專利名稱：用于眼內藥物遞送的裝置和方法
技術領域：
本發明涉及眼的局部治療，并且更具體地涉及用于眼內藥物遞送的裝置和方法。
背景技術：
眼內晶狀體的插入是最常執行的眼手術程序。每年近似有1000萬眼內晶狀體被植入。全世界大約有5000萬人已經受益于眼內晶狀體植入。總的來說，每年執行數百萬眼手術。
眼內炎涉及通常由感染引起的眼內腔(即，房水或玻璃體液)的發炎。眼內炎的最常見的原因是白內障手術后的細菌感染。已經報道，從手術后急性眼內感染引起眼內炎的幾率在20世紀90年代是1/1000并且近來已經增加到1/400。
感染(手術后眼內炎)是一直是令人擔憂的事情，并且當感染真的發生時，結果可能是災難性的。抗生素按常規被局部施加以便眼手術。然而，這種遞送(通常通過滴到眼中)的短的停留時間需要頻繁施藥以便每四個小時或更長時間的有效預防給藥。這引起病人依從問題。而且，昂貴的抗生素的劑量較大，通常大于100%細菌殺死實際
5上需要的量。大的劑量被施加以補償從眼的溢流并且在抗生素,皮眼淚 或其它體液稀釋的時段期間提供高濃度。大劑量的抗生素也可導致對 周圍組織的毒性。
因此，需要局部地且持續地遞送諸如抗生素和消炎化合物的治療 藥物化合物以便眼科手術。
發明內容
本發明提供用于眼內藥物遞送的裝置和方法。
在一個方面，本發明提供眼內裝置，該眼內裝置具有連接到其上 的藥物遞送構造，該藥物遞送構造包括聚合物或水凝膠襯底，多個烷 基共價地聯結到該襯底的表面，其中所述構造包括治療藥物化合物。
在一個實施例中，眼內裝置是眼內晶狀體，包括
(a) 光學裝置，該光學裝置具有前和后表面和周邊；
(b) 至少兩個彈性觸覺裝置，該觸覺裝置的至少一個端部固定到 光學裝置，且該觸覺裝置從該光學裝置的周邊向外延伸；
(c) 至少兩個觸覺接合裝置，該至少兩個觸覺接合裝置形成在光 學裝置的鄰近其周邊的后表面上，以便選擇性地以可釋放的方式將該 觸覺裝置保持在鄰近光學裝置的周邊的向內撓曲的位置，該觸覺接合 裝置被布置成用來在其端部之間的位置與觸覺裝置接合；和
(d) 連接到至少一個觸覺裝置的藥物遞送構造，該藥物遞送構造 包括聚合物或水凝膠村底，多個烷基共價地聯結到該襯底的表面，其 中所述構造包括治療藥物化合物。
在另一個實施例中，眼內裝置是嚢張力環，包括
(a) 生物相容材料形成的圏，該圏可操作以用于在植入嚢袋中之 后大體上防止嚢袋收縮；和
(b) 連接到圏的藥物遞送構造，該藥物遞送構造包括聚合物或水 凝膠襯底，多個烷基共價地聯結到該襯底的表面，其中所述構造包括 治療藥物化合物。
在某些實施例中，治療藥物化合物是諸如諾氟沙星鹽酸鹽的抗生素。
在本發明的另一方面，提供了一種用于眼內藥物遞送的方法。在一個實施例中，該方法包括將眼內裝置插入到眼中，該眼內裝置具有連接到其上的藥物遞送構造，該藥物遞送構造包括聚合物或水凝膠襯底，多個烷基共價地聯結到該襯底的表面，其中所述構造包括治療藥物化合物。
在另一方面，本發明提供一種用來治療和/或防止疾病或病況的方法，包括將眼內裝置引入需要它的對象的眼中，該眼內裝置具有連接到其上的藥物遞送構造，該藥物遞送構造包括聚合物或水凝膠襯底，多個烷基共價地聯結到該襯底的表面，其中所述構造包括治療藥物化合物。
在一個實施例中，疾病或病況是感染。
在上述方法的實施例中，眼內裝置是眼內晶狀體或嚢張力環。在上述方法的實施例中，治療藥物化合物是諸如諾氟沙星鹽酸鹽的抗生素。
在另外方面，本發明提供一種用來將藥物遞送構造連接到眼內裝
置的成套工具。在一個實施例中，該成套工具包括
(a) 藥物遞送構造連接到其上的管，該藥物遞送構造包括聚合物或水凝膠襯底，多個烷基共價地聯結到該襯底的表面，其中所述構造包括治療藥物化合物；和
(b) 用來將藥物遞送構造從管移除到眼內裝置的工具。
當結合附圖時，通過參考以下詳細描述，本發明的前述方面和許多附帶的優點將變得更容易理解，其中
圖1A和1B是本發明的代表性裝置，具有連接的藥物遞送構造的眼內晶狀體(IOL)的圖示；
圖1C和1D是可用于本發明的藥物遞送構造的代表性形狀的圖
示；
7圖2示出布置在眼中的本發明的代表性IOL裝置； 圖3是本發明的代表性裝置，具有連接的藥物遞送構造的嚢張力 環的圖示；
圖4是曲線圖，該曲線圖比較諾氟沙星從用于本發明的藥物遞送 構造(包含諾氟沙星的聚(HEMA))的釋放百分比(％R)和釋放速 率(RR);
圖5是用烷基層涂覆聚合物襯底以提供可用于制造代表性藥物遞 送構造的產品的方法的示意性圖示；
圖6是可用于本發明的代表性藥物遞送構造的示意性圖示；
圖7A和7B示出藥物遞送構造，具有烷基層涂層(7A)和沒有 烷基層涂層(7B)的聚(HEMA)的化學分析電子光譜學(ECSA);
圖8是比較可用于本發明的代表性藥物遞送構造的抗生素釋放分 布圖的曲線圖9A-D是代表性藥物遞送構造，烷基改性的聚(HEMA)的表 面的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像；
