4-咪唑啉類及其作為抗抑郁劑的應用的制作方法

專利名稱：：4-咪唑啉類及其作為抗抑郁劑的應用的制作方法4-咪唑啉類及其作為抗抑郁劑的應用本發明涉及式I化合物及其藥用活性鹽:、HN、J其中:R1是氫、囟素或低級烷基；R2是氳或氨基；X-Y是—(CH2)n-、N(R)-CH2-、-0《112-或—S-CH2-;Ar是苯基或萘基；n是1或2;R是氫或低級烷基；排除外消旋化合物4-卡基-4，5-二氫-lH-咪唑或其互變異構體(CAS131548-83-9)。排除在式I新化合物的范圍外的特定化合物描述于例如在以下提及的參考文獻中，或被包括在公開的化學庫之內。本發明包括所有的外消旋混合物、所有的其相應的對映異構體和/或旋光異構體。另外，式I化合物的所有互變異構形式也包括在本發明之內。現已發現，式I化合物對痕量胺相關受體(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的親和性。該化合物可用于治療抑郁、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意缺陷多動癥(ADHD)、應激相關障礙、精神病性精神障礙諸如精神分裂癥、神經病學疾病諸如帕金森病、神經變性疾病諸如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和代謝障礙諸如飲食障礙、糖尿病、糖尿常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節律的障礙和心血管病。典型的生物胺(5-羥色胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組胺)作為神經遞質在中樞和外周神經系統中發揮重要作用[l。它們的合成和儲存以及它們在釋放后的降解和重攝取受嚴密調控。已知生物胺水平的失衡可引起多種病理學狀況下的腦功能改變[2-5。第二類內源性胺化合物(所謂的痕量胺(TA))在結構、代謝和亞細胞定位方面與典型的生物胺顯著重疊。所述TA包括p-酪胺、P-苯乙胺、色胺和章魚胺，它們以通常比典型生物胺低的水平存在于哺乳動物的神經系統中[6]。它們的失調與多種精神病性疾病如精神分裂癥和抑郁有關7]，并且與其它病癥如注意缺陷多動癥、偏頭痛、帕金森病、物質濫用和飲食障礙有關[8，9j。長期以來，僅根據人和其它哺乳動物CNS中的解剖學上離散的高親和性TA結合位點對TA-特異性受體進行了假設[lO，ll。因此，認為TA的藥理學作用通過典型生物胺的眾所周知的機制、通過觸發其釋放、抑制其重攝取或通過與其受體系統"交叉反應"而被介導[9,12,13]。最近鑒定的GPCR新家族的數種成員一痕量胺相關受體(TAAR)使得這一觀點發生了顯著改變[7，14j。在人中有9個TAAR基因(包括3個假基因)，在小鼠中有16個基因(包括1個假基因)。TAAR基因不含內含子(有一個例夕卜，TAAR2含有l個內含子)，并且彼此相鄰地位于相同染色體片段上。與深入GPCR藥效團相似性比較相一致的受體基因的系統發育關系以及藥理學數據表明這些受體形成3個不同的亞族[7，14]。TAAR1處于在人與嚙齒類之間高度保守的4個基因(TAARl-4)的第一個亞類中。TA通過Gas激活TAARl。表明TA失調與多種疾病如抑郁、精神病、注意缺陷多動癥、物質濫用、帕金森病、偏頭痛、飲食障礙、代謝障礙的病因學有關，因此TAAR1配體具有用于治療這些疾病的高潛能。因此，人們對增加與痕量胺相關受體有關的知識有著廣泛興趣。所用的參考文獻61.Deutch，A.Y.和Roth,R.H.(1999)。神經遞質(Neurotransmitters)。F"wd"附ewtoZA^wwsc/ewce(第2版)(Zigmond，M.J"Bloom,F.E"Landis，S.C"Roberts,J丄和Squire,L.R.編輯)，第193-234頁，AcademicPress;2.Wong,M丄.和Licinio，J.(2001)抑郁的研究和治療方法(Researchandtreatmentapproachestodepression)。7Vtifev.iVe"myd.2，343-351;3.Carlsson，A,等人(2001)在精神分裂癥中單胺、谷氨酸和GABA之間的相互作用新證據(Interactionsbetweenmonoamines,glutamate，andGABAinschizophrenia:newevidence)。jw/im.iev.戶/r"/7Wflo/.Tkv/coA41，237-260;<it-""i,":""ton"i、ib6備ife癥汰趣趁':^j^的畜浙講展rRprpntdevelopmentsinthepharmacologicaltreatmentofParkinson'sdisease)。￡"x/erfO/Ji.rt./"ves^/g.I)/""*12,1335-1352;5.Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)注意力缺陷/多動癥的神經牙牛學內在表型研究(Neuroscienceofattention-deficit/hyperactivitydisorder:thesearchforendophenotypes)。TVaAjRW.TVewrasc/.3,617-628;6.Usdin,Earl;Sandler,Merton編輯，精神藥理學系列，第1巻痕量胺與大腦(尸53;c/ro/7^r附"co^ySm'es,H/，7..7"mcey4附/we51<md幼eBmZrt.)[美國神經精神藥理學會第14屆年會研究小組會議錄(7Vtfcee力Vi^c/a5Vwcfj;Graw/;erfJ楊j/m歸/AfeC/wg說eyi附m'cawCV〃ege臉wo戸j^o戸r柳flco/ogy人SanJuan，PuertoRico](1976);7.Lindemann,L.