專利名稱：：治療維生素d不足和缺乏的方法
技術領域：
：本發明主要涉及用于降低與使用維生素D3、激素原25-羥基維生素D3、活性激素1,25-二羥基維生素D3或維生素D3類似物(包括羥基形式和二羥基形式)治療相關的毒性的方法和劑型。
背景技術：
：稱為25-羥基維生素02和25-羥基維生素D3(總稱為"25-羥基維生素D")的維生素D代謝物是維生素D激素的脂溶性類固醇激素原，它們有利于保持血流中鈣和磷的正常水平。主要通過位于肝臟內的一種或多種酶，由維生素D2(麥角鈣化醇)產生激素原25-羥基維生素D2，由維生素D3(膽鈣化醇)產生25-鞋基維生素D3。這兩種激素原還可在肝臟外由某些細胞中的維生素D2和維生素D3(總稱為"維生素D")產生，這些細胞，例如為腸上皮細胞，包含與肝臟中發現的酶相同或相似的酶。這些激素原進一步在腎臟中代謝為有效激素。激素原25-羥基維生素D2代謝為稱作la,25-二羥基維生素D2的激素；同樣，25-羥基維生素D3代謝為la,25-二羥基維生素D3(骨化三醇)。激素原產生這些激素也可在腎臟外包含所需酶的細胞中出現。維生素D激素對人類健康具有必不可少的作用，這些作用由細胞內的維生素D受體(VDR)介導。具體地，維生素D激素通過控制小腸對飲食4丐的吸收和腎臟對鈣的再吸收來調節血鈣水平。過量的激素水平，無論是暫時的還是長期的，都會導致不正常提高的尿鈣(高鈣尿癥)、血4丐(高4丐血癥)和血磷(高磷血癥)。維生素D激素還參與細胞分化和生長的調節、曱狀旁腺對曱狀旁腺激素(PTH)分泌的調節和正常的骨形成和代謝的調節。此外，維生素D激素為肌肉骨骼系統、免疫系統和腎素-血管緊張素系統的正常機能所需。基于已證實的幾乎每個人體組織中都存在細胞內VDR和多種維生素D響應基因，正在提出并闡明維生素D激素的許多其它作用。維生素D激素對具體組織的作用取決于它們結合到(或占據)那些組織中的細胞內VDR的程度。激素原25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3對VDR具有基本相同的親和力，估計它們的親和力比維生素D激素的親和力低至少100倍。因此，在沒有事先代謝成維生素D激素的情況下，生理濃度的25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3具有非常小的生物學作用(如果有的話)。但是，比正常高10~1000倍范圍內的超生理濃度的25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3可充分占據VDR以發揮與維生素D激素一樣的作用。在通過日曬或未補充的々大食而持續、充足供應維生素D的條件下，激素原和維生素D激素的血濃度在整個白天通常恒定。但是，在給予現行的維生素D補充劑后，特別是以遠超過預防維生素D缺乏癥、佝僂病或骨軟化癥所需最小量的劑量給予維生素D補充劑后，25-羥基維生素D的血濃度能顯著提高。在25-羥基維生素D2或25-羥基維生素D3的快速靜脈給藥后，或者在立即釋放劑型的這些化合物給藥后，激素原血濃度也會顯著提高。當維生素D供應不足時，例如在諸如維生素D不足或維生素D缺乏(或者維生素缺乏癥D)的情況下，25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3的產生降低。25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3的產生降低導致25-羥基維生素D血濃度低。維生素D供應不足通常發生在下述這些人體中日曬不足、維生素D攝入長期不足，或患有導致脂溶性維生素(例如維生素D)腸吸收降低的疾病或經歷過諸如肥胖手術(bariatricsurgery)等臨床過程。近耒報道了生活在北綿的大部分人維生素D供應不足。如果不經治療，維生素D供應不足會導致嚴重的骨骼疾病，包括詢僂病和骨軟化癥，并會促使許多其它疾病發生，包括骨質疏松癥、脊柱和髖的非外傷性骨折、肥胖癥、糖尿病、肌無力、免疫缺陷、自身免疫疾病、高血壓、牛皮癬和各種癌癥。美國國家科學院的醫學研究院(IOM)已計算出取決于個體年齡和性別健康人體的維生素D的充足攝入量(AI)范圍為每天200~600IU[StandingCommitteeontheScientificEvaluationofDietaryReferenceIntakes,Dietaryreferenceintakes:calcium,phosphorus,magnesium,vitaminD，andfluoride.Washington,DC:NationalAcademyPress(1997),通過引用合并于此]。維生素D的AI主要基于足以預防維生素D缺乏癥、佝僂病或骨軟化癥的血清25-羥基維生素D濃度(或者至少llng/mL)來確定。基于更高劑量伴隨有增加高4丐尿癥、高鈣血癥和相關后遺癥，包括心臟心律不齊、癲癇發作(seizures)，以及普遍的血管和其它軟組織釣化的風險的證據，IOM還建立了每天2000IU的維生素D的可耐受最高才聶入量(UL)。現行的口服維生素D3補充劑對于安全地實現并保持最佳的血液25-羥基維生素D濃度遠遠不夠理想。這些制劑通常包含400IU-5000IU的維生素D3并配制為在胃腸道中快速立即釋放。當長期高劑量服用時，如為了保證維生素D充足而通常所要求的，這些產品會產生毒性。在某些個體中經常需要UL以上的維生素D3補充；但是，由于給予會產生毒性的高劑量的維生素D化合物問題，現行的口服維生素D3補充劑不太適于保持血液25-輕基維生素D3濃度為最佳濃度。25-羥基維生素D3的給藥會產生血液和細胞內25-鞋基維生素D濃度的激增或峰值，從而增大了表現為高釣血癥和高鈣尿癥的毒性。顯然，在現行口服維生素D補充劑面臨的安全問題上，需要維生素D補充的備選方法。
