本發明的兩性霉素制劑包括(a)兩性霉素B;(b)—種或多種脂肪酸甘油酯類；和(c)一種或多種含聚氧乙烯的磷脂類或一種或多種含聚氧乙烯的脂肪酸酯類。在有代表性的制劑中，兩性霉素B的存在量約為0.5-約10mg/mL的制劑。在一個實施方案中，兩性霉素B或其藥學上可接受的鹽在制劑中的存在量約為5mg/mL。在一個實施方案中，兩性霉素B或其藥學上可接受的鹽在制劑中的存在量約為7mg/mL。兩性霉素B制劑包括一種或多種脂肪酸甘油酯類且一般包括脂肪酸甘油酯類的混合物。本文所用的術語"脂肪酸甘油酯類"意旨甘油與一種或多種脂肪酸之間形成的酯類，包括一-，二-和三-酯類(即甘油酯類)。合適的脂肪酸包括具有八(8)到二十二(22)個碳原子的飽和的和不飽和脂肪酸(即C8-C22脂肪酸)。在某些實施方案中，合適的脂肪酸包括C12-C18脂肪酸。可以通過商購來源提供制劑中使用的脂肪酸甘油酯類。脂肪酸甘油酯類的有代表性的來源為作為PECEOL(Gattefosse,SaintPriestCedex，France)可商購的一-，二-和三酯類的混合物，通常稱作"油酸甘油酯"或"單油酸甘油酯"。當PECEOI^作為制劑中脂肪酸甘油酯類的來源使用時，所述脂肪酸甘油酯類包括約32-約52%重量的脂肪酸單18酸甘油酯類，約30-約50°/。重量的脂肪酸甘油二酯類和約5-約20%重量的脂肪酸甘油三酯類。所述脂肪酸甘油酯類包括大于約601t量的油酸(C18:l)單甘油酯類、甘油二酯類和甘油三酯類。其它脂肪酸甘油酯類包括棕櫚酸(C16)(低于約12%)、硬脂酸(C18)(低于約6%)，亞油酸(C18:2)(低于約35W、亞麻酸(C18:3)(低于約2%)、花生酸(C20)(低于約2M)和二十烯酸(C20:1)(低于約2%)的酯類。PECEOL還可以包括游離甘油(一般約1%)。在一個實施方案中，脂肪酸甘油酯類包括約44%重量的脂肪酸單酸甘油酯類，約45%重量的脂肪酸甘油二酯類和約9%重量的脂肪酸甘油三酯類，且脂肪酸甘油酯類包括約78%重量的油酸(C18:l)單甘油酯類，甘油二酯類和甘油三酯類。其它脂肪酸甘油酯類包括棕櫚酸(C16)(約4%)、硬脂酸(C18)(約2%)，亞油酸(C18:2)(約12W、亞麻酸(C18:3)(低于1%)、花生酸(C20)(低于P/。)和二十烯酸(C20:1)(低于1%)的酯類。在某些實施方案中，本發明的制劑可以包括用量低于約10%重量的甘油。兩性霉素B制劑含聚氧乙烯的磷脂類(DSPE-PEGs)兩性霉素B制劑包括一種或多種聚乙氧基化脂質。在一個實施方案中，所述聚乙氧基化脂質為含聚氧乙烯的磷脂類或含聚氧乙烯的磷脂類的混合物。在另一個實施方案中，所述聚乙氧基化脂質為含聚氧乙烯的脂肪酸酯類或含聚氧乙烯的脂肪酸酯類的混合物。因此，在一個實施方案中，本發明的兩性霉素B制劑包括(a)兩性霉素B;(b)—種或多種脂肪酸甘油酯類；和(c)一種或多種含聚氧乙烯的磷脂類。本文所用的術語"含聚氧乙烯的磷脂"意旨包括一般通過氨基甲酸酯或酯鍵與磷脂共價偶聯的聚氧乙烯基團(即聚乙二醇基團)的磷脂類。磷脂類衍生自甘油并且可以包括磷酸酯基和兩個脂肪酸酯基。合適的脂肪酸包括具有八(8)到二十二(22)個碳原子的飽和和不飽和脂肪酸(即C8-C22脂肪酸)。在某些實施方案中，合適的脂肪酸包括飽和C12-C18脂肪酸。有代表性的含聚氧乙埽的磷脂類包括磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽的C8-C22飽和脂肪酸酯類。在某些實施方案中，合適的脂肪酸包括飽和C12-C18脂肪酸。含聚氧乙烯的磷脂的聚氧乙烯基團的分子量可以改變以便優化治療劑(例如兩性霉素B)在制劑中的溶解度。聚氧乙烯基團的有代表性的平均分子量可以在約200-約5000(例如PEG200-PEG5000)。在一個實施方案中，含聚氧乙烯的磷脂類為二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽(distearoylphosphatidylethanolaminepolyethyleneglycolsalt)。有代表性的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇350(DSPE-PEG-350)鹽，二硬脂酰磷脂酰乙辟胺聚乙二醇550(DSPE-PEG-550)鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇750(DSPE-PEG-750)鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇1000(DSPE-PEG-IOOO)鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇1500(DSPE-PEG-1500)鹽和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000(DSPE-PEG-2000)鹽。還可以使用混合物。就上述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽而言，數字(例如350，550，750,1000和2000)表示聚氧乙烯基團的平均分子量。將本文所用的這些鹽的縮寫提供在上述括號內。合適的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽包括銨和鈉鹽。二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000(DSPE-PEG-2000)銨鹽的化學結構如圖1B中所示。就圖1B而言，含聚氧乙烯的磷脂包括磷酸酯基和兩個脂肪酸酯(硬脂酸酯)基團和與磷脂酰乙醇胺的氨基通過氨基甲酸酯鍵共價偶合的聚氧乙烯基團。如上所述，含聚氧乙烯的磷脂影響制劑增溶治療劑的能力。一般而言，含聚氧乙烯的磷脂的用量越大，那么制劑對難溶治療劑的增溶能力約大。基于制劑體積，含聚氧乙烯的磷脂在制劑中的存在量可以在約1mM-約30mM。在某些實施方案中，基于制劑體積，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽在制劑中的存在量在1mM-約30mM。在一個實施方案中，基于制劑體積，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙20二醇鹽在制劑中的存在量約為15mM。圖2比較了兩性霉素B在AmpB/PECE0l/制劑(包括不含聚氧乙烯的磷脂類或包含聚氧乙烯的脂肪酸酯類)和含5,10和15mM濃度的DSPE-PEG-2000的本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/DSPE-PEG-2000)中的濃度(Mg/mL)。根據在45。C下24hrs后離心過的樣品的UV吸收度測定AmpB。在一個實施方案中，本發明的兩性霉素B制劑包括(a)兩性霉素B;(b)油酸甘油酯類；和(c)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽。在一個實施方案中，本發明的兩性霉素B制劑包括兩性霉素B，PECEOL⑧和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽。在該實施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽的存在量約達30mM。包括含聚氧乙烯的磷脂類的本發明有代表性的兩性霉素B制劑的制備和表征如實施例1中所述。包括含聚氧乙烯的磷脂類的兩性霉素B制劑包括部分增溶(溶解)和作為固體顆粒存在的兩性霉素B以便提供精細固體分散體。制劑在水介質中的分散液提供了具有約50rnn-約5大小范圍的乳劑液滴的的納米-/微乳。聚乙二醇分子量對在37。C下2小時期限內混合后的模擬腸液(表3)中乳劑液滴大小沒有明顯影響。觀察到300-600nm的亞微米平均直徑，具有相當寬的多分散性。還產生了雙模態粒度分布，其中小亞群(約20°/。)集中在亞微米范圍(150-300nm)且另一群體集中在1-2jum范圍(約80%)。在模擬腸液中，PECE01^中的AmpB單獨還形成類似大小和分布的'液滴。為了測定其作為口服給藥的制劑的有效性，評價在模擬胃液中的本發明有代表性的兩性霉素B制劑的穩定性。圖3A比較了在模擬胃液(SGF)中溫育的在不同濃度(0.5-15^g/ml)下的本發明有代表性的AmpB制劑(PECEOL/DSPB-PEG)隨時間變換的UV吸收光鐠。在作為一直到60min的溫育時間的函數的任意濃度下不存在峰高或峰比率的改變。圖3B比較了來自使用在407nm處的峰高合并的圖2A中的數據的標準曲線以構建AmpB吸收度與濃度關系的標準曲線。對每種制劑制備不同標準曲線，其中DSPE-PEG分子量可變。圖4比較了在37。C下和模擬胃液(SGF)中本發明有代表性的制劑(PECEOL/DSPE-PEG350，550,750和2000)與AmpB/PECEOL⑧制劑中作為時間(10，30和120min)函數的AmpB的穩定性。數據表示三次獨立實驗的平均值土SD，其中每次實驗一式三份進行。評價的本發明有代表性的制劑在模擬胃液中各自表現出在平均時間期限內的穩定性。還在禁食狀態的不含卵磷脂的模擬腸液(FSSIF)和含胰酶的模擬腸液中評價了本發明有代表性的兩性霉素B制劑的穩定性。圖5A和5B比較了本發明有代表性的制劑(PECEOL⑧/DSPE-PEG350，550，750和2000，分別稱作PEG350，550，750，2000)與AmpB/PECEOL⑧制劑在37'C下和不含卵磷脂(5A)和含有卵磷脂(5B)的禁食狀態的模擬腸液(FSSIF)中作為時間(10,30，60和120min)函數的AmpB的穩定性。數據表示三次獨立實驗的平均值士SD，其中每次實驗一式三份進行。