專利名稱：：治療、診斷和檢測fgf21-相關疾病的方法治療、i貪斷和檢測FGF21-相關疾病的方法
背景技術：
：然而，迄今為止，尚未完全闡述清楚FGF21在癌癥和血管疾病中的角色。因此，需要鑒定調節FGF21的組合物和方法。本發明是針對上述以及其它重要的需要。在一些方面，本發明提供了從樣品中純化FGF21蛋白的方法，包括(a)提供親和基質，包括與固體支持物結合的抗-FGF21抗體；(b)將樣品與親和基質結合，形成親和基質-FGF21蛋白復合體；(c)將親和基質-FGF21蛋白復合體與樣品剩余物分離；和(d)從親和基質釋放FGF21蛋白。)標記和在熒光平板讀數器中或通過流式細胞儀測量熒光。如本文中使用的，詞組"增加癌細胞凋亡，，指增加在存在FGF21抑制劑時差異表達FGF21的癌細胞的凋亡。在上下文中，相對于缺少FGF21抑制劑時的癌細胞凋亡，可以通過FGF21抑制劑增加癌細胞凋亡至少25%、至少50%、至少75%、至少85%、至少90%、至少95%,直到100%。可以通過測量下述實現癌細胞凋亡的比較，例如DNA片段化、胱天蛋白酶活性、線粒體膜電勢的缺失、增加的活性氧類別(ROS)生產、胞內酸化、染色質凝聚、細胞表面的磷脂酰絲氨酸(PS)水平，和增加的細胞膜滲透性。可以用在健康的活性線粒體中差異積累的熒光染料測量線粒體膜電勢的缺失。一個非限制性的實例是Invitrogen的MitoTrackerRed系統。可以用熒光或生色染料測量胞內酸化。00078]可以用熒光染料測量染色質凝聚，包括例如Hoechst33342。00079可以在細胞表面測量磷酯酰絲氨酸(PS)水平。例如AnnexinV具有對PS的高親和力。多種可商購的檢測適合監控標記AnnexinV與細胞表面的結合。可以用染料，例如熒光染料YO-PRO-l(Invitrogen)測量細胞膜滲透性，所述YO-PRO-l可以i^凋亡的細胞，但不進入壞死的細胞。如本文中使用的，詞組"抑制FGF21受體礴酸化"指抑制或消除FGF21介導的FGF21受體磷酸化。在上下文中，相對于缺少FGF21抑制劑時的FGF21介導的FGF21受體磷酸化，通過抑制劑可以降低FGF21介導的FGF受體磷酸化至少25%、至少50%、至少75%、至少85%、至少90%、至少95%，直到100%。可以通過本領域4支術人員已知的磷酸化測定來檢測磷酸化水平。FGFR-1和FGFR-2是示例性的FGF21受體。如本文中使用的，詞組"抑制細胞-細胞相互作用"指降低或消除表達FGF21的兩個或多個細胞之間的相互作用。在一些實施方案中，細胞之間的相互作用產生細胞信號。可以通過多種本領域技術人員已知的方法檢測細胞-細胞相互作用，包括但不限于，觀察共培養的、預標記的細胞之間的膜交換，所述標記使用了例如不同的熒光膜染料，包括PKH26和PKH67(Sigma)。如本文中使用的，"FGF21下游標志物"是基因或基因產物，或可測量的基因或基因產物的指標。在一些實施方案中，作為FGF21下游標志物的基因或活性在癌組織或癌細胞(與其在正常或健康組織中的表達水平相比)或血管組織中表現出改變的表達水平。在一些實施方案中，在存在FGF21調節劑時下游標志物的活性被改變。在一些實施方案中，當用本發明的FGF21調節劑干擾時，下游標志物表現出改變的表達水平。FGF21下游標志物包括但不限于FGFR-1和FGFR-2。00088如本文中使用的，術語"血管疾病，，指循環系統的疾病。血管疾病包括動脈疾病，例如冠狀動脈病(CAD)、外周動脈病(PAD)、腹主動脈瘤和靜脈疾病，例如血塊、深靜脈血栓形成、靜脈停滯病、靜脈炎和靜脈曲張。