和Hoener，M.(2005)新GPCR家族引發的痕量胺的復興(ArenaissanceintraceaminesinspiredbyanovelGPCRfamily)。7>ew^fefVi7Vifl尸附flco/.26,274-281;8.Branchek,T.A.和Blackburn,T.P.(2003)作為新的治療劑的靶點的痕量胺受體傳說，神話和事實(Traceaminereceptorsastargetsfornoveltherapeutics:legend,mythandfact)。尸/rfl^附"c0/.3,90-97;9.Premont，R.T.等人(2001)難以捉摸的胺的蹤跡追蹤(Followingthetraceofelusiveamines)。尸露.TV"rf.Jc^.S".f/.A98，9474-9475;20010.Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)人腦中的高親和性[3H]色胺結合位點(Ahigh-affinity[3Htryptaminebindingsiteinhumanbrain)。TVog.5m/"/仏106，285-291;11.McCormack，J.K.等人(1986)大鼠和狗中樞神經系統中的色胺結合部位的自動射線照相定位(Autoradiographiclocalizationoftryptaminebindingsitesintheratanddogcentralnervoussystem》/A^"rayd6，94-101;12.Dyek，L.E.(1989)在存在和不存在單胺氧化酶抑制劑的情況下大鼠紋狀體切片中一些內源性痕量胺的釋放(Releaseofsomeendogenoustraceaminesfromratstriatalslicesinthepresenceandabsenceofamonoamineoxidaseinhibitor)。5W.44，1149-1156;13.Parker,E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)苯丙胺、苯乙胺和相關藥物對多巴胺流出、多巴胺攝取和馬吲咮結合的比較作用(Comparativeeffectsofamphetamine,phenylethylamineandrelateddrugsondopamineefflux,dopamineuptakeandmazindolbinding)。/.尸/^r附aco/.￡"x/;.7Tre/:245,199-210;14.Lindemann，L.等人(2005)痕量胺相關受體形成結構和功能上不同的新G蛋白偶聯堂體的亞族(TraceamineassociatedreceptorsformstructurallyandfunctionallydistinctsubfamiliesofnovelGprotein-coupledreceptors)。GW10附/cs85，372-385。本發明的目的是式I的新化合物、它們的制備、基于本發明的化合物的藥物和它們的制備，以及式I化合物在控制或預防以下疾病中的應用抑郁、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意缺陷多動癥、應激相關障礙、精神病性精神障礙如精神分裂癥、神經病學疾病諸如帕金森病、神經變性疾病諸如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和代謝障礙諸如飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節律的障礙和心血管病。-使用本發明化合物的優選的適應癥是抑郁、精神病、帕金森病、焦慮和注意缺陷多動癥(ADHD)。本文所用的術語"低級烷基"表示含有1至7個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優選的烷基是具有1-4個碳原子的基團。術語"鹵素"表示氯、碘、氟和溴。術語"可藥用酸加成鹽"包括與無機酸和有機酸形成的鹽，所述^l:例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。優選的式I化合物是其中Ar是萘基且X-Y是-CHr的化合物，例如以下化合物外消旋-4-萘-l-基甲基-4，5-二氫-lH-咪唑或互變異構體或(RS)-4-(8-乙基-萘-l-基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑或互變異構體。還優選的式I化合物是其中Ar是苯基且X-Y是-CH2-CHr的化合物，例如以下化合物外消旋-4-苯乙基-4，5-二氫-lH-咪唑或互變異構體或外消旋-4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氫-lH-咪唑或互變異構體。還優選的式I化合物是其中Ar是苯基且X-Y是-N(R)-CHr的化合物，例如以下化合物外消旋-(4,5-二氫-3H-咪唑-4-基曱基)-乙基-苯基-胺或互變異構體或(4，5-二氫-3H-咪唑-4-基甲基)-甲基-苯基-胺或互變異構體。本發明式I化合物和其可藥用鹽能通過本領域已知的方法制備，例如，通過下述的方法制備，該方法包括a)將式(2)的二氨基化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>與式(3)的甲脒備t鹽反應H，N、HHX(HX=HOAc)(3)得到下式Ia和Ib的互變異構的化合物的混合物.N、H.N、-NHYY,X,XArA「RlaRIb其中各取代基如以上定義，或b)將式(2)化合物NH，-NH。