專利名稱：藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺，或其活性代謝產物，或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的劑型(form)以及制備和使用它們的方法。
背景技術：
水不溶性藥物在開發用于口服給藥的合適劑型(dosage form)中對制劑科學家具有許多問題。化合物的溶解性、溶出度和滲透性都影響藥物的生物利用度。盡管已研究向制劑中摻入某些賦形劑以提高滲透性，但其結果是不確定的且沒有被廣泛接受用作改善水不溶性藥物候選物的生物利用度的手段。藥物的微粉化是已建立的工藝平臺，其通過粒徑的減少和表面積的相應增加改善溶出度，從而可能改善生物利用度。加工和物理穩定性，例如過度絮凝或團聚，是微粉化平臺存在的問題。其它技術如與環糊精和脂質-基制劑復合通常有局限性，其降低藥物負載。分散于聚合物載體中的不溶藥物的固體分散體提供了改善口服生物利用度的手段。該藥物通常以其無定形存在，且如果以分子水平分散，則將粒徑減少到極限和改善溶出度和溶解性，即表面積最大且無需克服晶體堆積能。存在一些方法用于產生固體分散體，包括噴霧干燥和熱熔融擠出，都具有一些制造問題。在使用固體分散體輸送水不溶性藥物候選物中的一些問題是難以將固體分散體加工成合適的藥物產品和缺乏與無定形藥物相關的藥物產品所需的合適的物理穩定性，該要求的物理穩定性為在室溫和室內濕度至少為2年。因此，需要具有改善的物理穩定性和加工性的水不溶性藥物的其它固體分散體。
發明簡述 申請人:已經發現某些固體形式，例如，(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的固體分散體提供理想的性質，包括溶解性、生物利用度和穩定性(例如，物理和化學穩定性)。
在一方面，本發明的特征為包含式I化合物和HPMCAS的固體分散體，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，該活性代謝產物為(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，式I化合物與HPMCAS的比例為約1∶5至約5∶1，例如，約1∶3至約3∶1，示例的比例包括約1∶1或約3∶1，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，該分散體基本是均勻的。在一些實施方案中，該分散體具有單一的Tg。在一些實施方案中，該分散體在25℃、60％相對濕度下保持單一的Tg至少2周。在一些實施方案中，該分散體在40℃、75％相對濕度下保持單一的Tg至少2周。在一些實施方案中，該分散體在25℃、90％相對濕度下保持單一的Tg至少2周。
在一些實施方案中，在約50％至約90％相對濕度下該Tg比25℃高至少約50K。在一些實施方案中，在約60％至約75％相對濕度下該Tg比25℃高至少約50K。在一些實施方案中，在25℃、60％相對濕度時該Tg為約98℃至約102℃。
在一些實施方案中，該分散體包含至少一個富含式I化合物的非均勻區域，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，該分散體包含至少一個富含(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的非均勻區域。
在一些實施方案中，在固體分散體中至少約50％的式I化合物為無定形的，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺，例如，在固體分散體中至少約75％的式I化合物為無定形的，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺，或固體分散體中基本上所有式I化合物為無定形的，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，該HPMCAS在pH≥5.5溶解，例如，在pH≥6.0溶解，或在pH≥6.5溶解。在一些實施方案中，該HPMCAS為HPMCAS-LF。
在一些實施方案中，該分散體還包含表面活性劑。在一些實施方案中，該表面活性劑為陰離子表面活性劑。在一些實施方案中，所述表面活性劑在分散體中存在的量為約0.1％至約20％，例如，約1％至約10％。在一些實施方案中，該表面活性劑選自月桂基硫酸鈉和多庫酯鈉。
在一些實施方案中，該分散體還包含多種表面活性劑。
在一些實施方案中，該分散體包含另外的聚合物，例如，水溶性聚合物如PVP。在一些實施方案中，HPMCAS與PVP的比例為約5∶1至約1∶5，例如約3∶1至1∶3，或1∶1。
在一些實施方案中，該分散體包含(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，該分散體基本上不含(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的活性代謝產物。
在一些實施方案中，當給予受試者時式I化合物(該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺)的AUC為在未分散的制劑中式I化合物(該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺)的AUC的至少約1.25倍，例如，至少約1.5倍，至少約2倍，至少約2.5倍，至少約3倍，至少約4倍，至少約5倍或至少約10倍。
在一些實施方案中，式I化合物基本上為無定形的且在40℃/75％相對濕度下保持基本無定形達2周，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。在一些實施方案中，式I化合物基本上為無定形的且在25℃/90％相對濕度下保持基本無定形達2周，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一方面，本發明的特征為包含式I化合物和PVP的固體分散體，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺，其中固體分散體中式I化合物的重量百分比為至少約50％重量，例如至少約55％重量，60％重量，65％重量，70％重量，75％重量，80％重量，85％重量或90％重量，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，該活性代謝產物為(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，式I化合物、優選(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺與PVP的比例為約1∶1至約5∶1，例如，約2∶1至約4∶1，示例的比例包括約1∶1或約3.5∶1。
在一些實施方案中，該分散體基本是均勻的。
在一些實施方案中，在約50％至約90％相對濕度下該Tg比25℃高至少約50K，例如，在約60％至約75％相對濕度下該Tg比25℃高至少約50K。
在一些實施方案中，該Tg在25℃和60％相對濕度下為至少約100℃，例如，該Tg為約115℃至約155℃。
在一些實施方案中，該分散體具有單一的Tg。在一些實施方案中，該分散體在25℃、60％相對濕度下保持單一的Tg至少2周。在一些實施方案中，該分散體在40℃、75％相對濕度下保持單一的Tg至少2周。在一些實施方案中，該分散體在25℃、90％相對濕度下保持單一的Tg至少2周。
在一些實施方案中，該分散體包含至少一個富含式I化合物的非均勻區域，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，該分散體包含至少一個富含(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的非均勻區域。
在一些實施方案中，固體分散體中至少約50％的式I化合物為無定形的，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺，例如，固體分散體中至少約75％的式I化合物為無定形的，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺，或固體分散體中基本上所有式I化合物為無定形的，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，所述PVP為K29/32。在一些實施方案中，所述PVP的分子量為約30,000至約100,000道爾頓。
在一些實施方案中，該分散體還包含表面活性劑，例如，陰離子表面活性劑。在一些實施方案中，所述表面活性劑在分散體中存在的量為約0.1％至約20％重量，例如，約1％至約10％重量。在一些實施方案中，該表面活性劑選自月桂基硫酸鈉和多庫酯鈉。在一些實施方案中，該分散體包含多種表面活性劑。
在一些實施方案中，該分散體還包含另外的聚合物，例如，水溶性聚合物如HPMCAS。
在一些實施方案中，該分散體包含(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，該分散體基本上不含(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的活性代謝產物。
在一些實施方案中，當給予受試者時，式I化合物(該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺)的AUC為未分散的制劑中的式I化合物(該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺)的AUC的至少約1.25倍，例如，至少約1.5倍，至少約2倍，至少約2.5倍，至少約3倍，至少約4倍，至少約5倍或至少約10倍。
