專利名稱：：緩釋組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種組合物，其允許從組合物中持續釋放(sustainedrelease)活性成分。
背景技術：
：活性劑如藥物的持續釋放改進了利用該活性劑的治療體系的安全性、有效性和可靠性。因此，在制藥領域中廣泛使用緩釋組合物(sustained-releasecomposition),迄今為止在個人護理業中緩釋組合物不太為人所知，但是將會特別理想的是，也提供允許持續釋放諸如維生素、芳香物(fragrance)、潤膚劑和防曬劑的活性成分的個人護理組合物。美國專利6,491,953討論了當可油溶的活性劑是油基受控釋放組合物的組分時或者當可油溶的活性劑以其受控釋放形式經受非水介質時，很難實現可油溶的活性劑的受控釋放。美國專利6,491,953試圖通過才是供一種組合物來克服受控釋放組合物中活性劑過早釋放的問題，該組合物包括(a)吸附性聚合物微粒，該聚合物不含單不飽和單體且平均單元粒度為580微米和堆密度為0.008-0.1g/cc,其中所述微粒為開口的球體和球體碎片(sections性劑；和(c)可水溶的緩釋劑，該緩釋劑涂覆和吸附在該吸附性聚合物微粒和活性化合物上。顯示了涂覆有可水溶的緩釋劑硬脂醇的PolyporeE(曱基丙烯酸烯丙酯和乙二醇二曱基丙烯酸酯的共聚物)中水楊酸的緩慢釋出。然而，美國專利6,491,953中披露的這種可水溶的緩釋劑或其他單體緩釋劑的使用在許多受控釋放組合物中不是合乎需要的。因此，期望提供不依賴加入單體緩釋劑的新型緩釋組合物。
發明內容本發明的一個方面是一種緩釋組合物，其包括(A)多個交聯的聚合物粒子，所述聚合物為至少兩種單體單元的聚合產物，所述單體單元選自單烯基芳族化合物，源自飽和醇和丙烯酸或曱基丙烯酸的烷基酯，和脂族羧酸的乙烯酯；以及所述交聯的聚合物粒子負載有(B)活性成分，活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比為0.05~50:1。本發明的另一方面是長時間向皮膚或毛發釋放活性成分的方法，該方法包括使皮膚或毛發與上述緩釋組合物接觸。本發明的再一方面是多個交聯的聚合物粒子(A),其中所述聚合物為至少兩種單體單元的聚合產物，所述單體單元選自單烯基芳族化合物，源自飽和醇和丙烯酸或曱基丙烯酸的烷基酯，和脂族羧酸的乙烯酯；以及所述交聯的聚合物粒子負載有活性成分(B)，活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比為0.05-50:1。附圖簡述圖1和2說明用各種活性成分負載各種交聯的聚合物粒子。圖6和7說明活性成分從洗劑(lotion)中包含的交聯的聚合物粒子中釋放及其通過模擬人類皮膚的有機硅膜滲透，與活性成分從不包含交聯的聚合物粒子的對照洗劑中釋放進行比較。圖8說明本發明的緩釋組合物和對照組合物對于施加的不同皮脂量的皮脂控制。發明詳述令人驚訝地發現，本發明的組合物能夠長時間釋放活性成分，獲得持續的效果，該組合物包括(A)下文進一步描述的多個交聯的聚合物粒子，其負載有(B)活性成分，活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比為0.0550:1。因此，將本發明的組合物稱為緩釋組合物。在本發明的優選方面，該組護理組合物。甚至更加令人驚訝地發現，該優選的皮膚護理組合物或毛發護理組合物可用于吸收皮脂，由此抑制皮膚或毛發上的油光同時長時間將活性成分傳遞給毛發或皮膚。在美國專利4,489,058和4,619,826中描述了該交聯的聚合物粒子和制備它們的方法。這些專利披露使用該交聯的聚合物來控制痤癡。此聚合物能夠吸收和保留皮脂。