XAr(2)與BrCN(4)反應得到下式的化合物H卜NUH，丫2一NHXArArRIa1RIb2并且如需要，則將得到的化合物轉化為可藥用酸加成鹽。式I化合物可依據上述的方法的變型和以下的流程1和2來制備。原料可以商購，另外是化學文獻中已知的，或可依據本領域已知的方法制備。流禾呈1(方法1)NH，H,N、乂Y,X-NH2+(2)H2N、NHHX-N(3)—N+Y\la<Hib7,XArR1Ar、，R，A「、，R1將式(2)的1,2-二氨基化合物與式(3)的甲脒鉻鹽如乙酸甲脒(在此HX10HOAc)在室溫下或升高的溫度下在惰性溶劑(優選甲醇或乙醇)中反應，形成化合物I，其為互變異構體Ia和Ib的混合物。這兩個互變異構體形式均為本發明目標。該方法描述于例如甲酸乙酯SyntheticCommunications,2004，34，3535丄Amer.Chem.Soc.1964，86，2241在流程1和2中用作原料的1，2-二氨基化合物(2)可以使用已知的方法獲得，例如還原2-氨基腈類或1，2-二疊氮基化合物。所述方法描述于例如[6〗J.Med.Chem.1985，28，1280[7]Helv.Chim.Acta2005,88，1486化合物的分離和純化如果需要，可通過任何合適的分離或純化方法進行本文所述化合物和力t禾呈2(方法2)ii中間體的分離和純化，所述方法有例如過濾、萃取、結晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚層色譜法、制備型低壓或高壓液相色譜法或這些方法的組合。關于合適的分離和純化方法的具體舉例說明可參見下文中的制備例和實施例。然而，當然也可以使用其它等同的分離或純化方法。式I的手性化合物的外消旋混合物可利用手性HPLC分離。式I化合物的鹽式I化合物是堿性的并且可轉化成相應的酸加成鹽。轉化可通過用至少化學計算量的合適的酸處理來進行，所述酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有機酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對曱苯磺酸、水楊酸等。通常是將游離堿溶解在惰性有機溶劑例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并將酸加到類似溶劑中。將溫度保持在0°C-50°C。所形成的鹽自發地沉淀出來，或者可用極性較弱的溶劑使其從溶液中沉淀出來。可通過用至少化學計算當量的合適的堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理來將式I化合物的酸加成鹽轉化成相應的游離械。式I化合物及其可藥用酸加成鹽具有有價值的藥理學特性。具體而言，發現本發明化合物對痕量胺相關受體(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的親和性。按照下文中給出的試驗對化合物進行研究。物料和方法構建TAAR表達質粒和穩定轉染的細胞系為了構建表達質粒，基本上如Lindemann等人[14描述的那樣由基因組DNA擴增人、大鼠和小鼠TAAR1的編碼序列。使用具有1.5mMMg"的ExpandHighFiddtyPCR體系(羅氏診斷公司(RocheDiagnostics)),按照制造商的說明書將純化的PCR產物克隆到pCR2.1-TOPO克隆載體(英杰公司(Invitrogen))中。將PCR產物亞克隆到pIRESneo2載體(BD克隆技術公司(BDClontech)，PaloAlto，加利福尼亞)中，在引入到細胞系中之前對表達載體進行序列驗證。基本上如Linderaann等人(2005)描述的那樣培養HEK293細胞(ATCC#CRL-1573)。為了產生穩定轉染的細胞系，按照制造商的說明書將HEK293細胞用含有TAAR編碼序列的pIRESneo2表達質粒(以上所述的)和Lipofectamine2000(英杰公司)進行轉染，轉染后24小時，向培養基中補充lmg/mlG418(西格瑪公司(Sigma)，Buchs，瑞士)。在約10天的培養期后，將克隆進行分離、擴展，按照制造商提供的非乙酰化EIA操作用cAMPBiotrak酶免疫測定(EIA)系統(安瑪西亞公司(Amersham))測試其對痕量胺(所有化合物均購自西格瑪公司)的響應性。所有隨后的研究均使用在15代培養期中表現出穩定ECs。的單克隆細胞系。膜制備和放射性配體結合將匯合的細胞用水冷的不含Ca"和Mg"而含10mMEDTA的磷酸鹽緩沖鹽水清洗，通過于4。C以1000rpm離心5分鐘^吏其沉淀。然后將沉淀物用水冷的磷酸鹽緩沖鹽水洗滌2次，通過浸入液氮中立即將細胞沉淀物冷凍并且儲存在-80。C備用。然后將細胞沉淀物混懸在20ml含有10mMEDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4中，用Polytron(PT3000，開恩麥替格/>司(Kinematica))以10,000rpm勻化10秒。于4。C將勻化物以48，000xg離心30分鐘，將沉淀物重新混懸在20ml含有0.1mMEDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4(緩沖液A)中，用Polytron以10，000rpm勻化10秒。然后于4。C將勻化物以48,000xg離心30分鐘，將沉淀物重新混懸在20ml緩沖液A中，用Polytron以10，000rpm勻化10秒。通過Pierce(Rockford,IL)的方法測得蛋白質濃度。然后于4。