在一些實施方案中，式I化合物基本上為無定形的且在40℃/75％相對濕度保持基本無定形達2周，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。在一些實施方案中，式I化合物基本上為無定形的且在25℃/90％相對濕度保持基本無定形達2周，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一方面，本發明的特征為式I化合物和聚合物的固體分散體，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，該分散體包含(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。在一些實施方案中，該分散體包含(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，該聚合物為水溶性聚合物，例如，HPMCAS或PVP。
在一些實施方案中，該分散體基本是均勻的。
在一些實施方案中，在約50％至約90％相對濕度下該Tg比25℃高至少約50K。在一些實施方案中，在約60％至約75％相對濕度下該Tg比25℃高至少約50K。
在一些實施方案中，該分散體具有單一的Tg。在一些實施方案中，該分散體在25℃、60％相對濕度下保持單一的Tg至少2周。在一些實施方案中，該分散體在40℃、75％相對濕度下保持單一的Tg至少2周。在一些實施方案中，該分散體在25℃、90％相對濕度下保持單一的Tg至少2周。
在一些實施方案中，該分散體包含至少一個富含(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的非均勻區域。在一些實施方案中，該分散體包含至少一個富含(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的非均勻區域。
在一些實施方案中，固體分散體中至少約50％的(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺為無定形的，例如，固體分散體中至少約55％，至少約60％，至少約65％，至少約70％，至少約75％，至少約80％，至少約85％，至少約90％，至少約95％或基本上所有(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺為無定形的。
在一些實施方案中，固體分散體中至少約50％的(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺為無定形的，例如，固體分散體中至少約55％，至少約60％，至少約65％，至少約70％，至少約75％，至少約80％，至少約85％，至少約90％，至少約95％或基本上所有(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺為無定形的。
在一些實施方案中，該分散體還包含表面活性劑，例如，陰離子表面活性劑如月桂基硫酸鈉或多庫酯鈉(docusate sodium)。在一些實施方案中，所述表面活性劑在分散體中存在的量為約0.1％至約20％，例如，約1％至約10％。
在一些實施方案中，該分散體包含多種表面活性劑。
在一些實施方案中，該分散體還包含另外的聚合物，例如，水溶性聚合物。
在一些實施方案中，當給予受試者時(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的AUC為未分散的制劑中的(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的AUC的至少約1.25倍，例如，至少約1.5倍，至少約2倍，至少約2.5倍，至少約3倍，至少約4倍，至少約5倍或至少約10倍。
在一些實施方案中，當給予受試者時(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的AUC為未分散的制劑中(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的AUC的至少約1.25倍，例如，至少約1.5倍，至少約2倍，至少約2.5倍，至少約3倍，至少約4倍，至少約5倍或至少約10倍。
在一些實施方案中，該(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺基本上為無定形的且在40℃/75％相對濕度保持基本無定形達2周。在一些實施方案中，該(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺基本上為無定形的且在40℃/75％相對濕度保持基本無定形達2周。
在一方面，本發明的特征為本文所述的分散體(例如式I化合物的分散體)的固體劑型。
在一方面，本發明的特征為用式I化合物和聚合物包衣(coat)的顆粒，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，該顆粒為蔗糖顆粒(non-pariel)、乳糖顆粒(lactoseprill)、微晶纖維素或淀粉。
在一些實施方案中，該活性代謝產物為(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。在一些實施方案中，該活性代謝產物為(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，至少部分式I化合物分散于聚合物中，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物。在一些實施方案中，該分散體基本是均勻的。在一些實施方案中，分散體的Tg在約60％至約75％相對濕度下比室溫高至少約40K。在一些實施方案中，分散體的Tg為約65℃至約155℃。在一些實施方案中，該分散體具有單一的Tg。在一些實施方案中，式I化合物基本上為無定形的，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物，且該分散體在25℃60％相對濕度下具有單一的Tg達至少15個月。在一些實施方案中，該分散體包含至少一個富含式I化合物的非均勻區域，該式I化合物優選(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。在一些實施方案中，該分散體包含至少一個富含(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的非均勻區域。在一些實施方案中，分散體中至少約50％的式I化合物為無定形的，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺，例如，分散體中至少約55％，至少約60％，至少約65％，至少約70％，至少約75％，至少約80％，至少約85％，至少約90％，至少約95％或基本上所有式I化合物為無定形的，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。在一些實施方案中，該分散體還包含表面活性劑，例如，陰離子表面活性劑如月桂基硫酸鈉和多庫酯鈉。在一些實施方案中，所述表面活性劑在分散體中存在的量為約0.1％至約20％，例如，約1％至約10％。在一些實施方案中，該分散體包含多種表面活性劑。
在一些實施方案中，當給予受試者時式I化合物(該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺)的AUC為未分散的制劑中式I化合物(該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺)的AUC的至少約1.25倍，例如，至少約1.5倍，至少約2倍，至少約2.5倍，至少約3倍，至少約4倍，至少約5倍或至少約10倍。
在一些實施方案中，該聚合物為水溶性聚合物。
在一些實施方案中，該聚合物為HPMCAS。在一些實施方案中，分散體中式I化合物與HPMCAS的比例為約1∶5至約5∶1，例如，約1∶3至約3∶1；示例的比例包括約1∶1，或約3∶1，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物。在一些實施方案中，該HPMCAS在pH≥5.5溶解，例如，在pH≥6.0溶解或在pH≥6.5溶解。在一些實施方案中，該HPMCAS為HPMCAS-LF。
在一些實施方案中，該顆粒進一步被另外的聚合物、如水溶性聚合物包衣。
在一些實施方案中，所述聚合物為PVP。在一些實施方案中，分散體中式I化合物與PVP的比例為約1∶5至約5∶1，例如，約1∶3至約3∶1；示例的比例包括約1∶1或約3∶1，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。在一些實施方案中，固體分散體中式I化合物的重量百分比為至少約50％，例如，至少約55％，至少約60％，至少約65％，至少約70％或至少約75％，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。在一些實施方案中，式I化合物與PVP的比例為約1∶1至約5∶1，例如，約2∶1至約4∶1；示例的比例包括約1∶1或約3.5∶1，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。在一些實施方案中，所述PVP為K29/32。
在一些實施方案中，所述顆粒包含(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，所述顆粒基本上不含(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的活性代謝產物。
在一些實施方案中，式I化合物基本上為無定形的且在40℃/75％相對濕度下保持基本無定形達2周，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。在一些實施方案中，式I化合物基本上為無定形的且在25℃/90％相對濕度下保持基本無定形達2周，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一方面，本發明的特征為包含本文所述的顆粒本文所述的分散體的固體劑型。
