專利名稱：：用作酪氨酸酶抑制劑的4-苯基-咪唑-2-硫酮用于制備用來治療或預防色素性疾病的藥物...的制作方法用作酪氨酸酶抑制劑的4-苯基-咪唑-2-硫酮用于制備用來治療或預防色素性疾病的藥物或化妝品組合物的用途本發明涉及用作酪氨酸酶抑制劑的4-苯基-咪唑-2-硫酮化合物用于制備用來治療或者預防色素性疾病的藥物組合物或者化妝品組合物的用途。皮膚(特別地人類皮膚)的色素沉著由通過樹狀細胞、黑素細胞的黑色素合成而產生。黑素細胞包含細胞器(被稱為黑素體)，該細胞器將黑色素轉移到角化細胞的上層，其然后通過表皮的分化被轉運至皮膚的表面。(GilchrestBA,ParkHY,EllerMS，YaarM,Mechanismsofultravioletlight-inducedpigmentation.PhotochemPhotobiol1996;63:卜10;HearingVJ,TsukamotoK,Enzymaticcontrolofpigmentationinmammals.FASEBJ1991;5:2902-2卯9).在黑色素生成酶中，酪氨酸酶是催化該黑色素合成的頭兩個步驟的關鍵酶。酪氨酸酶的純合突變導致I型眼皮白化，其特征為完全沒有黑色素的合成。(ToyofukuK,WadaI,SpritzRA,HearingVJ,Themolecularbasisofoculocutaneousalbinismtype1(OCA1):sortingfailureanddegradationofmutanttyrosinasesresultsinalackofpigmentation.BiochemJ2001;355:259-269)。為了治療由黑色素產生的增加而導致的色素沉著病癥(對于這種疾病沒有治療滿足病人和皮膚科醫生的所有期望的治療)，開發新型方法被證明是重要的。已知的皮膚亮白化合物的大多數是苯酚/鄰苯二酚。這些化合物抑制酪氨酸酶但是它們中大多數對于黑素細胞是細胞毒性的(由于導致醌形成)。這種毒性作用具有引起持永久的皮膚脫色素的風險。而本申請人公司現在已經出人意料地和令人驚訝地發現在現有技術中已知的一些4-苯基-咪唑-2-疏酮顯示出非常好的對酶酪氨酸酶的抑制活性和非常低的細胞毒性。這些化合物可應用于人類藥物，特別地在皮膚病學應用和在化妝品領域中。在已知的咪唑-2-硫酮衍生物中，一些已經被描述為具有抗炎性能(S.尸/^rw.Sw〃.，1984,32,7，2536-2543).其它已經在專利US4798843中被報道為多巴胺-|3-羥化酶的抑制劑。在該專利中描述的化合物對于預防胃潰瘍是有效的。其它咪唑-2-硫酮還被描述為在H3受體拮抗劑合成中的反應中間體(MMor,F.Bor&,C.&7v",S.尺zv"ra，尸.Cnvoh，尸.K.P/"zz,，K.Bfl〃a^ewz',爿.Cre//a,S"roce〃/，A/'/m/^cciafore，尸.響/1Ca;rw/^斗口及reWa,T^fedC/ze肌，1997,40,2471-2578).其它也已經在專利WO2006/019962中^皮描述為TLR和TNF-ct調諧劑。在該專利中，要求保護的化合物用于治療IBD(炎癥性腸病)和腸胃病狀。專利EP131973還教導某些源自咪唑-2-硫酮的化合物作為用在治療潰瘍中的胃酸分泌抑制劑的用途。專利JP05132422公開了一些咪唑-2-硫酮作為酪氨酸酶抑制劑的用途。然而，在該文件中沒有描述在4位用芳基取代的咪唑-2-硫酮衍生物。對于4-芳基-咪唑-2-硫酮結構的化合物沒有顯示出酪氨酸酶的抑制活性。事實上，申請人公司已經出人意料地和令人驚訝地發現某些4-笨基_咪唑_2->5危酮結構的化合物(本發明的目的)顯示出比專利JP05132422的化合物大得多的酪氨酸酶的抑制活性。因此，本發明涉及以下通式(I)的化合物用于制備用來治療或預防色素性疾病的藥物組合物或化妝品組合物的用途其中R1和R2，相同或不同的，代表-氫，一Cl-C7烷基,-羥甲基、三氟甲氧基、二氟曱氧基或三氟甲基,-C3-C7環烷基，該環的碳原子之一可任選地被氧或者硫原子替代,-C4-C9環烷基烷基，一嗎啉基、硫代嗎啉基、哌。秦基或者N-曱基哌。