C將勻化物以48,OOOxg離心10分鐘，將其以200g蛋白/ml重新混懸在包含MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.0(緩沖液B)中，用Polytron以10，000rpm勻化10秒。于4。C進行結合測定試驗，終體積為lml，孵育時間為30分鐘。在等于所計算的60nM的《d值的濃度下使用放射性配體fHj-外消旋-2-(l，2，3，4-四氫_1_蔡基)_2-咪唑啉，所加入的總放射性配體濃度的約0.1%結合，特異性結合占總結合的約70-80%。非特異性結合被定義為在存在適宜的未標記配體(10pM)的情況下所結合的卩Hl-外消旋-2-(l，2，3，4-四氫-l-萘基)-2-咪唑啉的量。在寬的濃度范圍(10pM-30pM)內對竟爭配體進行試驗。在該測定法中最終的二曱基亞砜濃度為2%，它不影響放射性配體結合。每個實驗一式兩份地進行。所有孵育均通過用UniFilter-96孔板(帕卡德儀器公司(PackardInsrumentCompany))和玻璃濾器GF/C(在0.3%聚乙烯亞胺中預先浸泡至少2小時)迅速過濾和使用Filtermate96孔細胞收集器(帕卡德儀器公司)來終止。然后將管和過濾器用lml冷緩沖液B的等分試樣洗涂3次。過濾器未#:干燥，將其浸泡在Ultimagold(45pI/孔，帕卡德儀器7>司)中，用TopCount微量板閃爍計數器(帕卡德儀器公司)對結合的放射性進行計數。優選的化合物在小鼠中對TAAR1表現出Ki值(pM)范圍為0.005至0.5，3a下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>式I化合物及式I化合物的可藥用鹽能例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑能例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明皿嚢、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式經口服給藥。但也能例如以栓劑的形式經直腸給藥，或者以注射溶液的形式經胃腸外給藥。式I化合物能與藥用惰性的、無機或有機載體加工以制備藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等能用作例如制備片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠嚢的載體。用于軟明膠膠囊的適宜載體是,例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。根據活性物質的性質，在軟明膠膠嚢的情況下通常不需要載體。用于制備溶液劑和糖漿劑的適宜載體是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適宜載體是，例如天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或者液體多元醇等。此外，藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜^^木劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可包含其它治療學上有益的物質。含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性的栽體的藥物及其制備方法也是本發明的目的，所述制備方法包括，將一種或多種式I化合物和/或可藥用酸加成鹽以及，如果需要的話，一種或多種其它治療學上有益的物質與一種或多種治療學惰性的載體一起制成蓋侖給藥形式。才艮據本發明，最優選的適應癥包括中樞神經系統疾病，例如精神分裂癥、抑郁、認知缺損和阿爾茨海默病的治療或預防。劑量可在較寬的限度內變化，但在每個具體病例中，當然應根據個體需求進行調整。在口服給藥的情況下，對于成人的日劑量可以為約0,01mg-約1000mg通式I化合物或相應量的其可藥用鹽。該日劑量可以以單次劑量給藥，或者以分劑量給藥，此外，當需要時，劑量也可超過上限。片劑(濕法制粒)!mg/片5mg25mg100mg500mg1.式I化合物5251005002.無水乳糖DTG125105301503.Sta國Rx1500666304.樣t晶纖維素3030301505.硬脂酸鎂1111總計167167167831制備方法1.混合l、2、3和4項并用純凈水制粒。2.在50。C下干燥顆粒。3.用適宜的研磨設^f吏顆粒過篩。4.加入第5項并混合3分鐘；在適宜的壓片機上壓片。膠嚢制劑逸mg/膠嚢5mg25mg100mg500mg1.式I化合物5251005002.含水乳糖159123148—3.玉米淀粉253540704.滑石粉101510255.硬脂酸鎂1225總計200200300600制備方法1.將l、2和3項在適宜的混合器中混合30分鐘。2.力口入第4和5項并混合3分鐘。3.填充到適合的膠嚢中。16實驗下列實施例用來解斧沈明本發明，但不限制本發明的范圍。(R)-4-爺基-4實施例15-二氫-lH-咪唑或互變異構體向(2R)-3-苯基-l，2-丙二胺(0.20g，1.33mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入乙酸甲脒(0.15g，1.45mmol)，并將該混合液在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，加入氫氧化鈉(2N,5m，)，并將該混合液用二氯甲烷(10ml)萃取3次。將合并的有機層經硫酸鎂干燥并蒸發。經柱色譜(柱IsoluteFlash-NH2來自Separtis;洗脫液乙酸乙酯/曱醇=90:10)純化殘余物，得到無色油狀物(0.20g，92%);MS(1SP):161.4((M+H)+)。