圖10A和10B是比較抗生素從可用于本發明的代表性藥物遞送構 造的釋放速率和累積釋放的曲線圖11是比較從代表性藥物遞送構造的抗生素釋放與理想釋放的 曲線圖12是比較從可用于本發明的代表性藥物遞送構造的體外抗生 素釋;^文引起的細菌殺死(細胞濃度)的曲線圖13A和13B是在有(13A)和沒有(13B)包含諾氟沙星的代 表性藥物遞送構造的存在下培養的硅樹脂膜表面的圖像；
圖14是示出本發明的代表性眼內晶狀體-水凝膠構造植入到白內 障移除手術后的兔的眼中的照片；
圖15A和15B是比較白內障移除/IOL植入手術后的對照兔的眼 (以滴劑的形式局部施加抗生素和類固醇)和實驗兔的眼(以滴劑的形 式局部施加類固醇，通過本發明的代表性眼內晶狀體-水凝膠構造施加 抗生素)的照片；圖16是被誘導眼內炎的兔的眼在接種后24小時的照片；圖17是曲線圖，該曲線圖比較具有植入的本發明的代表性眼內晶狀體-水凝膠(諾氟沙星)構造的兔隨著時間的推移(6天)的i若氟沙星濃度(mg/mL) ( □,表皮葡萄球菌(SE)攻擊，沒有局部施加抗生素；并且A，沒有攻擊)與MIC (最小抑制濃度)；
圖18A和18B是比較白內障移除/IOL植入手術后三天的對照兔的眼(逐滴地局部施加抗生素)(18A)和實驗兔的眼(逐滴地局部施加類固醇，通過代表性眼內晶狀體-水凝膠構造施加抗生素)(18B)的照片；并且
圖19是用來將藥物遞送構造連接到眼內裝置的成套工具部件的圖示。
具體實施例方式
本發明提供用于眼內藥物遞送的裝置和方法。本發明的裝置是一種具有連接的藥物遞送構造的可植入的眼內裝置。該構造包括一種或更多種治療藥物化合物，當植入該裝置時，該治療藥物化合物隨著時間的推移被釋放到眼中。藥物遞送構造包括聚合物或水凝膠襯底，多個烷基共價地聯結到該襯底的表面。本發明的眼內裝置可用于將一種或更多種治療化合物遞送到眼的方法。本發明的眼內裝置也可用來防止或治療諸如感染的眼疾，特別地，防止或治療白內障手術后眼疾。
在一個方面，本發明提供了一種藥物遞送構造連接到其上的眼f〕裝置。藥物遞送構造是聚合物或水凝膠襯底，多個烷基共價地聯結到該襯底的表面。藥物遞送構造包含一種或更多種治療藥物化合物。
在一個實施例中，眼內裝置是眼內晶狀體(IOL)， 一個或更多個藥物遞送構造連接到該眼內晶狀體(圖1A和1B)。眼內晶狀體是人造晶狀體，該人造晶狀體替換在白內障手術中被移除的眼的自然晶狀體。眼內晶狀體是眼內的植入晶狀體，當例如眼球晶狀體已經被白內障遮蔽時或在屈光手術中來改變眼的屈光力時，該植入晶狀體替換自然眼球晶狀體。IOL使用觸覺彈簧狀結構布置在眼中，該觸覺彈簧狀
9結構將晶狀體固定在眼的后房中的囊袋中。
如圖1A和IB中示出的，眼內晶狀體100包括光學裝置30和至 少兩個觸覺40a和40b。藥物遞送構造20連接到至少一個觸覺40a。 多于一個藥物遞送構造20可連接到該裝置的觸覺。
在手術期間，藥物遞送構造可以與眼內晶狀體觸覺關聯。在手術 室中，外科醫生可將藥物遞送構造穿在觸覺上并且將該裝置固定在嚢 袋中。藥物遞送構造可穿在(連接到)該裝置的一個或全部兩個觸覺 上。該裝置可固定在嚢袋中以將藥物遞送構造布置在視軸外，如圖2 中示出的。如果需要，可以在手術后移除該裝置。藥物遞送構造可容 納足夠量的治療藥物化合物(例如，高效能抗生素)以實現恒定速率 的釋放(零級釋放)持續至少一周。隨著時間推移的抗生素釋放有效 地減小眼內晶狀體植入之后感染的風險。
在一個實施例中，本發明的眼內晶狀體包括
(a) 光學裝置，該光學裝置具有前和后表面和周邊；
(b) 至少兩個彈性觸覺裝置，該觸覺裝置的至少一個端部固定到 光學裝置，且該觸覺裝置從該光學裝置的周邊向外延伸；
(c) 至少兩個觸覺接合裝置，該至少兩個觸覺接合裝置形成在光
學裝置鄰近其周邊的后表面上，以便選擇性地以可釋放的方式將該觸 覺裝置保持在鄰近光學裝置的周邊的向內撓曲的位置，該觸覺接合裝 置被布置成用來在其端部之間的位置與觸覺裝置接合；和
(d) 連接到至少一個觸覺裝置的藥物遞送構造，該藥物遞送構造 包括聚合物或水凝膠襯底，多個烷基共價地聯結到該襯底的表面，其 中該構造包括治療藥物化合物。
在一個實施例中，眼內裝置是嚢張力環， 一個或更多個藥物遞送 構造連接到該嚢張力環(閨3)。嚢張力環(CTR)被最初引入以加強
具有小帶開裂的眼內小帶并且防止嚢閉鎖和收縮導致眼內晶狀體偏 心。自從在1993年開發嚢張力環以來，已經開發出不同類型的環，包 括嚢邊緣環、改進的囊張力環、缺損環和無虹膜環。如這里使用的， 術語"嚢張力環"指的是嚢邊緣環、改進的嚢張力環、缺損環和無虹膜環。
嚢張力環是直徑大于眼的嚢袋的開放環或開放圏。通過施加適度 的向心壓力，嚢張力環有效地穩定嚢袋，該向心壓力在嚢袋的整個赤 道區域上被相等地平衡。嚢張力環是當嚢袋的穩定性受到損害時改進 白內障手術的結果的安全且有效的裝置。
在一個實施例中，本發明的眼內裝置是嚢張力環， 一個或更多個
