專利名稱：氫醌安莎霉素制劑的制作方法
氫醌安莎霉素制劑
根據35U.S.C. 119(e)，本申請要求了于2007年4月12日提交的USSN 60/911,330的申請日權益，將其整體公開內容作為參考引入本文。
^矛
熱休克蛋白(Hsp90)是一種高度豐富的哺乳動物蛋白質，其對于細胞生 存力而言是必須的，并且具有雙重侶伴蛋白功能。它通過在各種環境應激 例如熱激已經改變蛋白質的天然構象后與蛋白質相互作用而在細胞應激-響應中起關鍵作用，從而確保足夠的蛋白質折疊和防止非特異性聚集。 Hsp卯也可以在保護蛋白質對抗突變的作用中起作用，推測這是通過校正 突變蛋白質的錯誤折疊來實現的。Hsp90在正常生理條件下還具有重要調 節作用，它負責構象穩定和眾多特異性客戶蛋白的成熟。
目前在大量生物學環境中正在研究Hsp90拮抗劑，其中通過抑制Hsp90 活性的一個或多個方面可以獲得對病癥或障礙的治療作用。盡管研究的主 要焦點一直是增殖性障礙如癌癥，但是還已經顯示其它病癥也能用Hsp90 拮抗劑治療。
格爾德霉素的納摩爾級效價和明顯的腫瘤細胞殺傷選擇性以及其在哺 乳動物細胞中的主要靼標是Hsp90的發現已經激發了將其開發為抗癌藥的 興趣。然而，格爾德霉素極低的水溶性和與其施用有關的肝毒性已經導致 難以開發成可批準的治療用藥物。因此，需要可開發成潛在治療劑的格爾 德霉素類似物以及可遞送于患者的這些化合物的制劑。
定義
7本文中所用的術語的定義表示引入化學和藥學領域中對每個術語公認 的已有的現有技術定義。在適宜的情況下，進行舉例說明。除非在特定情 況下有限制，否則無論其是獨立的還是作為更大基團的一部分，所述定義 均適用于在整個說明書中使用的術語。
在沒有具體說明立體化學時，本發明的化合物的所有立體異構體均包 括在本公開物的范圍內，是純化合物(即，立體異構體)以及其混合物。除 非另有說明，否則單獨的對映體、非對映體、幾何異構體及其組合產品和 混合物均被本公開物所涵蓋。結晶多晶型物和溶劑化物也被涵蓋在本公開 物的范圍內。
術語"酰基氨基"是本領域公知的，指可以被以下通式表示的基團
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R50如上文所定義，R54代表氫、烷基、鏈烯基或-(CH2)m-R61,其 中m和R61如上文所定義。
術語"烷基"指飽和的脂族基團，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基(脂 環族基團)、烷基取代的環烷基和環烷基取代的烷基。在某些實施方案中， 直鏈或支鏈烷基在其主鏈中具有30個或更少的碳原子(例如，對于直鏈而 言為d-C加，對于支鏈而言為C3-C3。)、 20個或更少的碳原子。同樣，某 些環烷基具有3-10個碳原子。在一些實施方案中，烷基含有1-10個碳原 子作為其主鏈，并且可以被取代。同樣，某些環烷基在它們的環結構中具 有3-10個碳原子，其它環烷基在環結構中具有5、 6或7個碳原子。
除非另外具體規定碳的數目，否則"低級烷基"指上文所定義的烷基， 但具有1至約IO個碳，或者在其主鏈結構中具有1至約6個碳原子。同樣， "低級鏈烯基，，和"低級炔基，，具有類似的鏈長度。
術語"烷硫基"指連接有硫基團的上文所定義的烷基。在某些實施方案 中，"烷硫基，，表示-S-烷基、-S-鏈烯基、-8-炔基和-8-( 12)1 -1161之一，其 中m和R61如上文所定義。代表性的烷硫基包括曱疏基、乙硫基等。術語"芳烷基"是本領域公知的，指被芳基(例如芳族或雜芳族基團)取 代的烷基。
術語"鏈烯基"和"炔基"指長度和可能的取代與上文所述的烷基類似的 不飽和的脂族基團，但分別含有至少一個雙鍵或巻鍵。鏈烯基和炔基可以 在價鍵允許的情況下被與適于作為烷基的取代基相同的基團取代。典型的
鏈烯基和炔基在其主鏈結構中含有2-10個碳。
術語"烷氧基"指連接有氧基團的上文所定義的烷基。代表性的烷氧基 包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。烷氧基的烷基部分大小與烷 基一樣，并且可以在價鍵允許的情況下被與適于作為烷基的取代基相同的 基團取代。
本文所用的術語"酰基，，指通式R-C^O)-的基團，其中R可以是H、 烷基、芳基或芳烷基。在典型的酰基中，R是H或C1-C6烷基，其任選 被取代，或者R可以是芳烷基，其中所述芳烷基的芳基部分是5-7元芳族 或雜芳族環，烷基部分是Cl-C4亞烷基；并且烷基和芳基部分均任選如本 文針對該類基團所述的那樣被取代。節基、對甲氧基爺基和苯乙基是典型 的芳烷基的實例。
術語"酰胺基，，和"酰胺，，在本領域已知為氨基取代的羰基，包括可以用 以下通式表示的基團
R50
其中R50和R51如上文所定義。
術語"胺"和"氨基"是本領域公知的，指未取代的和取代的胺，例如可 以用以下通式表示的基團
R50 R50 I
-N -N——R53
R51
R52
其中R50、 R51和R52各自獨立地代表氫、烷基、鏈烯基、-(CH2)m-R61，
9或者R50和R51與它們所鍵合的N原子一起構成在環結構中具有4-8個原 子的雜環；R61代表芳基、環烷基、環烯基、雜環或多環；m是0或1-8 范圍內的整數。在另一些實施方案中，R50和R51 (以及任選地R52)各自 獨立地代表氫、烷基、鏈烯基或-(CH2)m-R61。因此，術語"烷基胺"包括連 接有取代的或未取代的烷基的上文所定義的氨基，即，R50和R51中至少 一個是烷基。
無論是單獨出現還是作為基團名稱(如芳烷基氧基)的 一部分出現，本 文所用的術語"芳烷基"指被本文所述的芳基(例如芳族或雜芳族基團)取代 的本文所述的烷基。每個芳烷基的烷基部分和芳基部分通常均任選被取代。 典型的芳烷基包括例如通式Ar-(CH2)t-的基團，其中Ar代表芳族或雜芳族 環，t是l-6的整數。
無論是單獨出現還是作為另一個基團名稱(如芳基氧基)的一部分出 現，本文所用的術語"芳基"指可以包括0至4個選自N、 O和S雜原子的 5-、 6-和7-元單環芳族基團，例如，苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、 咪唑、，噪唑、遙唑、三唑、吡唑、吡淀、吡，秦、歧喚和嘧咬等。在環結構 中具有雜原子的那些芳基也可以被稱為"芳雜環"或"雜芳族基團"。所述芳 族環可以在一個或多個環位置被上文所述的取代基例如卣素、疊氮、烷基、 芳烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、氬硫基、 亞氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷硫基、 磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酉旨、雜環基、芳族或雜芳族基團、-CF3、 -CN 等取代。術語"芳基"還包括具有兩個或更多個環、其中兩個毗鄰環共用兩 個或更多個碳(所述環為"稠環")的多環系統，其中至少一個環是芳族的， 例如剩余的環可以是環烷基、環烯基、環炔基、芳基和/或雜環基
