專利名稱：：用于治療炎性疾病的喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及喹啉衍生物，制備它們的方法，包含它們的藥物組合物，制備該藥物組合物的方法，以及它們在治療中的用途。
背景技術：
：P2X7受體(以前稱為P2Z受體)，是一種配體門控離子通道，存在于各種細胞類型中，主要是那些已知涉及炎癥/免疫過程的細胞，具體地說，是巨噬細胞、肥大細胞和淋巴細胞(T和B)。P2X7受體被細胞外核苦酸，特別是三磷酸腺苦活化時，會導致釋放出白介素-ip(IL-ip)并形成巨細胞(巨噬細胞/小神經膠質細胞)，脫粒(肥大細胞)和增殖(T細胞)，細胞凋亡以及L-選擇蛋白脫落(淋巴細胞)。P2X7受體也位于抗原呈遞細胞(APC)、角質形成細胞、唾液腺泡細胞(腮腺細胞)、肝細胞和腎小球膜細胞上。希望制備出可有效作為P2X7受體拮抗劑，用于治療炎癥、免疫或心血管疾病的化合物，在這些疾病的病因中P2X7受體可以起作用。充當P2X7受體拮抗劑的藥物的重要性質就是其高效力。此外，也期望的是，這種藥物具有良好的選擇性和藥代動力學性質，以進一步提高藥效。例如，有利的是，這種藥物對humanether-a-go-go-related-gene(hERG)-編碼的鐘離子通道顯示出低活性。因此，對體外hERG結合的低活性表示了體內的低活性。才艮據WO2003/080579、WO2004/106305、WO2005/009968和WO2006/059945,包含p奎啉基團的P2X7拮抗劑是已知的。現在，意料不到地發現，WO2004/106305—^:性公開的化合物中一些窄類化合物顯示出有益的藥學性質。例如，本發明化合物除高效之外也顯示了對hERG結合的活性十分低，這增加了它們作為藥物的適合性(suitability)。
發明內容根據本發明，因此提供式(I)化合物或其可藥用鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)其中n為0或1;當n為0時，R'表示氫或曱基，112表示羥基以及113表示氫；以及當n為l,R'表示氫，以及R2和R3中的一個表示羥基以及112和R3中的另一個表示氫。應該理解，某些本發明化合物或其藥用鹽可以以溶劑化，例如水合開式存在，以及非溶劑化形式存在。應該理解，本發明包括所有這樣的溶劑化形式。本發明的化合物顯示出十分高的P2X7拮抗劑活性。此外，它們對humanether-a-go-go-related-gene(hERG)-編碼的鐘離子通道顯示出低親合性，因此就安全限度而言是有利的。式(I)化合物的可藥用鹽包括但不限于，酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽或對曱苯磺酸鹽。在本發明的實施方式中，式(I)化合物的可藥用鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽或對曱苯磺酸鹽。心位于直接連接有羥基的環己基環原子上(l位)，而另一手性中心位于直接連接有曱基的環己基環原子上(3位)。如Cahn-Ingold-Prelog所命名的，在本發明的這兩個手性中心的立構化學構型是S((IS,3S)立體異構體)，其結構如下述式(I)所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在本發明的實施方式中，當n為0時，式(I)的化合物還含有一個手性中心，其位于R'和R"兩者直接相連的碳原子上。本發明包括所有在該位置具有立體化學構型的化合物(包括混合物在內)。在本發明的實施方式中，n為0,R'表示氫或曱基，W表示羥基以及R表示氫。在本發明的實施方式中，n為0，R'表示氫，112表示羥基以及113表示氫。在該實施方式的一方面，R'和I^直接連接的碳原子上的手性中心具有S構型。在該實施方式的另一方面，W和112直接連接的碳原子上的手性中心具有R構型。在本發明的實施方式中，n為O,R'表示曱基，112表示羥基以及113表示氫。在該實施方式的一方面，R'和R"直接連接的碳原子上的手性中心具有S構型。在該實施方式的另一方面，R'和R"直接連接的碳原子上的手性中心具有R構型。在本發明的實施方式中，n為l,W表示氫，以及R2和R3中的一個表示羥基以及R2和R3中的另一個表示氫。在本發明的實施方式中，n為1，R'表示氬，W表示羥基以及R表示氫。在本發明的實施方式中，n為1，R'表示氫，W表示氫，以及R表示羥基。根據該實施方式的化合物還含有一個手性中心，其位于R直接連接的碳原子上。本發明包括所有在該位置的立體化學構型(包括混合物在內)。在該實施方式的一方面，113直接連接的碳原子上的手性中心具有S構型。在該實施方式的另一方面，R3直接連接的碳原子上的手性中心具有R構型。性中心的立構化學構型是S((IS，3S)立體異構體)。為避免疑問，本發明的(1S:3S)立體異構體可以為在這些手性中心的一種或多種其他可能的立體異構體(即(1R，3R)、(1R,3S)和(1S,3R)立體異構體)的混合物形式存在。例如，(1S,3S)立體異構體可以(1S，3S)立體異構體與(1R，3R)立體異構體的1:1混合物形式存在。在一個實施方式中，本發明提供式(I)化合物，其在(1S,3S)手性中心是光學純的。在另一實施方式中，本發明提供式(I)化合物，其在所有手性中心是光學純的。6在本說明書的上下文中，術語"光學純"是根據對映異構體過量(e.e.)和非對映異構體過量(diastereomericexcess,d.e.)來定義的，它們是由所存在的各對映異構體/非對映異構體的量之間的差值與這些量的總和之比來計算得到，以百分比表示。舉例說明，含有95%—種對映異構體以及5°/。另一種對映異構體的制備物的對映異構體過量(e.e.)為90。/。[即，(95-5)/(95+5)x100]。非對映體過量類似于對映體過量來定義。本發明的光學純的化合物具有至少90%的e.e,。在本發明的實施方式中，光學純的化合物具有至少95%的e.e.。在本發明的其他實施方式中，光學純的化合物具有至少98%的e.e.。當化合物具有具有非對映異構體時，光學純的化合物具有至少90%的e.e.和至少90。/。的非對映體過量(d.e.)。在本發明的實施方式中，光學純的化合物具有至少95%的e.e.和至少95%的d.e.。在本發明的其他實施方式中，光學純的化合物具有至少98%的e.e.和至少98%的d.e.。在本發明的實施方式中，式(I)化合物選自6-氯-,{[(1&35>1-羥基-3-曱基環己基]曱基}-2-[(35)-3-羥基吡咯烷-1-基]壹啉-5-曱酰胺，6-氯-,{[(1&35)-1-羥基-3-曱基環己基]曱基}-2-[(3/)-3-羥基吡咯烷-1-基]喹啉-5-曱酰胺，6-氯-1{[(1&35>1-羥基-3-曱基環己基]曱基}-2-(4-羥基哌啶-1-基)喹啉-5-甲酰胺，以及6-氯-AM[(l&35)-l-羥基-3-曱基環己基]甲基)-2-(3-羥基-3-曱基吡咯烷-1-基)喹啉-5-曱酰胺，或其可藥用鹽。本發明還提供制備上述式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應，以及任選地形成式(I)化合物的可藥用鹽，式(II)化合物其中X表示合適的離去基團(例如，卣素、對曱苯磺酸酯基(para曱苯sulfonate)、曱磺酸酯基(methanesulfonate)或三氟曱磺酸酯基(三氟曱磺酸酯基))，式(m)化合物R(III)其中R1、R2、113和11如式(1)中所定義。式(n)和(ni)化合物的反應可如下進行在有機溶劑，例如曱醇、乙腈、W,iV-二曱基曱酰胺、二曱基亞砜或l-曱基-2-吡咯烷酮中，以及在合適的堿，例如氫化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺或碳酸鉀的存在下，在50至150。C,特別是80。C至120。C的溫度，在微波條件或常規熱處理條件下。式(ni)化合物，要么為游離堿形式，要么為鹽形式(式(ni)的可接受鹽，包括但不限于酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氬溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽)是可商購的，文獻中已知的或者可使用本領域技術人員已知的技術來制備。式(II)化合物可通過使式(IV)化合物與(l&35)-l-(氨基曱基)-3-曱基環己醇(化合物(v))反應制備，式(v)化合物(IV)其中x"表示離去基團(例如，卣素、對甲苯磺酸酯基、曱,氟曱磺酸酯基)且Y1表示合適的離去基團(例如，羥基或氯)，化合物(V):,基或三在式(IV)化合物(其中Y'表示氯)和式(V)化合物的反應中，反應可便利地如下進行在有機溶劑，例如丙酮、二氯曱烷、M^V-二曱基曱酰胺或1-曱基-2-p比咯烷酮中，利用合適的堿，例如碳酸鉀、二異丙基乙胺或三乙胺。當Y'表示羥基時，可在必要或需要時，使用偶聯劑，例如溴-三-他咯烷子基-鱗六氟磷酸鹽(PyBroP)、1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)或O-(苯并三唑-l-基)U，;VW-四曱基銀四氟硼酸鹽(TBTU)。如果丫1為氯，則所述化合物可便利地如下制備在標準條件下(例如亞硫酰氯或草酰氯的二氯曱烷溶液)，處理相應的羧酸衍生物。式(V)化合物是新化合物，因此構成了本發明的另一方面。因此，本發明的另一方面提供化合物，即(l&35)-l-(氨基曱基)-3-曱基環己醇或其鹽。在該方面的一個實施方式中，化合物(1&35>1-(氨基曱基)-3-曱基環己醇光學純的("光學純的"如對光學純的式(I)的化合物那樣定義)。(1&35>1-(氨基曱基)_3-曱基環己醇的鹽包括酸加成鹽，例如鹽酸鹽或氫溴酸鹽。(l&3。-l-(氨基曱基)-3-曱基環己醇(V)可如下制備使式(VI)化合物與合適的受保護的氨等同物反應，所述受保護的氨等同物例如鄰苯二曱酰亞胺(接著用肼處理)、酰亞氨基二碳酸二一又丁酯(接著用酸，例如鹽酸處理)、千胺如4-曱氧基千胺(接著用2,3-二氯-5,6-二氰基-l,4-苯醌(DDQ處理)或者,胺、,千基-l-曱胺或l，l-二苯基曱胺(接著用氫氣在合適金屬催化劑的存在下進行脫保護)。式(VI)化合物與千胺之間的反應可便利地如下進行質子溶劑，例如曱醇或乙醇(任選地為與曱苯的混合溶劑體系)或非質子溶劑，例如乙腈、四氫呋喃或W，,二曱基曱酰胺，在25。C至140。C，特別是65。C至100。C的溫度，在微波條件或常規熱處理條件下。隨后脫除千基保護基，脫保護可便利地如下進行在氫解條件下，在質子溶劑，例如曱醇、乙醇或乙酸或非質子溶劑，例如乙酸乙酯中，在25。C至IOO'C的溫度，優選在25。C，在1-5巴的氬氣氣氛下，優選在4巴氫氣壓力，在催化劑，例如鈀/碳、氧化鉑或銠/碳，優選為4巴/碳。化合物(VI)是文獻已知的(Alexakis，A."a/.,Synlett2001,No.9,1375)。(1&35>1-(氨基曱基)-3-曱基環己醇制備的詳細實例參見下述實施例。