國際專利乂>布WO92/00719和WO92/00724披露了包含上述交聯的聚合物的化妝品組合物和化妝用洗劑。然而，這些現有技術文獻沒有披露以0.0550:1的活性成分(B)和聚合物(A)的重量比在聚合物粒子上負載活性成分的益處。這些現有技術文獻沒有披露長時間釋放活性成分的緩釋組合物。相反，WO92/00719和WO92/00724教導在組合物中不要包含具有一定溶解度參數的物質。本發明的緩釋組合物包括負載有活性成分(B)的多個交聯的聚合物粒子(A)，其中活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比為0.0550:1，優選為0.2~20:1,更優選為0.510:1,最優選為15:1。上述重量比定義為一種或多種活性成分(B)的總重量除以未負載狀態的交聯的聚合物粒子(A)的總重量。交聯的聚合物(A)是至少兩種單體單元的聚合產物，該單體單元選自單烯基芳族化合物，源自飽和醇和丙烯酸或曱基丙烯酸的烷基酯，和脂族羧酸的乙烯酯。優選該交聯的聚合物(A)是兩種上述單體單元的聚合產物，該單體單元各自的量基于單體單元的總重為2575wt%，更優選為3070wt%。除了這些單體單元之外，交聯的聚合物(A)通常包括少量如下文進一步描述的交聯劑。交聯劑可以是任何雙官能或多官能的化合物。除了交聯劑之外，交聯的聚合物(A)不包含具有多于一個可聚合雙鍵的單體單元。可用于制備本發明緩釋組合物的聚合物的優選的單烯基芳族化合物包含具有2約10個碳原子的直鏈或支鏈單烯基，并且可以任選為被卣素取代的環或具有1約20個碳原子(更優選具有1~約12個碳原子)的直鏈或支鏈烷基。例如，這些化合物包括各種卣代苯乙烯如2-氯代苯乙烯，3-氟代苯乙烯，4-氟代苯乙烯等；乙烯基萘，烯丙基苯，2-苯基-2-丁烯，苯乙烯和各種取代的苯乙烯如烷基苯乙烯。例如，該烷基苯乙烯包括，正烷基苯乙烯如甲基苯乙烯(即乙烯基曱苯)，正丁基苯乙烯，正戊基苯乙烯，正辛基苯乙烯或正十八烷基苯乙烯；異烷基苯乙烯如異丁基苯乙烯，異己基苯乙烯或異十二烷基苯乙烯；仲烷基苯乙烯如仲丁基苯乙烯，仲己基苯乙烯或仲辛基苯乙烯；叔烷基苯乙烯如叔丁基苯乙烯，叔戊基苯乙烯，3，5-二叔丁基苯乙烯，4-叔己基苯乙烯，叔辛基苯乙烯或叔二十烷基苯乙烯。最優選的單烯基芳族化合物為苯乙烯和被1~約12個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的苯乙烯環。可用于制備本發明緩釋組合物的聚合物的優選的源自飽和醇和丙烯酸或曱基丙烯酸的烷基酯為由含有1~約20個碳原子，優選8~20個碳原子的醇得到的丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯。例如，這些酯包括曱基丙烯酸丁酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸己酯，曱基丙蹄酸異冰片酯，曱基丙烯酸月桂基酯，曱基丙烯酸十六烷基酯，丙烯酸二十烷基酯，曱基丙烯酸十六烷基-二十烷基混合酯，甲基丙烯酸月桂基酯，曱基丙烯酸硬脂基酯，丙烯酸異冰片酯和丙烯酸月桂基酯。可用于制備本發明緩釋組合物的聚合物的優選的脂族羧酸的乙烯酯是由含有2約20個碳原子，優選820個碳原子的羧酸制備的酯，例如乙酸乙烯酯，丁酸乙烯酯，硬脂酸乙烯酯或2-乙基己酸乙烯酯(vinyl2-ethylhexoate)。特別優選的聚合物是苯乙烯和曱基丙烯酸月桂基酯的交聯聚合物；乙烯基曱苯和曱基丙烯酸月桂基酯；叔丁基苯乙烯和甲基丙烯酸月桂基酯、曱基丙烯酸硬脂基酯或硬脂酸乙烯酯的聚合物；叔丁基苯乙烯、丙烯酸2-乙基己酯和曱基丙烯酸月桂基酯的三元共聚物；叔丁基苯乙烯、丙烯酸2-乙基己酯和曱基丙烯酸硬脂酯的三元共聚物；曱基丙烯酸異冰片酯和甲基丙烯酸月桂基酯的聚合物；以及硬脂酸乙烯酯和曱基丙烯酸月桂基酯或曱基丙烯酸異水片酯的聚合物。