動脈粥樣硬化是大部分血管疾病的潛在原因，因此具有動脈粥樣硬化的受試者是用本文描述的組合物和方法治療的候選。如本文中使用的，術語"混合"指在相同區域組合一種或多種化合物、細胞、分子等在一起的過程。可以在例如試管、培養皿或任何容器中實施，所述容器允許一種或多種化合物、細胞或分子混合。如本文中使用的，術語"分離的"指位于這樣的環境中的多核苷酸、多肽、抗體或宿主細胞，所述環境不同于所述多核苷酸、多肽或抗體天然存在的環境。分離細胞的方法是本領域技術人員已知的。分離的多核苷酸、多肽或抗體通常是基本純的。如本文中使用的，術語"基本純的"指這樣的化合物(例如，多核苷酸或多肽或抗體)，其是從其天然環境中移出的，并且至少60%不含、至少75%不含和至少90%不含其天然相關的其它組分。在一些實施方案中，抗體是人源化抗體。人源化抗體可以通過多種方法實現，包括例如(1)將非人互補決定區(CDR)移植到人構架區和恒定區(本領域稱為"人源化"的過程)，或可選的(2)移植整個非人可變結構域，但通過替換表面殘基用人-類似表面"隱匿(cloaking)"它們(本領域稱為"鑲嵌(veneering)"的過程)。在本發明中，人源化抗體可以包括"人源化的"和"鑲嵌的"抗體。類似的，可以通過將人免疫球蛋白基因座引入轉基因動物來產生人抗體，例如，內源性免疫球蛋白基因部分或完全失活的小鼠。基于剌激，觀察了人抗體生產，其在所有方面都嚴格模擬在人中觀察的，包括基因重排、聚集和抗體譜。該方法描述在例如美國專利號5,545,807、5，545，806、5,569,825、5,625,126、5，633，425、5,661,016和下列科學出版物中Marks等人，Bio/Technology10，779-783(1992);Lonberg等人，Nature368856-859(1994);Morrison,Nature368，812-13(1994);Fishwild等人，NatureBiotechnology14，845-51(1996);Neuberger,NatureBiotechnology14，826(1996);Lonberg和Huszar，Intern.Rev.Immunol.1365-93(1995);Jones等人，Nature321:522-525(1986);Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci，U.S.A.,81:6851-6855(1984);Morrison和Oi，Adv.Immunol"44:65-92(1988);Verhoeyer等人，Science239:1534-1536(1988);Padlan，Molec，Immun.28:489-498(1991);Padlan，Molec.Immunol.31(3):169-217(1994);和Kettleborough，C.A.等人，ProteinEng.4(7):773-83(1991)，其每個通過引用整合到本文中。在一些實施方案中，放射性核素綴合物具有能量在20和10，000keV之間的訪文射性核素。放射性核素可以是Auger發射器(具有小于1000keV的能量)，P發射器(具有20和5000keV之間的能量)，或alpha或'a，發射器(具有2000和10，000keV之間的能量)。000199]在一些實施方案中，提供了診斷性放射性綴合物，其包含的放射性核素是，、p-或正電子-發射的同位素。在一些實施方案中，放射性核素具有20和10，000keV之間的能量。