治療心血管病癥的組合療法、組合物和方法

專利名稱：治療心血管病癥的組合療法、組合物和方法
專利說明治療心血管病癥的組合療法、組合物和方法 發明領域 本發明涉及治療心血管病癥的組合療法。更特別地，本發明涉及將長鏈可選地被取代的兩親性羧化物與HMG-CoA還原酶抑制劑(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，被稱作他汀(statin))合并在一起的組合物。本發明所述組合物可特別地用于治療心血管病癥。本發明還提供使用這些合并的組合物治療這些病癥的方法。

背景技術：
在本申請通篇中，包括美國專利在內的各種出版物，使用作者和年份引用，而專利使用號引用。這些出版物和專利及專利申請的公開文本以引用的方式全文并入本申請，以更全面地描述與本發明相關的技術狀態。
在許多情況下，需要使用兩種或更多種治療化合物的組合療法以充分地應對醫學病況和/或繼發于治療中的病況的效應。因此，HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀)可與各種其他治療劑一同使用以應對比LDL-C降低更廣譜的脂質異常。將兩種降脂質藥物療法合并安全地和有效地改善了對所有脂質異常的總體有益效果，并減少多種心血管疾病(CVD)危險因素。
心血管疾病(CVD)是西方世界男人和女人的第一個最主要的死因，它每年剝奪比接下來四個最主要的死因合起來還要多的生命。增加的LDL-膽固醇(LDL-C)是主要的CVD危險因素。HMG-CoA還原酶抑制劑(也被稱作他汀)有效地降低血清膽固醇水平并顯著地減少患有或未患有冠狀動脈疾病的患者的心血管事件和死亡率。使用他汀降低LDL-C證明在高危個體的一級和二級預防程序中減少了25-35％的主要冠脈事件。然而，不管他汀的有效性，它們不能使大多數(2/3-3/4)血脂異常的CVD患者受益[Libby，J.Am.Coll.Cardiol.461225-1228(2005)]，因為其他危險因素特別是高甘油三酯血癥和低HDL-膽固醇(HDL-C)在CVD中所扮演的關鍵角色。的確，與他汀降低LDL-C的效力相反，他汀對于降低血漿甘油三酯或顯著增加HDL-C基本無效。然而，降低血漿甘油三酯和/或增加HDL-C可通過使用貝特類(fibrates)或煙酸治療血脂異常的受治療者而解決，其中所述貝特類或煙酸二者都壓制VLDL合成和/或激活血漿富含甘油三酯的脂蛋白的清除。然而，由于貝特類/煙酸降低LDL-C的活性是有限的，而且由于貝特類的降甘油三酯活性伴隨有LDL-C的增加[Sommariva D.EJCP26741-744(1984)；Davidson MH Clin.Cardiol.29268-273(2006)]，并且鑒于他汀降低血漿甘油三酯和增加HDL-C的有限效力，血脂異常的CVD患者可能經常地需要組合療法。這種組合療法由他汀/貝特類或他汀/煙酸組成，目的在于靶向血漿甘油三酯、LDL-C和低HDL-C。然而，所述組合的他汀/貝特治療模式冒著協同橫紋肌溶解癥的危險，其中所述橫紋肌溶解癥是他汀以及貝特類的標志性副作用[Hodel，Toxicol.Lett.128159-168(2002)；Bottorff，Am.J.Cardiol.9727C-31C(2006)]。類似地，煙酸由于其增加血糖的效力而在血脂異常的胰島素抵抗患者中被禁忌，因此不能為血脂異常的胰島素抵抗/糖尿病CVD患者提供適當的他汀組合治療模式。這些考慮需要在全部靶向增加的LDL-C、高甘油三酯血癥和低HDL-C中作為單一療法有效的藥物，或可選地對于將他汀與有效的降甘油三酯藥物組合的治療模式有效的藥物，其中所述降甘油三酯藥物避免LDL-C和貝特類的橫紋肌溶解癥危險的增加，以及由煙酸誘導的對胰島素的抵抗。
如本發明所示，被取代的長鏈二羧酸(還作為MEDICA藥物被提及)以及特別是它們的3，3，14，14-四甲基-十六烷雙酸(M16ββ)、4，4，15，15-四甲基-十八烷雙酸(M18γγ)和2，2，15，15-四甲基-十六烷雙酸(M16αα)代表或其任何組合或混合物，鑒于它們在人和動物模型中被證明的降低甘油三酯、增加HDL-C和對胰島素致敏的效力，可提供這種治療模式。此外，本發明顯示，MEDICA藥物避免貝特類的副作用、LDL-C的增加和橫紋肌溶解癥/肌病的危險，并避免煙酸所致的對胰島素的抵抗。更具體地，如本發明所示，使用M16ββ的治療不導致LDL-C的增加，并避免貝特類的肌病。此發現是令人吃驚的，因為兩種劑都可激活過氧化物酶體增殖子激活的受體α(PPARα)。此外，本發明人顯示，使用M16ββ的治療避免煙酸誘導的胰島素抵抗。此事實也是令人吃驚的，因為兩種劑都壓制異丙腎上腺素誘導的脂肪的脂解作用。此外，可能在貝特類療法中伴隨其他潛在有益的甘油三酯降低的LDL-C的顯著增加，需要組合的他汀/貝特治療模式，其中所述治療模式目的在于抵制貝特類的副作用而非利用降低綜合的(高甘油三酯血的-高膽固醇血的)血脂異常患者的初始LDL-C水平的他汀成分。相比之下，如本發明所清楚地證明，本發明所用的MEDICA藥物可特別地降低LDL膽固醇水平或在降低血漿甘油三酯時使它們不受影響。因此，將MEDICA藥物特別是M16ββ、M16αα或M18γγ與他汀合并可為綜合的血脂異常患者提供治療模式的選擇。
MEDICA藥物 MEDICA藥物由靶向轉錄因子(HNF-4α、FOXO和STAT3)和蛋白激酶(AMPK、PKA)的化學實體組成，其中所述轉錄因子和蛋白激酶參與調控血漿脂蛋白的產生和清除。作為MEDICA藥物代表的M16ββ有效于降低血漿甘油三酯的同時，增加HDL-C和對胰島素的敏感性，改善了動物模型和人的2型糖尿病。作為MEDICA藥物的又一個代表M16αα有效于降低血漿甘油三酯和LDL-C的同時，增加HDL-C和對胰島素的敏感性，改善了動物模型的2型糖尿病。
因此，本發明的一個目的是提供一種合并的組合物，其包括至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物，以及至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀)。這些合并的組合物特別地有利于降低LDL-C以及甘油三酯，同時增加HDL-C和對胰島素的敏感性。
本發明的另一個目的是提供這些組合物用于治療心血管病癥(CVD)以及具體是代謝綜合征CVD患者的用途。
本發明因此進一步提供使用本發明所述合并的組合物治療心血管病癥(CVD)以及具體是代謝綜合征CVD患者的方法。
本發明的這些和其他目的將隨著描述的進行而變得明顯。
發明概述 在第一個方面，本發明涉及一種組合物，其包括至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物與至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑的組合。本發明所述組合物可選地還包括至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑和/或添加劑。
在一個具體優選的實施方案中，本發明的組合物可特別地適合用于治療動脈粥樣硬化疾病和X綜合征/代謝綜合征中的任一種，或包括相同綜合征的病況中的任一種。
本發明進一步提供一種口服的藥物組合物，其通過如下而制備將治療有效量的至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物，以及至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑，以及可選地至少一種另外的治療劑，與藥學上可接受的載體合并。
根據第二個方面，本發明涉及治療動脈粥樣硬化疾病和X綜合征/代謝綜合征中的任一種，或包括相同綜合征的病況中的任一種的方法。本發明所述方法包括對有此需要的受治療者施用治療有效量的組合物的步驟，所述組合物包括至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物與至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑的組合，所述組合物可選地還包括至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑和/或添加劑。
根據第三個方面，本發明涉及治療有效量的至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物與至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑的組合在制備用于治療病理學病癥的藥物中的用途，所述病理學病癥諸如例如動脈粥樣硬化疾病和X綜合征/代謝綜合征，或包括相同綜合征的病況中的任一種。
根據第四個方面，本發明涉及在對其有需要的受治療者中實現治療效果的試劑盒。本發明所述試劑盒包括(a)在第一單位劑型中的至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物，和藥學上可接受的載體或稀釋劑；(b)在第二單位劑型中的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑和藥學上可接受的載體或稀釋劑；和(c)用來容納所述第一劑型和第二劑型的容器裝置。
根據一個實施方案，本發明所述試劑盒預期在遭受病理學病癥的受治療者中實現治療效果，所述病理學病癥諸如例如動脈粥樣硬化疾病或X綜合征/代謝綜合征，或包括相同綜合征的病況中的任一種。
更進一步，本發明提供了一種治療、預防或減少發展動脈粥樣硬化疾病或X綜合征/代謝綜合征的危險的方法。本發明所述方法包括對有此需要的受治療者施用治療有效量的包括在根據本發明的試劑盒中的第一單位劑型和第二單位劑型的步驟。
附圖簡述

圖1 M16αα減少豚鼠模型中甘油三酯的水平。作為LDL-C物種，豚鼠是具有與人相似的脂蛋白譜的唯一嚙齒動物模型。縮寫詞Frac.Nu.(fractionnumber，份數)；Cont.(對照)。
圖2 M16αα減少豚鼠模型中LDL-膽固醇的水平。縮寫詞Frac.Nu.(份數)；Cont.(對照)。
圖3 M16αα和M16ββ對豚鼠模型中脂蛋白的甘油三酯譜的作用。縮寫詞Frac.Nu.(份數)；Cont.(對照)。
圖4 M16αα和M16ββ對豚鼠模型中脂蛋白的膽固醇譜的作用。縮寫詞Frac.Nu.(份數)；Cont.(對照)。
圖5 辛伐他汀對豚鼠模型中脂蛋白的甘油三酯譜的作用。縮寫詞Frac.Nu.(份數)；Cont.(對照)。
圖6 辛伐他汀對豚鼠模型中脂蛋白的膽固醇譜的作用。縮寫詞Frac.Nu.(份數)；Cont.(對照)。
