專利名稱：：包含nk1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑的藥物組合物的制作方法包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑的藥物組合物本發明涉及藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和a-氨基曱酰胺衍生物鈉通道阻滯劑，例如(2/,5^)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，作為組合制劑用于同時或依次給藥。本發明還涉及該組合物在治療某些病癥，包括癲癇癥和情感障礙中的用途。P物質是一種短鏈多肽，其用作神經遞質和神經調質。它屬于速激肽神經肽家族。在中樞神經系統中，P物質涉及情感障礙、焦慮、應激反應、強化、神經發生、呼吸節律、神經毒性、惡心/嘔吐和疼痛的調節。P物質的內源性受體是神經激肽1受體(NK1受體)。許多NK1受體拮抗劑是已知的，包括銷售的阿瑞匹坦(EmendTM)，其用于預防急性和延遲型化療引起的惡心和嘔吐以及用于預防術后惡心和嘔吐。NK1受體拮抗劑的其它潛在用途包括治療焦慮和抑郁癥、疼痛、炎性疾病、膀胱過度活動癥、睡眠障礙、變應性紊亂、CNS疾病、皮"夫疾病、咳，軟和胃腸疾病。電壓-門控鈉通道是造成動作電位初始階段的原因，動作電位是通常在神經元體細胞引發的電去極化波并沿神經軸突傳播至終端。在所述終端處，所述動作電位引起4丐流入和釋放神經遞質。一些鈉通道阻滯劑，例如拉莫三。秦和卡馬西平被用來治療癲癇癥。在這種情況下，電壓-門控鈉通道的部分抑制減少了神經元興奮性并減少了癲癇發作的蔓延。這些藥物的一個關鍵特征是它們的用途-依賴作用機理。所述藥物被認為能夠穩定所述通道的滅活構型，其在所述通道打開后迅速接受。這種滅活狀態在所述通道回到它準備再次被激活的靜止(封閉)狀態前提供一種不應期。結果，用途-依賴的鈉通道阻滯劑在高頻率處延遲了神經元的引發(firing)，例如對疼痛刺激的響應，并且將可能在例如癲癇發作期間出現的延長的神經元去極化期間有助于預防重復引發。動作電位在低頻率處被引發，例如在心臟中，將不會受這些藥物的顯著影響，雖然在每種情況中的安全范圍是不同的，因為在足夠高的濃度下，這些藥物中的每種能夠阻滯所述通道的靜止或打開狀態。以用途依賴方式的阻滯電壓-門控鈉通道的藥物還用于治療雙相性精神障礙，減少躁狂癥或抑郁癥的癥狀，或作為情緒穩定劑用于預防情緒發作的出現。臨床和臨床前證據也表明，用途依賴的鈉通道阻滯劑可以有助于減輕精神分裂癥癥狀。假設，這些精神病中的功效可能部分是由于過度的谷氨酸(glutamate)釋放的減少導致的。谷氨酸釋放的減少被認為是在關鍵腦部位如額皮質中用途依賴的鈉通道抑制的結果。但是，與電壓-門控鈣通道的相互作用也可能促進這些藥物的效力。拉莫三唪是一種有效的抗驚厥藥，其在美國還用于預防I型雙向性精神障礙患者中的情緒發作。然而，該藥物在急性情況下的效力受到了需要4-6周劑量-滴定以避免皮滲的限制。此外，由于CNS副作用的出現，拉莫三嗪和其它鈉通道阻滯劑被限于一定的劑量范圍，其可以研究以獲得效力。本發明的目的是發現新的藥物組合物，相對于單獨給藥的單個組分而言，其可以改善臨床效力。本發明的另一目的是發現新的藥物組合物，其可以使用減少劑量的一種或多種活性成分，以便獲得改善的耐受性曲線，即降低副作用。本發明提供的解決方案是藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑，作為組合制劑用于同時或依次給藥，所述鈉通道阻滯劑為式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，Rl和R2獨立地為氬、Ci.6烷基或C3-6環烷基Cl-6烷基；或者R1和R2與它們相連的氮原子一起可形成不飽和的3-、4-、5-或6-元飽和環；R3為Ci_6烷基、鹵代烷基、Ci_3烷氧基Ci_3烷基或C"3鹵代烷氧基烷基；或者Rl和R3與相互連接的原子一起形成飽和或不飽和的4-至6-元環；X為碳或氮；n為0、1或2,其中當R4存在時，每個R4獨立地選自Ci_3烷基、鹵素、氰基、鹵代C^烷基、羥基、Ci-3烷氧基和Cu鹵代烷氧基；q為1或2'，R5或R6之一為一O-R7或一OCH2R7，其中另一個R5或R6為氫或R4;并且其中R或者為苯環或者為5-或6-元芳香雜環(其獨立地含有一個或多個氮、硫或氧原子)，其中該苯環或雜環任選被一個或多個獨立地選自下列的基團所取代C^烷基、鹵素、氰基、鹵代C^-3烷基、羥基、C^烷氧基和Cb3卣代烷氧基。在一個實施方案中，本發明提供的解決方案是藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和(2凡5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，作為組合制劑用于同時或依次給藥。本發明提供的另外的解決方案是藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的，作為組合制劑用于同時或依次給藥。在另一個實施方案中，本發明提供的另外的解決方案是藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和(2凡5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的，作為組合制劑用于同時或依次給藥。因此，在第一方面中，本發明提供藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)，作為組合制劑用于同時或依次給藥。在一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和(2凡5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，作為組合制劑用于同時或依次給藥。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的，作為組合制劑用于同時或依次給藥。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和(2凡5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬5-6-S同，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的，作為組合制劑用于同時或依次給藥。本發明的藥物組合物包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)，其中它們中的一種可以低于治療劑量使用，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑以及任選其它的治療劑。所述載體必須是可接受的意義是與制劑的其它組分相容，并且必須對其接受者是無毒害作用的。當所述組合物的各個組分分開給藥時，它們通常各自以藥物組合物的形式存在。下文當提及組合物時，除非另有說明，是指包含NK1受體拮抗劑和如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物兩者的組合物或僅包含其一種組分的組合物。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物中所用的鈉通道阻滯劑式(I)化合物為(2^5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。低于治療劑量是指低于當單獨給藥時對患者產生顯著臨床益處所需劑量的藥物劑量。在另一方面，本發明提供治療患有癲癇癥的人或動物患者的方法，包括給予所述患者有效量的包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)的藥物組合物。在另一個實施方案中，本發明提供治療患有癲癇癥的人或動物患者的方法，包括給予所述患者有效量的包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)的藥物組合物，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的。在一個實施方案中，本發明提供治療患有癲癇癥的人或動物患者的方法，包括給予所述患者有效量的包含NK1受體拮抗劑和(2凡5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的藥物組合物。在另一個實施方案中，本發明提供治療患有癲癇癥的人或動物患者的方法，包括給予所述患者有效量的包含NK1受體拮抗劑和(2/,5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的藥物組合物，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的。在另一方面，本發明提供治療患有情感障礙或疼痛的人或動物患者的方法，包括給予所述患者有效量的包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)的藥物組合物。在另一個實施方案中，本發明提供治療患有情感障礙或疼痛的人或動物患者的方法，包括給予所述患者有效量的包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)的藥物組合物，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的。在一個實施方案中，本發明提供治療患有情感障礙或疼痛的人或動物患者的方法，包括給予所述患者有效量的包含NK1受體拮抗劑和(2^5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的藥物組合物。在另一個實施方案中，本發明提供治療患有情感障礙或疼痛的人或動物患者的方法，包括給予所述患者有效量的包含NK1受體拮抗劑和(2凡5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的藥物組合物，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的。在另一方面，本發明提供藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)，所述藥物組合物用于治療。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的，所述藥物組合物用于治療。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和(2i,57)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，所述藥物組合物用于治療。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和(2i，5i)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-S同，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的，所述藥物組合物用于治療。在一方面，本發明提供藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)，所述藥物組合物用于治療癲癇癥。在一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的，所述藥物組合物用于治療癲癇癥。在另一方面，本發明提供藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)，所述藥物組合物用于治療情感障礙或疼痛。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的，所述藥物組合物用于治療情感障礙或疼痛。在一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和(2凡5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，所述藥物組合物用于治療癲癇癥。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和(2凡5"-2_(4-{[(2_氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7_曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的，所述藥物組合物用于治療癲癇癥。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和(2凡5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-;曱基-1,7_二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，所述藥物組合物用于治療情感障礙或疼痛。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含NK1受體拮抗劑和(2/,5/)-2_(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的，所述藥物組合物用于治療情感障礙或疼痛。在另一方面，本發明提供藥物組合物在制備用于治療癲癇癥的藥物中的用途，所述藥物組合物包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)。在一個實施方案中，本發明提供藥物組合物在制備用于治療癲癇癥的藥8物中的用途，所述藥物組合物包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物在制備用于治療情感障礙或疼痛的藥物中的用途，所述藥物組合物包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物在制備用于治療情感障礙或疼痛的藥物中的用途，所述藥物組合物包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的。在一個實施方案中，本發明提供藥物組合物在制備用于治療癲癇癥的藥物中的用途，所述藥物組合物包含NK1受體拮抗劑和(2凡5^)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施方案中，本發明提供藥物組合物在制備用于治療癲癇癥的藥物中的用途，所述藥物組合物包含NK1受體拮抗劑和(2凡5/0-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物在制備用于治療情感障礙或疼痛的藥物中的用途，所述藥物組合物包含NK1受體拮抗劑和(2^5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物在制備用于治療情感障礙或疼痛的藥物中的用途，所述藥物組合物包含NK1受體拮抗劑和(2/，5^)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的。在另一方面，本發明提供藥物組合物在治療癲癇癥中的用途，所述藥物組合物包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物在治療癲癇癥中的用途，所述藥物組合物包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的。在另一方面，本發明提供藥物組合物在治療情感障礙或疼痛中的用途，所述藥物組合物包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)。在一個實施方案中，本發明提供藥物組合物在治療情感障礙或疼痛中的用途，所述藥物組合物包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物在治療癲癇癥中的用途，所述藥物組合物包含>^1受體拮抗劑和(2凡57)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物在治療癲癇癥中的用途，所述藥物組合物包含NKl受體拮抗劑和(2凡5A)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-7-曱基-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物在治療情感障礙或疼痛中的用途，所述藥物組合物包含NK1受體拮抗劑和(2凡57)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物在治療情感障礙或疼痛中的用途，所述藥物組合物包含NK1受體拮抗劑和(2凡5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中它們中的至少一種是低于治療劑量的。在本發明的上下文中，術語癲癇癥是指包括癲癇發作癥(Seizuredisorders)和癲癇綜合癥。在下文中提及的各類癲癇癥和癲癇發作都被考慮是本發明的一部分部分性癲癇發作(partialonsetseizures)0氣替顳葉性癲癇，新皮質癲癇癥(neocorticalepilepsy)和Rasumssen癲癇癥)，全身性癲癇發作(generalizedonsetseizures)，Lennox-Gastaut綜合癥的癲癇發作(強直性發作、失張力性發作、肌陣攣性發作、不典型失神發作和全身強直-陣攣性發作)、失神發作綜合癥(absenceseizuresyndromes)和青少年月幾P車攣性癲癇。本發明的藥物組合物還可用于治療和/或預防用抗驚厥藥可治療和/或可予貞防的病癥，例如癲癇癥包4舌夕卜傷后癲癇、強迫癥(obsessivecompulsivedisorders)(OCD)、睡眠障礙(包括晝夜節律障礙、失眠和昏睡病)、抽搐(例如吉累斯-德拉圖雷特綜合癥(GilesdelaTourette'ssyndrome))、共濟失調、肌肉強直(muscularrigidity)(痙攣狀態)和顳下頜關節功能障礙。可以通過給藥本發明的藥物組合物治療的其它疾病或病癥選自精神障礙、情感障礙和疼痛。在本發明的上下文中，在此使用的描述精神病適應癥的術語在DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders第4版，由美國精神病協會(theAmericanPsychiatricAssociation)出片反(DSM-IV)和/或InternationalClassificationofDiseases,第10版(ICD-10)中分類。在此所述的疾病的各種亞型都作為本發明的一部分被考慮。在下面所列疾病后面的括號內的數字是指DSM-IV中的分類代碼。在本發明的上下文中，術語"精神障礙"包括i)精神分裂癥，包括下述亞型偏執型精神分裂癥(295.30)、瓦解型精神分裂癥(295.10)、緊張型精神分裂癥(295.20)、未分化型精神分裂癥(295.90)和殘余型精神分裂癥(295.60);精神分裂癥樣精神障礙(295.40);情感分裂性精神障礙(295.70)包括下述亞型雙相型和抑郁型；妄想性精神障礙(297.1)包括下述亞型色情狂妄想、夸大妄想、嫉妒妄想、受迫害妄想、軀體妄想、混合型妄想和未指明妄想；短期性精神失常(298.8);分享性精神障礙(297.3);軀體疾病(GeneralMedicalCondition)導致的精神障礙，包括下述亞型伴隨妄想(WithDelusions)和伴隨幻覺(WithHallucinations);物質引起的精神病，包括下述亞型伴隨妄想(293.81)和伴隨幻覺(293.82);和未指明的精神障礙(298.9)。在本發明的上下文中，術語"情感障礙"包括i)抑郁和心境障礙，包括嚴重抑郁發作、躁狂性發作、混合型發作和輕躁狂發作；抑郁癥，包括嚴重抑郁癥、情緒惡劣性抑郁癥(300.4)、未指明的抑郁癥(311);雙相性精神障礙，包括I型雙相性精神障礙、二型雙相性精神障礙(伴隨輕躁狂發作的再發性嚴重抑郁發作)(296.89)、循環情感性精神障礙(301,13)和未指明雙相性精神障礙(296.80);其它心境障礙，包括軀體疾病ii所致心境障礙(293.83)(包括下述亞型伴隨抑郁特征、伴隨嚴重抑郁樣發作、伴隨狂躁特征和伴隨混和特征)、物質引起的心境障礙(包括下述亞型伴隨抑郁特征、伴隨狂躁特征和伴隨混和特征)和未指明的心境障礙(296.90)。術語"情感障礙"還包括癲癇癥患者中的情感障礙。在本發明的上下文中，術語"疼痛"包括慢性炎性痛(例如，伴隨類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊推炎、痛風性關節炎和幼年型關節炎的疼痛)；肌肉骨骼痛；下腰痛和頸痛；扭傷和勞損；神經性疼痛；交感神經維持性疼痛(sympatheticallymaintainedpain);肌炎；與癌癥和纖維月幾痛有關的疼痛；與偏頭痛有關的疼痛；與叢集性頭痛和慢性每日頭痛有關的疼痛；與流行性感冒或其它病毒感染如普通感冒有關的疼痛；風濕熱；與功能性腸紊亂如非潰瘍性消化不良，非心臟性胸痛和過敏性腸綜合征有關的疼痛；與心肌缺血有關的疼痛；術后疼痛；頭痛；牙痛；痛經；神經痛；纖維肌痛綜合征；復雜的局部疼痛綜合征(CRPSI型和II型)；神經性疼痛綜合征(包括糖尿病性神經病變；化療引起的神經性疼痛；坐骨神經痛；非特異性下腰痛；多發性硬化疼痛；與HIV有關的神經病疼痛；后皰疹性神經痛；三叉神經痛)；和由身體創傷、截肢、癌癥、毒素或慢性炎性病癥引起的疼痛。在一個實施方案中，所述"情感障礙"是雙相性精神障礙，其可以通過給予本發明的藥物組合物進行治療。可以理解，當本文提及"治療"時，其包括預防、預防復發和癥狀的抑制或改善(不管是輕度的、中度的或嚴重的)以及治療確診的病癥。在一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含如上所定義的以及一般地和具體地在下列專利說明書WO2007/042240中公開的式(I)化合物，其內容在此引入作為參考。