按照與對實施例1所述的相類似的方法使用3-(l-萘基)-l，2-丙二胺代替(211)-3-苯基-1，2-丙二胺以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):211.1((M+H)+')。按照與對實施例1所述的相類似的方法使用4-苯基-l,2-丁二胺代替實施例2外消旋-4-萘-l-基曱基-4，5-二氫-lH-咪唑或互變異構體實施例3外消旋-4-苯乙基-4，5-二氫-lH-咪唑或互變異構體17(2R)-3-苯基-l，2-丙二胺以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):l75.0((M+H)+,)。實施例4外消旋-(4，5-二氫-3H-咪唑-4-基甲基)-乙基-苯基-胺或互變異構體a)外消旋-3-(乙基-苯基-氨基V丙-l,2-二醇將N-乙基苯胺(1.21g，lOmmol)、縮7JC甘油(1.11g，15mmol)和乙醇(1ml)的混合液通過微波微波輻照在120°C加熱10分鐘。將該混合液溶于水(10ml)中，并用乙酸乙酯萃取(3次，25ml)。將合并的有機層經硫酸鎂干燥并蒸發。經色語(Si02，乙酸乙酯/庚烷=1:2)純化殘余物，得到無色液體(1.85g，94%);MS(ISP):196.3((M+H)+')。b)外消旋-(2,3-二疊氮基-丙基)-乙基-苯基-胺將外消旋-3-(乙基-苯基-氨基)-丙-1，2-二醇(1.80g，9.2mmol)和三乙胺(2.05g,20.3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液緩慢加入水冷的曱磺酰氯(2.2g，19.35mmol)的二氯曱烷(20ml)溶液中。將該反應混合液在冰箱中保存過夜。對后處理而言，將其用鹽酸(0.1M，20ml)、碳酸氫鈉溶液(20ml)和水(20ml)洗滌。將有機層經硫酸鎂干燥并蒸發。將殘余物溶于二甲基曱酰胺(35ml)中，加入疊氮化納(3.9g，60mmo1)，并將混合液在60。C攪拌過夜。冷卻后，加入水(70ml)和乙酸乙酯(100ml)。分離有才幾層，并再用乙酸乙酯萃取該混合液。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鎂干燥并蒸發。經色譜(Si02，乙酸乙酯/庚烷=1:4)純化殘余物，得到淡黃色液體(1.17g,52%)。c)外消旋-Nl-乙基-Nl-苯基-丙-l,2,3-三胺向外消旋-(2，3-二疊氮基-丙基)-乙基-苯基-胺(0.245g，1mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入氧化鉑(IV)(50mg),并將該混合液在大氣壓下氫化過夜。經硅藻土通過過濾除去催化劑，并蒸發濾液。經色謙(柱IsoluteFlash-NH2來自Separtis;洗脫液乙酸乙酯)純化殘余物，得到淡黃色液體(0.19g，98%);MS(ISP):194.1((M+H)+)。d)外消旋-(4，5-二氫-3H-咪唑-4-基曱基)-乙基-苯基-胺或互變異構體向外消旋-Nl-乙基-Nl-苯基-丙-l，2，3-三胺(0.19g，1.0mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入乙酸曱脒(O.llg，1.08mmo1)，并將該混合液在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，加入水(5ml),并用二氯甲烷(IOml)將該混合液萃取3次。將合并的有機層經硫酸鎂干燥并蒸發。經柱色譜(柱IsoluteFlash-NH2來自Separtis;洗脫液乙酸乙酯/甲醇=卯:10)純化殘余物，得到灰白色無定形固體(0.042g，21%);MS(ISP):204.1((M+H廣)。按照與對實施例1所述的相類似的方法使用(2S)-3-苯基-l，2-丙二胺代替PR)-3-苯基-1，2_丙二胺以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):l61.4(M+H)+')。實施例6(RS)-4-(8-乙基-萘-l-基甲基)-4,5-二氬-lH-咪唑或互變異構體a)8_溴一萘_1-曱酸乙酯將8-溴-萘-1-曱酸(1.6g)的DMF(15ml)溶液用碳酸鉀(2.2g)和硪乙烷(1.03ml)處理。將該反應混合液在室溫下攪拌過夜，然后用水淬滅，并用乙酸乙酯萃取。經MgS04干燥有機物，過濾并濃縮。將粗產物經柱色鐠純化(硅膠；梯度環己烷—環己烷/EtOAc1:1)，得到無色液體狀的8-溴-萘實施例5(S)-4-千基-4，5-二氫-lH-咪唑或互變異構體19-1-曱酸乙酯(1.57g)。MS(ISP):279.1((M+H)+〕。b)8-乙烯基-萘-l-甲酸乙酯將氬氣流通過8-溴-萘-1-甲酸乙酯(1.44g)的甲苯(15ml)溶液達15分鐘。然后加入四(三苯基膦)鈀(179mg)和乙烯基三丁基錫烷(1.65ml)。在氬氣氛下將反應混合液加熱至100。C過夜，然后冷卻至室溫，并用4M氟化鐘溶液處理。將該混懸液攪拌10分鐘，然后過濾。用甲苯洗滌固體。將濾液用4MKF溶液洗滌，然后經MgS04干燥，過濾并濃縮。將粗產物經柱色i普純化(硅膠；梯度環己烷—環己烷/EtOAc3:2)，得到淡黃色液體狀的8-乙烯基-萘-1-甲酸乙酯(1.11g)。MS(ISP):227.1((M+H)+〕。c)8-乙基-萘-l-甲酸乙酯將8-乙烯基-萘-1-甲酸乙酯(1.1g)的EtOH(25ml)溶液用乙酸(lml)和Pd/C(270mg;10%)處理，并在常壓下氫4匕過夜。除去催^匕劑。濃縮濾液。