圖7 比較辛伐他汀、M16αα和M16ββ對豚鼠模型中甘油三酯譜的作用的直方圖。縮寫詞Cont.(對照)；Simva.(辛伐他汀)。
圖8 比較辛伐他汀、M16αα和M16ββ對豚鼠模型中膽固醇水平的作用的直方圖。縮寫詞Cont.(對照)；Simva.(辛伐他汀)。
圖9A-9C MEDICA藥物對CYP1A2-CEC抑制的作用。
使用人cDNA表達的CYP和熒光底物進行CYP抑制測定。監測在逐漸增加量的MEDICA藥物的存在下熒光代謝物的產生。
圖9A顯示使用M16αα的治療； 圖9B顯示陽性對照抑制劑呋拉茶堿； 圖9C顯示使用M16ββ的治療。
縮寫詞C.(濃度)；％M.F.(％代謝物形成)。
圖10A-10C MEDICA藥物對CYP2B6-EFC抑制的作用。
圖10A顯示使用M16αα的治療； 圖10B顯示陽性對照抑制劑反苯環丙胺； 圖10C顯示使用M16ββ的治療。
縮寫詞C.(濃度)；％M.F.(％代謝物形成)。
圖11A-11C MEDICA藥物對CYP2C8-DBF抑制的作用。
圖11A顯示使用M16αα的治療； 圖11B顯示陽性對照抑制劑五羥黃酮； 圖11C顯示使用M16ββ的治療。
縮寫詞C.(濃度)；％M.F.(％代謝物形成)。
圖12A-12C MEDICA藥物對CYP2C9-MFC抑制的作用。
圖12A顯示使用M16αα的治療； 圖12B顯示陽性對照抑制劑磺胺苯吡唑； 圖12C顯示使用M16ββ的治療。
縮寫詞C.(濃度)；％M.F.(％代謝物形成)。
圖13A-13C MEDICA藥物對CYP2C19-CEC抑制的作用。
圖13A顯示使用M16αα的治療； 圖13B顯示陽性對照抑制劑反苯環丙胺； 圖13C顯示使用M16ββ的治療。
縮寫詞C.(濃度)；％M.F.(％代謝物形成)。
圖14A-14C MEDICA藥物對CYP2D6-AMMC抑制的作用。
圖14A顯示使用M16αα的治療； 圖14B顯示陽性對照抑制劑奎尼定； 圖14C顯示使用M16ββ的治療。
縮寫詞C.(濃度)；％M.F.(％代謝物形成)。
圖15A-15C MEDICA藥物對CYP3A4-BFC抑制的作用。
圖15A顯示使用M16αα的治療； 圖15B顯示陽性對照抑制劑酮康唑； 圖15C顯示使用M16ββ的治療。
縮寫詞C.(濃度)；％M.F.(％代謝物形成)。
圖16A-16C MEDICA藥物對CYP3A4-BQ抑制的作用。
圖16A顯示使用M16αα的治療； 圖16B顯示陽性對照抑制劑酮康唑； 圖16C顯示使用M16ββ的治療。
縮寫詞C.(濃度)；％M.F.(％代謝物形成)。
圖17A-17C MEDICA藥物對CYP3A4-DBF抑制的作用。
圖17A顯示使用M16αα的治療； 圖17B顯示陽性對照抑制劑酮康唑； 圖17C顯示使用M16ββ的治療。
縮寫詞C.(濃度)；％M.F.(％代謝物形成)。
發明詳述 在1987年以前，降脂質療法方案(醫療設備)基本上被限制在低飽和脂肪和膽固醇飲食、例如考來烯胺和考來替泊的膽汁螯合劑(bilesequestrate)、煙酸(尼克酸)、貝特類和普羅布考。不幸地，所有這些治療具有有限的效力或耐受性或二者。如今，最頻繁地描述的一類降膽固醇藥物，即HMG-CoA還原酶抑制劑或他汀，通過抑制一種在膽固醇合成中扮演重要角色的酶而起作用。他汀在降低LDL-C的水平中功能良好，并展示了冠心病和總死亡率的相應降低。還展示了心肌梗塞、血運重建術(revascularization procedure)、中風和外周血管疾病的減少。他汀還作為最容易使用的降膽固醇藥物而被廣泛接受，因為它們的響應速率是高度地可預測的，而且它們的副作用率低。偶爾，疼痛或惡心是停止這些藥物的最常見原因。然而，嚴重的肌肉或肝臟炎癥可以發生，并能發展成為肌痛、肌病和/或威脅生命的橫紋肌溶解癥。因此，這些藥物必須被嚴密地監測。
在1987年被推行的洛伐他汀是第一個基于他汀的HMG-CoA還原酶抑制劑。在1991年接著出現一種類似的劑，即普伐他汀，和由洛伐他汀加一個額外的甲基基團而組成的半合成化合物辛伐他汀。此外，現在有多種完全合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，包括氟伐他汀、阿托伐他汀和羅蘇伐他汀。洛伐他汀，即一種無活性的內酯，是一種前體藥物，其被代謝地轉化為相應的(β)-羥基酸。這是抑制HMG-CoA還原酶的活性代謝物。洛伐他汀以及辛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀，全都是CYP3A4的底物，并且在第一次通過肝臟時被廣泛地代謝。另一方面，親水性的他汀，像氟伐他汀和普伐他汀，被CYP2C9代謝，而不被CYP顯著地代謝的普伐他汀相比之下沒有肌痛、肌病或威脅生命的橫紋肌溶解癥的發病。
在許多情況下，需要使用兩種或更多種治療化合物的組合療法以充分地應對醫學病況和/或繼發于治療中的病況的身體效應。因此，HMG-CoA還原酶抑制劑可與各種其他治療劑一同使用以應對脂質異常。將兩種降脂質藥物療法合并安全地和有效地改善了對所有脂質異常的總體有益效果，并減少多種冠心病危險因素。
如前面所指出，他汀與兩種不常見但重要的副作用有關，也就是肝臟酶的癥狀性升高和骨骼肌異常。這些骨骼異常的范圍可從良性肌痛到肌病，表現出肌酸激酶十倍的升高，并伴隨肌肉疼痛或無力。所述異常的范圍還能至威脅生命的橫紋肌溶解癥。只服用他汀的患者的肌病發病率估計為受治療人口的0.1％至0.2％。橫紋肌溶解癥患病率低于該發病率。
肌病最可能發生在他汀與其他藥物或化學品一同施用時，其中所述其他藥物或化學品可能通過細胞色素P450(CYP3A4)酶系統抑制他汀的降解，從而將他汀的濃度升高到毒性范圍。因此，已經報道當他汀與其他治療物質例如貝特類、吉非貝齊、尼克酸及其類似物一起被施用時，肌肉病癥的發病率增加超過十倍。當他汀與紅霉素、伊曲康唑、環孢菌素和地爾硫卓一起被施用時，有害的肌病也增加。并且，在葡萄柚汁、綠茶和其他食物中發現的各種物質是CYP3A4的強有力的抑制劑，并已知是造成許多藥物相互作用的原因。
如上述所指出，他汀和貝特類可在橫紋肌溶解癥/肌病的情況下互相協同，這是因為很多他汀被CYP450同工酶代謝的事實。貝特類可抑制這些同工酶中的一些，導致相應他汀的降解/清除的抑制、他汀的血漿濃度增加和充分發展甚至致死的肌溶解[Nassar，A.E.等Drug Discovery Today91020-8(2004)]。最廣泛報道的例子涉及西立伐他汀(被CYP450 2C8代謝)和吉非貝齊(看來似乎抑制這種特異性同工酶)的組合。如實施例4所示，現已研究M16αα和M16ββ二者抑制CYP450同工酶的能力，其中所述CYP450同工酶可能參與代謝他汀。看來它們中沒有一個充當相應的CYP450同工酶中任一種的底物或抑制之，從而為根據本發明的新的、合并的MEDICA藥物與他汀增加令人吃驚的安全性。
此外，如上述所指出，他汀是被開處方最多的，因為它們對降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是有效的。已經發現，他汀對甘油三酯具有小至中度的效應，并對提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)即所謂的“好膽固醇”的水平有極小的效應。盡管國家膽固醇教育計劃(NationalCholesterol Education Program，NCEP)治療準則將LDL-C視為預防治療的首要目標，但它現在集中在將低HDL-C水平作為主要的危險因素。
如上述所指出，他汀對于增加HDL-C無效。然而，各種其他物質例如煙酸和貝特類可增加HDL-C“好膽固醇”的水平。應該注意的是，LDL-C和HDL-C是主要的膽固醇載體蛋白。LDL-C負責將膽固醇從肝臟遞送至體內的肝外組織，膽固醇在肝臟中合成或從膳食來源獲得。HDL-C負責從肝外組織將“膽固醇逆向運送”至肝臟，膽固醇在肝臟中被分解代謝和消除。合并的他汀和貝特類或煙酸療法對于改善患有混合型高脂血癥的患者的血清脂質譜而言經常是不可避免的。然而，如上面所詳述，肌病或胰島素不敏感性的潛在危險限制了這種療法的廣泛使用。
因此，將令人期望的是開發他汀和其他適合組分的制劑，其中所述其他適合組分具有優選地降低膽固醇、甘油三酯或相關血液化學的適合的效應，并具有對HDL-C水平的積極效應。可與他汀合并的劑應避免他汀與貝特類或煙酸的組合所展示的肌病或胰島素不敏感性中的所有副作用。還將令人期望的是提供此類物質以單一丸劑或劑型的制劑，以應對全面的脂質異常并增加順應性。還將令人期望的是提供一種劑型，在該劑型中他汀和其他脂質應對物質(lipid addressing material)以一種能實現組合藥物制劑的形式存在，其中所述組合藥物能以治療有效的低劑量被施用以消除不期望的副作用。
本文所公開的是新的治療有效的制劑，其包括HMG-CoA還原酶抑制劑與至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物(也被稱為MEDICA藥物)的組合，以及可選地至少一種另外的其他治療劑。設計合并的制劑以改善所有脂質參數的總體有益效果。
因此，在第一個方面，本發明涉及一種組合物，其包括至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物與至少一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA還原酶抑制劑)的組合。本發明所述組合物可選地還包括至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑和/或添加劑。
本文所用術語“HMG-CoA還原酶抑制劑”意在包括3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶途徑的抑制劑。特別地，這些包括他汀含有能作為3-羥基內酯環或作為相應的二羥基開環酸(dihydroxy open acid)存在的部分的結構類的化合物。
他汀包括的化合物例如公開于U.S.4,444,784的辛伐他汀，其通過引用并入本文；公開于U.S.4,346,227的普伐他汀，其通過引用并入本文；公開于U.S.5,502,199的西立伐他汀，其通過引用并入本文；公開于U.S.3,983,140的美伐他汀，其通過引用并入本文；公開于U.S.4,448,784和U.S.4,450,171的velostatin，其二者都通過引用并入本文；公開于U.S.4,739,073的氟伐他汀，其通過引用并入本文；公開于U.S.4,804,770的康百汀，其通過引用并入本文；公開于U.S.4,231,938的洛伐他汀，其通過引用并入本文；公開于公布號為738510 A2A的歐洲專利申請的達伐他汀，公開于公布號為363934 A1的歐洲專利申請的fluindostatin；公開于美國專利第4,681,893號的阿托伐他汀，其通過引用并入本文；公開于美國專利第5,273,995號的阿托伐他汀鈣，其通過引用并入本文；公開于美國專利申請第20060089501號的羅蘇伐他汀，其通過引用并入本文；以及公開于U.S.4,450,171的二氫康百汀，其通過引用并入本文。