在一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含一般地和具體地在下列專利說明書中公開的NK1受體拮抗劑之一，其內容在此引入作為參考美國專利說明書號4839465、5338845、5594022、6169097、6197772、6222038、6204265、6329392、6316445、2001039286、2001034343、2001029297、2002193402、2002147212、2002147207、2002143003和2002022624;和歐洲專利說明書號284942、327009、333174、336230、360390、394989、428434、429366、436334、443132、446706、482539、484719、499313、512901、512902、514273、514275、517589、520555、522808、525360、528495、532456、533280、577394、591040、615751、684257、1176144、1110958、1176144、1172106、1103545,口1256578;;和國際專利公開號卯/05525、<惑5729、91/02745、91/12266、91/畫6、91/18899、92/01688、92/06079、92/15585、92/17449、92/20676、92/21677、92/22569、93/00331、93/01159、93/01160、93/01165、93/01169、93/01170、94/01402、94/26735、95/06645、95/08549、95/14017、95/16679、95/18124、95/23798、95/28389、95/33744、96/05181、96/18643、96/21661、96/29326、96/32386、96/34857、96/37489、97/02824、97/05110、97/08166、97/13514、97/14671、97/16440、97/17362、97/19074、97/19084、97/19942、97/21702、97/22597、97/22604、97/23455、97/24324、97/24350、97/25322、97/25988、97/27185、97/30989、97/30990、97/30991、97/32865、97/38692、97/44035、97/49393、97/49710、98/02158、98/04561、98/07694、98/07722、98/08826、98/13369、98/17276、98/18761、98/18785、98/18788、98/20010、98/24438、98/24439、98/24440、98/24441、98/24442、98/24442、98/24443、98/24444、98/24445、98/24446、98/24447、98/28297、98/43639、98/45262、98/49170、98/54187、98/57954、98/57972、99/00388、99/01444、99/01451、99/07677、99/07681、99/09987、99/21823、99/24423、99/25364、99/26924、99/27938、99/i36424、99/52903、99/59583、99/59972、99/62893、99/62900、99/64000、00/02859、00/06544、00/06571、00/06572、00/06578、00/06580、00/15621、00/20003、00/21512、00/21564、00/23061、00/23062、00/23066、00/23072、00/20389、00/25745、00/26214、00/26215、00/34243、00/34274、00/39114、00/47562、01/77069、01/25233、01/30348、01/87866、01/94346、01/90083、01/87838、01/85732、01/77100、01/77089、01/77069、01/46176、01/46167、01/44200、01/32625、01/29027、01/25219、02/32865、02/00631、02/81461、02/92604、02/38575、02/57250、02/22574、02/74771、02/26710、02/28853、02/102372、02/85458、02/81457、02〃4771、02/62784、02/60898、02/60875、02/51848、02/51807、02/42280、02/34699、02/32867、02/32866、02/26724、02/24673、02/24629、02/18346、02/16344、02/16343、02/16324、02/12168、02/08232和02/06236;;和英國專利說明書號2216529、2266529、2268931、2269170、22695%、2271774、2292144、2293168、2293169和2302689;和日本專利說明書號6040995。在另一個實施方案中，如上定義的本發明的藥物組合物包含NK1受體拮抗劑，其選自阿瑞匹坦(aprepitant)(EmendTM);奈妥匹坦(netupitant)(R-1124);福沙匹坦(fosaprepitant)(MK-0517);SSR-240600;西唑來汀；AV608;TA-5538;E6039;苯磺諾匹坦銨(SR140333)。在另一個實施方案中，如上定義的本發明的藥物組合物包含式(n)的NK1拮抗劑，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，R表示卣原子或d-4烷基；Rl表示氫或C,-4烷基；R2表示氬、d—4烷基、(32.6鏈烯基或Cw環烷基；或R1和R2與它們分別相連的氮和碳原子一起表示5-6元雜環基；R3表示三氟曱基、C,-4烷基、CM烷氧基、三氟曱氧基或鹵素基團；R4表示氬、(CH2)qR7或07基團；R5表示氫、d-4烷基或COR6基團；R6表示氬、羥基、氨基、曱基氨基、二曱氨基、含有l-3個選自氧、硫和氮的雜原子的5元雜芳基或含有1-3個氮原子的6元雜芳基；R7表示氫、羥基或NR8R9，其中R8和R9獨立地表示氫或任選被羥基或氨基取代的CM烷基；R10表示氫、CM烷基或R10與R2—起表示Cw環烷基；m是0或l-3的整數；n是0或l-3的整數；p和r兩個都獨立地是0或1-4的整數；q是1-4的整數；條件是，當Rl和R2與它們分別連接的氮和碳原子一起表示5-6元雜環基時，i)m是l或2;ii)當m是l時，R不是氟，以及iii)當m是2時，所述兩個取代基R不都是氟。式(II)的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物描述在2001年4月12其中曰公開的PCT公開號WOOl/25219中。此參考文獻的內容在此整個引入。式(II)的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物可以通過WOOl/25219中所述的任何方法制備。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含式(II)的NK1拮抗劑，所述式(II)的NK1拮抗劑選自2_(4一氟_2-曱基-苯基)-哌嗪-1-曱酸(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-曱基-酰胺；2-(2-異丙基-苯基)-哌嗪-l-曱酸(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-曱基-酰胺；2-(4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪-l-曱酸(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-曱基-酰胺；2-(2,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-曱酸(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-曱基-酰胺；2_(4_氟_2-曱基-苯基)-哌嗪-l-曱酸[l-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)乙基]-曱基-酰胺；2-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-曱酸(3，4-雙-三氟曱基-千基)-曱基-酰胺；2-苯基-哌。秦-1-曱酸(3,5-雙-三氟曱基-千基)-曱基-酰胺；2-(2,4-二氯-苯基)-哌嗪-l-曱酸(3，5-雙-三氟曱基-芐基)-曱基-酰胺；2-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-l-曱酸(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-甲基-酰胺；2-(4-氟-2-曱基-苯基)-3-甲基-哌嗓-1-曱酸(3,5-雙-三氟曱基-千基)-曱基-酰胺；2-(2_曱基_4_氟-苯基)-6-曱基-哌嗪-1-曱酸(3，5-雙-三氟曱基-芐基)-曱基-酰胺；2_(4—氟_2-甲基-苯基)-哌嗪-l-曱酸[l-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)乙基]-曱基-酰胺；4-(2-氨基-乙酰基)-2-(8)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌嗪-1-曱酸(3，5-雙-三氟曱基-千基)-曱基-酰胺；2-(S)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪-1-曱酸(3，5-雙-三氟曱基-千基)-曱基-酰胺；4-(2-氨基-乙基)-2-(S)-(4-氟_2-曱基-苯基)-哌嗪-l-曱酸(3,5-雙-三氟曱基-千基)-曱基-酰胺；2_(S)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌嗪-l-曱酸[(l-3，5-雙-三氟曱基-苯基)-環丙基]-曱基-酰胺；-[2-(S)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌嗪-l-基]-曱酮；[2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-3，6-二氫-2//-吡啶-l-基]-[2-(S)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮；2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-哌啶-1-基]-[2-(8)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌嗪-1-基]-曱酮；2-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌嗪-1-曱酸[1-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-丁-3-烯基]-曱基-酰胺；2_(4-氟-2-曱基-苯基)-哌溱-l-曱酸[l-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-2-曱基-丙基]-曱基-酰胺；2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-曱酸[(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-環丙基-曱基]-曱基-酰胺；及其對映異構體或藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含式(n)的NK1受體拮抗劑，其是2-(SH4-氟-2-曱基-苯基)-哌嗪-l-曱酸[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含式(II)的NK1拮抗劑，其是2-(^-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌嗪-1-曱酸[1-(70-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基-酰胺曱磺酸鹽。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含式(III)的NK1拮抗劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>R表示卣原子或Ci，4烷基;Rl表示Ci—4烷基；R2表示氫或Ci—4纟克基；R3表示氫或Ci-4烷基；R4表示三氟曱基；R5表示氫、Ci-4烷基或C(0)R6;R6表示Ci_4烷基、C3-7環烷基、NH(Ci_4烷基)或N(Ci_4烷基)2;m是0或1-3的整數；n是1-3的整數；或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。式(III)的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物描述在2002年4月25曰公開的PCT公開號WO02/32867中。此參考文獻的內容在此整個引入。式(III)的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物可以通過WO02/32867中所述的任何方法制備。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含式(III)的NK1拮抗劑，所述式(III)的NK1拮抗劑選自4-(R)-(4-乙酰基-哌。秦-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-1-曱酸,[1-(11)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺；4-(S)-(4-乙酰基-哌。秦-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-1-曱酸,-曱基酰胺；4-(S)-(4-乙酰基-哌唪-l-基)-2-(RH4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-l-曱酸，(3，5-雙-三氟曱基-千基)-曱基酰胺；4-(R)-(4-乙酰基-哌唪-1-基)-2-(11)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-1-曱酸，(3,5-雙-三氟曱基-千基)-曱基酰胺；2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R,S)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-曱酸，[1-(11)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-哌嗪-1-基-哌啶-1-曱酸，[1-(R)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺；2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(11,8)-(4-曱基-哌溱-l-基)-哌啶-l-甲酸，(3,5-雙-三氟曱基-千基)-曱基酰胺；4-(S)-(4-環丙烷曱酰基(cyclopropanoyl)-哌溱-1-基)-2-(11)-(4-氟-2-曱基隱苯基)-哌啶-1-曱酸，[1-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺4-(R)-(4-環丙烷曱酰基-哌溱-l-基)-2-(RH4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-l-曱酸，[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺；4-(S)-[4-(2-曱基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-2-(11)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-1-曱酸，[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺；174-(R)-[4-(2—曱基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-2-(R)-(4-氟_2-曱基-苯基)-哌啶-1-曱酸，[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺；4-(S)-[l-[(3，5-雙-三氟曱基-千基)-曱基-氨基曱酰基]-2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-l-曱酸，二曱基酰胺；4-(S)-[1-[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-曱基-氨基曱酰基]-2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-4-基]-l-曱酸，曱基酰胺；4-(S)-[l-[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-曱基-氨基曱酰基]-2-(11)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪；4-(S)-(4-乙酰基-哌。秦-l-基)-2-(RH4-氟-苯基)-哌啶-l-曱酸，[l-(R)-(3,5誦雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺；4-(R)-(4-乙酰基-哌嗪-l-基)-2-(R)-(4-氟-苯基)-哌啶-l-曱酸，[l-(R)-(3,5醫雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺；及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含式(III)的NK1受體拮抗劑，其是4-(8)-(4-乙酰基-哌"秦-1-基)-2-(11)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-l-曱酸，[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含式(III)的NK1拮抗劑，其是4-(S)-(4-乙酰基-哌唪-l-基)-2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌咬-1-曱酸，[1-(R)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺曱磺酸鹽。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含式(IV)的NK1拮抗劑，R表示卣素或Ci—4烷基；Rl表示Ci-4烷基；R2或R3獨立地表示氫或Ci_4烷基；R4表示三氟曱基、C卜4烷基、Ci-4烷氧基、三氟曱氧基或鹵素;R5表示氫、Ci_4烷基或C3-7環烷基；R6是氫以及R7是式(W)的基團(w)或R6是式(W)的基團以及R7是氫；X表示CH2、NR5或0;Y表示氮以及Z是CH或Y表示CH以及Z是氮；A表示C(O)或S(O)q，條件是當Y是氮以及Z是CH時，A不是S(O)q;m是O或1-3的整數；n是1-3的整數；p和q獨立地是1-2的整數；或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。式(IV)的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物描述在2003年8月14曰公開的PCT公開號WO03/066635中。此參考文獻的內容在此整個引入。式(IV)的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物可以通過WO03/066635中所述的任何方法制備。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含式(IV)的NK1拮抗劑，所述式(IV)的NK1拮抗劑選自2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-(6-氧代-六氫-吡咯并[1，2-"]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-曱酸(3,5-雙-三氟曱基-千基)-曱基酰胺；2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-(6-氧代-六氫-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)畫哌啶-l-曱酸[l-(RH3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺；l-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(6-氧代-六氫-p比咯并[l，2-a]吡溱-2-基)-哌啶-2-曱酸(3，5-雙-三氟曱基-千基)-曱基-酰胺；及其對映異構體、非對映異構體、藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽、曱磺酸鹽或馬來酸鹽)和溶劑合物。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含式(IV)的NK1受體拮抗劑，其是2-(RH4-氟-2-曱基-苯基)-4-(SH(8aS)-6-氧代-六氫-吡咯并[l,2-a]-吡噪-2-基)-哌啶-l-曱酸[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺；或其無定形形式和晶體形式及其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽或馬來酸鹽)和溶劑合物。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含式(IV)的NK1受體拮抗劑，其是2-(11)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(8)-((8311)-6-氧代-六氫-吡咯并[1,2-0]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-曱酸[1-(11)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺；或其無定形形式和晶體形式及其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽或馬來酸鹽)和溶劑合物。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含式(V)的NK1拮抗劑:ch2)x(v)其中Rl是C^4烷氧基;R2是R6N—Nr是氫或卣原子；R4和RS各自可以獨立地表示氫或卣原子、或d-4烷基、d-4烷氧基或三氟曱基；R6是氫原子、d4烷基、(CH。m環丙基、-S(O)nCM烷基、苯基、NR7R8、CH2C(0)CF3或三氟曱基；117和118各自可以獨立地表示氫原子或CM烷基或酰基；x表示o或r，n表示0、1或2;m表示0或1;或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。式(V)的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物描述在1995年3月30曰公開的PCT公開號WO95/08549中。此參考文獻的內容在此整個引入。式20(V)的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物可以通過WO95/08549中所述的任何方法制備。