圖6比較了本發明有代表性的制劑(PECEOL逸/DSPE-PEG350,550，750和2000，分別稱作PEG350,550，750,2000)與AmpB/PECEOI^制劑在37。C下和含有胰酶的模擬腸液(SIF)中作為時間(10，30,60和120min)函數的ArapB的穩定性。數據表示三次獨立實l^的平均值±SD，其中每次實驗一式三份進行。評價的本發明有代表性的制劑在模擬腸液中各自表現出在評價時間期限內的穩定性。有代表性的兩性霉素B制劑在GI液中的穩定性表現出其作為口服給藥的制劑的穩定性。PECEOI^中的AmpB為穩定的且其溶解度因摻入15mMDSPE-PEG而提高了50倍，其中PEG平均分子量在350-2000之間改變。藥物在胃和腸中的穩定性對藥物在GI道中吸收而言是關鍵。眾所周知A即B在低pH下更可溶，但相對不穩定，因此，受制劑中脂質成分影響的任何保護措施對增加AmpB的口服生物利用度而言都具有顯著的有益性。另外重要的是要了解脂質媒介物是否影響ArapB的超聚集態，已經證實這種超聚集態影響藥物的溶解度和體內活性。AmpB在本文所述的脂質媒介物中的UV光語圖與在模擬胃液或腸液中溫育前和之后的單體AmpB一致(參見圖3A)。在環境溫度下儲存(21。C)4周時間期限內未注意到UV光鐠型改變(數據未顯示)。然而，未稀釋制劑中(在無測定溶劑存在下)或體內口服吸收后AmpB與脂質成分之間的相互作用可以不同。本發明有代表性的制劑在模擬胃液中2小時內的穩定性極佳，其中令人意外的是使用各種DSPE-PEGs或僅使用PECEOI^制備的制劑之間幾乎不存在變異性(參見圖4-6)。它們均表現出半透明的外觀，無沉淀出現。在含膽汁鹽的禁食狀態模擬腸液中觀察到更多的穩定性變化(參見圖5A和5B)。膽汁鹽，卵磷脂和磷脂酶在胰酶中的乳化特性可以影響制劑穩定性且由此評價含這些成分的模擬腸液中的藥物穩定性。在模擬腸液中包括卵磷脂時能夠將卵磷脂摻入脂質混合物，它具有改善兩性霉素B與脂質成分混合或排除它的能力。然而，卵磷脂的存在在降解速率或程度方面或在2小時結束時降解等級次序方面無可感覺的差別(參見圖5B)。顯然，含DSPE-PEG350的制劑提供的藥物穩定性低于含長鏈PEGs的那些。在沒有卵磷脂存在下，亞微米粒度分析未表現出低于50nm的大量群體，這與DSPE-PEG膠束一致，例如只要DSPE-PEG350自我混入單獨的膠束群(參見圖5A)。此外，因存在DSPE-PEG或聚乙二醇分子量而對粒度無顯著性影響，這提示乳化特性主要來源于PECEOI^成分。然而，在模擬腸液中小膠束級分與脂質賦形劑/藥物混合物平衡地存在的可能性不會因任意的DSPE-PEG制劑而被排除在外，它不表現為主要成分。因此，可能的情況是，盡管缺乏與粒度分布的直接相關性，但是AmpB在高分子量PECEOL/DSPE-PEG中的改善的穩定性可能與乳劑液滴自身的表面特性相關，使得親水性聚乙二醇鏈可以定向于水界面，而PECEOL/AmpB級分可以保留在內部的油相中且由此螯合并且防止AmpB降解。因此，就PEG分子量750和2000而言存在比350和550增加穩定性的趨勢。AmpB與PECEOL/DSPE-PEG的相互作用導致UV光鐠形狀與單體AmpB—致，而不是于聚集的AmpB(圖3A)。兩性霉素B制劑含聚氧乙烯的脂肪酸酯類如上所述，兩性霉素B制劑包括一種或多種聚乙氧基化脂質，諸如含聚氧乙烯的磷脂類或一種或多種含聚氧乙烯的脂肪酸酯類，且一般為含聚氧乙烯的磷脂類的混合物或含聚氧乙烯的脂肪酸酯類的混合物。因此，在一個實施方案中，本發明的兩性霉素B制劑包括(a)兩性霉素B;(b)—種或多種脂肪酸甘油酯類；和(c)一種或多種含聚氧乙烯的脂肪酸酯類。本文所用的術語"含聚氧乙烯的脂肪酸酯"意旨包括通過酯鍵與脂肪酸共價偶聯的聚氧乙烯基團(即聚乙二醇基團)的脂肪酸酯。含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括聚乙二醇的一-和二-脂肪酸酯類。合適的含聚氧乙烯的脂肪酸酯類衍生自脂肪酸，包括具有八(8)到二十二(22)個碳原子的飽和和不飽和脂肪酸(即C8-C22脂肪酸的聚氧乙烯酯)。在某些實施方案中，合適的含聚氧乙烯的脂肪酸酯類衍生自脂肪酸，包括具有十二(12)到十八(18)個碳原子的飽和和不飽和脂肪酸(即C12-C18脂肪酸的聚氧乙烯酯)。有代表性的含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括飽和C8-C22脂肪酸酯類。在某些實施方案中，合適的含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括飽和C12-C18脂肪酸。含聚氧乙烯的脂肪酸酯的聚氧乙烯基團的分子量可以改變以便優化治療劑(例如兩性霉素B)在制劑中的溶解度。聚氧乙烯基團的有代表性的平均分子量可以在約350-約2000。在一個實施方案中，聚氧乙烯基團的平均分子量約為1500。在該實施方案中，兩性霉素B制劑包括一種或多種含聚氧乙烯的脂肪酸酯類，且一般是含聚氧乙烯的脂肪酸酯類的混合物(聚乙二醇的一-和二-脂肪酸酯類)。用于制劑中的含聚氧乙烯的脂肪酸酯類可以通過商購來源提供。有代表性的含聚氧乙烯的脂肪酸酯類(一-和二酯類的混合物)注冊為GELUCIRE⑧可商購(Gattefosse，SaintPriestCedex，France)。合適的含聚氧乙烯的脂肪酸酯類可以由GELUCIRE44/14，GELUCIRE50/13和GELUCIRE53/10提供。在這些名稱中的數字分別意旨這些物質的熔點和親水/親油平衡值(HLB)。GELUCIRE44/14，GELUCIRE50/13和GELUCIRE53/10為(a)甘油的一-，二-和三酯類(甘油酯類)和(b)聚乙二醇(聚乙二醇類macrogols)的一-和二酯類的混合物。GELUCIRES還可以包括游離聚乙二醇(例如PEG1500)。月桂酸(C12)為在GELUCIRE44/14中甘油酯類和聚乙二醇酯類的主要脂肪酸成分。GELUCIRE44/14稱作二月桂酸甘油酯(月桂酸與甘油的二酯)和二月桂酸PEG酯(月桂酸與聚乙二醇的二酯)的混合物且常稱作PEG-32甘油月桂酸酯(Gattefosse)月桂酰聚乙二醇-32甘油酯類EP或月桂酰聚乙二醇甘油酯類USP/NF。GELUCIRE44/14通過使氫化棕櫚仁油與聚乙二醇(平均分子量1500)反應生產。GELUCIRE44/14包括約20%的單酸甘油酯類，甘油二酯類和甘油三酯類，約72%的聚乙二醇1500的一-和二-脂肪酸酯類和約8%的聚乙二醇1500。GELUCIRE44/14包括月桂酸(C12)酯類(30-50%)，肉豆蔻酸(C14)酯類(5-25W,棕櫚酸(C16)酯類(4-25y。)，硬脂酸(C18)酯類(5-35%)，辛酸(C8)酯類(低于15W和癸酸(C10)酯類(低于12%)。GELUCIRE44/14還可以包括游離甘油(一般低于約1%)。在有代表性的制劑中，GELUCIRE44/14包括月桂酸(C12)酯類(約47%)，肉豆蔻酸(C14)酯類(約18W，棕櫚酸(C16)酯類(約10%),硬脂酸(C18)酯類(約11%)，辛酸(C8)酯類(約8y。)和癸酸(C10)酯類(約12%)。棕櫚酸(C16)(40-50%)和硬脂酸(C18)(48-58%)為在GELUCIRE50/13中甘油酯類和聚乙二醇酯類的主要脂肪酸成分。GELUCIRE50/13稱作PEG-32甘油基棕櫚酸硬脂酸酯(Gattefosse),硬脂酰聚乙二醇甘油酯類EP或硬脂酰聚乙二醇甘油酯類USP/NF)。GELUCIRE50/13包括棕櫚酸(C16)酯類(40-50%)，硬脂酸(C18)酯類(48-58%)(大于約90%的硬脂酸和棕櫚酸酯類)，月桂酸(C12)酯類(低于5%),肉豆蔻酸(C14)酯類(低于5%)，辛酸(C8)酯類(低于3%)和癸酸(Cl0)酯類25(低于3%)。GELUCIRE50/13還可以包括游離甘油(一般低于約1%)。在有代表性的制劑中，GELUCIRE50/13包括棕櫚酸(C16)酯類(約43%)，硬脂酸(C18)酯類(約54%)(硬脂酸和棕櫚酸酯類約97%),月桂酸(C12)酯類(低于1%),肉豆蔻酸(C14)酯類(約1%),辛酸(C8)酯類(低于1%)和癸酸(C10)酯類(低于1%)。硬脂酸(C18)為在GELUCIRE53/10中的甘油酯類和聚乙二醇酯類的主要脂肪酸成分。GELUCIRE53/10稱作PEG-32甘油基硬脂酸酯(Gattefosse)。在一個實施方案中，含聚氧乙烯的脂肪酸酯為月桂酸酯，棕櫚酸酯或硬脂酸酯(即聚乙二醇的一-和二-月桂酸酯類，聚乙二醇的一-和二-棕櫚酸酯類，聚乙二醇的一-和二-硬脂酸酯類)。還可以使用這些酯類的混合物。就包括含聚氧乙烯的脂肪酸酯類的實施方案而言，所述脂肪酸甘油酯類與含聚氧乙烯的脂肪酸酯類之比約為20:80-約80:20v/v。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類與含聚氧乙烯的脂肪酸酯類之比約為30:70v/v。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類與含聚氧乙烯的脂肪酸酯類之比約為40:60v/v。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類與含聚氧乙烯的脂肪酸酯類之比約為50:50v/v。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類與含聚氧乙烯的脂肪酸酯類之比約為60:40v/v。在一個實施方案中，所述脂肪酸甘油酯類與含聚氧乙烯的脂肪酸酯類之比約為70:30v/v。在一個實施方案中，本發明的兩性霉素B制劑包括(a)兩性霉素B;(b)油酸甘油酯類；和(c)聚乙二醇的月桂酸酯類。在另一個實施方案中，本發明的兩性霉素B制劑包括(a)兩性霉素B;(b)油酸甘油酯類；和(c)聚乙二醇的棕櫚酸和硬脂酸酯類。