更優選地，本發明的緩釋組合物包含多個交聯的聚合物粒子，其中所述聚合物為源于飽和醇和丙烯酸或曱基丙烯酸的兩種烷基酯的聚合產物。最優選地，所述交聯的聚合物粒子是曱基丙烯酸異冰片酯和曱基丙烯酸月桂基酯的交聯的共聚物。該共聚物優選由30~75wt%、更優選4070wt。/。曱基丙烯酸異水片酯和70~25wt%、更優選6030wt。/。曱基丙烯酸月桂基酯制備，基于曱基丙烯酸異水片酯和曱基丙烯酸月桂基酯的總重。所述交聯的聚合物粒子通常包括基于聚合物總重約0.01~約5wt%，優選約0.1約2wt%,更優選約0.3~約lwt。/。的交聯劑。該交聯劑可以是任何已知的可用作交聯劑的二官能或多官能化合物，如二乙烯基苯，二甲基丙烯酸二乙二醇酯，二異丙烯基苯，馬來酸二烯丙酯，鄰苯二曱酸二烯丙酯、丙烯酸烯丙酯，甲基丙烯酸烯丙酯，富馬酸烯丙酯，衣康酸烯丙酯，環辛二烯，鄰苯二曱酸二乙烯酯，乙烯基異丙烯基苯，或者例如美國專利3,520,806中描述的其他二烯鍵或多烯鍵式不飽和交聯劑。在本發明的緩釋組合物中使用的交聯聚合物的粒徑可以變化，但通常，這些粒子在其最小直徑下的體積平均粒徑為約0.02約1000微米，優選為約0.5~約50(M鼓米，最優選為約2約100孩i米J吏用MalvernMastersizer2000光散射分析儀測量體積平均粒徑。直徑為約2~100微米的球形粒子是特別優選的，因為它們通常是肉眼看不見的且不會高度光散射。因此，這種交聯的聚合物粒子不會在皮膚或毛發上產生不希望的發白效應(whiteningeffect)。交聯的聚合物粒子可以購買或者可以用已知的方法制備，如美國專利4,489,058和4,619,826及國際專利申請公布WO92/00719和WO92/00724中描述的。最優選地，該聚合物由懸浮聚合法制備。交聯的聚合物粒子(A)負載有活性成分(B)。本申請使用的術語"負載有"將理解為寬泛的含義，包括活性成分(B)和多個聚合物粒子(A)的任何物理接觸，該接觸允許從聚合物粒子中釋放活性成分，使得在與聚合物粒子接觸前后活性成分的化學組成基本上不變。本申請使用的"負載有"尤其指活性成分負載在聚合物粒子上或者載入聚合物粒子中。通常活性成分吸入聚合物粒子中。通過直接將活性成分(B)添加到多個聚合物粒子(A)完成此負載，其方式使得活性成分在大量聚合物粒子中基本上均勻分布，例如通過將聚合物粒子在液體成分中噴灑、搖動而完成。交聯的聚合物粒子A可以負載有大量一種或多種活性成分，例如，皮膚護理化合物如增濕劑或潤膚劑，局部用藥物，抗氧化劑，染料，自曬黑化合物，熒光增白劑，除臭劑，芳香物，生物控制劑，防曬劑或它們的組合。活性成分優選為親脂性化合物。更優選地，它的Hildebrand溶解度參數為712(cal/cm3)1/2，更優選為8.011.5(cal/cm3)1/2。在個人護理組合物如皮膚護理組合物或毛發護理組合物中特別有用的活性成分是本領域已知的。術語"活性，，成分指不充當純粹的稀釋劑的任何成分。它們可以是醫藥成分或非醫藥成分。本申請使用的"醫藥"指在是對人體或動物體沒有任何治療或診斷效果的任何成分。下文列出了優選的活性成分，但它們的清單并非全部。芳香物包括有助于組合物的整體芳香感的物質或香味增強劑，如香料(perfUme)或香料原料。芳香物通常是揮發性的，沸點至多為250。C。"PerfiimeandFlavorChemicals",Vol.IandII，S.Arctander,AlluredPublishing,1994,ISBN0-931710-35-5中披露了傳統上用于香料店的合適的香料原料。