在一些實施方案中，所述制劑進一步包含一種或多種賦形劑、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑和/或表面活性劑。
在一些實施方案中，所述劑型為片劑。在一些實施方案中，所述劑型為膠囊。
在一些實施方案中，所述劑型還包含包衣，例如，腸溶聚合物如纖維素聚合物。
在一些實施方案中，固體劑型包含約20mg式I化合物，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。在一些實施方案中，固體劑型包含約40mg式I化合物，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。在一些實施方案中，固體劑型包含約160mg式I化合物，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。在一些實施方案中，固體劑型包含約320mg式I化合物，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，固體劑型包含 (2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺； PVP； DOSS； 微晶纖維素； 交聯羧甲基纖維素； SLS；和 硬脂酸鎂。
在一些實施方案中，該(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和PVP形成固體分散體。
在一些實施方案中，固體劑型包含 約20至約30％重量的(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺； 約20至約30％重量的PVP； 約0.2至約1.0％重量的DOSS； 約30至約50％重量的微晶纖維素； 約5至約10％重量的交聯羧甲基纖維素； 約0.5至約3％重量的SLS；和 約1至約2％重量的硬脂酸鎂。
在一些實施方案中，固體劑型包含 約25％重量的(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺； 約25％重量的PVP； 約0.6％重量的DOSS； 約40％重量的微晶纖維素； 約7.5％重量的交聯羧甲基纖維素； 約1％重量的SLS；和 約1.5％重量的硬脂酸鎂。
在一些實施方案中，固體劑型包含 (2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺； HPMCAS； 微晶纖維素； 磷酸二鈣 交聯羧甲基纖維素； SLS； 二氧化硅；和 硬脂酸鎂。
在一些實施方案中，該(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和 HPMCAS形成固體分散體。
在一些實施方案中，固體劑型包含 約20至約30％重量的(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺； 約20至約30％重量的HPMCAS； 約15至約25％重量的微晶纖維素； 約15至約25％重量的磷酸二鈣 約2至約8％重量的交聯羧甲基纖維素； 約0.2至約0.8％重量的SLS； 約0.2至約0.8％重量的二氧化硅；和 約1至約2％重量的硬脂酸鎂。
在一些實施方案中，固體劑型包含 約25％重量的(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺； 約25％重量的HPMCAS； 約21％重量的微晶纖維素； 約21％重量的磷酸二鈣 約5％重量的交聯羧甲基纖維素； 約0.5％重量的SLS； 約0.5％重量的二氧化硅；和 約1.5％重量的硬脂酸鎂。
在一些實施方案中，固體劑型包含 (2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺； PVP； DOSS； 微晶纖維素；和 SLS。
在一些實施方案中，該(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和PVP包衣在微晶纖維素上。
在一些實施方案中，該(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和PVP形成固體分散體。
在一些實施方案中，固體劑型包含 約20％至約30％重量的(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺； 約7％至約10％重量的PVP； 約0.1％至約0.5％重量的DOSS； 約60％至約70％重量的微晶纖維素；和 約0.2％至約0.8％重量的SLS。
在一些實施方案中，固體劑型包含 約27％重量的(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺； 約8％重量的PVP； 約0.3％重量的DOSS； 約64％重量的微晶纖維素；和 約0.5％重量的SLS。
在一些實施方案中，固體劑型包含 (2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺； DOSS； SLS； PVP； 交聯羧甲基纖維素； 乳糖； 交聯聚乙烯吡咯烷酮；和 硬脂酸鎂。
在一些實施方案中，其中(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和PVP包衣在乳糖上。
在一些實施方案中，其中(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和PVP形成固體分散體。
在一些實施方案中，固體劑型包含 約25％至約35％重量的(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺； 約3％至約5％重量的DOSS； 約1％至約3％重量的SLS； 約7％至約11％重量的PVP； 約8％至約12％重量的交聯羧甲基纖維素； 約25％至約45％重量的乳糖； 約5％至約9％重量的交聯聚乙烯吡咯烷酮；和 約0.2％至約0.8％重量的硬脂酸鎂。
在一些實施方案中，固體劑型包含 約29％重量的(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺； 約4％重量的DOSS； 約2％重量的SLS； 約9％重量的PVP； 約10％重量的交聯羧甲基纖維素； 約38％重量的乳糖； 約7％重量的交聯聚乙烯吡咯烷酮；和 約0.5％重量的硬脂酸鎂。
在一方面，本發明的特征為制備用式I化合物包衣的載體的方法，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺，該方法包括 提供包含式I化合物的顆粒，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺 將該顆粒混懸在包含水溶性聚合物的水性溶液中；和 將該顆粒噴涂在載體上以提供用式I化合物和水溶性聚合物包衣的載體，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，式I化合物基本上為無定形的，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，該溶劑為甲醇。
在一些實施方案中，該水溶性聚合物為PVP。在一些實施方案中，該水溶性聚合物為HPMCAS。
在一些實施方案中，該載體包括乳糖顆粒。在一些實施方案中，該載體包括微晶纖維素。
在一方面，本發明的特征為制備包含式I化合物的顆粒的方法，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺，該方法包括 將式I化合物(該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺)溶解在溶劑和聚合物中以提供式I化合物(該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺)和聚合物的溶液； 噴霧干燥該溶液以提供包含式I化合物和聚合物的分散體，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，分散體中的聚合物為PVP。在一些實施方案中，分散體中的聚合物為HPMCAS。
在一些實施方案中，溶解式I化合物和聚合物的溶劑選自乙酸乙酯、甲醇、丙酮和乙醇，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，溶解式I化合物和聚合物的溶劑為甲醇或乙醇，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，溶解式I化合物和聚合物的溶劑為有機溶劑混合物，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，所得顆粒的松密度(bulk density)為約0.20g/ml至約0.30g/ml。
在一些實施方案中，所得顆粒的D50小于約1μm。
在一些實施方案中，噴霧干燥器的T出口為約70℃至約150℃。
在一些實施方案中，式I化合物和聚合物在溶液中的固體負載量為約1％至約20％重量，例如，約5％重量，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一方面，本發明的特征為治療NK-1相關疾病的方法，該方法包括向受試者給藥本文所述的顆粒或分散體。