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含式(V)的NK1拮抗劑，所述式(V)的NK1拮抗劑選自-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺；P-曱氧基-5-(5-曱基亞氨基4，5-二氫-四唑-l-基)-芐基]-(2S-苯基-哌啶-38-基)-胺；^(1-{4-曱氧基-3-[(28-苯基-哌啶-38-基氨基)-曱基]-苯基}-111-四唑-5-基)-乙酰胺；-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺；[5-(5-二乙基氨基-四唑-l-基)-2-曱氧基-千基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺；1,1,1-三氟-3-(1-{4-曱氧基-3-[(2S-苯基-哌啶-3S-基氨基)-曱基]-苯基〉-lH-四唑-5-基)-丙-2-酮；-pS-苯基-哌啶JS-基)-胺；[3-氯-2-曱氧基-5-(5-曱基-四唑-l-基)-千基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺；[2S-(4-氟-苯基)-哌啶-3S-基H2-曱氧基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-芐基]-胺；(2S,3S)-[2-(4-氟苯基)-哌啶-3-基]-(2-曱氧基-5-四唑-l-基-千基)-胺；(5-(5-氨基-四唑-l-基)-2-曱氧基-芐基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺；(2-乙氧基-5-四唑-l-基-節基)-([2S,3S]-2-苯基哌啶-3-基)胺；(2-異丙氧基-5-四唑-l-基千基)-[(2S,3S]-2-苯基哌啶-3-基)胺；及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含式(V)的NK1拮抗劑，所述式(V)的NK1拮抗劑選自0曱氧基-5-四唑-l-基-芐基)-pS-苯基-哌啶-3S-基)-胺；-(28-苯基-哌啶-3S-基)-胺；及其藥學上可接受的鹽(包括二鹽酸鹽)和溶劑合物。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含NK1拮抗劑，其為[2-曱氧基-5-(5-三氟曱基-四唑-1-基)-千基]-(28-苯基-哌啶-38-基)-胺；或其藥學上可接受的鹽(包括二鹽酸鹽)和溶劑合物。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含式(VI)的NK1受體拮抗劑(VI)其中X表示氮原子；Y表示-C(H2)-、(-C(H2)-)2、-S(02)-或畫C(O)畫；Z表示-C(H2)-、-S(02)-、-N(Rz)-，或氧或硫原子；A表示氫或-CH2OH;Rz表示氫、C^烷基、Cw烷氧基、《0117或-S02R7;R'表示卣素、d-6烷基、Cw烷氧基、=0、卣代C，-6烷基、卣代Cw烷氧基、羥基或-CH20H;m表示0-3的整凄t;W表示卣素、=0、d.6烷基(任選被一個或多個羥基取代)、-COOR7、-CONR7R8、CL6烷氧基、卣代Cw烷基、卣代C!-6烷氧基或C,—6烷基Od.6烷基；n表示0-3的整數；p和q獨立地表示0-2的整數；W表示-芳基、-雜芳基、-雜環基、-芳基-芳基、-芳基-雜芳基、-芳基-雜環基、-雜芳基-芳基、-雜芳基-雜芳基、-雜芳基-雜環基、-雜環基-芳基、-雜環基-雜芳基或-雜環基-雜環基，所有基團可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)卣素、(^.6烷基(任選被一個或多個羥基取代)、<:3.8環烷基、Q-6烷氧基、羥基、卣代Cw烷基、卣代CL6烷氧基、氰基、-S-Cu6烷基、-SO-d.6烷基、-802-(:1.6烷基、-COR7、-CONR7R8、-NR7R8、-NI^COCw烷基、-NR7S02-C,.6烷基、CL6烷基-NR7118、-OCONR7R8、^117(:02118或-80^117118基團取代；114和W獨立地表示d-6烷基，或114和RS可以與它們所連接的碳原子一起形成C^環烷基；W表示卣素、d-6烷基、C3-8環烷基、d-6烷氧基、卣代C^烷基或卣代CV6烷氧基；s表示0-4的整數；117和118獨立地表示氫、C,-6烷基或C3-8環烷基；或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。式(VI)的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物描述在2007年3月15曰公開的PCT公開號WO2007/028654中。此參考文獻的內容在此整個引入。式(VI)的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物可以通過WO2007/028654中所述的任何方法制備。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含式(VI)的NK1拮抗劑，所述式(VI)的NK1拮抗劑選自2-[3,5-雙(三氟曱基)苯基]-iV-{4-(4-氟-2-曱基笨基)-6-[(7&9a5)-7-(羥基曱基)六氫吡嗪并[2,l-c][l,4]嚅。秦-8(l^)-基]-3-吡啶基L7V,2-二曱基丙酰胺，2-[3,5-雙(三氟曱基)苯基]-叢{4-(4-氟-2-曱基苯基)-6-[(7&9a^)-7-(羥基曱基)六氫吡嗪并[2，l-c][l，4]嚅。秦-8(li/)-基]-3-吡啶基卜;V，2-二曱基丙酰胺，2-[3,5-雙(三氟曱基)苯基]-^-{4-(4-氟-2-曱基苯基)-6-[(75>7-(羥基曱基)-2，2-二氧代^1(^(10)六氬吡。秦并[2，1<][1，4]遙溱-8(1//)-基]-3-吡啶基}-^,2-二曱基丙酰胺，^-[6-[(36>8-乙酰基-3-(羥基曱基)八氫-27/-吡嗪并[1，2-"]吡。秦-2-基]-4-(4-氟-2-曱基苯基)-3-吡啶基]-2-[3,5-雙(三氟曱基)苯基]-iV，2-二曱基丙酰胺，及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。在另一個實施方案中，如上所定義的本發明的藥物組合物包含NK1拮抗劑，其是2-[3,5-雙(三氟曱基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-曱基苯基)-6-[(7S,9aS)-7-(羥基曱基)六氫吡嗪并[2，l-c][l,4]伊惡嗪-8(lH)-基]-3-吡啶基)-N,2-二曱基丙酰胺或其藥學上可接受的鹽(包括鹽酸鹽)和溶劑合物。在一個實施方案中，如上定義的本發明的藥物組合物包含(2^5^)-2-(4-{氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及選自下列的NK1受體拮抗劑之一阿瑞匹坦(EmendTM);奈妥匹坦(R-1124);福沙匹坦(MK-0517);SSR-240600;西唑來汀；AV608;TA-5538;E6039;苯磺諾匹坦銨(SR140333);2-(5>(4畫23氟-2-曱基-苯基)-哌嗪-l-曱酸[l-(i)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基-酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；4-(5)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(11)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-l-曱酸，[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氫-吡咯并[l，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-曱酸[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；[2-曱氧基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-千基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；2-(11)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(8)-((8311)-6-氧代-六氫-吡咯并[l，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-l-曱酸[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和2-[3,5-雙(三氟曱基)苯基{4-(4-氟-2-曱基苯基)-6-[(7&9a5)-7-(羥基曱基)六氫吡嗪并P,l-c][l，4;r惡嗪-8(l/7)-基]-3-吡啶基)-iV,2-二曱基丙酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施方案中，如上定義的本發明的藥物組合物包含低于治療劑量的(2/，5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及選自下列的NK1受體拮抗劑之一阿瑞匹坦(EmendTM);奈妥匹坦(R-1124);福沙匹坦(MK-0517);SSR-240600;西唑來汀；AV608;TA-5538;E6039;苯磺諾匹坦銨(SR140333);2-(6>(4_氟_2-曱基-苯基)-哌嗪-l-曱酸[1-("-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基-酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；4-(S)-(4-乙酰基-哌溱小基)-2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-1-曱酸，[1-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氫-吡咯并[1，2-"]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-曱酸[l-(R)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；[2-曱氧基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-千基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；2-(11)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(8)-((8&11)-6-氧代-六氫-p比咯并[l，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-l-曱酸[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和2-[3,5-雙(三氟曱基)苯基]-,{4-(4-氟-2-曱基苯基)-6-[(7&9a5)-7-(羥基曱基)六氫吡口秦并[2,l-c][l,4]嗜嗪-8(17/)-基]-3-吡啶基)-A^，2-二曱基丙酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施方案中，如上定義的本發明的藥物組合物包含(2^5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及選自下列的NK1受體拮抗劑之一阿瑞匹坦(EmencTM);奈妥匹坦(R-1124);福沙匹坦(MK-0517);SSR-240600;西唑來汀；AV608;TA-5538;E6039;苯磺諾匹坦銨(SR140333);2-(5>(4-氟_2-曱基-苯基)-哌。秦小曱酸[l-(i)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基-酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；4-(8)-(4-乙酰基-派。秦-1-基)-2-(11)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-l-曱酸，[l-(R)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氫-吡咯并[1，2-a]畫吡漆-2-基)-哌啶-1-曱酸[l-(R)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；[2-曱氧基-5-(5-三氟曱基-四峻-1-基)-千基]-(23-苯基-哌啶-38-基)-胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(8)-((8&11)-6-氧代-六氫-p比咯并[l，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-l-曱酸[l-(R)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和2-[3,5-雙(三氟曱基)苯基{4-(4-氟-2-曱基苯基)-6-[(7&9aS)-7-(羥基曱基)六氫吡嗪并[2,1《][1，4]11惡嗪-8(1//)-基]-3-吡啶基}-鳳2-二曱基丙酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；所述NK1受體拮抗劑以低于治療劑量給藥。在一個實施方案中，如上定義的本發明的藥物組合物包含(2/,57)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及選自下列的NK1受體拮抗劑之一阿瑞匹坦(EmendTM);奈妥匹坦(R-1124);福沙匹坦(MK-0517);SSR-240600;西唑來汀；AV608;TA-5538;E6039;苯磺諾匹坦銨(SR140333);2-(5>(4-氟-2-曱基-苯基)-哌嗪-l-曱酸[l-(W)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基-酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；4-(8;>-(4-乙酰基-哌溱-1-基)-2-(10-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-l-曱酸，[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-((8aS)畫6-氧代-六氫-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-曱酸[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；[2-曱氧基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-千基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；2-(RH4-氟-2-曱基-苯基)-4-(SH(8aR)-6-嗪-2-基)-哌啶-l-曱酸[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和2-[3，5-雙(三氟曱基)苯基{4-(4-氟-2-曱基苯基)-6-[(7&9a5)-7-(羥基曱基)六氫吡嗪并[2，1《][1，4]哺。秦-8(1//)-基]-3-吡啶基}-況2-二曱基丙酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；所述NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑化合物都以低于治療劑量給藥。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2/，57)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及2-GS)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌嗪-l-曱酸[l-(iH3,5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含低于治療劑量的(2^5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及2_(5>(4-氟-2-曱基-苯基)-哌嗪-1-曱酸[l-(i)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基-酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及低于治療劑量的2-(5>(4-氟-2-曱基-苯基)-哌嗪-1-曱酸[l-(W)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基-酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡57)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及4-(S)-(4-乙酰基-哌溱-l-基)-2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌咬-l-曱酸，[l-(R)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含低于治療劑量的(2^5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及4-(S)-(4-乙酰基-哌溱-l-基)-2-(RH4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-1-曱酸，[1-(11)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡57)-2-(4-{[(2-氟苯26基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及低于治療劑量的4-(S)-(4-乙酰基-哌。秦-l-基)-2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-1-曱酸，[1-(R)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2i,5/)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氫-p比咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-l-曱酸[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含低于治療劑量的(2凡5"-2_(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氫-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(27，5/0-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及低于治療劑量的2-(RH4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氫-吡咯并[l，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-l-曱酸[l-(R)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2i,5i0-2-(4-U(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(SH(8aR)-6-氧代-六氫-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-l-曱酸[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含低于治療劑量的(2凡5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-((8aR)隱6陽氧代-六氫-吡咯并[1,2-a]-吡。秦-2-基)-哌啶-1-曱酸[l-(R)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及低于治療劑量的2-(11)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(8)-((8310-6-氧代-六氫-吡咯并[l,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-l-曱酸[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2W,5iO-2-(4-U(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及[2-曱氧基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-千基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含低于治療劑量的(2^570-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及[2-曱氧基-5-(5-三氟曱基-四唑-1-基)-千基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及低于治療劑量的[2-曱氧基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-千基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡57)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及2-[3，5-雙(三氟曱基)苯基]-A^4-(4-氟-2-曱基苯基)-6-[(7&9aS)-7-(羥基曱基)六氫吡。秦并[2,l-c][l，4;r惡嗪-8(l/7)-基]-3-吡啶基》-iV,2-二曱基丙酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含低于治療劑量的(2凡5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及2-[3,5-雙(三氟曱基)苯基]-^-{4-(4-氟-2-曱基苯基)-6-[(7&936>7-(羥基曱基)六氫他嗪并[2,1《][1,4]嗜、嗪-8(1//)-基]-3-吡啶基}-^,2-二曱基丙酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2/，5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及低于治療劑量的2-[3,5-雙(三氟曱基)苯基]-^-{4-(4-氟-2-曱基苯基)-6-[(7&935>7-(羥基曱基)六氫吡嗪并[2,1<][1,4]嗜。