在一些實施方案中，放射性核素選自18F、51Mn、52mMn、52Fe、55Co、62Cu、64Cu、68Ga、72As、75Br、76Br、82mRb、83Sr、89Zr、94mTc、slCr、57Co、S8Co、59Fe、67Ga、7SSe、97Rn、99mTc、"、氣"Li和,g。在一些實施方案中，通過測量所處理的靶細胞培養物相對于未處理的對照培養物的活力，來實現對抗體的鑒定，所述抗體以抑制細胞的方式而非細胞毒性的方式來發揮作用。可以利用本領域已知的方法檢測活力，例如CellTiter-BlueCellViabilityAssay或CellTiter-GloLuminescentCellViabilityAssay(Promega，商品號分別是G8080和G5750)。在一些實施方案中，如果通過上文描述的方法測量的，與對照培養物相比，處理導致細胞數量的下降，且沒有任何細胞死亡的證據，則認為抗體是潛在的細胞抑制性的。.1981Oct;89(5):315畫9)。為了選擇i秀導細胞死亡的抗體，可以將由例如PI、臺盼藍或7AAD的4聶入所指示的膜完整性損失相對于對照進行評估。一個示例性測定是利用腫瘤抗原表達細胞進行PI攝入測定。根據該測定，在補充了10%熱失活FBS(Hyclone)和2mML-谷氨酰胺(glutarnine)的Dulbecco，s修飾的Eagle培養基(D-MEM):Ham，sF-12(50:50)中培養表達肺瘤細胞抗原的細胞。(因此，所述測定是在缺補體和免疫效應細胞的條件下實施的)。在100x20mm培養孤中，以3x106/亞的密度接種腫瘤細胞，允許附著過夜。然后，去除培養基，并用新鮮培養基或含有10叫/mL合適的單克隆抗體的培養基替換。細胞孵育為期3天。在各種處理后，用PBS洗滌單細胞層，并通過胰酶消化脫離。然后在4'C，1200rpm離心細胞5分鐘，在3mL冰冷的Ca2+結合緩沖液(10mMHepes，pH7.4，140mMNaCl，2.5mMCaCl2)中重懸團塊，等分到35mm濾網覆蓋的12x75管(每管lmL，每處理組3管)中，去除細胞塊。管內然后加入PI(10jig/mL)。利用FACSCANTM流式細胞儀和FACSCONVERTtm.CellQuest軟件(BectonDickinson)分析樣品。選擇通過PI^L^確定統計學顯著水平的誘導細胞死亡的抗體作為細胞死亡誘導抗體。還可以在體內篩選抗體的凋亡活性，利用"F-膜聯蛋白作為PET顯像劑。在該方法中，用"F放射性標記膜聯蛋白V,并在用所研究的抗體給藥后施用于實驗動物。在凋亡過程中最早發生的事件之一是磷脂酰絲氨酸從細胞膜的內側面翻轉到細胞外側表面，其中其可以與膜連蛋白接觸。然后將動物進行PET成像(參見Yagle等人，JNuclMed.2005Apr;46(4):658-66)。還可以處死動物，移除單個器官或肺瘤，根據標準規程分析凋亡標志物。在一些實施方案中，癌癥的特征可以是基因表達產物例如FGF21，的過表達，而本申請還提供了用于治療癌癥的方法，所述癌癥不認為是腫瘤抗原-過表達的癌癥。為了確定癌癥中的腫瘤抗原表達，可使用多種診斷/預后測定。在一些實施方案中，可以通過IHC分析基因表達產物#達。將來自腫瘤活組織切片的石蠟包埋組織切片進行IHC測定，遵循以下腫瘤抗原蛋白染色強度基準520分未觀察到染色，或在少于10%的腫瘤細胞中觀察到膜染色。l+分在多于10。/。的肺瘤細胞中檢測到輕微的/勉強可辨的膜染色。細胞只有在它們的部分膜染色。2+分在多于10%的腫瘤細胞中觀察到輕度至中度的完全膜染色。3+分在多于10%的腫瘤細胞中觀察到中度至強烈的完全膜染色。寡核苷酸000225]在一些實施方案中，FGF21調節劑是寡核苷酸。