在一些實施方案中，將式I化合物給予已經進食的受試者，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，本發明的特征為將式I化合物給予在至少給藥前1小時沒有進食或給藥后兩小時不進食的受試者，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，將式I化合物給予在給藥前60分鐘內已進食或給藥后120分鐘內將進食的受試者，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，該方法包括給藥包含約1至約1000mg的式I化合物的劑量，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，該方法包括給藥包含約40mg式I化合物的劑量，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，該方法包括給藥包含約320mg式I化合物的劑量，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，式I化合物每天給藥一次，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，式I化合物每天給藥兩次，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，式I化合物每天給藥三次，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，式I化合物與其它治療劑一起給藥，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，式I化合物和其它治療劑以組合劑型(combineddosage form)給藥，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，式I化合物口服給藥，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
在一些實施方案中，式I化合物局部給藥，該式I化合物優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
藥物的無定形形式相比結晶形式會具有不同的性質。為改善無定形固體(其通常比晶體形式較不穩定)的穩定性，可使用聚合物或聚合物混合物以與藥物一起形成無定形的固體分散體體系。在一些實施方案中，可配制“固體溶液”(其為不隨時間相分離的體系)或固體分散體，其中在環境溫度下在藥學顯著的長時間(例如，兩年)內藥物的重結晶被限制或減緩。
相對于給藥未分散的式I化合物(優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺)，例如，結晶的式I化合物(優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺)，口服給藥式I化合物(優選為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺)的固體分散體可提供改善的生物利用度。在一些實施方案中，這些固體分散體為固態且可方便儲存和給藥。固體分散體的制造可通過選擇有機溶劑或溶劑混合物(例如，甲醇，丙酮等)而進行和成功放大。在一些實施方案中，固體分散體可具有改善的化學和物理穩定性。例如，在一些情況中該固體分散體可在常規儲存條件(室溫)化學和/或物理穩定的達至少1年，例如，至少15個月，18個月，2年或更長。
本發明一種或多種實施方案的細節在以下說明中闡述。其它本發明的特征、目的和優點根據說明書和權利要求將是明顯的。
發明詳述 本發明發現多種因素和成分對藥物組合物的穩定性和生物利用度是重要的，尤其是包含水不溶性藥物的固體分散體的制劑。因此本發明提供固體分散體的制劑和制備這些制劑的方法。
式I化合物 本文的固體分散體包含式I化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
其中X為CH、N或N-O；Y為CH、N或N-O；Z為鹵素，優選氯；且R為H或OH。在一些優選的實施方案中，X為CH或N(例如，CH)；Y為N或N-O且R為H。在一些優選的實施方案中，X為CH、N；Y為CH、N或N-O；Z為鹵素；優選氯和R OH。式I包括可通過代謝途徑在體內形成的化合物，其也包括在本文中作為本文所述的固體分散體的成分。示例性活性代謝產物包括(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
優選的式I化合物包括以下(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺；(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺；(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺；(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺；或(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其鹽或溶劑化物。具有下式的(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺
為高度優選的式I化合物的實施方案。
本文所述的化合物包括其各種固體形式，包括其多晶型形式、溶劑化物和鹽。本文所述的化合物也可包括其互變異構形式。
式I化合物的分散體 本文描述了包含式I化合物或其活性代謝產物，和聚合物，如水溶性聚合物的分散體。優選聚合物包括HPMCAS和PVP。
如本文所述，“分散體”是指分散體系，其中一種物質，分散相，以離散單元分布，遍及第二種物質(連續相或載體)。分散相的離散單元的尺寸可明顯改變(例如納米尺寸至幾微米尺寸的單一分子至膠體顆粒)。通常，該分散相可為固體、液體或氣體。在固體分散體的情況下，該分散相和連續相都為固體。在藥物應用中，固體分散體可包括在無定形聚合物(連續相)中的結晶藥物(分散相)，或者在無定形聚合物(連續相)中的無定形藥物(分散相)。在一些實施方案中，無定形的固體分散體包括構成分散相的聚合物，和構成連續相的藥物。
術語″無定形的固體分散體″通常指兩種或多種成分的固體分散體，通常為藥物和聚合物或聚合物組合的固體分散體，但可包含其它成分如表面活性劑或其它藥物賦形劑，其中藥物為無定形相(例如，其中基本上所有藥物為無定形相)，且無定形藥物的物理穩定性和/或溶出度和/或溶解性通過其它成分所增強。
示例性固體分散體為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺與HPMCAS或PVP的共沉淀物或共熔體。“共沉淀物”為將藥物和聚合物溶解在溶劑或溶劑混合物中并將溶劑或溶劑混合物去除后得到的產物。有時該聚合物可混懸于溶劑或溶劑混合物中。該溶劑或溶劑混合物包括有機溶劑和超臨界流體(supercritical fluids)。在一些情況下，該固體分散體通過添加藥物溶液和固體聚合物然后混合和去除溶劑而制備。為去除溶劑，可施加真空干燥、噴霧干燥、盤式干燥、凍干和其它干燥方法。根據本發明，使用合適的加工參數施加這些方法的任一種，將提供在最終固體分散體產物中的無定形狀態的(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
包含HPMCAS和/或PVP的分散體 固體分散體可具有任何適于藥物用途的形式。例如，該固體分散體可為粉末形式，或在基質上的包衣(例如，該固體分散體可噴涂在顆粒如乳糖或微晶纖維素上)。
聚合物與式I化合物的比例影響固體分散體的性質。例如，如果聚合物與式I化合物的比例相對高，式I化合物將易于形成分子分散體或具有非常小的水不溶性藥物(其分散于水溶性聚合物相中)區域(domains)的分散體。然而，如果聚合物與式I化合物的比例更高，水不溶性藥物在固體分散體中的濃度會降低，從而在包含固體分散體的藥物組合物中需要大量的固體分散體。此外，低濃度的式I化合物可降低式I化合物在患者中的吸收率。
如果聚合物與式I化合物的比例相對低，式I化合物將易于形成式I化合物在聚合物相中的區域的分散體，而不是式I化合物在聚合物中的分子分散體。然而，如果聚合物與式I化合物的比例太低，該式I化合物的分散的區域會非常大，使得在患者中藥物的溶出度和吸收將會降低，從而降低式I化合物的生物利用度。聚合物與式I化合物的合適比例將取決于化合物、聚合物、預期的用途。
示例性固體分散體包含式I化合物，如(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和HPMCAS。
式I化合物相對HPMCAS的量可改變。例如，該分散體可主要為式I化合物，主要為HPMCAS，或式I化合物和HPMCAS相對均等的平衡。可改變式I化合物與聚合物的比例以改變固體分散體的特征。例如，在一些實施方案中，優選具有一定比例的式I化合物與聚合物以提供均勻的分散體，而在一些實施方案中，具有一定比例的式I化合物與聚合物以提供富含式I化合物的區域。示例性的式I化合物與HPMCAS的比例包括約1∶20至約5∶1，例如，約1∶4至約4∶1，約1∶2至約3∶1，例如，約1∶1。
在另一實施方案中，固體分散體的組合物可包含式I化合物和聚合物如HPMCAS和PVP的組合。HPMCAS∶PVP的示例性比例包括約5∶1，4∶1，3∶1，2∶1，1.5∶1，1∶1，1∶1.5，1∶2，1∶3，1∶4或1∶5。可調整該聚合物比例以優化固體分散體的物理穩定性和/或可制造性(即流動、壓實等)。
另一示例性固體分散體包含式I化合物，如(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺或其活性代謝產物、或(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和PVP，其中分散體中式I化合物的量為至少約25％，例如，至少約30％，至少約35％，至少約40％，至少約45％，至少約50％，至少約55％，至少約60％，至少約65％，至少約70％，至少約75％，至少約80％，至少約85％，至少約90％或更大。式I化合物與PVP的示例性比例包括約1∶2至約5∶1，例如，約1∶1至約4∶1。在一些優選實施方案中，式I化合物和PVP存在的比例為約1∶1或約3.5∶1。