秦-8(1//)-基]-3-吡咬基}-^,2-二曱基丙酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4-曱苯磺酸鹽以及2-0S>(4-氟-2-曱基-苯基)-哌溱-1-曱酸[1-(/)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基-酰胺曱磺酸鹽。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含低于治療劑量的(2凡5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4_曱苯磺酸鹽，以及2-(5>(4-氟_2-曱基-苯基)-哌嗪-1-曱酸[1-(^)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-曱基-酰胺曱磺酸鹽。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4_曱苯磺酸鹽，以及低于治療劑量的2-(5>(4-氟-2-曱基-苯基)-哌溱-1-曱酸[1-("-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-曱基-酰胺曱磺酸鹽。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2/,57)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4-曱苯磺酸鹽，以及4_(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟_2-曱基-苯基)-哌啶-1-曱酸，[1-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺曱磺酸鹽。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含低于治療劑量的(2i，5i)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4-曱苯磺酸鹽，以及4-(S)-(4-乙酰基-哌。秦-l-基)-2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-1-曱酸，[1-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺曱磺酸鹽。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4-曱苯磺酸鹽，以及低于治療劑量的4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-l-基)-2-(RH4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-l-曱酸，[1-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺曱磺酸鹽。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4-曱苯磺酸鹽，以及2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氫-吡咯并[l,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-l-曱酸[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺鹽酸鹽。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含低于治療劑量的(2凡5/)_2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4-曱苯磺酸鹽，以及2-(R)-(4-氟J-曱基-苯基:HKS)-((SaS)-6-氧代-六氫-吡咯并[1,2-"]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-曱酸[l-(R)-(3,S-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺鹽酸鹽。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4-曱苯磺酸鹽，以及低于治療劑量的2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氫-吡咯并[1吡。秦J-基)-哌啶-l-曱酸[l-(RH3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺鹽酸鹽。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酉同4-曱苯磺酸鹽，以及2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氫-他咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)隱哌啶-l-曱酸[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含低于治療劑量的(2凡5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4-甲苯磺酸鹽，以及2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氫-吡咯并[l，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-l-曱酸[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4-曱苯磺酸鹽，以及低于治療劑量的2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氫-吡咯并[1,2-0]-吡"秦-2-基)-哌啶-1-曱酸[l-(R)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4-曱苯磺酸鹽，以及[2-曱氧基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-芐基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺二鹽酸鹽。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含低于治療劑量的(2/,5"-2_(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4-曱苯磺酸鹽，以及[2-曱氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-l-基)-千基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺二鹽酸鹽。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡570-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4-曱苯磺酸鹽，以及低于治療劑量的[2-曱氧基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-芐基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺二鹽酸鹽。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-@同4-曱苯磺酸鹽，以及2-[3，5-雙(三氟曱基)苯基]-AM4-(4-氟-2-曱基苯基)-6-[(7&9a5)-7-(羥基曱基)六氫吡嗪并[2，l-c][l,4f惡嗪-8(17/)-基]-3-吡啶基〉-7V,2-二曱基丙酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含低于治療劑量的(2i,5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4-曱苯磺酸鹽，以及2-[3，5-雙(三氟曱基)苯基]-^-{4-(4-氟-2-曱基苯基)-6-[(7&935)-7-(羥基曱基)六氫吡嗪并[2,1^][1,4]11惡嗪-8(1//)-基]-3-吡啶基)-A^，2-二曱基丙酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含(2凡57)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4-曱苯磺酸鹽，以及低于治療劑量的2-[3，5_雙(三氟曱基)苯基]-A^4-(4-氟-2-曱基苯基)-6-[(7&9aS)-7-(羥基曱基)六氫吡嗪并[2,l-c][Mr惡嗪-8(17/)-基]-3-吡啶基}-7V,2-二曱基丙酰胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施方案中，提供治療患有癲癇癥、情感障礙或疼痛的人或動物患者的方法，其包括給藥所述患者有效量的上述任何一種藥物組合物。在另一個實施方案中，提供上述任何一種藥物組合物用于治療。在另一個實施方案中，提供上述任何一種藥物組合物用于治療癲癇癥、情感障礙或疼痛。在另一個實施方案中，提供上述任何一種藥物組合物在治療癲癇癥、情感障礙或疼痛中的用途。NK1拮抗劑化合物或含有堿性中心的鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物)的藥學上可接受的鹽是，例如，與無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸形成的無毒酸加成鹽，與羧酸類或有機磺酸類形成的無毒酸加成鹽。實例包括HC1、HBr、HI、硫酸鹽或硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯曱酸鹽、琥珀酸鹽、糖二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、樟腦磺酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽。關于適宜的藥用鹽的綜述參見Berge等，J.Pharm，Sci.,66，1-19，1977;PLGould,InternationalJournalofPharmaceutics,33(1986),201-217;和Bighley等,EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,MarcelDekkerInc，NewYork1996，Volume13，第453-497頁。有機化學領域的熟練技術人員將會理解，許多有機化合物可以與溶劑形成復合物(complex)，其中它們與溶劑反應或從溶劑中析出或結晶出。這些復合物被稱為"溶劑合物"。例如，與水形成的復合物被稱為"水合物"。包含NKl拮抗劑化合物的藥學上可接受的溶劑合物或鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物[例如(2凡5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,二氮雜螺[4.4]壬-6-S同]，或其藥學上可接受的鹽)的藥學上可接受的溶劑合物的藥物組合物在本發明的范圍之內。本發明的輔助治療(adjunctivetherapy)通過以任何方式一起給藥NK1受體拮抗劑與如上所定義的式(1)化合物[例如(2凡5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮]、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物來完成，其同時在體內提供有效水平的化合物。可以理解，所述組合物中的各個化合物可以同時以同一劑型或分開劑型給藥，或依次給藥。同樣可以理解，所述組合物的各個化合物，不管是同時或依次提供，可以單獨(individually)或復合(multiples)給藥，或以其任何組合給藥。根據本發明的藥物組合物用于有效治療情感障礙、精神障礙、癲癇癥或疼痛所需的量當然可以改變，并且最終由開業醫生來決定。所考慮的因素包括給藥途徑和制劑的性質，患者哺乳動物的體重、年齡和一般狀況以及所治療病癥的性質和嚴重程度。除非另有說明，活性組分的所有重量都根據藥物自身來計算。理想的劑量可優選以一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個分劑量形式在每日適當的時間間隔給藥。用于治療情感障礙、精神障礙、癲癇癥或疼痛的如上定義的本發明藥物組合物可以方便地作為藥物組合物以單一劑型的形式提供。因此，包含兩種化合物的藥物組合物是本發明重要的實施方案。這樣的組合物可以采取藥學上可接受的任何物理形式，例如可口服使用的藥物組合物。這種輔助藥物組合物(adjunctivepharmaceuticalcompositions)含有有效量的每一化合物，其中32有效量與所給予的化合物的日劑量有關。每一輔助劑量單位可以含有所有化合物的日劑量，或可以含有一部分日劑量，例如三分之一的所述劑量。或者，每一劑量單位可以含有所述化合物之一的整個劑量，以及其它化合物的一部分劑量。在此情況下，患者將每日服用該組合劑量單位之一，以及僅含有其它化合物的一個或多個單位。包含在每一劑量單位中的每一藥物的量可以取決于所選治療藥物的特性。用于治療情感障礙、精神障礙、癲癇癥或疼痛的如上定義的本發明的藥物組合物包括適用于口服、直腸、鼻、局部(包括經皮、口腔和舌下)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內和皮內)給藥的那些。所述組合物可以方便地以單位劑型提供并且可以通過藥學領域公知的任何方法制備。這些方法代表本發明的其它特點，包括將活性成分與構成一種或多種助劑的載體混合在一起的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體或精細粉碎的固體載體或兩者均勻和緊密地混合在一起，然后如果需要的話對產品成形，這樣制備所述的組合物。適合于口服給藥的本發明的藥物組合物可以以分離的單位形式提供，例如膠嚢、嚢片(caplets)、扁嚢劑或片劑，每種包含預定量的活性組分；以及粉劑或顆粒劑；在含水液體或非含水液體中的溶液或混懸液；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。所述活性組分還可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑的形式提供。片劑可以通過壓制或模制方式，任選與一種或多種助劑一起制備。通過將以自由流動形式的活性組分例如粉末或顆粒，任選與粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥丙基曱基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如淀粉乙醇酸鈉、交聯羧曱纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧曱基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合后在適宜的機器中進行壓緊，可以制備壓制片劑。模制片劑可以通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物來制備。所述片劑可以任選進行包衣或刻痕，并且可以這樣配制以實現對活性組分的緩釋或控釋，例如使用不同比例的羥丙基曱基纖維素以提供所需的釋放曲線。片劑可以任選用腸溶衣制備，以便在除胃以外的腸內部分釋放藥物。適合口腔局部給藥的藥物組合物包括在調味基質(通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)中含有活性成分的錠劑；在惰性基質如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分的軟錠劑；以及在合適的液體載體中含有活性成分的漱口劑。用于直腸給藥的組合物可以以栓劑形式提供，其含有適宜的基質，例如包括可可脂或聚乙二醇。局部給藥還可以通過經皮離子電滲裝置進行。適于陰道給藥的藥物組合物可以以片劑、陰道栓劑、棉塞、乳劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑的組合物的形式存在，這些制劑除含有活性組分外，還含有本領域已知的合適載體。適用于直腸給藥的藥物組合物，其中所述載體是固體，最優選以單位劑量栓劑的形式提供。適宜的載體包括可可脂以及其它在本領域中通常所使用的物質。通過將活性藥物組合與軟化或融化的載體混合，接著冷卻并在模具中成形，可以方便地制備所述栓劑。適用于腸胃外給藥的藥物組合物包括含水和不含水等滲無菌注射液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑和使制劑與指定接受者的血液等滲的溶質；以及可以包括助懸劑和增稠劑的含水和無水無菌懸浮液；以及脂質體或其它微粒體系，其被設計成能將所述化合物靶向血液組分或一種或多種器官。所述制劑可以存在于單位劑量或多劑量密封容器例如安瓿和管形瓶中，并且可以在凍干(低壓凍干)條件中存儲，其僅需要在臨用前加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時調配的注射溶液和懸浮液可以由之前所述類型的無菌4分劑、顆粒劑和片劑制備。應當理解，除上面特別指出的組分外，本發明的組合物可以包括在本領域中常規的有關所述制劑類型的其它試劑，例如適合于口服給藥的那些可以包括這樣的其它試劑如增甜劑、增稠劑和調味劑。含有兩種活性組分的本發明的藥物組合物可以根據制藥工業中公知的常規技術進行制備。因此，例如(2凡5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)_7-曱基-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮4-曱苯磺酸鹽和[2-曱氧基-5-(5-三氟曱基-四唑-1-基)-千基]-(28-苯基-哌啶-38-基)-胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，可以與適宜的賦形劑，例如如上所述用于單獨配制每一活性組分的那些賦形劑一起混合。片劑例如可以通過將這樣的混合物直接壓制或通過使用其它常規方法進行制備。雙層片劑可以根據常規方法進行制備。因此，例如，通過單獨將兩種混合物在適宜的具有兩個填充空間的壓片機中進行壓制。通過將所述混合物與適宜的賦形劑，使用適宜的填充機填充到膠嚢中制備膠嚢劑。口服或直腸給藥的控釋劑型可以用與控釋劑型有關的常規方法進行配制。藥物組合物通常可以以"患者包(patientpacks)"的形式開處方給患者，所述的"患者包"包括以單一包裝形式，通常為泡罩包裝的整個療程。患者包優于傳統處方，其中藥劑師將患者的藥物供給從整體供給中分開，這是因為患者總是可以獲得包含在患者包中的藥品說明書，而這通常在傳統處方中是沒有的。包含有藥品說明書已經顯示出可提高患者遵照醫生的指示，并因此通常導致更成功的治療。應當理解，通過單個患者包或每一制劑的患者包給藥本發明的藥物組合物(所述患者包在其內含有藥物說明書，以指導患者正確使用本發明的藥物)構成本發明所希望的附加特征。根據本發明的另一方面，本發明提供多個，例如，兩個或三個，包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑(如上所定義的式(I)化合物[例如(2/，57)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮]、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)的藥包，以及包含指導使用本發明的組合物的信息插頁。實驗數據使用下表所列縮寫DMSO二曱亞砜DCM-二氯曱烷DMAP-二曱基氨基吡啶DMF-二曱基曱酰胺TFA-三氟乙酸LiHMDS-雙(三曱基曱硅烷基)氨基鋰MeOH-曱醇TEA-三乙胺THF-四氬吹喃MTBE-叔丁基曱基醚EtOAc、EA、AcOEt-乙酸乙酯CH-環己烷Et20-乙醚E認-乙醇二異丙基乙胺二ik丁基焦石灰酸酯(di-t-butyl-dicarbonate)中間體l4-氟-2-甲基-苯基V氧代-乙酸曱酯1)在室溫下，在N2中，向鎂屑(617mg)在無水THF(6mL)中的懸浮液中加入小晶體(smallcrystal)12,接著加入10%商購的2-溴-5-氟曱苯(4.0g)在無水THF(15mL)中的溶液。溫和地加熱(熱風槍)該懸浮液，直到棕色消失為止。滴加所述剩余的溴化物溶液，用油浴將該反應混合物維持溫熱(50-6(TC)。加畢(15分鐘)后，將該懸浮液在70。C攪拌，直到鎂屑幾乎徹底反應為止(2小時)。該新的椋色溶液用于下一步中。2)將LiBr(4.41g)在無水THF(50mL)中的溶液滴加到CuBr(3.64g)在無水THF(50mL)中的懸浮液中。該反應混合物在室溫下攪拌1小時(在懸浮液中含少量白色固體的深綠色溶液)。然后，向其中滴加前面制得的格利雅溶液(使用冰浴保持溫度〈5。C),接著滴加曱基草酰氯(1.95mL)。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。蒸除THF,接著將殘余物溶于AcOEt中。有機層用飽和NH4Cl水溶液(2x)洗滌并干燥。濾出固體，蒸除溶劑，得到一種粗油，其用快速色譜法提純(CH/AcOEt95:5),獲得清澈油狀的標題化合物(2.44g)。NMR(CDC13):5(ppm)7.74(m,1H)，6.98-7.04(m,2H),3.96(s,3H),2,61(s,3H)。中間體23-(4-氟-2-曱基-苯基)-5,6-二氫-lH-吡嗪-2-酮在室溫下，在N2中，向中間體1(2.01g)和乙二胺(684)iL)在曱苯(40mL)中的溶液中加入無水Na2S04(2g)。所得反應混合物在回流下加熱6小時。然后，將其冷卻至室溫，接著過濾。所述固體用DCM漂洗。蒸除溶劑，所述粗油用快速色譜法提純(AcOEt),得到白色固體的標題化合物(1.29g)。NMR(CDC13):S(ppm)7.33(m，1H)，6.95-6.90(m,2H)，6.56(m,1H),3.97(m，2H),3.58(m,2H),2.31(s,3H)。中間體2a3畫(4-氟畫2畫甲基國苯基)-旅噢-2國酮DIPEABOC2036在25。C下，在氮氣中，向中間體2(168g)在曱醇(2400mL)中的溶液中加入10%Pd/C(44g)。將反應混合物置于H2氣氛中，在M。C攪拌約16小時(直到不再消耗氫氣為止，反應通過TLC,EA/MeOH9/1測定是否完成)。在氮氣氛中過濾除去催化劑，除去溶劑至小體積(360mL)，然后加入曱醇(2040mL)和乙酸乙酯(9600mL)并通過硅膠填料(smcapad)(800g);濃縮洗脫的溶液，獲得標題化合物(168g)。'H-NMR(DMSO)5(ppm)7.77(bm，1H);7.24(dd,1H);6.96(dd，1H);6.92(td1H);4.43(s，1H);3.30(m,1H);3.14(m，1H);2.92(m，1H);2.82(m，2H);2.33(s,3H)。