經色譜(珪膠；梯度環己烷4環己烷/EtOAc3:2)分離粗產物，得到無色液體狀的8-乙基-萘-1-甲酸乙酯(1.05g)。MS(ISP):229.3((M+H)+')。d)(8-乙基-萘-l-基)-曱醇將8-乙基-萘-1-甲酸乙酯(1.04g)的THF(30ml)溶液冷卻至0。C，并用二異丁基氫化鋁溶液(11.4ml;1.2M在甲苯中)處理。將該反應混合液在室溫下攪拌2小時，然后再冷卻至0。C，并用H20(50ml)和0.1NHC1(50ml)處理。將該混合液用EtOAc萃取。經MgS04干燥有機物，過濾并濃縮。將粗產物經柱色譜(硅膠；梯度環己烷—環己烷/EtOAc4:l)純化，得到白色固體狀的(8-乙基-萘-1-基)-甲醇(769mg)。MS(ISP):187.3((M+H)+')。20e)l-溴甲基-8-乙基-萘將(8-乙基-萘-1-基)-曱醇(760mg)的二氯甲烷(15ml)溶液冷卻至0。C，并用四溴化碳(2.03g)處理。滴加三苯基膦(1.28g)的二氯曱烷(15ml)溶液。將該反應混合液在室溫下攪拌過夜，然后濃縮。將粗產物經柱色譜純化(硅膠；環己烷—環己烷/EtOAc4:1)，得到淡黃色液體狀的1-溴甲基-8-乙基-萘(670mg)。f)(RS)-2-氨基-3-(8-乙基-萘-l-基)-丙腈將N-(二苯亞甲基)氨基乙腈(449mg)在二氯甲烷(7ml)中的混懸液冷卻至0。C，并在氬氣氛下用四丁基溴化銨(61mg)和KOH(111mg)處理。滴加l-溴—甲基-8-乙基-萘(470mg)的二氯甲烷(8ml)溶液。將該反應混合液在室溫下攪拌過夜，然后過濾。用二氯曱烷洗滌固體。濃縮濾液。將殘余物溶于乙醚(16ml)和水(16ml)中，并攪拌過夜。分離各層，用4NNaOH溶液將水層pH調節至12，用95:5的CH2Cl2/MeOH萃取。經MgS04干燥有機層，過濾并濃縮。將粗產物經柱色鐠(硅膠；洗脫液CH2C12—CH2Cl2/MeOH95:5)純化，得到淺棕色油狀的(RS)-2-氨基-3-(8-乙基-萘-1-基)-丙腈(243mg)。MS(ISP):225.4((M+H)+')。g)(RSV3-(8-乙基-萘-l-基)-丙-l，2-二胺將LiAlH4(117mg)在THF(2ml)中的混懸液冷卻至0。C，并在氬氣氛下用(RS)-2-氨基-3-(8-乙基-萘-1-基)-丙腈(230mg)的THF(4ml)溶液處理。將該反應混合液在室溫下攪拌5小時，然后在0。C用0.1mlH2O、0.1ml4NNaOH和0.5mlH20相繼處理。攪拌30分鐘，濾出固體并用THF洗滌。濃縮濾液。經柱色鐠(珪膠；洗脫液CH2Cl2—CH2Cl2/MeOH9:l)分離粗產物，得到淡棕色油狀的3-(8-乙基-fl-基)-丙-l，2-二胺(66mg)。MS(ISP):229.3((M+H)+)。h)(RS)-4-(8-乙基-萘-l-基甲基V4,5-二氫-lH-咪唑或互變異構體在氬氣氛下將3-(8-乙基-萘-1-基)-丙-1，2-二胺(60mg)的EtOH(6ml)溶液在室溫下用乙酸甲脒(30mg)處理。將該反應混合液在室溫下攪拌過夜，然后濃縮。將粗產物經柱色語(硅膠；洗脫液CH2C12—CH2Cl2/MeOH9:l)純化，得到淡黃色膠狀的(1^)-4-(8-乙基-萘-l-基曱基)-4，5-二氫-lH-咪唑(38mg)。MS(ISP):239.3((M+H))。按照與對實施例4所述的相類似的方法使用N-曱基苯胺代替步驟a)中的N-乙基苯胺以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):l90.2(M+H)+')。實施例84-{[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-曱基M,5-二氫-lH-咪唑-2-基胺或互變異構體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>實施例7,5-二氬-3H-咪哇-4-基甲基)-曱基-苯基-胺或互變異構體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>a)Nl-(3-氯-苯基)-Nl-甲基-丙-l，2，3-三胺按照對實施例4步驟a)、b)和c)所述的方法用3-氯-N-甲基苯胺代替N-乙基苯胺作為起始物制備Nl-(3-氯-苯基)-Nl-甲基-丙-l，2，3-三胺，MS(ISP):214.2(M+H)+)。b)4-U(3-氯-苯基)-甲基-氨基卜曱基卜4,5-二氫-lH-咪唑-2-基胺將Nl-(3-氯-苯基)-Nl-曱基-丙-l，2，3-三胺(0.321g，1.5mmol)溶于四氫呋喃(5ml)中，并加入碳酸鉀(0.249g，1.8mmol)。在水浴的冷卻下滴加溴化氰(0.191g,1.8mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液。移去冷卻浴，并繼續攪拌l小時。加入乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)，并分離有機層。再用乙酸乙酯萃取該混合液。將合并的有機層經硫酸鎂干燥并蒸發。從乙酸乙酯重結晶殘余物，得到0.1g(28%)白色固體；MS(ISP):239.2((M+H)+')。實施例94-(4-氯-千基)-4，5-二氫-lH-咪唑或互變異構體按照與對實施例1所述的相類似的方法使用3-(4-氯苯基)-l，2-丙二胺代替PR)-;3-苯基-1，2-丙二胺以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):195.1(M+H)+)。