應該注意的是，具有上述二羥基開環部分的HMG-CoA還原酶抑制劑的所有水合物、溶劑化物和多晶型的結晶形式被包括在術語“他汀”的范圍內。所述二羥基開環酸他汀的藥學上可接受的鹽和酯被包括在這個術語中。
他汀抑制二羥基開環酸形式的HMG-CoA還原酶。使用本領域眾所周知的測定能容易地鑒別對HMG-CoA還原酶具有抑制活性的化合物。如本文所公開，所述HMG-CoA還原酶抑制劑可有利地是二羥基開環酸他汀。
如本文所用，“水溶性”被定義為至少一部分材料溶解或被水溶解的能力。因此，可被本發明使用的二羥基開環酸他汀的例子包括但不限于諸如以下物質的二羥基開環酸形式和藥學上可接受的鹽和酯洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、利伐他汀、西立伐他汀、fluindostatin、美伐他汀、velostatin、達伐他汀、二氫康百汀和康百汀。
從最廣泛的意義上來說，他汀二羥基開環酸的藥學上可接受的鹽包括但不限于陽離子鹽例如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅和四甲基銨，以及由胺例如氨、乙二胺、n-甲基葡萄糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N-N′二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺(N-blenzyphenethylamine)、1-對氯芐基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪、嗎啉、2，4，4-三甲基-2-五胺和三(羥甲基)-氨基甲烷形成的那些鹽，以及包含但不限于C1-4烷基和被苯基、二甲氨基和乙酰氨基取代的C1-4烷基的藥學上可接受的酯。如本文所用，術語“C1-4烷基”包括含有一個至四個碳原子的直的或有分支的脂肪族鏈。非限制性的例子包括例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基和叔丁基的直的或有分支的脂肪族鏈。
本發明的合并的組合物，以及在下文中指出的其方法、試劑盒和用途，還涵蓋他汀二羥基酸的鹽的用途，其中所述他汀二羥基酸的鹽包括鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅和四甲基銨陽離子鹽中的至少一種和包括氨、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對氯芐基-2-吡咯烷-1′-甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪、嗎啉、2，4，4-三甲基-2-五胺和三(羥甲基)氨基甲烷中至少一種的胺鹽。
根據另一個實施方案，與他汀組合用于本發明所述合并的組合物(以及用于本發明所述治療和預防的方法和用于包括在本發明所述試劑盒中的單位劑型，如下文中所述)的長鏈可選地被取代的兩親性二羧酸或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物，優選地是式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、酰胺、酸酐和內酯 HOOC-CR1R2-CR3R4-CR5R6-Q-CR7R8-CR9R10-CR11R12-COOH(I) ·其中R1-R12各自獨立地代表氫原子、未被取代的或被取代的烴基或低級烴氧基(alkoxy)基團；以及 ·其中Q代表由2至14個碳原子的直鏈組成的雙自由基，其中所述碳原子中的一個或多個可被雜原子替換，所述鏈可選地被惰性取代基所取代，而且其中所述碳或雜原子鏈的成員中的一個或多個可選地形成環結構的一部分。值得注意的是，本發明進一步涉及其羧基基團的體內可水解的官能性衍生物。
根據一個實施方案，所述雜原子選自N、P、O和S。
根據另一個實施方案，所述鹽是具有無機或有機陽離子的鹽，特別是堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和被取代的銨鹽；所述酯是低級烷基酯；所述酰胺是單取代和雙取代的；所述酸酐是具有低級鏈烷酸的酸酐；和/或所述內酯是在式(I)的分子中由羧基基團二者之一或二者與游離的一個羥基取代基(或多個羥基取代基)閉環而形成的。
更進一步，所述烴基可以是可選地被取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、可選地被取代的芳基或可選地被取代的芳烷基。
根據另一個實施方案，R1-R12中的每一個為低級烷基，并且Q是2至14個碳原子的直的聚亞甲基鏈。
根據另一個優選的實施方案，所述兩親性二羧酸是γ，γ-被取代的酸，其中R5-R8中的每一個為甲基基團，R1-R4和R9-R12中的每一個為氫，而且Q是2至14個碳原子的直的聚亞甲基鏈，如式(II)所示
其中n是從2至14的整數(n＝10)，在本文被稱作M18γγ。
根據一個可選的實施方案，所述兩親性二羧酸是α，α-被取代的酸，其中R1、R2、R11和R12中的每一個為甲基基團，R3-R10中的每一個為氫，而且Q是6至18個碳原子的直的聚亞甲基鏈，如式(III)所示
其中n是從6至18的整數。
根據一個特定的和優選的實施方案，所述化合物是2，2，15，15-四甲基十六烷-1，16-雙酸。這化合物在本文被稱作M2001或M16αα。
在又一個具體優選的實施方案中，所述兩親性二羧酸是β，β-被取代的酸，其中在所述化合物中，R3、R4、R9、R10中的每一個為甲基基團，R1、R2、R5、R6、R7、R8、R11、R12中的每一個為氫，而且Q是4至16個碳原子的直的聚亞甲基鏈，如式(IV)所示
其中n是從4至16的整數。
這種化合物的一個特定的實施方案是3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-雙酸，其也被稱作M1001或M16ββ。
本發明所述合并的組合物包括至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物和至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑，其定量比為1∶0.1至1∶1000之間。應理解的是，可以使用任何的定量比，例如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶20、1∶30、1∶40、1∶50、1∶100、1∶150、1∶200、1∶250、1∶300、1∶350、1∶400、1∶450、1∶500及其任何可能的組合。
此外，不同濃度的HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀)和長鏈被取代的兩親性羧化物(MEDICA藥物)的不同比的不同組合可被用于不同的病癥。優選的混合物中的活性成分的日劑量可包含每天約0.05mg至2000mg之間具體是20mg至1000mg的MEDICA藥物，以及每天約0.05mg至200mg之間優選為5mg至100mg的他汀，其中定量比為1∶0.1至1∶100。
技術人員將認識到，上述他汀的游離堿形式或其他鹽形式可以被用于本發明。這些其他形式的或游離堿形式或其他鹽形式的所述他汀的劑量的計算通過進行相對于所涉及的他汀種類的分子量的簡單比而容易地完成。
本文所公開的是一種治療組合，其包含至少一種治療活性形式的HMG-CoA還原酶抑制劑和至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物(也被稱作MEDICA藥物)，以及可選地至少一種另外的其他治療劑。所述另外的治療劑可以有能力應對至少一種脂質異常。
本發明因此特別地涉及MEDICA藥物和他汀的或它們的藥學上可接受的鹽的安全的、互不干擾的、加和的和協同的組合，由此那些加和的和協同的組合有用于治療遭受病理學病癥例如動脈粥樣硬化疾病、X綜合征/代謝綜合征或包括相同綜合征的病況中任一種的受治療者。本發明所述互不干擾的、協同的和加和的組合物還可被用于治療呈現這種病癥的癥狀或體征的受治療者。
所謂的協同組合的意思是，他汀和MEDICA藥物二者一起的效果比將這些化合物任一種分別作為單一治療而施用的治療效果的總和大。
所述代謝綜合征被表征為一個人身上的一組代謝危險因素，其包括 *腹部肥胖癥(在腹部內和其周圍過量的脂肪組織)；*致動脈粥樣化的血脂異常(血液脂肪病癥-高甘油三酯，低HDL膽固醇和高LDL膽固醇-其促進動脈壁上斑塊的形成)；*升高的血壓；*胰島素抵抗或葡萄糖耐受不良；*血栓形成前的狀態(例如，血液中高的血纖蛋白原或血纖蛋白溶酶原激活物抑制劑-1)；以及*促炎的狀態(例如，血液中升高的C-反應蛋白)。患有代謝綜合征的人處在增加的冠心病和其他關于動脈壁上斑塊形成的疾病(例如中風和外周血管疾病)和2型糖尿病的危險中。
更特別地，本發明所述合并的組合物旨在治療異常脂蛋白血癥，其可包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和低HDL膽固醇、肥胖癥、NIDDM(非胰島素依賴型糖尿病)、IGT(葡萄糖耐量降低)、血液凝固性、血液纖維蛋白溶解缺陷和高血壓。
更具體地，根據一個實施方案，本發明所述合并的組合物旨在治療對其有需要的人類受治療者的異常脂蛋白血癥。根據另一個實施方案，本發明所述合并的組合物可用來治療對其有需要的人類受治療者的高脂血癥。在又一個實施方案中，本發明所述合并的組合物可用來治療對其有需要的人類受治療者的高血壓。更進一步，本發明所述合并的組合物可用來推遲對非胰島素依賴型糖尿病易感的人類受治療者的非胰島素依賴型糖尿病的發病。
另外，本發明所述合并的組合物可特別地用來治療動脈粥樣硬化疾病例如心血管疾病、腦血管疾病和外周血管疾病。
如本文所討論，所預期的是，動脈粥樣硬化是多數冠狀動脈疾病的基礎，并因此成為現代社會的發病和致死的主要原因。