在另一個實施方案中，本發明的兩性霉素B制劑包括(a)兩性霉素B;(b)油酸甘油酯類；和(c)聚乙二醇的硬脂酸酯類。在一個實施方案中，本發明的兩性霉素B制劑包括兩性霉素B，PECEOI^和GELUCIRE44/14。在另一個實施方案中，本發明的兩性霉素B制劑包括兩性霉素B，PECEOL⑧和GELUCIRE50/13。在另一個實施方案中，本發明的兩性霉素B制劑包括兩性霉素B，PECEOI^和GELUCIRE53/10。在這些實施方案中，PECEOL⑧與GELUCIRE⑧之比可以在20:80-80:20(例如20:80，30:70;40:60;50:50;60:40;70:30;和80:20)。包括含聚氧乙烯的脂肪酸酯類的本發明有代表性的兩性霉素B制劑的制備和表征如實施例1中所述。包括含聚氧乙烯的脂肪酸酯類的兩性霉素B制劑包括部分增溶(溶解)和作為固體顆粒存在的兩性霉素B以便提供精細固體分散體。制劑在水介質中的分散液提供了納米-/微乳。兩性霉素B的預制SEDDS制劑(參見實施例l)在分散入生理鹽水時確實產生了自乳化和小液滴尺寸。基于CAPTEX⑧355的制劑的分散特性與基于PECEOL/GELUCIRE44/14或50/13混合物的那些類似，生成了亞微米或1nm范圍的乳劑液滴的多亞群(參見表1和2)。這種顆粒尺寸適合于將藥物分散于GI道中以便最好地促進吸收。包括含聚氧乙烯的脂肪酸酯類的有代表性的兩性霉素B制劑溶解度例證在圖10A-10C中。圖IOA，10B和10C比較了在不同比例的PECEOL:GELUCIRE(60:40;50:50;和40:60v/v)下和在2，4和24hrs時的本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOLGELUCIRE44/14;AmpB/PECEOL/GELUCIRE50/13;和AmpB/PECEOL/GELUCIRE53/10)中的AmpB濃度(mg/mL)(根據在45°C下指定時間后離心后樣品的UV吸收度測定的AmpB)。圖11比較了就AmpB/PECEOL⑧制劑(稱PECEOL)和本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/GELUCIRE44/14,50/50;和AmpB/PECEOL/DSPE-PEG-2000，15mMDSPE-PEG-2000)而言AmpB濃度(％原始濃度，5mg/mL)隨時間(0，1，5,7，15，21，28，36，43，49和56天)的變化(根據在43匸下指定時間后離心后樣品的UV吸收度測定的ArapB)。在評價的制劑中，AmpB/PECEOL/GELUCIRE44/14，50/50制劑表現出最大的穩定性達21天。為了測定其作為口服給藥制劑的有效性，評價在模擬胃液中本發明有代表性的兩性霉素B制劑的穩定性。圖12比較了就AmpB/PECEOI^制劑和本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/GELUCIRE44/14，50/50;和AmpB/PECEOL/DSPE-PEG-2000，15mMDSPE-PEG-2000)而言AmpB濃度(％原始濃度，5mg/mL)在模擬胃液中(SGF)隨時間(IO，30，45，60,90和120min)的變化(根據在37r下和SGF中，30mMNaCl，pH1.2下指定時間后離心過的樣品的UV吸收度測定的AmpB)。圖13比較了就AmpB/PECEOI^制劑和本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/GELUCIRE44/14，50/50)而言在進食狀態模擬腸液(FeSSIF)中AmpB濃度(°/。原始濃度，5mg/mL)隨時間(10，30,45，60，90，120和240min)的變化(根據包含氯化鉀(15.2g/L)，牛磺月桂酸鈉(sodiumtaurolaurate)(15mM),卯磷脂(3.75mM)和乙酸的調節至pH5.0的FeSSIF中4hrs后離心過的樣品的UV吸收度測定的AmpB)。本發明有代表性的制劑表現出一致的AmpB濃度達2小時。圖14比較了就AmpB/PECEOI^制劑和本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/GELUCIRE44/14，50/50)而言在含酶的進食狀態模擬腸液(FeSSIF)中AmpB濃度(％原始濃度，5mg/mL)隨時間(10，30,45，60，90,120和240min)的變化(根據包含氯化鉀(15.2g/L),牛磺月桂酸鈉(7.5mM)，卵磷脂(2.OmM)，單油酸甘油酯(5.OmM)，油酸鈉(0.8mM),胰酶(IOOOu脂酶/L)和乙酸的調節至pH5.8的FeSSIF中4hrs后離心過的樣品的UV吸收度測定的AmpB)。本發明有代表性的制劑表現出一致的AmpB濃度達2小時。圖15比較了就AmpB/PECEOI^制劑和本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/GELUCIRE44/14，50/50)而言在禁食模擬腸液(FaSSIF)中AnipB濃度(％原始濃度，5mg/mL)隨時間(10，30，45，60,90，"0和2"min)的變化(根據包含氯化鉀(7.7g/L),磷酸氫二鉀(3.9g/L)，牛磺月桂酸鈉(3.OmM)，卵磷脂(0.75mM)和乙酸的調節至pH6.5的FaSSIF中4hrs后離心過的樣品的UV吸收度測定的AmpB)。本發明有代表性的制劑表現出一致的AmpB濃度達2小時。評價的本發明有代表性的制劑各自表現出在評價時間期限內在模擬流體中的穩定性。有代表性的兩性霉素B制劑在GI液中的穩定性證明其作為口服給藥制劑的適合性。自乳化遞藥系統本發明的兩性霉素B制劑可以為自乳化遞藥系統。自乳化遞藥系統(SEDDS)為油，表面活性劑，溶劑和共溶劑/表面活性劑的各向同性混合物。SEDDS可以用于設計制劑以便改善高度親脂性藥物化合物、諸如兩性霉素B的口服吸收性。當SEDDS組合物釋放入腸腔時，該組合物分散而形成精細乳劑，使得藥物在腸中保留在溶液中，從而避免了通常限制疏水性藥物從結晶狀態吸收速率的溶出步驟。SEDDS的應用通常導致生物利用度改善和/或更一致的從腸中吸收的時態分布(temporalprofile)。有關SEDDS組合物的描述可以在C.W.Pouton,脅應ed"考"e7/7eiT^e".瞎"47-58(1997)中找到。本發明的兩性霉素B制劑可以以軟或硬膠嚢的形式口服給藥并且在水稀釋時因胃腸液緩慢攪動而形成精細的相對穩定的水包油型(o/w)乳劑。藥物化合物從SEDDS中口服吸收的效率取決于許多與制劑相關的參數，諸如制劑成分，乳劑極性，液滴大小和電荷，它們實際上共同決定自乳化的能力。因此，僅極為特定的藥用賦形劑組合會產生有效的自乳化系統。給藥方法和使用兩性霉素B的治療靜脈內AmpB給藥因其劑量依賴性腎毒性受到限制，所述劑量依賴性腎毒性通過監測血漿和/或血清藥物濃度尚無法預測。大量研究已經報告在甲醇中增溶的AmpB難以從胃腸(GI)道中吸收且因此通常不通過口服給藥，而通過靜脈內給予，29這可以導致上述腎毒性。然而，迄今為止，幾乎沒有報導研究口服AmpB制劑的抗真菌活性開發和評價的研究。包括含聚氧乙烯的磷脂類的本發明有代表性的兩性霉素B制劑在治療真菌感染中的有效性描述在實施例2中。在動物研究中證明了這些制劑在治療應必審(Aspergillusfumigatus)和^《洽#,(Candidaalbicans)中的有效性。使用包括含聚氧乙烯的磷脂類的本發明有代表性的兩性霉素B制劑治療感染了屑曲莩的大鼠與未處理的對照組(表4)相比，顯著降低在所有一起添加的器官中恢復的總真菌CFU濃度達80%,而無血漿肌酸肝水平的顯著改變(表5)。ABELCET治療與未處理的對照組(表4)相比顯著降低了在所有一起添加的器官中恢復的總真菌CFU濃度達88%，而無血漿肌酸酐水平的顯著改變(表5)。^悉,含珠麥的結果與;^韻專的那些結果類似。使用本發明有代表性的AmpB制劑治療的^感余單蘿感染的大鼠的腎中真菌分析表明與對照組相比表現出顯著降低的總真菌CFU濃度。圖7比較了感染了^^洽4蓊并且用對照品AmpB/PECE0I^制劑(10mg/kg)，本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/DSPE-PEG-200Q，稱作AmpB/DSPE-PEG-2000，10mg/kg)和靜脈內ABELCET(稱作ABLC，5mg/ml)治療的大鼠腎中的冷g余球霧濃度(CFU/ml)。圖8比較了感染了冷悉余球霧并且用對照品AmpB/PECEOI^制劑(10mg/kg)、本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL⑧/DSPE-PEG-200Q，稱作AmpB/DSPE-PEG-2000，10mg/kg)和靜脈內ABELCET(稱作ABLC，5mg/ml)治療的大鼠器官中的冷g余球霧濃度(CFU/ml)。有代表性的AmpB制劑在降低冷^余球奢濃度中的有效性與ABELCET⑧相差無幾。使用有代表性的AmpB制劑治療顯著降低了在腎中恢復的總真菌CFU濃度，而血漿肌酸酐水平無明顯改變。圖9比較了感染了々g余球霹并且用對照品AmpB/PECEOL⑧制劑(10mg/kg)、本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/DSPE-PEG-2000，稱作AmpB/DSPE-PEG-2000，10mg/kg)和靜脈內ABELCET(稱作ABLC，5mg/ml)治療的大鼠中的血漿肌酸酐(mg/dl)(空白，Qhr和48hr)。正如根據血漿肌酸酐水平測定的那樣，未觀察到腎毒性。本發明在另一個方面中提供了治療傳染病的方法，所述傳染病可通過給予兩性霉素B治療。在該方法中，對有此需要的受治療者給予治療有效量的本發明兩性霉素B制劑。在一個實施方案中，通過口服給予所述制劑。