藥物遞送構造連接到該嚢張力環。圖3是本發明的代表性眼內裝置， 兩個藥物遞送構造連接到其上的嚢張力環的圖示。參考圖3，代表性 眼內裝置200包括嚢張力環50和兩個藥物遞送構造20。 在一個實施例中，本發明的嚢張力環包括
(a) 生物相容材料形成的圏，該圏可操作用于在植入嚢袋中之后 大體上防止嚢袋收縮；和
(b) 連接到圏的藥物遞送構造，該藥物遞送構造包括聚合物或水 凝膠襯底，多個烷基共價地聯結到該襯底的表面，其中所述構造包括 治療藥物化合物。
根據需要， 一個或更多個藥物遞送構造可連接到本發明的眼內裝 置，例如，通過嚢張力環或眼內晶狀體的觸覺。當多個藥物遞送構造 連接到眼內裝置時，每個藥物遞送構造基于被治療對象的需要可包含 相同的或不同的治療藥物化合物。因此，通過本發明的實施可實現同 時遞送多于一種治療藥物化合物。
可用于本發明的眼內裝置的藥物遞送構造可具有各種形狀和尺 寸。如圖1A， 1B， 1C和1D中示出的，代表性藥物遞送構造可以為 圓柱或環(1A， 1B， 1D)或盤(1C)的形狀。應當理解，藥物遞送 構造的形狀不是關鍵的，并且能夠連接到眼內裝置的任何構造不管其 形狀如何都處于本發明的范圍內。在一個實施例中，藥物遞送構造具 有從大約0.5mm到大約3mm的直徑。在一個實施例中，藥物遞送構 造具有從大約1 mm到大約2 mm的直徑。
可用于本發明的裝置和方法的藥物遞送構造包括聚合物或水凝膠 襯底，多個烷基共價地聯結到該襯底的表面。該構造包括從該構造隨
ii著時間的推移而釋放的 一種或更多種治療藥物化合物。
共價地聯接到聚合物或水凝膠襯底表面的多個烷基在襯底表面上
形成涂層。在一個實施例中，多個烷基在襯底表面上形成層或單層。
多種聚合物可用于制造該襯底。可用來制造藥物遞送構造的襯底
的合成聚合物的代表性例子包括(聚)氨基曱酸酯、(聚)碳酸酯、(聚)
乙烯、(聚)丙烯、(聚)乳酸、(聚)乳汁酸((poly) galactic acid )、 (聚)丙烯酰胺、(聚)甲基丙烯酸曱酯、和(聚)苯乙烯。有用的天 然聚合物包括膠原、透明質酸和彈性蛋白。
多種治療藥物可并入該構造中。并入該構造并從該構造釋方文的治 療藥物化合物可以僅僅是多種治療化合物中的 一種，所述多種治療化 合物包括抗生素化合物、消炎化合物、眼科用P -阻滯劑、碳酸酐酶 抑制劑、a激動劑、縮瞳劑、和前列腺素類似物，及其它。
在一個實施例中，在襯底的制造過程中，治療藥物化合物可以并 入藥物遞送構造。例如，諾氟沙星(一種抗生素)被添加到水和聚乙 二醇的溶液。曱基丙烯酸2-羥乙酯(2-HEMA)和雙甲基丙烯酸二縮 三乙二醇酯(TEGDMA)(交聯劑)被添加到這種溶液以提供隨后被 澆鑄在兩個玻璃板之間的混合物。聚合作用(24小時)提供載有諾氟 沙星的凝膠狀襯底。載有該抗生素的襯底隨后在每個小時更換為新水 的蒸餾水中浸泡4小時。通過將得到的載有抗生素的襯底沖壓成lcm 的盤，獲得該聚合物襯底。
通過改變交聯劑和聚乙二醇的量，使用上述方法獲得數種類型的 藥物遞送構造。圖4中示出從代表性的聚(HEMA)襯底釋放諾氟沙 星。在圖4中，"。/。R"指已釋放的。/。， "RR"指釋放速率，"1X"指具有 第一量的交聯劑(按重量的2.6%)的襯底，"2X"指具有雙倍量的交 聯劑(5.1%)的襯底，并且"PEG"是指用100mgPEG ( MW3400Da) 添加到混合物制備的襯底。從釋放數據看，交聯劑量不改變釋放性能。 雖然不希望被理論束繂，但認為交聯劑的量不會顯著影響襯底膨脹的
為了實現持續的且受控制的藥物釋放，襯底的表面涂覆有一層烷
12基(例如，無支鏈烷基)。在一個實施例中，烷基是Cn)到C22無支鏈 烷基。在一個實施例中，烷基是C，2到C,8無支鏈烷基。
如這里使用的，術語"層"指的是通過將具有烷基(例如，do到 C22無支鏈烷基)的化合物共價連接到聚合物或水凝膠襯底而形成的 層。形成所述層的所述基團可以均勻或不均勻地分布在整個層上。該 層連接到其上的該襯底的表面可以不是均勻的，因此，該層內的基團 相對彼此可以不具有相同的高度。此外，該層可在襯底的靠近4t底表
面的部分中延伸到襯底中。典型地，表面層不滲入襯底表面大于ljim 的深度。
如圖5中示意性地示出的且在例子1和2中描述的，在本發明的 一個實施例中，十八烷基(C18)異氰酸酯與載有治療藥物化合物的交 聯的聚(曱基丙烯酸2-羥乙酯)(聚(HEMA))襯底的表面羥基反應 以提供具有疏水烷基層的藥物遞送構造。該反應在無水環境中進行并 且由二丁基錫二月硅酸鹽催化。
圖6中示出本發明的代表性藥物遞送構造的示意性圖示。參考圖 6，藥物遞送構造10包括具有表面14的襯底12 (由聚合物或水凝 膠制成)；和表面層16，該表面層包括多個無支鏈烷基18 (在圖6中 示出的實施例中為Cu分子)。每個烷基18包括近端21和遠端22。每 個烷基18的近端20通過氨基曱酸酯鍵共價地聯接到襯底12。在圖6 中示出的實施例中，構造10包括布置在襯底12中的治療藥物化合 物24B;和布置在層16的烷基18之間的空間26中的治療藥物化合物 24A。當從包含治療藥物的聚合溶液制備藥物遞送構造時，該構造主 要包括治療藥物化合物24B。當通過浸泡具有烷基層的襯底制備藥物 遞送構造時(如圖5中示出的)，該構造包括治療藥物化合物24A和 24B。