動脈粥樣硬化是緩慢進展的疾病，其特征為動脈壁內的膽固醇蓄積。當LDL-C被截留在血管壁里的時候，動脈粥樣硬化的過程即開始。LDL-C的氧化導致單核細胞與內襯在血管壁的內皮細胞的結合。這些單核細胞被活化并遷移到內皮空間，在其中它們被轉化為巨噬細胞并導致LDL-C的進一步氧化。所述被氧化的LDL-C通過巨噬細胞上的清道夫受體被吸收，并導致泡沫細胞的形成。通過動脈平滑肌細胞的增殖和遷移生成纖維帽(fibrous cap)，從而產生動脈粥樣硬化斑。沉積在動脈粥樣硬化區的脂質主要衍生自血漿中含有apo B的脂蛋白。這些包括乳糜微粒、LDL-C、IDL和VLDL。此蓄積形成體積大的斑塊，其抑制血液流動直至最終形成血凝塊，并阻塞動脈且導致心臟病發作或中風。因此，高水平的總C、LDL-C和載脂蛋白B(apo-B)，以及降低的水平的HDL-C被認為促進動脈粥樣硬化。心血管發病率和死亡率可直接隨甘油三酯、總C和LDL-C的水平而變化，并隨HDL-C的水平相反地變化。
冠心病是多因素病，其發病率和嚴重性受到脂質譜、糖尿病的存在和受治療者性別的影響。發病率還受到吸煙和繼發于高血壓的左心室肥大的影響。
根據一個實施方案，本發明所述合并的組合物旨在升高對其有需要的受治療者中HDL膽固醇的血漿水平。與治療前的水平相比，所述HDL膽固醇的血漿水平可增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％或甚至至少55％或60％。更具體地，對于人類受治療者，所述HDL膽固醇的血漿水平可被提高到至少30mg/DL或40mg/DL以上。進一步地，本發明所述合并的組合物可導致將所述HDL膽固醇的血漿水平維持在治療前的水平的上述百分比以上和/或30mg/DL或40mg/DL以上。
本發明進一步提供一種合并的MEDICA藥物/他汀組合物，以降低對其有需要的受治療者中任何非HDL膽固醇的血漿水平。與治療前的水平相比，所述任何非HDL膽固醇的血漿水平可降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％或甚至至少55％或60％。
本發明進一步提供一種合并的MEDICA藥物/他汀組合物，以降低對其有需要的受治療者中LDL膽固醇的血漿水平。與治療前的水平相比，所述LDL膽固醇的血漿水平可降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％或甚至至少55％或60％。此外，對于人類受治療者，所述LDL膽固醇的血漿水平可被降低到至少190mg/DL以下、至少160mg/DL以下、至少130mg/DL以下或甚至至少100mg/DL以下。進一步地，本發明所述合并的組合物可實現將所述LDL膽固醇的血漿水平維持在治療前的水平的上述百分比以下和/或上述值以下。
進一步地，本發明提供一種合并的組合物，以降低對其有需要的人類受治療者中VLDL膽固醇的血漿水平。與治療前的水平相比，所述VLDL膽固醇的血漿水平可降低至少5％、至少10％、至少20％、至少25％或甚至至少30％或35％。進一步地，本發明所述合并的組合物可實現將所述VLDL膽固醇的血漿水平維持在治療前的水平的這些百分比以下。
此外，本發明提供一種合并的組合物，以降低對其有需要的受治療者中膽固醇的血漿水平。與治療前的水平相比，所述膽固醇的血漿水平可降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％或甚至至少55％或60％。此外，在人類受治療者中，所述膽固醇的血漿水平可被降低到至少240mg/DL以下或至少200mg/DL以下。進一步地，所述合并的組合物可實現將所述膽固醇的血漿水平維持在治療前的水平的上述百分比以下和/或上述值以下。
此外，本發明所述合并的MEDICA藥物/他汀組合物可具體地用于降低對其有需要的受治療者中甘油三酯的血漿水平。與治療前的水平相比，所述甘油三酯的血漿水平可降低至少7％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％或甚至至少55％、60％、70％、80％和甚至90％。此外，在人類受治療者中，所述甘油三酯的血漿水平可被降低到至少200mg/DL以下或至少150mg/DL以下。進一步地，所述合并的組合物可包括將所述膽固醇的血漿水平維持在治療前的水平的上述百分比以下和/或上述值以下。
本發明另外的方面涉及一種合并的組合物，其特別地有用于推遲對非胰島素依賴型糖尿病易感的人類受治療者中非胰島素依賴型糖尿病的發病。在一個實施方案中，所述合并的組合物降低對胰島素的抵抗。可使用若干方法測量胰島素抵抗。在另一個實施方案中，人類受治療者中空腹葡萄糖(fasting glucose)的血漿水平可選地被降低到126mg/DL或100mg/DL以下。本發明所述合并的組合物可進一步實現維持降低的胰島素抵抗或降低的空腹葡萄糖的血漿水平。
如實施例4所示，應當理解，本發明所述合并的組合物不能抑制他汀通過細胞色素P450(CYP34A)酶系統的降解。因此，他汀的水平被保持在毒性范圍以下。
本發明進一步提供一種口服的藥物組合物，其通過如下而制備將治療有效量的至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物(MEDICA藥物)或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物，以及至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑，以及可選地至少一種另外的治療劑，與藥學上可接受的載體合并。應該注意的是，當HMG-CoA還原酶抑制劑和MEDICA藥物以及可選地另外的治療劑以腸溶包衣的劑型被配制時，在口服施用于患者之后化合物從所述劑型的大量釋放被推遲至所述劑型通過胃。
應該承認，用于本發明所述口服組合物的異生素(xenobiotic)的長鏈被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物中的任一種，以及HMG-CoA還原酶抑制劑中的任一種，都如本發明所定義。更具體地，那些長鏈被取代的兩親性羧化物可以是3，3，14，14-四甲基-十六烷雙酸(M16ββ)、2，2，15，15-四甲基-十六烷雙酸(M16αα)和4，4，15，15-四甲基-十八烷雙酸(M18γγ)代表中的任何一個。
應該注意的是，異生素物質(來自希臘詞匯“異xenos”陌生人stranger/外來的foreign，以及“生物活素bios”生命life)是一種化學品，其在生物體內被發現但通常不在生物體內產生或不期望出現在生物體體內。它還能涵蓋以比通常高得多的濃度存在的物質。
本發明所述合并的組合物通常包括緩沖劑、調節其同滲濃度的劑，以及可選地一種或多種如本領域已知的藥學上可接受的載體、賦形劑和/或添加劑。補充的活性成分也可被包含進所述組合物。所述載體可以是溶劑或分散介質，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態聚乙二醇以及類似物)、其適合的混合物和植物油。可以例如通過使用包衣如卵磷脂，在分散體的情況下通過維持所需的顆粒大小以及通過使用表面活性劑來維持適當的流動性。
如本文所用，“藥學上可接受的載體”包括任何和所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑以及類似物。對藥學活性物質使用這樣的介質和劑是本領域眾所周知的。除了任何常用的介質或劑與活性成分不相容之外，它在治療組合物中的使用被預期。
應該注意的是，本發明所述合并的組合物中的任一種被用來預防或治療X綜合征/代謝綜合征或包括相同綜合征的病況中的任一種，以及動脈粥樣硬化疾病。
根據第二個方面，本發明涉及一種治療病理學病癥的方法。本發明所述方法包括對有此需要的受治療者施用治療有效量的組合物的步驟，所述組合物包括至少一種異生素長鏈被取代的兩親性羧化物(MEDICA藥物)或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物與至少一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA還原酶抑制劑)的組合，所述組合物可選地還包括至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑和/或添加劑。
更具體地，所述HMG-CoA還原酶抑制劑可以是任何他汀，例如洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、利伐他汀、西立伐他汀、fluindostatin、美伐他汀、velostatin、達伐他汀、二氫康百汀、康百汀和其藥學上可接受的活性鹽。
根據另一個實施方案，所述長鏈被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺可以是本發明所定義的化合物中的任一種，并且特別地是它們的3，3，14，14-四甲基-十六烷雙酸(M16ββ)、2，2，15，15-四甲基-十六烷雙酸(M16αα)和4，4，15，15-四甲基-十八烷雙酸(M18γγ)代表。
在又一個具體的實施方案中，本發明所述方法所用的組合物可包括至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物和至少一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA還原酶抑制劑)，其定量比為1∶0.1至1∶1000之間。
更進一步，本發明所述方法所用的合并的MEDICA藥物/他汀組合物還可包括至少一種治療劑。
根據一個實施方案，本發明所述方法用來治療病理學病癥例如動脈粥樣硬化疾病、X綜合征/代謝綜合征，或包括相同綜合征的病況中的任一種。
更特別地，本發明所述方法具體地旨在治療異常脂蛋白血癥，其特征為高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和低HDL-膽固醇。本發明所述方法可進一步用于治療肥胖癥、NIDDM(非胰島素依賴型糖尿病)、IGT(葡萄糖耐量降低)、血液凝固性、血液纖維蛋白溶解缺陷和高血壓。
根據一個特定的實施方案，本發明所述方法可用于治療動脈粥樣硬化疾病例如心血管疾病、腦血管疾病和外周血管疾病。
在一些實施方案中，本發明提供升高對其有需要的人類受治療者中HDL膽固醇血漿水平的方法。
在另一個實施方案中，本發明提供降低對其有需要的人類受治療者中非HDL膽固醇的血漿水平的方法。
在另一個實施方案中，本發明提供降低對其有需要的人類受治療者中LDL膽固醇的血漿水平的方法。
在另外的實施方案中，本發明提供降低對其有需要的人類受治療者中甘油三酯的血漿水平的方法。
