包含胰島素衍生物的藥物制劑的制作方法

專利名稱：：包含胰島素衍生物的藥物制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及酰化胰島素的可溶性藥物組合物，其具有延長的作用特征和高鋅含量以及檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物。本發明還涉及制備具有延長的作用特征和高鋅含量的組合物的方法和用于制備治療糖尿病的組合物的方法。
背景技術：
：當前，1型糖尿病和2型糖尿病兩種類型糖尿病的治療依賴于所謂的胰島素強化治療的程度都越來越高。根據此方案，用多個日胰島素注射治療患者，所述注射包括一個或兩個長效胰島素的日注射以覆蓋基礎胰島素要求，并補充以速效胰島素推注以覆蓋關于食物的胰島素要求。胰島素是在胰腺的朗格罕氏島中產生的51個氨基酸的肽激素。其主要功能是作為單體通過結合并激活跨膜受體來促進葡萄糖分子跨脂肪和肌肉組織細胞膜的運輸。胰島素的突出性質是其能夠締合成六聚體，該激素以這種形式防止在生物合成和儲存期間被化學和物理降解。對胰島素的X-射線晶體圖研究顯示六聚體由三個通過3折旋轉軸相連的二聚體構成。這些二聚體通過位于3折軸上的芯的兩個鋅的相互作用而緊密締合。胰島素的兩個六聚體可以締合成十二聚體胰鳥素復合體，十二聚體胰島素復合體可以締合成甚至更大的復合體，例如，兩個、3個或4個十二聚體一起形成復合體。胰島素制劑中鋅的存在增加了胰島素自締合的趨勢。制劑中所存在的鋅越多，則胰島素根據條件自締合成六聚體或甚至更大的胰島素復合體的趨勢也更高。由于通過毛細血管壁自注射位點的吸收與組裝體大小呈負相關性(單體比二聚體稀收快，二聚體又比六聚體吸收快等)，因此較大胰島素復合體的形成將把胰島素的臨床性質限制在基礎特征(basalprofile)。當以高濃度藥物制劑形式將人胰島素注射到皮下組織時，胰島素主要自締合成六聚體，在此處相對較慢地解離成單體。六聚體和二聚體的胰島素比單體穿透毛細血管壁慢。因此，當注射基礎(basal)胰島素時，希望存在盡可能少的單體。國際專利申請WO99/24071公開了一種阻止胰島素自締合成二聚體、四聚體和六聚體的方法。自締合受組氨酸存在的阻止。公開號為WO2007/041481的國際專利申請涉及的制劑包含選自中效和長效胰島素的胰鳥素，其具有有效量的螯合劑和酸化劑以增強患者吸收速率或吸收量。螯合劑可以選自很多化合物，例如EDTA或檸檬酸。據信螯合劑將鋅拉出胰島素，從而更有利于單體形式的胰島素而非六聚體形式。希望具有其中胰島素以十二聚體形式存在的可溶性胰島素制劑。
發明內容本發明涉及包含胰島素衍生物的可溶性藥物制劑，其中所述制劑還包含a)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；b)桿檬酸一水合物和/或組氨酸化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。在本發明的一個方面中，涉及包含胰島素衍生物的耐儲存的(shelf-stable)可溶性藥物制劑，其中所述制劑還包含a)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；b)檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。在本發明的一個方面中，涉及用作藥物的包含胰島素衍生物的可溶性藥物制劑，其中所述制劑還包含a)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；b)檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。在本發明的一個方面中，涉及包含胰島素衍生物的可溶性藥物制劑，其7中所述制劑還包含a)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；b)檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢，以及c)具有取代基-W-X-Y-Z的胰島素衍生物，所述取代基連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基上，所述取代基具有通式-W-X_Y-Z其中W為在側鏈上具有羧酸基團的cc-氨基酸殘基，該殘基與其羧酸基團之一形成酰胺基團，該酰胺基團連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基上；由2、3或4個cc-氨基酸殘基經由酰胺羰基鍵連接構成的鏈，該鏈-經由酰胺鍵-連接至母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上，W的氨基酸殘基選自具有中性側鏈的氨基酸殘基和在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基，從而W具有至少一個在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基；或X與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基之間的共價鍵；X為-￡0-；-CH(COOH)￡0-；-CO-N(CH2COOH)CH2￡0-；-CO_N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2￡0-;-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-;-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-;一CO-NHCH(COOH)(CH2)4NH￡0-；'—CO-N(CH2CH2COOH)CH2￡0-;或—CO-N(CH2COOH)CH2CH2￡0-，其a)在W是氨基酸殘基或氨基酸殘基鏈時，經由下劃線的碳的鍵與W中的氨基形成酰胺鍵；或b)在W為共價鍵時，經由下劃線的羰基碳的鍵與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基形成酰胺鍵；Y為-(CH2)'"-，其中m為6至32的整數；二價烴鏈，包含1、2或3個-CH-CH-基團和足以使該鏈中碳原子的總數介于10至32之間的多個-CHr基團；并且Z為-COOH;,-CO-Asp;-CO-Glu;-CO-Gly;-CO-Sar;-CH(COOH)2;-N(CH2COOH)2;-S03H;或-P03H，前提條件是當W為共價鍵且X為-CO-時，Z不為-COOH。在本發明的一個方面，涉及檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物在包含胰島素衍生物和鋅離子的可溶性藥物制劑中的用途，其中所述檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物的使用量足以增加所述胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。在本發明的一個方面，涉及用于制備可溶性藥物制劑的方法，該方法包括a)提供包含胰島素衍生物的水相；b)提供每6個胰島素衍生物分子大于約4個的鋅離子；c)提供檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物以增加胰島素衍生物自締合混合水相、鋅離子和檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物以形成可溶姓藥物制劑。在本發明的一個方面，涉及用于制備耐儲存的可溶性藥物制劑的方法，該方法包括a)提供包含胰烏素衍生物的水相；b)提供每6個胰島素衍生物分子大于約4個的鋅離子；c)提供檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體形式的趨勢；混合水相、鋅離子和種檬酸一水合物和/或組氨酸化合物以形成可溶性藥物制劑。所有的圖都是基于LysB29Ne-十六烷二酰基(hexadecandioyl)-"GludesB30人胰島素制劑的尺寸排阻色語的結果而得的。圖1:在5'C和37。C，LysB29Ne-十六烷二酰基個GludesB30人胰島素作為HMWA的分數與鋅濃度和儲存時間的圖。圖2:在5。C和37。C,LysB29Ne-十六烷二酰基卞GludesB30人胰島素作為十二聚體的分數與鋅濃度和儲存時間的圖。圖3:在37。C，LysB29Ne-十六烷二酰基個GludesB30人胰島素作為單體的分數與鋅濃度和儲存時間的圖。圖4:在5。C和37。C，LysB29Ne-十六烷二酰基卞GludesB30人胰島素作為HMWA的分數與組氨酸濃度和儲存時間的圖。圖5:在5'C和37。C，LysB29Ns-十六烷二酰基卞GludesB30人胰島素作為十二聚體的分數與組氨酸濃度和儲存時間的圖。圖6:在37。C,LysB29Ne-十六烷二酰基-"GludesB30人胰島素作為單體的分數與組氨酸濃度和儲存時間的圖。圖7:在5。C和37。C，LysB29Ns-十六烷二酰基卞GludesB30人胰島素作為HMWA的分數與組氨酸濃度和儲存時間的圖。200880019505.5說明書第6/61頁圖8:在5。C和37。C，LysB29Ns-十六烷二酰基卞GludesB30人胰島素作為十二聚體的分數與組氨酸濃度和儲存時間的圖。圖9:在37。C，LysB29Ns-十六烷二酰基個GludesB30人胰島素作為單體的分數與組氨酸濃度和儲存時間的圖。圖10:在5。C和37。C，LysB29Ne-十六烷二酰基卞GludesB30人胰島素作為HMWA的分數與檸檬酸鹽濃度和儲存時間的圖。圖11:在5。C和37。C，LysB29Ne-十六烷二酰基-y-GludesB30人胰島素作為十二聚體的分數與檸檬酸鹽濃度和儲存時間的圖。圖12:在37。C，LysB29Ns-十六烷二酰基卞GudesB30人胰島素作為單體的分數與檸檬酸鹽濃度和儲存時間的圖。定義術語"二聚體"是指非共價締合的兩個胰島素分子。術語"六聚體"的使用是指6個胰島素分子或3個胰島素二聚體非共價締合成的胰島素復合體。該復合體可以包含離子并被離子穩定，所述離子如鋅離子或鈣離子。術語"十二聚體"的使用是指12個胰島素分子非共價締合成的復合體。術語"高分子量締合物"或"hmwa"是指大于胰島素十二聚體復合體的復合體，也就是說多于12個胰島素分子非共價締合成的復合體。如本丈所用的術語"組氨酸化合物"是指氨基酸L-組氨酸和D-組氨酸、以及L-組氨酸和D-組氨酸的氨基酸類似物。此類類似物包括但不限于含有組氨酸的二肽和三肽，例如但不限于His-Gly、Gly-His,Ala-His、3甲基-His、1甲基-His、肌肽、His-Ser和His-Ala。如本文所用的術語"檸檬酸鹽化合物"是指羧酸檸檬酸以及它們的鹽，此類鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋅鹽、鈣鹽、鎂鹽和銨鹽。短語"鋅復合體形成化合物"是指種檬酸鹽化合物或組氨酸化合物。本文所用的"耐儲存的(shelf-stable)"是指藥物制劑中的大部分胰島素分子以胰島素十二聚體存在，小部分的胰島素分子以胰島素單體存在。例如，在37。C儲存4周的藥物制劑以使用苯酚的SEC測量時，在該藥物制劑中包含至少約76%、至少約77%、至少約78%、至少約79%、至少約80%或至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或至少約99.8%的胰島素分子以十二聚體存在；在37'C儲存4周的藥物制劑用不使用笨酚的SEC測量時，包含至多約5%、至多約4.5%、至多約4%、至多約3.5%、至多約3.0%、至多約2.5%、至多約2.0%或至多約1,5%的胰島素分子以胰島素單體存在。短語"使用苯酚的SEC"或"使用苯酚的尺寸排阻色i普"是指使用丁SK-GELSuperSW2000柱子，用由下列物質組成的洗脫液在室溫下以0.3mUmin進行等度洗脫10mM三羥曱基氨基甲烷、140mMNaCl和2mM苯酚，pH7.4。結果表示為基于各物質的相對峰面積的％十二聚體和％H隨A。短語"不使用苯酚的SEC"或"不使用苯酚的尺寸排阻色譜"是指使用Superdex200(10/300GL)柱子，用由下列物質組成的洗脫液在室溫下以0.5mL/min進行等度洗脫10mM三羥甲基氨基曱烷、140mMNaCl，pH7.4。結果表示為基于單體峰的相對峰面積的。/。單體。"速效胰島素"是指在注入皮下組織后能立即起作用的胰島素。本文所用的"胰島素類似物"是指分子結構可在形式上由天然產生的胰島素結構(如，人胰島素的結構)通過如下方法衍生的多肽在天然產生的胰島素中剔除和/或改變至少一個氨基酸殘基和/或添加至少一個氨基酸殘基。所添加和/或改變的氨基酸殘基可以是可編碼的(codable)氨基酸殘基或其他天然產生的殘基或純合成的氨基酸殘基。在本發明的方面中，最多修飾17個氨基酸。在本發明的方面中，最多修飾15個氨基酸。在本發明的方面中，最多修飾IO個氨基酸。在本發明的方面中，最多修飾8個氨基酸。在本發明的方面中，最多修飾7個氨基酸。在本發明的方面中，最多修飾6個氨基酸。在本發明的方面中，最多修飾5個氨基酸。在本發明的方面中，最多修飾4個氨基酸。在本發明的方面中，最多修飾3個氨基酸。在本發明的方面中，最多修飾2個氨基酸。在本發明的方面中，最多修飾l個氨基酸。"desB30胰島素"、"desB30人胰島素"是指缺乏B30氨基酸殘基的天然胰島素或其類似物。類似地，"desB29desB30胰島素'，或"desB29desB30人胰島素"是指缺乏B29和B30氨基酸殘基的天然胰島素或其類似物。"BP、"A1"等分別是指在胰島素的B鏈上位置1(自N末端起計數)上的氨基酸殘基和在胰島素的A鏈中位置1(自N末端起計數)上的氨基酸殘基。在特定位置的氨基酸殘基也可以表示為例如PheBl,它是指在位置Bl上的氨基酸殘基為苯丙氨酸殘基。本文所用的"胰島素"是指人胰島素、豬胰島素或牛胰島素，其具有CysA7與CysB7以及CysA20與CysB19之間的二硫鍵、以及CysA6與CysAll之間的內部二硫鍵。所謂"母胰島素"是指天然產生的胰島素，如人胰島素或豬胰島素。或者，母胰島素可為胰島素類似物。如本文所用的術語"不鈍化"是指當配制在一個制劑中時，速效胰島素和酰化胰鳥素二者均具有與在單獨制劑中給予胰島素和酰化胰島素時相同或基本上相同的作用特征。在說明書和實施例中使用下列筒寫HPLC高效液相色語SEC尺寸排阻色語Tris三(羥曱基)氨基曱烷Zn2+/6ins每6個胰島素衍生物分子的鋅離子本文所引用的所有參考文獻(包括公開物、專利申請、和專利)均全文以引用方式并入本文，其并入程度如同各參考文獻單獨且特定地顯示而以引用方式并入并且在本文中全文列出(法律所允許的最大程度)。本文所用的所有標題和小標題僅為了方便，不應理解為是以任何方式對本發明的限制。本文所提供的任何和所有實例或示例性語言(如，"例如")的使用僅為更好地說明本發明，除非另外聲明，否則不引起對本發明范圍的限制。認為說明書中的語言不應說明任何未在權利要求中的元素是實施本發明所必須的。本文引入和并入的專利文件僅為了方便，并不影響這些專利文件的實用性、專利權可獲得性、和/或強制性的任何方面。如適用法律所允許的，本發明包括所附權利要求書中所述主題的所有變化形式和等同物。發明描述本發明是基于對下面現象的認識檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物在含有相對較高量的鋅離子的可溶性藥物制劑中的存在能增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。因此，本發明可溶性藥物制劑中的大部分胰島素衍生物以十二聚體形式存在，這使得制劑具有均勻分散的自締合的胰島素衍生物。本發明涉及包含胰島素衍生物的可溶性藥物制劑，其中所述制劑還包含a)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；b)檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。在本發明的一個方面中，涉及包含胰島素衍生物的耐儲存的可溶性藥物制劑，其中所述制劑還包含a)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；b)杵檬酸一水合物和/或組氨酸化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。在本發明的一個方面，涉及用作藥物的包含胰島素衍生物的可溶性藥物制劑，其中所述制劑還包含a)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；b)檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。