發明內容本發明主要涉及有效并安全地恢復血液25-羥基維生素D至最佳濃度(對患者定義為〉30ng/mL25-羥基維生素D，或〉75nmol/L)并保持血液25-羥、基維生素D濃度在該最佳水平的方法，防止血液25-羥基維生素D濃度降低至低于該最佳水平的方法，以及預防或治療繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的方法。血清25-羥基維生素D3的過度提高會產生毒性。這種毒性的一種表現可歸因于提高的血清鈣濃度，包括心臟心律不齊、癲癇發作以及普遍的血管和其它軟組織鉤化。本發明基于以下論證，即通過25-羥基維生素D2的聯合給藥能降低或消除與使用激素原25-羥基維生素D"臺療有關的毒性。本發明還基于以下思想，即25-羥基維生素03與25-羥基維生素D2—起聯合給藥能比單獨給予任何一種更有效地提高25-羥基維生素D的血清濃度而不產生毒性。因此，本發明涉及能用于以安全且有效的方式恢復血清25-羥基維生素D濃度至正常水平(至少30ng/mL)或高于正常水平的方法、組合物、劑型和試劑盒，以防止不正常水平的血清25-羥基維生素D的出現或嚴重化，和/或預防或治療繼發性曱狀旁腺功能亢進癥。在一個方案中，本發明的方法包括按足以降低與一種或多種維生素D3補充劑給藥相關的維生素D毒性的量，對受治療對象(動物或人類患者)按劑量給予一種或多種維生素D2補充劑。在示例性實施方式中，根據本發明的維生素D3補充劑為維生素D3(膽鈣化醇)、25-羥基維生素03、la,25-二羥基維生素D3,或維生素D3類似物(包括所有已知的羥基和二羥基形式)，包括1,25-二鞋基-19-去曱-維生素D3(1,25-dihydroxy-l9-證-vitaminD3)、la-羥基維生素D3,以及本領域已知的其它化合物。在示例性實施方式中，根據本發明的維生素D2補充劑為麥角鈣化醇或25-羥基維生素D2或1,25-二羥基維生素D2，以及本領域已知的其它化合物。可在治療期間單獨或以某一組合給予一種或多種維生素D2補充劑；類似地，可在治療期間單獨或以某一組合給予一種或多種維生素D3補充劑。優選地，維生素D3補充劑以治療有效量給藥(例如能有效預防或治療維生8素缺乏癥D和/或繼發性曱狀旁腺功能亢進癥的量)，同時維生素D2補充劑以能有效降低維生素D毒性的量給藥。在一些實施方式中，維生素D2補充劑的給予使得維生素D3補充劑可以以正常預計會產生副作用或毒性的量給藥。維生素D2補充劑和維生素D3補充劑可用相同或不同途徑給藥，例如口服給藥、靜脈給藥、局部給藥、腹膜內給藥和/或透皮給藥，并可在相同或不同組合物中給藥。維生素D2補充劑和維生素D3補充劑在治療期間可同時給藥或在不同但交疊的時間(例如每隔一日或同一天的不同時間)給藥。優選地，維生素D2補充劑和維生素D3補充劑在同一天給藥。在示例性實施方式中，維生素D3與維生素D2補充劑的比例(重量或摩爾濃度)范圍為100:1~1:20,例如75:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1.5:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10或1:15。盡管本文中試驗的比例是用重量測定的比例，^旦是此處所;險測的D2和D3化合物的分子量相近；預計活性是基于摩爾的，由此該結果同樣適用于用摩爾濃度測定的比例。在另一個方案中，本發明的方法包括向患者提供維生素D3補充劑(可選地以治療有效量)，并告知患者通過與維生素D2補充劑的聯合給藥可減少與這種維生素D3補充劑給藥相關的副作用。在一個示例性實施方式中，該方法包括以簡單組合的制劑或以兩種分開的制劑通過包括靜脈給藥、口服給藥、局部給藥、腹膜內給藥和透皮給藥的各種途徑聯合給予25-羥基維生素D3和25-羥基維生素D2的組合。在相關實施方式中，25-羥基維生素D3以治療有效量給藥以提高血清25-輕基維生素D濃度，優選提高25-羥基維生素D3濃度至30ng/mL或更高，且25-羥基維生素D2以毒性降低的量給藥。與單獨給予25-羥基維生素D3相比，25-羥基維生素D3與一定量的25-羥基維生素D2聯合給藥能有效提高血清25-羥基維生素D濃度，同時顯著降低毒性程度或毒性的危險。因此，25-羥基維生素D的血清濃度可更快速并安全地提高，和/或可給予更大量的25-羥基維生素D3。9在又一個實施方式中，本發明提供麥角4丐化醇和膽鉤化醇聯合給藥的方法，該方法與膽釣化醇單獨給藥相比具有安全性優點。在又一個實施方式中，本發明提供25-羥基維生素D3與麥角鈣化醇一起聯合給藥或膽釣化醇與25-羥基維生素D2—起聯合給藥的方法。在本發明的方法中，維生素D2補充劑和維生素D3補充劑的劑量在它們的給藥實現本發明說明的安全性益處的時間框架內一起給藥或分別給藥。例如，25-羥基維生素02可在25-羥基維生素D3給藥之前的1小時、6小時、12小時、24小時或2天給藥。相反，25-羥基維生素D3可在25-羥基維生素D2的給藥之前的l小時、6小時、12小時、24小時或2天給藥。或者，可給患者指令每星期服用25-羥基維生素D3—次、兩次或三次，且每星期服用25-羥基維生素D2—次、兩次或三次，只要維生素D2補充劑和維生素D3#充劑每星期各服用至少一次(或者兩次或三次)。根據以上說明的實施方式，25-羥基維生素02和25-羥基維生素D3或它們的組合(可選地與其它治療試劑一起)可以以每天約1~100pg的累計劑量，以每天約550(ig的優選劑量，例如約10~25[ig的劑量給藥。在另一個相關方案中，本發明提供包含維生素D2補充劑和維生素D3補充劑的組合物。在一些實施方式中，維生素D3補充劑以治療有效量存在，而維生素D2補充劑以毒性降低量存在。在一些實施方式中，維生素D3補充劑將以如杲單獨提供則預計會產生副作用或毒性的量存在。這些組合物可以上文說明的任何比例包括上述維生素D2補充劑和/或維生素D3補充劑的任何一種。在示例性實施方式中，這些組合物為每單位劑量約1~100pg,例如每單位劑量約10、25、50、75或100(ig的累計單位劑量(25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3—起的總量)。在另一個示例性實施方式中，這些組合物是包含約10、25、50、75或IOO嗎的25-羥基維生素D3以及另外的毒性降低量的25-羥基維生素D2的單位劑量。