在另一個實施方案中，通過局部給予所述制劑。本文所用的術語"治療(treating)"和"(treatment)"意旨癥狀的嚴重性和/或頻率下降，癥狀和/或潛在原因消除，癥狀和/或潛在原因發生的可能性減少以及損害改善或糾正。因此，使用如本文提供的活性劑"治療"患者包括預防易感個體中的具體疾患，疾病或障礙以及治療有臨床癥狀的個體。本文所用的"有效量"意旨覆蓋治療有效量和預防有效量的用量。本文所用的"治療有效量"意旨有效獲得所需治療效果的用量。給定活性劑的治療有效量一般根據諸如所治療障礙或疾病的類型和嚴重性以及患者的年齡、性別和體重這類因素改變。可通過本發明方法和制劑治療的傳染病包括真菌感染(曲霉病，芽生菌病，念珠菌病，球孢子菌病，crytococcosis，組織胞漿菌病，毛霉病，副球孢子菌病和孢子絲菌病)，內臟利什曼病，皮膚利什曼病，Chagas病和發熱性中性白細胞減少。已經證實兩性霉素B結合淀粉樣蛋白和保護原纖維制劑(formulationoffibrils)。兩性霉素B已經被證實用于治療阿爾茨海默病。因此，本發明的兩性霉素B制劑可以用于治療阿爾茨海默病。概括地說，本發明在一個方面中提供了可以口服給藥的兩性霉素B制劑。本發明的兩性霉素B制劑提供了極佳的藥物增溶性，在模擬胃液和腸液中的藥物穩定性并且具有顯著的抗真菌活性，而無限制劑量的腎毒性，所述腎毒性對于兩性霉素B非腸道制劑是周知的。治療劑制劑本發明在另一個方面中提供了用于遞送治療劑的制劑，制備這些制劑的方法和使用這些制劑給藥所述治療劑的方法。本發明在一個方面中提供了用于遞送治療劑的制劑。所述治療劑制劑包括(a)治療劑；(b)—種或多種脂肪酸甘油酯類；和(c)一種或多種聚乙氧基化脂質，諸如一種或多種含聚氧乙烯的磷脂類或一種或多種含聚氧乙烯的脂肪酸酯類。在上述治療劑制劑中，脂肪酸甘油酯類，含聚氧乙烯的磷脂類和所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類正如上述對兩性霉素B制劑所述。這些成分在上述治疔劑制劑中的用量也如對兩性霉素B制劑所述。所述治療劑可以在制劑中的存在量在約0.1mg/mL-約25mg/mL的制劑。在某些實施方案中，所述制劑可以進一步包括低于約10%重量的用量的甘油。本發明的治療藥物制劑有利地增溶了難溶性治療藥物。可以有利地通過本發明的制劑和方法配制和遞送的有代表性的治療劑包括抗癌藥，抗生素，抗病毒藥，抗真菌劑，抗阮病毒藥，抗阿米巴藥，非類固醇抗炎藥，抗變態反應藥，免疫抑制劑，冠狀動脈藥物，止痛藥，局部麻醉藥，抗焦慮藥，鎮靜藥，安眠藥，偏頭痛緩解劑，抗運動病的藥物和止。土藥。可以用本發明制劑和方法有利地配制和遞送的具體治療劑包括四環素，多西環素，土霉素，氯霉素，紅霉素，阿昔洛韋，碘苷，曲金剛胺，咪康唑，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，益康唑，灰黃霉素，兩性霉素B,制霉菌素，甲硝唑，甲硝唑苯甲酸酯，替硝唑，吲哚美辛，布洛芬，吡羅昔康，雙氯芬酸，色甘酸二鈉，硝酸甘油，硝酸異山梨酯，維拉帕米，硝苯地平，地爾硫卓，地高辛，嗎啡，環孢素類，丁丙諾啡，利多卡因，地西泮，硝西泮，氟西泮，艾司唑侖，氟硝西泮，三唑侖，阿替唑侖，咪達唑侖，替馬西泮，氯甲西泮，溴替唑侖，氯巴占，氯硝西泮，勞拉西泮，奧沙西泮，丁螺環酮，舒馬普坦，麥角胺衍生物，桂利溱，抗組胺藥，昂丹司瓊，托烷司瓊，格拉司瓊，甲氧氯普胺，雙硫侖，維生素K,紫杉醇，多西他賽，喜樹堿，SN38，順柏和卡柏。在某些實施方案中，本發明的治療劑制劑可以包括第二種治療劑。所述治療劑制劑可以為自乳化遞藥系統。在一個實施方案中，所述治療劑制劑包括(a)治療劑；(b)—種或多種脂肪酸甘油酯類(例如油酸甘油酯類)；和(c)一種或多種含聚氧乙烯的磷脂類(例如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽)。在一個實施方案中，本發明的治療劑制劑包括治療劑，PECEOL和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽。在該實施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽的存在量約達30raM。在另一個實施方案中，所述治療劑制劑包括(a)治療劑；(b)—種或多種脂肪酸甘油酯類(例如油酸甘油酯類)；和(c)一種或多種含聚氧乙烯的脂肪酸酯類(例如聚乙二醇的月桂酸、棕櫚酸和/或硬脂酸酯類)。在一個實施方案中，本發明的治療劑制劑包括治療劑，PECEOL和GELUCIRE44/14。在另一個實施方案中，所述制劑包括治療劑，PECE0I^和GELUCIRE50/13。在另一個實施方案中，所述制劑包括治療劑，PECE0L⑧和GELUCIRE53/10。在這些實施方案中，PECEOL與GELUCIRE⑧之比可以在20:80-80:20(例如20:80，30:70;40:60;50:50;60:40;70:30;和80:20)。兩種有代表性的治療劑益康唑和多西他賽的制劑分別如實施例3和4中所述。本發明在另一個方面中提供了治療劑的給藥方法。在該方法中，使用上述治療劑制劑給予治療有效量的所述治療劑。在一個實施方案中，通過口服給予所述制劑。在另一個實施方案中，通過局部給予所述制劑。進一步，本發明提供了治療可通過根據本發明配制的治療劑治療的疾患和疾病的方法。在這些方法中，對有此需要的受治療者給予有效量的本發明治療藥物制劑。治療疾患和疾病的方法使用所述治療劑家族和本文披露的具體治療劑的制劑。治療藥物的載體本發明在另一個方面中提供了用于配制治療劑的組合物，制備該組合物的方法和使用該組合物配制用于遞送的治療劑的方法。本發明在一個方面中提供了用于配制遞送用治療劑的組合物。該組合物包括(a)—種或多種脂肪酸甘油酯類；和(b)—種或多種聚乙氧基化脂質，諸如一種或多種含聚氧乙烯的磷脂類或一種或多種含聚氧乙烯的脂肪酸酯類。在上述組合物中，脂肪酸甘油酯類，含聚氧乙烯的磷脂類和含聚氧乙烯的脂肪酸酯類正如上迷對兩性霉素B制劑所述。這些成分在上述組合物中的量如上述對兩性霉素B制劑所述。在某些實施方案中，這些組合物可以進一步包括低于約10%重量的量的甘油。所述組合物有利地增溶難溶性治療藥物以利于這些藥物的遞送。由于并入了治療劑，所以所述組合物可以提供自乳化遞藥系統。在一個實施方案中，該組合物包括(a)—種或多種脂肪酸甘油酯類(例如油酸甘油酯類)；和(b)—種或多種含聚氧乙烯的磷脂類(例如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽)。在一個實施方案中，該組合物包括PECEOI^和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽。在該實施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽的存在量約達30mM。在另一個實施方案中，該組合物包括(a)—種或多種脂肪酸甘油酯類(例如油酸甘油酯類)；和(b)—種或多種含聚氧乙烯的脂肪酸酯類(例如聚乙二醇的月桂酸、棕櫚酸和/或硬脂酸酯類)。在一個實施方案中，該組合物包括PECEOI^和GELUCIRE44/14。在另一個實施方案中，該組合物包括PECEOI^和GELUCIRE⑧50/13。在另一個實施方案中，該組合物包括PECEOI^和GELUCIRE53/10。在這些實施方案中，PECEOI^與GELUCIRE⑧之比可以在20:80-80:20(例如20:80，30:70;40:60;50:50;60:40;70:30;和80:20)。本發明在另一個方面中提供了制備治療劑制劑的方法。在該方法的一個實施方案中，將治療劑與上述組合物聯合。在該方法的一個實施方案中，將治療劑與組合物的成分之一(例如一種或多種脂肪酸甘油酯類)聯合而得到第一種聯合物，隨后與組合物的另一種成分(例如一種或多種含聚氧乙烯的磷脂類或一種或多種含聚氧乙烯的脂肪酸酯類)聯合。本文所述的本發明的制劑和組合物包括(即包含)所述的成分。在某些實施方案中，本發明的制劑和組合物包括所述的成分和其它額外的成分，它們不影響制劑和組合物的特性(即制劑和組合物主要由所述成分組成)。影響制劑和組合物特性的額外的成分包括這類成分，諸如不利地改變或影響制劑或組合物的治療特性和功效的額外治療劑，不利地改變或影響制劑和組合物增溶所述治療劑成分的能力的額外成分，和不利地改變或影響制劑和組合物增加所述治療劑成分的生物利用度的能力的額外成分。在其它實施方案中，本發明的制劑和組合物僅包括所述的成分(即由其組成)。提供下列實施例是為了例證本發明的目的，而非限定本發明。實施例材料如下列實施例中所述使用下列材料。兩性霉素B(來自鏈霉菌屬的種類(i7re/^o邁/ces),Calbiochem,>86%純度)購自EMDBiosciences(SanDiego,CA)并且無需進一步純化使用。兩性霉素B作為商購的脫氧膽酸鹽膠束分散體(剛GIZ0NE⑧)購自VancouverGeneralHospitalpha簡cy。磷月旨類和聚(乙二醇)-脂質均來自AvantiPolarLipids(Alabaster,AL)。HPLC級溶劑來自Fluka。PECEOL(油酸甘油酯)，LABRASOL(辛酰己酰聚乙二醇甘油酯類)和GELUCIRE44/14，GELUCIRE50/13和35GELUCIRE53/10獲自Gattefoss6Canada(Mississauga，Ontario)。CAPTEX355⑧和CAPMUL⑧獲自Abitech。不含酶的模擬胃液(SGF)由用INHC1滴定至pH1.2的30mMNaCl組成。含胰酶的模擬腸液(SIFe)根據US藥典方法(USP28)，如Vertzoni等在Dissolutionmediasimulatingtheintralumenalcompositionofthesmallintestine:physiologicalissuesandpracticalaspects,J.PharmacyandPharm.56(4):453-462(2004)中所改進的制備并且由使用NaOH調整至pH7.5的0.2MNaOH，6.8g/L磷酸二氫鉀和10g/L胰酶(Sigma)組成。