實施例10外消旋-4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氫-lH-咪唑或互變異構體a)2-氨基-4-(4-氯-苯基)-丁腈小心地(放熱反應)向3-(4-氯苯基)-丙醛(0.74g，4.39mmol)中加入^ft鋅(0.07g，0.22mmol)和氰基三甲^fe烷(0.522g,5.27mmol)。在室溫下攪拌20分鐘后，加入氨的甲醇溶液(7N，4.4ml，31mmol)，并繼續攪拌過夜。蒸發溶劑，并將殘余物經色譜(柱Isohit^Flash-NH2來自Separtis;洗脫液庚烷/乙酸乙酯=2:1)純化，得到淡黃色液體(0.43g,50%);MS(ISP):195.3((M+H)+)。b)4-(4-氯苯基)-l,2-丁二胺在0。C氬氣氛下將2-氨基-4-(4-氯-苯基)-丁腈(0.425g,2.18mmol)的四氫吹喃(4ml)溶液滴加到氫化鋁鋰(0.331g，8.73mmol)在四氫吹喃(4ml)中的懸浮液中。使該反應混合液回流過夜。冷卻至0。C后，加入固體石危酸鈉十7jc合物，并繼續攪拌l小時。經硅藻土過濾灰色的混懸液，并蒸發溶劑。經柱色譜(柱IsoluteFlash-NH2來自Separtis;洗脫液乙酸乙酯/曱醇=90:10)純化殘余物，得到無色油狀物(0.091g，21%);MS(ISP):199.1((M+H)+')。c)外消旋-4-『2-(4-氯-苯基)-乙基l-4,5-二氫-lH-咪唑或互變異構體向4-(4-氯苯基)-1，2-丁二胺(0.084mg，0.42mmol)的乙醇(8ml)溶液中加入乙酸甲脒(0.15g,1.45mmol)，并將該混合液在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，加入水(5ml)，并用二氯甲烷(10ml)將該混合液萃取3次。將合并的有機層經硫酸鎂干燥并蒸發。經柱色譜(柱IsoluteFlash-NH2來自S印artis;洗脫液乙酸乙酯/甲醇=90:10)純化殘余物，得到灰白色無定形固體(0.041g，47%);MS(ISP):209.3((M+H)+)。a)外消旋-l-疊氮基-3-(4-氯-苯氧基)-丙烷將疊氮化納(0.977g，15mmol)的水(lml)溶液加入外消旋-(4-氯苯氧基)環氧乙烷(1.85g,10mmol)的乙腈(llml)溶液中。將該混合液加熱回流過實施例11外消旋-5-(4-氯-苯氧甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑或互變異構體夜。加入飽和的氯化銨溶液(20ml),并將該混合液用乙酸乙酯(3次，25ml)萃取。將合并的有機層經硫酸鎂干燥并蒸發。經色譜(Si02，乙酸乙酯/庚烷二l:l)純化殘余物，得到無色液體(1.73g，76%);MS(EI):227.1((M+,)。b)外消旋-l-氯-4-(2,3-二疊氮基-丙氧基)-苯在-5。C至-2。C的溫度將對-甲笨磺酰氯(1.88g，10mmol)的吡啶(9ml)溶液在1小時內滴加到外消旋-1-疊氮基-3-(4-氯-苯氧基)-丙烷(1.73g，8mmol)的P比吱(9ml)溶液中。將該反應混合液在4。C放置48小時，然后倒入水水中。將該混合液用乙酸乙酯(3次，25ml)萃取。將合并的有機層經硫酸鎂干燥并蒸發。經色譜(Si02,乙酸乙酯/庚烷=1:1)純化殘余物，得到無色油狀物(L87g，64%)。將該化合物溶于二曱基曱酰胺(6ml)中，并加入疊氮化納(0.80g，12mmo1)。將該混合液在90。C攪拌4小時。對后處理而言，將水(20ml)和乙酸乙酯(50ml)加入該混合液中。分離各層并再用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機層經硫酸鎂干燥并蒸發。經色譜(Si02，乙酸乙酯/庚烷=1:1)純化殘余物，得到無色液體(0.89g，72%);MS(EI):252.1;254.1((M+〕。c)外消旋-3-(4-氯-苯氧基)-丙-1，2-二胺向外消旋-1-氯-4-(2,3-二疊氮基-丙#1^)-苯(0.89g，3.5mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入鈀碳(50mg),并將該混合液在大氣壓下氫化1小時。經硅藻土通過過濾除去催化劑，并蒸發濾液。經色譜(柱IsoluteFlash-NH2來自Separtis;洗脫液乙酸乙酯)純化殘余物，得到淡黃色液體(0.19g，27%);MS(ISP):201.3((M+H)+〕。外消旋-4-(4-氯-苯氧甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑向3-(4-氯-苯氧基)-丙-1，2-二胺(0.19g，0.95mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入乙酸曱脒(O.lg,1.0mmol)，并將該混合液在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，加入水(5ml),并將該混合液用二氯甲烷萃取3次(10ml)。將合并的有機層經硫酸鎂干燥并蒸發。經柱色讒(柱IsoluteFlash-NH2來自Separtis;洗脫液乙酸乙酯/甲醇=90:10)純化殘余物，得到淡黃色油狀物(0.063g，32%);MS(ISP):211.2((M+H)+)。25實施例12(R)-S-苯基硫烷基甲基4，S-二氫-lH-咪唑或互變異構體手性按照與對實施例1所述的相類似的方法使用(2R)-3-(苯石克基)-l，2-丙二胺代替(2R)-3-苯基-l，2-丙二胺以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):193.1(M+H)+)。實施例13(R)-5-苯基硫烷基甲基-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基胺氫溴酸鹽或互變異構體。