在本發明的一個方面中，涉及包含胰島素衍生物的可溶性藥物制劑，其中所迷制劑還包含a)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；14b)檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢；以及c)具有取代基-W-X-Y-Z的胰島素衍生物，所述取代基連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基上，所述取代基具有通式-W-X-Y-Z其中W為在側鏈上具有羧酸基團的cc-氨基酸殘基，該殘基與其羧酸基團之一形成酰胺基團，該酰胺基團連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上；由2、3或4個a-氨基酸殘基經由酰胺羰基鍵連接構成的鏈，該鏈-經由酰胺鍵-連接至母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基上，W的氨基酸殘基選自具有中性側鏈的氨基酸殘基和在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基，從而W具有至少一個在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基；或X與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的￡-氨基之間的共價鍵；X為-￡0-;-CH(COOH)GO-；一CO-N(CH2COOH)CH2￡0-;—CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2￡0-；—CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-;—CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-；—CO-NHCH(COOH)(CH2)4NH￡0-;—CO-N(CH2CH2COOH)CH2￡0-;或—CO-N(CH2COOH)CH2CH2￡0-,其a)在W是氨基酸殘基或氨基酸殘基鏈時，經由下劃線的碳的鍵與W中的氨基形成酰胺鍵；或b)在W為共價鍵時，經由下劃線的羰基碳的鍵與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基形成酰胺鍵；Y為-(CH2)m-，其中m為介于6至32之間的整數；二價經鏈，包含1、2或3個-CH-CH-基團和足以使該鏈中碳原子的總數介于10至32之間的多個-CH2-基團；并且Z為一COOH;,—CO-Asp;-CO-Glu;-CO-Gly;一CO-Sar;-CH(COOH)2;-N(CH2COOH)2;,-S03H;或-P03H，前提條件是當W為共價鍵且X為-CO-時，Z不為-COOH。在本發明的一個方面，涉及檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物在包含胰島素衍生物和鋅離子的可溶性藥物制劑中的用途，其中所迷檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物的使用量足以增加所迷胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。在本發明的一個方面，涉及用于制備可溶性藥物制劑的方法，該方法包括a)提供包含胰島素衍生物的水相；b)提供每6個胰島素衍生物分子大于約4個的鋅離子；c)提供檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體形式的趨勢；混合水相、鋅離于和檸檬酸一水合物或組氨酸化合物以形成可溶性藥物制劑。在本發明的一個方面>涉及用于制備耐儲存的可溶性藥物制劑的方法，包括a)提供包含胰島素衍生物的水相；b)提供每6個胰島素衍生物分子大于約4個的鋅離子；c)提供檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體形式的趨勢；混合水相、鋅離子和檸檬酸一水合物或組氨酸化合物以形成可溶性藥物制劑。本發明總結在下列段落中1、一種可溶性藥物制劑，包含胰島素衍生物，其中所述制劑還包含a)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；b)檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。2、耐儲存的可溶性藥物制劑，包含胰島素衍生物，其中所述制劑還包含a)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；b)檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。3、用作藥物的可溶性藥物制劑，包含胰島素衍生物，其中所述制劑還包含a)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；b)檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。4、根據l、2、3段所述的藥物制劑，其中所述制劑包含每6個胰島素衍生物分子大于4.3個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于4.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于4，7個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于4.9個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分于大于5.5個的鋅原于、每6個胰島素衍生物分子大于6,5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于7.0個的鋅原子或每6個胰17島素衍生物分子大于7.5個的鋅原子。5、根據1至4段所述的藥物制劑，其中所述制劑包含每6個胰島素衍生物分子至多12個的鋅離子。6、根據1至5段所迷的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含每6個胰島素衍生物分子4.3至12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子4.5至12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子4.7至12個鋅離子和每6個胰島素衍生物分子4.9至12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子5至11.4個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子5.5至10個鋅原子、每6個胰島素^f汙生物分子6至10.5個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子6.5至10個鋅原子或每6個胰島素衍生物分子7至9個鋅原子。7、根椐1至6段所述的藥物制劑，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物與鋅離子之間的摩爾比為0.05至10。8、根據1至7段所述的藥物制劑，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物與鋅離子之間的摩爾比為0.1至2、0.1至1或0.2至1。9、根據1至8段所述的藥物制劑，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物以至多4mM的量存在。10、根據1至9段所述的藥物制劑，其中所述檸檬酸一水合物和/或所迷組氨酸化合物以0.05mM至4mM、0.1mM至2mM或0.1至1.8mM的量存在。11、根據1至IO段所述的藥物制劑，其中所述檸檬酸一水合物和/或所迷組氨酸化合物以至多1mM的量存在。12、根據1至11段所述的藥物制劑，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物以0.05mM至0.95mM的量存在。13、根據1至12段所述的藥物制劑，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物以O.lmM至0.9mM、0.1mM至0.8mM、0.1mM至0.7mM、0.1mM至0.6mM、0.2mM至0.9mM、或0.2mM至0.8mM的量存在。14、根據1至13段所述的藥物制劑，其中在37。C儲存4周后，以使用苯酚的SEC測量時，至少76。/。的胰島素衍生物分子以十二聚體存在。15、根據1至14段所述的藥物制劑，其中在37。C儲存4周后，以使用苯酚的SEC測量時，藥物制劑中至少77%、至少78。/。、至少79%、至少80%、或至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99°/。、或至少99.8%的胰島素分子以十二聚體存在。16、根據1至17段所述的藥物制劑，其中在37。C儲存4周后，以不用苯朌的SEC測量時，至多5。/。的胰島素衍生物分子以單體存在。17、根據1至16段所述的藥物制劑，其中在37'C儲存4周后，以不用苯酚的SEC測量時，至多4.5%、至多4%、至多3.5%、至多3.0%、至多2.5%、至多2.0%或至多1.5%的胰島素衍生物分子以單體存在。18、根據l至17段所述的藥物制劑，其中所述組氨酸化合物為含有組氨酸的二肽或含有組氨酸的三肽。19、根據18段所述的藥物制劑，其中所述組氨酸化合物為L-組氨酸u20、根據1-19段所述的藥物制劑，其中所述胰島素衍生物選自人胰島素的胰島素衍生物、desB30人胰島素的胰島素衍生物、胰島素類似物的胰島素衍生物、酰化人胰島素、酰化desB30人胰島素、酰化胰島素類似物、酰化牛胰島素和酰化豬胰島素。21、根據1至20段所述的藥物制劑，其中所述胰島素衍生物具有取代基-W-X-Y-Z,所述取代基連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基上，所述取代基具有通式-W-X-Y-Z,其中W為，在側鏈上具有羧酸基團的cx-氨基酸殘基，該殘基與其羧酸基團之一形成酰胺基團，該酰胺基團連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上；由2、3或4個cc-氨基酸殘基經由酰胺羰基鍵連接構成的鏈，該鏈-經由酰胺鍵-連接至母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上，W的氨基酸殘基選自具有中性側鏈的氨基酸殘基和在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基，從而W具有至少一個在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基；或x與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基之間的共價鍵；X為-￡0-；-CH(COOH)gO-;—CO-N(CH2COOH)CH2￡0-;—CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2￡0-;一CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-;—CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-;一CO-NHCH(COOH)(CH2)4NH￡0-;—CO-N(CH2CH2COOH)CH2￡0-;或—CO-N(CH2COOH)CH2CH2￡0-,其a)在W是氨基酸殘基或氨基酸殘基鏈時，經由下劃線的碳的鍵與W中的氨基形成酰胺鍵；或b)在W為共價鍵時，經由下劃線的羰基碳的鍵與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基形成酰胺鍵；Y為_(CH2)m-，其中m為介于6至32之間的整數；二價烴鏈，包含1、2或3個-CH-CH-基團和足以使該鏈中碳原子的總數介于10至32之間的多個-CH2-基團；并且Z為-COOH;-CO-Asp;-CO-Glu;-CO-Gly;-CO-Sar;-CH(COOH)2;-N(CH2COOH)2;-S03H;或—P03H，前提條件是當W為共價鍵且X為-CO-時，Z不為-COOH。22、根據21段所述的藥物制劑，其中所述制劑含有選自下列的胰島素衍生物NEB29-(Na-(HOOC(CH2)14CO)-i-Glu)des(B30)人胰島素；NsB29—(Na-(HOOC(CH2)15CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NcB29—(Na-(HOOC(CH2)16CO)-pGlu)des(B30)人胰島素；NsB29—(Na-(HOOC(CH2)17CO)-y-Glu)des(B30)人胰島素；N"29—(Na-(HOOC(CH2)18CO)-i-Glu)des(B30)人胰島素；NsB29-(Na-(HOOC(CH2)16CO)-x-Glu-N-(丫-Glu))des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(Asp-OC(CH2)16CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；N￡B29—(Na-(Glu-OC(CH2)14CO)-j-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29-(N°-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰島素；NEB29-(Na-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30)人胰島素；NeB29-(N。-(HOOC(CH2)16CO)-ct-Glu-N-(p-Asp))des(B30)人胰島素;NeB29—(Na-(Gly-OC(CH2)13CO)-y-Glu)des(B30)人胰島素；N￡B29—(Na-(Sar-OC(CH2)l3CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)13CO)-x_Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)l3CO)-p-Asp)des(B30)人胰島素；NEB29—(Na-(HOOC(CH2)13CO)-a-Glu)des(B30)人胰島素；NcB29—(Na-(HOOC(CH2)l6CO)-_x-D-Glu)des(B30)人胰島素；NEB"-十六烷二酰基于GludesB30人胰島素；以及NEB29—(Na-(HOOC(CH2)14CO)-(3-D-Asp)des(B30)人胰島素。23、根據1至20段所述的藥物制劑，其中所述胰島素衍生物為NeB29-。-羧基-十五烷酰基-Y-L-谷氨酰基酰胺desB30人胰島素或NeB^-o)-羧基-十五烷酰基-，氨基-丁酰基desB30人胰島素。24、根據1-23段所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑還包含速效胰島素。25、根據24段所述的藥物制劑，其中所述速效胰島素為AspB28人胰島素、LysB3GluB29人胰島素和/或LysB28ProB29人胰島素。2126、根據1至25段所述的藥物制劑，其中所迷藥物制劑還包含一種或多種選自下列的賦形劑防腐劑、緩沖劑、穩定劑、膨脹劑、栽體、等滲劑和表面活性劑。27、根據1至26段所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH介于6.5至8.5之間。28、根據1至27段所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH介于7.0至8.0或7.4至7.6之間。29、一種可溶性藥物制劑，包含胰島素，其中所迷制劑還包含a)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；b)檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢；以及c)具有取代基-W-X-Y-Z的胰島素衍生物，所述取代基連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上，所述取代基具有通式-W-X-Y-Z其中W為在側鏈上具有羧酸基團的cx-氨基酸殘基，該殘基與其羧酸基團之一形成酰胺基團，該酰胺基團連接在母胰鳥素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上；由2、3或4個a-氨基酸殘基經由酰胺羰基鍵連接構成的鏈，該鏈-經由酰胺鍵-連接至母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上，W的氨基酸殘基選自具有中性側鏈的氨基酸殘基和在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基，從而W具有至少一個在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基；或X與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基之間的共價鍵；X為-￡0-;-CH(COOH)￡0-;—CO-N(CH2COOH)CH2￡0-;—CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2￡0-；—CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-;—CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-；一CO-NHCH(COOH)(CH2)4NH￡0-;—CO-N(CH2CH2COOH)CH2￡0-;或—CO-N(CH2COOH)CH2CH2￡0-，其a)在W是氨基酸殘基或氨基酸殘基鏈時，經由下劃線的碳的鍵與W中的氨基形成酰胺鍵；或b)在W為共價鍵時，經由下劃線的羰基碳的鍵與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基形成酰胺鍵；Y為-(CH2)m-，其中m為介于6至32之間的整數；二價烴鏈，包含l、2或3個-CH-CH-基團和足以使該鏈中碳原子的總數介于10至32之間的多個-CH2-基團；并且Z為-COOH;-CO-Asp;-CO-Glu;-CO-Gly;-CO-Sar;-CH(COOH)2;-N(CH2COOH)2;-S03H;或-P03H，前提條件是當W為共價鍵且X為-CO-時，Z不為-COOH。