在示例性實施方式中，一定量的25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3一起包括在制劑中，并在需要治療時對人體或動物每天口服給藥。在另一個實施方式中，一定量的25-羥基維生素02和25-羥基維生素D3包括在適于靜脈給藥的等滲無菌制劑中，并在需要治療時以每星期三次的方式逐漸注入人體或動物中。在又一個方案中，本發明的試劑盒包括包含維生素D3補充劑(可選地以治療有效量)的容器，并貼有使用說明的標簽，告知患者與該維生素D3補充劑給藥相關的副作用可通過維生素D2補充劑的聯合給藥來降低。該試劑盒可進一步包括維生素D2補充劑(可選地以毒性降低的量)。前述簡單說明已總體概述了本發明的特征方案，并將有助于進一步理解以下更完整詳細的說明。參照該說明，將更清楚地理解本發明不限于文中說明的制造、化學組合物或應用的實施的方法或細節。制造、化學組合物、應用或實施的任何其它變體應明顯認為是本發明的可選實施方式。本發明的具體變化、組成變更和化學物理屬性的其它優點和更完整的理解將由詳細說明書的查閱得到。同時，應理解的是文中使用的用詞和術語用于說明的目的，并不應理解為對本發明的限制。文中"包括"、"具有"以及"包含"及其變體的使用旨在涵蓋其后列出的條目及其等價物，以及它們的補充條目和等價物。圖1示出了給予了25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3的多種組合的大鼠中總的25-羥基維生素D水平的分析結果。在圖l中，^表示P0.05,"表示P〈0.001,且***表示P<0.0001的統計學意義。圖2示出了給予了25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3的多種組合的大鼠中血清鈣水平的分析結果。圖3示出了給予了25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3的多種組合的大鼠腎臟中CYP24水平的分析結果。在圖3中，*表示PO.05的統計學意義。圖4示出了給予了25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3的多種組合的ii大鼠中1,25-二羥基維生素D3水平的分析結果。圖5示出了給予了25-輕基維生素D2和25-鞋基維生素D3的各種組合的大鼠中25-羥基維生素D2的代謝物水平的分析結果。圖6示出了給予了25-羥基維生素D2和25-雍基維生素D3的多種組合的大鼠中血清鈣水平分析的不同研究的結果。具體實施例方式本發明涉及以組合的方式用足量的25-羥基維生素D2與25-羥基維生素D3—起對需要補充維生素D的受治療者(動物或人類患者)劑量給藥的方法，以有效且安全地恢復血液25-羥基維生素D水平至最佳水平(對人類受治療者和患者定義為〉30ng/mL25-羥基維生素D)、保持血液25-羥基維生素D水平為該最佳水平、防止血液25-羥基維生素D降低至欠佳的濃度和預防或治療繼發性曱狀旁腺功能亢進癥。本發明的方法、組合物和試劑盒包括通過一種或多種維生素D2補充劑的聯合給藥來降低或消除與一種或多種維生素D3補充劑的給藥有關的毒性。維生素D2補充劑與維生素D3補充劑一起的聯合給藥會導致諸如CYP24等分解代謝酶的誘導降低，因此導致與任何一種單獨給藥相比更有效地提高了總的25-羥基維生素D的血清濃度。基于如下發現，即25-羥基維生素D2表現出更易發生分解代謝成24,25-二羥基維生素D2,而25-羥基維生素D3更易新陳代謝成活性1,25-二羥基維生素D3形式，優選維生素D3補充劑與維生素D2補充劑的比例至少為1:1、1.5:1、2:1、3:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、75:1、100:1或更高。維生素D3補充劑和維生素D2補充劑的聯合給藥可使得維生素D3補充劑可以以否則會被認為是接近、等于或高于長期給藥而不產生副作用的上限的量給藥；或者以大于約1(ig/kg/天(基于該上限)的維生素D3的等量(分成每星期一次、兩次或三次的劑量)；或者大于26(ig/kg/天的25-羥基維生素D3的等量(分成每星期一次、兩次或三次的劑量)；或者大于0.01~0.02iug/kg/天的1，25-二羥基維生素D3的等量(分成每星期一次、兩次或三次的劑量)。因此，本發明中可預期包含大于50^g的維生素D3、大于50pg的25-羥基維生素D3或大于lpg的1,25-二羥基維生素D3的單位劑量形式。如文中所用，以下定義會有助于技術從醫者理解本發明當針對維生素D2補充劑或維生素D3補充劑使用時，術語"聯合給藥"的意思是在交疊時間階段內這兩種試劑以允許它們都發揮各自藥理學作用的方式給藥。這些試劑能在相同制劑或不同制劑內給藥、同時或不同時給藥、通過相同途徑或不同途徑給藥。例如，聯合給藥可包括在維生素D2補充劑給藥后，當血清中可檢測出維生素D2補充劑或者至少一種或所有代謝產物時的某個時間，例如6小時、8小時、12小時、24小時(1天)或2天內給予維生素D3補充劑。或者，聯合給藥可包括在維生素D3補充劑給藥后，當血清中可檢測出維生素D3補充劑或者至少一種或所有代謝產物時的某個時間，例如6小時、8小時、12小時、24小時(1天)或2天內給予維生素D2補充劑。在另一個實施方式中，可給患者總體指導為每星期服用維生素D3補充劑一次、兩次或三次，同時每星期服用維生素D2補充劑一次、兩次或三次，只要維生素D2補充劑和維生素D3補充劑每星期各服用至少一次(或者兩次或三次)。術語"治療有效量"取決于患者情況，為對實現所需臨床效果有效的量，例如保持實驗室測試值在正常范圍內或對于該患者情況推薦的范圍內，或者為對減少疾病的臨床體征或臨床癥狀的出現或嚴重性有效的量。在一些實施方式中，治療有效量是對保持血清25-羥基維生素D濃度或25-羥基維生素D3濃度為約30ng/mL(等于約75nmol/L)或更高濃度有效的平均量。