又一另外的實施方案提供一種降低對其有需要的人類受治療者中VLDL-膽固醇的血漿水平的方法。進一步地，提供了降低對其有需要的人類受治療者中總膽固醇的血漿水平的方法。
此外，提供了降低對其有需要的人類受治療者中胰島素抵抗和高血壓的方法。
所謂的“患者”或“有需要的受治療者”指的是可能被上述病況所影響并期望得到本文所述治療和診斷方法的任何哺乳動物，其包括人、牛、馬、狗、鼠和貓受治療者。優選地，所述患者是人。將所述藥物組合施用于所述患者包括自身施用和由別人向患者施用二者。
根據另一個具體的實施方案，本發明所用活性成分或包括其組合的組合物可通過任何施用模式被施用。例如，口服的、靜脈內的、肌肉內的、皮下的、腹膜內的、腸胃外的、透皮的、陰道內的、鼻內的、粘膜的、舌下的、局部的、直腸的或皮下的施用，或其任何組合。
可以以任何常規的劑量制劑來施用治療性制劑。制劑通常包括至少一種如上所定義的活性成分，連同一種或多種其可接受的載體。
如上面所指出，本發明所述合并的組合物可優選地被口服施用。即時療法(instant therapy)中所使用的活性的合并的藥物化合物可以各種口服形式被施用，其中所述口服形式包括但不限于片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮劑、糖漿劑和乳劑。所預期的是，所述活性藥物化合物可通過任何藥學上可接受的途徑且以任何藥學上可接受的劑型被遞送。這些包括但不限于使用口服的常規的快速釋放的、時間控制釋放的和延遲釋放的藥物劑型。所述活性藥物組分可以與適合的藥物稀釋劑、賦形劑或載體(全體地在本文中被稱作“載體”材料，其關于預期的施用形式而適當地被選擇)混合而被施用。如所指出，所預期的是，口服施用能被有效地使用。因此，可以使用片劑、膠囊劑、糖漿劑及類似物以及與常規的藥物實踐相符合的其他形式。
在以片劑或膠囊劑的形式口服施用的情況下，所述活性藥物組分可與無毒的藥學上可接受的惰性載體合并，其中所述惰性載體例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、修飾的糖(modified sugar)、改性淀粉、甲基纖維素及其衍生物、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇及其他還原和非還原糖、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉、山萮酸甘油酯、硬脂酸鈣及類似物。對于以液體形式口服施用，所述活性藥物組分可與無毒的藥學上可接受的惰性載體合并，其中所述惰性載體例如乙醇、甘油、水及類似物。當被期望或被需要時，還可在所述混合物中摻入適合的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑和調味劑。還可加入穩定劑例如抗氧化劑、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸、焦亞硫酸鈣、氫醌和7-羥基香豆素以穩定所述劑型。其他適合的化合物可包括明膠、甜味劑、天然及合成樹膠如阿拉伯樹膠、西黃蓍膠或藻酸鹽、羧甲基纖維素、聚乙烯、二醇、蠟及類似物。
可選地，本發明所述合并的組合物還能以受控釋放的制劑例如緩慢釋放或快速釋放的制劑被施用。本發明所述組合的這種受控釋放的制劑可以使用本領域技術人員眾所周知的方法制備。施用方法將由巡診醫生或本領域其他技術人員在評價受治療者的病況和要求之后決定。
為了腸胃外施用的目的，可以使用在芝麻油或花生油或水性的丙二醇中的溶液，以及相應的水溶性鹽的無菌水溶液。如果必要，這種水溶液可被適當地緩沖，并且所述液體稀釋劑首先被足夠的鹽水或葡萄糖變得等滲。這些水溶液特別適合于靜脈內的、肌肉內的、皮下的和腹膜內的注射目的。在這一點上，所使用的無菌的水介質全都是使用本領域技術人員眾所周知的標準技術可容易地獲得的。制備含有一定量的活性成分的各種藥物組合物的方法是已知的，或將會因本公開而對本領域技術人員明顯。
根據另一個方面，本發明進一步提供一種預防或減少發展動脈粥樣硬化疾病危險的方法。這樣的方法包括向處于發展動脈粥樣硬化疾病危險的人施用預防有效量的本發明所述合并的MEDICA藥物/他汀組合物或包括在這種組合物中的活性成分。心血管疾病可包括腦血管疾病或外周血管疾病。
術語“預防有效量”意指的是將預防或減少生物或醫學事件的發生或復發危險的合并的藥物組合物的量，其中所述生物或醫學事件試圖由研究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫師在組織、系統、動物或人中進行預防。
可被用來確定給藥量的標準的動脈粥樣硬化疾病因素的非限制性例子包括已知的危險因素例如高血壓、吸煙、糖尿病、低水平的高密度脂蛋白(HDL)、膽固醇和動脈粥樣硬化心血管疾病的家族史。被鑒別為具有上述危險因素中的一個或多個的人旨在被包括在被認為處于發展動脈粥樣硬化疾病危險的人的組中，并因此可被本發明所述預防方法所治療。被鑒別為具有上述危險因素中的一個或多個的人以及已經患有動脈粥樣硬化的人旨在被包括在被認為處于患有動脈粥樣硬化疾病事件的危險的人的組中。
術語“治療有效量”意指的是將引起由研究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求的組織、系統、動物或人的生物或醫學響應的藥物或藥劑的量。
在又一個實施方案中，優選的合并的組合物中的活性成分的日劑量可包含每天約0.05mg/kg體重至20.0mg/kg體重之間，優選地在每天約0.10mg/kg體重至8.0mg/kg體重、0.20mg/kg體重至6.0mg/kg體重、0.30mg/kg體重至5.0mg/kg體重之間。根據一個具體的實施方案，所述有效量可以是優選地每天0.1、0.5、1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450和500mg中任一個的MEDICA藥物，以及每天約0.05mg至1000mg之間優選地為5mg至200mg的他汀，其定量比為1∶0.1至1∶100。這些有效量的MEDICA藥物和他汀優選地被包括在單位劑型中。此外，根據本發明所述合并的組合物的施用可以是周期性的，例如，所述周期性的施用可以每天兩次、每天三次或至少每天一次，進行至少約三天至三個月而實現。較低劑量的優勢對于本領域技術人員是明顯的。尤其地，這些包括特別是在長期使用中較低的副作用危險，以及較低的使患者變得對治療不敏感的危險。
應該注意的是，使用所述合并的MEDICA藥物/他汀組合物繼治療至少一天至大約終生之后，對其他有害的適應癥的治療可被實現。在另一個實施方案中，在治療至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、30、60、90天并繼續進行至終生治療之后，使用本發明所述合并的組合物的治療可被實現。
應該注意的是，不同病況的治療可需要使用不同劑量或不同時間周期；這些對于熟練的執業醫師將是明顯的。
應該進一步注意的是，對于本發明中提供的治療和預防方法，所述治療有效量或劑量取決于待治療的疾病狀態的嚴重性和響應性，其中治療過程從幾天持續到幾個月，或直到實現痊愈或達到疾病狀態的減少。最佳的給藥方案可從患者體內藥物積聚的測量值計算。普通技能的人能容易地確定最佳劑量、給藥方法和重復率。一般地，劑量是根據體重計算的，并可每天、每周、每月或每年給藥一次或多次，或甚至每2年至20年一次。本領域中普通技能的人能容易地估計給藥的重復率，其基于在體液或組織中測得的本發明所述合并的組合物的滯留時間和濃度。在成功治療之后，可能期待使患者進行維持療法以防止所述疾病狀態的復發，其中本發明所述合并的組合物以維持劑量每天被施用一次或多次。
根據另一個方面，本發明涉及治療有效量的至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物與至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑的組合在制備用于治療病理學病癥的藥物中的用途，其中所述病理學病癥諸如例如心血管病癥、X綜合征/代謝綜合征，或包括相同綜合征的病況中的任一種。
根據一個實施方案，被用作一種活性成分的HMG-CoA還原酶抑制劑可選自由下列物質組成的組洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、利伐他汀、西立伐他汀、fluindostatin、美伐他汀、velostatin、達伐他汀、二氫康百汀、康百汀和其藥學上可接受的活性鹽。
根據另一個實施方案，本發明所使用的長鏈被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺可以是本發明所定義的化合物中的任一種，并特別地是它們的3，3，14，14-四甲基-十六烷雙酸(M16ββ)、2，2，15，15-四甲基-十六烷雙酸(M16αα)和4，4，15，15-四甲基-十八烷雙酸(M18γγ)代表中的一個。
根據另一個實施方案，活性成分即至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物和至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑二者可被本發明以1∶0.1至1∶1000之間的定量比所使用。
根據另一個具體的實施方案，本發明可以可選地進一步使用至少一種另外的治療劑以制備所述藥物。
根據一個實施方案，本發明所述藥物特別地有用于治療異常脂蛋白血癥(高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL-膽固醇)、肥胖癥、NIDDM(非胰島素依賴型糖尿病)、IGT(葡萄糖耐量降低)、血液凝固性、血液纖維蛋白溶解缺陷和高血壓中的至少一種。
在另一個實施方案中，通過根據本發明的所述用途制備的藥物可特別地用于治療動脈粥樣硬化疾病例如心血管疾病、腦血管疾病或外周血管疾病。
本發明所述合并的化合物通常以藥物組合物的形式被施用，其中所述藥物組合物包括本發明化合物連同藥學上可接受的載體或稀釋劑，和可選地另外的治療劑兩者。因此，本發明所使用的化合物能夠在試劑盒中被單獨地施用或者在任何常規的口服的、腸胃外的或透皮的劑型中被共同施用。