30、根據29段所述的藥物制劑，其中所述制劑包含每6個胰島素衍生物分子大于4.3個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于4.5個的4辛原子、每6個胰島素衍生物分子大于4.7個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于4.9個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于5.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于6.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于7.0個的鋅原子、或每6個胰島素衍生物分子大于7.5個的鋅原子。31、根據29至30段所述的藥物制劑，其中所迷制劑包含每6個胰島素衍生物分子至多12個的鋅離子。32、根據29至31段所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含每6個胰島素衍生物分子4.3至12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子4.5至12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子4,7至12個鋅離子和每6個胰島素衍生物分子4.9至12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子5至11.4個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子5.5至10個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子6至10.5個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子6.5至10個鋅原子或每6個胰島素衍生物分子7至9個鋅原子。33、根據29至32段所述的藥物制劑，其中所述檸檬酸一水合物和/或所迷組氨酸化合物與鋅離子之間的摩爾比為0.05至10。34、根據29至33段所迷的藥物制劑，其中所述檸檬酸一水合物和/或所迷組氨酸化合物與鋅離子之間的摩爾比為0.1至2、0.1至1或0.2至1。35、根據29至34段所述的藥物制劑，其中所述檸檬酸一水合物和/或所迷組氨酸化合物以至多4mM的量存在。36、根據39至35段所迷的藥物制劑，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物以0.05mM至4mM、0.1mM至2mM或0.1至1.8mM的量存在。37、根據29至36段所述的藥物制劑，其中檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物以至多lmM的量存在。38、根據29至37段所述的藥物制劑，其中所述檸檬酸一水合物和/或所迷組氨酸化合物以0.05mM至0.95mM的量存在。39、根據29至38段所述的藥物制劑，其中所述檸檬酸一水合物和/或所迷組氨酸化合物以0.1mM至0.9mM、0,1mM至0.8mM、或0.1mM至0.7mM、或0.1mM至0.6mM、或0.2mM至0.9mM、或0.2mM至0.8mM的量存在。40、根據29至39段所述的藥物制劑，其中在37。C儲存4周后，以使用苯酚的SEC測量時，至少76%的胰島素衍生物分子以十二聚體存在。41、根椐29至40段所述的藥物制劑，其中在37。C儲存4周后，以使用苯酚的SEC測量時，藥物制劑中至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、或至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或至少99,8%的胰島素分子以十二聚體存在。42、根據29至41段所述的藥物制劑，其中在37'C儲存4周后，以不用笨酚的SEC測量時，至多5%的胰島素衍生物分子以單體存在。43、根據29至42段所述的藥物制劑，其中在37。C儲存4周后，以不用苯酚的SEC測量時，至多4.5%、至多4%、至多3.5%、至多3.0%、至多2.5%、至多2.0%、或至多.5%的胰烏素衍生物分子以單體存在。'44、根據29至43段所述的藥物制劑，其中所述組氨酸化合物為含有組氨酸的二肽或含有組氨酸的三肽。45、根椐29至44段所述的藥物制劑，其中所述組氨酸化合物為L-組氨酸。46、根據29至45段所述的藥物制劑，其中所述制劑包含選自下列的胰島素衍生物NeB29—(Na-(HOOC(CH2)14CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)l5CO)-y-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29-(Na-(HOOC(CH2)16CO)-x-GIu)des(B30)人胰島素；NsB29—(Na-(HOOC(CH2)17CO)-x-GIu)des(B30)人胰島素；NsB29—(Na-(HOOC(CH2)18CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NEB29-(Na-(HOOC(CH2)16CO)-y-G1u-N-Ct-G1u))des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(Asp-OC(CH2)16CO)-y-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(Glu-OC(CH2)l4COKx-Glu)des(B30)人胰島素；NtB29-(Na-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰島素；NcB29-(Na-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30)人胰島素；NEB29-(Na-(HOOC(CH2)16CO)-a-Glu-N-(卩-Asp))des(B30)人胰島素；N￡B29—(Na-(Gly-OC(CH2)13CO)-y-Glu)des(B30)人胰島素；NcB29—(Na-(Sar-OC(CH2)l3CO)-工-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)l3CO)-i-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)13CO)-|3-Asp)des(B30)人胰島素；NcB29—(Na-(HOOC(CH2)l3CO)-a-Glu)des(B30)人胰島素；NEB29—(Na-(HOOC(CH2)l6CO)-j-D-Glu)des(B30)人胰島素；N^"-十六烷二酰基-x-GludesB30人胰島素；以及NeB2<)—(Na-(HOOC(CH2)14CO)-p-D-Asp)des(B30)人胰島素。47、根據29至46段所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑還包含速效胰島素。48、根據47段所迷的藥物制劑，其中所述速效胰島素為AspB28人胰島素、LysB3GluB29人胰島素和/或LysB28ProB29人胰島素。49、根據29至48段所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑還包含一種或多種選自下列的賦形劑防腐劑、緩沖劑、穩定劑、膨脹劑、載體、等滲劑和表面活性劑。50、根據29至49段所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH介于6.5至8.5之間。51、根據29至50段所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH介于7.0至8.0或7.4至7.6之間52、檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物在包含胰島素衍生物和鋅離子的可溶性藥物制劑中的用途，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物的使用量足以增加所述胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。53、根據52段所述的用途，其中所迷藥物制劑包含每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅離子。54、根據52至53段所述的用途，其中所迷制劑包含每6個胰島素衍生物分子大于4.3個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于4.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于4.7個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于4.9個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于5.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于6.5個的鋅原子、每6個胰烏素衍生物分子大于7.0個的鋅原子、或每6個胰島素衍生物分子大于7.5個的鋅原子。55、根據52至54段所述的用途，其中所述制刑包含每6個胰島素衍生物分子至多12個的鋅離子。56、根據52至55段所述的用途，其中所述藥物制劑包含每6個胰島素衍生物分子4.3至12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子4.5至12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子4.7至12個鋅離子和每6個胰島素衍生物分子4.9至12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子5至11.4個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子5.5至10個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子6至10.5個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子6.5至10個鋅原子或每6個胰島素衍生物分子7至9個鋅原子。57、根據52至56段所迷的用途，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物與鋅離子之間的摩爾比為0.05至10。58、根據52至57段所述的用途，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物與鋅離子之間的摩爾比為0.1至2、0.1至1或0.2至1。59、根據52至58段所述的用途，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物以至多4mM的量存在。60、根據52至59段所迷的用途，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物以0.05mM至4mM、0.1mM至2mM或0.1至1.8mM的量存在。61、根據52至60段所述的用途，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物以至多1mM的量存在。62、根據52至61段所述的用途，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物以0.05mM至0.95mM的量存在63、根據52至62段所述的用途，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物以0.1mM至0.9mM、0.1mM至0.8mM、0.1mM至0.7mM、或0.1mM至0.6mM、或0.2mM至0.9mM、或0.2mM至0.8mM的量存在。64、根據52至63段所述的用途，其中在37。C儲存4周后，以使用苯酚的SEC測量時，至少76%的胰島素衍生物分子以十二聚體存在。65、根據52至64段所迷的用途，其中在37。C儲存4周后，以使用笨酚的SEC測量時，藥物制劑中至少77%、至少78%、至少79%、至少8()o/0、或至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99°/。、或至少99.8%的胰島素分子以十二聚體存在。66、根據52至65段所迷的用途，其中在37。C儲存4周后，以不用苯酚的SEC測量時，至多5%的胰島素衍生物分子以單體存在。67、根據52至66段所述的用途，其中在37'C儲存4周后，以不用苯酚的SEC測量時，至多4.5%、至多4%、至多3.5%、至多3.0%、至多2.5%、至多2.0%、或至多1.5。/。的胰島素衍生物分子以單體存在。68、根據52至67段所述的用途，其中所述組氨酸化合物為含有組氨酸的二肽或含有組氨酸的三肽。69、根據52至68段所述的用途，其中所述組氨酸化合物為L-組氨酸。70、根據52至69段所述的用途，其中所述胰島素衍生物具有取代基-W-X-Y-Z，所迷取代基連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的￡-氨基上，所述取代基具有通式-W-X-Y-Z，其中W為在側鏈上具有羧酸基團的a-氨基酸殘基，該殘基與其羧酸基團之一形成酰胺基團，該酰胺基團連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基上；由2、3或4個cx-氨基酸殘基經由酰胺羰基鍵連接構成的鏈，該鏈-經由酰胺鍵-連接至母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基上，W的氨基酸殘基逸自具有中性側鏈的氨基酸殘基和在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基，從而W具有至少一個在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基；或X與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基之間的共價鍵；X為-￡0-；-CH(COOH)￡0-;一CO-N(CH2COOH)CH2￡0-;—CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2￡0-；,—CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-;一CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-;—CO-NHCH(COOH)(CH2)4NH￡0-;—CO-N(CH2CH2COOH)CH2￡0-;或—CO-N(CH2COOH)CH2CH2￡0-,其a)在W是氨基酸殘基或氨基酸殘基鏈時，經由下劃線的碳的鍵與W中的氨基形成酰胺鍵；或b)在W為共價鍵時，經由下劃線的羰基碳的鍵與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基形成酰胺鍵；Y為_(CH2)m-,其中m為介于6至32之間的整數；二價烴鏈，包含1、2或3個-CH=CH-基團和足以使該鏈中碳原子的總數介于10至32之間的多個-CH2-基團；并且Z為-COOH;-CO-Asp;-CO-Glu;-CO-Gly;-CO-Sar;-CH(COOH)2;-N(CH2COOH)2;-S03H;或-P03H,前提條件是當W為共價鍵且X為-CO-時，Z不為-COOH。71、根據52至70段所述的用途，其中所述胰島素衍生物選自NcB29—(Na-(HOOC(CH2)14CO)-y-Glu)des(B30)人胰島素；N￡B29—(Nu-(HOOC(CH2)15CO)-y-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)16CO)-x.Glu)des(B30)人胰島素；NEB29—(Na-(HOOC(CH2)l7CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)I8CO)-i-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)16CO)-x-Glu-N-(y-Glu))des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(Asp-OC(CH2)16CO)-y-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29-(Na-(Glu-OC(CH2)l4CO)-_i-Glu)des(B30)人胰島素；NcB29-(Na-(Glu-OC(CH2)14CO)des(B30)人胰島素；N"29_(Na_(ASp-OC(CH2)16CO-)des(B30)人胰島素；NF829-(Na-(HOOC(CH2)16CO)-a-Glu-N-(卩-Asp))des(B30)人胰島素；NsB29—(Na-(Gly-OC(CH2)l3CO)-乂-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29-(Na-(Sar-OC(CH2)13CO)-iGlu)des(B30)人胰島素；NEB29—(Na-(HOOC(CH2)13CO)-x-GIu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Ncx(Hooc(CH2;h3CO)-|3-Asp)des(B30)人胰島素；NsB29-(Na-(HOOC(CH2)13CO)-a-Gu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)16CO)-j-D-Glu)des(B30)人胰島素；N^、十六烷二酰基-x-GludesB30人胰島素；以及NeB29—(Na-(HOOC(CH2)14CO)-P-D-Asp)des(B30)人胰島素。