含膽汁鹽(FaSSIF)的禁食狀態的模擬腸液(Vertzoni等)由3mM牛磺膽酸鈉(Sigma),3.9g/L磷酸二氫鈉，6.2g/L在水中的NaCl與或不與0.75mM卵磷脂組成且然后用NaOH滴定至pH6.5。通過反滲透系統純化水并且在使用前過濾(0.2jim)。所有其它化學品均具為購自SigmaAldrich的試劑級。實施例1有代表性的兩性霉素B制劑的制備和表征在本實施例中描述了本發明有代表性的兩性霉素制劑的制備和表征。自乳化遞藥系統(SEDDS)的制備通過合并藥物粉末與脂質，隨后適度加熱和攪拌(45。C，l-2h)將兩性霉素B(AmpB)與SEDDS脂質介質混合，避光保存。通過以10,000xg離心15rain除去任何可見的殘留藥物顆粒。AmpB/PECEOL/DSPE-PEG制劑的制備將AmpB完全溶于加入了95%乙醇(l:3v/v)的5mg/mLPECE0I^和15mM二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)-聚(乙二醇)n(PEG)(其中n為平均PEG分子量，350,550，750或2000)的混合物。AmpB濃度分別為在乙醇中3mg/ml和在PECE0L中5mg/mL，以使藥物在最初的混合物中完全溶解。將該溶液在40°C下攪拌1小時，避光保存，以便溶解AmpB和脂質，隨后在40。C下和真空中(65mbar)幾小時內在旋轉蒸發器中蒸發溶劑。通過達到含AmpB，PECEOI^的樣品的原始體積從而認定乙醇已被完全除去且在添加乙醇前即刻測定脂質。形成不含顆粒的半透明黃色混合物。在這一加工后未觀察到AmpB降解或光譜形狀改變。兩性霉素B穩定性的表征通過反相HPLC/UV或通過UV分光光度法(入=407nm)測定藥物濃度。為了對AmpB進行HPLC分析，用在DMSO中的20%(v/v)的曱醇稀釋樣品并且在30。C下將20pL注射在Luna5pm(2.0x150mm)Cl8柱(Phenomenex)。流動相為10mM乙酸鈉和乙腈，使用在Waters996HPLC系統上的梯度程序，通過Waters光電二極管陣列檢測器U-408mn)檢測。運行時間為13min且保留時間約為8.5min。通過UV譜移分析，使用具有入-250-500nm的ThermoscanUV/可見分光光度計評價藥物增溶過程中和14天內儲存(21'C)時脂質介質適度加熱時AmpB抗分解或超聚集的穩定性。溶解度，物理穩定性和自乳化與在水溶液中(pH7)可忽略不計的溶解度相比，SEDDS(自乳化遞藥系統)制劑具有如HPLC測定的100-50(^g/niL的AmpB溶解度。就測試的自乳化脂質混合物而言，將3mg的AmpB粉末與0.3ml(10mg/mL)的各種脂質組合合并并且將該混合物在37。C下的lmL棕色玻璃小瓶中攪拌2h。混合后，將樣品以10，000xg離心15min以^更除去任何殘留的藥物顆粒。該操作不會沉積脂質成分。然后將樣品按照1:1000(v/v)稀釋分散在150mMNaCl中，同時在37。C下劇烈混合30min。將基于CAPTEX355的AmpBSEDDS的結果概括在表1中。將基于PECEOL⑧/GELUCIRE⑧的AmpBSEDDS的結果概括在表2中。表1.基于CAPTEX355的兩性霉素B預制SEDDS.<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>在37。C下將混合物以1:1000(v/v)分散于150mMNaCl中30min后進行顆粒分篩。相對比例基于粒度的累積分布。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>在37。C下將混合物以1:1000(v/v)分散于150mMNaCl中30min后進行顆粒分篩。相對比例基于粒度的累積分布。正如表1和2中所示，有效流體動力學直徑在平衡時就CAPTEX355/CAPMULMCM/Tween80(表1)而言為168-237rnn且就PECEOL/GELUCIRE44/14而言為58-396認(表2)，但對基于大豆油、PECE0I/7LABRAS0L⑧或PECEOL/GELUCIRE50/13的制劑并非如此(>1pm，數據未顯示)。重要的是，觀察到乳劑液滴大小的多個亞群。就基于CAPTEX355的SEDDS的而言，這些亞群包括與膠束大小一致的直徑(例如20-50nm)且所有群均保留在亞微米范圍(表1)。就PECEOL/GELUCIRE44/14混合物而言，觀察到三種亞群，包括20-50nm,1000-200nm范圍(小群體)和接近lpm直徑的那些。極小和大的液滴的比例因成分比例而改變。就PECEOL/GELUCIRE50/13而言，也觀察到三種亞群，它們具有與PECEOL/GELUCIRE44/14相似的液滴大小范圍，不過，在最大直徑亞群中存在適度加大液滴的趨勢，它也隨GELUCIRE50/13比例的增加而增加(表2)。有代表性的單一樣品完整地描述在表中，不過，應注意到重復樣品在其有效直徑和亞群粒度范圍方面并未表現出一致性。對幾天內和環境溫度(2rc)下的可混溶性，相分離和沉淀進行目視觀察。幾種SEDDS制劑保持透明和均勻。例如，基于CAPTEX⑧的SEDDS制劑在與150mMNaCl混合后均產生半透明混合物，它們對所有CAPTEX,Tween80和礴酸鈉組合比例而言均為均勻的(表1)。在70/30-30/70(v/v)范圍內的PECEOL和GELUCIRE44/14的組合產生精細乳劑，而在使用PECE0L⑧與GELUCIRE50/13時，在21°C下和24h內觀察到一定部分的固化，這與GELUCIRE50/13(50。C)的高熔點一致。AmpB在PECEOL/DSPE-PEG制劑中的溶解度和在禁食狀態的模擬腸液中的乳化PECE0I^和DSPE-PEGn的組合(其中PEG的平均分子量從350到2000之間改變)表現出甚至比預制的SEDDS制劑更大的A即B增溶(5mg/mL)。在》10mg/mL濃度下，在環境溫度(21°C)下穩定24h以上時確實出現某些AmpB沉淀。在37。C下以0.5mg/mL分散于SGF中，隨后攪拌30min時，PECEOL/DSPE-PEG2。。。AmpB制劑產生了具有300-500nm粒度的半透明乳劑并且無可見沉淀。在某些情況中，顯示出存在亞^:米顆粒的兩種群體，其中某些在100nm,而另一些直徑為幾百nm。AmpB在模擬胃液和模擬腸液中的穩定性一式三份制備在PECEOL/DSPE-PEG制劑中的兩性霉素B(5mg/mL)，并且在37。C下模擬胃液(SGF)中按照1:10(v/v)稀釋)或在使用和不使用卵磷脂或使用酶(如上所述)按照1:50(v/v)稀釋制備的模擬腸液中溫育，同時劇烈攪拌。溫育時間為0,10,30或120min。在每一時間點，在95%乙醇中完全增溶以使樣品澄清后通過分光光度法，使用一式三份的吸收度測量值(407nm)確定AmpB濃度，由此還將樣品稀釋至UV測定的線性范圍。將數值對在330nm處的基線校準并且基于在每一流體類型中制備的兩性霉素B標準曲線計算濃度(r2>0.99)。在PECE0L/DSPE-PEG中制備的標準品的標準曲線和濃度范圍的線性不受模擬GI液類型或溫育時間影響，然而，對每一包含不同分子量的DSPE-PEG(350,550，750或2000)的制劑制備單獨的一式三份的標準曲線。在USP模擬胃液以及禁食狀態的模擬腸液(含有和不含膽汁鹽和胰酶)中評價AmpB的化學穩定性和聚集狀態(單體對自我結合的)。如上所述，制備在單獨的PECE0L⑧中或在PECEOL⑧/DSPE-PEG制劑中的5mg/mLAmpB(PEG分子量-350,550，750或2000)并且在模擬GI液中溫育總計2h。在30min間隔時，評價AmpB濃度和UV光i普。AmpB表現出5種主要的在UV范圍的分光光度峰。峰4和5在單體AmpB中具有最大振幅，而在AmpB變成自我結合時存在左側移動。圖3A表示在UV測定的線性范圍內的PECEOL/DSPE-PEG中的AmpB的典型UV光鐠，從而例證了單體AmpB的超優勢度。該譜圖在PEG分子量從350到2000之間變動時保持不變(數據未顯示)。在SGF中溫育后也觀察到相同的光譜圖，并且對各種AmpB/PECEOI^/DSPE-PEGn制劑而言產生接近相同的標準曲線，如圖3B中所示。在化學穩定性方面，使用DSPE-PEG350或550制備的制劑與使用DSPE-PEG750或200Q制備的制劑相比存在藥物穩定性輕度降低的趨勢。單獨的AmpB(例如純凈粉末)不溶于這些介質且因此不能適當地作為在可比的濃度的對照品使用，這是因溶出隨時間增加與降解的關系的混雜因素所致。包括非相同方式制備的在單獨的PECEOI^中的AmpB作為制劑中DSPE-PEG穩定作用的陰性對照。如圖4中所示AmpB/PECEOI^表現出在SGF中的藥物穩定性稍低于含DSPE-PEG350或2000的制劑的趨勢。圖5表示AmpB在含膽汁鹽而不含卵磷脂(圖5A)或含卵磷脂(圖5B)的模擬腸液中的穩定性，就在單獨的PECEOL中的或PECEOL/DSPE-PEG350中的AmpB而言低于使用較高PEG分子量的制劑。圖6例證了AmpB在含包含降解酶的胰酶的模擬腸液中的穩定性。41這些數據提示包含DSPE-PEG750或2000的制劑的穩定性優于350或550或在單獨的PECE0L⑧中的制劑。然而，在評價AmpB在單獨的PECE0I^中降解時，重要的是注意觀察到AmpB/PECEOI^在模擬GI液中難以混合；該制劑傾向于懸浮。在本文所述的不同介質中的完整溫育時間后，未觀察到與單體形式對聚集AmpB之間轉化相關的改變，諸如在UV光譜或全部語型中特異性峰的高度比的差異(數據未顯示)。