中間體3(+)(S)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌喚-2誦酮方法A向中間體2(35g)在AcOEt(卯OmL)中的懸浮液中加入L(+)-扁桃酸(27.3g)。所述懸浮液在室溫下攪拌1小時，然后在3-5。C攪拌2小時，過濾并在室溫下在真空中干燥，獲得粗的3-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌。秦-2-酮L(+)-扁桃酸鹽(37g),將其懸浮在AcOEt(370mL)中并加熱到回流，直到完全溶解為止，然后冷卻至室溫并再攪拌2小時，過濾，用AcOEt(150mL)洗滌，接著在真空中干燥，獲得白色固體的3-(4-氟-2-曱基-苯基)-5，6哌溱-2-酮(+)L-扁桃酸鹽(30.4g)。將此物質(30.4g)懸浮在AcOEt(300mL)中并通過用NaCl飽和的NaOH(0.73M，155mL)處理。然后，將有機相用水(90mL)洗滌。水相用AcOEt(90mL)反萃取4次。合并的有機相(1800mL)用10gNa2S04干燥并在真空中濃縮，獲得白色泡沫狀的標題化合物(25.04g)。方法B向在45。C下加熱的中間體2a(168g)在乙酸乙酯(2000mL)中的溶液中加入L(+)-扁桃酸(116g)和3,5-二氯-水楊醛(10.8g)。該溶液在45。C攪拌30分鐘，然后用3-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌嗪-2-酮L(+)扁桃酸鹽(0.4g)的白色晶體引晶。將獲得的懸浮液在氮氣氛中在45。C下攪拌16小時，然后在Ot:下再攪拌4小時，用冷乙酸乙酯(2x200ml)洗滌，然后在室溫下在真空中干燥2小時，獲得白色/淺黃色固體的3-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌。秦-2-酮L(+)扁桃酸鹽(126.22g)，將其懸浮在DCM(2760mL)中，然后加入在鹽水中的0.8MNaOH溶液(17.35gNaOH在530mL鹽水中)。然后，有機相用鹽水(380mL)洗滌，水相用DCM(4xl500mL)反萃取四次。將合并的有機相干燥，濃縮，獲得旌題化合物(60.35g)。!H-NMR(DMSO)5(ppm)7.77(bm,1H);7.24(dd,1H);6.96(dd,1H);6.92(td,1H);4.43(s,1H);3.30(m,1H);3.14(m，1H);2.92(m，1H);2.82(m,2H);2.33(s，3H)。HPLC:ChiralcelOJ(4.6X250mm)來自Daicel;流動相正己烷/乙醇80:20v/v;流速1mL/分鐘；沖企測器UV在265nm(或210rnn用于更高的信號)；溶出相(dissolutkmphase):正己烷/乙醇80/20v/v;樣品濃度lmg/ml;注射體積5uL;保留時間2:8.4分鐘。[a]D(溶劑CHC13,光源Na;樣品池體積[ml]:1;樣品池光程長度[dm]:1;樣品池溫度[。C]:20;波長[nm]:589;樣品濃度[。/。p/v]:1.17)=+17.9。中間體4fS)-3-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌喚二鹽酸鹽在0-3。C下，在N2中，向中間體3(60.35g)在無水THF(180ml)中的溶液中滴力。BH3.THF1M/THF(1220mL)。將所述溶液回流4小時，然后冷卻至0-3。C，接著加入曱醇(240mL)。將該反應混合物加熱至室溫，然后將它濃縮至干。將殘余物再溶解在曱醇(603.5mL)中，加入過量的INHC1的Et20溶液(1207mL)，接著將該混合物回流2小時，然后在3。C冷卻4小時。過濾該懸浮液，獲得白色固體，將該白色固體用Et2O(60.35mL)洗滌并干燥，得到標題化合物(72.02g)。'H-NMR(DMSO)S(ppm)11.0-9.5(b，4H);7.99-7.19(dd-m，3H);4.96(dd,1H);3.65-3.15(m,6H);2.42(s，3H)。中間體5(RV3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基l-甲基-胺在25。C下，在N2中，在15分鐘內，向3，5-雙-三氟曱基乙酰笨(300g)在MeOH(1120mL)中的溶液中滴加8M曱胺的EtOH溶液(372mL)。所得混合物在25。C下在N2中攪拌24小時，然后在0。C下、在30分鐘內分批加入NaBH4(27.9g)。在30分鐘內加入第二批NaBH4(17.1g)，接著將該混合物再攪拌1.5小時。混合物通過在真空中蒸除600mL溶劑進行濃縮，然后將它緩慢地傾倒到AcOEt(1500mL)/NH4Cl飽和溶液(750mL)和水(750mL)的混合物中。水相用AcOEt(1500mL)反萃取。合并的有機相用水/鹽水(150mL/150mL)洗滌，然后蒸發，獲得黃色油狀的3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基-胺(305g)。向3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基-胺p45.6g)在EtOAc("80mL)中的溶液中分批加入L(+)蘋果酸(118g)。所得懸浮液在25。C下攪拌2小時，然后在0。C下攪拌3小時。將所得懸浮液過濾，濾餅用EtOAc(240mL)洗滌。將所得固體在真空中干燥，獲得白色固體的粗3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基-胺L(+)蘋果酸鹽(135.3g),將其懸浮在乙酸乙酯(1760mL)中，然后加熱到回流，直到完全溶解為止，然后在25。C冷卻。所得懸浮液過濾，用乙酸乙酯(135mL)洗滌，然后干燥，獲得3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱基-胺L(+)蘋果酸鹽(128,&)。所得固體在10%v/vNaOH(W0mL)和乙酸乙酯(M0mL)的混合物中進行攪拌。將有機相用水(720mL)洗滌，然后濃縮，得到標題化合物(82.2g)。化NMR(DMSO)5(ppm)7.99(s，2H);7,85(s,1H);3.78(q，1H);2.34(s，1H);2.09(s,3H);1.23(d，3H)。代表性NK1拮抗劑實施例l(ENKl)2-(SW4-氟-2-甲基-苯基V哌噢-l-曱酸〖l-(RW3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基l-曱基-酰胺曱磺酸鹽向中間體4(4.9kg)在AcOEt(137.2L)中的懸浮液中加入三乙胺(5.63L)。將所得混合物冷卻至0°C，然后在35分鐘內加入二叔丁基焦碳酸酯(3.134kg)在AcOEt(24.5L)中的溶液，同時保持溫度在0至5。C之間。該懸浮液在0°C下攪拌15分鐘，在20/25。C下攪拌1小時，然后用水(3x39.2L)洗滌，濃縮至24.5L,然后加入到冷卻至0。C的三光氣(1.97kg)在AcOEt(24.5L)中的溶液中。然后，在40分鐘內加入三乙胺(3.281^)，同時保持溫度在0至8。C之間。在20/25。C下，將所述懸浮液攪拌1小時45分鐘，接著在70。C下攪拌30分鐘，然后將中間體5的溶液用AcOEt(49L)稀釋并在30分鐘內加入三乙胺(2.6L)。將混合物回流15小時。在20/25。C下冷卻的該反應混合物用10%v/vNaOH水溶液(36.75L)處理。有機相用4%v/vHC1(46.55L)和11.5%p/pNaC1(4x24.5L)洗滌，然后濃縮至14.7L。接著用環己烷(39.2L)稀釋。混合物通過硅膠填料(4.9kg)過濾，該硅膠填料用CH/AcOEt85/15的混合物(2x49L)洗滌兩次。向在20/25。C冷卻的洗脫相(14.7L)中加入甲基叔丁基醚(49L)和曱磺酸(4.067L)。該混合物用10%v/vNaOH(31.85L)洗滌，然后用水(4x31.85L)洗滌。將有機相濃縮至9.8L,加入曱基叔丁基醚(49L)，接著將溶液通過5微米濾器(filter)過濾，然后濃縮至9.8L。在20/25。C,加入MTBE(29.4L)和曱磺酸(1.098L)。將懸浮液回流10分鐘，在20/25。C攪拌10小時，接著在0。C攪拌2小時。然后，過濾出沉淀，用曱基叔丁基醚(4.9L)洗滌，在20/25。C在真空中干燥24小時，獲得白色固體的標題化合物(5.519kg)。'H-NMR(DMSO)5(ppm)8.99(bm,1H);8.66(bm,1H);8.00(bs,1H);7.69(bs,2H);7.27(dd，1H);7.00(dd,1H);6.83(m，1H);5.32(q，1H);4.47(dd，1H);3.50-3.20(m，4H);2.96(m，2H);2.72(s，3H);2,37(s,3H);2.28(s,3H);1.46(d，3H)。ES+:m/z492[MH-CH3S03H]+ES-:m/z586[M—町；95[CH3S03]-中間體6l-(芐氧羰基V2-(4-氟-2-曱基-苯基)-2,3-二氫-4-吡啶酮在室溫下，在氮氣氛中，將少量碘加入到鎂屑(13.2g)在無水THF(300mL)中的懸浮液中，然后該混合物劇烈回流20分鐘。向此懸浮液中加入15%的2-溴-5-氟-曱苯(52.5mL)在無水THF(300mL)中的溶液。該懸浮液在劇烈回流下進行加熱，直到棕色消失為止。在1小時內向該回流懸浮液中滴加剩余部分的溴化物溶液，然后將其再攪拌1小時。然后，在-23。C下，將此才各氏試劑的溶液滴加到由氯曱酸千基酯(48.7mL)和4-曱氧基吡啶(25mL)獲得的在無水THF(900mL)中的吡啶鏡鹽中。將獲得的溶液在-20。C攪拌1小時，然后將其升溫至20。C,加入10%鹽酸溶液(560mL),接著將水層用AcOEt(2x750mL)萃取。合并的有機萃取液用5。/。碳酸氫鈉溶液(600mL)和鹽水(600mL)洗滌，然后在真空中進行部分濃縮。在20。C下，在1小時內滴加CH(400mL)，接著將所得混合物攪4半30分鐘，然后過濾，得到白色固體的標題化合物(66g)。IR(液體石蠟(nujol)，cm-1):1726和1655(C=0)，1608(C=C)。NMR(d6-DMSO):5(ppm)8.19(d,1H);7.31-7.18(m,5H);7.08(m，2H);6.94(dt，1H);5.77(d,1H);5.36(d，1H);5.16(2d,2H);3.26(dd，1H);2.32(d,1H);2.26(s，3H)。MS(ES/+):m/z=340[MH]+.中間體72-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-4-酮方法A將2-曱基-4-氟-苯曱醛(4g)加入到4-氨基丁-2-酮亞乙基縮醛(3.8g)在無水苯(50mL)中的溶液中，接著將該溶液在室溫下在氮氣氛中進行攪拌。l小時后，該混合物在回流下加熱16小時，然后將其冷卻至室溫。將此溶液》爰慢加入到之前已用Dean-Stark裝置回流1小時的對曱苯石黃酸(10.6g)在無水苯(50mL)中的回流溶液中。3.5小時后，將該粗溶液冷卻并用飽和碳酸鉀溶液堿化，然后用AcOEt(50mL)處理。所得水相用AcOEt(3x50mL)和Et20(2x50mL)萃取。有機層干燥，并在真空中濃縮至黃色粘稠油狀的殘余物(7.23g)。將一部分粗混合物(3g)溶于6N鹽酸溶液(20mL)中并在60°C下攪拌16小時。該溶液用固體碳酸鉀堿化并用DCM(5x50mL)萃取。合并的有機相用鹽水(50mL)洗滌，干燥并在真空中進行濃縮，得到黃色粘稠油狀的標題化合物(2.5g)。方法B在80分鐘內，在氮氣氛中，將三仲丁基硼氫化鋰(L-selectride)(lM的無水THF溶液，210mL)滴加到之前冷卻至-72。C的中間體6(50g)在無水THF(1065mL)中的溶液中。45分鐘后，滴加2%碳酸氫鈉溶液(994mL)，接著將該溶液用AcOEt(3x994mL)萃取。合并的有機相用水(284mL)和鹽水(568mL)洗滌。將有機相干燥并在真空中進行濃縮，得到淺黃色粘稠油狀的1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-4-酮(94g)，其以粗產物使用。將此物質(94g)溶于AcOEt(710mL)中，然后在氮氣氛中加入10%Pd/C(30.5g)。所得淤漿在1大氣壓下氫化30分鐘。所得混合物通過塞力特硅藻土過濾，有機相在真空中進行濃縮，得到黃色油狀的粗2-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-4-酮。在室溫下，將此物質溶于AcOEt(518mL)中，接著加入外消旋的樟腦磺酸(48.3g)。所得混合物在室溫下攪拌18小時，然后濾出固體，用AcOEt(2x50mL)洗滌，在真空中干燥18小時，得到淺黃色固體的2-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-4-酉同,10-樟腦磺酸鹽(68.5g)。(熔點167-169°C-NMR(d6-DMSO):5(ppm)9.43(bs,1H);9.23(bs，1H);7.66(dd，1H);7.19(m,2H);4.97(bd，1H);3.6(m,2H);2.87(m，3H);2.66(m，1H);2.53(m，2H);2.37(s+d，4H);2,22(m，1H);1.93(t,1H);1.8(m,2H);1.26(m，2H);1.03(s,3H);0.73(s,3H)。將此物質(68.5g)懸浮在AcOEt(480mL)中并與飽和碳酸氫鈉(274mL)—起進行攪拌。分離有機層并用另外的水(274mL)洗滌。將有機相干燥并在真空中進行濃縮，得到黃橙色油狀的標題化合物(31g)。NMR(d6-DMSO):S(ppm)7.49(dd,1H);7.00(m,2H);3.97(dd,1H);3.27(m,1H);2.82(dt,1H);2.72(bm,1H);2.47(m，1H);2.40(m，1H);2.29(s,3H);2.25(dt,1H);2.18(m,1H)。MS(ES/+):m/z=208[MH]+,中間體82-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮扁桃酸將L-(+)-扁桃酸(22.6g)在AcOEt(308mL)中的溶液加入到中間體7(31g)在AcOEt(308mL)中的溶液中。然后，加入異丙醇(616mL)，接著將所得溶液在真空中濃縮至274mL。然后，將該溶液冷卻至0。C并加入另外的冷異丙醇(96mL)。將該稠的沉淀在氮氣中在0。C下攪拌5小時，然后過濾并用冷Et2O(250mL)洗滌，得到淺黃色固體的標題化合物(20.3g)。熔點82-85°C.NMR(d6-DMSO):5(ppm)7.51(dd，1H);7.40(m,2H);7.32(m,2H);7.26(m，1H);7.0(m，2H);4.95(s，1H);4.04(dd,1H);3.31(m，1H);2.88(m,1H);2.49-2.2(m，4H);2.29(s，3H)。手性HPLC:HP1100HPLC體系；柱子ChiralcelOD-H，25cmx4.6mm;流動相正己烷/異丙醇95:5+1%二乙胺；流速1.3ml/分鐘；才僉測240/215nm;保留時間12.07分鐘。中間體92-(RW4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸，l-(RV3,5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基1-曱基酰胺(9a)和2-fSW4-氟-2-曱基-苯基V4-氣代-哌啶-l-甲酸，l-(R)-3,5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基l-甲基酰胺(9b)方法A在氮氣氛中，將三光氣(147mg)溶于無水DCM(5mL)中的溶液滴加到先前已冷卻至0°C的中間體7(250mg)和DIPEA(860iaL)在無水DCM(15mL)中的溶液中。2小時后，加入在無水乙腈(20mL)中的[l-(R)-3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱胺鹽酸鹽(503mg)和DIPEA(320(iL)，接著將該混合物加熱至70°C,持續16小時。加入另外的[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱胺鹽酸鹽(170mg)和DIPEA(100)^L)，接著將該混合物在70。C再攪拌4小時。接著，將混合物冷卻至室溫，用AcOEt(30mL)處理，用冷的1N鹽酸溶液(3x15mL)和鹽水(2x10mL)洗滌。將有機層干燥并在真空中濃縮得到殘余物，將該殘余物用快速色譜法(CH/AcOEt8:2)提純，得到1.白色泡沫狀的中間體9a(230mg)，2.白色泡沫狀的中間體9b(231mg)。中間體9aNMR(d6-DMSO):5(ppm)7.98(bs,1H);7.77(bs,2H);7.24(dd，1H);6.97(dd,1H);6.89(m，1H);5,24(t,1H);5.14(q,1H);3.61(m,1H);3.55(m,1H);2.71(m,2H);2.56(s,3H);2.50(m,2H);2.26(s,3H);1.57(d,3H)。中間體9bNMR(d6-DMSO):S(ppm)7.96(bs,1H);7.75(bs,2H);7.24(dd，1H);6.98(dd,1H);6.93(dt,1H);5.29(q，1H);5.24(t，1H);3.56(m,1H);3.48(m,1H);2.70(s，3H);2.50(m，4H);2.26(s,3H);1.54(d，3H)。中間體9a方法B將飽和碳酸氫鈉溶液(324mL)加入到中間體8(21.6g)在AcOEt(324mL)中的溶液中，接著將所得混合物劇烈攪拌15分鐘。水層用另外的AcOEt(216mL)進行反萃取，將合并的有機萃取液干燥，在真空中進行濃縮，得到黃色油狀的2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-4-酮，其用TEA(19mL)和AcOEt(114mL)處理。在氮氣氛中，將獲得的溶液在40分鐘內滴加到先前冷卻至0。C的三光氣(8g)在AcOEt(64mL)中的溶液中，同時保持溫度在0。C至8。C之間。在0。C下攪拌1小時以及在20。C下攪拌3小時后，將[l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱胺鹽酸鹽(29.7g)、AcOEt(190mL)和TEA(38mL)加入到所得反應混合物中，然后將其加熱回流16小時。所得溶液用10%氫氧化鈉溶液(180mL)、1%鹽酸溶液(4x150mL)、水(3x180mL)和鹽水(180mL)洗滌。將有^L層干燥并在真空中進行濃縮得到殘余物，將該殘余物通過硅膠填料(CH/AcOEt9:1)提純，得到棕色稠油狀的旌題化合物(21.5g)。NMR(d6-DMSO):5(ppm)7.97-7.77(bs+bs，3H);7.24(dd,1H);6.97(dd,1H);6.88(td,1H);5.24(m,1H);5.14(q，1H);3.58(m,2H);2.7(m,2H);2.56(s，3H);2.49(m,2H);2.26(s,3H);1.57(d,3H)。代表性NK1拮抗劑實施例2(ENK2)4畫(S)-(4畫乙酰基-哌嗪畫l畫基)-2國(R)畫(4隱氟畫2-曱基畫苯基)-派咬-l畫曱酸，l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基l-曱基酰胺甲磺酸鹽在氮氣氛中，將中間體9a(7.7g)在乙腈(177mL)中的溶液加入到1-乙酰基-哌嗪(3.9g)在乙腈(17.7mL)中的溶液中，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(6.4g)。將所得反應混合物在室溫下攪拌24小時，然后用飽和碳酸氫鈉(23.1mL)和水(61.6mL)猝滅。將所得溶液在真空中進行濃縮，然后加入AcOEt(208mL);分離各層，水層用另外的AcOEt(2x77mL)反萃取。收集的有機相用鹽水(2xll8mL)洗滌，干燥并在真空中進行濃縮，得到白色泡沫狀的順式和反式非對映異構體(接近1:1)的粗混合物(9.5g)。在室溫下，將此中間體在THF(85.4mL)中的溶液加入到曱磺酸(0.890mL)在THF(6.1mL)中的溶液中。引晶后，開始析出所需的順式非對映異構體。在氮氣氛中將所得懸浮液在0'C下攪拌3小時，然后過濾。所得濾餅用冷THF(15.4mL)洗滌并在真空中在+2(TC干燥48小時，得到白色固體的標題化合物(4.44g)。NMR(d6-DMSO):5(ppm)9.52(bs,1H);7.99(bs,1H);7.68(bs，2H);7.23(m,1H);6.95(dd,1H);6.82(m,1H);5.3l(q，1H);4.45(bd，1H);4.20(dd,1H);3.99(bd,1H);3.65隱3.25(bm，5H);3.17(m,1H);2.96(m,1H);2.88-2.79(m+m,2H);2.73(s,3H);2.36(s，3H);2.30(s,3H);2.13畫2.09(bd+bd,2H);2.01(s,3H);1.89-1.73(m+m,2H);1.46(d,3H)。熔點243.0°C.所述化合物以晶體形式被分離。中間體101-(芐氧羰基)-2-(4-氟-2-曱基-苯基)-2,3-二氫-4-吡啶酮在室溫下，在氮氣氛中，將少量碘加入到鎂屑(13.2g)在無水THF(300mL)中的懸浮液中，然后該混合物劇烈回流20分鐘。向此懸浮液中加入15%的2-溴-5-氟-曱苯(52.5mL)在無水THF(300mL)中的溶液。該懸浮液在劇烈回流下進行加熱，直到棕色消失為止。在1小時內向該回流懸浮液中滴加剩余部分的溴化物溶液，然后將其再攪拌1小時。然后，在-23'C下，將格氏試劑的此溶液滴加到由氯曱酸千基酯(48.7mL)和4-曱氧基吡啶(25mL)獲得的在無水THF(900mL)中的吡啶錙鹽中。將所獲得的溶液在-20。C攪拌1小時，然后將其升溫至20°C，加入10%鹽酸溶液(560mL)，接著水層用AcOEt(2x750mL)萃取。合并的有機萃取液用5。/。碳酸氫鈉溶液(600mL)和鹽水(600mL)洗滌，然后在真空中進行部分濃縮。在20。C下，在1小時內滴加CH(400mL),接著將所得混合物攪拌30分鐘，然后過濾，得到白色固體的標題化合物(66g)。IR(液體石蠟，cm"):1726和1655(C=0),1608(C=C)。NMR(d6-DMSO):S(ppm)8.19(d，1H);7.31畫7.18(m,5H);7.08(m,2H);6.94(dt,1H);5.77(d，1H);5.36(d,1H);5.16(2d,2H);3.26(dd，1H);2.32(d，1H);2,26(s,3H)。MS(ES/+):m/z=340[MH]+.中間體ll2-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-4-酮方法A:將4-氟-2-曱基-苯曱醛(4g)加入到4-氨基丁-2-酮亞乙基縮醛(3.8g)在無水苯(50mL)中的溶液中，接著將該溶液在室溫下在氮氣氛中進行攪拌。l小時后，該混合物在回流下加熱16小時，然后將其冷卻至室溫。將此溶液緩慢加入到之前已用Dean-Stark裝置回流1小時的對曱苯石黃酸(10.6g)在無水苯(50mL)中的回流溶液中。3.5小時后，將該粗溶液冷卻并用飽和石友酸鉀溶液堿化，然后用AcOEt(50mL)處理。所得水相用AcOEt(3x50mL)和Et20(2x50mL)萃取。有機層干燥并在真空中濃縮至黃色粘稠油狀的殘余物(7.23g)。