秦基，-羧基-Cl-C4烷氧基羰基，-Cl-C6烷氧基，或-卣素，其條件是，當R2位于相對于R1的鄰位時，那么Rl和R2，相同的或不同的，代表C1-C5烷基，或者形成包含5或者6個原子的烴環，理解的是，所述烴環的1或者2個碳原子可以任選地被1或者2個氧原子替代，以及式(I)化合物的鹽和其互變異構形式。互變異構形式可以用下列方式表示(I)(la)(Ib)在通式(I)化合物與可藥用酸的加成鹽中，優選地可以提到與有機酸或者與無機酸的鹽。合適的無才幾酸為例如氫卣酸，如鹽酸或者氫溴酸、石克酸、硝酸。合適的有機酸為例如苦味酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、三氟甲烷磺酸。通式(I)的化合物還可以與水或者與溶劑的水合物或者溶劑化物的形式存在。用于形成溶劑化物或者水合物的合適的溶劑為例如醇，如乙醇或者異丙醇，或者水。根據本發明，"C3-C7環烷基"表示包含3-7個碳原子的飽和環狀烴鏈。優選地，C3-C7環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。根據本發明，"C1-C7烷基"表示包含1-7個碳原子的直鏈或支鏈6子的被環烷基取代的直鏈或支鏈的飽和烴鏈。優選地，該C4-C9環烷基烷基選自環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基和環己基乙基。根據本發明，Cl-C4烷氧基羰基表示被包含1-4個碳原子的烷基取代的羧基。優選地，該C1-C4烷氧基羰基選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基。根據本發明，Cl-C6烷氧基表示被包含1-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈取代的氧原子。優選地，Cl-C6烷氧基選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。根據本發明，卣素表示氟、氯或溴原子。根據本發明，優選的通式(I)的化合物為這樣的化合物，其中R2和R1,相同或不同的，代表氫或C1-C7烷基或C3-C7環烷基。根據本發明，特別優選的通式(I)的化合物為這樣的化合物，其中-R2代表氫和-R1代表氫或C1-C7烷基，或者C3-C7環烷基。在本發明范圍內的式(I)化合物中，特別地可以提到以下化合物，1.4-苯基-l,3-二氬咪唑-2-硫酮RN6857-34-72.4-苯基-l，3-二氬咪唑-2-硫酮鹽酸鹽RN93168-73-l3.4-(4-甲氧基苯基)-l，3-二氬咪唑-2-疏酮RN10486-41-64.4-(3-溴苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮RN192800-59-25.4-(4-溴苯基)-l,3-二氬咪唑-2-硫酮RN436095-86-26.4-(2-氟苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮RN93103-13-07.4-(3-氟苯基)-l,3-二氬咪唑-2-硫酮RN93103-14-18.4誦(4畫氟苯基)-l,3-二氬咪唑-2-硫酮RN93103-15-29.4-(2畫氯苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮RN93103-16誦310.4-(3-氯苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮RN93103-17-411.4-(4-氯苯基)-l,3-二氪咪唑-2-硫酮RN93103-18-512.4-(4-丁氧基苯基)-l，3-二氫咪唑-2-硫酮RN192800-50-313.4-(4-曱基苯基)-l,3-二氬咪唑-2-硫酮RN93103-19-614.4-(4-三氟曱基笨基)-l,3-二氬咪唑-2-硫酮RN38575-47-215.4-(4-異丙基苯基)腳l,3-二氫咪唑-2-硫酮RN93103-20-916.4-(4-丙基苯基)-l,3-二氬咪唑-2-硫酮RN192800-52-517.4-(4-叔丁基苯基)-l，3-二氬咪唑-2-硫酮RN93103-21-018.4-(3,4-二甲氧基苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮RN117877-37-919.4-(3-丙氧基苯基)-l,3-二氬咪唑-2-硫酮RN192800-64-9有利地，本發明的化合物具有對酪氨酸酶小于或等于10juM，更特別地小于或等于lpM的IC50值(抑制50%酶活性的劑量)。