本文所用的術語"苯醌安莎霉素"指包含大環內酰胺、而且在內酰胺環 中僅包含一個酰胺并且在內酰胺環中包含苯醌部分的化合物，其中所述苯 醌部分具有至少 一個氮取代基，其中所述至少 一個氮取代基中的 一個是所 述的該內酰胺環中僅有的一個酰胺部分的一部分。天然存在的苯醌安莎霉 素的具體實例包括但不限于格爾德霉素和除莠霉素。在相應的"氫醌安莎霉素，，中，所述苯醌部分被還原為氫醌。
本文所用的術語"雜環烷基"指本文所述的環烷基，其中烷基或環烷基
部分的至少一個碳原子被選自N、 O和S的雜原子代替。
術語"雜環基"、"雜芳基"、"雜環"或"雜環基團"是本領域公知的，指 3元至約10元的環結構，或者3元至約7元的環，其環結構包括1至4個 雜原子。雜環也可以是多環。雜環基團包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、 異苯并呋喃、色烯、站噸、phenoxanthene、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、
異"惡唑、吡^:、吡喚、嘧啶、峻。秦、丐i嚷、異p引咮、吲味、吲唑、嘌呤、
喹溱、異會啉、奮啉、酞溱、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、 ^啉、菲啶、吖咬、嗜啶、菲咯啉、汾嚷、吟吡嚷、吩噻療、呋咱、汾巧惡 噪、吡咯烷、氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、噁唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內酯、 內酰胺如P-丙內酰胺和吡咯烷酮、磺內酰胺、磺內酯等。所述雜環可以在 一個或多個位置被取代基、如上文所述的取代基、例如卣素、烷基、芳烷 基、鏈烯基、炔基、環烷基、羥基、氨基、硝基、氫硫基、亞氨基、酰氨 基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、 醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族基團、-CF3、 -CN等取代。
術語"Hsp卯介導的障礙"或"由表達Hsp90的細胞介導的障礙"指其中 Hsp卯起作用的病理和疾病狀態。所述作用可與該病理狀態直接相關或可 以與所述狀態間接相關。該類狀態的共同特征是它們可以通過抑制Hsp90 的活性、功能或與其它蛋白質的相關性而被改善。
術語"氫鍵供體"指含有至少 一個-OH基團的賦形劑，其能與氫醌安莎 霉素形成至少一個氫鍵，從而穩定固體狀態的氫醌安莎霉素。在一些實施 方案中，所述氫鍵供體含有一個以上-OH基團。化合物抗壞血酸和檸檬酸 被特定地排除在被認為是"氫鍵供體"的賦形劑集合之外。
本文所用的與本文所提供的化合物聯用的術語"分離的"意指該化合物 不在細胞或有機體中，該化合物是與在天然情況下通常伴隨其的一些或所 有組分分開的。
術語"硝基"是本領域公知的，指-N02;術語"卣素"和"面化物"是本領
ii域公知的，指-F、 -Cl、 -Br或-I;術語"氬硫基"意指-SH;術語"羥基"意指 -OH。"卣化物"指卣素的相應陰離子，"偽囟化物"具有Cotton和Wilkinson 在"Advanced Inorganic Chemistry"中給出的定義。
術語"藥學上可接受的鹽"或"鹽"指一種或多種化合物的鹽。化合物的 適合的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可以例如通過將化合物的溶液 與藥學上可接受的酸的溶液混合來形成，所述藥學上可接受的酸例如鹽酸、 氫溴酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、苯曱酸、乙酸、檸檬酸、酒石 酸、磷酸、碳酸等。在化合物帶有一個或多個酸性部分的情況下，藥學上 可接受的鹽可以通過用藥學上可接受的堿的溶液處理化合物的溶液來形 成，所述藥學上可接受的堿例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、四烷基 氫氧化銨、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氨、烷基胺等。
術語"藥學上可接受的載體"指用于制備化合物的所需劑型的介質。藥
學上可接受的載體能包括一種或多種溶劑、稀釋劑或其它液體溶媒；M 或混懸助劑；表面活性劑；等張劑；增稠劑或乳化劑；防腐劑；固體粘合 劑；潤滑劑等。Remington's Pharmaceutical Sciences,第 15版，E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton， Pa., 1975)和 Handbook of Pharmaceutical Excipients， 第 3 版，A. H. Kibbe 編輯(American Pharmaceutical Assoc. 2000)乂〉開了用于配制藥物組合物的各種載體及用 于其制備的已知技術。
術語"多環基"或"多環基團"是本領域/>知的，指兩個或更多個環(例如 環烷基、環烯基、環炔基、芳基和/或雜環基)，其中兩個毗鄰的環共用兩 個或更多個碳，例如，所述環是"稠環"。通過非相鄰原子連接的環,皮稱為 "橋"環。多環的各環可以被取代基、如上文所述的取代基、例如閨素、烷 基、芳烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、羥基、氨基、硝基、氫硫基、亞氨 基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷硫基、磺 酰基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族基團、-CF3、 -CN等取代。
本文所用的短語"保護基團"意指臨時的取代基，其保護可能反應的官 能團免于發生不希望的化學轉化。所述保護基團的實例包括羧酸的酯、醇
12的硅烷基醚以及醛和酮的縮醛和縮酮。對保護基團化學領域已有綜迷
(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. /Vote"/ve (7ra"/w / Og朋/c 5y"狄e51/51，第2版; Wiley: New York, 1991)。本發明的化合物的被保護的形式也包括在本公開 物的范圍內。
本文所用的與本文所提供的化合物的分離的樣品聯用的術語"純的"意 指所述分離的樣品含有至少約60%重量的所迷化合物，至少約70%重量的 所述化合物，至少約80%重量的所述化合物，至少約90%重量的所述化合 物，或至少約95%重量的所述化合物。本文所提供的化合物的分離的樣品 的純度可以通過大量方法中的任何一種或它們的組合來測定；例如薄層色 譜法、制備型或閃式色鐠法、質謙法、HPLC、 NMR分析等。