芳香物的實例是精華油及其萃取物如薄荷(mentha)、茉莉、樟腦、白柏、苦橙皮、ryu、松節油、肉桂、香檸檬、柑橘unshiu(citrusunshiu)、菖蒲、松樹、薰衣草、月桂樹(bay)、丁香、曰本羅漢柏(hiba)、桉樹、檸檬、七瓣蓮(starflower)、百里香、薄荷(peppermint),玫瑰、鼠尾草、芝麻、姜、羅勒、刺柏、檸檬草、迷迭香、紅木、鱘梨、葡萄、葡萄籽、沒藥樹、黃瓜、豆瓣菜、金盞草、接骨木花、天竺葵、菩提樹花、莧屬植物、海草、銀杏(ginko)、人參、胡蘿卜、巴西可可(guarana)、茶樹、加州希蒙得木、紫草科植物、燕麥、可可粉、橙花油、香草、綠茶、美國胡薄荷、蘆薈、薄荷醇、桉油素、丁子香酚、檸檬醛、香茅烯(citronelle)、冰片、芳樟醇、香葉醇、夜來香、麝香草酚、螺旋醇(spirantol)、penene、斗寧4蒙火希禾口類碎油(terpenoidoil)。生物控制劑包括，例如，生物殺滅劑、抗微生物劑、殺細菌劑、殺真菌劑、殺藻劑、殺霉菌齊'J(mildeweide)、消毒劑(disinfecticide)、消毒殺菌劑類漂白劑、防腐劑、殺蟲齊'J、昆蟲或蛀蟲抵抗劑(insectandmothrepellant)、驅蟲劑、植物生長激素及其組合。典型的抗微生物劑包括戊二醛、肉桂醛和它們的混合物。典型的昆蟲或蛀蟲抵抗劑是香料成分，如香茅醛、檸檬醛、N，N-二乙基間苯基乙酰胺、圓葉薄荷醛(Rotundial)、8-乙酰氧基蒔蘿艾菊酮，和它們的混合物。優選的潤膚劑或增濕劑是甘油、三酸甘油酯油、礦物油、礦脂和它們的混合物，更優選三酸甘油酯如葵花籽油。在公布的專利申請WO03/075879的第三頁第18-31行和第四頁第1-11行中也披露了有用的潤膚劑的實例，其教導在此并入作為參考。有用的防曬劑的實例是辛基曱氧基肉桂酸酯(ParsolMCX)和丁基曱氧基苯曱酰基曱烷(Parsol1789)。在公布的專利申請WO03/075879的第四頁第15-31行和第五頁中披露了有用的防曬劑的其他實例，其教導在此并入作為參考。其他優選的活性成分為(a)有機硅油及其改性物如線型或環狀的聚二曱基硅氧烷；氨基、烷基、烷芳基和芳基有機硅油；(b)脂肪和油，包括天然脂肪和油，優選植物脂肪和油，如加州希蒙得木、大豆、向日葵、米糠、鱷梨、杏仁、橄欖、芝麻、桃仁、蓖麻、椰子和貂油；可可豆脂肪；和動物脂肪和油，如牛油和豬油；氫化上述油得到的硬化油；和合成的單酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯，如肉豆蔻酸甘油酯和2-乙基己酸甘油酯；(c)蠟，如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、羊毛脂、和它們的衍生物；(d)植物提取物；(e)烴類，如液體石蠟、凡士林、微晶蠟、地蠟、角鯊烯、姥鮫烷和礦物油；(f)高級醇，如月桂醇、鯨蠟醇、硬脂醇、十八烷基醇、山崳醇、膽固醇和^十六烷醇P-hexydecanol);(g)脂質，如歐洲專利說明書556,957中描述的膽固醇、神經酰胺、蔗糖酯和假-神經酰胺；(h)維生素、礦物質和皮膚營養物，如牛奶，維生素A、E和K;維生素烷基酯，包括維生素C烷基酯；鎂、鈣、銅、鋅和其他金屬組分；(i)防衰老化合物，如a-羥基酸、(3-羥基酸；或者所列的有益試劑的組合。優選本發明的緩釋組合物不含單體緩釋劑。(B)。這意味著從本發明的緩釋組合物中釋放活性成分總量的50%所花費的50%所花費的時間的至少1.2倍，優選至少1.3倍，更優選至少1.5倍。選個人護理組合物，更優選皮膚護理組合物或毛發護理組合物。本發明優選的皮趺護理組合物或毛發護理組合物可用于吸收皮脂，由此抑制皮膚或毛發上的油光同時長時間將活性成分傳遞給毛發或皮膚。特別優選皮膚護理組合物或毛發護理組合物，優選免洗型皮膚護理組合物如化妝品組合物、化妝粉底或洗劑；或者免洗型毛發護理組合物如毛發調理劑或泡沫或沖洗型洗發水。本發明的緩釋組合物優選包括占組合物總重0.0520%，更優選0.110。