典型地，層16的烷基18并排對齊(諸如圖5和6中示出的)，雖 然烷基18的密度可以在聚合物襯底表面14上有所不同，并且烷基18 可以不相對于襯底表面14豎直對齊，而是可以以一定角度，諸如近似 33度的角度，共價地連接到它們的連接點。當襯底12充分地多孔以允許烷基18滲入時，則層16可延伸到襯底12的鄰近襯底表面14的 部分中。如上所述，層16不典型地滲入村底12中超過ljtm (即，典 型地少數或沒有烷基18從襯底表面14滲入襯底12中超過lnm )。
上面已經將本發明中使用的藥物遞送構造描述為聚合物或水凝膠 襯底，多個烷基共價地聯接到該襯底的表面，其中該構造包括一種或 更多種治療藥物化合物。
本發明中使用的藥物遞送構造也可被描述為包括
(a) 包括一種或更多種治療藥物化合物的聚合物或水凝膠襯底；
和
(b) 包括多個烷基的表面層，其中
(i) 所述多個烷基在其間限定多個空間；并且
(ii) 所述多個烷基的每個成員具有近端和遠端，近端共價地 聯接到襯底。
在一個實施例中，治療藥物化合物布置在襯底中并且也布置在烷 基之間的空間中。
本發明的代表性藥物遞送構造可以如美國專利No.6444217中描 述的那樣被制備，該美國專利通過參考全部并入這里。
如上所述，人們認為，所述構造的烷基層增強了有利的治療藥物 釋放速率。為獲得具有不同釋放速率的藥物遞送構造，如在此描述的， 載有藥物的聚(HEMA)襯底與十八烷基(C18)異氰酸酯反應，用來 改變時間長度(例如，15、 30、 45和60分鐘)。用于涂覆的和未涂覆 的聚(HEMA)藥物遞送構造的電子光諳化學分析(ECSA)(分別在 圖7A和7B中)顯示，僅僅碳和氧存在于未涂覆的試樣中(7B)，并 且由于C『異氰酸酯的修飾，氮存在于涂覆的試樣中，如C-H相對于 其它帶的增加所示出的(7A)。
表面涂覆被認為是實現持續釋放的因素。使如上所述被制備的藥 物遞送構造經歷抗生素釋放。如圖8中示出的，用于藥物遞送構造的 抗生素釋放分布圖示出了明顯的趨勢。60分鐘(最長)涂覆反應產生 最快釋放，并且15分鐘(最短)涂覆反應產生最慢且最穩定的釋放。在圖9A-9D (分別為15、 30、 40和60分鐘的ds-異氰酸酯反應 時間)中示出如上述那樣制備的藥物遞送構造的表面的掃描電子顯微 鏡(SEM)圖像。如圖9A-9D中所示，在反應時間從15分鐘(圖9A) 增加到60分鐘(圖9D)的情況下，聚(HEMA)表面被異氰酸酯反 應滲透(圖9C和9D),產生孔和空隙，治療藥物通過該孔或空隙漏 出，這可能是較長反應時間獲得較大釋放的原因。
圖10A和10B中分別示出如上述那樣制備的涂覆有烷基的藥物遞 送構造的累積釋放和釋放速率。雖然一些15分鐘涂覆的構造顯示穩定 的釋放，但從30分鐘涂覆之后的構造獲得的結果是可重復性最好的， 并且獲得可接受的釋放分布圖。實現最小抑制濃度50 (MIC50)持續 1周理論上需要的流量是9.5xl(T5。這是基于前房的容積及其流體周轉 率，和MIC50。本發明的實施例中獲得的釋放比理論要求高得多。
因為在聚合物的側鏈中存在幾基，因此使用其伯醇進行的聚 (HEMA )的各種修飾是可能的并且提供可用于制造襯底的許多種聚 (HEMA )衍生物，并且例如在以下文獻中被描述Montheard， J.-P.，等 人的 "Homopolymers and Copolymers of 2-Hydroxyethyl Methacrylate for Biomedical Applications," Reza， A.， ed.， American Chemical Society, Washington D.C.， 1997; pp. 699-711。在Arnold, R.G. 等人的Chem. Rev. 57:47-76， 1957中并且在Saunders, J.H.等人的 Chem. Rev. 43:203-218， 1948中描述了異氰酸酯化學(可用來將C10 到C22無支鏈烷基分子連接到聚(HEMA)或其它聚合物或水凝膠上 的羥基)的更加完整的綜述，這些文獻通過參考全部并入這里。
烷基可通過任何合適的反應連接到襯底。例如，以下成對的反應 基(該對的每個成員存在于襯底或垸基分子的近端上)可用于將烷基 分子結合到襯底用于產生酯鍵的羥基/羧基酸；用于產生酯鍵的羥基 /酐；和用于產生氨基甲酸酯鍵的羥基/異氰酸酯。不具有有用的反應 基的襯底可借助射頻放電等離子蝕刻被處理以產生反應基(例如，借 助氧等離子的處理用于引入含氧基；借助丙基胺基等離子體的處理用 于引入胺基)。基于要被處治療的對象的需要，可以改變并入本發明的藥物遞送 構造的治療藥物化合物的量。通過常規實驗可容易地確定藥物裝載量。