本文所用的術語"受治療者"指動物，通常為哺乳動物或人，其即將是 或已經是治療、觀察和/或實驗的對象。當該術語與化合物或藥物的施用結 合使用時，則所述受治療者已經是治療、觀察和/或施用該化合物或藥物的 對象。
術語"取代的"指其中至少 一個氬被本文所述的取代基例如卣素、疊氮、 烷基、芳烷基、鏈烯基、炔基、環垸基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、氫 硫基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、 烷疏基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族基團、 -CF3、 -CN等代替的化學基團如烷基、環烷基、芳基等。術語"取代的，，還 包括有機化合物的所有容許的取代基。在一個寬的方面，所述容許的取代 基包括有機化合物的非環狀和環狀的、支鏈和無支鏈的、碳環和雜環的、 芳族和非芳族的取代基。舉例性的取代基包括例如本文上面所述的那些。 就適宜的有機化合物而言，所述容許的取代基可以是一個或多個，并且可 以相同或不同。就本公開物的目的而言，雜原子如氮可以具有氬取代基和/ 或滿足雜原子的價鍵的本文所述的有機化合物的任何容許的取代基。所述 有機化合物的容許的取代基并非旨在以任何方式限制本>5^開物。
應當理解，"取代"或"被......取代"包括隱含的條件，即，所述取代根
據被取代的原子和所述取代基的允許的價鍵進行，和所述取代產生穩定的
13化合物，例如其不自發地進行轉化，如通過重排、環化、消除或其它反應 進行轉化。
當在任何結構中其出現一次以上時，各表述例如烷基、m、 n等的定 義獨立于其在同一結構中別處的定義。
本文所用的術語"糖"指天然或非天然的單糖、二糖、寡糖或多糖，包 括一種或多種丙糖、四糖、戊糖、己糖、庚糖、辛糖或壬糖。糖可以包括 通過還原羰基(糖醇)、將一個或多個末端基團氧化成羧酸(醛糖酸)或將一個 或多個羥基替換成氫(脫氧糖)、M(氨基糖)、硫羥基(硫糖)、酰基氨基、 硫酸酯基、磷酸酯基或類似的雜原子基團或者前述修飾的任何組合而衍生 自糖的物質。術語糖還包括這些化合物的衍生物(即，通過酰化、烷基化和 經糖醇與醛或酮的反應形成糖苷鍵等已經被化學修飾的糖)。糖可以作為半 縮醛、半縮酮或內酯以環狀(oxiroses、 oxetosesm furanoses、吡喃糖、七環 糖、八環糖(octanose)等)形式存在；或以非環狀形式存在。糖可以是酮糖、 醛糖、多元醇和/或酮糖、醛糖、多元醇的混合物。糖包括但不限于甘油、 聚乙烯醇、丙二醇、山梨醇、核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、 阿卓糖、甘露糖、甘露醇、古洛糖、右旋糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、 葡萄糖、果糖、葡萄糖結合劑、乳糖、蔗糖、淀粉(即淀粉酶和支鏈淀粉)、 淀粉羥乙酸鈉、纖維素和纖維素衍生物(即曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥 乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸纖維素、醋酞纖維 素、交聯羧曱基纖維素、hypomellose和羥丙基甲基纖維素)、角叉菜膠、 環糊精、糊精、聚葡萄糖和海藻糖。
本文所用的術語"治療有效量"意指在細胞培養物、組織系統、動物或 人中引起研究者、獸醫、臨床醫生或醫師所尋求的生物學或醫學響應的活 性化合物或藥物的量，所述響應包括所治療的疾病、病癥或障礙的癥狀的 減輕。
在兩個基團"一起形成鍵"的情況下，如果所述基團與不通過其它方式 直接彼此鍵合的原子連接，則它們代表它們所連接的原子之間的鍵。如果 所迷基團位于直接彼此鍵合的原子上，則它們代表這兩個原子之間的另外
14的鍵。因此，例如，當112和113—起形成鍵時，結構-C(A)R、C(B)R氣代表 -C(A"C(B)畫。
本文所公開的組合物中所含有的某些化合物可以以特定幾何或立體異 構形式存在。本公開物包括所有該類化合物，包括順式-和反式-異構體、 R-和S-對映體、非對映體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物以及
其其它混合物，它們均落于本公開物的范圍內。在取代基例如烷基中可以 存在另外的不對稱碳原子。所有該類異構體以及其混合物均包括在本公開物內。
如果例如需要本發明的化合物的特定對映體，其可以通過不對稱合成
或通過用手性輔助物衍生化來制備，其中對所生成的非對映體混合物進行 分離并裂解輔助基團，從而獲得純的所需對映體。或者，在分子含有堿性 官能團如氨基或酸性官能團如羧基的情況下，用適宜的旋光活性酸或堿形 成非對映體鹽，隨后通過本領域中公知的分級結晶或色譜方法拆分由此形 成的非對映體，并且隨后回收純的對映體。 組合物
本文所公開的組合物包含氫鍵供體和氫醌安莎霉素。在組合物的某些
實施方案中，所述氫醌安莎霉素是式1的化合物或其藥學上可接受的鹽
9丄
O
R'22》 bl
,N-R27 1 R26
其中，就每次出現而言，獨立地 W是氧或硫；
Q是氧、NR、 N(酰基)或鍵；
R每次出現獨立地選自由氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜
N-R
5-
1
2
H ^
C
2
15芳基和雜芳烷基組成的組；
R是羥基、烷氧基、-OC(O)Rg、 -OC(O)OR" -OC(0)NR1QR 、 -OS02R12、 -OC(0)NHS02NR13R14、 -NRuR"或鹵化物；&是氫、烷基或 芳烷基；或者Rj和R2與它們所鍵合的碳一起代表-(C-0)-、 -(ON-OR)-、 -(C-N-NHR)畫或-(C-N-R)-;
R3和R4各自獨立地選自由氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、
雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(C(R)2)p-R^組成的組；或者 R3和R4 —起代表4-8元任選取代的雜環；
Rs選自由H、烷基、芳烷基和式la的基團組成的組
其中Rn每次出現獨立地選自由氫、卣化物、羥基、烷氧基、芳基氧 基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝 基、酰基硫基、曱酰胺、羧基、腈、-COR18、 C02R18、 -N(R18)C02R19、 -OC(0)N(R18)(R19)、 -N(R18)S02R19、畫N(R，8)C(0)N(R8)(R,9)和-CH20陽雜環 基組成的組；
R6和R7均是氫；或者R^和R7—起形成鍵；