/。含量的交聯的聚合物粒子(A)。所給的重量包括非負載的交聯的聚合物粒子(A)的重量。本發明的緩釋組合物通常是觸摸無粘性的。它們能夠吸附或吸收引起使用者面部或毛發呈現油光的皮脂，并且能夠長時間抑制油光。本發明的緩釋組合物通常包括液體稀釋劑。優選水為主要的液體稀釋劑，即水量大于液體稀釋劑總重的50%,優選至少為70%，更優選為至少1090%。含水組合物也可以包括一種或多種有機稀釋劑如乙醇、異丙醇、更高級的醇或丙二醇。根據打算的用途，本發明的緩釋組合物除了稀釋劑和負載有活性成分(B)的交聯的聚合物粒子(A)之外，還可以包括多種其他組分。該任選的額外的組分例如為不需要持續釋放的活性成分或輔助劑，如清潔活性物、潤濕劑、遮光劑、潤膚劑、乳化劑、防腐劑、活性物、增稠劑或穩定劑。此任選的額外的組分優選為親水性化合物。任選的額外的組分的類型和含量是本領域已知的且取決于本發明的緩釋組合物期望的最終用途。通過以下實施例進一步說明本發明，該實施例不應看作對本發明范圍的限制。除非另有指出，所有的份數和百分比以重量計。實施例1如下所述，用二乙烯基苯交聯的曱基丙烯酸異水片酯和曱基丙烯酸月桂基酯的共聚物負載有種檬烯。共聚物具有下表1列出的組成，并通過美國專利US4,619,826和US4,489,058中描述的懸浮聚合法制備。表l中的所有重量百分比均基于曱基丙烯酸異水片酯和曱基丙烯酸月桂基酯的總重量。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>將0.15g交聯的聚合物粒子的樣品放置于小的GC(氣相色譜)瓶中，評估用活性成分檸檬烯對交聯的聚合物粒子的負載。用小珠粒填充小瓶至5mm的高度水平。然后將1.5g活性成分裝入小瓶中。在定期的時間間隔記錄小珠粒高度水平的增加。交聯的聚合物粒子在負載有活性成分時溶脹。溶脹因子定義為最終平衡高度和開始高度5mm的比值。圖1顯示表1列出的交聯的聚合物粒子在與檸檬烯接觸0分鐘至大于20分鐘后的高度水平。檸檬烯的溶解度參數為8.1(cal/cm3)1/2。圖1顯示交聯的聚合物粒子負載有檸檬烯。更具體地，檸檬烯被吸收在交聯的聚合物粒子中。圖2顯示表1列出的兩種交聯的聚合物粒子在與重量比為80:20的橄欖油和檸檬烯的混合物接觸之后的高度水平。實施例2-7時間的變化關系。在小的GC瓶中，使約0.0025g交聯的共聚物粒子吸收約0.0125g芳香物(交聯粒子重量的5倍)并立即將小瓶密封。根據負載動力學研究，使平衡溶脹進行充足的時間。在此時間之后，用注射器將約1.4g的50wt。/o異丙醇和50wt。/。水的混合物注入，記錄時間并在旋渦混合器(vortexmixer)上將小瓶搖動1分鐘。在混合小瓶中的成分之后立即將小瓶放在GC裝置的自動取樣器上并將IO微升樣品注入柱中。GC按程序操作，每15分鐘從小瓶中取出IO微升樣品，從而生成釋放曲線(releaseprofile)。在下表2中列出了聚合物標識(designation)和交聯的聚合物粒子中吸收的芳香物。在上面的表1中列出了具有給定聚合物標識的交聯的聚合物粒子的性質。圖3顯示經時釋放的芳香物的量。表2實施例聚合物標識芳香物240:60檸檬烯356:44檸檬烯440:6080%0橄欖油+20%檸檬烯556:4480%o橄欖油+20%檸檬烯640:6080%葵花籽油+20%檸檬烯756:4480%葵花籽油+20%檸檬烯實施例8和對比例A制備具有下表3的組成的模型洗劑。PromulgenG是用于毛發護理和皮膚護理產品的乳化劑和穩定劑，可購自Noveon，Inc.,USA,INCI名稱:硬脂醇(和)Ceteareth20。GlucamTMP10是PPG-IO曱基葡萄糖醚，可購自Noveon。Carbopol聚合物是交聯的丙烯酸類聚合物。