72、根據52至69段所述的用途，其中所述胰島素衍生物為NeB29-(o4A基-十五烷酰基-L-谷氨酰基酰胺desB30人胰島素或Ne^-co-羧基-十五烷酰基-Y-氨基-丁酰基desB30人胰島素。73、根據52至72段所述的用途，其中所述藥物制劑還包含速效胰島素。74、根據73所述的用途，其中所述速效胰島素為AspB28人胰島素、LysB3GluB29人胰島素和/或LysB28ProB29人胰島素。75、根據52至74段所述的用途，其中所述藥物制劑還包含一種或多種選自下列的賦形劑防腐劑、緩沖劑、穩定劑、膨脹劑、栽體、等滲劑和表面活性劑。76、一種用于制備可溶性藥物制劑的方法，包括a)提供包含胰島素衍生物的水相；b)提供每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅離子；c)提供檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體形式的趨勢；混合水相、鋅離子和種檬酸一水合物和/或組氨酸化合物以形成可溶性藥物制劑。77、一種用于制備耐儲存的可溶性藥物制劑的方法，包括a)提供包含胰島素衍生物的水相；b)提供每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅離子；c)提供檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體形式的趨勢；混合水相、鋅離子和檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物以形成可溶性藥物制劑。78、根據76或77段所述的方法，其中所述制劑包含每6個胰島素衍生物分子大于4.3個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于4.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于4,7個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于4.9個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于5.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于6.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于7.0個的鋅原子、或每6個胰島素衍生物分子大于7.5個的鋅原子。79、根據76至78段所述的方法，其中所述制劑包含每6個胰島素衍生物分子至多12個的鋅離子。80、根據76至79段所述的方法，其中所述藥物制劑包含每6個胰島素衍生物分子4,3至12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子4.5至12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子4.7至12個鋅離子和每6個胰島素衍生物分子4.9至12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子5至11.4個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子5.5至10個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子6至10.5個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子6.5至10個鋅原子或每6個胰島素衍生物分子7至9個鋅原子。81、根據76至80段所述的方法，其中所述鋅原子分兩個步驟或多于兩個步驟混合在藥物制劑中。82、根據76至80段所述的方法，其中通過將鋅原子分3、4、5或6個步驟混合在水相中來提供所述藥物制劑。83、根據76至81段所述的方法，其中通過在混合防腐劑之前將鋅原子混合在水相中來提供所迷藥物制劑。84、根據76至83段所述的方法，其中通過在混合防腐劑之后將鋅原子混合在藥物制劑中來提供所述藥物制劑。85、根據76至84段所述的方法，所述藥物制劑通過分至少兩個步驟混合鋅原子來提供，其中至少一個第一步驟包括在混合防腐劑之前將鋅原子混合在藥物制劑中，至少一個第二步驟包括在混合防腐劑之后混合鋅原子。86、根據76至85段所述的方法，其中所述防腐劑為苯酚和/或間甲酚。87、根據76至86段所述的方法，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物與鋅離子之間的摩爾比為0.05至10。88、根據76至87段所述的方法，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物與鋅離子之間的摩爾比為0.1至2、0.1至1或0.2至1。89、根據76至88段所述的方法，其中所述檸檬酸一水合物和/或所迷組氨酸化合物以至多4mM的量存在。90、根據76至89段所述的方法，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物以0.05mM至4mM、0.1mM至2mM或0.1至1.8mM的量存在。91、根據76至卯段所述的方法，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物以至多1mM的量存在。92、根椐76至91段所述的方法，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物以0.05mM至0.95mM的量存在。93、根據76至92段所述的方法，其中所述檸檬酸一水合物和/或所迷組氨酸化合物以0.1mM至0.9mM、0.1mM至0.8mM、0.1mM至0,7mM、或0.1mM至0.6mM、或0.2mM至0.9mM、或0.2mM至0.8mM的量存在。3294、根據76至93段所述的方法，其中在37。C儲存4周后，以使用苯酚的SEC測量時，至少76。/。的胰島素衍生物分子以十二聚體存在。95、根據76至94段所述的方法，其中在37'C儲存4周后，以使用苯酚的SEC測量時，藥物制劑中至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、或至少85%、至少90%、至少95%、至少98%,至少99°/。、或至少99.8%的胰島素分子以十二聚體存在。96、根據76至95段所述的方法，其中在37。C儲存4周后，以不用苯酚的SEC測量時，至多5%的胰島素衍生物分子以單體存在。97、根據76至96段所述的方法，其中在37。C儲存4周后，以不用苯酚的SEC測量時，至多4.5%、至多4%、至多3.5%、至多3.0°/。、至多2，5%、至多2.0%、或至多1.5%的胰島素衍生物分子以單體存在。98、根據76至97段所述的方法，其中所述組氨酸化合物為含有組氨酸的二肽或含有組氨酸的三肽。99、根據98段所述的方法，其中所述組氨酸化合物為L-組氨酸。100、根據76至99段所述的方法，其中所述胰島素衍生物選自人胰烏素的胰島素衍生物、desB30人胰島素的胰島素衍生物、胰島素類似物的胰島素衍生物、酰化人胰島素、酰化desB30人胰島素、酰化胰島素類似物、酰化牛胰島素和酰化豬胰島素。101、根據76至IOO段所述的方法，其中所述胰島素衍生物具有取代基-W-X-Y-Z,所述取代基連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上，所述取代基具有通式-W-X-Y-Z,其中W為在側鏈上具有羧酸基團的a-氨基酸殘基，該殘基與其羧酸基團之一形成酰胺基團，該酰胺基團連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上；由2、3或4個a-氨基酸殘基經由酰胺羰基鍵連接構成的鏈，該鏈-經由酰胺鍵-連接至母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上，W的氨基酸殘基選自具有中性側鏈的氨基酸殘基和在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基，從而W具有至少一個在側鏈上具有羧酸基團的氛基酸殘基；或X與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基之間的共價鍵；X為-GO-;-CH(COOH)￡0-；—CO-N(CH2COOH)CH2￡0-;—CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2￡0-；—CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-;—CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-;—CO-NHCH(COOH)(CH2)4NH￡0-;，—CO-N(CH2CH2COOH)CH2￡0-;或—CO-N(CH2COOH)CH2CH2￡0-,其a)在W是氨基酸殘基或氨基酸殘基鏈時，經由下劃線的碳的鍵與W中的氨基形成酰胺鍵；或b)在W為共價鍵時，經由下劃線的羰基碳的鍵與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基形成酰胺鍵；Y為-(CH2)m-,其中m為介于6至32之間的整數；二價烴鏈，包含1、2或3個-CH-CH-基團和足以使該鏈中碳原子的總數介于10至32之間的多個-CH2-基團；并且Z為-COOH;-CO-Asp;-CO-Glu;-CO-Gly;-CO-Sar;-CH(COOH)2;-N(CH2COOH)2;-S03H;或-P03H，前提條件是當W為共價鍵且X為-CO-時，Z不為-COOH。102、根據76至101段所述的方法，其中所述胰島素衍生物選自NeB29—(Na-(HOOC(CH2)14CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NfB29-(Na-(HOOC(CH2)15CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NEB29—(Nu-(HOOC(CH2)16CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)l7CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NEB29-(Na-(HOOC(CH2)18CO)-x匿Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)!6CO)-x-Glu-N-(y-Glu))des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(Asp-OC(CH2)16CO)-y陽Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(Glu-OC(CH2)14CO)-j-Glu)des(B30)人胰島素；NEB29-(Na-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰島素；N6829-(Na-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30)人胰島素；N'829-(Na-(HOOC(CH2)l6CO)-a-Glu-N-(P-Asp))des(B30)人胰島素;NeB29—(Na-(Gly-OC(CH2)13CO)-j-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29-(Na-(Sar-OC(CH2)13CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NEB29—(Na-(HOOC(CH2)13CO)-y-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)13CO)-P-Asp)des(B30)人胰島素；NcB29—(Na-(HOOC(CH2)13CO)-a-Glu)des(B30)人胰島素；NEB29-(NQ-(HOOC(CH2)16CO)-j-D-G〗u)des(B30)人胰島素；NeB^-十六烷二酰基-y-GludesB30人胰島素；以及NEB29—(Nu-(HOOC(CH2)14CO)-P-D-Asp)des(B30)人胰島素。103、根據76至IOO段所述的方法，其中所述胰島素衍生物為NEB29-co-羧基-十五烷酰基-Y-L-谷氨酰基酰胺desB30人胰島素或N""-co-羧基-十五烷酰基-Y-氨基-丁酰基desB30人胰島素。104、根據76至103段所述的方法，其中所述藥物制劑還包含速效胰島105、根據104段所述的方法，其中所述速效胰島素為AspB28人胰島素、LysB3GluB29人胰島素和/或LysB28ProB29人胰島素。106、根據76至105段所述的方法，其中所述藥物制劑還包含一種或多種選自下列的賦形劑防腐劑、緩沖劑、穩定劑、膨脹劑、栽體、等滲劑和表面活性劑107、可溶性藥物制劑在需要其治療的患者中治療1型糖尿病、2型糖尿病和引起高血糖癥的其他病狀中的用途，所述可溶性藥物制劑包含治療有效量的胰島素衍生物和每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子。108、通過使用可溶性藥物制劑在需要其治療的患者中治療1型、2型糖尿病和引起高血糖癥的其他病狀的方法，所述可溶性藥物制劑包含胰島素衍生物、每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子以及檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物。109、根據108段所述的方法，其中所述組氨酸化合物為含有組氨酸的二肽或含有組氨酸的三肽。110、根據108至109的方法，其中所述組氨酸化合物為L-組氨酸。1U、一種如實施例中所述的可溶性藥物制刑。根據本發明的胰島素衍生物和速效胰島素類似物可以90/10%、70/30%、50/50%、30/70%或10/90%的比率混合。在一個方面，本發明涉及包含根據本發明的胰島素衍生物的藥物制劑，所述藥物制劑在生理pH值下為可溶的。在一個方面，本發明涉及包含根據本發明的胰島素衍生物的藥物制劑，所述藥物制劑在6.5至8.5的pH區間為可溶的。在一個方面，本發明涉及藥物制劑，所述藥物制劑為含有下列物質的溶液120nmol/ml至2400n腦l/ml、400nmol/ml至2400nmol/ml、400nmol/ml至1200nmol/ml、600nmol/ml至2400nmol/ml、或600nmol/ml至1200物。在制備根據欲用于根據本發明的藥物制刑的胰島素衍生物時，用于取代的起始產品、母胰島素或胰島素類似物或它們的前體可以通過任何熟知的肽合成方法或通過熟知的在適宜的轉化微生物中的重組體制備方法來制備。因此胰島素的起始產品可以通過包括下列的方法制備培養宿主細胞，該宿主細胞含有編碼多肽的DNA序列并且能夠在允許多肽表達的條件下在適宜的營養培養基中表達多肽，然后將所得多肽從培養物中回收。參考國際專利申請WO2005/012347。藥物組合物本發明的藥物制劑可以(例如)皮下、胃腸外、經口、經鼻、經口肺(buccalpulmonary)給予。對于皮下給藥來說，藥物制劑與已知胰島素的藥物制劑的配制類似。此外，對于皮下給藥，制劑化合物給藥與已知胰島素的給藥類似，通常，醫師很熟悉這種程序。根據本發明，本發明的藥物制劑可以通過吸入遞送以達到其快速吸收。通過吸入給藥可以引起與胰島素皮下給藥相當的藥代動力學特征。本發明的藥物制劑的吸入導致循環胰島素含量迅速上升，隨后血糖含量迅速下降。當類似的粒徑和類似的肺沉積水平相比較時，不同的吸入裝置通常提供類似的藥代動力學。根據本發明，本發明的藥物制劑可以通過本領域內已知通過吸入給予治療劑的多種吸入裝置的任何一種來遞送。這些裝置包括定量吸入器、霧化器、千粉發生器、噴霧器等。優選地，本發明的酰化胰島素組合物通過千粉吸入器或噴霧器遞送。用于給予本發明的酰化胰島素組合物的吸入裝置有幾個理想的特征。例如，通過吸入裝置遞送有利地是可靠、可重現并且精確。為了能很好地呼吸，吸入裝置應遞送小粒子，例如小于約10nm,例如約1-5um。適于實施本發明的市售吸入裝置的一些具體實例為Turbohaler(Astra)、Rotahaler(Glaxo)、Diskus(Glaxo)、Spiros吸入器(Dura)、InhaleTherapeutics所出售的裝置、AERxTM(Aradigm)、Ultravent霧化器(Mallinckrodt)、AcornII逸霧化器(MarquestMedicalProducts)、Ventolin⑧定量吸入器(Glaxo)、Spinhaler戀粉末吸入器(Fisons)、C-haler(Microdrug)、E-flex(Microdrug)等。37如本領域的那些技術人員所認識到的，本發明的藥物制劑、制劑遞送的量、以及單次給藥的持續時間取決于所采用的吸入裝置類型。對于一些氣溶膠遞送系統(如霧化器)，給藥的頻率以及系統激活所需的時間長短主要取決于氣溶膠中胰島素綴合物的濃度。例如，在霧化器溶液中胰島素綴合物濃度較高時可以使用較短時間的給藥。諸如定量吸入器等裝置可以產生較高的氣溶膠濃度，可以較短時間操作來遞送所需量的胰島素綴合物。諸如粉末吸入器等裝置遞送活性藥劑直到從裝置中排出一定的藥劑裝填物。在這種類型的吸入器中，在一定量的粉末中的本發明胰島素衍生物的量決定單次給藥中所遞送的劑量。本發明的胰島素衍生物在吸入裝置所遞送的制刑中的粒徑對于胰島素進入肺，優選進入下呼吸道或肺泡的能力很重要。優選地，本發明的藥物制劑配制成至少約10%的所遞送胰島素綴合物沉積在肺中，優選約10至約20%或更多。