這種濃度可保持較長時間，例如至少一個月、至少三個月、至少六個月、九個月、一年或更長。在另一個實施方式中，治療有效量是不需治療而對實現血清曱狀旁腺激素濃度(iPTH)由基準濃度降低至少15%、20%、25%或30%有效的平均量。在又一個實施方式中，治療有效量是對達到CKD階段-特異性iPTH目標范圍有效的平均量,.該目標范圍對于階段3為3570pg/mL(等13于3.857.7pmol/L)，對于階段4為70~110pg/mL(等于7.7~12.1pmol/L),對于階段5為150~300pg/mL(等于16.5~33.0pmol/LX在K/DOQIGuidelineNo.1中定義)。當涉及維生素D3補充劑的量使用時，"治療有效"可指單獨給藥時的維生素D3補充劑的有效量，或者指與維生素D2補充劑組合給藥時的維生素D3補充劑的有效量。如文中所用，術語"維生素D毒性"的意思是指由25-羥基維生素D的過量給藥和過度提高的25-羥基維生素D血液濃度產生的副作用，包括惡心、嘔吐、多尿癥、高4丐尿癥、高《丐血癥和高磷血癥。在一些實施方式中，毒性表現為血清鈣升到10.2mg/dL以上，和/或血清石粦升到4.6mg/dL以上，和/或血清鈣x磷產物升到55以上，和/或尿釣:肌酸酐比例升到300mg/24小時以上。"維生素D不足和缺乏，，通常定義為血清25-羥基維生素D濃度低于30ng/mL(等于約75nmol/L)(NationalKidneyFoundationguidelines,NKF,Am.J.KidneyDis.42:S1-S202(2003)，通過引用合并于此)。除非另作說明，文中所用的"25-羥基維生素02/25-羥基維生素D3"旨在涵蓋25-羥基維生素D2、25-羥基維生素D3，或它們的組合。除非另作說明，"25-羥基維生素D"意在總體指代25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3。例如，25-羥基維生素D的一企驗血液濃度將包括25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3(如果存在的話)。文中所用的術語"維生素D2補充劑"是指麥角鈣化醇、25-羥基維生素02或1,25-二羥基維生素D2的前體、類似物或衍生物，它們具有能降低與維生素D3補充劑給藥有關的維生素D毒性的能力。文中所用術語"維生素D3補充劑，，是指活化維生素D受體或能在人體內新陳代謝轉變成活化維生素D受體的化合物的維生素D3(膽鈣化醇)、25-羥基維生素Ds或lct，25-二羥基維生素D3的前體、類似物或衍生物，包括la-羥基維生素D3。還應特別理解的是文中引用^任何數值包括從最低值至最高值的所有值，即最低值和最高值之間計數的數值的所有可能組合將認為已在本申請中明確記載。例如，如果濃度范圍或有益效果范圍記為1%~50%,意思是諸如2%~40%、10%~30%或1%~3%等值在本申請文件中明確列舉。這些只是特別預期的實例。醫學研究院的食品與營養委員會已斷定建立維生素D的推薦飲食允許量(RDA)的科學數據不足。相反，推薦攝入量以充足攝入量(AI)給出，這代表維持健康人群中骨骼健康和正常鈣代謝的日常維生素D攝入量。AI通常設定為在具體年齡和性別群的幾乎所有成員中滿足或超過預防維生素D缺乏癥、佝僂病或骨軟化癥所需的量(或者211ng/mL)。維生素D的AI可以微克((ig)或國際單位(IU)列出。l(ig維生素D的生物活性設定為等于40IU。對于嬰兒、兒童和成人的維生素D的AI示于以下表1中。表1年齡兒童(嗎沃)男性(嗎/天)女性(嗎/天)妊娠(嗎沃)哺乳(嗎/天)出生13歲(=200IU)14~18歲(=200IU)(=200IU)(=200IU)(=200IU)19~50歲(=200IU)(=200IU)(=200IU)(=200IU)51~70歲10(=400IU)10(=400IU)71歲以上15(=600IU)15(=600IU)醫學研究院的食品和營養委員會已設定維生素D的可耐受最高攝入量(UL)為對于嬰兒至12個月齡為25|ig(1000IU),對于兒童、成人、懷孕和哺乳的婦女為50嗎(2000IU)。總的來說，UL設定為關于維生素D的不會對健康產生副作用的最大日攝入量。長期高于UL的攝入會增加對健康的副作用的風險。對于嬰兒、兒童和成人的維生素D的UL在以下表2中示出。15<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>其它報告表明95pg/天(=3800117)是觀察到副作用的最低劑量。本發明的組合物、方法和試劑盒用于治療需要補充維生素D的任何受治療者，無論是預防性地防止維生素D不足或缺乏，還是治療性地將低血清25(OH)維生素D濃度提高至正常范圍或以上。本發明的組合物和方法還用于預防或治療由低維生素D濃度導致的繼發性曱狀旁腺功能亢進癥。通常，低于5ng/mL的血清25(OH)D值表明與佝僂病和骨軟化癥有關的嚴重缺乏癥。盡管已建議30ng/mL作為正常范圍的低端，更新的研究表明PTH濃度和4丐吸收在血清總的25(OH)D濃度達到約40ng/mL時才為最佳[還參見Vieth,R.ProgBiophysMolBiol.2006Sep;92(l):26-32.]。文中所用術語"受治療者"包括人類、哺乳動物(例如狗、貓、嚙齒類動物、綿羊、馬、牛、山羊)、家養動物(veterinaryanimal)和動物園動物。