式(IV)化合物(其中XS表示離去基團(例如，鹵素、對曱苯磺酸酯基、曱磺酸酯基或三氟曱磺酸酯基)且Y1表示羥基可由式(VII)化合物制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中《表示離去基團(例如，卣素、對曱苯磺酸酯基、曱磺酸酯基或三氟曱磺酸酯基)且乂4表示碘或溴。在式(VII)化合物轉換至式(IV)化合物的過程中，反應可便利地通過金屬/氫交換，然后用二氧化碳進行親電淬滅(electrophilicquench)來進行。反應可在以下條件進行在有機溶劑，例如四氫呋喃、乙醚、二甘醇二曱醚(diglyme)或己烷，以及金屬有機試劑，例如丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰或異丙基氯化鎂，在-78。C至25。C的溫度(例如，對于金屬/氫交換反應的溫度為25。C，對于用二氧化碳的反應的溫度為0°C)。也可將式(VII)化合物轉換成式(IV)化合物，反應如下進行在羰基化條件，以水作為溶劑，在25。C至120。C的溫度，在1-8巴的一氧化碳氣氛中，在金屬催化劑(例如，i,r-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(n)或i，r-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(Pd-118))的存在下，在胺堿(例如，三乙胺或二異丙基乙胺)的存在下。式(II)化合物(其中xi表示合適的離去基團(例如，卣素、對曱苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟曱磺酸酯基))可由式(VII)化合物制備，式(VII)化合物中，x表示離去基團(例如，卣素、對曱苯磺酸酯基、曱磺酸酯基或三氟曱磺酸酯基)且x'表示碘或溴。在將式(vn)化合物轉化為式(n)化合物的過程中，反應可便利地如下進行在有機溶劑，例如7V-曱基吡咯烷酮、A^V-二曱基曱酰胺,7V,-二曱基乙酰胺、四氫呋喃或乙腈中，在胺(V)的存在下，在25。C至120。C的溫度，在1-8巴的一氧化碳氣氛中，在金屬催化劑(例如，l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)或1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(Pd-118))的存在下，以及在胺石成(例如，三乙胺或二異丙基乙胺)的存在下。(VII式(vn)化合物(其中xs表示離去基團(例如，卣素、對曱苯磺酸酯基、曱磺酸酯基或三氟曱磺酸酯基)且x"表示坱或溴)可由式(vm)化合物制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在式(VIII)化合物中，XS表示離去基團(例如，囟素、對曱苯磺酸酯基、曱磺酸酯基或三氟曱磺酸酯基)。在將式(vni)化合物轉化為式(vn)化合物(其中x"表示碘)的過程中，反應可在下述條件進行在酸，例如發煙硫酸或三氟曱磺酸中，在硪源，例如碘(12)、,碘代琥珀酰亞胺(NIS)或一氯化碘(IC1)的存在下，在有或無金屬鹽(例如，三氟曱磺酸銀或硫酸銀)的存在下。式(vin)化合物是可商購的，或者從文獻中已知的，或者使用本領域技術人員已知的技術來制備。例如，式(vm)化合物(其中xs為氯)是文獻中已知的(Inglis,S.R.,eM/"J.Med.Chem"2004，47,5405)。式(vn)化合物(其中x3為氯且x4為碘)是新化合物，因而構成了本發明的另一方面。因此，本發明的另一方面是化合物2,6-二氯-5-碘喹啉。式(n)化合物是新化合物，因而構成了本發明的另一方面。本發明的一個實施方式提供了式(ii)化合物，其中x'選自卣素、對曱苯磺酸酯基、曱磺酸酯基和三氟曱磺酸酯基。本發明的另一實施方式提供式(II)化合物，其中x"為氯。因此，本發明另一方面提供化合物2,6-二氯-叢{[(1&35>1-羥基-3-曱基環己基]曱基}喹啉-5-曱酰胺。本領域技術人員應該理解的是，在本發明的方法中，可能需要用保護基保護原料試劑(startingreagent)或中間體化合物中的某些官能團例如羥基、羧基或氨基。因此，式(I)的化合物的制備可包括在某個階段添加和/或除去一種或多種保護基。官能團的保護和脫保護在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",2ndedition,T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1991)和"ProtectingGroups",P丄Kocienski,GeorgThiemeVerlag(1994)中有描述。可使用常規方法，將上述式(I)的化合物轉化成可藥用鹽。本發明的化合物具有有益的藥效、選擇性和/或藥代動力學性質。例如，本發明的實施例化合物對humanether-a-go-go-相關基因(hERG)-編碼的鉀離子通道呈現出低親合性。因此，與hERG編碼的鉀離子通道相互作用且因此通過K+流出恢復負細胞電勢的藥物，可以引起QT時間間隔的延長，從而導致獲得性長Q-T間期綜合征(LQT)[M.C.Sanguinetti,CJiang,M.E.Curran，M.T.Keating,Cell1995,81,299-307;和K.Finlayson等，Eur.J.Pharm.2004,500，129-142]。因此，這可能誘導潛在地致命性心律失常，稱為扭轉型(室性)心動過速(TdP)[W.Haferkamp等，Eur.HeartJ.2000,21，1216-1331]。新的化學實體，如果不設計成心血管用途，它們對心臟通道沒有影響；因此，hERG通道尤其提供一種改進的安全性能，并因此就藥物對QT延長上獲得治療和調節優點。Kiss等(AssayDrugDev.Technol.2003，1，127-135)描述了一種用于分析化合物的抑制離子通道活性例如hERG能力的方法。Springthorpe和Strandlund(WO2005037052)描述了測定化合物與IKr鉀(hERG)結合的能力的方法。如藥代動力學參數所確定的，本發明化合物也呈現出良好的生物利用度。例如，本發明化合物可呈現出低的血漿蛋白結合。本發明化合物還在體外磷脂質病篩選(磷脂osisscreen)中呈現出低活性。本發明化合物或其可藥用鹽可對以下疾病的治療是有益的1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哞喘，包括支氣管哞喘、過敏性哞喘、內源性哮喘、外源性哮喘、運動誘發性哞喘、藥物誘發性(包括阿司匹林和NSAID誘發的)嗜喘和粉塵誘發性哮喘，間歇性哞喘和持續性哮喘，以及各種嚴重度的哞喘，及其它原因引起的氣道高反應性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；嚢性纖維化；結節病；農民肺及相關疾病；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結核病和曲霉病及其它真菌感染)并發的纖維化；肺移植的并發癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關的慢性咳嗽及醫源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運動性鼻炎；常年性(perennial)過敏性鼻炎和季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；2.骨和關節與骨關節炎/骨關節病相關或包括骨關節炎/骨關節病的關節炎，包括原發性和繼發性關節炎，例如先天性髖關節發育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；類風濕性關節炎和斯蒂爾病(Still，sdisease);血清陰性脊柱關節病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎和未分化脊柱關節病；膿毒性關節炎和其它感染相關的關節病和骨疾病，例如結核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞綜合征(Poncet，ssyndrome);晶體誘發的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鈣磷灰石相關的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet，sdisease);原發性和繼發性斯耶格倫綜合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系統性紅斑狼療、混合性結締組織病和未分化結締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風濕性多肌痛；幼年型關節炎，包括分布在任何關節的特發性炎性關節炎及相關綜合征和風濕熱及其全身性并發癥；血管炎(vasculitis),包括巨細胞性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu，sarteritis)、丘-施綜合征(Churg-Strausssyndrome)、結節性多動脈炎、顯凝:4竟性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應、冷球蛋白和異蛋白相關的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);藥物誘發性關節痛、腱炎和月幾病；骼疾病關節炎(例如類風濕性^關節炎、骨關^炎、痛風或晶體性關節病)、其它關節疾病(例如推間盤變性或顳下頜關節變性)、骨再造疾病(例如骨質疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結締組織病、脊推關節病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其它濕滲性皮膚病及遲發型超敏反應；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰滲樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性莒癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結節病、盤狀紅斑狼瘉、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、斑禿、男性型脫發、斯威特綜合征(Sweet，ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發育不良性損傷；藥物誘發的疾病，包括固定性藥滲；5.