式I化合物和聚合物的分散體 本文包括含式I化合物和聚合物(如水溶性聚合物)的分散體。例如，(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和聚合物的分散體或(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和聚合物的分散體在此公開。
示例性聚合物包括水溶性聚合物。術語″水溶性聚合物″是指任何天然或合成的聚合物，其在20℃對水溶性聚合物的2％水性溶液測量的表觀粘度小于100mPs·s。合適水溶性聚合物的非限制性實例包括纖維素醚如甲基纖維素，羥基甲基纖維素，羥基乙基纖維素，羥基丙基纖維素，羥基丁基纖維素，羥基乙基甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，羧基甲基纖維素，羧基甲基纖維素鈉和羧基甲基乙基纖維素；纖維素酯如乙酸琥珀酸羥基丙基甲基纖維素(HPMCAS)，乙酸1，2，4-苯三酸纖維素(CAT)，醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)，醋酸鄰苯二甲酸羥基丙基纖維素(HPCAP)，醋酸鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素(HPMCAP)和醋酸鄰苯二甲酸甲基纖維素(MCAP)；淀粉；果膠如羧基甲基支鏈淀粉鈉；甲殼質衍生物如殼聚糖；多糖如海藻酸，及其堿金屬和銨鹽；角叉菜膠；半乳甘露聚糖；黃蓍膠；瓊脂；阿拉伯膠；瓜爾膠；黃原膠；聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸及其鹽；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物；和聚烯化氧如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯和環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物。
式I化合物和聚合物的比例包括上述的那些比例，例如包含HPMCAS和/或PVP的分散體。
其它成分 其它藥學可接受的成分也可包含在本文所述的分散體中，如表面活性劑或另外的聚合物，例如水溶性聚合物。
表面活性劑 通常表面活性劑在分散體中的存在量為約0.1至約20％重量，例如，約1至約15％重量(例如，約9％)，例如，約0.5至約10％，約0.5至約5％，或約1至約2％。式I化合物與表面活性劑的重量比為約300∶1至約1∶1，例如，約50∶1至約20∶1，例如，約25∶1或約4∶1。
合適的表面活性劑包括陰離子表面活性劑，陽離子表面活性劑和非離子表面活性劑。陰離子表面活性劑為具有負電荷的兩親性分子。合適的陰離子表面活性劑的非限制性實例包括烷基、芳基或芳基烷基的羧酸鹽、磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，或酰化蛋白質水解產物。合適的羧化表面活性劑包括，例如，皂(即，脂肪酸鹽)、膽汁鹽、聚烷氧基羧酸鹽和N-酰基肌氨酸鹽。合適的磺化表面活性劑包括，例如烷基磺酸鹽，烷基苯磺酸鹽，烷基芳烴磺酸鹽(alkylarenesulfonates)，短鏈木質素硫酸鹽，萘磺酸鹽，α-烯烴磺酸鹽，石油磺酸鹽，和具有酯、酰胺或醚連接基的磺酸鹽。合適的硫酸化表面活性劑包括，例如脂肪醇的硫酸酯，硫酸化烷基酚，硫酸化的酸(sulfated acids)，酰胺，和酯，以及硫酸化天然油和脂肪。合適的膦酸化表面活性劑包括正磷酸的脂肪醇單和二酯。
在一些實施方案中，優選陰離子表面活性劑。示例的陰離子表面活性劑包括，例如，脂肪酸鹽如己酸鈉，辛酸鈉，癸酸鈉，月桂酸鈉，肉豆蔻酸鈉，肉豆蔻腦酸鈉，棕櫚酸鈉，棕櫚油酸鈉，油酸鈉，蓖麻油酸鈉，亞油酸鈉，亞麻酸鈉，硬脂酸鈉，月桂基硫酸鈉(SLS)，十四烷基硫酸鈉，月桂基肌氨酸鈉，二辛基磺基琥珀酸鈉等；膽酸鹽如膽酸鈉，牛磺膽酸鈉(sodiumtarocholate)，甘氨膽酸鈉，脫氧膽酸鈉，牛磺脫氧膽酸鈉，甘氨脫氧膽酸鈉，烏索脫氧膽酸鈉，鵝脫氧膽酸鈉(sodium chemodeoxycholate)，甘氨鵝脫氧膽酸鈉，膽酰肌氨酸鈉，N-甲基牛磺膽酸鈉，石膽酸鈉等；磷酸酯如脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物與磷酸或磷酸酐等的酯化產物；羧化物(carboxylate)如通過氧化以下物質的末端-OH形成的醚烷基羧化物脂肪醇乙氧基化物、琥珀酰化單甘油酯、硬脂酰基綿馬酸鈉、硬脂酰基丙二醇氫琥珀酸酯(stearoylpropyleneglycol hydrogen succinate)、單和二-甘油酯的單/二乙酰基化酒石酸酯、單和二甘油酯的檸檬酸酯、脂肪酸的甘油基-乳酸酯、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰基-2-乳酸鈣/鈉、硬脂酰基乳酸鈣/鈉、藻酸鹽、丙二醇藻酸酯(propyleneglycol alginate)等；硫酸鹽(sulfate)和磺酸鹽(sulfonate)如乙氧基化烷基硫酸鹽、烷基苯磺酸鹽、α-烯烴磺酸鹽、酰基羥乙基磺酸鹽、酰基牛磺酸鹽、酰基甘油基醚磺酸鹽、辛基磺基琥珀酸二鈉(即，磺基琥珀酸二辛基鈉(DOSS)或多庫酯鈉)，十一碳烯酰胺基-MEA-磺基琥珀酸二鈉等。
優選表面活性劑包括月桂基硫酸鈉和多庫酯鈉，其可單獨或組合使用。例如，月桂基硫酸鈉和多庫酯鈉的混合物。
在一些實施方案中，兩種或多種表面活性劑組合使用。如果本發明的組合物包含兩種或多種表面活性劑的混合物，該兩種或多種表面活性劑可選自相同類型的表面活性劑(例如，該兩種或多種表面活性劑可各為陰離子表面活性劑)，或可選自不同類型的表面活性劑(例如，兩種或多種表面活性劑中的一種可為任意非離子表面活性劑，且至少另一種表面活性劑可為陰離子表面活性劑)。當表面活性劑的混合物存在于本發明的組合物中，例如，存在兩種表面活性劑時，兩種表面活性劑的重量比可為約5∶1至約1∶1。例如，兩種表面活性劑的重量比可為約5∶1，4∶1，3∶1，2∶1，或1∶1。
其它聚合物 在一些實施方案中，本文所述的分散體包含式I化合物和兩種或多種聚合物。例如，該分散體例如，式I化合物和HPMCAS的分散體或式I化合物和PVP的分散體，可包含第二聚合物，如水溶性聚合物，以提供分散于兩種聚合物，例如，HPMCAS和第二聚合物或PVP和第二聚合物中的式I化合物。在一些情況下，出于它們的互補特性，如溶解性、壓縮性、流動性、易處理性、成本等而選擇這兩種聚合物。第一聚合物∶第二聚合物的比例可改變且通常為約1∶4至約4∶1，例如，約1∶3至約3∶1，約1∶2至約2∶1，例如，約1∶1。
分散體的特征 如上所述，該分散體可為均勻的或可為非均勻的，例如具有富含式I化合物的區域。分布于分散體相中的富集區(例如，不連續相)的區域的尺寸分布可為單峰分布(unimodal)或雙峰分布(bimodal)。在一個實施方案中，分散于聚合物(即，HPMCAS或PVP)中的式I化合物的區域多于90％的尺寸為10nm至1000nm，或100nm至800nm，或100nm至500nm。
在一些實施方案中，分散體中的式I化合物為基本無定形的(例如，至少約50％式I化合物為無定形的，至少約55％式I化合物為無定形的，至少約60％式I化合物為無定形的，至少約65％式I化合物為無定形的，至少約70％式I化合物為無定形的，至少約75％式I化合物為無定形的，至少約80％式I化合物為無定形的，至少約85％式I化合物為無定形的，至少約90％式I化合物為無定形的，至少約95％式I化合物為無定形的，至少約98％式I化合物為無定形的，至少約99％式I化合物為無定形的，或基本上所有式I化合物為無定形的。
如本文所述，術語″無定形的″是指其原子的位置不具有長程有序(longrange order)的固體材料。無定形的固體通常為過冷的液體，其中分子以無規方式排列使得沒有明確的排列且沒有長程有序。無定形的固體通常為各向同性的，即在所有方向顯示類似的性質且不具有確定的熔點。例如，無定形的材料為在其X射線粉末衍射(XRPD)圖中不具有尖銳的特征晶體峰的固體材料(即，通過XRPD測定不為晶體)。相反，在其XRPD圖中出現一個或多個寬峰(例如，暈(halos))。寬峰為無定形固體的特征。參見，US 2004/0006237以比較無定形材料和晶體材料的XRPDs。
本文使用的術語“結晶固體”是指化合物或組合物，其中結構單元以固定的幾何模型或晶格排列，使得結晶固體具有剛性的長程有序。構成晶體結構的單元可為原子、分子或離子。結晶固體顯示確定的熔點。
在一些實施方案中，該分散體具有單一的玻璃轉化溫度(“Tg”)。該Tg為特征溫度，其中玻璃狀材料，在加熱時，經歷從玻璃態至橡膠態的快速物理變化。該Tg可通過多種通常可接受的技術如差示掃描量熱法(DSC)或通過動態力學分析器(DMA)測定。優選分散體的Tg在室溫和相對濕度條件(例如，25℃，60％RH)通常比儲存條件大至少約50K。例如，在包含相等比例的式I化合物和HPMCAS的固體分散體中，分散體的Tg在室溫/濕度條件下通常為約98℃至約102℃(例如，約100℃或101℃)。在包含相等比例的式I化合物和PVP的固體分散體中，分散體的Tg在室溫/濕度條件下通常為約130℃至約135℃。容易理解分散體的Tg取決于許多因素，如成分(即它們的結構、相互作用等)、分散體的重量分數、以及分散體的平衡溶劑和/或水分含量。而且，無定形成分(即聚合物和化合物)的均勻混合物的Tg在許多情況下可通過Gordon-Taylor方程估算，其中使用各成分的重量百分率和它們各自的Tg’s以估算分散體的Tg。優選分散體中式I與聚合物具有這樣的比例以使足夠治療量的式I可使用常規技術(例如碾壓(roller compaction)，濕法制粒等)制備成常規尺寸(即，650mg優選至1300mg)的常規劑型，且分散體具有的單一的Tg至少比預期的儲存條件大50K。