需要補充維生素D的患者包括健康的受治療者和具有維生素D不足或缺乏風險的受治療者，例如，患有階段1、2、3、4或5的慢性腎病的受治療者；未飲用維生素D強化乳的嬰兒、兒童和成人(例如乳糖不耐受的受治療者，患有牛奶過敏性的受治療者，不食用牛奶的素食者和母乳喂養的嬰兒)；患有佝僂病的受治療者；深膚色的受治療者(例如，在美國，4%的白種女性維生素D缺乏，相比之下，42%的15-49歲年齡的非洲裔美國女性維生素D缺乏)；老年人(他們在日照時皮膚中合成維生素D的能力降低，并且還更可能待在室內)；機構化的成人(institutionalizedadult)(他們可能待在室內，包括患有阿爾茨海默病或精神病的受治療者)；遮蓋所有暴露皮膚的受治療者(諸如某些地區或文化的成員)；總是使用遮光劑的受治療者(例如使用陽光防護因子(SPF)為8的遮光劑使維生素D的產生降低95%，且更高的SPF可進一步降低皮膚維生素D產生)；患有脂肪吸收障礙綜合癥的受治療者(包括但不限于嚢胂性纖維化、膽汁淤積性肝病、其它肝病，膽嚢疾病、胰酶缺乏、克羅恩病、炎性腸病、口炎性腹瀉或乳糜瀉，或者外科去除部分或全部胃和/或腸)；患有炎性腸病的受治療者；患有克羅恩病的受治療者；已進行小腸切除術的受治療者；患有齒齦病的受治療者；服用提高維生素D分解代謝的藥物的受治療者，這些藥物包括苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平和利福平；服用降低維生素D吸收的藥物的受治療者，這些藥物包括消膽胺、考來替泊、奧利司他、礦物油和脂肪代用品；服用抑制維生素D活化的藥物的受治療者，包括酮康唑；服用降低鈣吸收的藥物的受治療者，包括皮質類固醇；患有肥胖癥的受治療者(沉積在身體脂肪堆積物中的維生素D更難以生物利用)；患有骨質疏松癥的受治療者和/或絕經后的婦女。根據醫學研究院關于維生素D飲食參照攝入量的報告，食品消耗數據表明對于年輕婦女和年長婦女的維生素D的中值攝入量低于現行的推薦值；數據表明多于50%的年輕和年長婦女未消耗推薦量的維生素D。可選擇地，患有腎性骨營養不良癥(包括骨軟化癥和嚢性纖維性骨炎)的受治療者的治療排除在本發明的方法外。在另一個方案中，本發明的組合物和方法用于維生素D-響應疾病，即維生素D、25(OH)D或活性維生素D(例如l,25(OH)2D)預防疾病發生或發D-響應疾病包括癌癥(例如乳癌、肺癌、皮膚癌、黑素瘤癌、結腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、前列腺癌和骨癌)。已觀察到將l，25(OH)2D誘導細胞分化和/或抑制體外細胞增殖成大量細胞。維生素.D-響應疾病還包括自身免疫疾病，例如，I型糖尿病、多發性硬化、風濕性關節炎、多肌炎、皮肌炎、硬皮病、纖維變性、毒性彌漫性甲狀腺胂、淋巴瘤性曱狀腺腫、急性或慢性移植排斥反應、急性或慢性移植物抗宿主病、炎性腸病、克羅恩氏病、系統性紅斑狼掩、斯耶格4侖氏綜合癥、濕滲和牛皮癬、皮炎，包括特應性皮炎、接觸性皮炎、過敏性皮炎和/或慢性皮炎。維生素D-響應疾病還包括其它炎性疾病，例如，譯喘、慢性阻塞性肺病、多嚢腎病(PKD)、多嚢卯巢綜合癥、胰腺炎、腎炎、肝炎，和/或感染。還報道了維生素D-響應疾病包括高血壓和心血管疾病。因此，本發明預期了有心血管疾病風險或患有心血管疾病的受治療者的預防性治療或治療性治療，例如，患有以下疾病的受治療者動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、腦血管病、周圍血管疾病、心肌4更塞、心肌缺血、腦缺血、中風、充血性心力衰竭、心肌癥、肥胖癥或其它體重異常、脂類異常(例如，高血脂、包括相關的糖尿病血脂異常和混合血脂異常低a-脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和低HDL(高密度脂蛋白))、代謝障礙(例如新陳代謝綜合癥、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰島素血癥、葡萄糖耐量降低、胰島素耐受、包括神經病、腎病、視網膜病、糖尿病足潰瘍和白內障的糖尿病并發癥)，和/或血松癥。本發明包括包含25-羥基維生素D2和25-維生素D3的口服、靜脈和局部制劑的組合物和給予這些制劑以治療25-羥基維生素D不足和缺乏癥，而不會導致與維生素D補充相關的嚴重副作用(維生素D毒性)的方法。本發明的組合物包括非常穩定的藥用制劑，在這些制劑中為了便于曰常口服將25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3合并于其中。公開的組合物在長期持續規則給藥后，產生穩定持續的25-羥基維生素D血液水平，并具有雙重意想不到的好處與迄今已知的維生素D或25-羥基維生素D的制劑相比，在恢復血液25-羥基維生素D至最佳濃度方面具有無以倫比的效果以及未被超越的安全性。在本發明的另一個實施方式中，可制備適于靜脈給藥的25-羥基維生素D2與25-羥基維生素D3組合的無菌、等滲制劑。為用于注射，這種制劑通18過將25-羥基維生素D2與25-羥基維生素D3溶解在無水乙醇、丙二醇或其它適宜溶劑中，并將所得溶液與表面活性劑、鹽和防腐劑在適宜體積的水中混合制備。這些制劑可直接給藥、或通過肝素固定(heparinlock)由注射器緩慢給藥，或通過加入到隨時間平穩輸入的更大體積的無菌溶液(例如生理鹽水溶液)中給藥。上述劑型還可包含佐劑，諸如保存或穩定化佐劑。它們還可包含其它有治療價值的物質或可包含本說明書和所附權利要求書中說明的一種以上的物質。有利地，根據以上說明的實施方式，維生素D2補充劑和維生素D3補充劑與其它治療試劑一起的組合可以每天1~200mcg的劑量口服或靜脈給藥，優選劑量總量為每天5~100mcg。如果本發明的化合物與其它治療試劑組合如，人們可選^奪口^給藥維生素D2補充劑和維生素D3補充劑與一種或多種4丐鹽(擬作為鈣補充劑或飲食磷酸鹽結合劑)、雙膦酸鹽、擬鈣劑(calcimimetics)、煙酸、鐵、磷酸鹽結合劑、活性維生素D固醇、升胰島素(glycemic)和高血壓控制劑，以及多種抗腫瘤藥。此外，人們可選擇與活性維生素D固醇、升胰島素和高血壓控制劑以及多種抗腫瘤藥一起靜脈給藥25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3,或者25-羥基維生素D和膽鈣化醇，或者25-羥基維生素D3和麥角鈣化醇。實際上，當所想要的目標是疾病狀態的治療時，可使用較高劑量的本發明的化合物，而較低劑量通常用于預防目的，應理解的是任何給定情況下給藥的具體劑量應根據將要給藥的具體化合物、要治療的疾病、受治療者的狀況和其它可改變藥物活性或受治療者響應的相關醫學因素調節，這對本領域技術人員是已知的。