眼瞼炎；結膜炎，包括常年性過敏性結膜炎或春季過敏性結膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡膜炎；自身免疫；影響視網膜的變性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；結節病；感染，包括病毒、真菌和細菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多、克羅恩病(Crohn，sdisease)、結腸炎包括潰瘍性結腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應激綜合征，以及具有遠離腸作用的食物相關的變態反應(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統腎炎，包括間質性腎炎和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病(Peyronie，sdisease);勃起機能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移4直物抗宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer'sdisease)和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉樣變性病；多發性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、不典型面痛、關節和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰療后和HIV相關的神經病；神經性肉樣瘤病；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經系統并發癥；11.其它自身免疫性和變態反應性疾病，包括橋本曱狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves，disease)、阿狄森病(Addison'sdisease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風病、塞扎里綜合征(Sezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結節病；缺血性再灌注損傷；心內膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發癥；14.肺瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卯巢、胰腺、腸和結腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性肺瘤；包括對轉移性疾病和腫瘤復發及瘤外綜合征的預防和治療；和15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增生、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、顯微鏡性結腸炎、不確定性結腸炎、腸應激病、腸應激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠離腸作用的食物相關的變態反應(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)。因此，本發明提供如上文中所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療。另一方面，本發明提供如上文中所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療的藥物中的用途。在本說明書的上下文中，術語"治療"還包括"預防"，除非存在相反的具體的說明。術語"治療的"和"治療地"也應相應解釋。在另一方面，本發明提供如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療類風濕性關節炎。在另一方面，本發明提供如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療炎寸生腸病(inflammatoryboweldisease)。在另一方面，本發明提供如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療克羅恩病。在另一方面，本發明提供如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療類風濕性關節炎的藥物中的用途。在另一方面，本發明提供如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療哮喘或慢性阻塞性肺病的藥物中的用途。在另一方面，本發明提供如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療炎性腸病的藥物中的用途。在另一方面，本發明提供如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療克羅恩病的藥物中的用途。15本發明還提供治療類風濕性關節炎的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。本發明還提供治療炎性腸病的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。本發明還提供治療克羅恩病的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。本發明還提供治療阻塞性氣道疾病(例如，哞喘或COPD)的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。為了將本發明化合物或其可藥用鹽用于治療性處理溫血動物例如人，通常將所述成分按照標準藥學實踐配制成藥物組合物形式。因此，在另一方面，本發明提供了藥物組合物，其中含有式(I)化合物或其可藥用鹽(即，活性成分)和可藥用輔劑、稀釋劑或載體。在進一方面，本發明提供了制備所述組合物的方法，所述方法包括將活性成分與可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合。根據給藥模式，藥物組合物可以含有0.05-99%w(重量百分數)，例如0.05-80。/。w，例如0.10-70%，例如0.10-50%w活性成分，所有重量百分數基于整個組合物計算。本發明的藥物組合物可以按照標準方式給藥用于希望被治療的病癥，例如通過局部(例如向肺和/或氣道或者皮膚)、口服、直腸或腸胃外給藥。為了實現上述目的，可以將本發明化合物通過本領域已知的方式配制成例如氣溶劑、干粉制劑、片劑、膠嚢劑、糖漿劑、散劑、顆粒劑、水或油性溶液劑或混懸劑、(液體)乳劑、可分散散劑、栓劑、軟膏劑、霜劑、滴劑和無菌注射水或油性溶液劑或混懸劑。本發明的合適藥物組合物適合以單位劑型用于口服給藥，例如片劑或膠嚢劑形式口服給藥，其中含有O.lmg-lg活性成分。在另一方面，本發明的藥物組合物適合用于靜脈內、皮下或肌內注射。每個患者可以接受的例如靜脈內、皮下或肌內劑量為O.Olmgkg"至100mgkg"的化合物，例如為O.lmgkg-1至20mgkg"的本發明化合物，該組合物每天給藥1-4次。靜脈內、皮下和肌內劑量可以通過單次快速靜脈注射方式給藥。或者，靜脈內劑量可以通過在一段時間內連續輸注的方式給予。或者，每個患者可以服用大約相當于非腸道日劑量的口服日劑量，所述組16合物每天給藥1-4次。本發明還涉及聯合治療，其中本發明的化合物或其可藥用鹽或包含本發明化合物的藥物組合物或制劑與另一種治療劑或多種治療劑同時或先后給予，或與另一種治療劑或多種治療劑一起作為組合制劑來給予，用于治療所列出病癥中的一種或多種。具體地，為了治療炎癥疾病，例如(但不局限于)類風濕性關節炎、骨關節炎、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可將本發明的化合物與以下藥物組合非甾類抗炎藥(在下文中為NSAIDs)，包括無論局部應用還是全身應用的非選擇性環氧化酶COX-l/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例如曱芬那酸、吲咮美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制環氧化酶的一氧化氮供體(CINODs);糖皮質激素(無論通過局部、口服、肌內、靜脈內途徑還是通過關節內途徑來給藥)；曱氨蝶呤；來氟米特；羥氯喹；d-青霉胺；金諾芬或其它胃腸外或口服金制劑；鎮痛藥；雙醋瑞因(diacerein);關節內治療劑，例如透明質酸書于生物；和營養補劑，例如氨基葡萄糖。抑制環氧化酶的一氧化氮供體(CINODs);糖皮質激素(無論通過局部、口服、肌內、靜脈內途徑還是通過關節內途徑來給藥)；甲氨蝶呤；來氟米特；羥氯喹；d-青霉胺；金諾芬或其它非經腸或口服金制劑；鎮痛藥；雙醋瑞因(diacerein);關節內治療劑，例如透明質酸衍生物；和營養補劑，例如氨基葡萄糖。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合細胞因子或細胞因子功能的激動劑或拮抗劑(包括作用于細胞因子信號傳導路徑的藥物，例如SOCS系統的調節劑)，包括a-、P-和，干擾素；I型胰島素樣生長因子(IGF-1);白介素(IL),包括IL1至17和白介素拮抗劑或抑制劑(例如阿那白滯素)；a腫瘤壞死因子(TNF-a)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受體'拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己酮可可威(pentoxyfylline)))。17另外，本發明涉及本發明化合物與以下物質的組合靶向于B淋巴細胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-alL16R)和靶向于T淋巴細胞的單克隆抗體(CTLA4-Ig、HuMax11-15)。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合趨化因子受體功能調節劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗齊寸；CXCR1、CXCR2、CKCR3、CXCR4和CXCR5(C隱X-C家力矣)的枯才元齊寸；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合基質金屬蛋白酶(MMPs)即溶基質蛋白酶(stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質蛋白酶-l(MMP-3)、溶基質蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制劑，包括藥物，例如多西環素。