下表列出了基于襯底尺寸(例如，高度、半徑、表面積(sa)和體積) 的潛在藥物裝載量的代表性計算。
表1 潛在治療藥物化合物裝載量的計算
高度 (cm )半徑 (cm )表面積 (cm2)體積 (cm3 )表面積/體 積藥物的量 (mg)
0.50.10,3770.015724186.9
0.50.0830.3030.010728.15128.1
0.3020.10.2530.009526.61113.1
0.30.10.2510.009426.67112.2
0.30.150.4240.021220252.3
0.2960.10.2490.009226.76110.7
0.350.10.2830.010925.71130.8
0.40.10.3140.012525149.5
0.40.090.2770.010127.22121.1
0.450.090.3050.011426.67136.3
0.450.080.2660.009029.44107.7
測試了抗生素諾氟沙星從藥物遞送構造的釋放。允許該構造(1cm 的載有諾氟沙星的聚(HEMA))在水/PBS溶液中振動一周。該構造 在預定時間點放置到新的溶液中。通過由紫外-可見光譜在入=270nm 測量吸收率，確定釋放到溶液中的藥物的量。執行計算以確定累積的 釋放和釋放速率，并且在圖ll中給出結果。
圖11示出從圓柱形藥物遞送構造的諾氟沙星釋放速率。在0分鐘、 15分鐘和30分鐘烷基涂覆反應時間后獲得該構造。與理想釋放相比， 通過30分鐘反應獲得的藥物構造展示可與理想釋放分布圖相比的穩 定的諾氟沙星釋放。
16體外測試藥物遞送構造的抗菌活性。在持續24小時的研究中測試 該構造。測試載有抗生素的聚(HEMA)在溶液中和在硅樹脂膜上殺 死細菌的能力。
使表皮葡萄球菌在48孔板中的胰蛋白酶大豆發酵液中生長24小 時。表皮葡萄球菌是選定細菌是因為它是眼內炎感染中發現的最普遍 的細菌。藥物遞送構造和6mm硅樹脂膜都被浸泡在培養液中。硅樹 脂是眾所周知的顯著促進細菌附著的表面，特別對于臨床眼內炎分離 菌。沒有藥物的類似形狀和尺寸的聚(HEMA)盤用作對照物。
圖12中示出測試結果。拍攝24小時后的對照物和諾氟沙星處理 的硅樹脂膜的表面的照片(分別為圖13A和圖13B)。在24小時后， 與其中仍然具有相當多的活細胞成員的對照物(圖13A)相比，當施
加諾氟沙星處理時，實際上沒有活的細胞附著到硅樹脂膜(圖13B)。 在例子4和5中描述本發明的代表性眼內藥物遞送裝置的體內測 試結果。
在另一方面，本發明提供一種眼內藥物遞送方法。在一個實施例 中，該方法包括將藥物遞送構造連接到其上的本發明的眼內裝置插入 眼中。
為了將抗生素和其它藥物局部地遞送到植入的眼內裝置，該藥物 遞送構造可以恰好在插入眼中之前在手術室中由外科醫生連接到眼內 裝置或其它固定裝置。
相對于結合眼內晶狀體外科手術使用的其它抗生素遞送方法，本 發明的藥物遞送方法具有優點。抗生素被局部遞送到可能成為感染點 的部位，晶狀體本身。這樣，可以實現高的局部劑量而不必對其它周 圍組織大量地施加藥物。此外，根據需要，其它藥物也可裝載到襯底 上。例如，消炎劑可以與襯底中的抗生素結合以實現同時治療炎癥和 感染。因為全部的劑量在該構造內，因此保證了精確的配量。
因此，在另外方面，本發明提供了一種治療和/或防止疾病或眼疾 的方法，該方法包括將本發明的眼內裝置引入到需要它的對象的眼中。
本發明的方法可用于局部地且受控制地遞送多種治療劑。作為代表性例子，使用本發明的裝置可遞送蛋白質、肽、核酸、胰島素、雌 激素、雄激素、癌化療劑、催眠藥、精神抑制藥、麻醉劑、利尿劑和 其它血壓調節藥物。
在另一方面，本發明提供一種成套工具，該成套工具用來將藥物 遞送構造連接到眼內裝置以提供藥物遞送構造連接到其上的本發明的
眼內裝置。在一個實施例中，該成套工具包括
(a) 藥物遞送構造連接到其上的管，該藥物遞送構造包括聚合物 或水凝膠襯底，多個烷基共價地聯結到該襯底的表面，其中所述構造 包括一種或更多種治療藥物化合物；和
(b) 用來將藥物遞送構造從管移除到眼內裝置的工具。 在一個實施例中，所述管是注射器或注射器針頭。在一個實施例
中，所述工具是鑷子。
參考圖19，具有連接的藥物遞送構造20的管210容納眼內裝置 100 (眼內晶狀體)的觸覺40的末端。然后，使用鑷子220將藥物遞 送構造20從管210滑動到觸覺40上。如上所述，為了將抗生素和其 它治療藥物化合物局部地遞送到植入的眼內裝置，該藥物遞送構造可 以如上所述恰好在插入眼中之前在手術室中由外科醫生連接到眼內裝 置或其它固定裝置。
為了說明本發明，提供了以下例子。
例子 例子1 材料和方法