粒度分析通過動態光散射(ZetaPALS儀器，BrookhavenLaboratories,NewYork,在650nm下操作)進行的粒度分析用于評價自乳化特性。在37'C下溫育30min后在生理鹽水中測定乳劑液滴大小(150mMNaCl)。就PECE0L⑧/DSPE-PEGAmpB制劑而言，在預實驗中每10min在37"C下測定平均直徑，并且發現該平均直徑在lh時達到平衡并且保持穩定。在2h后測定藥物穩定性，由此2h為在模擬腸液中溫育的樣品報告的粒度分析的時間點。兩種數據分析模式獲自ZetaPALS軟件(version3.88)，它計算基于對數正態分布和多重模態分布的有效流體動力學直徑加權平均值，以便鑒定集中于兩種或多種平均直徑的亞群。報告了兩種數值，其中檢測了雙模態或多重模態分布，其中基于累積分布分析4艮告各亞群的比例(ZetaPALS軟件，version3.88)。改變DSPE-PEG分子量不會對在37。C下2h期限內混合后的模擬腸液中的乳劑液滴大小產生顯著性影響(表3)。觀察到300-600nm范圍的亞微米平均直徑，具有相當寬的多分散性。還產生了雙模態粒度分布，其中小亞群集中于亞微米范圍(150-300mn)且另一部分集中于l-2]Lini范圍。在單獨的PECE0I^中的AmpB在模擬腸液中也形成了類似大小的液滴和分布。在無卵磷脂存在下進行了這些粒度測定，所述卵磷脂在所用的混合條件下形成了非常大的乳劑液滴并且使樣品變得不透明。將結果列在表3中。表3.PECEOL/DSPE-PEG兩性霉素B制劑粒度.<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>在0.5mgAmpB/mL下溫育才莫擬禁食狀態腸液(pH6.8)2h后通過在PECEOL/DSPE-PEG中的AmpB的動態光散射進行顆粒分篩，其中PEG分子量從350到2000變化。相對比例是基于粒度的累積分布。實施例2有代表性的兩性霉素B制劑在治療真菌感染中的有效性煙曲霉(j<y/er《i//"<y/^/z^af〃s)和白色念珠菌(Ca/d油a^'ca/^)在本實施例中，描述了本發明有代表性的兩性霉素B制劑在治療真菌感染中的有效性。進行動物研究以便測定本發明有代表性的兩性霉素B制劑在治療感染了屑韻#或^悉余球窗的大鼠中的有效性。1.通過頸靜脈注射商必睿(2.7-3.3x1(^菌落形成單位[CFU]);48h后對雄性白變種Sprague-Dawley大鼠(350-400g)給予作為單一口服管伺法的基于單酸甘油酯-DSPE/PEG2000的AmpB(10mgAmpB/kg;n=7),每日兩次，連續2天，單一靜脈內(i.v.)劑量的ABELCET(5mgAmpB/kg;n=4)或生理鹽水(未處理的對照組；n=9),每曰一次，連續2天。在處死時(第3天)采集器官并且處理(參見下文)。在接種前(空白)，給劑量前(O小時)和處理后48小時抽血用于血漿肌酸酐分析。雄性白變種Sprague-Dawley大鼠(350-400g)購自CharlesRiverLaboratories(Wilmington,MA)。通過于用于家兔的類似的方法給大鼠手術植入可進入靜脈血的通道(AccessTechnologies)和導管。使大鼠寄居在動物護理設施中，具有12小時光照-黑暗循環和受控溫度和濕度。在本研究期限中大鼠可隨意飲水和取標準大鼠食物(PurinaRatChow)。每天用生理鹽水和肝素預處理通道以防止阻塞。按照CanadianCouncilonAnimalCare和UniversityofBritishColumbia發布的原則護理動物。應曲,接種物.應^霍采集自具有彌散性曲霉病的患者群(BCCentreforDiseaseControl)。使培養物生長在37。C下的薩布羅右旋糖瓊脂上48小時。通過用無熱原鹽水洗滌瓊脂分離分生孢子。通過與玻璃珠一起渦旋懸浮分生孢子并且用無熱原鹽水稀釋而得到在300pl鹽水中2.7-3.3xl(T個分生孢子。使用血細胞計數器計數分生孢子并且依次稀釋100jLil等分部分并且將等分部分在37'C下的薩布羅右旋糖瓊脂上鋪板48小時以便確定存活的分生孢子數量和接種物純度。接種物中的存活的分生孢子平均百分比為62%±19。沒有孢子混懸液被任意其它生物體污染。在開始處理前48小時通過內在通道給大鼠接種30(^1以產生曲霉病。2.通過頸靜脈注射^^^球霧(1-1.35x106菌落形成單位[CFU]);48h后對雄性白變種Sprague-Dawley大鼠(350-400g)給予作為單一口服管祠法的基于單酸甘油酯-DSPE/PEG2000的AmpB(10mgAmpB/kg;n=7)，每日兩次，連續2天，單一靜脈內(i.v.)劑量的ABELCET(5mgAmpB/kg;n=3)或生理鹽水(未處理的對照組；n=9),每曰一次，連續2天。在處死時(第3天)采集器官并且處理(參見下文)。在接種前(空白)，給劑量前(0小時)和處理后48小時抽血用于血漿肌酸酐分才斤。;維性白變種Sprague-Dawley大鼠(350-400g)購自CharlesRiverLaboratories(Wilmington,MA)。通過于用于家兔的類似的方法給大鼠手術植入可進入靜脈血的通道(AccessTechnologies)和導管。使大鼠寄居在動物護理設施中，具有12小時光照-黑暗循環和受控溫度和濕度。在本研究期限中大鼠可隨意飲水和取標準大鼠食物(PurinaRatChow)。每天用生理鹽水和肝素預處理通道以防止阻塞。按照CanadianCouncilonAnimalCare和UniversityofBritishColumbia發布的原則護理動物。^g余珠,接種物.冷悉余球蘿釆集自具有彌散性念珠菌病的患者群(BCCentreforDiseaseControl)。4吏培養物生長在37C下的薩布羅右旋糖瓊脂上48小時。通過用無熱原鹽水洗滌瓊脂分離分生孢子。通過與玻璃珠一起渦旋懸浮分生孢子并且用無熱原鹽水稀釋而得到在300pl鹽水中2.7-3.3xl0'個分生孢子。使用血細胞計數器計數分生孢子并且依次稀釋100jil等分部分并且將等分部分在37。C下的薩布羅右旋糖瓊脂上鋪板48小時以便確定存活的分生孢子數量和接種物純度。接種物中的存活的分生孢子平均百分比為62%±19。沒有孢子混懸液被任意其它生物體污染。在開始處理前48小時通過內在通道給大鼠接種300nl以產生曲霉病。3.動物方法在感染(空白)前，給劑量前(O小時)和處理后48小時(48小時)將lml全血樣抽入兒科用釆集管(3.6mgK2EDTA)。通過倒置混合全部全血樣并且通過離心分離血漿(15分鐘，3000RPM,在4。C下)。將血漿樣品儲存在-20。C下用于肌酸酐分析。在采集48小時血液樣本后，用靜脈內超劑量(lml)EUTHANYI^(戊巴比妥鈉240mg/ml)對大鼠實施安樂死。采集脾，右側腎，肝，肺、心臟和腦組織樣品，稱重并且放入無菌容器。加入生理鹽水，取lral/g樣本并且勻化(Heidolphdiax900)。將器官勻化物的等分部分儲存在室溫下直到平板接種并且將剩余的樣品放置在-80'C下直到HPLC分析為止。作為抗真菌活性指示劑的器官菌落形成單位(CFU)的選擇基于以前公開的報道(K.M.Wasan等，AssessingtheantifungalactivityandtoxicityprofileofAmphotericinBLipidComplex(ABLC;ABELCET)incombinationwithCaspofungininexperimentalsystemicaspergillosis,JournalofPharm.Sci.2004;93(6):1382-1389)。100pi全濃度器官勻化物的等分部分和1:10稀釋液(使用無菌鹽水)各自涂布鋪板在薩布羅右旋糖瓊脂平板上，一式兩份。在37。C下溫育48hr后，計數所得的應必蓽或^g,含球麥的菌落并且對45一式兩份的平板取平均值。本測定的檢測限為0.1x102CFU/ml勻化物。如上所述(K.M.Wasan等，AssessingtheantifungalactivityandtoxicityprofileofAmphotericinBLipidComplex(ABLC;ABELCET)incombinationwithCaspofungininexperimentalsystemicaspergillosis,JournalofPharm.Sci.2004;93(6):1382-1389)，通過使用商購試劑盒(SigmaChemicalsCo.)測定血漿中的肌酸酐濃度間接評價腎毒性。通過測定空白樣品中的肌酸酐濃度確定基線并且與Q小時(給劑量前)，48小時樣品中的血漿肌酸酐濃度比較。就本研究的目的而言，將與基線相比50°/。或50°/。以上的血漿肌酸酐濃度增加視為腎毒性征兆。4.統計學分析.通過變異分析比較每一治療組之間給予治療前后器官中CFU的數量和血漿肌酸酐濃度(INSTAT2;GraphPadInc.)。通過Tukeyposthoc檢-驗評價臨界差異。使用反復測量AN0VA與Tukeyposthoc檢驗在治療前至治療后48小時比較血清肌酸酐值以便確定臨界差異(Prism4;GraphpadInc.)。如果解釋結果的機會可能性降至低于5%，那么認為差異具有顯著性OKO.05)。所有數據表示為平均值土平均值的標準偏差。感染了煙曲霉的大鼠中的抗真菌活性和腎毒性基于PECEOL/DSPE/PEG2000的口服AmpB治療比未處理的對照組顯著降低了在所有共同添加的器官中恢復的總真菌CFU濃度達80%(表4)，而無血漿肌酸酐水平的顯著改變(表5)。ABELCET治療比未處理的對照組顯著降低了在所有共同添加的器官中恢復的總真菌CFU濃度達88%(表4),而無血漿肌酸酐水平的顯著改變(表5)。表4.口服管飼法劑量的生理鹽水(未處理的對照組)，摻入PECEOL⑧的兩性霉素-DSPE-PEG200(10mg/kg，每天兩次x2天)或單一靜脈內劑量的ABELCET(ABLC;5mg/kg，每天一次x2天)治療的煙曲霉感染的雄性SpragueDawley大鼠的真菌分析。