本文所述的固體分散體通常是穩定的，例如化學和物理穩定的。例如，在一些優選的實施方案中，該固體分散體在加速的儲存條件如40℃/75％和/或25℃/90％化學和物理穩定至少2周。分散體的物理穩定性可通過XRPD、DSC和/或顯微鏡觀察無定形形式的式I化合物的含量而評估。例如，在包含相等比例的式I化合物和PVP的固體分散體中，在室溫/濕度條件下的Tg通常為約130℃至約135℃，相同分散體在40℃/75％儲存2周后Tg保持在約130℃至約135℃，最終，相同分散體在25℃/90％儲存至少2周后的Tg為約130℃至約135℃。在另一實施方案中，包衣在乳糖上并隨后與普通賦形劑混合并填充至明膠膠囊中的PVP和式I化合物的分散體在室溫和相對濕度條件(例如，25℃，60％RH)穩定至少15個月。
本文所述的固體分散體，可用作藥物組合物中的成分，例如作為口服混懸液的粉末、片劑、膠囊等的成分。通常，本文所述的固體分散體的松密度(bulk density)為約0.20g/ml至約0.30g/ml，且實密度(tap density)為約0.34g/ml至約0.40g/ml。該固體分散體通常具有的D50小于約1μm。
在另一實施方案中，式I化合物(構成固體分散體)的組合物中存在足夠量的固體分散體，使得在向動物給藥包含固體分散體的組合物后，式I化合物在動物血液中的水平相比給藥不包含固體分散體的式I化合物高至少約20％，例如，高至少約25％，高至少約50％，高至少約100％，高至少約200％，高至少約300％或高至少約400％。在另一實施方案中，本發明的組合物提供增加的生物利用度，其為非配制的水不溶性藥物生物利用度的至少1.25倍，倍，1.50倍或至少2.0倍。
包含式I化合物的顆粒 式I化合物的顆粒在此描述。例如，包含無定形的式I化合物的顆粒在此描述，例如，包含基本無定形的式I化合物的顆粒在此描述。可制備無定形的式I化合物，例如，通過噴霧干燥式I化合物以提供適于配制成藥物組合物如口服劑型的式I化合物的顆粒。
如上所述，本文所述的式I化合物和包含式I化合物的分散體可用作藥物組合物中的成分。在一些實施方案中，將分散體直接配制成組合物。在一些實施方案中，將式I化合物，例如，包含本文所述的式I化合物的分散體包衣在顆粒上，將該顆粒配制成藥物組合物。
式I化合物，例如，無定形的式I化合物，可包衣在顆粒上，例如與水溶性聚合物一起。在一些實施方案中，將本文所述的分散體包衣在顆粒的表面。用于以本文所述的分散體包衣的示例性顆粒包括蔗糖顆粒，如乳糖或微晶纖維素或淀粉。
式I化合物或本文所述的分散體可以以噴涂法包衣在顆粒的表面，例如，通過提供式I化合物，例如無定形的式I化合物或本文所述的分散體的混懸液或漿液，和顆粒，并噴涂該混懸液或漿液以提供被式I化合物包衣的顆粒。在一些實施方案中，顆粒的表面也可用其它成分包衣，例如腸溶衣。
然后該包衣的顆粒可形成合適的劑型，例如通過封囊(encapsulation)。或者使用藥物領域已知的方法，如濕法或干法制粒、碾磨等可將該包衣的底物與一種或多種本文公開的其它成分混合，然后形成合適的劑型，例如通過封囊、壓片或制粒。
制備包含式I化合物的分散體的方法 任何獲得固體分散體的方法可用于本文所述的分散體。通常，可使用的方法包括涉及從混合物快速去除溶劑的方法或冷卻熔融樣品的方法。這些方法包括，但不限于，旋轉蒸發、冷凍干燥(即，凍干)、真空干燥、熔融凍結和熔融擠出。然而，本發明的優選實施方案涉及通過噴霧干燥獲得的無定形的固體分散體。因此，在另一實施方案中，本發明提供將噴霧干燥獲得的產物進行干燥以去除溶劑。
本文公開的制劑，例如，藥物組合物，可通過噴霧干燥包含式I化合物、HPMCAS和/或PVP，以及合適溶劑(例如，丙酮)的混合物而獲得。噴霧干燥為一種方法，其包括霧化包含例如固體和溶劑的液體混合物，并去除溶劑。霧化可通過例如噴嘴或在轉盤上進行。噴霧干燥為將液體進料轉化為干燥的顆粒形式的方法。任選地，可使用第二干燥方法如流化床干燥或真空干燥以將殘余溶劑減少至藥學可接受的水平。通常，噴霧干燥包括將高度分散的液體混懸液或溶液與足夠體積的熱空氣接觸以產生液滴的蒸發和干燥。待噴霧干燥的制劑可為可使用選擇的噴霧干燥裝置霧化的任何溶液、粗粒混懸液、漿液、膠態分散體或糊劑。在標準過程中，將制劑噴霧至溫熱的濾過空氣流中，該空氣流蒸發溶劑且將干燥的產物輸送至收集器(例如，旋流器(cyclone))。然后將廢氣用溶劑耗盡，或將廢氣送至冷凝器以俘獲且能夠再循環該溶劑。可使用可商購類型的裝置以進行噴霧干燥。例如，由Buchi Ltd.和Niro制造的商業噴霧干燥器(例如，由Niro制造的噴霧干燥器的PSD系列)(參見，US 2004/0105820；US 2003/0144257)。
噴霧干燥通常使用的材料的固體負載量為約2％至約25％，(即，式I化合物和賦形劑)優選至少約4％或5％。通常，固體負載量的上限由所得溶液的粘度(例如，泵送能力)和成分在溶液中的溶解性所決定。
噴霧干燥的技術和方法可參見Perry′s Chemical Engineering Handbook，第6版，R.H.Perry，D.W.Green&J.O.Maloney，eds.)，McGraw-Hill book co.(1984)；和Marshall″Atomization and Spray-Drying″50，Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)。
通常，進行噴霧干燥的入口溫度為約60℃至約200℃，例如，約130℃至約180℃。進行噴霧干燥通常具有的出口溫度為約70℃至約150℃，例如約80℃至約110℃。
優選溶劑為那些其中式I化合物的溶解度為至少約10mg/ml(例如，至少約15mg/ml，20mg/ml，25mg/ml，30mg/ml，35mg/ml，40mg/ml，45mg/ml，50mg/ml，75mg/ml，100mg/ml，125mg/ml，150mg/ml，175mg/ml，200mg/ml或更大)的溶劑。
合適的溶劑包括酯、酮和醇。可使用的示例溶劑包括乙酸乙酯、甲醇、丙酮和乙醇。一些優選實施方案包括乙酸乙酯。在一些實施方案中，使用溶劑的混合物。在一個優選實施方案中，通常溶劑溶解式I化合物和聚合物(即，HPMCAS和/或PVP)兩者。
去除溶劑可需要隨后的干燥步驟，如盤式干燥，流化床干燥(例如，約室溫至約100℃)，真空干燥，微波干燥，轉鼓式干燥或雙錐(biconical)真空干燥(例如，約室溫至約200℃)。
所得分散的顆粒(例如，噴霧干燥后)通常的平均粒徑小于1μm，例如平均粒徑為約100nm至約900nm，包括平均粒徑為約850nm，約800nm，約750nm，約700nm，約650nm，約600nm，約550nm，約500nm，約450nm，約400nm，約350nm，約300nm，約250nm，約200nm和約150nm，包括它們之間的所有范圍和子范圍。分散的顆粒的粒徑分布可為基本上單峰分布(unimodal)或雙峰分布(bimodal)。如果粒徑分布基本上是單峰分布的，則至少50％的顆粒具有的粒徑小于1μm。例如，至少50％的顆粒具有的粒徑小于900nm，800nm，700nm，600nm，500nm，400nm，300nm，或200nm，包括它們之間的所有范圍和子范圍。
顆粒包衣(particle coating) 在一些實施方案中，式(I)的化合物或包含式(I)的化合物和聚合物的分散體包衣在載體如固體顆粒上，例如，顆粒如乳糖或微晶纖維素或淀粉。式I化合物、或本文所述的式I化合物和聚合物的分散體混懸在水和水溶性聚合物(例如，PVP)的溶液中。將該混懸液層積到載體如固體顆粒如乳糖或球狀微晶纖維素(例如Celsphere)上。
在一些實施方案中，該水溶性聚合物與在固體分散體中的聚合物相同(或為包含多于一種聚合物的分散體的實例中的固體分散體中的聚合物)。
通常在包衣方法中水溶性聚合物的固體負載為約10至約60％重量。
包含式I化合物的分散體的組合物 本文所述的固體分散體和用本文所述的固體分散體包衣的顆粒可與其它的藥學可接受的賦形劑一起配制以提供用于給藥于受試者的劑型。
本文所述的組合物中式I化合物的重量百分比可為約99wt.％至約15wt.％。例如，水不溶性藥物的重量百分比可為約99，約95，約90，約85，約80，約75，約70，約65，約60，約55，約50，約45，約40，約35，約30，約25，約20和約15wt％。
使用的單位劑量可根據患者的需求和治療的癥狀而改變。為了方便起見，可分割該總日劑量并按需要在給藥期間分批給藥。水不溶性藥物在本發明的組合物中的量的范圍為每單位劑量約1mg至約500mg。例如，每單位劑量本發明的組合物中水不溶性藥物的量可為約1mg，5mg，10mg，15mg，20mg，25mg，30mg，35mg，40mg，45mg，50mg，60mg，70mg，80mg，90mg，100mg，110mg，120mg，130mg，140mg，150mg，160mg，170mg，180mg，190mg，200mg，250mg，300mg，320mg，350mg，400mg，450mg，480mg，500mg，640mg，750mg，1000mg等。
水溶性聚合物在本發明的組合物中的重量百分比可為約90至約5wt.％。例如，水不溶性聚合物在組合物中的重量百分比可為約90，約85，約80，約75，約70，約65，約60，約55，約50，約45，約40，約35，約30，約25，約20，約15，約10和約5wt.％。
當存在時，一種或多種其它成分在本發明的組合物中的總量的重量百分比可為約90至約5wt.％。例如，一種或多種其它成分在組合物中的總量的重量百分比可為約90，85，80，75，70，65，60，55，50，45，40，35，30，25和20wt.％。