在上述服藥方法中包含維生素D3補充劑和維生素D2補充劑的組合使得產生的劑型用于安全地支持維生素D3和維生素D2內分泌系統。目前可用的口服維生素D補充劑和先前銷售的25-羥基維生素D3的口服劑型只支持一種或另一種系統。.通過以下實施例進一步解釋本發明，這些實施例不應理解為限制本發明的范圍。實施例1各種組合的25-羥基維生素D3和25-羥基維生素D2的聯合給藥降低了單獨使用25-羥基維生素D3治療觀察到的毒性。為了測定與單獨給予25-羥基維生素D3相比，與25-羥基維生素D3和25-羥基維生素D2—起聯合給藥相關的毒性的降低，用25-羥基維生素03和25-羥基維生素D2的各種組合對卯只雄性Sprague-Dawley大鼠(SD大鼠)靜脈給藥連續治療五天。在研究開始之前的一天，將大鼠隨機選擇、分成組并如表3中所示治療表3組25-羥基維生素D2用量(嗎/kg)25-羥基維生素D3用量(嗎/kg)動物數量/性別劑量體積(mL/kg)給藥頻率取血樣時間(hr)1006雄性0.8每天一次，連續5天，,爭脈注射給藥前，24h(第2天)和120h(第6天)20.100.3041.60560600.370.10.380.30.391.60.31060.31106120.16130.36141.661566對于各動物每天的治療，通過靜脈注射給藥適宜材料。每天的治療在每天的3小時范圍內進行。在治療的第一天(給藥前)和第二次劑量給藥前的第2天的24小時時間點(第一次注射的時間為0),從組1~15中動物20的頸靜脈導管采集血液(~lmL)到未保存的試管中。將血清分離出來，并轉移到新試管中，將新試管在約-80。C立即冷凍。在處死所有動物之前，在第6天的120小時時，從所有動物的頸靜脈導管采集血液(~2mL)至未保存的試管中。將血清分離出來，轉移到新試管中，并在約-80。C立即冷凍。同樣，在第6天120小時(最后一次給藥后24小時)時，所有動物通過吸入二氧化碳安樂死，用心臟穿刺法收集全部血液。將血液;故入未保存的(即紅色塞子的)試管中。將血清分離，轉移至新試管(lmL等分部分)并在約-8(TC立即冷凍。然后對所有動物進行尸體解剖。為了避免自溶變化，尸體的解剖檢查盡可能快進行。對于各個動物，尸體解剖由外部檢查以及內部"簡化"檢查構成，外部檢查包括所有臨床記錄的損傷參數。用高效液相色譜法釆用串聯質譜檢測法在血清樣品中測定首次給藥后的120小時時的總25-羥基維生素D的濃度。該方法用于測定血清中25-羥基維生素03和25-羥基維生素D2的單個濃度，且總濃度測定為以上濃度的總和。最后一次給藥后24h時，對從動物收集的血清分析25-羥基維生素D3、25-羥基維生素D2和它們的代謝物的濃度變化。在腎臟中測定CYP24誘導如下將八分之一(1/8)的腎臟切片并勻漿用于采用TRIzol法進行RNA分離。DNA合成后，通過實時RT-PCR使用特異性CYP24探針，估計Cyp24mRNA的水平，并針對GapdhmRNA標準化。圖1，25-羥基維生素D濃度，表示了當連續5天每天對大鼠以上述劑量單獨或組合給予25-輕基維生素D3時總的血清25-羥基維生素D的提高。表4,如下所示，表明了5天給藥研究后總的動物尸體解剖發現的結果。僅在接受最高劑量的單獨的25-羥基維生素D3(6jig/kg)的一組動物中觀察到嚴重的毒性癥狀(肺中有血液)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>圖2，血清鈣濃度，表明在接受了單獨的6pg/kg25-羥基維生素03的11組中觀察到達到的最高血清釣濃度。這些動物還具有總的尸體解剖中的毒性癥狀。通過25-羥基維生素D2的聯合給藥可降低或消除毒性，即使總的25-羥基維生素D劑量濃度超過6fig/kg。該研究結果表明通過25-羥基維生素D2的聯合給藥可降低或消除與25-羥基維生素D3劑量有關的毒性，包括血清鈣提高。即使小比例(1:60)的加入25-羥基維生素D2可顯著降低由25-羥基維生素D3引起的血清鈣的提高。在最極端的實例中，在5天的治療期間給予6)ag/kg25-羥基維生素03的動物表現出了高鈣血癥，治療過的6只動物中的4只尸體解剖時呈現出肺組織中有血。令人驚奇地，如果對動物用0.1)ig/kg25-羥基維生素D3和6|ig/kg25-羥基維生素D2聯合給藥，血清釣濃度達到正常且動物們不會呈現出任何毒性癥狀。即使對動物給藥的25-羥基維生素D的總量是25-羥基維生素D3誘發毒性的量的兩倍(6嗎/kg/天25-羥基維生素D3和6ng/kg/天25-羥基維生素D2),也能保持其安全性優點。這些研究論證了將25-羥基維生素D2用作25-羥基維生素D3治療中的保護劑。圖3中的數據表明與25-羥基維生素D3單獨給藥相比，25-羥基維生素Dg和25-羥基維生素D2的聯合給藥導致更小的CYP24的上調。因此，數據表明25-羥基維生素D3和25-羥基維生素D2—起聯合給藥比任何一種單獨給藥能更有效地提高25-羥基維生素D的血清濃度。實施例225-羥基維生素D3和25-羥基維生素D2的各種組合的聯合給藥降低了單獨使用25-羥基維生素D3治療觀察到的毒性的另一個研究。進行另一個研究以在102只雄性SD大鼠上評價與單獨給予25-羥基維生素D3相比，25-羥基維生素D3與25-羥基維生素D2聯合給藥的效果。將約3日齡、重量為約175250g的大鼠分成每六只雄性一組。根據以下表5，每天一次連續五天通過頸靜脈導管對這些組進行25-羥基維生素D3和25-羥基維生素D2各種組合(或者相同體積的對照賦形劑)的靜脈給藥。