從Polysciences Inc., Warrington, PA購買具有大于99.5%純度的 甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA, No. 04675 )單體和四甘醇二曱基丙烯 酸酉旨(TEGDMA， No. 02654 )。從Aldrich, Inc接收乙二醇(No. 32455-8)、焦亞硫酸鈉(No. 16151-9)、過硫酸銨(No. 24861-4 )、無 水四氫呋喃(THF， No. 40175-7)、十二烷基異氰酸酯(C18異氰酸 酯)和二丁基錫二月硅酸鹽(No. 38906-4)。所有化學物品按原樣使
18用。用于合成的玻璃板和玻璃設備在2。/。RBS-35清潔劑(No. 27950， Pierce)中浸泡一夜并且在實驗之前用Millipore凈化水沖洗。
聚合物襯底(聚(HEMA))的制備
由HEMA合成交聯的水凝膠板材。簡要地說，以lmL的15%焦 亞硫酸鈉和40%過硫酸銨作為氧化還原引發劑，0.5克2-HEMA單體 和0.2克TEGDMA交聯劑被添加到諾氟沙星和水/乙二醇(1克/1.5 克)的混合溶液，以開始自由基聚合。該混合物被允許在具有0.025 英寸厚的聚四氟乙烯襯墊的兩個清潔玻璃板之間聚合。雖然該凝膠在 一小時內凝固，但允許薄膜維持一夜。聚(HEMA)薄膜從玻璃板被 釋放并且浸泡在蒸餾水中數天以浸出未反應的單體、引發劑和低聚物 殘余。為了加快浸析過程，以后薄膜浸泡在水中僅僅1天。在浸析之 后，聚(HEMA)薄膜被切割成較小的試樣以便借助ds異氰酸酯進 行表面修飾。聚(HEMA)樣品必須在表面衍生化之前被真空干燥， 因為水分子容易終止聚(HEMA)表面上的羥基和Cu化合物的異氰 酸酯之間的聚氨酯鍵合反應。
聚(HEMA)襯底上的烷基層的制備
圖6中示出了以烷基層涂覆襯底的方法。在連接到氮氣管線的三 頸圓底燒瓶中，4.5mL的C，s異氰酸酯(5%)和0.18mL的二丁基錫 二月硅酸鹽(作為催化劑，0.3%)被添加到90ml的包含干的聚合物 薄膜的無水四氫呋喃(THF)。在這種情況下，反應介質的選擇是重要 的。THF對于聚(HEMA)來說是差的溶脹溶劑，它防止聚合物溶脹 并優化爛鏈到凝膠板材的表面固定化反應。為了進一步優化反應條件， 研究了溫度和反應時間。該反應在40、 50或60。C的氮氣氛下在油浴 中進行。在每一個溫度下，允許該反應進行5、 15、 30、 45和60分鐘。 在每個時間點， 一個聚(HEMA)試樣從反應燒杯被取回并且在新的 THF中被聲波處理(43 kHz, L&R model T21) 5分鐘以去除以物理 的方式被吸收的C,8異氰酸酯。在聲波處理之后，用氮吹干表面衍生化的薄膜以便進行表面表征。
藥物遞送構造的表面表征
由許多表面表征技術檢查藥物遞送構造。XPS用于測量化學成分 和烷基層的官能團。TOF-SIMS用于研究化學結合到襯底表面的分子 碎片。FTIR-ATR用于研究鏈序和晶體結構，并且極化的ATR用于估 計層的分子鏈取向。
X射線光電子光譜學
使用單色Al K叫,2X-射線源激發光電發射，用S-Probe表面分析 系統(Surface Science Instruments, Mountain View, CA )執4亍也稱為 化學分析電子光譜學(ESCA)的XPS。該系統由30。立體角接收透鏡、 半球狀分析器和位置敏感檢測器組成。以55。出射角分析所有聚合物 試樣，^笨測該表面的最上部50-80埃。該出射角一皮定義為表面法線和 分析儀接受透鏡的軸線之間的角度。以1000-1700fim的X-射線光斑尺 寸在150eV(分辨率4)的分析儀通過能量下執行測量掃描(0-1000-eV 結合能)以確定每個表面的元素組成。在50eV(分辨率2)的通過能 量下獲得高分辨率O (ls)、 C (ls)和N (ls)掃描。在SSI軟件中 使用最小二乘法擬合程序將高分辨率光譜分解為單個高斯峰。從高分 辨率掃面中分解的峰確定每個表面的化學成分。通過將與碳氫化合物 環境(CHx)中的碳對應的分解的C( ls)峰的最大值設定為285.0eV， 參考所有結合能(BE)。當以相同的方式執行結合能參考時，發現主 O (ls)峰轉變到532.8eV，聚合物中的醚環境中的用于氧的期望值。 5-eV淹沒式電子槍用于最小化表面充電。在光謙采集期間分析室中的 典型壓力為IO力托。
例子2
代表性藥物遞送構造的制備和表征在聚(HEMA)襯底上形成 十八烷基異氰酸酯表面層"如圖5中示意性地示出的，聚(HEMA)上的表面羥基以協調的 方式被催化以與這些烷基化合物的十八烷基異氰酸酯上的可用異氰酸 酯基形成氨基甲酸酯鍵，同時這些烷基化合物在水凝膠的表面上自組 裝以形成表面層。
XPS和TOF-SIMS分析
在60。C具有不同反應時間的聚(HEMA)襯底上的C,s表面層的 典型的C( ls )XPS光i瞽(圖7A )顯示CHX(亞曱基)的增加和C-OH/CO 峰的消失，這表示聚(HEMA)中的羥基正與異氰酸酯反應。所希望 的反應的另外證據是O-C-O峰的加寬(與包含ds異氰酸酯但沒有催 化劑的對照物反應相比)，估計可能由于它轉化為氨基甲酸酯鍵。
來自上述樣品的聚(HEMA)襯底上的ds表面層的典型的O(ls) XPS光譜顯示在聚(HEMA)中觀察到的寬的但對稱的O (ls)峰分 裂成由存在于氨基甲酸酯鍵中的兩種類型的氧代表的兩個峰。