MethocelE3LV羥丙曱纖維素可購自TheDowChemicalCompany,曱氧基含量為2830%,羥基丙氧基含量為7~12%，其2wt。/。的12水溶液在25°C測量的粘度為2.43.6cps(m.Pas)。在實施例8中，標識56:44的交聯的共聚物粒子負載有重量比為80:20的GlucamP10和檸檬烯的混合物，之后將該經吸收的粒子加入PromulgenG和水的混合物中。在對比例A中，加入重量比為80:20的GlucamP10和檸檬烯的混合物，而沒有添加交聯的共聚物粒子56:44。隨后加入其他組分。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>使用多頂空萃取(MHE)氣相色譜(GC)法，模擬VITRO-SKIN的干燥以表征檸檬烯的釋放分布圖。將施加洗劑的VITRO-SKIN的環形部件放在GC瓶的底部，有洗劑的那面朝上。然后將小瓶密封。當芳香物(檸檬烯)蒸發時，將其收集在小瓶中SKIN上方的頂空中。使用GC分析小瓶的頂空以確定釋放的芳香物的量。在實際中，當人將洗劑施用至皮膚時，芳香物釋放并蒸發到大氣中。在密封小瓶中模擬這一由皮膚蒸發過程，通過GC分析之后將小并瓦吹掃10秒。20分鐘之后，再次分析頂空的芳香物含量。VITRO-SKIN是模擬人類皮膚性質的測試物質。它可購自IMSInc.,OrangeCT,USA。圖4示出了實施例8和對比例A的模型洗劑的釋放分布圖。如圖4所示，相比于對照配制物中相同芳香物的釋放，在包含吸收在交聯的共聚物56:44中的芳香物的洗劑中，芳香物以相當遲緩的方式釋放，所述對照配制物中的芳香物沒有吸收在交聯的共聚物珠粒中。將0.2g實施例8和對比例A的配制物各自施力口到六個3cmx6cm的含水的VITRO-SKIN樣品上。三個樣品立刻用乙醇萃取，表征乙醇溶液的檸檬烯含量。三個樣品被干燥2小時，然后用乙醇萃取。在2小時之后余下的檸檬烯量用2小時后萃取的檸檬烯的平均量與各洗劑施加到皮膚后立即萃取的檸檬烯的平均量之比表征。實施例8的洗劑的這一比值為0.76。對比例A的洗劑的這一比值為0.36。此數據證實，相比于活性成分沒有吸收在交聯的聚合物粒子中與之相當的洗劑的釋放，本發明的洗劑的活性成分的釋放明顯延遲。通過將實施例8的洗劑施加到兩個參與者的左前臂，并將對比例A的洗劑施加到該兩個參與者的右前臂，進行分組研究。請五個人來聞各個前臂并確定可察覺到較多芳香的手臂。30分鐘之后同樣察覺到這兩種洗劑的芳香，但在1小時之后，70%的人察覺到施加實施例8的洗劑的手臂更香。實施例9和10與乂于比例B為了研究辛基-曱氧基肉桂酸S旨(OMC)在溶劑中的釋放，在廣口瓶中使約0.02g標識為40:60和56:44的交聯的聚合物粒子一整夜吸收約0.1gOMC。上面的表1中列出了具有這些標識的交聯的聚合物粒子的性質。OMC是290-320nm范圍內的UV吸收劑，因此可以通過UV-VIS分光光度法檢測。將約40g的50wt。/。異丙醇和50wt。/。水的混合物加入廣口弁瓦并在手動振蕩器上混合幾分鐘。將幾滴這種溶液通過注射式過濾器過濾到UV-比色皿中。測量290nm處的吸光度。根據校正曲線，計算釋放的OMC的濃度。圖5顯示OMC從交聯的聚合物粒子中釋放的動力學。圖5說明活性成分從交聯的聚合物粒子中持續地釋放。在對比例B中不存在交聯的聚合物粒子，OMC直接釋放到50wt。/。異丙醇和50wt。/。水的混合物中。實施例11和對比例C以與實施例8相同的方式制備模型洗劑。表4列出了模型洗劑的組成。在實施例11中，OMC被吸收在交聯的共聚物56:44中，而對比例C的洗劑不包含交聯的共聚物56:44。