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-瘞吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙；曱氧基四氫吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530;或吲咮或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYx1005。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩瘞溱-3-基化合物，例如L-651,392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并碌胺(benzoxalamine)，例如昂峻司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260;和化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、)尹拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發明還涉及本發明化合物與以下物質的組合或其可藥用鹽磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如曱基黃噤呤(methylxanthanine)，包括茶堿和氨茶堿；選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同工型PDE4D抑制劑或PDE5抑制劑。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合組胺1型受體拮抗劑，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮萆斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或胃腸外給藥。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合質子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護性組胺2型受體拮抗劑。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合組胺4型受體拮抗劑。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合al/(x2腎上腺素受體激動劑、血管收縮藥、擬交感神經藥，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黃石咸、偽麻黃石威、鹽酸萘曱唑啉、鹽酸羥曱唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木曱唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去曱腎上腺素。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合抗膽堿能藥物，包括毒蕈堿性受體(M1、M2和M3)拮抗劑，例如阿托品，東莨菪堿(hyoscine),格隆銨(glycopyrrrolate)，異丙托溴銨；p塞托溴銨；氧托溴銨；哌侖西平和替侖西平。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合P-腎上腺素受體激動劑(包括P受體亞型l-4)，例如異丙去曱腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奧西郯林(orciprenaline)、曱磺酸比托特羅(bitolterolmesylate)、或p比布特羅(pirbuterol)或它們的手性對映異構體。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合色原酮，例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合糖皮質激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環索奈德或糠酸莫米松。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合調節核激素受體(例如PPARs)的藥物。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或調節Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬珠單抗(omalizumab))。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合另一種全身或局部應用的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類維生素A、；也蒽S^(dithranol)或卡泊三酉享(calcipotriol)。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合氨基水楊酸鹽(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉溱、巴柳氮和奧沙拉。秦)的組合；和免疫調節藥，例如^5克代嘌呤和皮質類固醇(例如布地奈德)。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合抗菌藥，例如青霉素衍生物、四環素、大環內酯、P-內酰胺、氟喹諾酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苦；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋；核苷逆轉錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核苷逆轉錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合心血管藥，例如4丐通道阻斷劑、P-腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類；血細胞形態學調節劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓藥或抗凝藥，例如血小板聚集抑制劑。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合CNS藥，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭和雷沙吉蘭)、comP抑制劑(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、多巴胺激動劑或神經元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿耳茨海默藥(例如多奈哌齊(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲磷酯)。本發明還涉及本發明化合物與以下物質的組合用于治療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發揮作用的止痛藥(例如阿片樣物質或其衍生物)、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥、對乙酰氨基酚或非甾類抗炎藥。200880017135.1說明書第18/35頁本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合胃腸外或局部應用的(包括吸入的)局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物。本發明的化合物或其可藥用鹽也可與以下物質聯用抗骨質疏松藥，包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸鹽(例如阿倫膦酸鹽(alendronate))。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊馬替尼(imatinib))、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制劑)或在細胞周期調節中牽涉的激酶(例如細胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽B,受體或激肽B2受體拮抗劑；(x)抗痛風藥，例如秋水仙堿；(xi)黃。票呤氧化酶抑制劑，例如別。票醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉化生長因子(TGF(3);(xv)血小板源性生長因子(PDGF);(xvi)成纖維細胞生長因子，例如基本的成纖維細胞生長因子(bFGF);(xvii)辣椒素油(capsaicincream);(xviii)速激肽NK,受體或速激肽NK3受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xix)彈性酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892;(xx)誘導的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；(xxi)TH2細胞上表達的化學引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；(xxii)P38的抑制劑；(xxiii)調節Toll樣受體(TLR)功能的藥物；(xxiv)調節其他嘌呤能受體活性的藥物；或(xxv)轉錄因子活化抑制劑，例如NFkB、API或STATS。