示例的藥學可接受的賦形劑包括稀釋劑或填充劑，藥物絡合劑或助溶劑，崩解劑，粘合劑，潤滑劑，助流劑，pH調節劑和表面活性劑。合適的稀釋劑或填充劑的實例包括乳糖，甘露醇，木糖醇，微晶纖維素，焦磷酸鈣和淀粉。藥物絡合劑或助溶劑的實例包括聚乙二醇，咖啡因，呫噸，龍膽酸和環糊精。崩解劑的實例包括淀粉羥乙酸鈉，藻酸鈉，羧基甲基纖維素鈉，甲基纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚乙烯吡咯烷酮，優選交聯羧甲基纖維素鈉和/或交聯聚乙烯吡咯烷酮。粘合劑的實例包括甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，微晶纖維素，淀粉，羥基丙基纖維素，羥基甲基丙基纖維素，和膠如瓜爾膠和黃蓍膠，優選聚乙烯吡咯烷酮。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂，硬脂酸，硬脂酰基富馬酸鈉。助流劑的實例為二氧化硅。pH調節劑的實例包括酸如檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、乳酸、天冬氨酸、琥珀酸、磷酸，和包含任意的上述酸和其鹽的混合物的緩沖劑。
表面活性劑的實例如上提供。優選的表面活性劑賦形劑包括DOSS和SLS。表面活性劑在本發明的組合物中的重量百分比可為約0.1wt.％至約20wt.％。例如，表面活性劑在組合物中的重量百分比可為約20，約19，約18，約17，約16，約15，約14，約13，約12，約11，約10，約9，約8，約7，約6，約5.5，約5.0，約4.5，約4.0，約3.5，約3.0，約2.5，約2.0，約1.5，約1.0，約0.9，約0.8，約0.7，約0.6，約0.5，約0.4，約0.3，約0.2，約0.1wt.％。
其它成分可獨立地包括一種、或兩種或多種單獨的成分，其選自本文所述的每種類型的藥學可接受的賦形劑。也就是說，本文包含的組合物可包括例如，一種或多種稀釋劑或填充劑和崩解劑，單獨的稀釋劑或填充劑，和兩種或多種崩解劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等。
在一些實施方案中，本文所述的組合物包括其它治療劑，例如以提供式I化合物與第二治療劑的共同給藥。本文使用的術語″治療劑”使用其常規意義，表示當向哺乳動物尤其是人給藥時具有有益的預防和/或治療特性的化合物或任何合成或天然存在的實體。合適的水不溶性藥物的非限制性實例包括，例如，獲自多種已知類型藥物的藥物，包括蛋白質、肽、核苷酸、抗肥胖藥、營養制品、皮質類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、鎮痛劑、抗真菌劑、腫瘤治療劑、止吐劑、心血管劑、抗炎劑、驅腸蟲劑、抗心律不齊劑、抗生素、抗凝劑、抗抑郁劑、抗糖尿病劑、抗癲癇劑、抗組胺劑、抗高血壓劑、抗毒蕈堿劑、抗分支桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮劑、鎮靜劑、收斂劑、β-腎上腺素受體阻滯劑、血液制品和代替物、心臟正性肌力藥、膽堿酯酶抑制劑、造影劑、皮質類固醇、鎮咳藥、診斷劑、診斷顯像劑、利尿劑、多巴胺能藥、止血劑、免疫藥物、血脂調節藥、腸能動性調節劑、肌肉松弛劑、擬副交感神經藥、甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素、放射藥物、性激素、抗過敏劑、興奮劑和厭食劑、擬交感神經藥、甲狀腺藥物、血管擴張劑和黃嘌呤。
然后該固體分散體的顆粒可形成合適的劑型，例如通過封囊。或者該固體分散體的顆粒可與本文公開的一種或多種其它成分混合，使用藥物領域已知的設備方法，如濕法或干法制粒、碾磨等，然后形成合適的劑型，例如通過封囊、制粒或壓片。
本發明的組合物可以以適于向患者遞送治療有效劑量的水不溶性藥物的任何劑型提供。合適劑型的非限制性實例包括微型膠囊、膠囊、片劑和植入物、藥片(troche)、錠劑、混懸劑、珠劑(ovule)、栓劑、糯米紙囊劑(wafer)、咀嚼片劑、速溶片劑、泡騰片劑、口腔或舌下固體、顆粒、薄膜、小丸、珠(bead)、丸劑、粉末、條(strip)或囊劑。
本發明的組合物可配制為口服，舌下，含服，鼻，眼，肺，尿道，穿粘膜，陰道，局部，或直腸遞送。在一個實施方案中，配制本發明的組合物使得其適于口服給予受試者和被全身吸收，例如，胃/腸道。在一些優選的實施方案中，本文所述的組合物配制為口服給藥，例如作為片劑、膠囊、或用于口服混懸液的粉末，優選片劑或膠囊。當配制為微型膠囊或膠囊時，該膠囊可為硬或軟明膠膠囊、淀粉膠囊或纖維素膠囊。
本發明的組合物也可用一種或多種衣料包衣以控制崩解速率，例如在消化道中的崩解速率，以提供立即釋放、脈沖式釋放、控制釋放、延長釋放、延遲釋放、靶向釋放、同步釋放或靶向延遲釋放特性。這些包衣可包括腸溶衣、薄膜包衣、隔離衣(barrier coatings)、壓制包衣(compress coatings)、快速崩解包衣、酶可降解包衣等。
使用包含式I化合物的分散體的方法 所述化合物和固體分散體、包含固體分散體的顆粒和包含本文所述的化合物和固體分散體的組合物可用于治療，例如治療NK-1相關的疾病。治療有效量的包含本文所述的式I化合物的固體分散體(和/或包含固體分散體的顆粒和/或包含固體分散體的組合物)可給予受試者，例如需要該治療的受試者，以治療NK-1相關的疾病。
術語″治療有效量″為提供臨床有用效果的水不溶性藥物的量，例如減少或減輕癥狀、或預防或改善疾病或病癥的量。
示例性NK-1相關的疾病包括以下疾病，如抑郁癥、焦慮、認知和記憶缺陷、急性和慢性疼痛、變態反應性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、皮膚病、失禁、炎癥、嘔吐、過敏性腸綜合征、睡眠障礙、物質戒斷(substancewithdrawal)、免疫系統障礙、炎性疾病如骨關節炎、類風濕性關節炎和其它關節炎、炎性腸病、鞏膜炎、內臟疾病如盆腔炎癥性疾病、精囊炎(vesicultis)和性交困難。在一些優選實施方案中，將本文所述的化合物或分散體或包含本文所述的化合物或分散體的組合物給予受試者以治療社交焦慮障礙、失禁和/或過敏性腸綜合征。
本文所述的化合物和分散體可與食物一起給予或不一起給予。在一些實施方案中，將本文所述的分散體給予受試者，該受試者在給予固體分散體2小時內已經進食或在給予固體分散體后1小時內將進食。給藥頻率可根據多種因素改變，包括所治療的疾病、劑型、劑量和患者。因此，本文所述的化合物或分散體可以每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次給藥。
實施例 以下實施例是解釋目的，而不以任何方式、式樣或形式，清楚地或隱含地限制本發明。盡管它們是可用的那些中的典型的，但本領域技術人員已知的其它過程、方法或技術也可替換使用。
實施例1包含PVP或HPMCAS的固體分散體 將多種藥物/聚合物和藥物/聚合物/表面活性劑組合溶于多種溶劑中，然后噴霧干燥以形成固體分散體顆粒。
該聚合物、溶劑、表面活性劑濃度(多庫酯鈉百分數(％))、固體百分數(％)和藥物/聚合物比例示于下表1 表1. *(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺 **多庫酯鈉(docusate sodium) 進行表1的固體分散體的物理分析以評估分散體內藥物的形式(即無定形的或結晶的)并測定表2中的固體分散體的玻璃轉化溫度。
用于測定形式和Tg的方法分別為XRPD和調制的DSC。
表2.
*(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺 **多庫酯鈉 實施例2包含PVP或HPMCAS的固體分散體的應激(Stressed)穩定性 將表1的示例性固體分散體經受加速的穩定性條件，包括25℃/90％RH保持2周和40℃/75％RH保持2周，結果示于表3。該Tg’s使用mDSC測定。分散體中藥物形式的進一步評估通過顯微鏡評定進行。
表3.
*(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺 **多庫酯鈉 實施例3配制的口服劑型 本文所述的分散體可被制備且進一步配制為口服劑型如片劑或膠囊。或者，該固體分散體可通過首先包衣在乳糖上或可接受的載體上然后加工成膠囊或片劑而配制為劑型。
表4的組合物通過將(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和所選的聚合物(PVP或HPMCAS)溶解在常用有機溶劑中而制備。將所得溶液噴霧干燥以得到納米尺寸的固體分散體顆粒，其中約50％的直徑為約0.8um或更小。將固體分散體通過與稀釋劑、助流劑和部分潤滑劑混合進一步加工成片劑劑型，其通過壓縮(slugging)致密化且隨后碾磨。將崩解劑和余量的潤滑劑添加至碾磨的顆粒中并混合。將潤滑的顆粒壓制成片劑。該片劑還可用功能性或非功能性衣膜包衣。
表4. 表5的GMP#3組合物通過將(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和多庫酯鈉溶解于乙酸乙酯中而制備。將所得溶液噴霧干燥以得到納米尺寸的(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和多庫酯鈉的顆粒。約50％的納米尺寸的顆粒的直徑為約0.8μm或更小。然后將該納米尺寸的顆粒添加至聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中且將所得混懸液噴涂在乳糖顆粒上。然后將干燥、包衣的乳糖顆粒與交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸鈉干燥混合。將硬脂酸鎂添加至該混合物并混合，然后封囊。
在另一示例劑型中，X608PFCA003按與GMP#3相同的方式制備，除了在封囊前PVP藥物混懸液是層積到微晶纖維素(Celsphere)上。
表5. 實施例4配制的口服劑型的應激(Stressed)穩定性 將配制為藥物產品的示例性固體分散體(表4和5)經受加速的穩定性條件，包括25℃/90％RH達2周和40℃/75％RH達2周、5周、3個月和6個月。表6闡述用mDSC測定的Tg’s，用于2周時間點分析。在分散體中對藥物形式的進一步評估通過顯微鏡評估進行。
表6.