Rs是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基或-[(C(R)2)pl-Rw;
R9是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基或-(C(R)2)p-Rw;
R,o和Ru各自獨立地選自由氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、 雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(C(R)2)p-Rw組成的組；或者 R,o和Rn與它們所鍵合的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；
R，2是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜 芳基、雜芳烷基或-[(C(R)2)p-R,6;
16R,3和R，4各自獨立地選自由氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、
雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(C(R)2)p]-R,6組成的組；或者 Ru和R"與它們所鍵合的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；
R,6每次出現獨立地選自由氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19、 -N(R18)C(0)OR19、 -N(R18)S02(R19)、 -CON(R18)(R19)、 -OC(0)N(R18)(R19)、 -S02N(R18)(R19)、 -N(R18)(R19)、 -OC(0)OR18、 -COOR18、 -C(0)N(OH)(R18)、 -OS(0)2OR18、 -S(0)2OR18、 -OP(0)(OR18)(OR19)、 -N(R18)P(0)(OR18)(OR19) 和-P(0)(OR^)(OR,9)組成的組；
p是l、 2、 3、 4、 5或6;
Rw每次出現獨立地選自由氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳
烷基、雜芳基和雜芳烷基組成的組；
Rw每次出現獨立地選自由氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳 烷基、雜芳基和雜芳烷基組成的組；或者R,8和Rw—起代表4-8元任選取 代的環；
R20、 R21、 R22、 1124和1125每次出現獨立地是烷基；
R23是烷基、CH2OH、 -CHO、國COORw或-CH(OR一2;
R26和R"每次出現獨立地選自由氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、 芳烷基、雜芳基和雜芳烷基組成的組；
式6的立體中心的絕對立體化學是R或S或其混合物，雙鍵的立體化 學是E或Z或其混合物。
在某些實施方案中，所述組合物含有純的、分離的和/或純的且分離的 化合物l。
所述組合物具有氫鍵供體組分。所述氫鍵供體組分能包括能與氫醌安 莎霉素形成至少一個氫鍵、從而穩定固體狀態的氫醌安莎霉素并將氧化成 相應苯醌減至最低的任何藥學上可接受的賦形劑。糖含有多個-OH基團， 因此是氫鍵供體的實例。糖的具體實例包括甘油、甘油單硬脂酸酯、聚乙 烯醇、丙二醇、山梨醇、核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓 糖、甘露糖、甘露醇、古洛糖、右旋糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、葡萄
17糖、果糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、乳糖、蔗糖、麥芽糖、淀粉(例如玉米 淀粉、淀粉酶、支鏈淀粉)、淀粉羥乙酸鈉、纖維素和纖維素衍生物(即曱 基纖維素、羥丙基纖維素、幾乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖
維素、乙酸纖維素、醋酞纖維素、交聯羧甲基纖維素、hypomellose和羥 丙基曱基纖維素)、角叉菜膠、環糊精、糊精、聚葡萄糖、蘋果酸、海藻糖 和上述物質中任何一種的衍生物。非糖實例包括硬脂酸和維生素E。氫鍵 供體的存在使氫醌安莎霉素長期穩定。氫鍵供體與氫醌安莎霉素的比例可 以是約1:99至約99:1、約1:19至約19:1、約1:9至約7:3、約1:4至約1:1 或約3:7至約1:1.2 (重量/重量)。
上文所述的化合物可以含有堿性官能團，如氨基或烷基氨基，并且因 此能與藥學上可接受的酸形成藥學上可接受的鹽。在這方面，術語"藥學上 可接受的鹽，，指本發明的化合物的相對無毒的無機和有機酸加成鹽。這些鹽 可以在施用溶媒中或劑型生產過程中原位制備，或者通過分別將游離堿形
程中分離由此形成的鹽來制備。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸 鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、 月桂酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸 鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘曱酸鹽、曱磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、 乳糖酸鹽和十二烷基磺酸鹽等。參見例如Berge等(1977) "Pharmaceutical Salts", /. iViw附.66:1-19。
藥學上可接受的鹽包括所述化合物的常規的無毒鹽或季銨鹽，例如其
衍生自無毒的有機或無機酸。例如，所述常規的無毒鹽包括衍生自無機酸 的那些，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等； 以及由有機酸制備的鹽，如乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、硬脂 酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、 馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、苯乙酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、 對氨基苯磺酸鹽、2-乙酰氧基苯曱酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸 鹽、乙二磺酸鹽、草酸鹽、羥乙磺酸鹽(isothionic)等。