已知對于用嘴呼吸的人來說肺沉積的最大效力在粒徑為約2ym至約3iam時獲得。當粒徑大于約5um時，肺沉積顯著減少。粒徑低于約1lim會引起肺沉積降低，使得很難遞送足以達到治療有效量的粒子。因此，通過吸入遞送的粒子的粒徑優選小于約10nm，更優選介于約1pm至約5Mm。選擇胰島素制劑以得到在所選吸入裝置中所需的粒徑。對于千粉給藥，有利的是本發明的酰化胰島素組合物制備成顆粒形式，粒徑小于約10優選約1至約5iam。優逸的粒徑對于遞送到患者的肺泡來說是有效的。優選地，干粉主要由為使大部分粒子尺寸在所需范圍內而制備的粒子所構成。有利地，至少約50%的干粉由直徑小于約10)im的粒子制成。此類制劑可以通過噴霧干燥、研磨或臨界點凝聚(condensation)含有胰島素綴合物和其他所需成分的溶液來遞送。同樣適于產生可用于本發明的粒子的其他方法是本領域內已知的。粒子通常從容器中的千粉制劑中分離，然后經由栽體氣流運輸至肺。通常，在當前的干粉吸入器中，破碎固體的力通常僅由患者的吸入提供。在另一類型的吸入器中，患者吸入產生的氣流激活葉輪馬達，該馬達使粒子解聚。干粉，但該粉末還可以包含膨脹劑、栽體、賦形劑、其他添加劑等。添加劑可以包含在胰島素綴合物的千粉制劑中以(例如)按通過顆粒粉末吸入器遞送的需要稀釋粉末、促進制劑加工、提供制劑的有利粉末性質、促進來自吸入裝置的粉末的分散、穩定制劑(例如，抗氧化劑或緩沖劑)、提供制劑的味道等。有利地，添加劑不會不利地影響患者的氣道。胰島素可以在分子水平與添加劑混合，或者固體制劑可以包含與添加劑粒子混合的胰島素綴合物粒子或涂覆在添加劑粒子上的胰島素綴合物粒子。通常的添加劑包括單糖、二糖和多糖；糖醇和其他多元醇，例如，乳糖、葡萄糖、棉子糖，+>三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或它們的組合；表面活性劑，如山梨醇、雙磷脂酰膽堿、或卵磷脂等。通常的添加劑(如膨脹劑)以有效用于上述目的的量存在，通常為制劑的約50%至約90%重量。本領域中已知的用于諸如胰島素類似物蛋白等蛋白制劑的其他藥劑也可以包含在制劑中。包含本發明的藥物制劑的噴霧可以通過在壓力下使胰島素綴合物溶液通過噴嘴而制備。可以選擇噴嘴的尺寸和構型、所施加的壓力、以及液體進料速率以達到所需的輸出和粒徑。可以通過(例如)電場與毛細管或噴嘴進料裝置相連來產生電噴霧。有利地，通過噴霧器遞送的胰島素綴合物粒子的粒徑小于約10jam,優選介于約1nm至約5M之間。適用于噴霧器的本發明藥物制劑通常包含在水溶液中的胰島素衍生物，其濃度為每毫升溶液約1mg至約20mg胰島素綴合物。制劑可以包含下列物質例如賦形劑、緩沖劑、等滲劑、防腐劑、表面活性劑并且優選包含鋅。制劑還可以包含賦形劑或用于穩定胰島素的物質，例如緩沖劑、還原劑、本體蛋白、或碳水化合物等。可用于配制胰島素綴合物的本體蛋白包括白蛋白、精蛋白等。可用于配制胰島素綴合物的典型的碳水化合物包括蔗糖、甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖等。藥物制刑還可以包含表面賦形劑，其可以降低或防止在形成氣溶膠中溶液霧化而引起的胰島素綴合物的表面誘導的聚集。可以采用多種常規的表面賦形劑，如聚氧乙烯脂肪酸酯和醇、和聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。其量通常介于制劑的約0.001至約4%重量之間。根據本發明的藥物組合物可以胃腸外方式給予需要此治療的患者。胃腸外給藥可以通過借助于注射器，任選的筆狀注射器或其他方便的給藥設備的皮下、肌內或靜脈內注射來進行。或者，胃腸外給藥可以借助于輸液泵進行。藥物制劑的注射組合物可以使用藥物工業內涉及溶解和混合適當成分得到所需終產物的常規技術制備。因此，根據一種工藝，胰島素溶解于一定量的水中，該量略小于要制備的組合物的最終體積。可以根據需要添加等滲劑、防腐劑或防腐劑的混合物、作為乙酸鹽或氯化物鹽或它們的混合物的鋅，可按需要加入緩沖劑，還可以添加表面活性劑，如果需要，根據需要使用酸(如，鹽酸)或堿(如，氫氧化鈉水溶液)調節溶液的pH值。最后，用水調節溶液的體積以得到所需成分濃度。緩沖劑可以逸自乙酸鈉、碳酸鈉、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、ADA(N-[2-乙酰胺基]-2-亞胺基二乙酸)、ACES(N-[2-乙酰胺基]-2-胺基乙烷磺酸)、BES(N,N-二[2-羥乙基]-2-胺基乙烷磺酸)、二甘氨酸(N，N-二-[2-羥乙基]甘氨酸)、BIS-TRIS(二[2-羥乙基]亞胺基三[羥甲基]-甲烷)、DIPSO(3[N,N-二(2-羥乙基]胺基]-2-羥基丙烷磺酸)、乙二胺二鹽酸鹽、甘氨酰甘氨酸、HEPES(N-[2-羥乙基]哌嗪-N，-[2-乙烷磺酸])、HEPPSO(N-[2-羥乙基]哌嗪-N，-[2-羥基丙烷磺酸])、咪唑、MOBS(4-[N-嗎啉基]丁烷磺酸)、MOPS(3-[N-嗎啉基]丙烷磺酸)、PIPES(哌嗪-民^-二[2-乙烷磺酸])、TAPSO(3-[N-三(羥甲基)甲基胺基]-2-羥基丙烷磺酸、THAM(三[羥曱基]-胺基甲烷)、TES(N-三[羥甲基]甲基-2-胺基乙烷磺酸、三甘氨酸(tricine)(N-三[羥甲基]曱基甘氨酸)、己二酸、天冬氨酸、戊二酸、芊果酸、丙二酸、琥珀酸、和/或它們的鹽和/或它們的混合物。在本發明的另一個方面，制劑還包含藥學上可接受的防腐劑，所述防腐劑選自苯酚、鄰甲酚、間曱酚、對甲酚、對羥基苯曱酸甲酯、對羥基苯曱酸丙酯、2-苯氧基乙醇、對羥基苯曱酸丁酯、2-苯基乙醇、苯甲醇、氯丁醇、和溴硝醇、苯甲酸、咪脲、氯己定、脫氫乙酸鈉、氯曱酚、對羥基苯甲酸乙酯、氯爺乙銨、氯苯酐醚(3-(4-氯苯氣基)丙烷-l，2-二醇)或它們的混合物。在本發明的又一方面，防腐劑以0.1mg/ml至20mg/ml的濃度存在。在本發明的又一方面，防腐劑以0.1mg/ml至5mg/ml的濃度存在。在本發明又一方面，防腐劑以5mg/ml至10mg/ml的濃度存在。在本發明又一方面，防腐劑以10mg/ml至20mg/ml的濃度存在。這些具體的防腐劑中的每一種組成了本發明的替代方面。防腐劑在藥物組合物中的用途是技術人員所熟知6々。為方Y更起見，參考TemZwgfo"..7TieSc/ewce/^nzc"ce0/尸/mrmac乂第19版，1995。在本發明的又一方面，制劑還包含等滲劑，該等滲劑可選自鹽(如，氯化鈉)、糖或糖醇、氨基酸(例如，l-甘氨酸、精氨酸、賴氨酸、異亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、蘇氨酸)、1,2-丙二醇(二羥基丙烷)、1,3-丙二醇，1,3-丁二醇、聚乙二醇(例如，PEG400)、或它們的混合物。可以使用任何糖，如單糖、二糖、或多糖、或水溶性葡聚糖，包括例如，果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、芽霉菌糖、糊精、壞糊精、可溶性淀粉、羥乙基淀粉和羧甲基纖維素-Na。在一個方面，糖添加劑為蔗糖。糖醇定義為具有至少一個-OH基團的C4-C8烴，其包括例如，甘露醇、山梨醇、纖維醇、半乳糖醇、衛矛醇、木糖醇、和阿拉伯糖醇。在一個方面，糖醇添加劑為甘露醇。上面所提到的糖或糖醇可以單獨或組合使用。對于用量沒有固定限制，只要糖或糖醇可溶于液體組合物中并不會不利地影響使用本發明的方法所達到的穩定效果即可。在一個方面，糖或糖醇濃度介于約1mg/ml與約150mg/ml之間。在本發明的又一方面，等滲劑以1mg/ml至50mg/ml的濃度存在。在本發明的另一方面，等滲劑以1mg/ml至7mg/ml的濃度存在。在本發明的又一方面，等滲劑以8mg/ml至24mg/ml的濃度存在。在本發明的又一方面，等滲劑以25mg/ml至50mg/ml的濃度存在。這些具體等滲劑的每一種組成了本發明的替代方面。等滲劑在藥物組合物中的用途是技術人員所熟知的。為了方便起見，參考Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版，1995。在本發明的又一方面中，制劑包含表面活性劑以防止纖絲化，尤其是在胰島素衍生物與作為胰島素類似物的速效胰鳥素混合時。可以采用多種常規的表面活性劑，如聚氧乙烯脂肪酸酯和醇、和聚氣乙烯山梨醇脂肪酸酯。其量通常介于制劑的約0.001至約0.1%之間。在本發明的又一實施方式中，表面活性劑選自清潔劑；乙氧基化蓖麻油；聚乙二醇化甘油酯；乙酰化甘油一酯；山梨聚糖脂肪酸酯；聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(例如，泊洛沙姆(poloxamer)，如PluronicF68;41泊洛沙姆188和407、TritonX-100);聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯；聚氧乙烯和聚乙烯衍生物，如烷基化和烷氧基化衍生物(吐溫，如吐溫-20、吐溫-40、吐溫-80和Brij-35);甘油一酯或其乙氧基化衍生物；甘油二酯或其聚氧乙烯衍生物；醇；甘油；凝集素和磷脂(例如，磷脂酰絲氨酸、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰纖維醇、二磷脂酰甘油和鞘磷脂)；磷脂(例如，二棕櫚酰磷脂酸)和溶血磷脂(例如，棕櫚酰溶血磷脂酰-L-絲氨酸和乙醇胺、膽堿、絲氨酸或蘇氨酸的l-酰基-sn-甘油-3-磷酸酯)的衍生物；和溶血磷脂酰和磷脂酰膽堿的烷基、烷氧基(烷基酯)、烷氧基(烷基醚)衍生物，例如，溶血磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿的月桂基和硬脂基衍生物；極性端基的變型，即，膽堿、乙醇胺、磷脂酸、絲氨酸、蘇氨酸、甘油、纖維醇和帶正電荷的DODAC、DOTMA、DCP、BISHOP;溶血磷脂酰絲氨酸和溶血磷脂酰蘇氨酸；和甘油磷脂(例如，腦磷脂)；甘油糖脂(例如，吡喃半乳糖酐)；神經鞘氨糖脂(例如，神經酰胺、神經節酐脂)；十二烷基磷酸膽堿；雞蛋溶血卵磷脂、梭鏈孢酸衍生物(例如，牛磺雙氫褐霉素鈉等)；長鏈脂肪酸和其C6-C12(例如，油酸和辛酸)鹽；酰基肉毒堿和衍生物；賴氨酸、精氨酸或組氨酸的N"-乙酰化衍生物；包含賴氨酸、精氨酸或組氨酸和中性或酸性氨基酸的任何組合的二肽的N"-乙酰化衍生物；包含中性氨基酸和兩個帶電荷氨基酸的組合的三肽的N。-乙酰化衍生物；DSS(多庫酯鈉，CAS登記號[577-11-7]、多庫酯鈣，CAS登記號[128-49-4])、多庫酯鉀，CAS登記號[7491-09-0]);SDS(十二烷基硫酸鈉或月桂基硫酸鈉)；辛酸鈉；膽酸或其衍生物；膽汁酸及其鹽和甘氨酸或牛磺酸綴合物，熊脫氧膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、牛黃膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、N-十六烷基-N，N-二甲基-3-銨-l-丙坑磺酸鹽；陰離子(烷基-芳基-磺酸鹽)一價表面活性劑；兩性離子表面活性劑(例如，N-烷基-N,N-二甲基銨-l-丙烷磺酸鹽、3-氯氨基-l-丙基二甲基銨-l-丙烷磺酸鹽)；陽離子表面活性劑(季銨堿)(例如，鯨蠟基-三甲基溴化銨、鯨蠟基氯化吡啶)；非離子表面活性劑(例如，十二烷基(3-D-吡喃葡萄糖苷)；泊落沙胺(例如，Tetronic，s)>其為源自環氧丙烷和環氧乙烷對乙烯二胺序列加成的四官能化嵌段共聚物；或可選自咪唑啉衍生物的衍生物；或他們的混合物。這些具體表面活性劑的每一個組成了本發明的替代實施方式。表面活性劑在藥物組合物中的用途是技術人員所熟知的。為方便起見，參考Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版,1995。典型的等滲劑為氯化鈉、甘露醇、二甲基亞砜、i，2丙二醇、和甘油；典型的防腐劑為笨酚、間曱酚、對羥基苯甲酸甲酯和節醇。合適的緩沖劑的實例為乙酸鈉、甘氨酰甘氨酸、HEPES(4-(2-羥乙基)-l-哌嗪乙烷磺酸)、三-幾甲基-氨基甲烷、乙二胺二鹽酸、和磷酸鈉。根椐本發明的藥物組合物可以用于治療對胰島素敏感的病狀。因此，它們可以用于治療l型糖尿病、2型糖尿病和高血糖癥，如有時在嚴重受傷者或進行過大型手術者中所看到的。對于任何患者的最佳劑量水平取決于多種因素，包括具體的酰化胰島素或酰化胰島素與所采用的速效胰島素的混合物的效力、患者的年齡、體重、體力活動和飲食、與其他藥物的可能組合以及待治療病狀的嚴重程度。建議由本領域技術人員以與已知的胰島素組合物類似的方式來確定本發明胰島素對于每個個體患者的日劑量。本發明還由下列實施例來說明，然而它們不構成對保護范圍的限制。下列段落總結了本發明U、藥物制劑，包含胰島素衍生物，其中所述制劑還包含c)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；d)鋅復合體形成化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。2a、耐儲存的藥物制劑，包含胰島素衍生物，其中所述制劑還包含c)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；d)鋅復合體形成化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。3a、用于在需要此治療的患者中治療1型糖尿病、2型糖尿病和引起高血糖的其他病狀的藥物制劑，包含胰島素衍生物，其中所述制劑還包含c)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；d)鋅復合體形成化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。4a、根據l、2或3段的藥物制劑，其中所述制劑包含每6個胰島素衍生物分子大于約4.3個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約4.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約4.7個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約4.9個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約5.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約6.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約7,0個的鋅原子、或每6個胰島素衍生物分子大于約7.5個的鋅原子。5a、根據1至4段所述的藥物制劑，其中所述制劑包含每6個胰島素衍生物分子至多約12個鋅離子。6a、根據1至5段所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含每6個胰島素衍生物分子約4.3至約12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子約4.5至約12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子約4.7至約12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子約4.9至約12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子約5至約11.4個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子約5.5至約10個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子約6至約10.5個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子約6.5至約10個鋅原子或每6個胰島素衍生物分子約7至約9個鋅原子。7a、根據1至6段所述的藥物制劑，其中所述鋅復合體形成化合物與鋅離子之間的摩爾比為約0.05至約10。Sa、根據1至7段所述的藥物制劑，其中所述鋅復合體形成化合物與鋅離子之間的摩爾比為約0.1至約2、約0.1至約1或約0.2至約1。9a、根據1至8段所述的藥物制劑，其中所述鋅復合體形成化合物以至多約4mM的量存在。10a、根據1至9段所述的藥物制劑，其中所迷鋅復合體形成化合物以約0.05mM至約4mM、約0.1mM至約2mM或約0.1至約1.8mM的量存在。lla、根據1至IO段所述的藥物制劑，其中所述鋅復合體形成化合物以至多約1mM的量存在。12a、根據1至ll段所迷的藥物制劑，其中所迷鋅復合體形成化合物以約0.05mM至約0.95mM的量存在。4413a.根據1至12段所迷的藥物制劑，其中所述鋅復合體形成化合物以約0.1mM至約0.9mM、約0.1mM至約0.8mM、約0.1mM至約0.7mM、約0,1mM至約0.6mM、約0.2mM至約0.9mM或約0.2mM至約0.8mM的量存在。14a、根據1至13段所述的藥物制劑，其中在37'C儲存4周后，以使用笨酚的SEC測量時，至少約76%的胰島素衍生物分子以十二聚體存在。15a、根據1至14段所述的藥物制劑，其中在37'C儲存4周后，以使用笨酚的SEC測量時，藥物制劑中至少約77%、至少約78%、至少約79%、至少約80%、或至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或至少約99.8。/。的胰島素分子以十二聚體存在。16a、根據1至17段所述的藥物制劑，其中在37。C儲存4周后，以不用笨酚的SEC測量時，至多約5%的胰島素衍生物分子以單體存在。17a、根據1至16段所述的藥物制劑，其中在37XM諸存4周后，以不用苯酚的SEC測量時，至多約4.5%、至多約4%、至多約3.5%、至多約3.0%、至多約2.5。/。、至多約2.0%、或至多約1.5%的胰島素衍生物分子以單體存在。18a、根據1至17段所述的藥物制劑，其中鋅復合體形成化合物為檸檬酸鹽化合物和/或組氨酸化合物。