也可將本發明的化合物或其可藥用鹽與現有的治療藥物聯用，用于治療癌癥，合適的藥物例如包^r:(i)在醫用腫瘤學中使用的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧啶樣5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類抗生素，例如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長21春花屬生物堿，例如長春新堿、長春堿、長春地辛或長春瑞濱；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓樸同工酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊香、安沙可林、托泊替康或喜樹堿)；(ii)細胞生長抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受體下調劑(例如氟維司群)；抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環丙孕酮)；LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸曱地孕酮)；芳構酶(aromatase)抑制劑(例如為阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5a-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌細胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗或抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225]);法尼基轉移酶抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4_胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-77斗)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟笨基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033));血小板源性生長因子家族抑制劑；或肝細胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內皮生長因子作用的抗血管生成藥(例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通過另一種才幾制發揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯蛋白avP3功能抑制劑或血管生長抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中披露的化合物；(vii)在反義治療中使用的藥物，例如指向以上所列靶標之一的反義治療藥物，例如ISIS2503、抗ras反義物；(viii)在例如以下基因治療方法中使用的藥物置換異常基因(例如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導的酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧，定脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的GDEPT方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多種藥物抵抗基因治療；或(ix)在例如以下免疫治療方法中使用的藥物提高患者胂瘤細胞免疫原性的離體和在體方法，例如用細胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)轉染；降低T細胞無反應性的方法；使用轉染的免疫細胞(例如細胞因子轉染的樹突細胞)的方法；使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法；和使用抗個體基因型抗體的方法。通過參考下述示例性實施例進一步說明本發明。在實施例中，NMR光譜在VarianUnityInova光譜儀上，以300或400MHz的質子頻率進行測量。MS光譜在Agilent1100MSDG1946D光譜儀或HewlettPackardHPllOOMSDG1946A光譜儀上測量。制備型HPLC分離使用WatersSymmetry⑧或乂160^@柱進行，使用0.1%三氟乙酸水溶液乙腈，0.1%氨水溶液乙腈或0.1%醋酸銨乙腈作為洗脫液。微波反應在CEMDiscover單才莫式微波中進行。化合物和中間體由ACDLabs，Toronto,Canada.提供的IUPAC命名包來命名。實施例16-氯-券{[(1&35>1-羥基-3-曱基環己基]曱基}-2-[(35>3-羥基吡咯烷-1-基]壹啉-5-曱酰胺a)(3&55>5-曱基-1-氧雜螺[2.5]辛烷副標題化合物根據文獻操作(Weijers,C.A.G.M.dJOC.2005,70，6639-6646)如下制備使叔丁醇鉀(7.84g)的二甲基亞砜(200ml)溶液與(35>3-曱基環己酮(4.0g,>98%ee)(Alexakis，A.da/.,Synlett2001,No.9，1375andHiemstra，HandWynberg,H.,TetrahedronLett.,1977，2183)和碘化三曱基氧化锍(trimethylsulfoxoniumiodide)(15.4g)在二曱基亞砜(100ml)中的混合物反應，得到副標題化合物(3.5g)。'H麗R5(CDCl3)2.62(2H，m),1.86-1.56(5H,m)，1.26(2H，m),0.99(1H,m),0.92(3H，d)，0.86(1H,m).b)(1&35>1-[(芐基氨基)曱基]-3-曱基環己醇將芐胺(5.9g)和(3&55)-5-甲基-l-氧雜螺[2.5]辛烷(3.5g)的曱醇(lml)溶液在微波(100W)中于100。C加熱30分鐘，然后真空濃縮，經快速柱色讀-純化(SiO2,20。/。乙酸乙酯/異己烷為洗脫液)，得到副標題化合物，為無色油狀物(4.5g)。m/z234(M+H,100%).c)(1&35>1-(氨基曱基)-3-曱基環己醇.HC1將(1&35>l-[(千基氨基)曱基]-3-曱基環己醇(4.5g)和5。/。把/碳(500mg)在曱醇(40ml)中的混合物在4巴的氫氣氣氛中攪拌72小時。反應混合物經硅藻土過濾，用曱醇(2x)洗滌，然后真空濃縮，得到(1&35>1-(氨基曱基)-3-曱基環己醇為無色油狀物(2.5g)。'H醒R5(CDCl3)2.53(2H,d)，1.50-1.90(6H，cm),1.06(2H,m)，0.87(3H,d)和0.81(2H，m).通過用1摩爾當量的4MHC1的1,4-二氧己環的溶液處理(1&35)-l-(氨基甲基)-3-曱基環己醇的乙醚溶液，便利地將(1&35>1-(氨基曱基)-3-曱基環己醇轉化為副標題化合物。d)2，6-二氯-AM[(l&35)-l-羥基-3-曱基環己基]曱基)喹啉-5-甲酰胺向2，6-二氯-喹啉-5-羧酸(2.40g)(WO2004/106305,實施例76,步驟b)在二氯曱烷(100ml)中的攪拌混合物中，加入草酰氯(3.15g，2.16ml)和一滴W，W-二曱基曱酰胺。將反應混合物在室溫攪拌2小時，然后真空除去揮發物，將殘余物稀釋在二氯甲烷(100ml)中。向該溶液中，加入(1&35>1-(氨基甲基)-3-曱基環己醇.HCl(1.78g)和二異丙基乙胺(6.70ml)，然后將該反應混合物攪拌20分鐘，接著用水洗滌。有機層經MgS04干燥，過濾，蒸出揮發物，得到粗固體。將該物質從甲苯中重結晶，得到副標題化合物，為米色固體(2.5g)。'HNMR5(CDCl3)8.24(1H，d)，7.99(1H,d)，7.71(1H，t),7.46(1H，d)，6.34(1H,s)，3.56(2H,d),1.82-1.52(7H,m)，1.35(1H,td)，1.07(1H,t)，0.93(3H，d),0.88(1H，dd).e)6-氯-A4[(l&35)-l-羥基-3-曱基環己基]曱基卜2-[(35)-3-羥基-他咯烷-1-基]喹啉-5-曱酰胺將(S)-3-羥基吡咯烷(80mg)加至步驟d)的產物(0.2g)和二異丙基乙胺(300)nl)在乙腈(3ml)中的懸浮液中。將反應混合物在微波(100W)中于120。C加熱30分中，然后真空濃縮。加入水(15ml)，將懸浮液超聲處理IO分鐘。過濾出固體，真空干燥過夜，得到標題化合物，為奶油色固體(180mg)。熔點222。C(乙腈).m/z418(M+H,100%),416(M-H，100%),HNMR5(薩0)8.49(1H,t),7.81(1H，d),7.54(1H,d),7.49(1H，d),6.95(1H,d)，4.99(1H,d),4.42(1H，s)，4.15(1H,s),3.59(3H,m),3.47(1H,s)，3.28(2H,d),2.04(1H,m)，1.92(1H，m),1.73(1H，m)，1.64-1.41(5H,m)，1.29(1H，m),1.04(1H，t),0.84(3H，d),0.75(1H,m).實施例26-氯-,{[(1&36>1-羥基-3-甲基環己基]曱基}-2-[(3^)-3-羥基吡咯烷-1-基]。查啉-5-曱酰胺標題化合物根據實施例1，步驟e)的方法如下制備使(/0-3-羥基吡咯烷(S0mg)(代替(S)-3-羥基吡咯烷)與實施例1，步驟d)的產物(02g)和二異丙基乙胺(300iiU)的乙腈(3ml)溶液反應，得到標題化合物，為奶油色固體(190mg)。熔點222-223。C(乙腈)m/z418(M+H,100%).'HNMR5(c隨)7.92(1H，d),7.65(1H,d),7.49(1H，d)，6.94(1H,d),4,54(m，d)，3.69(3H,m),3.62(1H，m)，3.41(2H，s)，2.15(1H,m)，2.10(1H,m)，1.86-1.53(6H，br.m)，1.40(1H，m)，U2(1H，t),0.89(3H，d)，0.85(1H，q).實施例36-氯-7^{[(1&35>1-羥基-3-曱基環己基]曱基}-2-(4-羥基哌啶-1-基)喹啉-5-曱酰胺標題化合物根據實施例1，步驟e)的方法如下制備使哌啶-4-醇(28mg)(代替(S)-3-羥基吡咯烷)與實施例1，步驟d)的產物(0.10g)和二異丙基乙胺(O.llg)的乙腈(2ml)溶液反應，得到標題化合物，為白色固體(99mg)。熔點120oCdec.m/z432(M+H,100%)，430(M-H,100%)'HNMR5(隨))8.46(1H，t),7.79(1H,d)，7.52(1H，d),7.49(1H,d),7.32(1H,d),4.71(1H，d),4.18(2H,m)，4.13(1H,s),3.73(1H，m),3.37-3.20(4H,m),1.84-1.21(IIH，m)，1.02(1H,t),0.82(3H，d)，0.73(1H,m)6-氯-AM[(l&35)-l-羥基-3-曱基環己基]曱基)-2-(3-羥基-3-曱基吡咯烷-1-基)喹啉-5-曱酰胺a)l-千基-3-曱基吡咯烷-3-醇在0。C,將曱基溴化鎂(4ml，3M的乙醚溶液)滴加至1-芐基吡咯烷-3-酮(L75g)的四氫呋喃(50ml)溶液中。將混合物在O'C攪拌1小時，然后加入水和乙醚，接著分離各層。有機層用鹽水洗滌，經MgS04干燥，過濾并且真空濃縮。粗物質經快速柱色譜純化(Si02,5%曱醇/二氯曱烷為洗脫液)，得到副標題化合物，為淺棕色油狀物(0.8g)。'