18所述組合物還可以含有抗氧化劑，如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸 氬鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、疏甘油、巰基乙酸鈉、曱醛合次硫酸氫鈉、 棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯曱醚、丁化羥基曱苯、卵磷脂、掊酸丙
酯或ot-生育酚。抗氧化劑與氫醌安莎霉素的摩爾比可以是約0.001:1至約 4:1，約0.01:1至約3:1，約0.1:1至約2:1，約1:1至2:1,約1:1至約1.5:1 或約1:1.5至約1:1。
在下面的實施例中，描述了用于制備安莎霉素氫醌藥物組合物的通用
操作，其包括使安莎霉素氫醌與含有抗壞血酸和海藻糖的溶液接觸；該操 作可以與本文中所述的氫鍵供體中的任何一種或本文中所述的抗氧化劑中 的任何一種或這兩者一起使用。然后將所生成的溶液凍干以制備凍干粉末。
所述組合物還可以含有金屬螯合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA) 或其鹽、DTPA(二亞乙基三胺五乙酸)或其鹽、EGTA或其鹽、NTA(次氮 基三乙酸)或其鹽、山梨醇或其鹽、酒石酸或其鹽、W-羥基亞氨基二乙酸酯 (iV-hydroxy iminodiacetate)或其鹽、羥乙基乙二胺四乙酸或其鹽、1-或3-丙二胺四乙酸或其鹽、1-或3-二氨基-2-羥基丙烷四乙酸或其鹽、葡糖酸鈉、 羥乙烷二膦酸或其鹽或者磷酸或其鹽。
所述組合物還可以含有一種或多種濕潤劑、乳化劑和潤滑劑(例如十二 烷基硫酸鈉或硬脂酸鎂)、著色劑、釋放劑、包衣劑、鄰，朱劑、矯味和芳香 劑、防腐劑、穩定劑和緩沖劑(例如檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、磷酸鹽、碳酸 氬鹽、碳酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽或蘋果酸鹽)、增溶劑(例如 聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、苯甲醇、乙醇、聚乙 二醇、丙二醇、甘油、環糊精或泊洛沙姆)或絡合劑(例如環糊精，尤其是 取代的P環糊精，如2-羥丙基-P、 二甲基p、 2-羥乙基|3、 3-羥丙基|3和三 曱基P)。
可用在本文所提供的藥物組合物中的適合的水性和非水性載體的實例 包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其適合的混合 物、植物油如橄欖油和可注射的有機酯如油酸乙酯。適當的流動性可以例 如通過使用包衣物質如卵鱗脂、在M物的情況下通過維持所需的顆粒大
19小以及通過使用表面活性劑來維持。
在一些實施方案中，所述組合物是無定形粉末。也能加入穩定無定形
粉末的賦形劑，如聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。 制備化合物的方法
許多方法可以適于產生本文所公開的化合物。 一般而言，步驟包括(l) 將安莎霉素轉化成17-去甲氧基-17-氨基類似物(例如17-AG或17-AAG)， (2)將安莎霉素的苯醌還原為氫醌，(3)任選形成氫醌的鹽，和(4)將所述化合 物/鹽與氫鍵供體合并，并任選與一種或多種上文所列出的其它組分合并。
含有苯醌的安莎霉素可以通過對產生該化合物的菌林進行發酵來獲得 (例如參見WO 03/072794和美國專利3,595,955)。或者，可以使用合成或 半合成方法來生產所述安莎霉素(參見美國專利5，387，584和WO 00/03737)。此外，存在提供分離的發酵物質如格爾德霉素的商業供應商； 因此，該類材料是易于獲得的。
例如，格爾德霉素可以分離自適宜微生物的發酵培養物，并且可以使 用本領域已知的多種官能化反應進行衍生化。代表性的實例包括金屬催化 的偶聯反應、氧化、還原、與親核試劑的反應、與親電試劑的反應、周環 反應、保護基團的安裝、保護基團的除去等。產生各種苯醌安莎霉素的類 似物的許多方法是本領域中已知的(例如，參見美國專利No. 4,261,989、 5,387,584和5,932,566，以及/ CTie附.1995, 38， 3806-3812，將其引入 本文作為參考)。
許多方法和反應條件可以用于還原安莎霉素的苯醌部分。可以使用連 二亞硫酸鈉作為還原劑。可使用的其它還原劑包括但不限于鋅粉與乙酸酐 或乙酸、抗壞血酸和電化學還原。通常，將格爾德霉素類似物溶于有機溶 劑如EtOAc中。可使用的其它溶劑包括但不限于二氯甲烷、氯仿、二氯乙 烷、氯苯、THF、 MeTHF、乙醚、二甘醇二曱醚、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE、 THP、 二噁烷、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、乙酸曱酯、2-丁酮、水以及 其混合物。然后在室溫下向反應器中以水溶液的形式加入2當量或更多當 量的連二亞硫酸鈉(5-30% (m/v)，或例如10% (m/v))。連二亞硫酸鈉的水溶液是不穩定的，因此需要在使用前新制備。對雙相混合物進行劇烈混合 以確保合理的反應速率。
還原完成后，可以直接使用粗反應產物(即，無需純化)制備本文所提 供的藥物組合物，從而將氫醌的氧化減至最低。
本文所提供的氫醌可以通過與酸反應或通過與氨基酸的酰面反應轉化
為鹽形式。在實例中，C-17烯丙基氨基被質子化，產生C-17銨鹽氫醌格 爾德霉素類似物。此外，不同于17-AAG (溶解度<100 ng/mL)，所形成的 C-17銨鹽氫醌具有在水溶液中高度溶解的額外優點(溶解度>200 mg/mL)。
通過在氮氣或其它惰性氣體或惰性氣體混合物氣氛下向在有機溶液中 的含有氫醌的安莎霉素中加入酸如HC1在有4幾溶劑如EtOAc、 DCM、 IPA 或二^惡烷中的溶液來形成氫醌的銨鹽；所述有機溶劑可以獨立地是丙酮、 二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、THF、 MeTHF、乙醚、二甘醇二曱醚、 1，2-二曱氧基乙烷、MTBE、 THP、 二喁烷、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、 乙酸甲酯或2-丁酮。
在產物從溶液中沉淀出來的情況下，通過過濾收集氫醌的銨鹽。在銨 鹽氫醌不沉淀出來的情況下，在減壓下濃縮反應溶液，得到產物。