在開始治療前所有大鼠均感染了2.9-3.45x10'活菌落形成單位(CFU)/0.3ml/大鼠的煙曲霉。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>a使用斯氏T-檢驗發現與未處理的對照組相比p<0.05;所有數據均表示為平均值士SEM。*注意上述研究證實單獨的AmpB在本文使用的劑量下不具有可測定的累積。ABLC:兩性霉素B脂質復合物。表5.感染前(空白)，給劑量前(O小時)和治療后48小時(48小時)的血漿肌酸酐濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>^逸洽#霧的結果與屑曲霉的那些結果類似。對使用本發明有代表性的AmpB制劑治療的白色念珠菌感染的大鼠的腎的真菌分析表明總CFU真菌濃度比對照組顯著下降。圖7比較了感染了^g含球臠并且用對照品AmpB/PECE0I^制劑(10mg/kg)、本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/DSPE-PEG-2000，稱作AmpB/DSPE-PEG-2000，10mg/kg)和靜脈內ABELCET(稱作ABLC，5mg/ml)治療的大鼠腎中的^悉余球蘿濃度(CFU/ml)。圖8比較了感染了冷&含球霧并且用對照品AmpB/PECEOI^制劑(10mg/kg),本發明有代表性的AmpB制劑(AmpB/PECEOL/DSPE-PEG-2000，稱作AmpB/DSPE-PEG-2000，10mg/kg)和靜脈內ABELCET(稱作ABLC，5mg/ml)治療的大鼠器官中的^逸余球,濃度(CFU/ml)。有代表性的AmpB制劑在降低冷g余卓霧濃度中的有效性與ABELCET⑧相差無幾。使用有代表性的AmpB制劑治療顯著降低了在腎中恢復的總真菌CFU濃度，而血漿肌酸酐水平無明顯改變。圖9比較了感染了冷g洽碌^"并且用對照品AmpB/PECEOI^制劑(10mg/kg)，本發明有代表性的A即B制劑(AmpB/PECEOL/DSPE-PEG-2000，稱作AmpB/DSPB-PEG-2000，lOmg/kg)和靜脈內ABELCET(稱作ABLC，5mg/ml)治療(空白，0hr和48hr)的大鼠中的血漿肌酸酐(mg/dl)。正如根據血漿肌酸酐水平的測定，未觀察到腎毒性。實施例3征。益康唑在水中的溶解度〈lmg/mL(19-66。F)且在乙醇中的溶解度《20mg/mL。通過與實施例1中所述制備兩性霉素B制劑類似的方法制備硝酸益康唑制劑(10和15mg硝酸益康唑/mL制劑)。向硝酸益康哇(Sigma)和DSPE-PEG2000(15mM)粉末中加入45。C的PECEOI^并且將所得混合物在45T下和震蕩溫育箱中振搖2-4h。不使用乙醇。離心樣品以便顯現不溶性物質。然后評價該混合物隨時間變化的澄明度。將產品硝酸益康唑制劑在37。C下和模擬胃液(l:100v/v稀釋)、含有和不含胰酶的禁食模擬腸液以及進食狀態的模擬腸液(均以1:500v/v稀釋)中溫育2h,以便評價乳化特性。通過動態光散射即刻評價乳齊寸'液滴大小(Zetasizer，MalvernInstruments)。評價制劑隨時間變化的澄明度。將結果概括在表6中。表6.益康唑制劑的目視外觀益康唑制劑目視外觀第0天24h4天5天10rag/mL澄清澄清澄清澄清>5天15mg/mL離心后仍然存在一些固體仍然澄清的含固體的部分未測試未測試對益康唑制劑(10mg/mL)在4莫擬胃液和模擬腸液(SGF，FaSSIF，FeSSIF和FeSSIFe)確定乳劑液滴大小分析，其中平均值基于按體積計的峰分析。表中的乳劑液滴大小意旨平均值和半峰寬，為每一亞群的范圍。將結果概括在表8中。表7.益康唑制劑的乳劑液滴大小.介質稀釋因子下限大小(nm)上限大小(nm)平均值(nm)SGF1003029172±46(71%)和310±200(29%)FaSSIF50059333123±65(44%)和342±138(56°/。)FeSSIF500661557386±182(10%);726±143(5%)和2503±565(85WFeSSIFe500510>5000650±150(75%)>5拜(25%)49SGF:模擬胃液FaSSIF:禁食狀態的^^莫擬腸液FeSSIF:進食狀態的模擬腸液FeSSIFe:含胰酶的進食狀態的才莫擬腸液(Sigraa)用于益康唑制劑乳化研究的模擬胃液/腸液(1L)的組成SGF(模擬胃液)蒸餾水1L氯化鈉30mM(1740mg/L)鹽酸根據需要調整pH至1.2。FaSSIF(禁食狀態的^t擬腸液)磷酸氫二鉀3.9g蒸餾水1L牛磺膽酸鈉3mM(1613.04mg/L)卵磷脂0.75mM(570.07mg/L)氯化鉀7.7g鹽酸根據需要調整pH至6.5。FeSSIF(進食狀態的^t擬腸液)蒸餾水1L乙酸8.65g=9.073ml牛磺膽酸鈉15mM(8065.2mg/L)卵磷脂3.75mM(2850.34mg/L)氯化鉀15.2g鹽酸或氫氧化鈉根據需要調整pH至5.0。含有胰酶的FeSSIF:蒸餾水1L牛磺膽酸鈉7.5mM(4032.6mg/L)卵磷脂2.OmM(1520.18mg/L)單油酸甘油酯5.0mM(1782.72mg/L)油酸鈉0.8raM(241.96mg/L)胰酶1000u脂酶乙酸9.073ml氯化鉀15.2g鹽酸或氫氧化鈉根據需要調整pH至5.8。實施例4有代表性的多西他賽制劑在本實施例中，描述了本發明有代表性的多西他賽制劑的制備。多西他賽在水中的溶解度約為10-25Mg/mL。通過合并多西他賽(Fluka)粉末與DSPE-PEG2000粉末并且用100%乙醇濕潤合并的粉末以達到10%v/v最終預定體積，制備多西他賽制劑(10mg多西他賽/mL制劑)。乙醇不增溶粉末。向濕潤的粉末中加入預溫至50。C的PECEOL,隨后渦旋混合2min，產生澄清溶液，不除去乙醇。將乙醇作為共溶劑與多西他賽共同用于該制劑中以便使溶解度最大化。多西他賽難溶于水，但具有極性區。評價制劑隨時間變化的澄明度。將結果概括在表8中。表8.多西他賽制劑的目視外觀<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>*對該時間段而言，與在50'C下使用單獨的PECE01^觀察到的顏色改變一致。本發明的多西他賽制劑包括如上所述的那些，但不包括乙醇。盡管例證和描述了例證性實施方案，但是可以理解可以在不脫離本發明精神和范圍的情況下對其中進行各種改變。5權利要求1.兩性霉素B制劑，包括(a)兩性霉素B；(b)一種或多種脂肪酸甘油酯類；和(c)一種或多種含聚氧乙烯的磷脂類，或一種或多種含聚氧乙烯的脂肪酸酯類。2.權利要求l的制劑，其中兩性霉素B在該制劑中的存在量為約0.5-約10mg/raL的制劑。3.權利要求l的制劑，其中兩性霉素B在制劑中的存在量為約5mg/fflL。4.權利要求l的制劑，其中兩性霉素B在制劑中的存在量為約7mg/mL。5.權利要求1的制劑，進一步包括低于約10%重量的用量的甘油。6.權利要求1的制劑，其中所述脂肪酸甘油酯類包括約32-約52%重量的脂肪酸單酸甘油酯類。7.權利要求1的制劑，其中所述脂肪酸甘油酯類包括約30-約50°/。重量的脂肪酸甘油二酯類。8.權利要求1的制劑，其中所述脂肪酸甘油酯類包括約5-約20%重量的脂肪酸甘油三酯類。9.權利要求1的制劑，其中所迷脂肪酸甘油酯類包括大于約60%重量的油酸單酸甘油酯類、油酸甘油二酯類和油酸甘油三酯類。10.權利要求l的制劑，其中所述含聚氧乙烯的磷脂類包括磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽的C8-C22飽和脂肪酸酯。11.權利要求l的制劑，其中所述含聚氧乙烯的磷脂類包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽。12.權利要求11的制劑，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽選自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇350鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇550鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇750鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇1000鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000鹽及其混合物。13.權利要求11的制劑，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽在制劑中的存在量基于該制劑的體積為lmM-約30mM。14.權利要求12的制劑，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽為銨鹽或鈉鹽。15.權利要求l的制劑，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括C8-C22飽和脂肪酸的聚氧乙烯酯類。16.權利要求l的制劑，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括C12-C18飽和脂肪酸的聚氧乙烯酯類。17.權利要求l的制劑，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類選自月桂酸酯類，棕櫚酸酯類，硬脂酸酯類及其混合物。18.權利要求l的制劑，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括具有約750-約2000的平均分子量的聚氧乙烯。19.