H雨R5(CDCl3)7,34-7.20(5H，m)，3.63(2H，s)，3.00-2.92(1H，m)，2.71(1H,d),2.37-2.28(1H，m),2.22(1H,d),1.92-1,84(2H,m),1.33(3H,s),b)3-曱基吡咯烷-3-醇實施例426將5%4巴/碳在乙醇(lml)中的漿液添加至l-千基-3-曱基吡咯烷-3-醇(0.8g)于曱醇(10ml)中的溶液中，將反應混合物在5巴氫氣氣氛中攪拌4天，然后經硅藻土過濾，用乙醇(100ml)洗滌。真空除去揮發物，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.42g)。NMR5(CDCI3)3.18(1H,m)，2.96(1H,m),2.90(1H,d),2.68(1H,d)，1.82(2H，m),1.41(3H,s).c)6-氯-1{[(1&35>1-羥基-3-曱基環己基]曱基}-2-(3-羥基-3-曱基吡咯烷-l-基)喹啉-5-曱酰胺標題化合物根據實施例1，步驟e)的方法如下制備使3-曱基吡咯烷-3-醇(0."g)(代替(S)-3-羥基吡咯烷)與2，6-二氯-喹啉-5-羧酸(1-羥基-3-曱基-環己基曱基)-酰胺(O.lOg)和三乙胺(0.38ml)(代替二異丙基乙胺)的乙腈(lml)溶液反應，得到標題化合物粗產物，為非對映異構體的1:1混合物。將反應混合物真空濃縮，產物經快速柱色譜(Si02，4%曱醇/二氯曱烷為洗脫液)純化，為無色固體(70mg)。非對映異構體經超臨界流體色譜(SFC)在OJDaicd柱(使用25%乙醇/二氧化碳為洗脫液)進行分離，得到異構體1,為無色固體(18mg)。熔點195-200。C。m/z432(M+H，100%),'H固R5(DMSO)8.48(1H,t),7.80(1H，d),7.55-7.46(2H,m)，6.92(1H，d)，4.82(1H,s)，4.14(1H,s)，3.70-3.49(2H,m),3.38(1H,d),3,27(1H，d)，2.54-2.46(2H,m)，1.99-1.42(8H,m),1.37(3H，s)，1.34-1.22(1H,m),1.04(1H,t)，0.84(3H，d)，0.81-0.68(1H，m),以及異構體2，為無色固體(17mg)，熔點200-202。C，m/z432(M+H,100%)，'H畫R5(DMS0)8.48(1H，t),7.80(1H,d),7.54-7.48(2H,m),6.83(1H,d),4.82(1H，s)，4.14(1H，s)，3.70-3.48(2H,m),3.38(1H，d),3.28(1H，d),2.53-2.48(2H,m)，2.02-1.42(8H，m),1.37(3H，s),1.33-1.21(1H,m),1.04(1H，t)，0.84(3H，d),0.80-0.68(1H,m).實施例56-氯-1{[(1&35>1-羥基-3-曱基環己基]曱基}-2-[(3/)-3-羥基吡咯烷-1-基]喹啉-5-曱酰胺(實施例2的替代制備方法)27實施例5的一般條件NMR光譜在BrukerAvance360MHz、BrukerAvance400MHz或BrukerDPX250250MHz光譜儀上測量。分析性立體化學HPLC測量4吏用ACE3Phenyl,150x3mm和ChirapakAD-H150x4.6mm柱(分別使用0.1%乙酸銨水溶液乙腈梯度洗脫液和19.9:80:0.1的異丙醇:異己烷:三乙胺等度洗脫液)進行。2，6-二氯會啉在70°C，將磷酰氯(16.72Kg)力。入含有6-氯喹啉-2(lH)-酮(12.50Kg)(才艮據JohnstonK.M.a/.,J.Chem.Soc.PerkinTrans.1,1972,1648及其參考文獻制備)、千基三曱基氯化銨(1.5"Kg)和1,2-二曱氧基乙烷(87.8Kg)的容器中。加入1，2-二曱氧基乙烷(22.5Kg),作為管線洗滌(linerinse)。將反應混合物在70。C至75。C攪拌約6小時，然后通過減壓蒸餾(〈40。C)將該批次濃縮至約44L體積。濃縮物用二氯曱烷(253.1Kg)稀釋，調整至38。C至45°C，然后加入水(37.5Kg)淬滅，同時將溫度保持在38。C至45。C。70分鐘后，該批次冷卻至25。C至30°C,然后用硅藻土(1.30Kg)處理40分鐘。對漿液用l|iim濾膜進行壓濾，然后濾液用二氯曱烷(87.5Kg)稀釋。分離各相，水相用二氯曱烷(82Kg)萃取兩次。合并有機萃取物，然后依次用5%w/w碳酸氫鈉溶液(37L)、水(3:7Kg)洗滌，然后在25。C至40。C濃縮至約75L。加入異丙醇(96.5Kg),然后在25。C至4CTC將該批次濃縮至約75L。加入異丙醇(95.4Kg)，然后在25。C至40。C將該批次濃縮至約75L。將生成的漿液在16°C至18。C攪拌2小時，然后過濾。濾餅在約2(TC用異丙醇(19.7Kg)洗滌，然后在至多50。C進行真空干燥，得到副標題化合物，為灰白色固體(12.04Kg)。'HNMR5(固so)8.45(1H,d),8.22(1H,d),7.99(1H,d)，7.86(1H,dd),7.68(1H，d).2，6-二氯-5-碘會啉將2,6-二氯喹啉(12.04Kg)以近似10等份加入三氟曱磺酸(80.6Kg)中，使得溫度保持在15。C至25。C之間。然后將N-碘代琥珀酰亞胺(13.74Kg)以近似5等份加入，使得溫度保持在15。C至25。C。將反應混合物在20。C至25°C攪拌約36小時。將溫度調整至15。C至20。C,反應混合物用二氯甲烷(159.4Kg)稀釋，接著調整至5。C至10°C,然后用條件水(96.5Kg)淬滅，同時將溫度保持在5°C至23°C。漿液用l|iim濾膜澄清，然后用二氯曱烷(16.1Kg)管線洗滌。分離各相，水相用二氯曱烷(48.2Kg)萃取。合并有機萃取物，然后用5%w/w碳酸氬鈉溶液(48L)洗滌。碳酸氫鈉相用二氯曱烷(15.4Kg)返萃取。合并有機萃取物，然后用20%w/w硫代硫酸鈉溶液(48L)萃取。硫代硫酸鈉相用二氯曱烷(16.3Kg)返萃取。合并的有機萃取物用水(47L)洗滌。水相用二氯曱烷(16.4Kg)返萃取。將合并的有機萃取物再次加入容器中，用二氯曱烷(31.3Kg)管線洗滌，在大氣壓下濃縮至約48L。加入二氯曱烷(63Kg)，在大氣壓下將該批次濃縮至約48L。加入二氯曱烷(66Kg),然后在大氣壓下將該批次濃縮至約48L。加入二氯曱烷(63.6Kg)，然后在大氣壓下將該批次濃縮至約48L。加入二氯曱烷(63.8Kg)，然后在大氣壓下將該批次濃縮至約48L。加入二氯曱烷(77.8Kg)，然后在大氣壓下將該批次濃縮至約48L。加入乙腈(47.7Kg)，然后在大氣壓下將該批次濃縮至約96L。加入乙腈(46.4Kg)，然后在大氣壓下將該批次濃縮至約96L。將該批次冷卻至18。C至23。C,攪拌2.5小時，然后過濾。濾餅用乙腈(19.6Kg)在約20。C洗滌兩次，然后在高至55。C的溫度進行真空干燥，得到副標題化合物，為淡黃色固體(16.74Kg)。'HNMRS(薦o)8.51(1H,d),8.01-7.94(2H,m),7.72(1H，d).2，6-二氯-喹啉-5-羧酸在18至25°C,將2.09M異丙基氯化鎂(27.0L)加入含有2，6-二氯-5-碘喹啉(15.0Kg)和脫氣的四氫呋喃(103.4Kg)的容器中。加入四氬呋喃(13.9Kg)，進行管線洗滌。將反應混合物在18。C至25。C攪拌15分鐘，然后冷卻至10。C至15°C，用二氧化碳氣體噴射約6小時，同時將溫度保持在5°C至25°C。在15°C至20°C將曱醇(12.3Kg)加入容器中，攪拌約30分鐘，然后進一步用水(134.0Kg)稀釋。通過真空蒸餾(〈40。C將該批次濃縮至約135L。濃縮物用水(121Kg)、乙酸乙酯(40.7Kg)稀釋，將溫度調節至20。C至25。C。分離各相，水相用乙酸乙酯(3x40.8Kg)洗滌。水相的pH值用1M鹽酸(3.97L)調節至pH值為5.09，用叔丁基曱基醚(23.4Kg)洗滌兩次。將水相的pH值用2M鹽酸(25.5L)調節至pH值為1.35，在22。C攪拌約1小時，然后過濾。濾餅用水(約60L)在約20。C洗滌4次，然后在高至55。C的溫度進行真空干燥，得到副標題化合物，為淡黃色固體(8.74Kg)。'H固RS(薩o)14.41(1H，brs),8.32(1H,d)，8.10(1H，dd),7.97(1H，d),7.77(1H,d).0,0，-(SHl，l，-聯萘-2，2，-二基)-N，N，-二-(R，R)-l-苯基乙基亞磷酰胺將(7-(尺^》-(+)-二(a-曱基芐基)胺(0.35Kg)加入含有三氯化磷(0.1365Kg)、曱苯(3.15L)和三乙胺(0.714L)的容器中，同時將溫度保持在18。C至25。C。加入曱苯(0.35L),進行管線洗滌。在3.5小時后，加入GS)-(-)-U，-二(2-萘酚)(0.445Kg)的四氫呋喃(0.70L)溶液，同時將溫度保持在20。C至26。C。加入四氫呋喃(0.35L)，進行管線洗滌。將反應混合物在環境溫度攪拌18小時，然后經硅石[9cm(h)x19cm(w)]過濾。產物用甲苯(IOxl.75L)洗脫。合并濾液，然后在〈35。C的溫度真空濃縮至約1L,接著用乙腈(5.6L)稀釋。將生成的漿液冷卻至0。C至5°C,攪拌約1小時，然后過濾。濾餅用乙腈(2x0.70L)洗滌，在氮氣氣氛中于過濾器上干燥，得到副標題化合物，為無色油狀物(0.65Kg)。'HNMRS(CDC|3)7.95-7.87(4H，m)，7.59(1H，s)，7.47-7.36(4H，m)，7.29-7.20(3H，m),7.18-7.03(IOH，m),4.58-4.44(2H，m)，1.72(6H，d).(S)-3-甲基環己酮將曱苯(38.1Kg)加入含有QO，-(5V(l,l，-聯萘-2，2，-二基)-iV，iV'-二-(尺W)-l-苯基乙基亞磷酰胺(0.448Kg)和三氟曱磺酸銅(0.132Kg)的容器中，然后在21'C攪拌約90分鐘。該容器用氬氣吹洗，冷卻至-25。C至-30。C，然后加入環己-2-烯-l-酮(14.0Kg)，同時將溫度保持在-25。C至-30。C。加入曱苯(12.1Kg),進行連續/容器洗滌。加入2M二曱基鋅于曱苯(約84.5L)中的溶液，同時將溫度在-20。C至-30。C保持約4.5小時。加入曱苯(12.5Kg)，進行連續/容器洗滌。將反應混合物在-20。C至-30。C約10小時，然后將該批次在冷曱醇(54.5Kg)上淬滅約45分鐘，同時將溫度保持低于10°C。將該批次用曱苯(5.5Kg)稀釋，在7。C攪拌1小時，溫熱至18。C，然后再攪拌6小時。使用100inm和lfim濾膜過濾反應混合物，濾餅用曱苯(13Kg)在約20°C洗滌兩次。在大氣壓下將反應混合物濃縮至70L，然后使用刮板式薄膜蒸餾(wipedfilmdistillation)在大氣壓下進行純化，得到副標題化合物(13.13Kg)，為在曱苯中的溶液形式。'HNMRS(CDC|3)2.45-2.15(3H，m),2.10-1.80(4H,m),1.75-1.55(1H，m),1.40-1.25(1H，m),1.05(3H,d).(3S，5S)-5-曱基-l-氧雜-螺[2.5辛烷將叔丁醇鉀(11石Kg)于二曱基亞砜(36Kg)中的溶液加入碘化三曱基氧化锍(22.68Kg)于二曱基亞砜(36.2Kg)中的混合物中，同時將溫度保持在15。C至25。C。