通過使用有機或無機酸可以合成許多銨鹽氫醌安莎霉素。 一些可以使 用的酸包括但不限于HC1、 HBr、 H2S04、甲磺酸、笨璜酸、對曱苯磺酸、 三氟曱磺酸、樟腦磺酸、萘-l，5-二磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、環己烷氨基磺 酸、疏氰酸、萘-2-磺酸、草酸等。參見例如Berge等(1977) "Pharmaceutical Salts",/.尸/ffl/m 66:1-19。 pKa在約-10至約7、約-10至約4、約國IO 至約1和約-10至約-3的任何酸均可用于產生銨鹽氬醌。 制備組合物的方法
可以使用以下操作制備組合物在冰水浴中冷卻蒸餾水；可以向溶液 中用氬氣鼓泡。然后能加入氫鍵供體并使之溶解。然后能加入抗氧化劑和 任何其它另外的組分。 一旦所有固體均已經溶解，即加入氫醌安莎霉素并 除去冰水浴。當固體完全溶解后，將溶液凍干或噴霧干燥。然后將所生成 的粉末在氬氣下貯存。
21本文所公開的藥物組合物可以被特定地配制用于以固體或液體形式施
用，例如片劑、膠嚢劑、灌服劑(drench)(水性或非水性溶液或混懸劑)、散
劑、顆粒或糊劑。
組合物的施用
當本文所公開的藥物組合物用作抗增殖劑如抗癌劑時，它們可以單獨 施用或與另外的藥學上可接受的載體或稀釋劑 一起根據標準制藥實踐在藥 物組合物中組合施用。所述組合物可以口J3良或胃腸外施用。胃腸外施用包 括靜脈內、肌內、腹膜內、皮下和局部施用。 藥學用途和治療方法
本文還提供了治療癌癥、抑制Hsp90和/或治療增殖性障礙的方法，其 包括向需要其的患者口服施用治療有效量的上述化合物或藥物組合物中的 任意一種。在生理pH下，本文所公開的含有氫醌的化合物在體外和體內 迅速氧化為17-氨基取代的苯醌格爾德霉素類似物(例如17-AAG)。因此， 氬醌類似物與17-氨基取代的格爾德霉素類似物表現出類似的生物學活性 和治療特性，可以用于17-氨基取代的格爾德霉素類似物對其有用的所有 已知的治療適應癥。17-氨基取代的格爾德霉素類似物、特別是17-AG和 17-AAG是高度有效的和選擇性的Hsp90抑制劑。所述癌癥、腫瘤性疾病 和增殖性障礙選自胃腸道間質瘤(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、 乳癌、卵巢癌、前列腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黑素瘤、多發性 骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、 慢性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、真性紅細胞增多癥、霍奇金淋 巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、重鏈病、軟組織肉 瘤如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血 管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤 因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺 癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭腺癌、stadenocarcinoma、髓樣癌、支氣 管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、 維爾姆斯瘤、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管 細胞瘤、聽神經瘤、少突膠質瘤、腦膜瘤、神經母細胞瘤、— 見網膜母細胞
瘤、子宮內膜癌、濾泡型淋巴瘤、彌漫型大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、 肝細胞癌、曱狀腺癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、小細胞癌、特發性血小板 增多癥、特發性骨髓外化生、嗜酸性細胞增過綜合征、系統性肥大細胞病、 家族性嗜酸細胞過多、慢性嗜酸粒細胞白血病、曱狀腺癌、神經內分泌癌 和類癌瘤。
在某些實施方案中，所述癌癥選自胃腸道間質瘤、多發性骨髓瘤、前 列腺癌、乳癌、黑素瘤、慢性髓細胞白血病和非小細胞肺癌。
藥物組合物中的氫醌安莎霉素的實際劑量水平可以進行變化以獲得對 特定患者、組合物和施用方式而言有效實現所需治療響應并且對患者無毒 的化合物量。
選擇的劑量水平將取決于許多因素，包括所使用的具體格爾德霉素類 似物或其鹽的活性、施用途徑、施用時間、所采用的具體化合物的排泄或 代謝速率、吸收的速率和程度、治療的持續時間、與所采用的具體化合物 組合使用的其它藥物、化合物和/或物質、所治療的患者的年齡、性別、體 重、狀態、總體健康狀況和既往醫療史以及醫學領域中公知的類似因素。 施用劑量能在10 mg至2000 mg之間，或在50 mg至1500 mg之間，或 在100 mg至800 mg之間。例如，劑量能是700 mg。所述劑量能例如以 100和200 mg的片劑或膠嚢劑的形式^L施用。
所述組合物能每天、隔天、 一周三次、 一周兩次、 一周一次或兩周一 次施用。給藥方案能包括"休藥期"，即，能將藥物施用兩周，停用一周， 或無休藥期地連續施用。 組合療法
在一些實施方案中，本文所述的藥物組合物能與其它治療劑組合使用， 以便在治療癌癥中實現選擇性活性。在某些實施方案中，本文所述的格爾 德霉素類似物被用于降低正確折疊的Hsp90客戶蛋白的細胞水平，然后其 被第二治療劑有效抑制。例如，苯醌安莎霉素類似物與Hsp90的結合導致客戶蛋白靶向于蛋白酶體和隨后的降解。那么，使用靶向于并抑制蛋白酶
體的物質例如Velcade⑧導致細胞凋亡和細胞死亡增加。
能與本文所述的制劑組合使用的治療劑的一些實例包括烷化劑；抗血 管生成劑；抗代謝物；epidophyllotoxin;丙卡巴肼；米托蒽醌；鉑配位絡 合物；抗有絲分裂劑；生物反應調節物和生長抑制劑；激素/抗激素治療劑； 造血生長因子；蒽環族藥物；長春花屬藥物；絲裂霉素類；博來霉素類； 細胞毒核苷類；埃坡霉素類；淅皮海綿內酯；蝶啶族藥物；diynenes;以 及鬼臼毒素類。這些種類中特別有用的成員包括例如去甲柔紅霉素、柔紅 霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非 霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰嘌呤、吉西他濱、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒 素衍生物如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷、美法倉、長春堿、長春 新堿、異長春喊、多柔比星、長春地辛、環氧長春堿、紫杉醇、泰素(taxol) 泰索帝(taxotere)、多西他賽、順鉑、曱磺酸伊馬替尼或gemcitebine。