19a、根據18段所述的藥物制劑，其中所述檸檬酸鹽化合物為檸檬酸一水合物。20a、根據1至19段所迷的藥物制劑，其中所述組氨酸化合物為含有組氨酸的二肽或含有組氨酸的三肽。2U、根據20段所述的藥物制劑，其中所述鋅復合體形成化合物為L-組氨酸。22a、根據1至21段所述的藥物制劑，其中所述胰島素衍生物選自人胰島素的胰島素衍生物、desB30人胰島素的胰島素衍生物、胰島素類似物的胰島素衍生物、酰化人胰島素、酰化desB30人胰島素、酰化胰島素類似物、酰化牛胰島素和酰化豬胰島素。23a、根據1至22段所述的藥物制劑，其中所述胰島素衍生物具有取代基-W-X-Y-Z，所迷取代基連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基45的s-氨基上，所述取代基具有通式-W-X-Y-Z,其中W為在側鏈上具有羧酸基團的a-氨基酸殘基，該殘基與其羧酸基團之一形成酰胺基團，該酰胺基團連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的￡-氨基上；由2、3或4個cc-氨基酸殘基經由酰胺羰基鍵連接構成的鏈，該鏈-經由酰胺鍵-連接至母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基上，W的氨基酸殘基選自具有中性側鏈的氨基酸殘基和在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基，從而W具有至少一個在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基；或X與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的￡-氨基之間的共價鍵；X為-￡0-;-CH(COOH)￡0-;一CO-N(CH2COOH)CH2￡0-;—CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2￡0-;—CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-;—CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-;—CO-NHCH(COOH)(CH2)4NH￡0-;一CO-N(CH2CH2COOH)CH2￡0-;或—CO-N(CH2COOH)CH2CH2￡0-,其a)在W是氨基酸殘基或氨基酸殘基鏈時，經由下劃線的碳的鍵與W中的氨基形成酰胺鍵；或b)在W為共價鍵時，經由下劃線的羰基碳的鍵與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基形成酰胺鍵；Y為-(CH2)m-，其中m為介于6至32之間的整數；二價烴鏈，包含1、2或3個-CH-CH-基團和足以使該鏈中碳原子的總數介于10至32之間的多個-CH2-基團；并且Z為-COOH;-CO-Asp;-CO-Glu;-CO-Gly;-CO-Sar;-CH(COOH)2;-N(CH2COOH)2;-S03H;或-P03H，前提條件是當W為共價鍵且X為-CO-時，Z不為-COOH。24a、根據23段所述的藥物制劑，其中所述制劑包含選自下列的胰島素衍生物NeB29—(Na-(HOOC(CH2)14CO)-y-Glu)des(B30)人胰島素；NEB29—(Na-(HOOC(CH2)15CO)-y-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)16CO)-y-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)17CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NsB29-(Na-(HOOC(CH2)18CO)-y-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)16CO)-yGlu-N-(Y-Glu))des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(Asp-OC(CH2)l6CO)-y-Ghi)des(B30)人胰島素；NEB29-(Na-(Glu-OC(CH2)l4CO)-_x-Glu)des(B30)人胰島素；N[B29-(N。-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰島素；NEB29-(Na-(Asp-OC(CH2;h6CO-)des(B30)人胰島素；NcB29-(Na-(HOOC(CH2)16CO)-a-Glu-N-((3-Asp))des(B30)人胰島素;N￡329—(Na-(Gly-OC(CH2)13CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NEB29—(Na-(Sar-OC(CH2)13CO)-i-Glu)des(B30)人胰島素；N￡B29—(Na-(HOOC(CH2)l3CO)-y-Glu)des(B30)人胰島素；NsB29—(Na-(HOOC(CH2)16CO)-ji-D-Glu)des(B30)人胰島素；NeB"-十六烷二酰基-x-GludesB30人胰島素；以及N￡B29—(Na-(HOOC(CH2)14CO)-p-D-Asp)des(B30)人胰島素。25a、根據1至22段所述的藥物制劑，其中所述胰島素衍生物為Ner29-co-羧基-十五烷酰基個L-谷氨酰基酰胺desB30人胰島素或NeB"-co-羧基-十五烷酰基-"氨基-丁酰基desB30人胰島素。26a、根據1至25段所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑還包含速效胰島素。27a、根據26段所述的藥物制劑，其中所述速效胰島素為AspB28人胰島素、LysB3GluB29人胰島素和/或LysB28ProB29人胰島素。28a、根據1至27段所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑還包含一種或多種選自下列的賦形劑防腐劑、緩沖劑、穩定劑、膨脹劑、載體、等滲劑和表面活性劑。29a、根據1至28段所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH介于約6.5至8.5之間。30a、根據1至29段所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH介于約7.0至約8.0或約7.4至約7.6之間。31a、藥物制劑，包含胰島素衍生物，其中所迷制劑還包含d)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；e)鋅復合體形成化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢；以及f)具有取代基-W-X-Y-Z的胰烏素衍生物，所述取代基連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上，所述取代基具有通式-W-X-Y—Z其中W為在側鏈上具有羧酸基團的a-氰基酸殘基，該殘基與其羧酸基團之一形成酰胺基團，該酰胺基團連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的￡-氨基上；由2、3或4個a-氨基酸殘基經由酰胺羰基鍵連接構成的鏈，該鏈-經由酰胺鍵-連接至母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上，W的氨基酸殘基選自具有中性側鏈的氨基酸殘基和在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基，從而W具有至少一個在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基；或X與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的E-氨基之間的共價鍵；X為-￡0-;-CH(COOH)￡0-;—CO-N(CH2COOH)CH2￡0-;—CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2￡0-;一CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-；一CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-；—CO-NHCH(COOH)(CH2)4NH￡0-;—CO-N(CH2CH2COOH)CH2￡0-;或—CO-N(CH2COOH)CH2CH2￡0-，其a)在W是氨基酸殘基或氨基酸殘基鏈時，經由下劃線的碳的鍵與W中的氨基形成酰胺鍵；或b)在W為共價鍵時，經由下劃線的羰基碳的鍵與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基形成酰胺鍵；Y為-(CH2)m-，其中m為介于6至32之間的整數；二價烴鏈，包含1、2或3個-CH=CH-基團和足以使該鏈中碳原子的總數介于10至32之間的多個-CH2-基團；并且Z為-COOH;-CO-Asp;-CO-Glu;-CO-Gly;-CO-Sar;-CH(COOH)2;-N(CH2COOH)2;-S03H;或-P03H，前提條件是當W為共價鍵且X為-CO-時，Z不為-COOH。32a、根據31段所述的藥物制劑，其中所述制劑包含每6個胰島素衍生物分子大于約4,3個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約4.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約4.7個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約4.9個的鋅原子、每6個胰烏素衍生物分子大于約5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約5,5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約6.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約7.0個的鋅原子、或每6個胰島素衍生物分子大于約7.5個的鋅原子。33a、根據31至32段所述的方法，其中所迷制劑包含每6個胰島素衍生物分子至多約12個的鋅離子。34a、根據31至33段所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含每6個胰島素衍生物分子約4.3至約12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子約4.5至約12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子約4.7至約12個鋅離子和每6個胰島素衍生物分子約4.9至約12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子約5至約U.4個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子約5.5至約10個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子約6至約10.5個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子約6.5至約10個鋅原子或每6個胰島素衍生物分子約7至約9個鋅原子。35a、根椐31至34段所述的藥物制劑，其中所迷鋅復合體形成化合物與鋅離子之間的摩爾比為約0.05至約10。36a、根據31至35段所述的藥物制劑，其中所述鋅復合體形成化合物與鋅離子之間的摩爾比為約0.1至約2、約0.1至約1或約0.2至約1。37a、根據31至36段所述的藥物制劑，其中所述鋅復合體形成化合物以至多約4mM的量存在。38a、根據31至37段所述的藥物制劑，其中所述鋅復合體形成化合物以約0.05mM至約4mM、約0.1mM至約2mM或約0.1至約1,8mM的量存在。39a、根據31至38段所述的藥物制劑，其中所述鋅復合體形成化合物以至多約1mM的量存在。40a、根據31至39段所述的藥物制劑，其中所述鋅復合體形成化合物以約0.05mM至約0.95mM的量存在。41a,根據31至40段所述的藥物制劑，其中所述鋅復合體形成化合物以約O.lmM至約0.9mM、約0.1mM至約0.8mM、或約0,1mM至約0.7mM、或約0.1mM至約0.6mM、或約0.2mM至約0,9mM、或約0.2mM至約0.8mM的量存在。42a、根據31至41段所述的藥物制劑，其中在37。C儲存4周后，以使用苯酚的SEC測量時，至少約76%的胰島素衍生物分子以十二聚體存在。43a、根據31至42段所述的藥物制劑，其中在37。C儲存4周后，以使用笨酚的SEC測量時，藥物制劑中至少約77%、至少約78%、至少約79%、至少約80%、或至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98°/。，至少約99%、或至少約99.8%的胰島素分子以十二聚體存在。44a、根據31至43段所述的藥物制劑，其中在37。C儲存4周后，以不用苯酚的SEC測量時，至多約5。/。的胰島素衍生物分予以單體存在。45a、根據31至44段所述的藥物制劑，其中在37。C儲存4周后，以不用苯酚的SEC測量時，至多約4.5%、至多約4%、至多約3.5%、至多約3.0%、至多約2.5%、至多約2.0%、或至多約1.5%的胰島素衍生物分子以單體存在。46a、根據31至45段所述的藥物制劑，其中鋅復合體形成化合物為檸檬酸鹽化合物和/或組氨酸化合物。47a、根據31至46段所述的藥物制劑，其中所述檸檬酸鹽化合物為檸檬酸一水合物。48a、根據31至47段所述的藥物制劑，其中所述組氨酸化合物為含有51組氨酸的二肽或含有組氨酸的三肽。49a、根據31至48段所迷的藥物制劑，其中所述鋅復合體形成化合物為L-組氨酸。50a、根據31至49段所迷的藥物制刑，其中所述制劑包含選自下列的胰島素衍生物NEB29-(Na-(HOOC(CH2)14CO)-x.Glu)des(B30)人胰島素；NEB29-(Na-(HOOC(CH2)15CO>z-Ghi)des(B30)人胰島素；N￡B29—(Na-(HOOC(CH2)16CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)l7CO>乂-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)18CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NcB29—(Na-(HOOC(CH2)16CO>x.Glu-N-(丫-Glu))des(B30)人胰島素；NsB29—(Nn-(Asp-OC(CH2)16CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(Glu-OC(CH2)14CO)-j-Glu)des(B30)人胰島素；N￡B29-(Na-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰島素；NeB29-(Na-(Asp-OC(CH2)l6CO-)des(B30)人胰島素；NEB29-(Na-(HOOC(CH2)16CO)-oc-Glu-N-(P-Asp))des(B30)人胰島素；N￡B29—(Na-(Gly-OC(CH2)13CO)-i.Glu)des(B30)人胰島素；NEB29—(Na-(Sar-OC(CH2)13CO)-z-Glu)des(B30)人胰島素；NsB29—(Na-(HOOC(CH2)13CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)13CO)-(3-Asp)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)13CO)-a-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)16CO)o:-D-Glu)des(B30)人胰島素；N^、十六烷二酰基-y-GludesB30人胰島素；以及NER29—(N"-(HOOC(CH2)14CO)-P-D-Asp)des(B30)人胰島素。51a、根椐31至50段所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑還包含速效胰島素。52a、根據51段所迷的藥物制劑，其中所迷速效胰島素為AspB28人胰島素、LysB3GluB29人胰島素和/或LysB28ProB29人胰島素。53a、根據31至52段所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑還包含一種或多種選自下列的賦形劑防腐劑、援沖劑、穩定劑、膨脹劑、載體、等滲刑和表面活性劑。54a、根據31至53段所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH介于約6.5至8.5之間。55a、根據31至54段所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH介于約7.0至約8,0或約7.4至約7.6之間。56a、鋅復合體形成化合物用于藥物制劑中的用途，所述藥物制劑包含胰島素衍生物和鋅離子，其中所述鋅復合體形成化合物的使用量足以增加所述胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。57a、根據56段所述的用途，其中所述藥物制劑包含每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅離子。