在一些實施方案中，寡核苷酸U義或RNAi寡核苷酸。在一些實施方案中，寡核苷酸是與FGF21基因或基因產物的區域、結構域、部分或片段互補的。在一些實施方案中，寡核苷酸包括約5至約100個核苷酸，約10至約50個核苷酸，約12至約35個核苷酸，和約18至約25個核苷酸。在一些實施方案中，寡核苷酸與FGF21基因或基因產物的區域、部分、結構域、或片段至少50%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%，或100%同源。在一些實施方案中，在FGF21基因或基因產物的至少15、20、25、30、35、40、50或100個連續核苷酸上具有基本或完全的序列同源性。在一些實施方案中，在完整長度的FGF21基因或基因產物上具有基本或完全的序列同源性。在一些實施方案中，寡核苷酸在中度或嚴格雜交條件下與具有SEQIDNO:l的核苷酸序列的核酸分子雜交。在一些實施方案中，FGF21調節劑與FGF21RNA的包含SNP的區域雜交。在一些實施方案中，SNP在相應于SEQIDNO:l的核苷酸位置36、325、326、420、516、521或621的一個或多個位置上包含核苷酸取代。在一些實施方案中，FGF21調節劑與FGF21RNA的包含表1列舉的SNP的區域雜交。在一些實施方案中，在聚合酶鏈式反應(PCR)中使用發明的寡核苷酸。該序列可以基于(或設計于)基因組序列或cDNA序列，用于擴增、^JE或檢測特定細胞或組織中相同、相似或互補的DNA或RNA的存在。000229小分子在一些實施方案中，FGF21調節劑是小分子。如本文中使用的，術語"小分子"指分子量小于約10千道爾頓的有機或無機非聚合化合物。小分子的實例包括肽、寡核苷酸、有機化合物、無機化合物等。在一些實施方案中，小分子具有小于約9、約8、約7、約6、約5、約4、約3、約2或約1千道爾頓的分子量。根據藥物化學師普遍已知的程序，并且根據患者的年齡、病況的嚴重程度和理想的最終藥物制劑等，可以經驗地確定調節化合物的治療有效量。可以通過例如吸入或栓劑或至粘膜組織，進行本發明的調節劑的施用，例如通過灌洗陰道、直腸、尿道、頰和舌下組織，口服、局部、鼻內、Mil內、腸胃外、靜脈內、淋巴管內的、瘤內的、肌內、間質(interstitially)、動脈內、皮下、眼內、滑膜內、經上皮的和經皮的。在一些實施方案中，通過灌洗、口服或動脈間施用抑制劑。其它合適的引入方法還可以包括可重復充電的或可生物降解的裝置，和緩釋或持續釋放的多聚物裝置。如上文討論的，本發明的治療組合物還可以作為組合療法的一部分，與其它已知的抗癌劑或其他已知的抗骨疾病治療方案一起施用。本發明還提供了在需要其的患者內抑制血管發生的方法，包括向患者施用治療有效量的一種或多種FGF21調節劑。用于測量血管發生的合適測定是本領域技術人員已知的，并提出在上下文中。在一些實施方案中，本發明的治療方案與癌癥的常規治療方案一起使用，包括但不限于手術、放射性療法、激素消融和/或化療。可以在常規癌癥治療之前、同時或之后進行本發明的FGF21調節劑的施用。在一些實施方案中，向患者施用兩種或多種不同的FGF21調節劑。細胞毒性劑指抑制或阻止細胞功能和/或導致細胞破壞的物質。術語意在包括放射性同位素(例如，1311、1251、卯Y和186Re)，化療劑和毒素，例如細菌、真菌、植物或動物來源的餘&活性的毒素或合成毒素，或其片段。非細胞毒性劑指不抑制或阻止細胞功能和/或導致細胞破壞的物質。非細胞毒性劑可以包括這樣的活性劑，所述活性劑可以被活化為細胞毒性的。