手性NBr將(2R)-3-(苯硫基)-1，2-丙二胺(0.20g，1.1mmoI)溶于甲苯(3ml)中，并在室溫下滴加溴化氰(0.116g，1.1mmol)的曱苯(lml)溶液。將該混合液攪拌90分鐘。蒸發溶劑后，將殘余物溶于乙醇(1.5ml)中。通過緩慢加入乙酸乙酯(8ml)有淡棕色固體析出，0.152g(66%)，MS(ISP):207.9(M+H)+')。權利要求1，式I化合物及其藥用活性鹽其中R1是氫、鹵素或低級烷基；R2是氫或氨基；X-Y是-(CH2)n-、N(R)-CH2-、-O-CH2-或-S-CH2-；Ar是苯基或萘基；n是1或2；R是氫或低級烷基；排除外消旋化合物4-芐基-4，5-二氫-1H-咪唑或其互變異構體。2.式I化合物，其中Ar是萘基。3.依據權利要求2的式I化合物，其中X-Y是-CH2-。4.依據權利要求3的式I化合物，其中化合物是外消旋-4-萘-l-基甲基-4，5-二氫-lH-咪唑或互變異構體或(RS)-4-(8-乙基-萘-l-基曱基)-4,5-二氫-lH-咪唑或互變異構體。5.式I化合物，其中Ar是苯基。6.依據權利要求5的式I化合物，其中X-Y是-CH2-CH2-。7.依據權利要求6的式I化合物，其中化合物是外消旋-4-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑或互變異構體或外消旋-4-[2-(4-氯-苯基)-乙基卜4,5-二氫-lH-咪唑或互變異構體。8.依據權利要求5的式I化合物，其中X-Y是-N(R)-CH2-。9.依據權利要求8的式I化合物，其中化合物是外消旋-(4，5-二氫-3H-咪唑-4-基甲基)-乙基-苯基-胺或互變異構體或(4，5-二氫-3H-咪唑-4-基曱基)-曱基-苯基-胺或互變異構體t10.制備式I化合物的方法，所述方法包括a)將式(2)的二氨基化合物NH,-NH，丫XAr(2)與式(3)的甲脒條t鹽反應H，N々NHHX(HX=HOAc)(3)得到下式Ia和Ib的互變異構的化合物的混合物H-M、N、-N-NHY+Y、,、Xa7ArAr、1、1R'laRlb其中各取代基如權利要求l中所定義，或b)將式(2)化合物NH，—NH。YXAr(2)與BrCN(4)反應得到下式的化合物H,N、JH，一NH丫Y.XXArArR'la1RIb2并且如需要，則將得到的化合物轉化為可藥用酸加成鹽。11.無論何時通過如權利要求10中所要求的方法或通過等價方法制備的依據權利要求1的化合物。12.藥物，其包含依據權利要求1的式I化合物和化合物4-芐基-4，5-二氫-1H-咪唑或其互變異構體中的一種或多種化合物以及可藥用賦形劑。13.用于治療抑郁、焦慮癥、^目性精神障礙、注意缺陷多動癥、應激相關障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經病學疾病、帕金森病、神經變性疾病、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和^謝障礙、飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節律的障礙和心血管病的依據權利要求12的藥物。14.用于治療抑郁、精神病、帕金森病、焦慮和注意缺陷多動癥(ADHD)的包含依據權利要求1的化合物和化合物4-芐基-4，5-二氫-lH-咪唑或其互變異構體中的一種或多種的依據權利要求13的藥物。15.依據權利要求1的式I化合物和化合物4-千基-4，5-二氫-lH-咪唑或其互變異構體在制備用于治療抑郁、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意缺陷多動癥、應激相關障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經病學疾病、帕金森病、神經變性疾病、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和代謝障礙、飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節律的障礙和心血管病的藥物中的應用。16.以上所述的發明。全文摘要本發明涉及式(I)化合物及其藥用活性鹽，其中R¹是氫、鹵素或低級烷基；R²是氫或氨基；X-Y是-(CH₂)_n-、N(R)-CH₂-、-O-CH₂-或-S-CH₂-；Ar是苯基或萘基；n是1或2；R是氫或低級烷基；排除外消旋化合物4-芐基-4，5-二氫-1H-咪唑或其互變異構體(CAS131548-83-9)。現已發現，式I化合物對痕量胺相關受體(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的親和性。該化合物可用于治療抑郁、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意缺陷多動癥(ADHD)、應激相關障礙、精神病性精神障礙諸如精神分裂癥、神經病學疾病諸如帕金森病、神經變性疾病諸如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和代謝障礙諸如飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節律的障礙和心血管病。文檔編號A61P25/00GK101687811SQ200880023068公開日2010年3月31日申請日期2008年6月24日優先權日2007年7月3日發明者G·蓋雷,H·思塔德爾,K·格勒布克斯賓登,R·諾克羅斯申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司