其它有用的物質包括雌莫司汀、卡鉑、環磷酰胺、博來霉素、 gemcitibine、異環磷酰胺(ifosamide)、美法倉、六甲密胺、塞替派、阿糖 胞苷、idatrexate、曲美沙特、達卡巴溱、L-天冬酰胺酶、喜樹堿、CPT-ll、 拓樸替康、ara-C、比卡魯胺、氟他胺、亮丙立德、吡啶并苯并吲味衍生物、 干擾素類和白介素類。特別有用的物質包括泰索帝、Gleevec(伊馬替尼)、 Tarceva (厄洛替尼)、Sutent (舒尼替尼)、Tykerb (拉帕替尼)和Xeloda (卡 培他濱)。
本文所述的制劑也能與放射治療聯合使用。化學治療劑/放射治療能根 據本領域公知的治療方案施用。對本領域技術人員而言顯而易見的是，化 學治療劑和/或放射治療的施用可根據所治療的疾病和所述化學治療劑和/ 或方文射治療對該疾病的已知作用而不同。治療方案(例如給藥劑量和施用次 數)可基于觀察到的所施用的治療劑(即抗腫瘤劑或放射)對患者的作用和觀 察到的所述疾病對所施用的治療劑的響應而不同。
而且， 一般而言，本文所述的格爾德霉素類似物和第 化學治療劑不 必須在同一藥物組合物中施用，并且由于不同的物理和化學性質可能必須通過不同的途徑施用。例如，格爾德霉素化合物能口服施用，而第二化學 治療劑通過靜脈內施用。在可能的情況下在同一藥物組合物中施用的施用 方式和施用適當性完全在本領域的臨床醫生的知識范圍內。初始施用可根 據本領域已有的方案進行，然后基于觀察到的作用，本領域的臨床醫師可 改進劑量、施用方式和施用次數。
化學治療劑或放射的具體選擇將取決于主治醫師的診斷和他們對于患 者情況的判斷以及適宜的治療方案。
格爾德霉素類似物和第二化學治療劑和/或放射可并行(例如，同時、 基本同時或在同 一治療方案內)或相繼施用，這取決于增殖性疾病的性質、 患者的狀況、實際選擇的與格爾德霉素類似物聯合(例如在單個治療方案內) 施用的化學治療劑和/或放射。
如果格爾德霉素類似物和化學治療劑和/或放射不同時或基本同時施 用，則對于不同的腫瘤，最佳的施用順序可以是不同的。因此，在某些情
況下，可首先施用格爾德霉素類似物，隨后施用化學治療劑和/或放射；在 另一些情況下，可首先施用化學治療劑和/或力文射，隨后施用格爾德霉素類 似物。可在單個治療方案中重復該交替施用。在評價所治療的疾病和患者 狀況后確定治療方案中的施用順序和每種治療劑施用的重復次數完全在本 領域醫師的知識范圍內。例如，可首先施用化學治療劑和/或放射，尤其是 如果其是細胞毒性劑，然后施用格爾德霉素類似物繼續進行治療，在確定 有利的情況下，隨后再施用化學治療劑和/或放射，依此類推，直到治療方 案完成。
因此，隨著治療的進行，根據經驗和知識，執業醫師能根據個體患者 的需要針對治療的組分施用(治療劑，即格爾德霉素類似物、化學治療劑或 放射)修改每個方案。
當格爾德霉素類似物與其它化學治療劑或與放射組合使用時，各物質 的劑量在大多數情況下將低于該物質單一療法所使用的相應劑量。 實施例
現已對本發明進行了一般性描述，通過參考下列實施例將更容易地理解本發明，包括下列實施例的目的僅在于舉例說明本發明的某些方面和實 施方案，并非旨在限制本發明。
實施例1
將化合物1 (0.450 g， 0.768 mmol， 1.0 eq)溶于DCM (50 mL)，與10% 連二亞硫酸鈉水溶液(50 mL)—起攪拌。將溶液攪拌30分鐘。收集有機層， 用Na2S04干燥，過濾并轉移至圓底燒瓶中。向該溶液中加入HC1的二噁烷 溶液(4 N， 0.211 mL， 1.1 eq)。將所生成的混合物在氮氣下攪拌30分鐘。從 溶液中緩慢析出黃色固體。通過將黃色固體用MeOH/EtOAc重結晶將其 純化，獲得0，386g化合物2。
實施例2
格爾德霉素
向無水DCM (5 mL)中加入格爾德霉素(1.12g， 2 mmol， 1 eq)。向該溶 液中加入在MeOH中的NH3 (9 mL， 100 mmol， 50 eq)，將其攪拌24小時。 屆時，用DCM稀釋反應溶液，用水萃取，隨后用稀HC1萃取。收集有機 層，用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮，獲得紫色固體。將該固體從丙
26酮/庚烷中重結晶2次，獲得0.239 17-氨基-17-脫曱氧基格爾德霉素。
將17-氨基-17-脫曱氧基格爾德霉素(0.55^ 1 mmol， 1 eq)溶于EtOAc (100 mL)。加入新配制的10%連二亞石克酸鈉水溶液(10 mL)，在室溫下攪 拌1小時。顏色從深紫色變為亮黃色，表明反應完全。分層，將有機相用 硫酸鎂干燥。用EtOAc(2xl0mL)清洗干燥劑。歷經20分鐘將合并的濾液 用1.5 M HC1的EtOAc溶液(l mL)酸化至pH 2。將所生成的漿液在室溫 下攪拌1.5小時。通過過濾分離出固體，用乙酸乙酯(10mL)清洗，真空干 燥，獲得產物(0.524g，產率87%)。
實施例3
向2L的圓底燒瓶中加入磁力攪拌子、蒸餾水(426 mL)，蓋上帶橡膠 隔膜的蓋子。將溶液在冰水浴中冷卻，將溶液用氬氣鼓泡20分鐘。隨后在
氬氣氣氛下于ox:攪拌溶液。
向溶液中加入(+)海藻糖二水合物(25.6 g， 67.7 mmol， 40% wt/wt，根據 全部固體的重量計算)。海藻糖粉末用約30秒完全溶解。向溶液中加入L-抗壞血酸(8.4 g， 47.9 mmol, 1.0叫，基于氫醌安莎霉素的量)。抗壞血酸固體 用約2.5分鐘完全溶解。
向澄清的溶液中加入固體形式的氫醌安莎霉素2 (29.9 g, 47.9 mraol， 1.0 eq)，移去水水浴。固體用約5-10分鐘完全溶解。
溶液變得更為粘稠和多泡，變成淡粉色。當固體完全溶解后，將粉色 溶液轉移至1.8 L的凍干器托盤中。
用另外50mL蒸餾水清洗燒瓶，將其內含物清洗至托盤上。凍干器按 照以下循環運行區段l-預冷凍-34°C， 0.5小時；區段2-主要干燥 -20。C， 15小時(真空下);區段3-次要干燥0°C， 30小時(真空下)；區 段4-保持2t)。C， 24小時(真空下)。
從凍干器中取出凍干器托盤，分離得到58.0g黃色粉末。
使用上述操作制備含有化合物2和賦形劑的組合物，所述賦形劑分別 是玉米淀粉、甘油單硬脂酸酯、右旋糖、果糖、纖維素、麥芽糖、甘露醇、 維生素E琥珀酸酯、硬脂酸和乳糖單水合物。將所有這些組合物以及含有
27海藻糖的組合物在室溫下貯存4周。在該周期結束時，沒有組合物含有超 過5%重量的17-AAG,從而證明了所有列出的賦形劑穩定氫醌安莎霉素 的能力。
能利用相似的操作使用本文所公開的任何其它氫鍵供體賦形劑或其等 價物來制備組合物。
爭賴及O參賴入
應當理解的是，本文所述的實施例和實施方案僅用于舉例說明目的， 本領域技術人員根據本發明將獲悉各種改進或變化，這些改進或變化也包 括在本申請的主旨和范圍以及所附權利要求的范圍內。本文引用的所有美 國專利和美國專利申請公布均作為參考整體引入本文用于所有目的。
權利要求