非細胞毒性劑可以包括珠、脂質體、基質或顆粒(參見例如美國專利公開2003/0028071和2003/0032995，其通過引用整合到本文中)。此類活性劑可以與根據本發明的抗體綴合、偶聯、連接或相關聯。在一些實施方案中，常規的癌癥藥物與本發明的組合物施用。常規的癌癥藥物包括a)癌癥化療劑；60b)其它活性劑；c)前體藥物。治療/預防血管疾病的方法本發明還提供了在診斷或懷疑患有血管疾病的患者中抑制血管疾病的方法。方法包括向患者施用治療有效量的一種或多種FGF21調節劑。本發明還提供了在患者中增加血管形成的方法，包括向所述患者施用治療有效量的FGF21調節劑。用于測量血管形成的合適測定是本領域技術人員已知的，包括上文描述的用于測量血管發生的測定，以及監控內皮細胞增殖(WO01/63281)。本發明還提供了藥物組合物，其包含一種或多種本文描述的FGF21調節劑和可藥用的載體。在一些實施方案中，藥物組合物被制備成可注射的，如液體溶液或懸浮液；還可以制備成固體形式，適合在注射前溶解或懸浮在液體運栽體中。可藥用的載體的定義包括脂質體。藥物組合物中還可以存在可藥用的鹽，例如無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等；以及有機酸的鹽如醋酸鹽、丙酸鹽、丙二酸鹽和苯甲酸鹽等。對可藥用的輔劑的透徹討論可獲得自Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(1995)AlfonsoGennaro，Lippincott，Williams,&Wilkins。利用本領域普通技術人員普遍已知的程序可以實施成像。例如，可以通過放射性閃爍照相術、核磁共振成像(MRI)或計算機層析X射線照相書(CT掃描)實施成像。顯像劑最常使用的放射性標記包括放射性的碘和銦。CT掃描成像可以使用重金屬，例如鐵螯合物。MRI掃描可以使用釓或錳的螯合物。此外，可以利用氧、氮、鐵、碳或鎵的正電子發射器進行正電子成《象術(PET)。在一些實施方案中，FGF21調節劑是FGF21抗體。在一些實施方案中，調節劑連接了顯像劑或被可檢測的標記。在一些實施方案中，顯像劑是"F、43K、52Fe、57Co、67Cn、67Ga、77Br、87MSr、86Y、90Y、"MTc、川In、123I、12SI、127Cs、129Cs、131I、132I、197Hg、2Q3pb或嵐Bi。檢測方法本領域技術人員普遍已知的。例如，檢測多核苷酸的方法包括但不限于PCR、Northern印跡、Southern印跡、RNA保護和DNA雜交(包括原位雜交)。檢測多肽的方法包括但不限于，Western印跡、ELISA、酶活性測定、狹線印跡、多肽質量指紋分析、電泳、免疫化學和免疫組織化學。檢測方法的其它實例包括但不限于，放射性免疫測定(RIA)、化學發光免疫測定、熒光免疫測定、時間分辨熒光免疫測定(TR-FIA)、雙色熒光顯樣t鏡檢查或免疫色譜測定(ICA)，都是本領域技術人員已知的。在本發明的一些優選的實施方案中，利用PCR方法學檢測多核苷酸表達，利用ELISA技術檢測多肽生產。向細胞遞送細胞毒性劑或診斷劑的方法用于確定對FGF21療法易感性的方法本發明還提供了確定患者對FGF21療法的易感性的方法。方法包括檢測患者或患者樣品中FGF21差異表達的證據的存在或缺失。患者或樣品中存在FGF21差異表達的證據表示患者對FGF21療法易感。在一些實施方案中，患者或患者樣品中不存在FGF21差異表達的證據表示患者不是FGF21療法的候選對象。在一些治療性方法中，當鑒定患者具有癌癥或易感癌癥時，向患者單獨施用或與其它抗癌藥物組合施用一種或多種FGF21調節劑。