權利要求l的制劑，其中所述脂肪酸甘油酯類與含聚氧乙烯的脂肪酸酯類之比為約20:80-約80:20v/v。20.權利要求l的制劑，其中所述脂肪酸甘油酯類與含聚氧乙烯的脂肪酸酯類之比為約60:40v/v。21.權利要求1-20中任意一項的制劑，其中該制劑為自乳化遞藥系統。22.兩性霉素B的給藥方法，包括對有此需要的受治療者給予權利要求1-21中任意一項的制劑。23.權利要求22的方法，其中通過口服給予所述制劑。24.權利要求23的方法，其中通過局部給予所述制劑。25.治療可通過給予兩性霉素B治療的傳染病的方法，包括對有此需要的受治療者給予治療有效量的權利要求1-21中任意一項的兩性霉素B制劑。26.權利要求25的方法，其中通過口服給予所述制劑。27.權利要求25的方法，其中通過局部給予所述制劑。28.權利要求26的方法，其中所述傳染病為真菌感染，內臟利什曼病，皮膚利什曼病，Chagas病或發熱性中性白細胞減少。29.權利要求28的方法，其中所述真菌感染為曲霉病，芽生菌病，念珠菌病，球孢子菌病，crytococcosis,組織胞漿菌病，毛霉病，副球孢子菌病或孢子絲菌病。30.用于遞送治療劑的制劑，包括(a)治療劑；(b)—種或多種脂肪酸甘油酯類；和(c)一種或多種含聚氧乙烯的磷脂類，或一種或多種含聚氧乙烯的脂肪酸酯類。31.權利要求30的制劑，其中所述治療劑在該制劑中的存在量約為0.1mg/mL-約25mg/mL的制劑。32.權利要求30的制劑，其中所述治療劑選自抗癌藥，抗生素，抗病毒藥，抗真菌劑，抗阮病毒藥，抗阿米巴藥，非類固醇抗炎藥，抗變態反應藥，免疫抑制劑，冠狀動脈藥物，止痛藥，局部麻醉藥，抗焦慮藥，鎮靜藥，安眠藥，偏頭痛緩解劑，抗運動病的藥物和止吐藥。33.權利要求30的制劑，其中所述治療劑選自四環素，多西環素，土霉素，氯霉素，紅霉素，阿昔洛韋，碘苷，曲金剛胺，咪康唑，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，益康唑，灰黃霉素，兩性霉素B,制霉菌素，甲硝唑，甲硝唑苯甲酸酯，替硝唑，吲哚美辛，布洛芬，吡羅昔康，雙氯芬酸，色甘酸二鈉，硝酸甘油，硝酸異山梨酯，維拉帕米，硝苯地平，地爾硫卓，地高辛，嗎啡，環孢素類，丁丙諾啡，利多卡因，地西泮，硝西泮，氟西泮，艾司唑侖，氟硝西泮，三唑侖，阿替唑侖，咪達唑侖，替馬西泮，氯曱西伴，溴替唑侖，氯巴占，氯硝西泮，勞拉西泮，奧沙西泮，丁螺環酮，舒馬普坦，麥角胺衍生物，桂利溱，抗組胺藥，昂丹司瓊，托烷司瓊，格拉司瓊，曱氧氯普胺，雙硫侖，維生素K，紫杉醇，多西他賽，喜樹堿，SN38,順柏和卡鉑。34.權利要求30的制劑，其進一步包括第二種治療劑。35.權利要求l的制劑，其進一步包括低于約10%重量的量的甘油。36.權利要求30的制劑，其中所述脂肪酸甘油酯類包括約32-約52。/。重量的脂肪酸單酸甘油酯類。37.權利要求30的制劑，其中所述脂肪酸甘油酯類包括約30-約50%重量的脂肪酸甘油二酯類。38.權利要求30的制劑，其中所述脂肪酸甘油酯類包括約5-約20%重量的脂肪酸甘油三酯類。39.權利要求30的制劑，其中所述脂肪酸甘油酯類包括大于約60%重量的油酸單酸甘油酯類、油酸甘油二酯類和油酸甘油三酯類。40.權利要求30的制劑，其中所述含聚氧乙烯的磷脂類包括磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽的C8-C22飽和脂肪酸酯。41.權利要求30的制劑，其中所述含聚氧乙烯的磷脂類包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽。42.權利要求41的制劑，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽選自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇350鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇550鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇750鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇1000鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000鹽及其混合物。43.權利要求41的制劑，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽在制劑中的存在量基于該制劑的體積為lmM-約30mM。44.權利要求41的制劑，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽為銨鹽或鈉鹽。45.權利要求30的制劑，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括C8-C22飽和脂肪酸的聚氧乙烯酯類。46.權利要求30的制劑，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括C12-C18飽和脂肪酸的聚氧乙烯酯類。47.權利要求30的制劑，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類選自月桂酸酯類，棕櫚酸酯類，硬脂酸酯類及其混合物。48.權利要求30的制劑，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括具有約750-約2000的平均分子量的聚氧乙烯。49.權利要求30的制劑，其中所述脂肪酸甘油酯類與含聚氧乙烯的脂肪酸酯類之比為約20:80-約80:20v/v。50.權利要求30的制劑，其中所述脂肪酸甘油酯類與含聚氧乙烯的脂肪酸酯類之比為約60:40v/v。51.權利要求30-50中任意一項的制劑，其中該制劑為自乳化的遞藥系統。52.治療劑的給藥方法，包括對需要這類活性劑的受治療者給予權利要求30-51中任意一項的制劑。53.權利要求52的方法，其中通過口服給予所述制劑。54.權利要求52的方法，其中通過局部給予所述制劑。55.用于配制治療劑的組合物，包括(a)—種或多種脂肪酸甘油酯類；和(b)—種或多種含聚氧乙烯的磷脂類，或一種或多種含聚氧乙烯的脂肪酸酯類。56.權利要求55的組合物，其進一步包括低于約10%重量的量的甘油。57.權利要求55的組合物，其中所述脂肪酸甘油酯類包括約32-約52%重量的脂肪酸單酸甘油酯類。58.權利要求55的組合物，其中所述脂肪酸甘油酯類包括約30-約50%重量的脂肪酸甘油二酯類。59.權利要求55的組合物，其中所述脂肪酸甘油酯類包括約5-約20%重量的脂肪酸甘油三酯類。60.權利要求55的組合物，其中所述脂肪酸甘油酯類包括大于約60%重量的油酸單酸甘油酯類、油酸甘油二酯類和油酸甘油三酯類。61.權利要求55的組合物，其中所述含聚氧乙烯的磷脂類包括磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽的C8-C22飽和脂肪酸酯。62.權利要求55的組合物，其中所述含聚氧乙烯的磷脂類包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽。63.權利要求62的組合物，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽選自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇350鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇550鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇750鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇1000鹽，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2QQQ鹽及其混合物。64.權利要求62的組合物，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽在制劑中的存在量基于所述制劑的體積為lraM-約30mM。65.權利要求62的組合物，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇鹽為銨鹽或鈉鹽。66.權利要求55的組合物，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括C8-C22飽和脂肪酸的聚氧乙烯酯類。67.權利要求55的組合物，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括C12-C18飽和脂肪酸的聚氧乙烯酯類。68.權利要求55的組合物，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類選自月桂酸酯類，棕櫚酸酯類，硬脂酸酯類及其混合物。69.權利要求55的組合物，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯類包括具有約750-約2000的平均分子量的聚氧乙烯。70.配制治療劑的方法，包括合并治療劑與權利要求55-69中任意一項的組合物。全文摘要用于治療劑口服給藥的制劑，使用這些制劑給予所述治療劑的方法和使用這些制劑這類疾患和疾病的方法。文檔編號A61K31/7042GK101687044SQ200880023444公開日2010年3月31日申請日期2008年5月23日優先權日2007年5月25日發明者E·K·沃桑,K·M·沃桑申請人:不列顛哥倫比亞大學