表治療組(昭/kg)動物數量/性另'J大鼠劑量體積(mL/kg)給藥頻率1.I武形劑2.25-鞋基維生素D3(4)3.25-羥基維生素D3(8)4.25-雍基維生素D3(4)+25-羥基維生素D2(0.2)5.25-羥基維生素D3(4)+25-羥基維生素D2(0.4)6.25-羥基維生素D3(4)+25-羥基維生素D2(0.8)7.25-羥基維生素D3(4)+25-輕基維生素D2(1.6)8.25-羥基維生素D3(4)+25-羥基維生素D2(2.4)9.25-羥基維生素D3(4)+25-羥基維生素D2(3)10.25-羥基維生素D3(4)+25-羥基維生素D2(4)11.25-羥基維生素D3(8)+25-羥基維生素D2(0.4)12.25-羥基維生素D3(8)+25-羥基維生素D2(0.8)13.25-羥基維生素D3(8)+25-羥基維生素D2(1.6)14.25-羥基維生素D3(8)+25-羥基維生素D2(3.2)15.25-羥基維生素D3(8)+25-羥基維生素D2(4.8)16.25-羥基維生素D3(8)+25-幾基維生素D2(6)17.25-羥基維生素D3(8)+25-羥基維生素D2(8)6只#:性正常裝有頸靜脈導0.8管每天一次連續五天，通過頸靜脈導管靜脈注射每天相似時間進行給藥，在最后一次給藥時間的三小時治療窗范圍內。24第0天(治療的第一天)采集血液用于分析，且每天監控動物兩次。所有組的動物在第5天，最后一次給藥后24小時安樂死，用心臟穿刺收集血液。對所有大鼠進行簡化尸體解剖。治療第5天時的大鼠的血清媽濃度顯示在圖6中并證實了上文對于實施例1說明的數據。例如，4嗎/kg或8(ig/kg劑量的單獨的25-羥基維生素D3導致高鈣血癥，而8嗎/kg25-幾基維生素D3與8|ig/kg25-羥基維生素D2的組合劑量得到正常的血清鈣濃度，表明了包含25-羥基維生素D2能減輕與25-羥基維生素D3相關的毒性。實施例3在用高劑量劑型的維生素D激素治療晚期前列腺癌患者中的療效和安全性研究。在用高劑量骨化三醇每周一次治療的患有晚期前列腺癌的患者的三個月研究中檢測25-羥基維生素D2口服制劑的療效和安全性。對于該研究，25-羥基維生素D2配制為包含在軟膠膠嚢中。將正在用高劑量骨化三醇和多西他賽進行治療的患有晚期前列腺癌的40個患者分成兩個相等的組。與每周的骨化三醇劑量一起，#1組接受2-20mcg之間的25-羥基維生素D2,而#2組接受安慰劑。參加之前，所有的受治療者提供兩份空腹晨血樣，這兩份血樣的取樣相隔至少一星期，以確定血清媽、血漿完整的PTH和血清25-羥基維生素D的治療前基線值。每星期給藥的骨化三醇給藥后24小時由各受治療者得到另外的空腹血樣和24小時的尿采集樣本，用于測定血清鈣和血清25-羥基維生素D。整個研究中，在飲食學專家的指導下，所有的受治療者堅持約1000~1500mg的元素4丐日攝入量(根據需要，由自己選擇的飲食和鈣補充劑中獲取)。當研究結束時，在對基線值適宜校正后按治療組和試驗劑型分析實驗數據。所有組預計對于血清25-羥基維生素D(范圍10.7~20.9ng/mL)和血清釣(范圍8.72~9.3lmg/mL)具有對等的平均基線值。預計在研究過程中在安慰劑(對照)組中觀察到增大的血清鈣的實驗平均值，而預計在該治療組中觀察到血清《丐濃度變化小很多(例如無變化或增加減少)。在給藥的第一個2~3個月期間，預計接受25-羥基維生素D2的治療組中的受治療者表現出逐漸增大的血清25-羥基維生素D濃度，然后達到穩定狀態濃度。預計在安慰劑組中比治療組中更頻繁地觀察到高4丐血癥(定義為血清鈣高于10.2mg/dL)的出現(Episode)。預期該研究的數據證明了用高劑量骨化三醇治療前列腺癌患者的治療中血清鈣的提高可通過將25-羥基維生素D2加入到治療計劃中來控制或完全減輕。實施例4呈現出維生素D缺乏的末期腎病患者中的療效和安全性研究在要求規律的血液透析和診斷為維生素D不足的患有末期腎病(ESRD)的患者的三個月研究中測試靜脈25-羥基維生素DV25-羥基維生素D2組合在恢復血清25-羥基維生素D至最佳濃度(>30ng/mL)中的療效和安全性。該研究中檢測的制劑是只包含20mcg25-羥基維生素D3自身(試驗制劑#1)或20mcg25-羥基維生素D3與10mcg25-羥基維生素D2組合(試驗制劑#2)中任意一種的水性等滲無菌溶液。一共75個健康的高加索、亞洲、西班牙和非洲裔-美國人受治療者參與該研究，他們全部進行至少四個月規律的血液透析并具有低于15ng/mL的血清25-羥基維生素D濃度。參與之前，所有受治療者提供兩份空腹晨血樣，兩份血樣的取樣相隔至少一星期，以確定血清鈣、血漿完整PTH和血清25-輕基維生素D的治療前基線值。在第1天的早晨，將受治療者隨機分到三個治療組中之一，且開始對他們用試驗制劑#1或#2或者用匹配的安慰劑每周給藥三次。所有給藥在規律的預定的血液透析期間進行，并通過逐步注射(1~5分鐘以上的時間內)到從血液透析裝置中出來的血液中。每隔一季度從各受治療者獲得其它空腹血樣和24-小時尿采集樣本用于測定血清4丐、血漿完整PTH和血清25-羥基維生素D。整個研究中，在飲食學專家的指導下，所有的受治療者堅持約1000~1500mg的元素鈣日攝入量(根據需要，由自己選擇的飲食和鈣補充劑中獲取)。當研究結束時，在對基線值適宜校正后按治療組和試驗劑型分析實驗數據。所有組預計對于血清25-羥基維生素D(范圍10.7~11.9ng/mL)、血漿完整PTH26(范圍:45.3~51.2pg/mL)和血清4丐(范圍8.72~9.31mg/mL)具有對等的平均基線值。預計在安慰劑(調節)組中觀察到任何一個實驗平均值在研究過程中都沒有明顯變化。在給藥的第一個3個月期間，預計接受25-羥基維生素D3自身或25-羥基維生素Dg/25-羥基維生素D2組合的兩個治療組中的受治療者表現出逐漸增大的血清25-羥基維生素D濃度，然后達到穩定狀態濃度。在接受25-羥基維生素D3的治療組中預計平均血清鈣由基線顯著增大，并預計顯著高于安慰劑組中觀察到的平均血清鈣。預計接受25-羥基維生素03/25-羥基維生素D2組合的治療組中的受治療者表現出的血清鈣濃度顯著低于對于只有25-羥基維生素D3自身的治療組觀察到的血清鈣濃度，但與安慰劑組中觀察到的血清鈣濃度沒有顯著不同。預計在只接受25-羥基維生素D3的治療組中更頻繁地觀察到高鈣血癥(定義為血清鈣高于10.2mg/dL)的出現。預期該研究的數據證明了在提高血清25-羥基維生素D方面，25-羥基維生素D3與25-羥基維生素D2組合的靜脈劑型與只由25-羥基維生素D3組成的劑型相比同等有效或更有效，而不會導致血清鈣濃度顯著提高。