在一些治療性方法中，當鑒定患者具有血管疾病或易感血管疾病時，向患者單獨施用或與其它治療血管疾病的藥物組合施用一種或多種FGF21調節劑。發明還提供了用于評估患者中癌癥逸艮的方法，包括比較第一時間點的生物學樣品中的FGF21表達產物水平，和第二時間點的同一表達產物的水平。相對于第一時間點，表達產物在第二時間點的水平的改變是癌癥*的指標。000296篩選的方法本發明還提供了用于篩選抗癌劑或血管發生劑或抗血管發生劑的方法。方法包括將表達FGF21的細胞與候選化合物接觸，確定是否調節了FGF21-相關生物學活性。在一些實施方案中，對癌細胞生長、整聯蛋白介導的活性、腫瘤形成、癌細胞增殖、癌細胞轉移、細胞遷移、血管發生、FGF21信號傳導、FGF21-介導的細胞間附著、脂肪細胞4聶入葡萄糖、FGF21與FGFR-1或FGFR-2的一種或兩種之間的相互作用，FGFR-1或FGFR-2的磷酸化，以及FGF21表達中的一種或多種的抑制指示了抗癌劑。在其它實施方案中，內皮細胞增殖、血管發生、血管形成、FGF21信號傳導、FGF21-介導的細胞間附著、脂肪細胞攝入葡萄糖、FGF21與FGFR-1或FGFR-2的一種或兩種之間的相互作用，FGFR-1或FGFR-2的磷酸化，以及FGF21表達中的一種或多種的增加指示了用于治療血管疾病的活性劑。利用下列基因特異性引物實施PCR:Gus-B:正向引物5'-CCTTTTGCGAGAGAGATACT-3'(SEQIDNO:209)逆向引物5'_CCTTTAGTGTTCCCTGCTAG-3'(SEQIDNO:210)FGF21:正向引物5'-GTCCTCTCCTGCAATTCGGG-3'(SEQIDNO:211)逆向引物5'-CGTCCCATCCTCCCTGATCT-3'(SEQIDNO:212)觀察到在正常組織類型中，心臟組織表達最高水平的FGF21。因此，將表達水平評估成正常心FGF21表達的百分比。在LS174T細胞(人結腸直腸腺癌；與心臟相比56倍FGF21表達)、SW480細胞(人結腸直腸腺癌；與心臟相比31倍FGF21表達)、HCT116(人結腸直腸腺癌；與心臟相比4.6倍FGF21表達)和HCT15(人結腸直腸腺癌；與心臟相比181倍FGF21表達)中觀察到最高的FGF21表達水平(圖2)。在FGF21鑒定一些SNP。表l70<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>卜核苷酸位置對應于SEQIDNO:l中的位置2:M酸位置對應于SEQIDNO:2中的位置位于氨基酸45-63的表位代表了FGF21的區域1中的表位(Pfam登錄號PF00167,結構域序列的起始)；位于氨基酸71-90的表位代表了FGF21的區域3中的表位(Pfam登錄號PF00167);位于氨基酸101-119的表位代表了FGF21的區域4中的表位(Pfam登錄號PF00167);位于氨基酸136-170的表位代表了FGF21的區域2中的表位(Pfam登錄號PF00167,結構域序列的結束)；而位于氣基酸196-209的表位代表了FGF21的區域5中的表位(C-末端)。[000322雖然本發明是根據其特定實施方案描述的，但本領域技術人員應該理解，可以在不脫離發明的真實意圖和范圍內產生多種改變和替換等價方案。此外，針對本發明的對象、意圖和范圍，可以進行多種修飾來調整特定情形、材料、物質組成、過程、過程步驟或步驟。所有此類修飾都意在本發明的范圍內。權利要求1、在需要其的患者中治療癌癥或癌癥癥狀的方法，其包括向患者施用治療有效量的FGF21抑制劑。