58a、根據56至57段所述的用途，其中所述制劑包含每6個胰島素衍生物分子大于約4.3個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約4.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約4.7個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約4,9個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約5.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約6.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約7,0個的鋅原子、或每6個胰島素衍生物分子大于約7.5個的鋅原子。59a、根據56至58段所述的用途，其中所述制劑包含每6個胰島素衍生物分子至多約12個的鋅離子。60a、根據56至59段所述的用途.，其中所述藥物制劑包含每6個胰島素衍生物分子約4.3至約12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子約4.5至約12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子約4.7至約12個鋅離子和每6個胰島素衍生物分子約4.9至約12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子約5至約11.4個鋅原子、每6個胰鳥素衍生物分子約5.5至約10個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子約6至約10.5個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子約6,5至約10個鋅原子或每6個胰島素衍生物分子約7至約9個鋅原子。61a、根據56至60段所述的用途，其中所述鋅復合體形成化合物與鋅離子之間的摩爾比為約0.05至約10。62a、根據56至61段所述的用途，其中所迷鋅復合體形成化合物與鋅離子之間的摩爾比為約0.1至約2、約0.1至約1或約0,2至約1。63a、根據56至62段所述的用途，其中所述鋅復合體形成化合物以至多約4mM的量存在。64a、根據56至63段所述的用途，其中所述鋅復合體形成化合物以約0.05mM至約4mM、約0.1mM至約2mM或約0.1至約1.8mM的量存在。65a、根據56至64段所述的用途，其中所述鋅復合體形成化合物以至多約1mM的量存在。66a、根據56至65段所述的用途，其中所述鋅復合體形成化合物以約0.05mM至約0.95mM的量存在。67a，根據56至66段所述的用途，其中所述鋅復合體形成化合物以約0.1mM至約0.9mM、約0.1mM至約0.8mM、或約0.1mM至約0.7mM、或約0.1mM至約0.6mM、或約0.2mM至約0.9mM、或約0.2mM至約0.8mM的量存在。68a、根據56至67段所述的用途，其中在37。C儲存4周后，以使用笨酚的SEC測量時，至少約76%的胰島素衍生物分子以十二聚體存在。69a、根據56至68段所述的用途，其中在37。C儲存4周后，以使用笨酚的SEC測量時，藥物制劑中至少約77%、至少約78%、至少約79%、至少約80%、或至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或至少約99.8%的胰島素分子以十二聚體存在。70a、根據56至69段所述的用途，其中在37。C儲存4周后，以不用苯酚的SEC測量時，至多約5%的胰島素衍生物分子以單體存在。71a、根據56至70段所述的用途，其中在37'C儲存4周后，以不用苯酚的SEC測量時，至多約4.5%、至多約4%、至多約3.5%、至多約3.0%、至多約2.5%、至多約2.0%、或至多約1.5%的胰島素衍生物分子以單體存在。72a、根據56至71段所述的用途，其中鋅復合體形成化合物為檸檬酸鹽化合物和/或組氨酸化合物。73a、根據56至72段所述的用途，其中所述檸檬酸鹽化合物為檸檬酸一水合物。74a、根椐56至73段所述的用途，其中所述組氨酸化合物為含有組氨酸的二肽或含有組氨酸的三肽。75a、根據56至73段所述的用途，其中所述鋅復合體形成化合物為L-組氨酸。76a、根據56至75段所述的用途，其中所述胰島素衍生物具有取代基-W-X-Y_Z，所述取代基連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基上，所述取代基具有通式-W-X-Y-Z，其中W為在側鏈上具有羧酸基團的cx-氨基酸殘基，該殘基與其羧酸基團之一形成酰胺基團，該酰胺基團連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上；由2、3或4個cc-氨基酸殘基經由酰胺羰基鍵連接構成的鏈，該鏈-經由酰胺鍵-連接至母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的5-氨基上，W的氨基酸殘基選自具有中性側鏈的氨基酸殘基和在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基，從而W具有至少一個在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基；或X與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基之間的共價鍵；X為，-￡0畫；-CH(COOH)￡0-；一CO-N(CH2COOH)CH2￡0-;—CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2￡0-;—CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-;一CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2jQO-；—CO-NHCH(COOH)(CH2)4NH￡0-;_CO-N(CH2CH2COOH)CH2;QO-;或一CO-N(CH2COOH)CH2CH2￡0-,其a)在W是氨基酸殘基或氨基酸殘基鏈時，經由下劃線的碳的鍵與W中的氨基形成酰胺鍵；或b)在W為共價鍵時，經由下劃線的羰基碳的鍵與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的￡-氨基形成酰胺鍵；Y為-(CH2)m-，其中m為介于6至32之間的整數；二價烴鏈，包含1、2或3個-CH-CH-基團和足以使該鏈中碳原子的總數介于10至32之間的多個-CH2-基團；并且Z為-COOH;-CO-Asp;-CO-Glu;-CO_Gly;-CO_Sar;-CH(COOH)2;-N(CH2COOH)2;-S03H;或-P03H，前提條件是當W為共價鍵且X為-CO-時，Z不為-COOH。77a、根據56至76段所述的用途，其中所述胰島素衍生物選自NeB29—(Na-(HOOC(CH2)14CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)l5CO)-z-Glu)des(B30)人胰島素；NsB29—(Na-(HOOC(CH2)16CO)-z-Glu)des(B30)人胰島素；NcB29—(Na_(Hooc(CH2)17CO)-i-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)18CO)-z-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)16CO)-z-G1u-N-(y-G1u))des(B30)人胰島素；NEB29—(Na-(Asp-OC(CH2)16CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；N￡B29-(Na-(Glu-OC(CH2)14CO)-_x-Glu)des(B30)人胰島素；NEB29-(Na-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰島素；N"29—(Na_(Asp_0c(CH2)16CO-)des(B30)人胰島素；N￡B29-(Na-(HOOC(CH2)l6CO)-a-Glu-N-(P-Asp))des(B30)人胰島素；N￡B29-(NG-(Gly-OC(CH2)13CO)-i-Glu)des(B30)人胰島素；NEB29—(Na-(Sar-OC(CH2)3CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)13CO)-y-Glu)des(B30)人胰島素；NsB29—(Na-(HOOC(CH2)'3CO)-J3-Asp)des(B30)人胰島素；NsB29—(Na-(HOOC(CH2)13CO)-a-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)16CO)-》D-Gu)des(B30)人胰島素；NfeB29-十六烷二酰基-y-GludesB30人胰島素；以及NsB29—(Na-(HOOC(CH2)14CO)-(3-D-Asp)des(B30)人胰島素。78a、根據56至75段所述的用途，其中所述胰島素衍生物為NeB29-co-羧基-十五烷酰基-L-谷氨酰基酰胺desB30人胰島素或N^"-co-羧基-十五烷酰基-Y-氨基-丁酰基desB30人胰島素。79a、根據56至78段所述的用途，其中所述藥物制劑還包含速效胰島素。80a、根據79段所述的用途，其中所述速效胰島素為AspB28人胰島素、LysB3GluB29人胰島素和/或LysB28ProB29人胰島素。81a、根據56至80段所迷的用途，其中所述藥物制劑還包含一種或多種逸自下列的賦形劑防腐刑、緩沖劑、穩定劑、膨脹劑、栽體、等滲劑和表面活性劑。82a、一種用于制備藥物制劑的方法，包括d)提供包含胰島素衍生物的水相；e)提供每6個胰島素衍生物分子大于約4個的鋅離子；f)提供鋅復合體形成化合物以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體形式的趨勢；混合水相、鋅離子和鋅復合體形成化合物以形成藥物制劑。83a.—種用于制備耐儲存的藥物制劑的方法，包括d)提供包含胰島素衍生物的水相；e)提供每6個胰島素衍生物分子大于約4個的鋅離子；f)提供鋅復合體形成化合物以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體形式的趨勢；混合水相、鋅離子和鋅復合體形成化合物以形成藥物制劑。84a、根據82或83段所述的方法，其中所述制劑包含每6個胰島素衍生物分子大于約4.3個的鋅原子、每6個胰鳥素衍生物分子大于約4.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約4.7個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約4.9個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約5.5個的鋅原子、每6個胰島素衍生物分子大于約6.5個的鋅原子、每6個跌島素衍生物分子大于約7.0個的鋅原子、或每6個胰島素衍生物分子大于約7.5個的鋅原子。85a、根據82至84段所述的方法，其中所述制劑包含每6個胰島素衍生物分子至多約12個的鋅離子。86a、根據82至85段所述的方法，其中所述藥物制劑包含每6個胰島素衍生物分子約4.3至約12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子約4.5至約12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子約4.7至約12個鋅離子和每6個胰島素衍生物分子約4.9至約12個鋅離子、每6個胰島素衍生物分子約5至約11.4個鋅原子、每6個胰烏素衍生物分子約5.5至約10個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子約6至約10.5個鋅原子、每6個胰島素衍生物分子約6.5至約10個鋅原子或每6個胰島素衍生物分子約7至約9個鋅原子。87a、根椐82至86段所迷的方法，其中所述鋅原子分兩個步驟或多于兩個步驟混合在藥物制劑中。88a、根據82至87段所述的方法，其中通過將鋅原子分3、4、5或6個步驟混合在水相中來提供所述藥物制劑。89a、根據82至88段所迷的方法，其中通過在將鋅原子混合在防腐劑中之前混合在水相中來提供所述藥物制劑。90a、根據82至89段所述的方法，其中通過在將鋅原子混合在防腐劑中之后混合在藥物制劑中來提供所述藥物制劑。91a、根據82至90段所迷的方法，所述藥物制劑通過分至少兩個步驟混合鋅原子來提供，其中至少一個第一步驟包括在混合防腐劑之前將鋅原子混合在藥物制劑中，至少一個第二步驟包括在混合防腐劑之后混合鋅原子。92a、根據82至91段所述的方法，其中所述防腐劑為苯酚和/或間甲酚。93a、根據82至92段所述的方法，其中所述鋅復合體形成化合物與鋅離子之間的摩爾比為約0.05至約10。94a、根據82至93段所述的方法，其中所述鋅復合體形成化合物與鋅離子之間的摩爾比為約0.1至約2、約0,1至約1或約0.2至約1。95a、根據82至94段所迷的方法，其中所述鋅復合體形成化合物以至多約4mM的量存在。96a、根據82至95段所述的方法，其中所述鋅復合體形成化合物以約0,05mM至約4mM、約0.1mM至約2mM或約0.1至約1.8mM的量存在。97a、根據82至96段所述的方法，其中所述鋅復合體形成化合物以至多約mM的量存在。98a、根據82至97段所述的方法，其中所述鋅復合體形成化合物化合物以約0.05mM至約0.95niM的量存在。99a、根據82至98段所述的方法，其中所述鋅復合體形成化合物以約0.1mM至約0.9mM、約0.1mM至約0.8mM、或約0,1mM至約0.7mM、或約0.1mM至約0.6mM、或約0,2mM至約0.9mM、或約0.2mM至約0.8mM的量存在。100a、根據82至99段所述的方法，其中在37。C儲存4周后，以使用苯酚的SEC測量時，至少約76%的胰島素衍生物分子以十二聚體存在。10〗a、根據82至IOO段所述的方法，其中在37。C儲存4周后，以使用笨酚的SEC測量時，藥物制劑中至少約77%、至少約78%、至少約79%、至少約80%、或至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或至少約99.8%的胰島素分子以十二聚體存在。102a、根據82至101段所述的方法，其中在37。C儲存4周后，以不用苯酚的SEC測量時，至多約5%的胰島素衍生物分子以單體存在。103a、根據82至102段所述的方法，其中在37'C儲存4周后，以不用苯酚的SEC測量時，至多約4.5%、至多約4°/。、至多約3.5%、至多約3.0%、至多約2.5%、至多約2.0%、或至多約1.5%的胰島素衍生物分子以單體存在。104a、根據82至103段所述的方法，其中鋅復合體形成化合物為檸檬酸鹽化合物和/或組氨酸化合物。105a、根據82至104段所述的方法，其中所述檸檬酸鹽化合物為檸檬酸一水合物。106a、根據82至105段所述的方法，其中所述組氨酸化合物為含有組氨酸的二肽或含有組氨酸的三肽。107a、根據104段所述的方法，其中所述鋅復合體形成化合物為L-組氨酸。108a、根椐82至107段所述的方法，其中所述胰島素衍生物選自人胰島素的胰島素衍生物、desB30人胰島素的胰島素衍生物、胰島素類似物的胰島素衍生物、酰化人胰島素、酰化desB30人胰島素、酰化胰島素類似物、酰化牛胰島素和酰化豬胰島素。109a、根椐82至108段所述的方法，其中所述胰島素衍生物具有取代基-W-X-Y-Z,所述取代基連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上，所述取代基具有通式-W-X-Y-Z，其中W為在側鏈上具有羧酸基團的cx-氨基酸殘基，該殘基與其羧酸基團之一形成酰胺基團，該酰胺基團連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上；由2、3或4個cx-氨基酸殘基經由酰胺羰基鍵連接構成的鏈，該鏈-經由酰胺鍵-連接至母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上，W的氨基酸殘基選自具有中性側鏈的氨基酸殘基和在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基，從而W具有至少一個在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基；或X與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基之間的共價鍵；X為-￡-;-CH(COOH)￡0-;—CO-N(CH2COOH)CH2￡0-;—CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2￡0-;一CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-;—CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-;—CO-NHCH(COOH)(CH2)4NH￡0-;—CO-N(CH2CH2COOH)CH2￡0-;或—CO-N(CH2COOH)CH2CH2￡0-,其a)在W是氨基酸殘基或氨基酸殘基鏈時，經由下劃線的碳的鍵與W中的氨基形成酰胺鍵；或b)在W為共價鍵時，經由下劃線的羰基碳的鍵與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基形成酰胺鍵；Y為_(CH2)m-,其中m為介于6至32之間的整數；,二價烴鏈，包含1、2或3個-CH-CH-基團和足以使該鏈中碳原子的總數介于10至32之間的多個-CH2-基團；并且Z為-COOH;-CO-Asp;-CO-Glu;-CO-G〗y;-CO-Sar;-CH(COOH)2;-N(CH2COOH)2;-S03H;或-P03H，前提條件是當W為共價鍵且X為-CO-時，Z不為-COOH。