更特別地，因為本發明涉及用可單獨地被施用的活性成分的組合來治療疾病和病況，所以作為一個進一步的方面，本發明還涉及在試劑盒形式中將單獨的藥物組合物合并。所述試劑盒包括兩種單獨的藥物組合物長鏈被取代的兩親性羧化物(MEDICA藥物)或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物，以及HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀)或其藥學上可接受的鹽。所述試劑盒包括用來容納兩種單獨的組合物的容器裝置；例如分開的瓶或分開的箔包，然而，所述單獨的組合物還可被包含在單個的、未分開的容器中。通常地，所述試劑盒包括施用所述單獨組分的指導。當所述單獨組分被優選地以不同劑型(例如，口服的和腸胃外的)施用時、以不同劑量間隔施用時，或當所述組合的單個組分的滴定被處方醫師所期望時，所述試劑盒形式是特別有利的。
根據一個實施方案，本發明所述試劑盒預期在遭受病理學病癥的受治療者中實現治療效果，其中所述病理學病癥例如動脈粥樣硬化疾病、X綜合征/代謝綜合征，或包括相同綜合征的病況中的任一種。
實現治療效果是指例如減緩動脈粥樣硬化病況的進程。
更進一步地，本發明提供一種治療病理學病癥的方法，所述方法包括對有此需要的受治療者施用治療有效量的包括在根據本發明的試劑盒中的第一單位劑型和第二單位劑型的步驟。
應該被理解的是，所述試劑盒的兩種組分，即第一劑型中的MEDICA藥物和第二劑型中的不同他汀，可被同時施用。
可選地，所述第一化合物或劑型和所述第二化合物或劑型可連續地以任何順序被施用。
本發明進一步提供一種預防或減少發展動脈粥樣硬化疾病危險的方法，其包括對處于發展動脈粥樣硬化疾病危險的人施用預防有效量的包括在本發明所述試劑盒中的第一單位劑型和第二單位劑型。
被公開和被描述的，將被理解的是，本發明不限于本文所公開的特定的例子、處理步驟和材料，因而這種處理步驟和材料可稍微改變。還將被理解的是，本文所用術語僅僅是為了描述特定的實施方案而使用，并不旨在限制，因為本發明所述范圍將只被所附權利要求及其相等物所限制。
必須注意的是，如本說明書和所附權利要求所用，單數形式“一個(a)”、“一個(an)”和“所述(the)”包括復數的對象，除非所述內容另外清楚地規定。
本說明書和隨后的權利要求從頭到尾，除非上下文另外要求，單詞“包括(comprise)”和變化如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”將被理解為暗示包含所述的整體或步驟或整體或步驟的組，但不排除任何其他的整體或步驟或整體或步驟的組。
下面的實施例是本發明人在實施本發明各方面時所用技術的代表。應該被理解的是，雖然這些技術是實施本發明的優選的實施方案的示范，但本領域技術人員鑒于本公開將意識到可以進行許多修改而不違反本發明的精神和預期范圍。
實施例 實驗程序 不需要進一步推敲，人們相信，本領域技術人員使用前面的描述能夠最大限度地利用本發明。因此，下面優選的具體的實施方案僅僅被解釋為說明性的，并不以任何方式限制所要求保護的發明。
本文中未具體描述的本領域已知的標準分子生物學實驗方案通常大致根據Sambrook等，Molecular cloningA laboratory manual(《分子克隆實驗指南》)，Cold Springs Harbor Laboratory，New-York(1989，1992)和Ausubel等，Current Protocols in Molecular Biology(《最新分子生物學實驗方案》)，John Wiley and Sons，Baltimore，Maryland(1988)。
本文中未具體描述的本領域已知的標準有機合成實驗方案通常大致根據Organic syntheses(《有機合成》)Vol.1-79，編者各異，J.Wiley，NewYork，(1941-2003)；Gewert等，Organic synthesis workbook(《有機合成工作手冊》)，Wiley-VCH，Weinheim(2000)；Smith&March，Advanced OrganicChemistry(《高等有機化學》)，Wiley-Interscience；第5版(2001)。
本文中未具體描述的本領域已知的標準藥物化學方法通常大致根據由培格曼出版社(Pergamon Press)出版的和由許多作者和編者所著的系列“Comprehensive Medicinal Chemistry”(《綜合藥物化學》)。
被測試的MEDICA藥物 ·M16αα(M2001)-2，2，15，15-四甲基-十六烷雙酸，分子量-342，批號-04/00100，純度-99.8％； ·M16ββ(M1001)-分子量-386，批號-04/00200，純度-99.3％，二者都由SyndromeX Ltd.(Jerusalem；Isarel)提供； 被測試的他汀 *辛伐他汀-購自Sigma； *阿托伐他汀；洛伐他汀；普伐他汀。
CYP抑制試劑盒 本發明人所用的CYP抑制試劑盒從BD Gentest(Woburn；USA)獲得。
熒光物質 CYP1A2和CYP2C193-氰基-7-乙氧基香豆素(CEC)；CYP2B67-乙氧基-4-三氟甲基香豆素(EFC)；CYP2C8二芐基熒光素(DBF)；CYP2C97-甲氧基-4-三氟甲基香豆素(MFC)；CYP2D63[2-(N，N-二乙基-N-甲氨基)乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素(AMMC)；CYP3A4(a)7-芐氧基-三氟甲基香豆素(BFC)，(b)7-芐氧基喹啉(BQ)，(c)二芐基熒光素(DBF)。
陽性對照抑制劑 CYP1A2呋拉茶堿；CYP2B6反苯環丙胺；CYP2C8五羥黃酮；CYP2C9磺胺苯吡唑；CYP2C19反苯環丙胺；CYP 2D6奎尼定；CYP3A4酮康唑。
儲備溶液 熒光底物 熒光底物的儲備溶液以如下濃度在乙腈中配制 CYP1A2和CYP2C19-CEC20mM；CYP2B6-EFC25mM；CYP2C8和CYP3A4-DBF2mM；CYP2C9-MFC150mM；CYP2D6-AMMC10mM；CYP3A4-BFC50mM；CYP3A4-BQ64mM。
MEDICA藥物 通過溶于甲醇而制備M16αα或M16ββ的10nM儲備溶液。使用MEDICA藥物的摻加稀釋(spiking dilution)(八次半對數稀釋-100、33.3、11.1、3.7、1.23、0.411、0.137和0.0457μM)來確定IC50。每孔中甲醇的終濃度是1％。
陽性對照抑制劑 在甲醇中制備每種標準抑制劑的原始儲備溶液。在甲醇中制備呋拉茶堿(CYP1A2)、反苯環丙胺(CYP2B6)、五羥黃酮(CYP2C8)、磺胺苯吡唑(CYP2C9)、反苯環丙胺(CYP2C19)、奎尼定(CYP2D6)和酮康唑(CYP3A4)的摻加儲備溶液，其濃度分別為5mM、10mM、10mM、0.5mM、5mM、0.025mM和0.25mM。每孔中甲醇的終濃度是1％。
終止試劑 使用75μL終止試劑(組合物72mL乙腈+18mL 0.5M Tris堿)在預定的時間點終止CYP抑制反應。在DBF被用作熒光底物(CYP3A4和CYP2C8)的抑制作用中，75μL的2N氫氧化鈉溶液被用作終止試劑。
動物和治療 *豚鼠(400-500g)是從Harlan(以色列)或Harlan(荷蘭)獲得的。使用如所指的1％的CMC中的Medica 16αα、Medica 16ββ和辛伐他汀的管飼法將動物處理指定的治療時段。在治療時段內，每天稱重并觀察所述動物。
血漿甘油三酯(TG)和膽固醇 使用氯胺酮(75mg/kg體重)和賽拉嗪(6mg/kg體重)，接著通過S.C.腹部注射2％的利多卡因將未禁食的豚鼠麻醉。被麻醉的動物的血被放至含有EDTA的管子中。通過離心(20min、30K rpm、TST 55.5轉子)除去血漿乳糜微粒。使用羅氏/日立試劑盒(Roche/Hitachi kit)測定血漿TG。使用羅氏診斷試劑盒測定血漿膽固醇。
血漿脂蛋白和它們的組成的分析(KBr梯度) 使不含乳糜微粒的血漿受到連續的KBr梯度離心(24h、40K rpm、SW41轉子)，接著將梯度管分成0.5ml的部分。每部分的TG、膽固醇和蛋白按上述被測量。
使用熒光抑制測定來分析M16αα和M16βββ對細胞色素P450的抑制 在96孔板上進行所述抑制測定。對于每種同工酶，MEDICA藥物(或M16αα或M16ββ)以不同濃度(半對數稀釋)與輔因子混合物[NADPH再生系統(NRS)]在96孔板中于37℃預孵化10min。通過加入適當的酶-底物混合物啟動反應。在用終止試劑在預定的時間點(對于不同的同工酶而有所不同)猝滅反應后，測量熒光代謝物的產生。對于CYP3A4，在抑制測定中測試了三種不同的熒光底物。每個實驗進行兩次重復(N＝2)。最終孵化的組合物和酶-底物的制備示于表1和表2中。
除了不含MEDICA藥物之外，同樣地進行無抑制劑對照。背景熒光的校正通過從每個數據點減去將終止試劑加入NRS(NADP+試劑系統)混合物并接著加入酶-底物混合物所致的熒光而進行。與上述同樣地評估測試物品在測定條件下發熒光的潛力，除了測試物品被摻入NRS之外。
不同CYP的標準對照抑制劑以類似于M16αα和M16ββ的方式被同時測試(呋拉茶堿對CYP1A2，反苯環丙胺對CYP2B6和CYP2C19，五羥黃酮對CYP2C8，磺胺苯吡唑對CYP2C9，奎尼定對CYP2D6以及酮康唑對CYP3A4)。
使用Tecan infinity M200熒光板讀數器測量熒光。每種同工酶的激發和發射波長被總結在表1中。
測定了逐漸增加濃度的被測物品對熒光的產生的抑制效果，并產生IC50。熒光代謝物的形成中的百分比抑制通過將無抑制劑對照作為100％而被計算。如果所述％抑制值是負數，那么為了IC50的計算它被設為零。復制樣品的平均值被用于IC50的計算。使用GraphPad

軟件按照S形的劑量響應曲線擬合數據。

其中，X＝Log濃度；Y＝響應(百分比抑制) 底部和頂部被分別設為0和100。

表2 酶-熒光底物混合物和NRS混合物的制備 (a)一個板的反應內含物 (b)一個板的NRS混合物 實施例1 M16ββ在人中降低甘油三酯、增加HDL-C和對胰島素致敏的作用 臨床和實驗室安全參數的評估 將十五名年齡在25-52的健康男性志愿者用不同劑量的M16ββ治療從1周至4周范圍的時段。在所有的受治療者中，未檢測到與藥物有關的任何臨床(體重、血壓、脈搏、ECG)和實驗室(血液學、血液化學、尿分析)安全參數的變化，其中所述參數在治療過程中以及治療結束后一個月被檢查。
M16ββ的降血脂作用 使八名血脂異常的非糖尿病患者經過4-5周的安慰劑維持期，接著進行3-5個月周期的使用在200mg/天至800mg/天范圍內逐漸增加的M16ββ劑量的治療p.o.。MEDICA治療導致血漿甘油三酯顯著的(平均55％)降低、HDL-C增加13％以及血漿中血纖蛋白原的降低。降血脂作用在治療不到1個月時被觀察到，并在整個治療期間被保持。血漿LDL-C仍然未受M16ββ治療的影響。該藥物在所有劑量下都被很好地耐受。