2、在患者中調節FGF21-相關活性的方法，所述方法包括向患者施用有效的調節FGF21-相關的生物學活性的量的FGF21抑制劑。3、調節表達FGF21的癌細胞中的一種或多種活性的方法，所述方法包括將細胞與有效調節活性的量的FGF21抑制劑接觸。4、在患者中抑制兩個或多個表達FGF21的癌細胞的相互作用的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的FGF21抑制劑。5、權利要求l-4的任一項的方法，其中FGF21抑制劑選自(a)與FGF21的胞外結構域(ECD)中的表位選擇性結合的抗體；(b)分離的雙鏈RNA(dsRNA)，其包括第一鏈核苷酸和第二鏈核苷酸，所述第一鏈核苷酸包括SEQIDNO:l、211和212所示序列或其完全互補的序列的至少19個連續的核苷酸，所述第二鏈核苷酸包括與笫一鏈基本互補的序列，其中dsRNA分子少于627個核苷酸長；(c)分離的核酸分子，其包括與選自SEQIDNO:l、211和212的序列，或其完全互補的序列至少卯％同一的序列的至少IO個連續的核苷酸；(d)小分子；(e)模擬物；(f)可溶性受體；和(g)誘辨。6、權利要求l、2或4任一項的方法，其還包括向患者施用常規的癌癥治療。7、權利要求1-4中任一項的方法，其中與對照相比，FGF21抑制劑將FGF21表達降低至少30%。8、權利要求l-4中任一項的方法，其中與對照相比，FGF21抑制劑導致表達FGF21的癌細胞群體中至少30%的細胞凋亡。9、權利要求3或4中任一項的方法，其中癌細胞是內皮細胞。10、權利要求3或4中任一項的方法，其中癌細胞是結腸癌細胞。11、權利要求1-4中任一項的方法，其中FGF21抑制劑是單克隆抗體、多克隆抗體、嵌合抗體、人抗體、人源化抗體、單鏈抗體或Fab片段。12、權利要求11的方法，其中抗體特異性的結合選自SEQIDNO:3-203的FGF21的一個或多個表位。13、權利要求11的方法，其中抗體特異性的結合FGF21的FGF受體結合結構域的一個或多個表位，所述一個或多個表位選自SEQIDNO:3-180。14、權利要求11的方法，其中抗體特異性的結合FGF21的C-末端結構域的一個或多個表位，所述一個或多個表位選自SEQIDNO:118-203。15、權利要求ll的方法，其中抗體特異性的結合由FGF21mRNA的外顯子3編碼的FGF21多肽中的一個或多個表位，所述一個或多個表位選自SEQIDNO:26-76。16、權利要求ll的方法，其中抗體特異性的結合FGF21免疫原性區域中的一個或多個表位，所述免疫原性區域選自免疫原性區域l、2、3、4和5。17、權利要求l的方法，其中所述癌癥癥狀選自體重減輕、貧血、腹痛、腸梗阻、便血、腹瀉、便秘、腸習慣的其它改變，和結腸轉移。18、鑒定癌癥抑制劑的方法，其中癌癥的特征是與對照相比FGF21的差異表達，所述方法包括將表達FGF21的細胞與候選化合物接觸，并且確定是否調節了FGF21-相關的活性，其中FGF21-相關活性的調節表示候選化合物是癌癥抑制劑。19、鑒定癌癥抑制劑的方法，所述癌癥的特征是與對照相比FGF21的差異表達，所述方法包括將表達FGF21的細胞與候選化合物接觸，并且確定是否調節了FGF21的下游標志物的活性，其中下游標志物的調節表示候選化合物是癌癥抑制劑。20、在需要其的患者中治療血管疾病或血管疾病的癥狀的方法，其包括向患者施用治療有效量的FGF21調節劑。21、權利要求20的方法，其中與對照相比，FGF21調節劑將患者中的細胞增殖上調至少30%。