表4組分實施例11對照對比例C(wt%)(wt%)水83.3484,34P腿ulgen丁MG44中和的Carbopol聚合物的3%水溶液6.666.66OMC5514交Jf關的共聚物56:440使用購自PermeGearInc,Betlehem,PA,USA的Franz擴散池裝置來研究OMC從洗劑中滲透通過模擬人類皮膚的合成膜。選擇購自波士頓的CardiovascularInstrumentsCorp.的厚度為0.005英寸(0.127mm)的有機硅膜。將0.3g實施例11的洗劑和0.3g對比例C的洗劑放在不同的有機硅膜樣品上。測量OMC通過有機珪膜的滲透和OMC在50wt。/。異丙醇和50wt。/。水的混合物中的釋放。使用UV分光光度計測定在不同時間間隔時異丙醇/水混合物中的OMC濃度。對每種洗劑進行三次測量。在圖6中顯示了OMC透過有機硅膜的百分比，每種洗劑取三次測量的平均值。由于透過的OMC百分比可與時間的平方根(在圖6中表示為時間的平方根)成線性關系，它意味著是純粹的擴散性釋放分布(diffiisivereleaseprofile)。圖6顯示在24小時對比例C的對照洗劑能夠OMC的釋放延遲近60%。實施例12和對比例D為了研究維生素E的釋放，以與實施例8的相同方式制備模型洗劑。在表5中列出了模型洗劑的組成。實施例12中，維生素E被吸收在交聯的共聚物56:44中，而對比例D的洗劑不含交聯的共聚物56:44。表5組分實施例125于照3寸比例D(wt%)(wt%)水86.3487.34PromulgenG22中和的CarbopolTM聚合6.666.66物的3%水溶液維生素E44交^:的共聚物56:4410如實施例11所述，將這些洗劑力欠在Franz池裝置(Franzcellsetup)上并測量通過有機硅膜滲透到異丙醇中的維生素E的百分比。圖7顯示了三個Franz池實驗的平均結果。圖7顯示在24小時之內，通過有機硅膜從包含15量僅為對比例D的對照洗劑的釋放量的約15%。這些結果說明使用較大分子尺寸的活性成分如維生素，也可以獲得持續的釋放。實施例14-16和對比例E-G為了研究活性成分如OMC的釋放以及同時的皮脂控制，以與實施例8相同的方式制備模型洗劑。表6列出了模型洗劑的組成。在實施例14和15的洗劑中，OMC^t吸收在交:f關的共聚物56:44中，而^f十比例E和F的洗劑不包含交聯的共聚物56:44。表6組分實施只于比例實施3于比例F實施只寸比例例14E(wt.%)例16(wt.%)例17G(wt.%)(wt.%)(wt.%)(wt.%)水89.3490.3485.3486.3489.3490.34PromulgenG222222中和的6.666.666.666.666.666.66Carbopol聚合物的3%水溶液OMC11500GlucamTMP10:000011檸檬烯的重量比為80:20交聯的共聚物10101056:44將VITRO-SKIN切成3cmx6cm的長方形片并通過浸入蒸餾水中并旋轉1分鐘而含有水。用紙巾拍打干燥，除去多余的水。用戴手套的手指將0.2g洗劑均勻地鋪展在含水的SKIN片上并使其干燥1小時。根據實施例14-16的洗劑中的交聯的聚合物粒子的重量含量，將重量相應于該交聯的聚合物粒子重量2.5倍或5倍或10倍的合成皮脂(62。/。三油酸甘油酯，11%角鯊烯和27%油酸，得自Aldrich)施加并均勻鋪展在不同的SKIN片上。1小時之后，在每個SKIN片的三個位點上使用根據油脂點測光法(grease-spotphotometry)原理工作的皮脂計(sebumeter)，測定油含量的平均讀lt,以16(ig/cmH十。將這些讀數與沒有珠粒的對比例E-G的對照洗劑的讀數進行比較并示于圖8中。圖8顯示在相同劑量水平的合成皮脂下，所有具有交聯的共聚物56:44的洗劑的皮脂計讀數均低于對照。圖8顯示，甚至當交聯的聚合物粒子負載有其重量的5倍的活性成分(在此為OMC)時，也可以控制皮脂。