將一部分粗混合物(3g)溶于6N鹽酸溶液(20mL)中，并在60。C下攪拌16小時。該溶液用固體碳酸鉀堿化并用DCM(5x50mL)萃取。合并的有機相用鹽水(50mL)洗滌，干燥并在真空中進行濃縮，得到黃色粘稠油狀的標題化合物(2.5g)。方法B在80分鐘內，在氮氣氛中，將三仲丁基硼氫化鋰(1M的無水THF溶液，210mL)滴加到先前冷卻至-72。C的中間體10(50g)在無水THF(1065mL)中的溶液中。45分鐘后，滴加2%碳酸氫鈉溶液(994mL),接著將該溶液用AcOEt(3x994mL)萃取。合并的有機相用水(284mL)和鹽水(568mL)洗滌。將有機相干燥并在真空中進行濃縮，得到淺黃色粘稠油狀的l-千氧羰基-2-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-4-酮(94g),其以粗產物使用。在氮氣氛中，將此物質(94g)溶于AcOEt(710mL)中，然后加入10%Pd/C(30.5g)。所得淤漿在1大氣壓下氬化30分鐘。所得混合物通過塞力特硅藻土(celite)過濾，有機相在真空中進行濃縮，得到黃色油狀的粗2-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-4-酮。在室溫下，將此物質溶于AcOEt(518mL)中，接著加入外消旋的樟腦磺酸(48.3g)。所得混合物在室溫下攪拌18小時，然后濾出固體，用AcOEt(2x50mL)洗滌，在真空中干燥18小時，得到淺黃色固體的2-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-4-酮，10-樟腦磺酸鹽(68.5g)。(熔點167-169。C-NMR(d6-DMSO):5(ppm)9.43(bs，1H);9.23(bs，1H);7.66(dd，1H);7.19(m，2H);4.97(bd,1H);3.6(m,2H);2.87(m，3H);2.66(m，1H);2.53(m，2H);2.37(s+d,4H);2.22(m,1H);1.93(t,1H);1.8(m，2H);1.26(m,2H);1.03(s,3H);0.73(s,3H)。將此物質(68.5g)懸浮在AcOEt(480mL)中，并與飽和碳酸氬鈉(274mL)一起進行攪拌。分離有機層并用另外的水(274mL)洗滌。將有機相干燥并在真空中進行濃縮，得到黃橙色油狀的標題化合物(31g)。NMR(d6-DMSO):S(ppm)7.49(dd，1H);7.00(m,2H);3.97(dd,1H);3.27(m，1H);2.82(dt,1H);2.72(bm，1H);2.47(m,1H);2.40(m，1H);2.29(s,3H);2,25(dt，lH);2.18(m，1H)。MS(ES/+):m/z=208[MH]+.中間體122-(RV(4-氟-2-曱基-苯基)-4-氧代-哌啶-l-甲酸1-(10-3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基l-曱基酰胺(12a)2-(S)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-曱酸1-00-3,5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基l-曱基酰胺(12b)方法A:在氮氣氛中，將溶于無水DCM(5mL)中的三光氣(147mg)溶液滴加到先前冷卻至0。C的中間體11(250mg)和DIPEA(8601iL)在無水DCM(15mL)中的溶液中。2小時后，加入在無水乙腈(2011^)中的[1-(11)-3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱胺鹽酸鹽(503mg)和DIPEA(320^L),接著將該混合物加熱至70°C，持續16小時。加入另外的[l-(R)-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基]-曱胺鹽酸鹽(170mg)和DIPEA(100pL),接著將該混合物在70。C再攪拌4小時。接著，將混合物冷卻至室溫，用AcOEt(30mL)處理，用冷的1N鹽酸溶液(3x15mL)和鹽水(2xl0mL)洗滌。將有機層干燥并在真空中濃縮得到殘余物，將該殘余物用快速色譜法(CH/AcOEt8:2)提純，得到3.白色泡沫狀的中間體12a(230mg)，4.白色泡沫狀的中間體12b(231mg)。中間體12aNMR(d6-DMSO):5(ppm)7.98(bs,1H);7.77(bs,2H);7.24(dd,1H);6.97(dd,1H);6.89(m,1H);5.24(t,1H);5.14(q，1H);3.61(m,1H);3.55(m，1H);2.71(m,2H);2.56(s，3H);2.50(m，2H);2.26(s,3H);1.57(d,3H)。中間體12bNMR(d6-DMSO):S(ppm)7.96(bs，1H);7.75(bs,2H);7.24(dd，1H);6.98(dd，1H);6,93(dt,1H);5.29(q,1H);5.24(t,1H);3.56(m,1H);3.48(m，1H);2.70(s,3H);2.50(m，4H);2.26(s,3H);1.54(d,3H)。中間體12a方法B將飽和碳酸氫鈉溶液(324mL)加入到中間體13(21.6g)在AcOEt(324mL)中的溶液中，接著將所得混合物劇烈攪拌15分鐘。水層用另外的AcOEt(216mL)進行反萃取，將合并的有機萃取液干燥，在真空中進行濃縮，得到黃色油狀的2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-哌啶-4-酮，其用TEA(19mL)和AcOEt(114mL)處理。在氮氣氛中，將獲得的溶液在40分鐘內滴加到先前冷卻至0。C的三光氣(8g)在AcOEt(64mL)中的溶液中，同時保持溫度在0。C至8。C之間。在0。C下攪拌1小時，以及在20。C下攪拌3小時后，將[l-(R)-(3，5-雙-三氟曱基苯基)-乙基]-曱胺鹽酸鹽(29.7g)、AcOEt(l卯mL)和TEA(38mL)力。入到所述反應混合物中，然后將其加熱回流16小時。所得溶液用10%氫氧化鈉溶液(180mL)、1%鹽酸溶液(4x150mL)、水(3x180mL)和鹽水(180mL)洗滌。將有機層干燥并在真空中進行濃縮得到殘余物，將該殘余物通過硅膠填料(CH/AcOEt9:1)提純，得到棕色粘稠油狀的標題化合物(21.5g)。NMR(d6-DMSO):5(ppm)7.97-7.77(bs+bs，3H);7.24(dd,1H);6.97(dd，1H);6.88(td,1H);5.24(m,1H);5.14(q,1H);3.58(m,2H);2,7(m,2H);2.56(s,3H);2.49(m,2H);2.26(s,3H);1.57(d,3H)。中間體132-(RV(4-氟-2-曱基-苯基V哌咬-4-酮L-(+V扁桃酸鹽將L-(+)-扁桃酸(22.6g)在AcOEt(308mL)中的溶液加入到中間體11(31g)在AcOEt(308mL)中的溶液中。然后，加入異丙醇(616mL)，接著將所得溶液在真空中濃縮至274mL。然后，將所述溶液冷卻至0。C并再加入冷的異丙醇(96mL)。將該稠的沉淀在氮氣中在0。C下攪拌5小時，然后過濾并用冷的Et2O(250mL)洗滌，得到淺黃色固體的標題化合物(20.3g)。熔點82-85°C.NMR(d6-DMSO):5(ppm)7.51(dd,1H);7.40(m,2H);7.32(m,2H);7.26(m，1H);7.0(m,2H);4.95(s，1H);4.04(dd，1H);3.31(m,1H);2.88(m，1H);2.49-2.2(m,4H);2.29(s，3H)。手性HPLC:HP1100HPLC體系；柱子ChiralcelOD-H，25cmx4.6mm;流動相正己烷/異丙醇95:5+1%二乙胺；流速1.3ml/分鐘；；險測240/215nm;保留時間12.07分鐘。中間體141,4-二芐基-2-哌嗪甲醛在氮氣氛中，將2，3-二溴丙酸乙酯(6mL)在無水曱苯(50mL)中的溶液加入到N，N，-二千基乙二胺(5g)和DIPEA(12mL)在無水曱苯(50mL)中的溶液中。將所得混合物加熱至100°C，保持21小時，然后將其冷卻至室溫，用AcOEt(lOOmL)稀釋，接著用鹽水(3x100mL)洗滌。將有機萃取液干燥并在真空中濃縮得到殘余物，其用快速色譜法(CH/AcOEt9:1)提純，得到黃色油狀的1，4-二千基-哌溱-2-曱酸乙酯(5.65g)，其在沒有任何提純的情況下就用于下一步中。在氮氣氛中，將氫化二異丁基鋁(1M的曱苯溶液-29mL)滴加到先前冷卻至-78。C的1,4-二芐基-哌嗪-2-曱酸乙酯(5.47g)在無水曱苯(110mL)中的溶液中。將所得溶液在-78。C攪拌1小時，然后加入20%氬氧化鈉溶液(20mL),接著將該混合物溫熱至室溫。加入另外20%氬氧化鈉溶液(50mL),接著將所述溶液用Et20(2x150mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥并在真空中進行濃縮，得到粗的標題化合物(5.33g)，其在沒有經過任何進一步的提純的情況下就用于下一步中。薄層色譜CH/AcOEt8:2，Rf=0.36.NMR(d6-DMSO):5(ppm)9.62(s，1H);7.4-7.15(m，10H);3.86(d，1H);3.6(d,1H);3.46(s,2H);3.09(bt，1H);2.82(t，1H);2.55-2.45(m,2H);2.4-2.3(m，3H)。中間體15六氬-他咯并1，2-al吡噢-6-酮方法A:在氮氣氛中，將(乙酯基亞曱基)三苯基正膦(11.72g)分兩批加入到中間體14(4.95g)在無水曱苯(100mL)中的溶液中。所得混合物加熱至80°C，保持24小時，然后將其冷卻至室溫并用水(100mL)洗滌。將有機層干燥并在真空中濃縮得到殘余物，將該殘余物用快速色譜法(CH/AcOEt85:15)提純，得到1,4-二芐基-2-哌嗪-3-丙烯酸乙酯(4.2g-薄層色譜CH/AcOEt8:2,RfN).36)。將1,4-二千基-2-哌嗪-3-丙烯酸乙酯(2.84g)在無水EtOH(40mL)中的溶液在10%Pd/C(1.42g)上在3.5大氣壓下氫化2天。過濾后，所述溶液濃縮至接近30mL,接著加熱到70。C,持續16小時，直到成環反應完全為止。所述溶液在真空中進行濃縮，殘余物用快速色譜法(DCM/MeOH7:3)提純，得到淺黃色油狀的標題化合物(820mg)。方法B:在氮氣氛中，將氫化二異丁基鋁(1.2M的曱苯溶液-262mL)滴加到如之前所述合成的1,4-二節基-哌溱-2-曱酸乙酯(48.4g)在先前冷卻至-78。C的無水曱苯(450mL)中的溶液中(經1.5小時加入DIBAL-H，并且內部溫度總保持低于-70。C)。將所述溶液在-78。C攪拌2小時，然后加入10%氫氧化鈉溶液(500mL)，接著將該混合物溫熱至室溫。加入另外10%氬氧化鈉溶液(400mL)，接著將所得溶液用曱苯(2x250mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥，在真空中進行濃縮，直到含有1,4-二千基-2-哌。秦曱醛的體積為100mL為止，其沒有任何進一步地提純就用于下一步中。在氮氣氛中，將(乙氧羰基亞曱基)三苯基正膦(75g)分兩批加入到之前的1,4-二芐基-2-哌嗪甲醛在曱苯(450mL)中的溶液中。所得混合物加熱至80°C過夜，然后將其冷卻至室溫，接著用水(2x400mL)和鹽水(250mL)洗滌，有機層干燥并在真空中濃縮得到殘余物，其用快速色譜法(CH/AcOEt85:15)提純，得到1,4-二千基-2-哌溱-3-丙烯酸乙酯(44.8g-薄層色譜CH/AcOEt8:2,Rf=0.36)。在氮氣氛中，向1,4-二千基-2-哌嗪-3-丙烯酸乙酯(44.8g)在MeOH(450mL)中的溶液中加入曱酸銨(23.2g)和5°/。鈀/碳(8.96g)。所得混合物加熱至回流溫度，持續6小時。用塞力特硅藻土過濾后，所得溶液在真空中進行濃縮，殘余物用快速色譜法(DCM/MeOH8:2)提純，得到淺黃色油狀的標題化合物(14.15g)。方法C:將中間體17(820g)和曱苯(1680g)加入到5L不銹鋼高壓釜中，接著加入鈀/碳(5%，干燥-50g)。用氮氣使高壓釜呈惰性，隨后充滿100巴氬氣，然后加熱到100°C。當內部壓力降到90巴時，將所述壓力再次增加到100巴。氬氣吸收停止后，將該高壓釜冷卻低于30。C并除去反應溶液。然后，用布氏漏斗濾出催化劑，接著用曱苯(2x200mL)洗滌。濾液用旋轉蒸發儀濃縮后，產物在15cmVigreux柱(bp:115-125°C@0.07毫巴)上蒸餾，得到稍微淺黃色油狀的標題化合物(574g)。薄層色譜DCM/MeOH7:3,POK).17(用茚三酮檢測)NMR(CDC13):S(ppm)4.01(m,1H);3.54(m，1H);3.16(m,1H);3.01(m,1H);2.81(m，1H);2.6(dt,1H);2.38(m，3H);2.16(m,1H);L6(m,IH)。MS(ES/+):m/z=141[M+H]+中間體16(8aS)-六氫-吡咯并『l,2-al吡溱-6-酮(16a)和(8aR)-六氫-吡咯并1,2-al吡喚-6-酮(16b)方法A:將中間體15(746mg)通過制備性HPLC分離成對映異構體(柱子ChiralpackAD25x2cm;流動相正己烷/EtOH8:2;流速(flux)=1mL/分鐘；X=225nm)。因此，獲得中間體16a(330mg)和中間體16b(320mg)。中間體16a(對映異構體1):HPLC:柱子ChiralpackAD25cmx4.6mmx5p;流動相正己烷/EtOH8:2;流速=1mL/分鐘；入=225nm;保留時間10.7分鐘。比例16a/16b=100:0。中間體16b(對映異構體2):HPLC:柱子ChiralpackAD25cmx4.6mmx5|a;流動相正己烷/EtOH8:2;流速=1mL/分鐘；人=225nm;保留時間12.8分鐘。比例16a/16b=0:100。中間體16b:方法B:在氮氣氛中，將L-(+)-扁桃酸(13.03g)在異丙醇(60mL)中的溶液在20分鐘內滴加到中間體15(12g)在異丙醇(60mL)中的溶液中。將所得懸浮液在23"C攪拌2小時，然后將其過濾并用另外的異丙醇(120mL)洗滌。獲得的固體(對映異構體比例20:80)用異丙醇(10體積)重結晶三次，直到檢測到完全的HPLC對映體選擇性。以這種方法，獲得(8aR)-六氬-吡咯并[l,2-a]吡溱-6-酉同L-(+)-扁桃酸鹽(5.84g-對映異構體2)。將此物質(6.469g)溶于EtOH(40mL)和水(4mL)中并與樹脂IRA68(112g-之前用0.05N氬氧化鈉溶液(370mL)和水(4L)洗滌直到中性pH為止)在EtOH(200mL)中的懸浮液一起進行攪拌。將該混合物在23°C下攪拌1.5小時，然后過濾。有機層在真空中進行濃縮，得到白色固體的標題化合物(3.1g)。中間體16b:HPLC:柱子ChiralpackAD25cmx4.6mmx5|i;流動相正己烷/EtOH8:2;流速=1mL/分鐘；人=225nm;保留時間12.8分鐘。比例16a/16b=0:100。中間體16a:方法B:將一部分母液(3.48g其中比例16a:16b二63:37)用樹脂IRA68(70g-之前用0.05N氫氧化鈉溶液(150mL)和水洗滌，直到pH中性為止)在EtOH(150mL)和水(lmL)中的懸浮液處理。將該混合物在23。C下攪拌2小時，然后過濾。有機層在真空中進行濃縮，得到無色油狀的游離六氫-p比咯并[l，2-a]吡。秦-6-酮(1.6g)。將此物質(1.6g)溶于異丙醇(8mL)中并用D-(-)-扁桃酸(1.74g)在異丙醇(8mL)中的溶液處理。將所得懸浮液在23'C攪拌16小時，然后將其過濾并用另外的異丙醇(120mL)洗滌。獲得的固體(對映異構體比例86:14)用異丙醇(10體積)重結晶三次，直到檢測到完全的HPLC對映體選擇性。以這種方法，獲得(8aS)-六氫-吡咯并[l,2-a]吡。秦-6-酮D-(-)-扁桃酸鹽(0.88g-對映異構體1)。將此物質(0.88g)溶于EtOH(10mL)和水(lmL)中并與樹脂IRA68(15g-之前用0.05N氫氧化鈉溶液(50mL)和水洗滌直到中性pH為止)在EtOH(30mL)中的懸浮液一起進行攪拌。將該混合物在23。C下攪拌1小時，然后過濾。有機層在真空中進行濃縮，得到白色固體的標題化合物(0.434g)。中間體16a:HPLC:柱子ChiralpackAD25cmx4.6mmx5|i;流動相正己烷/EtOH8:2;流速=1mL/分鐘；入=225nm;保留時間10.7分鐘。比例16a/16b=100:0。中間體173-吡漆-2-基-丙酸乙酉旨丁基鋰(2.5M的己烷溶液-2560mL)在2小時內加入到裝有THF(3350mL)和二異丙胺(658g)的10L燒瓶中，同時用冰浴將溫度保持在0-5。C之間。然后，將LDA溶液預冷至-50。C,接著在-4(TC至-30。C下，在劇烈攪拌下在2小時內加入曱基吡。秦(606g)和THF(590mL)的混合物。然后，將該深紅色陰離子溶液泵入在20L反應器中的冷卻(-60。C)的溴乙酸叔丁酯(1255g)和THF(3360mL)的混合物中。在加入該陰離子溶液期間，反應容器內的溫度不超過-55。C。加入完畢后，混合物在-55。C再攪拌30分鐘，然后轉移到30L反應器中(酯交換和除去溶劑可以立即在兩個操作中進行)。然后，將乙醇鈉(142g)溶于EtOH(2200mL)中的溶液加入到該橙色混合物中，蒸除約12L溶劑，直到蒸餾頭部的溫度達到80。C以及沸騰液體的溫度達到IO(TC為止。將混合物冷卻至約30°C,然后加入曱苯(840mL)、AcOEt(840mL)和水(1180mL)。相分離后，有機層每次用AcOEt(420mL)和曱苯(170mL)萃取三次。然后，合并的有機相在真空中進行濃縮，殘余物在Vigreux柱上蒸餾(沸點115至130。C在0.07毫巴)，得到標題化合物(579g)。薄層色譜:CH/EtOAc:1:1,Rf=0.36.'H-NMR(d6-DMSO):S(ppm)8.57(d，1H);8.52(dd,1H);8.45(d，1H);4.01(q,2H);3,04(t,2H);2.76(t,2H);1.12(t，3H)。MS(ES/+):m/z=181[M+H]+中間體18(8aS)-六氫-吡咯并l,2-al吡嗪-6-酮S-(+VO-乙酰基扁桃酸鹽(對映異構體l)在20°C下，將(SH十)-O-乙酰基扁桃酸(2.77g)在丙酮(12mL)中的溶液滴加到中間體15(4g)在丙酮(28mL)中的溶液中。所得混合物引晶，引起沉淀。獲得的沉淀在20。C攪拌4小時以上，然后過濾并用丙酮(12mL)洗滌。所得固體在40。C在真空中干燥18小時，得到白色固體的標題化合物(3.44g)。HPLC:柱子ChiralpackAD25x4.6x5[im;流動相正己烷/EtOH4:1;流速二lml/分鐘；X=210nm;保留時間標題化合物5.42分鐘，(8aR)對映異才勾體6.06分4中。E.e.>940/0。'H-畫R(d6-DMSO):5(ppm)9.5(寬峰，1H);7.42(m,2H);7.32(m,3H);5.62(s,1H);3.79(dd，1H);3.55(m,1H);3.14-3.02(2dd，2H);2.80(dt,1H);2.52(dt:1H);2.40(t,1H);2.19(m,2H);2.06(s,3H);2.05(m,1H);1.49(m，1H)。MS(ES/+):m/z=141[M+H-PhCH(OAc)COOH]+.代表性NK1拮抗劑實施例3(ENK3)2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(R)-((8aSV6-氧代-六氫-吡咯并1,2-a卜p比溱-2-基)-哌啶-1-甲酸『l-(R)-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基l-曱基-酰胺(實施例3a)和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氫-吡咯并l,2-al-吡嗪-2-基)-哌啶-1-曱酸l-mW3,5-雙-三氟曱基-苯基V乙基l-甲基-酰胺f實施例3b)方法A:在氮氣氛中，將中間體12a(168mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(127mg)加入到中間體16a(80mg)在無水乙腈(4mL)中的溶液中。混合物在23°C下攪拌14小時。所得溶液用5%碳酸氫鈉溶液(5mL)稀釋并用AcOEt(2x10mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥并在真空中濃縮得到殘余物，將該殘余物用快速色語法(AcOEt/MeOH9:l)提純，得到三個級分1.白色固體的實施例3a(18mg)。2.實施例3a和3b的混合物(160mg)。3.白色固體的實施例3b(8mg)。方法B:在氮氣氛中，將中間體16a(2.4g)在無水乙腈(80mL)中的溶液加入到中間體12a(5.7g)在無水乙腈(30mL)中的溶液中。每隔15分鐘分三批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(4.36g),接著將該混合物在23。C攪拌22小時。所得溶液用水(75mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)稀釋，接著用AcOEt(2x200mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥并在真空中濃縮得到殘余物，將該殘余物用快速色譜法(CH/AcOEt/MeOH50:50:8)提純，得到四個級分1.實施例3a和實施例3b(1.27g)以1:1比例的混合物2.實施例3b(1.66g)(比例3a:3b=13:87)3.實施例3b(420mg)(比例3a:3b=5:95)4.實施例3b(800mg)(比例3a:3b=2:98)實施例3a:薄層色i普AcOEt/MeOH8:2,Rf=0.55。MS(ES/+)m/z=629[M+H]+。HPLC:柱子SupelcosilABZPlus25cmx4.6mmx5|u;流動相NH4OAc10mmol/CH3CN在5分鐘內從60:40到10:90。然后NH4OAc10mmol/CH3CNIO分鐘；流速二0.8mL/分鐘；人=220nm;保留時間9.27分鐘。實施例3b:薄層色譜AcOEt/MeOH8:2，Rf=0.48。MS(ES/+)m/z=629[M+H]+。HPLC:4主子SupelcosilABZPlus25cmx4.6mmx5|a;流動相NH4OAc10mmol/CH3CN在5分鐘內從60:40到10:90。然后NH4OAc10mmol/CH3CN10分鐘；流速=0.8mL/分鐘；X=220nm;保留時間8.84分鐘。代表性NK1拮抗劑實施例4(ENK4)2-(RV"-氟-2-曱基-苯基)-4"S)-((8aS)-6-氧代-六氫-吡咯并l,2-a卜吡嗪-2-基)-哌啶-1-曱酸『l-(RV(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-乙基l-甲基-酰胺鹽酸鹽在0。C下，在氮氣氛中，實施例3b(8mg)在無水Et20(1mL)中的溶液用鹽酸(lM的Et20溶液-14pL)處理。將所得混合物在0。C下攪拌20分鐘，然后將所述混合物在真空中進行濃縮。沉淀用戊烷(2mL)洗滌，得到白色固體的標題化合物(7.6mg)。