M16ββ提高對胰島素的致敏作用 使五名肥胖的血脂異常的、胰島素抵抗的非糖尿病患者經過4周的安慰劑維持期，接著進行4周期間的使用在30-600mg M16ββ/劑的范圍內逐漸增加的日劑量的治療p.o.。M16ββ治療導致增加的胰島素致敏作用，其反映在HOMA(內環境穩定模型評估，即評估胰島素抵抗的一種方法)的降低、血漿胰島素清除率的增加和面對血漿胰島素水平下降而增加的葡萄糖吸收。該研究進一步確認了M16ββ的降甘油三酯活性并顯示了在日劑量低于200mg時大量的降血脂效力。所述降甘油三酯活性伴隨著VLDL-C的大量減少，但LDL-C無變化。該藥物在所有劑量下都被很好地耐受。
這些結果清楚地顯示，M16ββ是在人中降低甘油三酯以及增加HDL-C的有效藥物。此外，與煙酸相反，M16ββ清楚地增加對胰島素的致敏作用。此外，與貝特類不同，甘油三酯的降低作用不伴隨LDL-C的增加。因此，M16ββ與他汀的組合可導致對胰島素敏感性的增加，并伴隨糖尿病血脂異常的正常化，而且因此有益于治療血脂異常的胰島素抵抗糖尿病患者。
實施例2 Medica 16αα、Medica 16ββ、他汀及其組合在豚鼠模型中的降血脂作用 降血脂的過氧化物酶體增殖子(HPP)在大鼠和小鼠中的降脂質活性通過肝臟PPARα的激活而被介導[Hertz，Biochem.Pharmacol.611057-62(2001)]。與大鼠和小鼠不同，人肝臟對hPPARα無響應[Hertz Toxicol.Lett.102-103，85-90(1998)；Cattley Regul.Toxicol Pharmacol.2747-60(1988)]，而且HPP在人中的降脂質活性通過壓制HNF-4α的活性而介導[Hertz(2001)出處同上]。因此，為了開發降血脂的人用藥物而在大鼠和小鼠中篩選HPP是有問題的。與大鼠和小鼠不同，并且與人相似，豚鼠對肝臟PPARα無響應[Choudhung，Mat.Res.448201-12(2000)]。與倉鼠對肝臟PPARα的部分無響應相反，豚鼠對肝臟PPARα的無響應是明確的。此外，豚鼠的血漿脂蛋白譜類似于人的血漿脂蛋白譜，也就是大多數的血漿膽固醇是由LDL-C組成。也就是與大鼠和小鼠不同，其中HDL-C構成了大多數的血漿膽固醇而LDL-C不存在。(肝臟對PPARα的響應和脂蛋白譜可能在給定的物種中相互關聯)。此外，他汀被證明是在類似于它們在人身上的效力的程度上對豚鼠有效[Berglund J.Lipid Res.301591-1600(1989)；Conde J.LipidRes.372372-2382(1996)]。因此，豚鼠在本研究中被用作優選的模型以評估M16αα、M16ββ以及他汀及其組合的降血脂作用。
通過管飼法使用M16αα、M16ββ或辛伐他汀對豚鼠進行處理，每天稱重并觀察。按照實驗程序中所述，在實驗的第21和22天(如下表所詳細說明)檢驗血漿甘油三酯(TG)和膽固醇，以及血漿脂蛋白和它們的組成。如表3和圖1所清晰地顯示，使用M16αα的處理降低血漿甘油三酯(TG)。此外，當測量膽固醇水平時，觀察到血漿膽固醇的顯著降低(表3和圖2)，這表明M16αα與他汀的組合還可提高他汀的降膽固醇作用(或者協同地或者加和地)。使用M16ββ的處理導致血漿TG的明顯減少(表4和圖3)和導致如表4和圖4所示的血漿膽固醇的小幅卻顯著的減少。辛伐他汀在被測動物上的施用導致血漿TG水平的增加和血漿膽固醇水平的降低，如圖5和圖6分別所示以及表5中所概括。如呈現在圖7和圖8中的比較直方圖所示，M16αα是減少TG的最有效的劑，并在降低此動物模型中血漿膽固醇水平方面與他汀的效果相似(圖7和圖8，分別地)。
表3M16αα *p＜0.05 表4M16ββ *p＜0.05 表5辛伐他汀 *p＜0.05 為了檢驗MEDICA藥物和他汀的不同組合的作用，通過管飼法使用辛伐他汀和M16αα、辛伐他汀和M16ββ或辛伐他汀和M18γγ的組合對豚鼠進行處理，每天對處理的動物稱重并觀察。按照實驗程序中所述，在實驗的第21天和第22天檢驗血漿甘油三酯(TG)和膽固醇，以及血漿脂蛋白和它們的組成。
實施例3 與他汀組合的MEDICA藥物對血脂異常的代謝綜合征患者的作用 為了評價單獨的M16ββ和M16ββ/他汀組合在不同劑量下的降脂質作用，年齡為30-70歲的一百名肥胖的、血脂異常的、非糖尿病的男性和一百名絕經后婦女被分為二十個實驗組(每組10名受治療者)。納入和排除的標準詳述在下面(表7)。使用不同濃度的M16ββ(0、50、100、200或400mg的M16ββ)與他汀一起或在沒有他汀的情況下處理不同的實驗組。對照組接受安慰劑。實驗組被列在表6中。使用M16ββ或他汀/M16ββ組合對所有組進行口服處理12周，并貫穿整個研究兩周一次地測量空腹血漿甘油三酯和膽固醇(總的、LDL-C、HDL-C、VLDL-C)。
單獨的M16ββ和M16ββ/他汀組合的進一步的代謝作用通過測量空腹血漿脂蛋白大小(大的/小的LDL，大的/甘油三酯耗盡的HDL)、載脂蛋白(apoA-I、apoA-II、apoC-III、apoE、apoB100)、空腹血糖和胰島素、血漿血纖蛋白原、PAI-1、SAA和hs-CRP而被檢驗，并在研究的開始和結束被評估。
M16ββ或M16ββ/他汀組合的安全性和耐受性也通過評價實驗室參數、生命體征和有害事件而在貫穿治療的期間和治療4周后被評估。
在初次給藥后(給藥后0-24hr)和末次(12周)給藥后(給藥后0-120hr)獲得M16ββ、他汀和各自的代謝物的藥物代謝動力學特征。貫穿整個研究，每兩周一次地獲得谷水平。M16ββ和他汀的尿排泄也在第一次和最后一次給藥后被確定。經過驗證的LC/MS/MS測定被用于血漿和尿中的M16ββ和他汀的測量。
表6 實驗組 表7 納入和排除的標準 實施例4 MEDICA藥物對于細胞色素P450(CYP)抑制的作用 如本發明人和其他人先前所示，他汀與其他藥物或化學品特別是貝特類一同施用可以導致細胞色素P450酶對他汀降解的抑制，并因此將它們的濃度升高至毒性水平而導致肌病。
為了評估M16αα(M2001)和M16ββ(M1001)對細胞色素P450抑制的作用，使用人cDNA表達的CYP和熒光底物進行CYP450抑制測定。對于每種CYP，使用標準的CYP抑制劑作為陽性對照。
使用熒光測定來評估M16αα或M16ββ對細胞色素P450(CYP)1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4的體外抑制。對于各同工酶，將熒光底物與純化的CYP以及輔因子一同孵化，并在逐漸增加濃度的M16αα或M16ββ存在下測量熒光代謝物的產生；對于CYP3A4，使用了三種不同的熒光底物。使用Tecan infinity M200熒光分光光度計監測熒光，并產生IC50。最終的測定條件和各同工酶的酶-底物混合物的制備被呈現在表1和表2中。
不同CYP的標準對照抑制劑以類似于M16αα和M16ββ的方式被同時測試(呋拉茶堿對CYP1A2，反苯環丙胺對CYP2B6和CYP2C19，五羥黃酮對CYP2C8，磺胺苯吡唑對CYP2C9，奎尼定對CYP2D6以及酮康唑對CYP3A4)。
如表8清楚地顯示，兩種MEDICA藥物的抑制潛力遠低于陽性對照的那些。對于各同工酶，任一種MEDICA藥物對熒光代謝物的百分比抑制也低于陽性對照抑制劑的百分比抑制(表8至表17)。
表8 MEDICA藥物和陽性對照抑制劑的CYP抑制潛力的總結
由BD Gentest報道的陽性對照抑制劑的IC50值呋拉茶堿(CYP1A2)-1.8μM；反苯環丙胺(CYP2B6)-1.1；五羥黃酮(CYP2C8)-3.3，磺胺苯吡唑(CYP2C9)-0.33μM；反苯環丙胺(CYP2C19)-3.1μM；奎尼定(CYP2D6)-0.011μM；酮康唑(CYP3A4)-0.006、0.013和0.002分別對應于BFC、BQ和DBF。
分類 IC50＜1μM非常強效的抑制劑 IC501-10μM中等抑制劑 IC50＞10μM不太可能抑制 表9 a使用CEC時M16αα和呋拉茶堿對CYP1A2的抑制
b使用CEC時M16ββ和呋拉茶堿對CYP1A2的抑制
表10 a使用EFC時M16αα和反苯環丙胺對CYP2B6的抑制
b使用EFC時M16ββ和反苯環丙胺對CYP2B6的抑制
表11 a使用DBF時M16αα和五羥黃酮對CYP2C8的抑制
b使用DBF時M16ββ和五羥黃酮對CYP2C8的抑制
表12 a使用MFC時M16αα和磺胺苯吡唑對CYP2C9的抑制
b使用MFC時M16ββ和磺胺苯吡唑對CYP2C9的抑制
表13 a使用CEC時M16αα和反苯環丙胺對CYPC19的抑制
B使用CEC時M16ββ和反苯環丙胺對CYPC19的抑制
表14 a使用AMMC時M16αα和奎尼定對CYP2D6的抑制
b使用AMMC時M16ββ和奎尼定對CYP2D6的抑制
表15 a使用BFC時M16αα和酮康唑對CYP3A4的抑制
b使用BFC時M16ββ和酮康唑對CYP3A4的抑制
表16 a使用BQ時M16αα和酮康唑對CYP3A4的抑制
b使用BQ時M16ββ和酮康唑對CYP3A4的抑制
表17 a使用DBF時M16αα和酮康唑對CYP3A4的抑制
b使用DBF時M16ββ和酮康唑對CYP3A4的抑制
如圖9-17所示，兩種MEDICA藥物對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的IC50超過了100μM。M16αα對CYP2C19的IC50是46μM，而對于M16ββ則超過了100μM。對于CYP3A4，兩種MEDICA藥物對全部三種被測探針底物的IC50都超過了100μM。
這些結果顯示，兩種藥物都對該測定中被測試的CYP同工酶具有低抑制潛力。因此，這些藥物具有令人吃驚的安全特性，所述安全特性不被其他他汀合并的藥物例如貝特類所共有。與MEDICA藥物同時被測試的各CYP的標準對照抑制劑以期望的形式抑制所述同工酶。
權利要求
1.一種組合物，其包括至少一種長鏈可選地被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物與至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑的組合，所述組合物可選地還包括至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑和/或添加劑。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自由下列物質組成的組洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、利伐他汀、西立伐他汀、fluindostatin、美伐他汀、velostatin、達伐他汀、二氫康百汀、康百汀和其藥學上可接受的活性鹽。