圖8的結果說明如下令人驚訝的發現，即可用于長時間將活性成分于吸收皮脂并由此控制皮脂，因此抑制皮膚和毛發上的油光。甚至在交聯粒子大量負載有活性成分時也可以控制皮脂。權利要求1.緩釋組合物，包括(A)多個交聯的聚合物粒子，所述聚合物為至少兩種單體單元的聚合物，所述單體單元選自單烯基芳族化合物，源自飽和醇和丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯，和脂族羧酸的乙烯酯；以及所述交聯的聚合物粒子負載有(B)活性成分，活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比為0.05～50∶1。2.權利要求1的緩釋組合物，其中活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比為0.220:1。3.權利要求1或2的緩釋組合物，其中所述聚合物是源自飽和醇和丙烯酸或曱基丙烯酸的兩種烷基酯的聚合產物。4.權利要求1-3任一項的緩釋組合物，其包括共聚的曱基丙烯酸異冰片酯和曱基丙烯酸月桂基酯的多個交聯粒子。5.權利要求1-4任一項的緩釋組合物，其中所述交聯的聚合物粒子在其最小直徑下的體積平均粒徑為2100微米。6.權利要求1-5任一項的緩釋組合物，其中所述活性成分是親脂性化合物。7.權利要求1-6任一項的緩釋組合物，其中所述活性成分的溶解度參數為7~12(cal/cm3)I/2。8.權利要求17任一項的緩釋組合物，其為皮膚護理組合物或毛發護理組合物的形式。9.長時間向皮膚或毛發釋放活性成分的方法，該方法包括使皮膚或毛發與權利要求18任一項的組合物接觸。10.權利要求9的方法，其中長時間向皮膚或毛發釋放活性成分并控制皮膚或毛發上的皮脂量。11.權利要求9或10的方法，其中所述活性成分是非醫藥成分。12.多個交聯的聚合物粒子(A),所述聚合物為至少兩種單體單元的聚合物，所述單體單元選自單烯基芳族化合物，源自飽和醇和丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯，和脂族羧酸的乙烯酯；所述交聯的聚合物粒子(A)負載有活性成分(B),活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比為0.05~50:1。13.權利要求12的多個粒子，其中活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比為0.2-20:1。14.權利要求12或13的多個粒子，其中所述聚合物是兩種源自飽和醇和丙烯酸或曱基丙烯酸的烷基酯的聚合產物。15.權利要求12-14任一項的多個粒子，其中所述聚合物是曱基丙烯酸異冰片酯和甲基丙烯酸月桂基酯的聚合產物。16.權利要求12-15任一項的粒子，其中所述活性成分是親脂性化合物。17.權利要求11-16任一項的粒子，其中所述活性成分的溶解度參數為712(cal/cm3)1/2。全文摘要將一種組合物用于長時間釋放活性成分同時控制皮膚和毛發上的皮脂的組合物，該組合物包括(A)多個交聯的聚合物粒子，所述聚合物為至少兩種單體單元的聚合物，所述單體單元選自單烯基芳族化合物，源自飽和醇和丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯，和脂族羧酸的乙烯酯；和所述交聯的聚合物粒子負載有(B)活性成分，活性成分(B)和聚合物粒子(A)的重量比為0.05～50∶1。文檔編號A61K8/81GK101677916SQ200880016403公開日2010年3月24日申請日期2008年3月19日優先權日2007年3月21日發明者克勞斯·希勒,埃爾克·尼特,張曉東,琳達·科森斯基,邁克爾·米爾博特,阿希什·巴特拉申請人:陶氏環球技術公司