110a、根據82至109段所述的方法，其中所迷胰島素衍生物選自NeB29—(Na-(HOOC(CH2)14CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；n-sb29—(n^hOOC(CH2)15CO)-x-GUj)des(B30)人胰島素；NsB29—(Na-(HOOC(CH2)16CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29-(Na-(HOOC(CH2)17CO)-x陽Glu)des(B30)人胰島素；NeD29—(Na-(HOOC(CH2)18CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(NQ-(HOOC(CH2)16CO)-x-G1u-N-(y,G1u))des(B30)人胰島素；NsB29—(Na-(Asp-OC(CH2)16CO)-y-GIu)des(B30)人胰島素；NEB29—(Na-(Glu-OC(CH2)14CO)--Glu)des(B30)人胰島素；Nf829-(Na-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰島素；NeB29-(Na-(Asp-OC(CH2)l6CO-)des(B30)人胰島素；NtB29-(Na-(HOOC(CH2)l6CO)-a-Glu-N-(P-Asp))des(B30)人胰島素；NEB29—(Na-(Gly-OC(CH2)13CO)-y-GIu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(Sar-OC(CH2)13CO)-x-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29-(Na-(HOOC(CH2)13CO)-i-Glu)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)13CO)-(3-Asp)des(B30)人胰島素；NeB29—(Na-(HOOC(CH2)13CO)-a-Glu)des(B30)人胰島素；NEB29—(Na-(HOOC(CH2)l6CO)-j-D-Glu)des(B30)人胰島素；N""-十六烷二酰基于GludesB30人胰島素；以及NeB29—(Na-(HOOC(CH2)14CO)-P-D-Asp)des(B30)人胰島素。llla、根據82至108段所述的方法，其中所述胰島素衍生物為NeB29-co-羧基-十五烷酰基個L-谷氨酰基酰胺desB30人胰島素或NeB"-①-羧基-十五烷酰基-y-氨基-丁酰基desB30人胰島素。112a、根據82至109段所述的方法，其中所述藥物制劑還包含速效胰島素。113a、根據112段所述的方法，其中所述速效胰島素為AspB28人胰島素、LysB3GluB29人胰島素和/或LysB28ProB29人胰島素。114a、根據82至113段所述的方法，其中所迷藥物制劑還含有一種或多種選自下列的賦形劑防腐劑、緩沖劑、穩定劑、膨脹劑、栽體、等滲劑和表面活性劑。116a、藥物制劑用于在需要此治療的患者中治療1型糖尿病、2型糖尿病和引起高血糖癥的其他病狀的用途，所述藥物制劑包含治療有效量的制劑，所迷制劑包含胰島素衍生物和每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子。117a、通過使用藥物制劑在需要此治療的患者中治療1型、2型糖尿病和引起高血糖癥的其他病狀的方法，所述藥物制劑包含胰島素衍生物、每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子以及鋅復合體形成化合物。U8a、根據I17段所述的方法，其中鋅復合體形成化合物為檸檬酸鹽化合物和/或組氨酸化合物。119a、根椐117至118段所述的方法，其中所述檸檬酸鹽化合物為檸檬酸一水合物。120a、根據U7至U9段所述的方法，其中所述組氨酸化合物為含有組氨酸的二肽或含有組氨酸的三肽。12la、根椐117至119段所述的方法，其中所述鋅復合體形成化合物為L-組氨酸。122a、如實施例中所述的藥物制劑。實施例實施例1A.具有不同鋅濃度但沒有檸檬酸鹽或組氨酸的藥物制劑LysB29Ne-十六烷二酰基-Y-GludesB30人胰島素0.6mM、3-6Zn2+/6ins、甘油174mM、笨酚16mM、間曱酚16mM、NaC110mM,pH7.4:一起制備苯酚、間甲酚、甘油和NaCl的水溶液(儲備溶液I)與LysB29Ne-十六烷二酰基-Y-GludesB30人胰島素的水溶液(儲備溶液II)。將一部分儲備溶液I與一部分儲備溶液II混合，將pH調節至約7.5。將不同量的10mM乙酸鋅水溶液加入與每個胰島素分子的鋅離子數對應的部分中，用稀HCl/NaOH將pH調節至7,4,通過0.22jim的無菌濾器過濾溶液。B.具有不同組氨酸濃度的藥物制劑LysB29Ns-十六烷二酰基-y-GludesB30人胰島素0.6mM、6Zn2+/6ins、甘油174mM、苯酚16mM、間曱酚16mM、NaC110mM，pH7.4、組氨酸0-6mM:一起制備苯酚、間曱酚、甘油和NaCl的水溶液(儲備溶液I)與LysB29Ns-十六烷二酰基-Y-GludesB30人胰島素的水溶液(儲備溶液II)。制備組氨酸的水溶液(儲備溶液m),用稀HCl/NaOH將pH調節至7.4。將一部分儲備溶液I與不同量的儲備溶液III混合，添加一部分儲備溶液II,將pH調節至約7.5。分6等份加入10mM乙酸鋅水溶液，用稀HCl/NaOH將pH調節7.4,通過0.22[am的無菌濾器過濾溶液。C,具有不同檸檬酸鹽濃度的藥物制劑LysB29Ne-十六烷二酰基卞GludesB30人胰島素0.6mM、6Zn2+/6ins、甘油174mM、苯酚16mM、間甲酚16mM、NaC110mM,pH7.4、檸檬酸鹽0-0.6mM:一起制備苯酚、間曱酚、甘油和NaCl的水溶液(儲備溶液I)與LysB29Ns-十六烷二酰基-"GludesB30人胰島素的水溶液(儲備溶液II)。制備檸檬酸鹽(檸檬酸、一水合物)的水溶液(儲備溶液m)，用稀HCl/NaOH將pH調節至7.4。將一部分儲備溶液i與不同量的儲備溶液m混合，添加一部分儲備溶液II,將pH調節至約7.5。分6等份加入10mM乙酸鋅水溶液，用稀HCl/NaOH將pH調節7.4,通過0.22pm的無菌濾器過濾溶液。實施例2將實施例1的制劑過濾至玻璃瓶中。使用實施例3中所述的尺寸排阻色語法評價在制劑條件和注射后條件下各締合物的分布。制備后立即分析樣品，并在5。C和37。C儲存2周和/或4周之后分析樣品。實施例3分析方法A:使用苯酚的SEC(制劑條件)使用下面的尺寸排阻色譜法評估制劑條件下的非共價締合物的分布，即洗脫液中有苯酚。使用TSK-GELSuperSW2000柱子，使用由下列物質組成的洗脫液在室溫下以0，3mL/min進行等度洗脫10mM三羥甲基氨基甲烷、64140mMNaCI和2mM苯酚，pH7.4。結果表示為以基于各物質的相對峰面積的％十二聚體和％HMWA(高分子量締合物)。分析方法B:不使用苯酚的SEC(注射后條件)使用下面的尺寸排阻色語法評估注射后條件下的非共價締合物的分布，即，洗脫液中沒有苯酚。使用Superdex200(10/300GL)柱子，使用由下列物質組成的洗脫液在室溫下以0.5mL/min進行等度洗脫i0mM三輕甲基氨基曱烷、140mMNaCl，pH7.4。結果表示為基于單體峰的相對峰面積的％單體。實施例4根據實施例1A制備鋅濃度為每6個胰島素衍生物3、4、5或6個鋅離子的制劑，使其經受實施例2中所述的測試條件，根椐實施例3A和3B中的分析方法進行分析。在制劑條件下，隨著鋅濃度的減少觀察到HMWA的形成顯著降低和幾乎同時發生的胰島素十二聚體數量的增加(分別為圖1和2)。另一方面，在鋅濃度降低時，觀察到在注射后條件下單體胰島素形成顯著增加(圖3)。因此，在注射后條件下，通過簡單地降低鋅濃度不可能降低HMWA形成而不形成單體胰島素。實施例5根據實施例1B制備組氨酸濃度為0.0mM、0.2mM、0.4mM和0.6mM的制劑，使其經受實施例2中所述的測試條件，根據實施例3A和3B中的分析方法進行分析。由圖5可以看到0.0mM組氨酸的藥物制劑在37。C儲存4周后，75%的胰島素衍生物以十二聚體存在。在制劑條件下，隨著組氨酸濃度的增加觀察到HMWA形成顯著降低和幾乎同時發生的胰島素十二聚體數量的增加(分別為圖4和5)。此外，在注射后條件下，隨著組氨酸濃度增加檢測不到單體胰島素形成(圖6)。因此，在注射后條件下，在至多0.6mM組氨酸存在下，HMWA的形成顯著降H沒有單體胰島素形成。實施例6根據實施例IB制備組氨酸濃度為0.0mM、0.6mM、1.2mM、1.8mM、2.0mM、4.0mM和6.0mM的制劑，使其經受實施例2中所述的測試條件，根據實施例3A和3B中的分析方法進行分析。在制劑條件下，隨著組氨酸濃度的增加觀察到HMWA的形成顯著降低和幾乎同時發生的胰島素十二聚體數量的增加(分別為圖7和8)。此外，在注射后條件下，隨著組氨酸濃度增加僅可以檢測到中等程度的單體胰島素形成(圖9)。因此，在注射后條件下，在至多6mM組氨酸存在下，HMWA的形成顯著降低，沒有大量單體胰島素形成。實施例7根據實施例1C制備檸檬酸鹽濃度為0.0mM、0.2mM、0.4mM和0.6mM的制劑，使其經受實施例2中所述的測試條件，根據實施例3A和3B中的分析方法進行分析。在制劑條件下，隨著檸檬酸鹽濃度的增加觀察到HMWA的形成顯著降低和幾乎同時發生的胰島素十二聚體數量的增加(分別為圖IO和11)。此外，在注射后條件下，隨著檸檬酸鹽濃度的增加僅可以檢測到中等程度的單體胰島素形成(圖12)。因此，在注射后條件下，在檸檬酸鹽存在下HMWA的形成顯著降低，不形成大量的單體胰島素。權利要求1、一種可溶性藥物制劑，包含胰島素衍生物，其中所述制劑還包含a)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；b)檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。2、一種耐儲存的可溶性藥物制劑，包含胰島素衍生物，其中所述制劑還包含a)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；b)檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。3、一種包含胰島素衍生物的可溶性藥物制刑，用于在需要此治療的患者中治療l型糖尿病、2型糖尿病和引起高血糖癥的其他病況，其中所迷制劑還包含a)每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子；b)檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物，其使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。4、根據權利要求1至3所迷的藥物制劑，其中所述檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物與鋅離子之間的摩爾比為約0.05至約10、約0.1至約2、約0.1至約1或約0.2至約1。5、根據權利要求1至4所述的藥物制劑，其中所述檸檬酸一水合物或所述組氨酸化合物以約0.05mM至約4mM、約0.1mM至約2mM、約0.1至約1.8mM、約0.05mM至約0.95mM、約0.1mM至約0.9mM、約0.1mM至約0.8mM、約0.1mM至約0.7mM、約0.1mM至約0.6mM、約0.2mM至約0.9mM、或約0.2mM至約0.8mM的量存在。6、根據權利要求1至5所迷的藥物制刑，其中在37t儲存4周后，以使用苯酚的SEC測量時，藥物制劑中至少約76%、至少約77%、至少約78%、至少約79%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或至少約99.8%的胰島素衍生物分子以十二聚體存在。7、根據權利要求1至6中所述的藥物制劑，其中在37'C儲存4周后，以不用苯酚的SEC測量時，至多約5%、至多約4.5%、至多約4%、至多約3.5%、至多約3.0%、至多約2.5%、至多約2,0%、或至多約1.5V。的胰島素衍生物分子以單體存在。8、根據權利要求1至7所述的藥物制劑，其中所述制劑包含組氨酸化合物。9、根據權利要求1至8所述的藥物制劑，其中所述胰島素衍生物具有取代基-W-X-Y-Z，所述取代基連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上，所述取代基具有通式-W-X-Y-Z，其中W為在側鏈上具有羧酸基團的a-氨基酸殘基，該殘基與其羧酸基團之一形成酰胺基團，該酰胺基團連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的"氨基上；由2、3或4個ct-氨基酸殘基經由酰胺羰基鍵連接構成的鏈，該鏈-經由酰胺鍵-連接至母胰烏素的B鏈上所存在的Lys殘基的e-氨基上，W的氨基酸殘基選自具有中性側鏈的氨基酸殘基和在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基，從而W具有至少一個在側鏈上具有羧酸基團的氨基酸殘基；或X與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基之間的共價鍵；X為-￡0-i-CH(COOH)￡0-;一CO-N(CH2COOH)CH:￡0-;一CO-N(CH2COOH)CH2CON(CHzCOOH)CH2￡0-；—CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-;—CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2￡0-；一CO-NHCH(COOH)(CHz)4NH￡0-;—CO-N(CH2CH2COOH)CH2￡0-;或一CO-N(CH2COOH)CH2CH2￡0-,其a)在W是氨基酸殘基或氨基酸殘基鏈時，經由下劃線的碳的鍵與W中的氨基形成酰胺鍵；或b)在W為共價鍵時，經由下劃線的羰基碳的鍵與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的s-氨基形成酰胺鍵；Y為-(CH2)m-，其中m為介于6至32之間的整數；二價烴鏈，包含1、2或3個-CH-CH-基團和足以使該鏈中碳原子的總數介于10至32之間的多個-CHr基團；并且Z為-COOH;,-CO-Asp;-CO-Glu;-CO_Gly;-CO-Sar;-CH(COOH)z;-N(CH2COOH)2;-S03H;或-P03H，前提條件是當W為共價鍵且X為-CO-時，Z不為-COOH。10、根據權利要求1至11所迷的藥物制劑，其中所述藥物制劑還包含速效胰島素。11、檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物用于可溶性藥物制劑的用途，所迷可溶性藥物制劑包含胰島素衍生物和鋅離子，其中檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物的使用量足以增加所述胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。12、根據權利要求11所迷的用途，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物與鋅離子之間的摩爾比為約0.05至約10、約0.1至約2、約0.1至約1、或約0.2至約1。13、根據權利要求11至12所述的用途，其中所述檸檬酸一水合物和/或所述組氨酸化合物以約0.05mM至約4mM、約0.1mM至約2mM、約0.1至約1.8mM、約0.05mM至約0.95mM、約0.1mM至約0.9mM、約0.1mM至約0.8mM、約0.1raM至約0.7mM、或約0.1mM至約0.6mM、或約0.2mM至約0.9mM、或約0.2mM至約0.8mM的量存在。14、一種用于制備可溶性藥物制劑的方法，包括a)提供包含胰島素衍生物的水相；b)提供每6個胰島素衍生物分子大于約4個的鋅離子；c)提供檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體形式的趨勢；混合所述水相、鋅離子和檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物以形成可溶性藥物制劑。15、一種用于制備耐儲存的可溶性藥物制劑的方法，包括a)提供包含胰島素衍生物的水相；b)提供每6個胰島素衍生物分子大于約4個的鋅離子；c)提供檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體形式的趨勢；混合所述水相、鋅離子和檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物以形成可溶性藥物制劑。全文摘要本發明涉及包含胰島素衍生物的可溶性藥物制劑，其中所述制劑還包含每6個胰島素衍生物分子大于4個的鋅原子，以及檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物，所述檸檬酸一水合物和/或組氨酸化合物的使用量足以增加胰島素衍生物自締合成十二聚體的趨勢。本發明還包括用于制備可溶性藥物制劑的方法。文檔編號A61K47/12GK101677947SQ200880019505公開日2010年3月24日申請日期2008年6月12日優先權日2007年6月13日發明者C·波爾森,D·B·斯廷斯加爾德,F·休巴萊克,K·休斯,S·哈夫倫申請人:諾沃-諾迪斯克有限公司