預計由該研究的結論支持將25-羥基維生素D3和25-羥基維生素D2組合是提高血清25-羥基維生素D濃度的安全方式。文中引用的所有專利、出版物和文獻通過引用完全合并于此。如果本發明和合并的專利、出版物和文獻有矛盾，應遵照本發明。權利要求1、一種治療方法，包括對受治療者聯合給予維生素D3補充劑和維生素D2補充劑。2、如權利要求1所述的方法，包括以治療有效量給予維生素D3補充劑，以及以能有效降低維生素D毒性的量給予維生素D2補充劑。3、根據前述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述維生素D3補充劑包括膽釣化醇、25-雍基維生素D3或它們的類似物。4、根據權利要求3所述的方法，其中所述維生素D3補充劑包括25-羥基維生素Dg或它的類似物。5、根據前述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述維生素D2補充劑包括麥角鈣化醇、25-羥基維生素D2或它們的類似物。6、根據權利要求5所述的方法，其中所述維生素D2補充劑包括25-羥基維生素D2或它的類似物。7、根據前述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述維生素D3補充劑包括1,25-羥基維生素Ds或它的類似物，且所述維生素D2補充劑包括1,25-羥基維生素D2或它的類似物。8、根據前述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述維生素D3補充劑與維生素D2補充劑的比例范圍為100:1~1:20。9、根據權利要求8所述的方法，其中所述維生素D3補充劑與維生素D2補充劑的比例至少為1:1。10、根據權利要求9所述的方法，其中所述維生素D3補充劑與維生素D2補充劑的比例至少為1.5:1。11、根據權利要求IO所述的方法，其中所述維生素D3補充劑與維生素D2補充劑的比例至少為2:1。12、根據前述權利要求中任意一項所述的方法，包括以大于liag/kg/天的量給予膽鈣化醇、以大于2pg/kg/天的量給予25-羥基維生素D3或者以大于嗎/kg/天的量給予1,25-二羥基維生素D3。13、根據前述權利要求中任意一項所述的方法，包括在相互間隔6小時內給予所述維生素D3補充劑和所述維生素D2補充劑。14、根據權利要求13所述的方法，包括首先給予所述維生素D3補充劑，然后在血清中可檢測到所述維生素D3補充劑或維生素D3補充劑的代謝產物時給予所述維生素D2補充劑。15、根據權利要求13所述的方法，包括首先給予維生素D2補充劑，然后在血清中可;f全測到所述維生素D2補充劑或維生素D2補充劑的代謝產物時給予所述維生素D3補充劑。16、根據前述權利要求中任意一項所述的方法，包括對診斷患有維生素D不足和/或缺乏的患者給予所述維生素D補充劑。17、根據前述權利要求中任意一項所述的方法，包括以足以提高和/或保持受治療者的血清25-羥基維生素D水平為至少30ng/mL的量給予所述維生素D才卜充齊。。18、根據前述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述受治療者是人。19、一種組合物，包括含有大于50嗎的25-羥基維生素D3和藥學可接受的賦形劑的單位劑量形式。20、如權利要求19所述的組合物，進一步包括維生素D2補充劑，所述維生素D2補充劑選自包括麥角鈣化醇、25-羥基維生素D2或前述麥角鈣化醇和25-羥基維生素D2中任何一種的類似物的組中。21、如權利要求20所述的組合物，其中所述維生素D2補充劑以能有效降低維生素D毒性的量存在。22、如權利要求20-21中任意一項所述的組合物，其中所述維生素D2補充劑包括25-羥基維生素D2。23、一種組合物，包括含有大于50(ig膽鉤化醇和藥學可接受的賦形劑的單位劑量形式。24、如權利要求23所述的組合物，進一步包括維生素D2補充劑，所述維生素D2補充劑選自包括麥角4丐化醇、25-羥基維生素D2或前述麥角鉤化醇和25-羥基維生素D2中任何一種的類似物的組中。25、如權利要求24所述的組合物，其中所述維生素D2補充劑以能有效降低維生素D毒性的量存在。26、如權利要求24~25中任意一項所述的組合物，其中所述維生素D2補充劑包括麥角鈣化醇。27、根據前述權利要求中任意一項所述的組合物，所述組合物包括維生素D3補充劑和維生素D2補充劑，其中所述維生素D3補充劑與維生素D2補充劑的比例范圍為100:1~1:20。28、根據權利要求27所述的組合物，其中所述維生素D3補充劑與維生素D2補充劑的比例至少為1:1。29、根據權利要求29所述的組合物，其中所述維生素D3補充劑與維生素D"卜充劑的比例至少為1.5:1。30、根據權利要求30所述的方法，其中所述維生素D3補充劑與維生素D2補充劑的比例至少為2:1。31、一種試劑盒，包括維生素D3補充劑和維生素D2補充劑中的至少一種，以及對受治療者共給予所述補充劑的說明。32、如權利要求31所述的試劑盒，其中所述維生素D補充劑和所述維生素D2補充劑中至少一種包括25-羥基維生素D化合物。33、如權利要求32所述的試劑盒，包括25-羥基維生素D3。34、根據前述權利要求中任意一項所述的試劑盒，進一步包括對人類受治療者給予所述補充劑的說明。35、根據前述權利要求中任意一項所述的試劑盒，進一步包括對診斷為維生素D不足和/或缺乏的患者給予所述補充劑的說明。36、根據前述權利要求中任意一項所述的試劑盒，其中所述補充劑中的至少一種為單位劑量形式。全文摘要本發明涉及降低與維生素D3、維生素D3的25-羥基化和1-羥基化形式及其類似物給藥相關的毒性的方法和組合物。文檔編號A61K31/59GK101668532SQ200880013367公開日2010年3月10日申請日期2008年4月25日優先權日2007年4月25日發明者克里斯丁·F·黑爾維希,薩米爾·P·塔巴什,馬丁·P·佩特科維奇申請人:賽特克羅公司