NMR(d6-DMSO):5(ppm)10.22(bs,1H);7.99(s,1H);7.67(s，2H);7.22(dd,1H);6.94(dd,1H);6.81(t,1H);5.31(q，1H);4.2(dd,1H);4.0-3.86(bm，2H);3.6-3.4(m,2H);3.1陽2.7(m,4H);2.73(s，3H);2.4-2.0(m，5H);2.35(s,3H);1.94(m,1H);1.74(q，1H);1.57(d,3H);1.46(d,3H)。MS(ES/+)m/z=629[M+H-HC1]+.HPLC:柱子SupelcosilABZPlus25cmx4.6mmx5|a,流動相NH4OAc10mmol/CH3CN在5分鐘內從60:40到10:90。然后NH4OAc10mmol/CH3CN10:9010分鐘；流速=0.8mL/分鐘;人=220nm;保留時間8.86分鐘。柱子X-Terra4.6x100mm,RP183.5fim;流動相洗脫液A:NH4HC035mM(pH=8)/CH3CN90/10-洗脫液B:NH4HC035mM(pH=8)/CH3CN10/90-梯度在7.5分鐘內從50%B到100%B;100%B0.5分鐘，然后50%B3分鐘；柱溫40°C;流速4mL/分鐘；X=210nm;保留時間4.15分鐘。代表性NK1拮抗劑實施例4a(ENK4a)2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氫-吡咯并『1,2-al-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸l-(RW3,5-雙-三氟甲基-苯基V乙基l-甲基-酰胺鹽酸鹽為無水晶體形式將2%氬氧化鈉溶液(100mL)加入到實施例5(10g)在AcOEt(150mL)中的懸浮液中。然后，將兩相混合物攪拌10分鐘，接著分離各層。有^/L相用水(IOOmL)洗滌，然后在真空中進行濃縮至達40mL。將AcOEt(100mL)加入到有機相中，其然后在真空中再次進行濃縮至40mL。所得溶液進一步用AcOEt(60mL)稀釋，接著加入5-6N鹽酸的異丙醇溶液(3mL)。5分鐘后，該透明溶液引晶。幾分鐘內發生沉淀，接著再攪拌20分鐘后，在10-15分鐘內加入正庚烷(100mL)。將獲得的混合物在20。C攪拌2小時。然后，過濾出固體，用AOEt/正庚烷1/1(60mL)洗滌，在40。C下在真空中干燥16小時，得到白色固體的標題化合物(8.08g)。X射線粉末衍射數據在表2中給出。表2以d間距表示的實施例4a產物的X-射線粉末衍射圖如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>代表性NK1拮抗劑實施例4bfENK4b)2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-(SV((8aSV6-氧代-六氫-吡咯并l,2-al-吡嗪-2-基)-哌啶-1-曱酸l-(R)-(3,5-雙-三氟甲基-苯基V乙基卜甲基酰胺鹽酸鹽為二水合物結晶形式向265mg實施例4a中加入3ml水。所得懸浮液在25。C攪拌過夜，然后以10000rpm離心5分鐘。所得固體4吏用離心濾器(MilliporeUltrafree-MC0.45pm)過濾，獲得標題化合物(250mg)X射線粉末衍射數據在表3給出。以d間距表示的實施例4b產物的X-射線粉末衍射圖如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>代表性NK1拮抗劑實施例5(ENK5)2-fRV(4-氟-2-甲基-苯基V4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氫-吡咯并U,2-a卜吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸l-(RV(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基l-甲基-酰胺馬來酸鹽方法A:將中間體18(25g)懸浮在乙腈(300mL)中，然后快速加入TEA(10.4mL)以獲得游離堿當生成新的TEA-乙酰基扁桃酸鹽沉淀時，所得淤漿的外觀沒有變化。將所得混合物攪拌下保持15-20分鐘。同時，將中間體12a(25g)溶于乙腈(125mL)中，接著將如此獲得的溶液快速加入到所述淤漿中。然后，立刻加入三乙酰氧基硼氫化鈉(15g)，接著將該混合物在攪拌條件下保持22小時。濾出白色沉淀，并將母液蒸發至100mL。將AcOEt(250mL)加入到如此獲得的混合物中，所得溶液用4。/。碳酸氫鈉水溶液(2xl25mL)洗滌，然后用5%氯化鈉溶液(125mL)洗滌。將有機層干燥，接著蒸發至100mL。加入異丙醇(150mL),接著將該混合物再次蒸發至100mL。重復此操作。加入另外的異丙醇(100mL)，將混合物的最終體積調節到200mL。在約10分^^內，滴加馬來酸(5.8g)在異丙醇(50ml)中的溶液。該混合物引晶，并在數分鐘內出現沉淀。該淤漿在20。C攪拌1小時，并在10分鐘內加入異辛烷(250mL)。將所得懸浮液在室溫下攪拌22小時。過濾出固體并用異丙醇/異辛烷1/1(150mL)洗滌，在40。C下在真空中干燥18小時，得到白色固體的標題化合物(!3.75g)。方法B:將中間體18(1g)懸浮在乙腈(12mL)中，然后快速加入TEA(0.415mL)以獲得游離堿當生成新的TEA-乙酰基扁桃酸鹽沉淀時，所得淤漿的外觀沒有變化。攪拌30分鐘后，所得混合物用三乙酰氧基硼氬化鈉(0.6g)加曱酸(0.224mL)處理。同時，將中間體12a(1g)溶于乙腈(6mL)中，如此獲得的溶液快速加入到所述淤漿中，接著將所得混合物在攪拌條件下保持18小時。將所述淤漿蒸發至小體積。將AcOEt(lOmL)加入到如此獲得的混合物中，所得溶液用4。/。碳酸氫鈉水溶液(2x5mL)洗涂，然后用5%氯化鈉溶液(5mL)洗滌。將有機層干燥并蒸發，得到白色泡沫體。加入異丙醇(IOmL),接著將該混合物再次蒸發至干燥。將所得泡沫體再次溶于異丙醇(8mL)中，并滴加馬來酸(0.232g)在異丙醇(2mL)中的溶液處理。30分鐘后，該混合物引晶，并在幾分鐘內出現沉淀。所述淤漿在20°C攪拌l小時，然后在5-10分鐘內滴加異辛烷(10mL)。將所得懸浮液在室溫下攪拌19小時。過濾出固體并用異丙醇/異辛烷1/1(5mL)洗滌，在40。C下在真空中干燥18小時，得到白色固體的標題化合物(0.639g)。HPLC:4主子X-Terra4.6x100mm，RP183.5|nm;濟u動相'洗脫液A:NH4HC035mM(pH=8)/CH3CN90/10-洗脫液B:NH4HC035mM(pH=8)/CH3CN10/90-梯度在7.5分鐘內從50%B到100%B;100%B進行0.5分鐘，然后50。/。B進行3分鐘；柱溫40。C;流速-lmL/分鐘；人=210nm;保留時間4.15分鐘，〉99%a/a。'H-NMR(d6-薩SO):5(ppm)7.98(bs，1H);7.68(bs，2H);7.21(dd,1H);6.93(dd,1H);6.81(dt,1H);6.09(s，2H);5.31(q,1H);4.19(dd,1H);3.93(m,1H);3.74(bm,1H);3.46(m，1H);3.45(bm,1H);3.30(bm,2H);2.93(bt,1H);2.79(t,1H);2.73(s，3H);2.73(bm,1H);2.60(bm,1H);2.35(s,3H);2.23(m，2H);2.12(m，1H);2.04(bd,1H);1.98(bd,1H);1.84(m，1H);1.64(q，1H);1.56(m,1H);1.46(d，3H)。MS(ES/+):m/z=629[MH-HOOCCHCHCOOH]+中間體19f2S卜苯基-哌啶-『3Sl-基胺-苯基-哌啶-[3S]-基胺將[2S,3S]-二(4-曱基-苯曱酰氧基)-琥珀酸鹽(l:l)(6.9g)溶于0.880濃氨水溶液(100ml)中，接著搖動數分鐘。所述堿性溶液用氯仿(3xl50ml)萃取，干燥(Na2S04)，接著在真空中進行濃縮，得到無色油狀的[2S]-苯基-哌啶-[3S]-基胺(1.85g)。20D(HCl鹽)=+65.48。(C=0.006g/ml)lHNMR(HC1鹽，D20)52.05(m,2H),2.30(m，2H),3.36(m，1H),3.74(m,1H),4.16(q,1H，J=4Hz)，4.99(d,1H,J=4Hz)，7.45(m,2H),7.59(m,3H)。將所述游離堿的小部分樣品(50mg)衍生為它的三氟乙酰基類似物，用于手性HPLC分析。將所得樣品溶于乙腈(4ml)中并用l-(三氟乙酰基)咪唑(0.4ml)處理。將所述溶液在65。C攪拌1小時，在真空中進行濃縮，接著將所述殘余物溶于二氯曱烷(5ml)中。所述有機層用稀疏酸(2ml)洗滌，然后將所述有機層濃縮并溶于己烷-異丙醇(98:2)中，接著注射到HPLC柱上。手性HPLC(Chiracel-OD-H柱，批號09-02-20709,洗脫液己烷-異丙醇98:2，流速lml/分鐘，檢測uv230nm,溫度40。C,保留時間12.93分鐘。中間體202-羥基-5-四唑-l-基-苯甲醛將4-四唑-l-基-苯酚(0.01mol)在三氟乙酸(20ml)和六亞曱基四胺(0.04mo1)中的溶液在70。C加熱18小時，冷卻至室溫，接著用2N硫酸溶液(50ml)淬滅。所得混合物用乙酸乙酯(3xl00ml)萃取，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，得到一種殘余物，將該殘余物用FCC(二氯曱烷/曱醇(9:1))提純，得到30%收率的標題化合物。薄層色譜(二氯曱烷/曱醇(9:1))Rf0.6中間體212-羥基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基V苯甲醛由4-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-苯酚(45mmol)得到淺黃色固體的標題化合物(8.8g)。薄層色譜(己烷/醚(2:1))Rf0.36中間體222-甲氧基-5-四唑-l-基-苯甲醛向2-羥基-5-四唑-l-基-苯曱醛(2.63mmol)在二曱基曱酰胺(5ml)中的溶液中加入碳酸鉀(3.95mmol)和碘曱烷(3.95mmo1),接著將該混合物在氮氣氛中攪拌2小時。將所述混合物傾倒到水(100ml)中，濾出生成的白色固體，得到67%收率的標題化合物。薄層色譜(乙醚)Rf0.45中間體23通過與中間體22所述的類似方法進行制備中間體232-甲氧基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-苯甲醛由2-羥基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-苯曱醛(1.56mmol)得到黃色固體的標題化合物(0.48g)。薄層色鐠(醚/己烷(2:1))Rf0.38.代表性NK1拮抗劑實施例6(ENK6)2-甲氧基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-芐基l-(『2S,3Sl-2-苯基-哌啶-3-基)-胺二鹽酸鹽將[28]-苯基-哌啶-[38]-基胺(1.1411111101)、2-曱氧基-5-(5-三氟曱基-四唑-1-基-苯曱醛(1.2mmo1)、三乙酰氧基硼氫化鈉(2.37mmol)和乙酸(3滴)在二氯曱烷(25ml)中的混合物在23。C在氮氣中攪拌64小時。加入2N碳酸鈉溶液(50ml)，接著將該混合物用二氯曱烷(3x25ml)萃取。將合并的萃取液用飽和鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgS04),蒸發。通過FCC提純，用二氯曱烷/乙醇/氨(400:10:1—100:10:1)洗脫，得到一種無色粘稠油。將此粘稠油溶于曱醇(10ml)中并用2N醚化氯化氫(10ml)處理。在真空中蒸發并用乙酸異丙基酯研磨，得到白色固體的標題化合物(210mg)。薄層色譜(二氯曱烷/乙醇/氨(200:10:1))Rf0.39旋光度(c0.003g/ml.水)+50.35°.中間體24GS)-5-氧代-l,2-吡咯烷二甲酸l-(l,l-二曱基乙基)2-甲基酯向市場上可買到的5-氧代-L-脯氨酸曱酯(20g,140mmol)在DCM(200ml)中的溶液中加入三乙胺(19.6ml，140mmo1)、DMAP(17.2g，140mmo1)，然后滴加BOC20(61g,280mmol)在DCM(100ml)中的溶液。將所得紅色混合物在室溫下攪拌2小時。然后在減壓下除去溶劑，所得粗物質用硅膠色譜提純，用環己烷/乙酸乙酯(7:3至4:6)洗脫，得到(在己烷/乙醚1:1中研磨后)白色固體的標題化合物(32.4g,96%);Rf(環己烷乙酸乙酯=65:35):0.21;NMR(300MHz,CDC13)5(ppm):4.62(dd，1H)，3.78(s,3H),2.68-2.58(m，1H)，2.52-2.45(m，1H),2.37-2.27(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.48(s，9H)。f2S)-2-(U(l,l-二曱基乙基)氣基1羰基}氨基)-5-氧代-5-{4-『(苯基曱基)氧基l苯基l戊酸曱酯在-78。C下，在氮氣氛中，將1.6M正丁基鋰的己烷溶液(0.88ml，1.4mmo1)滴加到市場上可買到的l-溴-4-[(苯基曱基)氧基]苯(390mg,1.48mmol)在無水THF(2ml)中的溶液中。所得懸浮液在-78。C下攪拌40分鐘，然后將它滴加到之前冷卻至-78。C的(2S)-5-氧代-l，2-吡咯烷二曱酸l-(l，l-二曱基乙基)2-曱基酯(300mg，1.23mmol)在無水THF(2.4ml)中的溶液中。所述混合物在-78。C下中間體25攪拌40分鐘，接著在-40。C攪拌1小時，然后用飽和氯化銨水溶液在-40。C將它猝滅。所述混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。然后，所得有機相用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，接著在減壓下蒸發，得到所述粗物質，將該粗物質用硅膠色譜提純，用環己烷/乙酸乙酯(95:5)洗脫，由此得到白色固體的標題化合物(170mg，32%);Rf(環己烷乙酸乙酯=8:2):0.30;'HNMR(300MHz，CDC13)5(ppm):7.95(d，2H),7.50-7.33(m，5H),7,03(d,2H),5,20(bs，1H)，5.15(s,2H)，4.45-4.35(m,1H)，3.78(s,3H)，3.15-2.95(m,2H),2.36-2.26(m,1H),2.16-2.02(m,1H)，1.45(s,9H)。中間體26(2SV544-『(苯基曱基)氧基l苯基l-3,4-二氫-2H-吡咯-2-曱酸甲酯o""^^No在0。C下，在氮氣氛中，向(28)-2-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-氧代_5_{4一[(苯基曱基)氧基]苯基}戊酸曱酯(323mg,0.75mmo1)在無水DCM(4ml)中的溶液中滴加三氟乙酸(lml)。將所得淺粉紅色溶液在1小時內溫熱至室溫，然后將其在減壓下蒸發，得到淺綠色油的標題化合物(D7，291mg,0.68mmo1，91%)，其在沒有任何更進一步提純的情況下就可用于下一步中;Rt(HPLC):3.69分鐘；MS:(ES/+)m/z:310[MH+],C19H19N03計算值309。中間體27:(5R)-5-"-(苯基甲基)氣基l苯基卜L-脯氨酸曱酯fl27)中間體28:(5S)-5-M-〖f苯基甲基)氧基l苯基卜L-脯氨酸甲酯a28)向(2S)-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-3,4-二氫-211-吡咯-2-曱酸曱酯(13.7g,32.4mmol)在MeOH(200ml)中的溶液中加入PtO2(240mg)，接著將該混合物在氬氣氛(2大氣壓)中攪拌6小時。然后，濾出催化劑，在減壓下除去溶劑，得到一種紅色油，將該紅色油溶于乙酸乙酯中并用NaHC03溶液洗滌。將所得粗物質用硅膠色譜提純，用環己烷/乙酸乙酯(9:l至8:2)洗脫，得到標題化合物127,4.15g,13.3mmo1,收率=41%.MS:(ES/+)m/z:312[MH+].C19H21N03計算值(requires)311.Rt(HPLC):3.80分鐘.Rf(環己烷乙酸乙酯=7:3):0.18.'HNMR(300MHz，CDC13)5(ppm):7.40(d，2H);7.35(t，2H);7.33(d，2H);7.29(t，1H);6.93(d，2H);5,03(s,2H);4.23(dd，1H);4.00(dd,1H);3.71-3.79(m，3H);2.18-2.30(m，1H);2.09-2.18(m，2H);1.67-1.78(m，1H)。在C2質子和C5質子間可以觀察到NOE。128，0.6g，1.9mmo1,收率=6%.MS:(ES/+)m/z:312[MH+].C19H21N03計算值311;Rt(HPLC):3.73分鐘.Rf(環己烷乙酸乙酯=7:3):0.32.'HNMR(300MHz，CDC13)5(ppm):7.40(d,2H);7.35(t，2H);7.29(d,2H);7.28(t,1H);6.91(d,2H);4.97-5.07(m,2H);4.29(dd,1H);4.09(dd，1H);3.71-3.75(m，3H);2.29-2.42(m，1H);2.09-2.20(m，1H);1.90-2.02(m，1H);1.69-1.82(m，1H)。在C2質子和C5質子間觀察不到NOE。中間體29:(5R)-5-(44(苯基甲基)lL^l苯基卜L-脯氨酸a29):中間體30:(5R)-1(l,l-二曱基乙基)氣基l絲)-5-M-(苯基甲基)氣基l苯基1-L-脯氨酸(I30):向(5R)-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜L-脯氨酸曱酯(120mg，0.38mmol)在THF(2.3ml)中的溶液中加入溶于水(l.lml)中的LiOH—水合物(26mg,0.61mmo1)，接著加入曱醇(l.lml)。將所得溶液在室溫下攪拌2.5小時，然后在-18。C下保持過夜。然后，在保持溫度在38。C下，在減壓下蒸除有才幾溶劑，得到的含所述酸中間體的含水殘余物(128，Rt(HPLC)=3.63分鐘.MS:(ES/+)m/z:298[MH+].C18H19N03計算值297)，用溶于THF(l.lml)中的BOC20(168mg,0.77mmol)處理。將所述反應混合物在室溫下攪拌3.5小時。蒸除有機溶劑，在0。C下用INHC1水溶液酸化該堿性水溶液至pH=3,接著將此酸性水溶液用乙酸乙酯(2xl0ml)萃取。所得有機相用Na2S04干燥并在減壓下蒸發，得到固體，將此固體在正己烷(3x6ml)中研磨，得到白色粉末的標題化合物(130，137mg,90%兩步)；Rt(HPLC):5.81分鐘；Rf(環己烷乙酸乙酯=1:1):0.34;MS:(ES/+)m/z:420[M+Na+]C23H27N05計算值397;MS:(ESA)m/z:396[M-H]C23H27N05計算值397;NMR(300MHz,CDC13)5(ppm):7.5-7.3(m,5H)，7.10(bm,2H),6.90(d，2H),5.08(s,2H),4.65(bm:1H)，4.50(bm,1H)，2.58(bm,1H),2.31(bm，1H)，2,ll-1.90(m,2H),1,16(s,9H)。中間體31l-"-溴苯氣基)曱基l-2-氟苯方法1:向4-溴苯酚(502.08g)溶于丙酮(7322mL)中的溶液中加入K2CO3(570g)，然后加入千基溴(523g)。所得混合物在回流下加熱2小時。然后，將所述反應混合物在25。C冷卻，過濾，接著將濾餅用MTBE(1046mL)洗滌。將合并的濾液濃縮至1000mL，接著加入MTBE(4184mL)。所得混合物用1MNaOH水溶液(1464mL)洗滌，然后用鹽水(1300mL)洗滌，接著將所得有機相濃縮至干。加入THF(1300mL)，在減壓下除去溶劑，得到標題化合物(902.1g);NMR(400MHz，DMS0-d6)5(ppm):7.54(td,1H);7.46(d,2H);7.42(m，1H);7.23(m，2H);7.01(d,2H);5.13(s,2H)。方法2:將攪拌下的4-溴苯酚(19.22g，lllmmol)、鄰氟芐基溴(20g，105.8mmol)和碳酸鉀(21.9g，158.4mmol)在丙酮(280ml)中的混合物在回流下加熱6小時。將所得反應混合物冷卻至室溫，接著過濾，用TBME(40ml)洗滌所述固體。合并的濾液和洗液在真空中濃縮至約40ml的最終體積。所得溶液用TBME(160ml)稀釋并用1M氫氧化鈉和鹽水洗滌，然后在真空中濃縮至一種油狀物，該油緩慢固化，得到標題化合物(28.9g)。1HNMR(300MHz，CHC13-d)S(ppm):5.10(s，2H)，6.86(m,2H),7.10(m:1H),7.17(m，1H)，7.29(m，1H),7.35(m，2H),7.38(m,1H)f2SV2-(n(l,l-二曱基乙基)氧基l羰基!氨基)-5-(4-n(2-氟苯基)曱基l氧基l苯基)-5-氧代戊酸甲酯方法1:在氮氣氛中，在室溫下，向攪拌下的金屬鎂(90g)在無水THF(600mL)中的懸浮液中加入碘(0.3g)。將所得混合物加熱至64+A2。C的內部溫度。分兩批加入l-[(4-溴苯氧基)曱基]-2-氟苯(693g)在THF(1500mL)中的溶液。首先加入45mL。接著，滴加剩余的溶液(1455mL)。加入后，將所得反應在回流下加熱1小時。將所得反應混合物冷卻至室溫。然后，將此反應混合物緩慢加入到冷卻至-60。C下的市場上可買到的(2S)-5-氧代吡咯烷-l，2-二曱酸l-叔丁基2-曱基酯(300g)在THF(1500mL)中的溶液中，同時保持內部溫度低于-6(TC。所述加入在2小時內完成。加入后，將所述反應混合物再攪拌15分鐘。然后，滴加異丙醇(300mL)，同時維持溫度低于-60。C。加入飽和氯化銨水溶液/飽和氯化鈉水溶液(2/l;卯OmL)的混合物，同時維持所述溫度在-50。C。加入水(600mL)以溶解該黃色沉淀。分離有才幾相，接著用13%NaCl水溶液(600mL)洗滌。將所述有纟幾相濃縮至干。然后，加入EtOAc(1500mL)，將所述溶液在減壓下蒸發以除去水。所得殘余物用硅膠色譜提純，用環己烷/乙酸乙酯(90:10至8:2)洗脫，得到標題化合物(287g);&NMR(600MHz,DMS0-d6)5(ppm):7.93(d，2H);7.57(td，1H);7.44(m，1H);7.27(m,3H);7,14(d,2H);5.24(s,2H);4.04(m,1H);3.61(s,3H);3.03(m，2H);1.94(m,2H);1.38(s，9H)。方法2:在70-75。C下,在約2小時內，向鎂屑(12.79g，O.533mol)、微量碘和1,2-二溴乙烷在THF(86ml)中的混合物中加入(4-溴苯基(2-氟苯基)曱基醚)(100g，355.6mmol)在THF(216.25ml)中的溶液。所得混合物在70-75。C下再加熱2小時，然后冷卻至室溫，得到格氏試劑的溶液。將(2S)-5-氧代-l，2-吡咯烷二曱酸l-(l，l-二曱基乙基)2-曱基酯(43.25g，177.8mmol)在中間體32THF(216.25ml)中的溶液冷卻至-60。C，接著在1小時內加入所述格氏試劑的溶液，然后將所述混合物在-60。C下攪拌3小時。滴加異丙醇(43.25ml)，接著滴加飽和氯化銨水溶液(86.5ml)和鹽水(43.25ml)，然后將所述混合物溫熱至室溫。加入水(173ml)和50。/。乙酸(50ml)至pH6-7,接著加入乙酸乙酯(129.7ml)。