1.藥物組合物，其包含(1)氫鍵供體；和(2)式1的化合物或其藥學上可接受的鹽其中，就每次出現而言，獨立地W是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或鍵；R每次出現獨立地選自由氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基組成的組；R1是羥基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或鹵化物；R2是氫、烷基或芳烷基；或者R1和R2與它們所鍵合的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3和R4各自獨立地選自由氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(C(R)2)p]-R16組成的組；或者R3和R4一起代表4-8元任選取代的雜環；R5選自由H、烷基、芳烷基和式1a的基團組成的組其中R17獨立地選自由氫、鹵化物、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、酰基硫基、甲酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基組成的組；R6和R7均是氫；或者R6和R7一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(C(R)2)p]-R16；R9是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(C(R)2)p]-R16；R10和R11各自獨立地選自由氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(C(R)2)p]-R16組成的組；或者R10和R11與它們所鍵合的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；R12是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(C(R)2)p]-R16；R13和R14各自獨立地選自由氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(C(R)2)p]-R16組成的組；或者R13和R14與它們所鍵合的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；R16每次出現獨立地選自由氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19、-N(R18)C(O)OR19、-N(R18)SO2(R19)、-CON(R18)(R19)、-OC(O)N(R18)(R19)、-SO2N(R18)(R19)、-N(R18)(R19)、-OC(O)OR18、-COOR18、-C(O)N(OH)(R18)、-OS(O)2OR18、-S(O)2OR18、-OP(O)(OR18)(OR19)、-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)和-P(O)(OR18)(OR19)組成的組；p是1、2、3、4、5或6；R18每次出現獨立地選自由氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基組成的組；R19每次出現獨立地選自由氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基組成的組；或者R18和R19一起代表4-8元任選取代的環；R20、R21、R22、R24和R25每次出現獨立地是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；R26和R27每次出現獨立地選自由氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基組成的組；式6的立體中心的絕對立體化學可以是R或S或其混合物；雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合物。
2. 權利要求l的組合物，其中所述氫鍵供體是糖。
3. 權利要求1的組合物，其中式1的化合物選自下組 <formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>或其藥學上可接受的鹽。
4. 權利要求l的組合物，其中所述氫鍵供體是玉米淀粉、甘油、(Cl -C20)酸甘油酯、葡萄糖、果糖、麥芽糖、乳糖、海藻糖或甘露醇。
5. 權利要求1的組合物，其中氫鍵供體與氫醌安莎霉素的比例為約 5:95至約99:1 w/w。
6. 權利要求l-3中任一項的組合物，其中氫鍵供體與氫醌安莎霉素的 比例為約5:95至約80:20 w/w。
7. 權利要求l-3中任一項的組合物，其中氫鍵供體與氫醌安莎霉素的 比例為約5:95至約40:60 w/w。
8. 權利要求l的組合物，其中所述氫鍵供體是海藻糖或甘露醇；并且 海藻糖或甘露醇與氫醌安莎霉素的比例為約5:95至約40:60 w/w。
9. 藥物組合物，其包含(l)海藻糖或甘露醇；和(2)選自下組的氫醌安 莎霉素<formula>formula see original document page 5</formula>或其藥學上可接受的鹽，其中氫醌安莎霉素與海藻糖或甘露醇的比例為約 5:95至約80:20 w/w。
10.權利要求l-9中任一項的藥物組合物，其還包含抗氧化劑。
11. 治療過度增殖性障礙的方法，其包括向需要其的哺乳動物施用治 療有效量的權利要求1的組合物。
12. 權利要求ll的方法，其中所述哺乳動物是人。
13. 權利要求ll的方法，其中所述過度增殖性障礙是乳癌、多發性骨 髓瘤、前列腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、 慢性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、腎細胞癌、惡 性黑素瘤、胰腺癌、肺癌、結腸直腸癌、結腸癌、腦癌、腎癌、頭頸癌、 膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌或骨髓增生異常綜合征。
14. 抑制Hsp卯的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求1的 組合物。
全文摘要
本發明提供了被能形成氫鍵的化合物穩定的氫醌格爾德霉素類似物的藥物組合物和所述組合物的用途。
文檔編號A61K31/7016GK101677991SQ200880019951
公開日2010年3月24日 申請日期2008年4月11日 優先權日2007年4月12日
發明者J·L·賴特, J·R·波特 申請人:英菲尼蒂發現公司