本發明目的因此為至少一種如上面所定義的通式(I)化合物用于制備藥物組合物或者化妝品組合物的用途，其中所迷化合物具有酪氨酸酶的抑制活性。本發明還涉及選自式(I)化合物(由于其在治療和/或預防色素性疾病中的用途)的產品。本發明還涉及治療處理或者化妝處理方法，包括給藥包含所述化合物的藥物組合物或者化妝品組合物作為酪氨酸酶抑制劑。本發明的還涉及如上面所定義的通式(I)化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用來治療色素性疾病，優選地色素沉著過度病癥。事實上，根據本發明使用的化合物特別地適合于治療和/或預防色素性疾病，優選地色素沉著過度病癥，如黑斑病、褐黃斑、斑痣、老年斑、與光致老化有關的不規則色素沉著過度、雀斑、炎癥后色素沉著過度(由于擦傷和/或燒傷和/或^痕和/或皮膚病和/或接觸過敏引起的)；痣、遺傳性色素沉著過度、新陳代謝或者藥物起因的色素沉著過度、黑素瘤或者任何其它色素沉著過度的損害。本發明的還一目的是特別地用于治療上述病癥的藥物組合物，其包含，在與^皮選擇用于該組合物的給藥方法相容的可藥用賦形劑中，一種通式(I)化合物，該化合物為其互變異構形式中一種或者其與可藥用酸的鹽形式中一種。"可藥用的賦形劑"理解為與皮膚、粘膜和表皮性組織相容的介質。根據本發明的組合物可以通過局部途徑進行給藥。優選地，藥物組合物以適合于通過局部途徑施用的形式進行包裝。"通過局部途徑"理解為表示在皮膚或者粘膜上給藥。通過局部途徑，根據本發明的藥物組合物更特別地用于治療皮膚和8粘膜并且可以以液體、糊狀或者固體形式存在，更特別地以軟膏、乳膏、乳劑、油膏、粉末、浸漬墊、合成洗滌劑、溶液、凝膠、噴霧、泡沫、懸浮液、條狀物、洗發水或者洗滌基料(baseslavantes)形式存在。它還可以以微球體或者納米球的懸浮液形式或者可以控制釋放的脂類或者聚合物嚢形式或者聚合物或者凝膠貼片的形式存在。0.001重量％-10重量％,優選地0.01重量％-5重量％濃度的本發明化合物。根據本發明的通式(I)化合物還可用于化妝品領域，特別地用于抗曰光的有害方面保護，用于預防和/或對抗皮膚和表皮性組織的光致老化或者年代(ch麵ologique)老化。本發明的另一目的因此是組合物，其包含，在化妝品可接受的賦開;劑中，至少一種通式(I)化合物。"化妝品可接受的賦形劑"理解為表示與皮膚、粘膜和表皮性組織相容的介質。本發明的另一目的是式(I)化合物或者包含至少一種通式(I)化合物的組合物的化妝品用于預防和/或處理皮膚老化病征的化妝用途。本發明的另一目的是式(I)化合物或者包含至少一種通式(I)化合物的組合物用于身體或毛發衛生的化妝用途。根據本發明的化妝品組合物，在化妝品可接受的賦形劑中，包含通式(I)化合物或者它的互變異構形式的一種或者它與可藥用酸的鹽的一種，其可以特別地以乳膏、乳劑、凝膠、微球體或者納米球或者脂類或者聚合物嚢的懸浮液、浸漬墊、溶液、噴霧、泡沫、條狀物、皂、洗滌基料或者洗發水的形式存在。的總重量的0.001重量％-10重量％。如上所述的藥物組合物和^妝品組合物另外可以包含惰性添加劑或甚至藥效動力學活性劑(對于其涉及藥物組合物時)或者這些添加劑的組合，特別地-潤濕劑；-p未道改善劑；-防腐劑，如對羥基苯甲酸酯；-穩定劑；-濕度調節劑；-pH調節劑；—》參透壓改善劑(agentmodificateurspressionosmotique);-乳化劑；-UV-A和UV-B遮蔽劑；-抗氧化劑，如a-生育酚、丁基-羥基-茴香醚或者丁基-羥基-曱苯、超氧物歧化酶或者泛醌醇；-潤膚劑；-保濕劑，如甘油、PEG400、硫代嗎啉酮(thiamorpholinone)和它的衍生物或者脲；-抗皮脂溢劑或者抗痤瘡劑，如S-羧甲基半胱氨酸、S-千基-半胱胺，它們的鹽或者它們的衍生物，或者過氧化苯曱酰。