*(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺 表7、8和9分別顯示在40℃/75％儲存不同時間的制劑X608OCTA001、X608OCTA002和X608PFCA003的外觀、含量測定(assay)、相關雜質含量(related substances)和溶出結果。該含量測定和雜質結果證實所述制劑的化學穩定性和溶出結果，當相對初始被明顯抑制時的結果為藥物結晶形式的合適代替者，其顯示最小的變化。
表7.在40℃/75％條件下儲存的制劑X608OCTA001 表8.在40℃/75％條件下儲存的制劑X608OCTA002 表9.在40℃/75％條件下儲存的制劑X608PFCA003 *在灰白色“00”HPMC膠囊中的自由流動的丸(pellets) 實施例5選擇的固體分散體的改善的溶出度 固體分散體片劑的顯著缺點為其極其長的崩解和溶出時間。這些延長的時間會導致在人和狗中吸收速率受限。因為許多水溶性聚合物也用作粘合劑，例如PVP、HPMC、HPC等，該緩慢的崩解和溶出時間不是料想不到的。然而，當與PVP的固體分散體片劑相比時，包含HPMCAS的固體分散體片劑或包含PVP的固體分散體層的小丸(pellet)在溶出時間方面提供明顯改善。這在檢測表4和5中的制劑的溶出時間(列于表7-9)時是明顯的。
實施例6選擇的口服劑型在狗中的生物利用度. 多種制劑在狗中進行了測試。在狗的研究中的結果可預測在人研究中表現出來的趨勢。(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺，包括兩種活性代謝產物(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的AUC在表10提供，其用于狗中的生物利用度研究。相對于活性藥物成分的非分散制劑，活性成分(和兩種活性代謝產物)的基于固體分散體的制劑具有非常大的AUC益處。結果源自兩個單獨的狗研究，其由第9行后的表分割線分隔。
表10. 最后4個制劑的組成在之前的表4和5中提供。另外3種制劑的組成(即‘101’，WG#2和WG#3)在表11中提供。注意在制劑WG#2和WG#3中的PVP被混合，而不以分散體存在。
表11. *WG#2從1∶3甲醇∶丙酮溶劑進行噴霧干燥；WG#3從二氯甲烷進行噴霧干燥。
實施例7選擇的口服劑型在人中的生物利用度 在人臨床研究中已測試了多種制劑。GMP#3，(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和PVP的示例性固體分散體和非-固體分散體對照，GMP#2的組成列于表12。(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺，包括兩種活性代謝產物(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的AUC和Cmax值也在表13中提供。相比于對照制劑GMP#2的AUC值，對于示例性固體分散體制劑GMP#3，其母體分子(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的AUC，以及兩種代謝產物(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的AUC值顯著較高。此外，相比于對照制劑GMP#2的Cmax值，對于示例性固體分散體制劑GMP#3，其母體(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的Cmax值，以及兩種代謝產物(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺和(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的Cmax值顯著較高。
表12. 表13. *(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺 **(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺 ***(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺 α給藥表11所述的組合物的兩種單位劑量膠囊 βAUC和Cmax值為在給藥第1天24小時的值。
本領域技術人員將認識到或能夠確認，僅使用常規實驗即可獲得本文所述發明的具體實施方案的許多等效方案(equivalents)。認為這些等效方案包含在所附權利要求中。
權利要求
1.包含式I化合物和PVP的固體分散體，
其中X為CH、N或N-O；
Y為CH、N或N-O；
Z為鹵素；和
R為H或OH，
其中固體分散體中式I化合物的重量百分比為至少約50％重量。
2.權利要求1的固體分散體，其中式I化合物的重量百分比為至少約70％重量。
3.權利要求1的固體分散體，其中所述式I化合物為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
4.權利要求1的固體分散體，其中所述式I化合物為(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
5.權利要求1的固體分散體，其中所述式I化合物為(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
6.權利要求1的固體分散體，其中所述式I化合物為(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
7.權利要求1的固體分散體，其中式I化合物與PVP的比例為約1∶1至約5∶1。
8.權利要求7的固體分散體，其中式I化合物與PVP的比例為約3.5∶1。
9.權利要求1的固體分散體，其中所述分散體基本是均勻的。
10.權利要求1的固體分散體，其中在約50％至約90％相對濕度下Tg比298K高至少約50K。
11.權利要求10的固體分散體，其中在約60％至約75％相對濕度下Tg比298K高至少約50K。
12.權利要求1的固體分散體，其中所述分散體具有單一的Tg。
13.權利要求1的固體分散體，其中所述分散體包含至少一個富含式I化合物的非均勻區域。
14.權利要求1的固體分散體，其中至少約50％的式I化合物是無定形的。
15.權利要求1的固體分散體，其中基本上所有式I化合物是無定形的。
16.權利要求1的固體分散體，其中所述PVP為K29/32。
17.權利要求1的固體分散體，其中所述PVP的分子量為約30,000至約100,000道爾頓。
18.權利要求1的固體分散體，還包含表面活性劑。
19.權利要求18的固體分散體，其中所述表面活性劑在分散體中存在的量為約0.1％至約20％重量。
20.權利要求18的固體分散體，其中所述表面活性劑選自月桂基硫酸鈉和多庫酯鈉。
21.權利要求1的固體分散體，其中分散體基本上不含(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺的活性代謝產物。
22.權利要求1的固體分散體，其中當給予受試者時，式I化合物的AUC為在未分散的制劑中式I化合物的AUC的至少約1.25倍。
23.權利要求22的固體分散體，其中當給予受試者時，式I化合物的AUC為在未分散的制劑中式I化合物的AUC的至少約3倍。
24.用式I化合物和聚合物包衣的顆粒，
其中X為CH、N或N-O；
Y為CH、N或N-O；
Z為鹵素；和
R為H或OH。
25.權利要求24的顆粒，其中該顆粒為蔗糖顆粒、乳糖顆粒、微晶纖維素或淀粉。
26.權利要求24的固體分散體，其中所述式I化合物為(2R，4S)-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
27.權利要求24的固體分散體，其中所述式I化合物為(2R，4S)-喹唑啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
28.權利要求24的固體分散體，其中所述式I化合物為(2R，4S)-喹啉-N-氧化-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
29.權利要求24的固體分散體，其中所述式I化合物為(2R，4S)-2-羥基-喹啉-4-羧酸[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]酰胺。
30.權利要求24的顆粒，其中至少部分式I化合物分散于聚合物中。
31.權利要求30的顆粒，其中基本上所有式I化合物分散于聚合物中。
32.權利要求30的顆粒，其中所述分散體基本是均勻的。
33.權利要求30的顆粒，其中在約60％至約75％相對濕度下分散體的Tg比298K高至少約50K。
34.權利要求30的顆粒，其中所述分散體具有單一的Tg。
35.權利要求30的顆粒，其中所述分散體包含至少一個富含式I化合物的非均勻區域。
36.權利要求24的顆粒，其中至少約50％的式I化合物為無定形的。
37.權利要求36的顆粒，其中至少部分式I化合物分散于聚合物中。
38.權利要求37的顆粒，其中基本上所有式I化合物分散于聚合物中。
39.權利要求37的顆粒，其中基本上所有式I化合物為無定形的。
40.權利要求30的顆粒，其中所述PVP為K29/32。
41.權利要求40的顆粒，其中所述PVP的分子量為約30,000至約100,000道爾頓。
42.權利要求30的顆粒，還包含表面活性劑。
43.權利要求42的顆粒，其中所述表面活性劑選自月桂基硫酸鈉和多庫酯鈉。
44.權利要求42的顆粒，其中所述表面活性劑在分散體中存在的量為約0.1％至約20％。
45.權利要求30的顆粒，其中當給予受試者時，式I化合物的AUC為在未分散的制劑中式I化合物的AUC的至少約1.25倍。
46.權利要求45的顆粒，其中當給予受試者時，式I化合物的AUC為在未分散的制劑中式I化合物的AUC的至少約3倍。
47.權利要求30的顆粒，其中所述聚合物為PVP，且在分散體內式I化合物與PVP的比例為約1∶5至約5∶1。
48.權利要求30的顆粒，其中所述聚合物為PVP，且在分散體內式I化合物與PVP的比例為約3.5∶1。
49.權利要求30的顆粒，其中所述聚合物為PVP，且式I化合物的重量百分比為至少約50％。
50.權利要求30的顆粒，其中所述聚合物為PVP，且式I化合物的重量百分比為至少約70％。
51.權利要求30的顆粒，其中所述式I化合物基本上為無定形的，且在40℃/75％相對濕度下保持基本無定形達至少2周。
52.權利要求30的顆粒，其中式I化合物在30分鐘具有的溶出度為其中將分散體配制為片劑的式I化合物的相同分散體的溶出度的至少3倍。
53.權利要求52的顆粒，其中式I化合物在60分鐘具有的溶出度為其中將分散體配制為片劑的式I化合物的相同分散體的溶出度的至少3倍。
54.權利要求53的顆粒，其中式I化合物在120分鐘具有的溶出度為其中將分散體配制為片劑的式I化合物的相同分散體的溶出度的至少3倍。
全文摘要
描述了式I化合物，和聚合物如HPMCAS和/或PVP的分散體，包括包含該分散體的組合物，制備該分散體的方法和使用該分散體的方法。
文檔編號A61K31/47GK101668527SQ200880013347
公開日2010年3月10日 申請日期2008年2月22日 優先權日2007年2月23日
發明者克里斯托弗·J·凱默勒, 丹尼斯·查普曼, 杰夫·F·麥凱爾維, 喬·O·西弗特, 理查德·約翰遜 申請人:阿韋拉制藥股份有限公司