22、權利要求20的方法，其中FGF21調節劑上調一種或多種FGF21-相關的活性。23、鑒定血管疾病的抑制劑的方法，所述方法包括將表達FGF21的細胞樣品與候選化合物接觸，并且確定是否調節了FGF21-相關的活性，其中FGF21-相關活性的調節表示候選化合物是血管疾病的抑制劑。24、權利要求20或23的方法，其中血管疾病是冠狀動脈病、外周動脈病、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤、血塊、深靜脈血栓形成、靜脈停滯病、靜脈炎或靜脈曲張。25、斥又利要求2、3或22任一項的方法，其中FGF21-相關活性選自細胞增殖、血管發生、血管形成、細胞信號傳導、激酶活性、脂肪細胞攝入葡萄糖、FGF21與FGFR-1或FGFR-2之一或兩者之間的相互作用，FGFR-1或FGFR-2蛋白質的磷酸化，和凋亡。26、組合物，其包括成纖維細胞生長因子21(FGF21)調節劑和一種或多種可藥用的載體，其中，FGF21調節劑是分離的雙鏈RNA(dsRNA);分離的寡核苷酸，其包括SEQIDNO:l的序列的至少IO個連續的核苷酸；與FGF21的結構域中的表位結合的抗體，所述結構域選自信號肽結構域和FGF受體結合結構域；小分子；模擬物；可溶性受體；或誘飾。27、權利要求26的組合物，其中FGF21調節劑是FGF21抑制劑。28、權利要求26的組合物，其中FGF21調節劑是FGF21活化劑。29、權利要求26的組合物，其中組合物調節至少一種FGF21-相關活性，所述活性選自細胞增殖、血管發生、血管形成、細胞信號傳導、激酶活性、脂肪細胞攝入葡萄糖、癌細胞存活、FGF21與FGFR-1或FGFR-2之一或兩者之間的相互作用，FGFR-1或FGFR-2蛋白質的磷酸化，和凋亡。30、權利要求26的組合物，其中FGF21調節劑是單克隆抗體、多克隆抗體、嵌合抗體、人抗體、人源化抗體、單鏈抗體或Fab片段。31、權利要求30的組合物，其中抗體特異性的結合選自SEQIDNO:3-203的FGF21的一個或多個表位。32、權利要求30的組合物，其中抗體特異性的結合FGF21的FGF受體結合結構域的一個或多個表位，所述一個或多個表位選自SEQIDNO:3-亂33、權利要求30的組合物，其中抗體特異性的結合FGF21的C-末端結構域的一個或多個表位，所述一個或多個表位選自SEQIDNO:118-203。34、權利要求30的組合物，其中抗體特異性的結合由FGF21mRNA的外顯子3編碼的FGF21多肽中的一個或多個表位，所述一個或多個表位選自SEQIDNO:26-76。35、權利要求30的組合物，其中抗體特異性的結合FGF21免疫原性區域中的一個或多個表位，所述免疫原性區域選自免疫原性區域l、2、3、4和5。36、權利要求30的組合物，其中抗體是標記的。37、權利要求36的組合物，其中標記是酶、放射性同位素、毒素或熒光團。38、權利要求26的組合物，其中FGF21調節劑是dsRNA分子，所述dsRNA分子包括第一鏈核苷酸和第二鏈核苷酸，所述第一鏈核苷酸包括SEQIDNO:l的序列的至少19個連續的核苷酸，所述第二鏈核苷酸包括與第一鏈基本互補的序列，其中dsRNA分子少于627個核苷酸長。全文摘要本發明提供了治療癌癥和血管疾病的方法，治療癌癥和血管疾病的組合物，以及用于診斷和/或檢測癌癥和血管疾病的方法和組合物，以及其它。文檔編號A61P35/00GK101679501SQ200880017036公開日2010年3月24日申請日期2008年5月20日優先權日2007年5月22日發明者城劉申請人:諾瓦提斯公司