當然，本領域的技術人員將注意選擇任選的待加入到這些組合物中的一種或多種化合物以使固有地附于本發明的有利性能不被或基本上不被所設想的加入所影響。現在作為舉例說明并不具有任何限制特征，給出基于通式(I)化合物的配制劑的幾個實施例，以及所述化合物的生物活性的結果。實施例1:酪氨酸酶活性的抑制試-驗該抑制劑的活性使用B16F1細胞(鼠科黑素瘤系)的溶胞產物進行測量。在L-酪氨酸底物存在下，存在于這些細胞中的酪氨酸酶催化L-酪氨酸的羥基化產生L-DOPA然后氧化L-DOPA產生多巴醌。在MBTH(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙)存在下，捕集多巴醌以形成在520nm進行吸收的并分紅色絡合物(complexe)。在37。C在7Q/。C02下在DMEM培養基+10。/o胎牛血清+l()-9Ma-MSH中培育B16F1細胞4天。它們用胰蛋白酶進行處理，用PBS洗滌，計數并制成小丸。將小丸以10"田胞/毫升置于在溶胞緩沖液(10mM磷酸鈉，pH6.8-l。/。Igepal)中，該懸浮液用超聲處理10秒。在4000rpm離心30分鐘之后，獲得的上清液構成用作在酶試驗中的酪氨酸酶源的細胞溶胞產物。在384孔板中以50^1總體積一式兩份進行該試驗。每個孔包含-40^1在緩沖液B(62.25mM磷酸鈉pH6.8-2.5%二甲基甲酰胺)中包含1.25mML-酪氨酸、6.25pML-DOPA(輔因子)和3.75mMMBTH的溶液，-5jxl稀釋在DMSO中的抑制劑，-5jul在50mMTrisHCl緩沖液(pH7.5)中稀釋至1/2的細胞溶胞產物。該板在37°C進行溫育并且在溫育6小時后在520nm進行分光光度法讀數。為了消除產物可能的吸收，以校正后吸光度(在時間6h的吸光度-在零時間的吸光度)進行工作。抑制劑以劑量響應方式進行測試以計算IC50(抑制50%酶活性的劑量)。每個實驗中加入多種內參照物；-100%活性的參照物5)td抑制劑用5plDMSO替換，-50%活性的參照物5pl抑制劑用5|nl在DMSO中的300(iM苯硫脲替換，-0%活性的參照物L-酪氨酸底物用緩沖液B替換。對于本發明的化合物獲得的結果示于表格A中<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例2:配制劑在該實施例中，已經舉例說明了基于本發明的化合物的各種實際配制劑(formulationsconcretes)。局部途徑-化合物l0.020g-肉豆蔻酸異丙酯81.700g-輕液體石蠟9.100g-二氧化硅("A&osil200")9.180g(b)軟膏陽化合物60.300g隱白凡士林，藥物等級適量至100g(C)非離子型油包水乳膏-化合物10.100g-乳化的羊毛脂醇、蠟和油的混合物("無水優塞林，，)39.900g-對羥基苯甲酸曱酯0.075g-對羥基苯甲酸丙酯0.075g-無菌去離子水適量至100g(d)洗液-化合物60.1OOg-聚乙二醇(PEG400)69.900g-95%乙醇30.000g(e)疏水軟膏-化合物20.300g-肉豆蔻酸異丙酯36.400g-硅油("Rhodorsi147V300")36.400g-蜂蠟13.600g-硅油("Abil300.000est")適量至100g(f)非離子型水包油型乳膏-化合物4l.OOOg-鯨蠟醇4.000g-單硬脂酸甘油酯2.500g-PEG50硬脂酸酯2.500g-牛油樹脂9.200g-丙二醇2.000g-對羥基苯曱酸曱酯0.075g-對羥基苯甲酸丙酯0.075g-無菌去離子水適量至100g權利要求1.