在各種反應時間期間來源于聚(HEMA)的各種代表性負分子離 子(通過TOF-SIMS)的標準化峰強度顯示，來自聚(HEMA)的大 部分在反應期間在30分鐘內消失。這與XPS分析一致。總離子強度 被計算為聚(HEMA)和衍生化表面層特有的所有相關離子種類的強 度的總和。觀察到沒有檢測到脲基甲酸酯的峰特性。未涂覆的聚 (HEMA)襯底用作用于對比的對照物。
通過TOF-SIMS確定在各種反應時間期間來源于表面層的各種魏 表性負分子離子的相對標準化峰強度。該數據顯示，衍生化表面層的 大部分(絕大部分包含氮)在反應期間在30分鐘內出現。這也被XPS 分析確認。總離子強度如前面段落中描述的那樣被確定。
例子3
諾氟沙星從代表性藥物遞送構造的受控制釋放 ds-亞甲基鏈涂覆到包含諾氟沙星的聚(HEMA)上持續各種時 間(5、 15、 30和60分鐘)。最裙，重要的是評估在沒有超聲波的情況下諾氟沙星從涂覆有<:18的聚(HEMA)的釋放。圖8中示出的數 據顯示，當放置在水環境中時，與對未涂覆的聚(HEMA)對照物觀 察到的情況相比，ds-層具有低得多的進入介質的釋放速率。此外， ds-層消除了抗生素的最初突然釋放。如XPS和TOF-SIMS分析表明 的，反應的進行在這個實驗中也被確認。對比未涂覆的聚(HEMA)， 來自5分鐘反應的材料中的諾氟沙星的釋放存在很小差異，而抗生素 釋放的完全控制顯然在30分鐘的反應時間之后。
例子4
代表性眼內晶狀體-水凝膠構造的體內測試結果感染預防
在這個例子中，描述了本發明的代表性IOL-水凝膠構造預防感染 的體內測試結果。該IOL-水凝膠構造由包括諾氟沙星/水凝膠l%w/w (0.05mg)的水凝膠制備。
新西蘭白兔(n=l0 )接受正常晶狀體移除手術，并進行IOL植入。 圖14是示出IOL-水凝膠構造的植入的照片。
手術后，對照物動物接受局部用抗生素滴劑(諾氟沙星滴眼劑， 2.5mg/ml， 一天四次)和類固醇(醋酸潑尼術>龍滴眼劑，1%， 一天四 次)。實驗動物僅接受類固醇滴劑(醋酸潑尼松龍滴眼劑，1%， 一天 四次)。隨時間的推移獲得來自實驗動物的含水試樣以確定體內抗生素 濃度。
圖15A (對照物動物)和15B (實驗動物)是示出手術后20天的 眼外觀的照片。參考圖15A和15B,對照物和實驗動物的眼具有類似 外觀并且不顯示臨床感染。該結果顯示，在預防和/或治療白內障移除 /10L植入手術后感染方向，IOL-水凝膠構造(釋放抗生素)與局部用 抗生素給藥一樣有效。
例子5
代表性IOL-水凝膠構造的體內測試結果感染治療 在這個例子中，描述了本發明的代表性IOL-水凝膠構造在感染治
22療中的體內測試結果。該IOL-水凝膠構造由包括諾氟沙星/水凝膠 l%w/w (0.05mg)的水凝膠制備。該結果顯示，本發明的IOL-水凝 膠構造在白內障手術后獲得足夠的眼內抗生素水平以治療嚴重的感 染。
最初體內實驗顯示，植入有本發明的代表性IOL-水凝膠構造的兔 子在手術后不需要另外的局部用抗生物并且兔子恢復良好。隨后的測 試顯示，當具有植入的本發明的IOL-水凝膠構造的兔子受到主動感染 的攻擊時，該構造提供感染控制。在這個例子中，針對感染了表皮葡 萄球菌的兔子(對照物，僅植入IOL;和實驗物，植入IOL-水凝膠構 造)，對比臨床結果。
建立可靠的細菌眼內炎才莫型(表皮葡萄球菌或S. epidermidis )。 兔子細菌攻擊草案被University of Washington Environmental Health Services批準。在該才莫型中，確定S. epidermidis RP62A的最佳劑量 以在24小時內引起臨床明顯的眼內炎(見圖16 )。在接種5 x 104 cfu S. epidermidis后，i秀導目艮內炎。
借助建立的體內兔眼內炎模型，研究了具有細菌攻擊的體內水凝 膠測試。每組兔(n=3)接受標準白內障手術并進行IOL植入物(對 照物組，僅有IOL，沒有IOL-水凝膠構造；實驗組，10L-7JC凝膠構 造)。兩組都在手術后的第一天接受細菌攻擊。對照物組繼續接受局部 用抗生素(諾氟沙星滴眼劑，2.5%mg/ml， 一天四次)和類固醇(醋 酸潑尼松龍滴眼劑，1%， 一天四次)，并且水凝膠組僅接受局部用類 固醇(醋酸潑尼松龍滴眼劑，1%， 一天四次)。兩組兔都在接種后產 生眼內炎。
在沒有另外抗生素的情況下，實驗組在3-5天內從感染恢復。對 照物組產生嚴重感染并且該實驗在第3天后停止。與MIC (最小抑制 濃度)相比，實驗組中的體內抗生素濃度顯示持續較高水平的藥物水 平(見圖17)。獲得來自兔眼的含水流體的樣品并且基于前面建立的 校準曲線用這些樣品的光度分析確定濃度。
用于這些兔的水凝膠構造是相同的，并且西此體內釋放模式非常類似。"沒有攻擊"意指沒有SE攻擊。體內抗生素濃度在常規和SE攻擊狀況下顯示抗生素水平的類似有效濃度，這可以解釋兔在感染模式下恢復的事實。