3.如權利要求1中所定義的組合物，其中所述可選地被取代的長鏈兩親性二羧酸是式(I)的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、酰胺、酸酐和內酯
HOOC-CR1R2-CR3R4-CR5R6-Q-CR7R8-CR9R10-CR11R12-COOH (I)
·其中R1-R12各自獨立地代表氫原子、未被取代的或被取代的烴基或低級烴氧基基團；以及
·其中Q代表由2至14個碳原子的直鏈組成的雙自由基，所述碳原子中的一個或多個可被雜原子替換，所述鏈可選地被惰性取代基所取代，而且其中所述碳或雜原子鏈的成員中的一個或多個可選地形成環結構的一部分。
4.如權利要求3中所定義的組合物，其中所述雜原子選自N、P、O和S。
5.如權利要求3或4中所定義的組合物，其中所述鹽是具有無機或有機陽離子的鹽，特別是堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和被取代的銨鹽；所述酯是低級烷基酯；所述酰胺是單取代和雙取代的；所述酸酐是具有低級鏈烷酸的酸酐；和/或所述內酯是在式(I)的分子中由羧基二者之一或二者與游離的一個羥基取代基(或多個羥基取代基)閉環而形成的。
6.如權利要求3至5中任一項所定義的組合物，其中所述烴基是可選地被取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、可選地被取代的芳基或可選地被取代的芳烷基。
7.如權利要求3至6中任一項所定義的組合物，其中R1-R12中的每一個為低級烷基，并且Q是2至14個碳原子的直的聚亞甲基鏈。
8.如權利要求3至7中任一項所定義的組合物，其中R5-R8中的每一個為甲基基團，R1-R4和R9-R12中的每一個為氫，而且Q是2至14個碳原子的直的聚亞甲基鏈，如式(II)所示
其中n是從2至14的整數。
9.如權利要求8中所定義的組合物，其中所述化合物是4，4，15，15-四甲基十八烷-1，18-雙酸。
10.如權利要求3至8中任一項所定義的組合物，其中R1、R2、R11和R12中的每一個為甲基基團，R3-R10中的每一個為氫，而且Q是6至18個碳原子的直的聚亞甲基鏈，如式(III)所示
其中n是從6至18的整數。
11.如權利要求10中所定義的組合物，其中所述化合物是2，2，15，15-四甲基十六烷-1，16-雙酸。
12.如權利要求3至7中任一項所定義的組合物，其中在所述化合物中，R3、R4、R9、R10中的每一個為甲基基團，R1、R2、R5、R6、R7、R8、R11、R12中的每一個為氫，而且Q是4至16個碳原子的直的聚亞甲基鏈，如式(IV)所示
其中n是從4至16的整數。
13.如權利要求11中所定義的組合物、方法、試劑盒和/或單位劑型，其中所述化合物是3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-雙酸。
14.根據權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物和至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑以1∶0.1至1∶1000之間的定量比被包含。
15.根據權利要求14所述的組合物，其中所述組合物還包括至少一種另外的治療劑。
16.根據權利要求1所述的組合物，其用于治療X綜合征/代謝綜合征中的任一種或包括相同綜合征的病況中的任一種，以及動脈粥樣硬化疾病。
17.根據權利要求16所述的組合物，其用于治療X綜合征/代謝綜合征，其中包括相同綜合征的病況是異常脂蛋白血癥(高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL膽固醇)、肥胖癥、NIDDM(非胰島素依賴型糖尿病)、IGT(葡萄糖耐量降低)、血液凝固性/血液纖維蛋白溶解缺陷和高血壓中的至少一種。
18.根據權利要求16所述的組合物，其用于治療動脈粥樣硬化疾病，其中所述動脈粥樣硬化疾病是心血管疾病、腦血管疾病和外周血管疾病中的任一種。
19.根據權利要求1所述的組合物，其用于升高對其有需要的受治療者中HDL膽固醇的血漿水平。
20.根據權利要求1所述的組合物，其用于降低對其有需要的受治療者中LDL膽固醇的血漿水平。
21.根據權利要求1所述的組合物，其用于降低對其有需要的受治療者中非HDL膽固醇的血漿水平。
22.根據權利要求1所述的組合物，其用于降低對其有需要的受治療者中甘油三酯的血漿水平。
23.根據權利要求1所述的組合物，其用于降低對其有需要的受治療者中的胰島素抵抗。
24.一種口服的藥物組合物，其通過如下而制備將治療有效量的至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物，以及至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑，以及可選地至少一種另外的治療劑，與藥學上可接受的載體合并。
25.一種治療和預防X綜合征/代謝綜合征中的任一種或包括相同綜合征的病況中的任一種以及動脈粥樣硬化疾病的方法，其中所述方法包括對有此需要的受治療者施用治療有效量的組合物的步驟，所述組合物包括至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物與至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑的組合，所述組合物可選地還包括至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑和/或添加劑。
26.根據權利要求25所述的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自由下列物質組成的組洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、利伐他汀、西立伐他汀、fluindostatin、美伐他汀、velostatin、達伐他汀、二氫康百汀、康百汀和其藥學上可接受的活性鹽。
27.根據權利要求23所述的方法，其中所述至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺如權利要求3至12中任一項所定義。
28.根據權利要求25所述的方法，其中所述至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物和至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑以1∶0.1至1∶1000之間的定量比被施用或被包含在所述組合物中。
29.根據權利要求25所述的方法，其用于治療X綜合征/代謝綜合征，其中包括相同綜合征的病況是異常脂蛋白血癥(高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL膽固醇)、肥胖癥、NIDDM(非胰島素依賴型糖尿病)、IGT(葡萄糖耐量降低)、血液凝固性/血液纖維蛋白溶解缺陷和高血壓中的至少一種。
30.根據權利要求25所述的方法，其用于治療動脈粥樣硬化疾病，其中所述動脈粥樣硬化疾病是心血管疾病、腦血管疾病和外周血管疾病中的任一種。
31.根據權利要求25所述的方法，其用于升高對其有需要的受治療者中HDL膽固醇的血漿水平。
32.根據權利要求25所述的方法，其用于降低對其有需要的受治療者中LDL膽固醇的血漿水平。
33.根據權利要求25所述的方法，其用于降低對其有需要的受治療者中非HDL膽固醇的血漿水平。
34.根據權利要求25所述的方法，其用于降低對其有需要的受治療者中甘油三酯的血漿水平。
35.根據權利要求25所述的方法，其中所述施用步驟包括口服的、靜脈內的、肌肉內的、皮下的、腹膜內的、腸胃外的、透皮的、陰道內的、鼻內的、粘膜的、舌下的、局部的、直腸的或皮下的施用，或其任何組合。
36.治療有效量的至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物與至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑的組合在制備用于治療動脈粥樣硬化疾病和X綜合征中任一種或包括相同綜合征的病況中任一種的藥物中的用途。
37.根據權利要求36所述的用途，其中所述組合物如權利要求1至23中任一項所定義。
38.一種藥物單位劑型，其包括至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物，或其藥學上可接受的衍生物，至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑，和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
39.一種在對其有需要的受治療者中實現治療效果的試劑盒，其包括
a.在第一單位劑型中的至少一種長鏈被取代的兩親性羧化物或其任何鹽、酯或酰胺或其任何組合或混合物，或其藥學上可接受的衍生物，和藥學上可接受的載體或稀釋劑；
b.在第二單位劑型中的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑和藥學上可接受的載體或稀釋劑；和
c.用來容納所述第一劑型和第二劑型的容器裝置。
40.根據權利要求38所述的試劑盒，其中所述受治療者正遭受動脈粥樣硬化疾病和X綜合征中的任一種或包括相同綜合征的病況中的任一種。
全文摘要
本發明涉及治療心血管病癥的組合療法。更特別地，本發明涉及將長鏈可選地被取代的兩親性羧化物(被稱作MEDICA藥物)特別是M16αα、M16ββ和M18γγ與HMG-CoA還原酶抑制劑(被稱作他汀)合并在一起的組合物。本發明所述組合物可特別地用于在遭受代謝綜合征或心血管病癥的受治療者中治療心血管病癥、升高HDL-膽固醇水平、降低非HDL膽固醇特別是甘油三酯，和降低胰島素抵抗。本發明還提供使用這些合并的組合物治療這些病癥的方法。
文檔編號A61K31/505GK101677982SQ200880013241
公開日2010年3月24日 申請日期2008年2月26日 優先權日2007年2月26日
發明者雅各布·巴爾-塔納 申請人:塞多麥克斯有限公司