至少一種通式(I)的化合物以及式(I)化合物的鹽和其互變異構形式用于制備用來治療和/或預防色素性疾病的藥物組合物的用途其中R1和R2，相同或不同的，代表-氫，-C1-C7烷基，-羥甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，-C3-C7環烷基，該環的碳原子之一可任選地被氧或者硫原子替代，-C4-C9環烷基烷基，-嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基或者N-甲基哌嗪基，-羧基-C1-C4烷氧基羰基，-C1-C6烷氧基，或-鹵素其條件是，當R2位于相對于R1的鄰位時，那么R1和R2，相同的或不同的，代表C1-C5烷基，或者形成包含5或者6個原子的烴環，理解的是，所述烴環的1或者2個碳原子可以任選地被1或者2個氧原子替代。2.根據權利要求1的用途，特征在于通式(I)的化合物以與可藥用酸形成的鹽的形式存在，所述酸選自無機酸和有機酸。3.根據權利要求1或2的用途，特征在于通式(I)的化合物以水合物或溶劑化物的形式存在。4.根據權利要求1-3任一項的用途，特征在于C3-C7環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。5.根據權利要求l-4任一項的用途，特征在于R1和R2，相同或不同的，代表氫或C1-C7烷基或C3-C7環烷基。6.根據前述權利要求任一項的用途，特征在于通式(I)化合物選自4-苯基-l,3-二氪咪唑-2-硫酮4-苯基-l,3-二氬咪唑-2-硫酮鹽酸鹽4-(4-甲氧基苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮4-(3-溴苯基)-l,3-二氬咪唑-2-硫酮4-(4-溴苯基)-1,3-二氬咪唑-2-硫酮4-(2~氟苯基)-1,3-二氬咪唑-2-硫酮4-(3-氟苯基)-l,3-二氬咪唑-2-硫酮4-(4-氟苯基)-l，3-二氮咪唑-2-疏酮4-(2-氯苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮4-(3-氯苯基)-l,3-二氪咪唑-2-硫酮4-(4-氯苯基)-1,3-二氬咪唑-2-硫酮4-(4-丁氧基苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮4-(4-曱基苯基)-1,3-二氬咪唑-2-硫酮4-(4-三氟曱基苯基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮4-(4-異丙基苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮4-(4-丙基苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮4-(4-叔丁基苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮4-(3,4-二甲氧基苯基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮4-(3-丙氧基苯基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮。7.根據權利要求l-6任一項的用途，特征在于所述色素性疾病選自黑斑病、褐黃斑、斑痣、老年斑、與光致老化有關的不規則色素沉著過度、雀斑、由于擦傷和/或燒傷和/或疤痕和/或皮膚病和/或接觸過敏產生的炎癥后色素沉著過度、痣、遺傳性色素沉著過度、新陳代謝或者藥物起因的色素沉著過度和黑色素瘤。8.根據權利要求1-6任一項的化合物用于預防和/或處理皮膚老化的病征的化妝用途。9.根據權利要求l-6任一項的化合物用于身體或毛發衛生的化妝用途。全文摘要作為酪氨酸酶的抑制劑的4-苯基-咪唑-2-硫酮化合物用于制備用來治療或者預防色素性疾病的藥物組合物或者化妝品組合物的用途。本發明涉及以下通式(I)的化合物的用途(I)用于制備用來治療或者預防色素性疾病的藥物組合物或者化妝品組合物。文檔編號A61K8/49GK101678000SQ200880018920公開日2010年3月24日申請日期2008年6月4日優先權日2007年6月5日發明者B·穆西基,I·佩利森,I·鈴木,J·-G·博伊托,M·伯蒂爾申請人:蓋爾德馬研究及發展公司