圖18A (對照物)和18B (實驗物)中示出細菌攻擊的兔的結果。圖18A示出具有流出物和發炎(眼感染的消極結果)的嚴重感染的眼。圖18B示出對細菌攻擊的炎癥反應，但嚴重的眼感染沒有完全臨床形成。
雖然已經示出并描述了本發明的優選實施例，但應當理解，在不偏離本發明的精神和范圍的情況下，在其中可以作出各種改變。
權利要求
在其中要求獨占所有權或特權的本發明的實施例由以下限定1.一種具有連接到其上的藥物遞送構造的眼內裝置，該藥物遞送構造包括聚合物或水凝膠襯底，多個烷基共價地聯結到該襯底的表面，其中所述構造包括治療藥物化合物。
1. 一種具有連接到其上的藥物遞送構造的眼內裝置，該藥物遞送 構造包括聚合物或水凝膠襯底，多個烷基共價地聯結到該襯底的表面， 其中所述構造包括治療藥物化合物。
2. 根據權利要求1所述的裝置，其中所述眼內裝置是眼內晶狀體。
3. 根據權利要求1所述的裝置，其中所述眼內裝置是嚢張力環。
4. 根據權利要求1所述的裝置，其中所述烷基是d。到C22無支 鏈烷基。
5. 根據權利要求1所述的裝置，其中所述烷基是C,2到ds無支 鏈烷基。
6. 根據權利要求1所述的裝置，其中所述襯底包括聚(甲基丙烯 酸2-羥乙酯)。
7. 根據權利要求l所述的裝置，其中所述襯底包括兩種或更多種 治療藥物化合物。
8. 根據權利要求1所述的裝置，其中所述治療藥物化合物選自以 下組，該組包括抗生素化合物、消炎化合物、眼科用P-阻滯劑、 碳酸酐酶抑制劑、oc激動劑、縮瞳劑化合物和前列腺素類似物。
9. 根據權利要求2所述的裝置，其中所述眼內晶狀體包括(a) 光學裝置，該光學裝置具有前和后表面以及周邊；(b) 至少兩個彈性觸覺裝置，該觸覺裝置的至少一個端部固定到 該光學裝置，且該觸覺裝置從該光學裝置的周邊向外延伸；(c) 至少兩個觸覺接合裝置，該至少兩個觸覺接合裝置形成在該 光學裝置的鄰近其周邊的后表面上，以便選擇性地以可釋放的方式將 該觸覺裝置保持在鄰近該光學裝置的周邊的向內撓曲的位置，該觸覺 接合裝置被布置成用來在其端部之間的位置與該觸覺裝置接合；和(d) 連接到至少一個觸覺裝置的藥物遞送構造，該藥物遞送構造 包括聚合物或水凝膠襯底，多個烷基共價地聯結到該襯威的表面，其中所述構造包括治療藥物化合物。
10. 根據權利要求2所述的裝置，其中所述囊張力環包括(a) 生物相容材料形成的圏，該圏可操作以用于在植入嚢袋中之 后大體上防止嚢袋收縮；和(b) 連接到該圈的藥物遞送構造，該藥物遞送構造包括聚合物或 水凝膠襯底，多個烷基共價地聯結到該襯底的表面，其中所述構造包 括治療藥物化合物。
11. 根據權利要求l-10所述的裝置，其中所述治療藥物化合物是 抗生素。
12. 根據權利要求l-10所述的裝置，其中所述治療藥物化合物是 諾氟沙星鹽酸鹽。
13. —種用于眼內藥物遞送的方法，包括將眼內裝置插入到眼中， 該眼內裝置具有連接到其上的藥物遞送構造，該藥物遞送構造包括聚 合物或水凝膠襯底，多個烷基共價地聯結到該襯底的表面，其中所述 構造包括治療藥物化合物。
14. 根據權利要求13所述的方法，其中所述眼內裝置是眼內晶狀體。
15. 根據權利要求13所述的方法，其中所述眼內裝置是嚢張力環。
16. 根據權利要求13所述的方法，其中所述治療藥物化合物是抗 生素。
17. 根據權利要求13所述的方法，其中所述治療藥物化合物是諾 氟沙星鹽酸鹽。
18. —種治療和/或防止疾病或病況的方法，包括將眼內裝置引入 需要它的對象的眼中，該眼內裝置具有連接到其上的藥物遞送構造， 該藥物遞送構造包括聚合物或水凝膠襯底，多個烷基共價地聯結到該 襯底的表面，其中所述構造包括治療藥物化合物。
19. 根據權利要求18所述的方法，其中所述疾病或病況是感染。
20. 根據權利要求18所述的方法，其中所述眼內裝置是眼內晶狀體。
21. 根據權利要求18所述的方法，其中所述眼內裝置是嚢張力環。
22. 根據權利要求18所述的方法，其中所述治療藥物化合物是抗 生素。
23. 根據權利要求18所述的方法，其中所述治療藥物化合物是諾 氟沙星鹽酸鹽。
24. —種用來將藥物遞送構造連接到眼內裝置的成套工具，包括 (a)藥物遞送構造連接到其上的管，該藥物遞送構造包括聚合物或水凝膠襯底，多個烷基共價地聯結到該襯底的表面，其中所述構造 包括治療藥物化合物；和(b )用來將該藥物遞送構造從該管移除到眼內裝置的工具。
25. 根據權利要求24所述的成套工具，其中所述管是注射器或注 射器針頭。
26. 根據權利要求24所述的成套工具，其中所述工具是鑷子。
全文摘要
藥物遞送構造連接到其上的眼內裝置，和用來使用該裝置以便眼內藥物遞送和疾病的治療和/或預防的方法。
文檔編號A61K31/711GK101678038SQ200880014722
公開日2010年3月24日 申請日期2008年3月14日 優先權日2007年3月14日
發明者B·D·拉特納, T·T·沈 申請人:華盛頓大學