加入二曱基亞砜(11.5Kg),進行連續/容器洗滌，然后將該批次在15。C至25。C攪拌90分鐘。將含有3-甲基-環己酮(10.50Kg)的曱苯溶液(61.02Kg)加至反應混合物中，同時將溫度保持在15°C至25。C。加入曱笨(9.9Kg)，進行連續/容器洗涂。將該批次攪拌2小時，加入水(94.5Kg)淬滅，同時將溫度保持在15。C至25。C，然后過濾。力口入水(ll.OKg),進行連續/容器洗滌。分離各相，有機相保持為副標題化合物(ll.lKg)于曱苯中的溶液形式。'HNMR5(CDC|3)2.61(2H,dd),2.00-1.36(6H,m)，1.32-1.16(2H，m)，1.05-0.80(4H,m).(l&35)-l-[(千基氨基)曱基]-3-曱基-環己醇.HCl將千胺(20.4Kg)加至(3&55)-5-曱基-l-氧雜-螺[2.5]辛烷(9.69Kg)和異丙醇(22.2Kg)的曱笨溶液(72.3Kg)中，同時將溫度保持在15。C至25。C。加入異丙醇(15.6Kg)，進行連續/容器洗滌，然后將該批次的溫度調整至68°C至72。C。在約5.5小時后，將該批次冷卻至6。C,接著加入鹽酸的異丙醇溶液[由乙酰氯p44Kg)和異丙醇(26.7Kg)制備]，使得溫度保持在0°C至20°C。加入冷卻的叔丁基曱基醚(35.9Kg),同時將溫度保持在0。C至20。C，然后在約10。C攪拌90分鐘。對生成的漿液進行過濾，濾餅用叔丁基曱基醚(約35Kg)在約10。C洗滌兩次，然后在過濾器上進行真空干燥約IO小時，得到副標題化合物，為無色固體(20.29Kg)。'HNMRS(cDd"9.40(1H,brs),7.63-7.60(2H，m)，7.44-7.36(3H,m),4.31(1H，s)，4.23(2H,s),2.74(2H，s)，2.10-1.45(7H,m)，1.11(1H.dt),0.83(3H，d)，0.87-0.68(1H,m).(lS，3S)-l-氨基曱基-3-曱基-環己醇.HC1將20%w/v氫氧化鈉(S0L)加至含有(l&35)-l-[(芐基氨基)甲基]-3-曱基環己醇.HC1(25Kg,13.93Kg)和叔丁基曱基醚(88.6Kg)的容器中，同時將溫度保持在18°C至25°C。分離各相，水相用叔丁基曱基醚(37.2Kg)萃取兩次。將合并的有機萃取物再次加至容器中，用叔丁基曱基醚(20.2Kg)進行管線洗滌，然后在大氣壓下濃縮至約75L。加入叔丁基曱基醚(52.6Kg)，然后將該批次在大氣壓下濃縮至約75L。加入無水乙醇(118.6Kg)，然后將該批次在30。C至45°C濃縮至約75L。將溫度調整至約20°C，然后加至含有5%鈀/碳(5.00kg)的氮氣吹洗的容器中。加入無水乙醇(63.0Kg),進行容器/管線洗滌。將容器置于氫氣氣氛中，將溫度調整至58°C至62°C,然后攪拌12小時。將反應混合物冷卻至18。C至25。C，用氮氣吹洗，過濾。使無水乙醇(20.8Kg)循環經過/圍繞容器/管線和濾餅，以回收產物。使無水乙醇(19.7Kg)循環經過/圍繞容器/管線和濾餅，以回收產物。將合并的濾液在30。C至45。C濃縮至約75L,然后用二異丙基醚(132.3Kg)稀釋。將反應混合物回流加熱，4妄著在大氣壓下濃縮至約75L。加入二異丙基醚(124.6Kg)，接著將該批次在大氣壓下濃縮至約75L。加入二異丙基醚(123Kg),接著將該批次在大氣壓下濃縮至約75L。將混合物冷卻至5。C至10°C，加入HC1的乙醇溶液[由乙酰氯(7.MKg)和乙醇(M》Kg)制備]，使得溫度保持在S。C至20。C。加入冷卻的二異丙基醚(73.2Kg),同時將溫度保持在5。C至20°C，然后在約7'C攪拌1小時。對生成的漿液進行過濾，濾餅在約2CTC用二異丙基醚(約38Kg)洗滌兩次，然后在過濾器上進行真空干燥約10小時，得到副標題化合物，為無色固體(8.02Kg)。'H薩R5(D2。)3.06(2H，s)，1.84-1.60(7H，m)，1.44-1.30(1H，m)，UO(IH.t)，1.02-0.87(4H，m).i)2,6-二氯-AM[(l&35)-l-羥基-3-曱基環己基]曱基)-喹啉-5-曱酰胺將亞硫酰氯(7.2Kg)加入含有2，6-二氯-喹啉-5-羧酸(5.00Kg)和曱苯(43.0Kg)的容器中。加入曱苯(13.1Kg),進行管線洗滌。將反應混合物的溫度調整至82°C至84°C，攪拌約7小時。將該批次冷卻至低于40°C，然后在30。C至40。C真空濃縮至約25L。加入曱苯(43.5Kg),然后在30。C至40。C將該批次濃縮至約25L。加入曱苯(22.0Kg),然后將溫度調整至20°C至25°C。然后將該曱苯溶液加至(l&35)-l-(氨基曱基)-3-曱基環己醇鹽酸鹽(3.70Kg)、四氬呋喃(43.5Kg)和三乙胺(6.26Kg)的冷卻混合物中，使得溫度保持在5°C至10。C。加入曱苯(4.6Kg)，進行管線洗滌。在4小時，將溫度調整至20。C至25。C，加入水(25Kg)進行淬滅，同時將溫度保持在20。C至25°C。將溫度調整至40°C至45°C，保持20分鐘，然后分離各相。有機相用水(25L)在40。C至45。C洗滌，然后在25。C至40。C濃縮至45L。加入曱苯(42.7Kg)，然后在25。C至40。C將該批次濃縮至約45L。加入曱苯(43.2Kg),然后在25。C至40。C將該批次濃縮至約45L。接著將反應混合物加熱回流，以充分溶解，接著歷時2.5小時冷卻至20。C至25°C,然后在20°C至25。C攪拌2.5小時。對生成的濾液進行過濾，濾餅用曱苯(約9Kg)在約20。C洗滌兩次，然后在高至55。C的溫度進行真空干燥，得到副標題化合物，為無色固體(5.88Kg)。'HNMR5(DMS0)8.66(1H，t)，8.25(1H,d)，8.04(IH，d)，7.91(1H,d)，7.76(1H,d),4.24(1H，s)，3.35-3.25(預期為2H，d，但是信號被水信號模糊)，1.85-1.45(6H，m),1.32(1H，dt)，1.05(1H,t)，0.92-0.71(4H,m).j)6-氯-AM[(l&35)-1-羥基-3-曱基環己基]曱基}-2-[(37)-3-羥基吡咯烷-1-基]會啉-5-曱酰胺將曱醇(36.9Kg)加至含有2,6-二氯-iV-([(l&35)-l-羥基-3-曱基環己基]曱基}-喹啉-5-曱酰胺(5.85Kg)、(i)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽(4.15Kg)、乙腈(32.5Kg)和三乙胺(9.8Kg)的容器中。將該容器加熱回流。在約70小時后，將該批次冷卻至40至45。C，然后經l|iim濾膜進行澄清。加入甲醇(4.7L)，進行容器/管線洗滌，然后將批次在大氣壓下濃縮至約29L。加入乙腈(46.8Kg)，然后將該批次在大氣壓下濃縮至約29L。加入乙腈(46.8Kg),然后將該批次在大氣壓下濃縮至約29L。將該批次冷卻至18。C至25。C,用水稀釋(56.5Kg),并攪拌1小時。對生成的漿液進行過濾，濾餅用水(約30Kg)洗滌兩次，然后在高至45。C的溫度進行真空干燥，得到標題化合物，為無色固體[5.6Kg,100%ee，98.5。/。de(超過依據分析性立體化學HPLC所確定的所有可能立體異構體].NMRS(固so)8.53(1H，t),7.84(1H，d)，7.59-7.51(2H，2xd),6.99(1H,d)，5.03(1H,d),4.45(1H，brs),4.19(1H,s)，3.79-3.41(4H,m),3.31(2H,d)，2.13-1.29(9H,m),1.08(1H，t)，0.94-0.73(4H,m).藥理學分析P2X7測定已知某些化合物如苯曱酰苯甲酰三磷酸腺苷(bbATP)是P2X7受體的激動劑，影響質膜中孔的形成(DrugDevelopmentResearch(1996),37(3)，p.126)。因此，當該受體在溴乙啡啶(熒光DNA探針)存在下利用bbATP進行活化時，觀察到細胞內DNA結合的溴乙啡啶的熒光性增強。這種熒光性增強可用作P2X7受體活化的量度，因此用來定量化合物對P2X7受體的作用。按照該方法，試驗實施例的各標題化合物對P2X7受體的拮抗活性。因而，試-險在96-孔平底《敬量滴定4反上進行，向孔中充填250iLil試驗溶液，該試驗溶液包含200|^1含有l(T4M溴乙啡啶的THP-1細胞(2.5x106細胞/ml)懸浮液，25pl含有1(T5MbbATP的高鉀緩沖溶液，及25|ul含有不同濃度(通常為30|iM至0.001[JV[)的試驗化合物的高鉀緩沖溶液。將微量滴定板覆以塑料薄膜，并在37。C培養1小時。然后將微量滴定板在Perkin-Elmer熒光板讀數器中進行讀數，激發波長520nm，發射波長595nm，狹縫寬度Ex15nm,Em20nm。為了比較，試'瞼中分別4吏用bbATP(P2X7受體激動劑)和吡。多醛5-磷酸酯(P2X7受體拮抗劑)作為對照。從所生成的讀數中，計算出每個試驗化合物的pICso數值，該數值是降低bbATP激動劑活性50%所需要的試驗化合物的濃度的負對數。hERG結合方案hERG測定依據WO2005/037052中所述的操作進行。化合物對humanether-a-go-go-relatedgene(hERG)基因編碼的離子通道亞單元的親合性(pICso)如下測定通過測量在濾器沖洗格式板(filterwashformat)中，放射性配體3,7-雙[2-(4-硝基[3,5-3司苯基)乙基]-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷對表達hERG的HEK(人胚胎腎細胞)細胞膜的竟爭結合。將膜在室溫培養3小時，連續稀釋測試化合物、lnM最終濃度的放射性配體3,7-雙[2-(4-硝基[3，5-3司苯基]乙基]-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷，以及測定緩沖液(10mMHEPES，130mMNaCl，5mMKC1，lmMEGTA,0.8mMMgCl2，pH7.4)。測定在1%(v/v)二曱基亞石風的存在下以200(iL的最終體積進行。非特異性結合在10|LiM阿司咪唑的存在下通過測量3，7-雙[2-(4-硝基[3，5-3司苯基]乙基]-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷的結合來進行。在該培養過程中，GF/B濾器浸入在涂漬溶液(coatingsolution)(0.3%(v/v)聚乙烯亞胺和0.2。/。(w/v)BSA)中。培養后，使用Tomtec收集器，將測定板收集在預涂敷GF/B濾板上。pIC50定義為在3,7-雙[2-(4-硝基[3,5-3司苯基]乙基]-3,7-二氮雜二環34[3.3.1]壬烷結合中50%減少時化合物所需濃度的負對數，測量pIC5Q。'小于"<，，，數字表示在所引用濃度(即，測試的最高濃度)下小于50%抑制"<50%"。結果實施例的各化合物證實了十分高的P2X7拮抗劑活性，具有的pIQo數值28.0。此外，各化合物顯示出了尤其低的hERG活性，在所測試的最高濃度時小于50%的抑制。表1顯示了實施例1、2、3和4(異構體2)和WO2004/106305中示例的對比化合物(實施例29、36、44和50)的P2X7pIC50值和hERGpICso值。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>本發明化合物記錄(register)了10nM或更低濃度時的P2X71<:5()值。此外，本發明化合物沒有顯示出在lOOpM時記錄hERG的IQo值的足夠活性。因此，本發明的化合物的P2X7:hERG親合性比為〉10，000。對比化合物，即WO2004/106305的實施例29、36、44和50分別記錄了濃度為3>M、8pM、13pM和13|uM時的hERGIC5o，并且要求63nM、6nM、13nM和32nM濃度記錄P2X7IC,因此，它們的P2X7:hERG親合性比分別為502、1258、1000和398。生物利用度-大鼠藥代動力學在DMPK中使用藥代動力學參數和概念，以描述化合物在體內的命運。化合物的分布和分泌反映在血漿濃度-時間性能中。通過合適計量，采樣和分析，能夠確定關鍵參數(清除率、體積、半衰期、生物利用度等)。將測試化合物以在DMA:水(40:60v/v)中3mg/kg(lml/kg)的劑量水平靜月永內給藥至雄性SpragueDawley大鼠的尾部右側月永(rightlateraltailvein)中。大鼠以在0.5%羥基丙基曱基纖維素(HPMC，w/v)/0.1%Tween80(v/v)的水溶液中5mg/kg(2ml/kg)的劑量水平對大鼠口服給藥。靜脈內給藥后，從尾部左側脈在2、4、8、15、30、60、120、180、300、420、720和1440分鐘，以及在口服給藥后，在0、20、40、60、120、180、300、420、720和1440分鐘連續采耳又血樣(200pl)。離心制備血漿。為確定測試化合物的血漿水平，將50pl曱醇加至50pl的各試樣中，同時將40|ul曱醇加至50nl的等份對照血漿中，所述對照血漿含有真正標準品的10pl稀釋劑(spikes)，用于創建校準曲線和QC。最后，將100pl含有化學類似的內標的曱醇加至各試樣、標準品和QC只能夠，得到200pl的最終體積。然后充分混合所有血漿試樣，并且在進行離心操作前，置于-20。C至少一個小時。在通過優化錐電壓和碰撞能而建立合適的、選擇性的和敏感方法后，通過HPLC-MSMS分析所生成的上清液。使用在WinNonLin中的非代謝區分析(non誦compartmentalanalysis)，由濃度時間曲線獲得藥代動力學參數。生物利用度使用方程F=AUCPO*DoseIV/AUCIV*DosePO計算。對實施例2化合物而言，大鼠的口服生物利用度=59%體外磷脂質病方案化合物誘發磷脂質病的可能性如下確定通過體外熒光測定，熒光測定報道了磷脂在主要大鼠肝細胞中的蓄積。通過2階段膠原酶消耗方法，從HanWistar大鼠分離出肝細胞。然后將肝細胞鋪板在William'sE培養基中的膠原涂覆的96-孔板上。使細胞粘附l小時，然后培養基被在肝酶細胞培養基(Hepatozymecellculturemedium)中的250pg.mr1膠原置換。然后將細胞培養48小時，在第24小時更換培養基。在分離后48小時，將培養基更換成補充有熒光磷脂AK6-四曱基若丹明氨基硫羰基)-l,2-二十六碳酰基-甘油-3-石粦酰乙醇胺(iV-(6-tetramethylrhodaminethiocarbamoyl)-1，2-dihexadecanoyl，-glycero-3-phosphoethanolamine)(DHPE-TRITC)(5)ig.mr')的肝酶(Hepatozyme)。此時，將測試化合物加至肝細胞中，加入的濃度范圍為在連續稀釋液中的最終濃度為0.4%二曱基亞砜(用作測試化合物的溶劑)。將細胞再培養24小時，然后通過加入含有核染劑Hoechst33342(最終濃度為2)iM)的磷酸緩沖鹽水(PBS)溶液和低聚曱醛溶液(最終濃度4%)來固定。將板再室溫保持30分鐘，然后再PBS溶液中洗滌三次。然后使用自動顯微平臺(GEInCellAnalyser3000)，獲取肝細胞的圖像。然后使用圖像分析算法來評價細胞存活率和DHPE-TRITC標記物在活肝細胞中的蓄積。對測試化合物所觀察的定量蓄積然后歸一化至0-1的范圍內，O表示僅與媒介物接觸的細胞中所觀察的蓄積，l表示與10pM胺碘酮接觸的細胞中所觀察的蓄積。在跨越測試化合物的劑量響應中的最大蓄積，即細胞存活率〉50%時，被報道為在觀察到最大蓄積時的劑量。也報道了使細胞毒性〉50%時的最低劑量。單獨細胞中的毒性被鑒定為對密集的和點狀的形態的核標記的變化。已知觀察到磷脂質病時的劑量與磷脂質病的體內發生率負相關(DavidKMonteith，RyanEMorgan&BartleyHalstead(2006)"Invitroassaysandbiomarkersfordrug-inducedphospholipidosis，，.ExpertOpiniononDrugMetabolism&Toxicology,vol.2(5)，pp687-696)。本發明實施例2的化合物甚至在250uM的最高測試濃度時沒有記錄可測量的蓄積。此外，實施例2的化合物記錄的最低毒性濃度〉250uM。血漿蛋白結合測定血漿蛋白結合程度通過化合物于37。C在人血漿和緩沖水溶液之間的平透析細胞(分子量截止值(cut-off)5000)經用水漂洗，然后在透析緩沖液中浸泡最少l小時來制備。透析緩沖液為pH為7.4的等滲緩沖鹽水。制備化合物在二曱基亞石風中的儲備液，濃度為0.5mM。將化合物的DMSO儲備溶液添加至血漿中，添加比例為每毫升血漿lO(ilDMSO溶液。這產生了1。/。DMSO的血漿溶液，含有濃度為5jiM的各種化合物。然后制備透析細胞，并使一半的細胞充滿750|11透析緩沖液，另一半細胞充滿750|il化合物的血漿溶液。一旦制備好，將細胞密封并置于37。C的培養箱中。然后將這些細胞旋轉至少4小時以平衡。平衡后，移除500|il緩沖液樣品并與lOO(il血漿一起加到HPLC小瓶中(樣品在6倍稀釋的血漿中)，移除100^1血漿樣品并與500^1透析緩沖液一起加到HPLC小瓶中(樣品在6倍稀釋的血漿中)。然后用HPLC-MS/MS分析樣品。如下獲得四點校準曲線用6-倍稀釋的血漿稀釋儲備液，濃度為0.013^M、0.05|LiM、0.25|uM和1.25pM，以稀釋的儲備液、緩沖液樣品和血漿樣品的順序先后注射稀釋的儲備液、緩沖液樣品和血裝樣品。計算化合物在樣品中的濃度用版本號為4.1的MassLynx軟件(Waters/Micromass生產)測定，該軟件自動計算校準曲線并且外推化合物在被分析物中的濃度。使用以下方程，從所測量的濃度測定血漿蛋白結合，為血漿中結合的化合物的百分數(結合百分比，％結合)o/么士a=i00一i00f1'05(6*血漿濃度一1'2*緩沖液濃度))o一口口L1.05(6*血漿濃度—1.2*緩沖液濃度)十1.2*緩沖液濃度」實施例2化合物的人血漿蛋白結合(％結合)=88%。權利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽其中n為0或1；當n為0時，R1表示氫或甲基，R2表示羥基，以及R3表示氫；以及當n為1，R1表示氫，以及R2和R3中的一個表示羥基，以及R2和R3中的另一個表示氫。2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中n為O,R'表示氫或甲基，R"表示羥基以及R"表示氫。3.權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R'表示氫。4.權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中W表示曱基。5.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中n為1，R'表示氫，以及R2和R3中的一個表示羥基以及R2和R3中的另一個表示氫。6.權利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中112表示羥基以及113表示氬。7.權利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中W表示氫，以及R"羥基。8.式(I)化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自6-氯_,{[(1&35>1-羥基-3-甲基環己基]曱基}-2-[(35)-3-羥基吡咯烷-1-基]p套啉—5-曱酰胺，6_氯_,{[(1&35)-1-羥基-3-曱基環己基]曱基}-2-[(37)-3-羥基吡咯烷-1-基]會啉_5-曱酰胺，6-氯—,{[(1&35>1-羥基-3-曱基環己基]曱基}-2-(4-羥基哌啶-1-基)喹啉-5-曱酰胺，以及6-氯-A4[(l&35)-l-羥基-3-曱基環己基]曱基)-2-(3-羥基-3-曱基吡咯烷-1-基)喹啉-5-曱酰胺。9.一種藥物組合物，其包含權利要求1至8中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽，以及結合有可藥用輔料、稀釋劑或載體。10.—種制備權利要求9的藥物組合物的方法，所述方法包括將權利要求1至8中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用輔料、稀釋劑或載體混合。11.權利要求1至8中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療。12.權利要求1至8中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療類風濕性關節炎的藥物中的用途。13.—種制備權利要求1至8中任一項的式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應，以及任選地形成所述化合物的可藥用鹽，式CII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中X'表示合適的離去基團,式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1、R2、R3和n如式(I)中所定義。14.一種化合物，其為(1&35>1-(氨基曱基)-3-甲基環己醇或其鹽15.—種化合物，其為2，6-二氯-5-碘會啉。全文摘要本發明提供式(I)的化合物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物、制備藥物組合物的方法，以及它們用于治療的用途，式(I)化合物中R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>和n如說明書中所定義。文檔編號A61K31/4709GK101679350SQ200880017135公開日2010年3月24日申請日期2008年3月19日優先權日2007年3月22日發明者西蒙·D·吉爾,馬克·埃布登申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司