分離各層，接著將水相用乙酸乙酯(2x129.7ml)萃取。所得合并的有機層用鹽水洗滌，然后在真空中濃縮。所得殘余物與己烷(216.2ml)—起進行攪拌，然后濾出固體并用己烷洗滌。向所得固體中加入異丙醇(432.5ml)，接著將該混合物在45。C攪拌15分鐘，然后冷卻至5-10。C并攪拌2小時。濾出固體，用異丙醇洗滌，干燥，得到固體的標題化合物。1H醒R(300MHz,CHCJ3-d):5(ppm):1.42(s，9H);2.04(m，1H);2.28(m,1H);3.03(m，2H);3,74(s，3H);4.37(m，1H);5.19(b，1H);5.20(s,2H);7.02(d,2H);7.11(t,1H);7.17(t,1H);7.33(m，1H);7.48(t,1H);7.94(d,2H)。中間體33(2S)-5-M-f(2-氟芐基)氧基l苯基卜3,4-二氫-2H-吡咯-2-曱酸甲酯方法1:在0"下，向(28)-2-({「(1,1-二曱基乙基)氧基1羰基}氨基)-5-(4-{「(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-5-氧代戊酸曱酯(243g)在無水DCM(2430ml)中的溶液中滴加TFA(461ml)。將所述得混合物溫熱至室溫并攪拌3小時。在真空中除去溶劑和過量的TFA，接著將所得深色油用EtOAc(2x1215mL)反萃取(strip)，接著在高真空中放置過夜。獲得紅色油狀的標題化合物(392g),其在沒有任何進一步提純的情況下用于下列步驟；NMR(400MHz，DMS0-d6)5(ppm):8.16(m，2H);7.60(td,1H);7.46(m,1H);7.34(m,2H);7.27(m,2H);5,32(s,2H);5.25(m，1H);3.77(s，3H);3.57(m,2H);2.60(m,1H);2.34(m,1H)。方法2:在0巧。C下，向pS)J-(([(l，l-二曱基乙基)氧基]羰基〉氨基)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基〕苯基)-5-氧代戊酸曱酯(46g，103mmol)在DCM(437ml)中的溶液中滴加三氟乙酸(87.4ml)，然后溫熱至室溫并攪拌3小時。將所得溶液冷卻至0-5。C，加入氫氧化鈉溶液使其最終pH達到約7。分離水層，用DCM(13ml)萃取，然后將合并的有機層用水洗滌，用碌u酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到固體的標題化合物(33.3g)。1H雨R(300MHz,CHC13畫d):S(ppm):2.35(m,2H);2.95(m，1H);3.12(m,1H);3.78(s,3H);4.89(dd,1H);5.18(s,2H);7.00(d,2H);7.10(m,1H);7.16(m,1H);7.29(m,1H);7.5(t，1H);7.85(d，2H).中間體34:(5R)-5-(4-(2-氟芐基)氣基l苯基卜L-脯氨酸曱酯方法1:在氫化反應器中，將(2S)-5-(4-[(2-氟千基)氧基]苯基〉-3，4-二氫-2^吡咯-2-曱酸曱酯(392g)溶于EtOAc(3160ml)中。加入5。/o鉬/碳(Engelhard碼44379，水分含量約50%，15.8g)，將反應器充滿氫氣至2大氣壓的壓力，接著將所述反應混合物攪拌約1.5小時。將所述反應器卸壓，通過賽力特硅藻土過濾除去廢棄的催化劑，用EtOAc(2x500mL，然后進一步200mL)洗滌。將飽和NaHC03水溶液(600mL)力口入到該濾液中，接著加入13%w/wNa2C。3水溶液(高達pH二9，1000mL)。將所述混合物攪拌10分鐘，然后分離各相。除去水相，然后將有機層用鹽水(600mL)洗滌一次。將所得溶液濃縮至干，所得殘余物用快速色譜法提純，用環己烷/乙酸乙酯(l:l)洗脫，得到標題化合物(133g);'H麗R(600MHz，DMS0陽d6)5(ppm):7.55(dt,1H);7.41(m，1H);7.34(m,2H);7.23(m，2H);6.97(m，2H);5.12(s，2H);4.09(dd,1H);3,83(dd，1H);3.66(s，3H);2.97(bs，1H);2.04(m,2H);1.94(m,1H);1.52(m,1H)。方法2:將(28)-5-(4-{「(2-氟苯基)曱基1氧基}苯基)-3，4-二氫-211-吡咯-2-曱酸曱酯(34g,103.5mmol)在乙酸乙酯(272ml)中的溶液放在高壓釜中并用三氟乙酸(7.2ml)處理。5。/。鉑/碳催化劑(1.7g)與乙酸乙酯(68ml)—起以淤漿轉入，接著將所述反應在室溫下在50psi氫氣壓力中攪拌5小時。所述混合物通過Hyflo過濾，用乙酸乙酯(272ml)洗滌，然后將所述濾液用碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，接著將所述殘余物干燥，得到粗油狀的標題化合物(還包含一些反異構體)，N'，C02MeH1HNMR(300MHz,CHC13-d):S(ppm):1.7(m，1H);2,18(m,4H);3.75(s,3H);3.91(m，1H);4.15(m，1H);5.13(s,2H);6.96(d,2H);7.07(m，1H);7.15(m,1H);7.30(m,1H);7.38(d，2H);7.5(t，1H)。中間體34(2S,5R)-5-M4(苯基曱基)氣基1苯基}-1,2-吡咯烷二曱酸l-(l,l-二甲基乙基)2-甲基酯向(5R)-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜L-脯氨酸曱酯(2.6g，8.35mmol)在DCM(30ml)中的溶液中加入二叔丁基焦碳酸酯(2.0g，9.18mmo1)。在室溫下攪拌1小時后，將所述混合物蒸發，殘余物用硅膠色譜提純，用環己烷/乙酸乙酯(9:1至85:15)洗脫，得到白色泡沫狀的標題化合物(3.29g，96°/。)；Rt(HPLC):6.55分鐘；MS:(ES/+)m/z:434[M+Na+]，312[M-BOC];C24H29NO5計算值411;!HNMR(400MHz，CDC13)5(ppm):7.52-7.43(m，4H);7.43-7.37(m,2H);7.37-7.30(m，1H);6.96(d,2H);5.09禾口5.06(s，s，2H);4.99-4.93和4.52-4.44(m,m,1H);4.76-4.68和4.39陽4.32(m,m,1H);3.82(s,3H);2.36-2.26(m,1H);2.26-2.15(m,1H);2.12隱2.01(m,1H);2.01-1.88(m,1H);1.42和1.17(s,s,9H)。參考說明35f2S,5R)-2-f氨基羰基V2-曱基-5-M-(苯基甲基)氧基l苯基!-l-吡咯烷曱酸1,1-二曱基乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>在-7S。C下，向pS,SR)-S-H-[(苯基曱基)氧基]苯基)-l;吡咯烷二曱酸l-(l，l-二曱基乙基)2-甲基酯(1.52g,3.7mmol)在無水THF(27ml)中的溶液中加入LiHMDS(4.0ml，4.0mmol,1M溶液在THF中)。將所得混合物溫熱至-20"€并在此溫度下攪拌40分鐘。然后，再次將所述混合物冷卻至-78。C并加入曱基碘(3.15g，22.1mmo1)。所述混合物在該相同溫度下再攪拌30分鐘。在標準處理后，將有機層蒸發。所得粗物質用硅膠色譜提純，用環己烷和乙酸乙酯(1:0至9:1)洗脫，得到標題化合物(1.23g,78%);Rt(HPLC):6.76分鐘;MS:(ES/+)m/z:448[M+Na+];C25H31N05計算值425;'HNMR(400MHz,CDC13)《ppm):7.45-7.38(m,4H);7.35(t，2H);7.29(t，1H);6.90(d,2H);5.04和5.01(s,s，2H);4.98和4.79(d，d,1H);3.79(s，3H);2.50-2.35(m,lH);2.34-2.22(m,1H);1.87-l,73(m，2H);1,58和1.55(s,s,3H);1.37和1.09(s，s，9H)。在曱基和C5質子間可以觀察到NOE。(2R,5R)-2-(氰曱基)-5-f4-『f苯基甲基)氣基l苯基Kl,2-吡咯烷二曱酸l-(l,l-二甲基乙基〗2-甲基酯所述標題化合物(2.71g，76%)使用如之前參考說明35中所述的類似方法進行制備，使用粗(2S，5R)-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基^l,2-吡咯烷二曱酸l-(l，l-二曱基乙基)2-曱基酯(3.25g，7.89mmol)和溴乙腈(3.3mL,47.38mmol在40mlTHF中)；Rt(HPLC):6.4分鐘；Rf(環己烷乙酸乙酯=7:3):0.40;MS:(ES/+)m/z:473[M+Na+];C26H30N2O5計算值450;!HNMR(500MHz,DMSO-d6)S(ppm):7.46-7.24(m，7H);6.94(d,2H);5.11(s，2H);4.94-4.78(m,IH);3.78(s，3H);3.33(d，IH);3.22(d,IH);2.66畫2.52(m，IH);2.42畫2.29(m，IH);2.29-2.16(m,IH);1.92-1.77(m,IH);1.38-0.97(br.s,9H);在芳香族質子和曱基醚間可以觀察到NOE。中間體36中間體37(2R,5RV2-(4-羥基苯基)-6-氧代-l,7-二氮雜螺4.41壬烷-l-曱酸1,1-二甲基乙基酯向(2R,5R)J-(氰曱基)-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基H,2-p比咯烷二曱酸l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基酯(2.7g，5.99mmol)在曱醇(50ml)中的溶液中加入阮內鎳(在水中的淤漿)，接著將該混合物在氫氣氛(7大氣壓)中攪拌14小時。濾出催化劑，在減壓下除去溶劑，接著將所得固體殘余物用曱苯(3x20ml)處理并在真空中干燥。將獲得的干燥白色固體在曱醇(40ml)中回流5小時，直到完成成環為止。在減壓下除去溶劑，將粗物質用硅膠色譜提純，用二氯曱烷/曱醇(95:5至90:10)洗脫，得到白色固體的標題化合物(1.35g，68%);Rt(HPLC):3.91分鐘；Rf(二氯曱烷:曱醇=9:1):0.41;MS:(ES/+)m/z:665[2M+Na+]，355[M+Na+];C18H24N204計算值332;!HNMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.11(s,1H);7.76和7.66(s,s，1H);7.43(dd，2H);6.66(dd,2H);4.81陽4.70(m,1H);3.29畫3.20(m，1H);3.19畫3,09(m,1H);2.47畫2.20(m,2H);2.08-1.85(m，2H);1.84-1.74(m，1H);1.68-1,52(m,1H);1.33和1.08(s,s，9H)。參者說明38(28,510-2-(氨基羰基)-5"4-{〖(2-氟苯基)甲基l氣基}苯基)-2-曱基-l-吡咯烷曱酸l,l-二甲基乙基酯向(28,511)-2-(氨基羰基)-5-(4-羥基苯基)-2-甲基-1-吡咯烷曱酸1，1-二曱基乙基酯(300mg,0.936mmol)和碳酸鉀(194mg，1.4mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中加入l-(溴曱基)-2-氟苯(SigmaAldrichLtd.)(170(^1，1.4mmo1)，接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。薄層色譜顯示反應結束后，加入乙酸乙酯和水。然后，有機相用鹽水洗滌，干燥，過濾，蒸發。所述粗物質用硅膠色譜提純，用環己烷/乙酸乙酯(8:2至7:3)洗脫，得到標題化合物(306mg,72。/o);Rt(HPLC):5.88分鐘；Rf(環己烷乙酸乙酉旨=1:1):0.51;NMR(300MHz,DMS0-d6)5(ppm):7.60-7.49(t，2H);7.46-7.32(m,2H);7.29-7.15(m，3H);7.13-7.02(m，1H);6.98-6.88(m,2H);5.11(s,2H);4.87-4.62(m,1H);2.41畫2.16(m,2H);1.78-1.64(m,1H);1.64-l,56(m,lH);1.52(s，3H);1.32和1.03(s,s,9H)。中間體39:(2R,5R)-2-(4-m2-氟苯基)曱基l氧基l苯基)-6-氧代-l,7-二氮雜螺4.41壬烷-l-曱酸l,l-二甲基乙基酯所述標題化合物使用如之前參考說明38中所述的類似方法進行制備，使用起始物料(2R，5R)-2-(4-羥基苯基)-6-氧代-l，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-曱酸1，1-二曱基乙基酯(850mg，2.55mmol)和2-氟芐基溴(0.5mL,3.83mmol);Rf(HPLC):5.72分鐘;Rf(環己烷乙酸乙酯=3:7):0.45;MS:(ES/+)m/z:463[M+Na+].C25H29FN204計算值440;HNMR(400MHz,CDC13)S(ppm):7.61(d，2H);7.56-7.49(m，1H);7.35畫7.28(m,1H);7.20畫7,13(m,1H);7,12-7.05(m,1H);7.00-6.94(dd，2H);5.64和5.61(s，s，1H);5.14和5.12(s,s，2H);5.08和4.88(d,d,1H);3.58-3.40(m,1H);3.38匿3.24(m，1H);2.82-2.56(m,1H);2.43-2.21(m,2H);2.15-2.00(m，1H);1.95-1.75(m,2H),1.45和1.17(s,s,9H)。向(m，5R)-l(氰曱基)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-1,2_吡咯烷二曱酸l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基酯(51.3g)在MeOH(~500mL)中的溶液中加入CoCl2.6H2O(13.04g)。每30分鐘，向所得紫色溶液中分三批加入NaBH4(8.29g,8.29g和4.145g分別；放熱反應)。將所述反應混合物冷卻至環境溫度，過濾，接著將所得溶液加熱回流過夜。然后，將所述混合物冷卻并過濾。加入NH4C1飽和溶液(513mL)，并在真空中蒸除MeOH。所述水相用EtOAc(2x500mL)萃取，將合并的有機相蒸發至干，所述粗物質用硅膠填料色譜提純，使用環己烷和乙酸乙酯(l:l,4:6,3:7)洗脫，得到白色固體的標題化合物(22.1g)。1H麗R(400MHz,CHCl3-d)5(ppm):7.6l(m，2H),7.53(m,1H),7.31(m,1H),7.16(m,1H),7.09(m，1H),6.97(m，2H),5.58(s,1H),5.14(m,2H),方法a):方法b5.04-4.86(m,1H)，3.58-3.42(m,1H),3.32(m,1H)，2.80-2.58(m,1H)，2.32(m,2H),2.07(m,1H),1.93-1.78(m,2H)，1.45(s，3H),1.17(s,6H)。中間體40(2R,5R)-2-(4-{『(2-氟苯基)曱基l氧基}苯基)-7-甲基-6-氧代-l,7-二氮雜螺『4.41壬烷-1-甲酸1,1-二曱基乙基酯在(TC下，向(2R,5R)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-6-氧代-l,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-l-甲酸1，l-二曱基乙基酯(70mg，0.159mmol)在無水DMF(lmL)中的溶液中加入60%wtNaH在礦物油中的分散液(10mg,0.238mmol);在室溫下攪拌15分鐘后，加入碘曱烷(30ial，0.477mmol),接著將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時。將所述混合物冷卻至0。C,加入水(4ml)和乙酸乙酯(10ml)，所得有機層用冰冷的鹽水(3x10ml)洗滌，用Na2S04干燥并蒸發。所得粗物質用硅膠色譜提純，用環己烷/乙酸乙酯(7:3)洗脫，得到白色固體的標題化合物(63mg,88。/。)；Rt(HPLC):5.99分鐘；R《環己烷乙酸乙酯=1:1):0.28;MS:(ES/+)m/z:477[M+Na+];C26H31FN204計算值454.'HNMR(400MHz,CDC13)S(ppm):7.66(d,2H);7.56畫7.49(m,1H);7.35-7.25(m,1H);7.20-7.13(m,1H);7.12-7.04(m,1H);6.97(dd,2H);5.14和5.12(s，s，2H);5.02和4,88(d，d，1H);3,52-3.45和3.41畫3.22(m,m,2H);2.96和2'92(s，s,3H);2.67-2.56和2.53-2,42(m，m，1H);2.40-2.22(m，2H);2.08畫1.79(m，2H);1.77-1.68(m,1H)，1.40和U6(s,s,9H)。(2S,5R)-5-(4-W2-氟苯基)甲基l氧基l苯基Vl,2-吡咯烷二曱酸l-(U-二甲基乙基)2-曱基酯中間體41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>將(5R)-5-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-L-脯氨酸曱酯(175g)溶于EtOAc(1000ml)中并冷卻至0。C。在約l小時內，滴加二叔丁基焦碳酸酯(127.5g)在EtOAc(750mL)中的溶液，同時保持溫度在約0。C。然后，將所述溫度增加到25。C并將該反應在25。C攪拌2小時。加入28。/。w/w外消旋蘋果酸(350mL),接著將該混合物攪拌約10分鐘。然后，有機相用飽和NaHCO3(700mL)洗滌。水相的pH是8。將有機相濃縮至小體積，然后用環己烷(3x350mL)反萃取，得到標題化合物(240.8g)。'HNMR(400MHz,CDC13)S(ppm):7.54(m，1H);7.50(d,2H);7.33(m,1H);7.18(dt,1H);7.11(m,1H);6.98(d,2H);5.16(2s,2H);4.97_4.46(2bm,1H);4.73畫4.37(2t，1H);3.83(s,3H);2.32(m，1H);2.21(m,1H);2.08(m,1H);l,96(m,1H);1.43-1.18(2bs，9H)。中間體42(2R,5R)-5-(4-n(2-氟苯基)曱基l氧基i苯基)-2-(2-丙烯-l-基)-l,2-吡咯垸二曱酸l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基酯將上述粗的(2S,5R)-5-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-l，2-吡咯烷二甲酸l-(l，l-二曱基乙基)2-曱基酯分為兩批。將第一批(100g)溶于無水THF(1000mL)中，然后加入烯丙基溴(42.25g),最終將所述混合物冷卻至-30°C。在約1.5小時內滴加1MLiHMDS的THF溶液(439mL),同時保持溫度在約-30。C。加入水(100mL)，接著將溫度達到0。C。加入飽和NH4Cl(500mL)，接著加入水(400mL)和EtOAc(500mL)。將所述反應溫熱至25。C，并除去水層。將所述有機層濃縮至約700mL并用NaHC03飽和溶液(200mL)洗滌。將有機層用Na2S04干燥，濃縮，得到油狀的標題化合物(119.8g)。所述第二批料(135g)使用無水THF(1350mL)、烯丙基溴(57.04g)和1MLiHMDS的THF溶液(471.5mL)類似地進行反應。處理后，分離得到油狀的標題化合物(179g)。]H雨R(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):7.53(m，1H);7.39(m,3H);7,22(m,2H);6.95(m,2H);5.82(m,1H);5.12(m,4H);4.80隱4.59(2m,1H);3.74畫3.71(2s，3H);3.01陽1.52(m，6H);1.29-0.98(2s,9H)。(2R,5R)-2-(2,3-二羥丙基)-5-0M(2-氟苯基)甲基l氧基l苯基M,2-吡咯烷二甲酸l-(l,l-二甲基乙基)2-曱基酯所述反應用之前步驟中獲得的(2R,5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-(2-丙烯-l-基)-l，2-吡咯烷二曱酸l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基酯分兩批進行。將第一批(ll義Sg)溶于10/1丙酮/水(1200mL)的混合物中。加入K2Os04.2H20(4.7g),接著過幾分鐘后，加入NMO(41.4g)。將所述混合物攪拌7.5小時。所述反應混合物用EtOAc(1200mL)處理，用飽和NH4Cl(1200mL)洗滌，然后用飽和NaHCO3(1200mL)洗滌。有機層通過賽力特硅藻土/活性炭填料過濾，接著濃縮至小體積。加入EtOAc(500mL),接著將所述溶液用鹽水(300mL)洗滌，有機物用Na2S04干燥，蒸發至干，加入EtOAc(300mL)，接著通過CUNO濾器過濾并用EtOAc(50mL)洗滌。將所述有機物濃縮至干，得到標題化合物(135g)。將第二批(179g)溶于10/1丙酮/水的混合物(1800mL)中。加入K20s04.2H20(5.5g),接著過幾分鐘后，加入NMO(56.8g)。將所述混合物在室溫下攪拌過夜。所述反應混合物用EtOAc(900mL)處理，用飽和NH4C1(2x900mL)洗滌，然后用飽和NaHCO3(900mL)洗滌。所述有機層通過賽力特硅藻土填料過濾，濃縮至小體積，得到標題化合物(250g)。^NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):7.54(m,1H);7.40(m，3H);7.22(m，2H);6.95(m，2H);5.11(m，2H);4.95-4.25(m，3H);3.70(bm,3H);3.50-3.10(m,3H);2.50-1.50(m,6H);1.30-0.95(4bs，9H)。中間體44(2R,5R)-5-(4(2-氟苯基)甲基l氣基l苯基)-2-(2-氧代乙基Vl,2-吡咯烷二曱酸l-(l，l-二曱基乙基)2-曱基酯(148)方法1:所述反應用之前步驟中獲得的(2R，5R)-2-(2,3-二羥丙基)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二曱酸l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基酯分兩批進行。將第一批(135g)溶于10/1丙酮/水(2000mL)混合物中，并加入NaI04(74.54g)。所述溶液由椋色變為黃色并生成一種懸浮液。將所述混合物在25。C下攪拌過夜。加入另外的NaI04(2x5.73g)，并再攪拌24小時。加入EtOAc(1000mL)，接著加入水(1000mL)。混合后，除去水相。將所述有機相濃縮得到黃色油，用EtOAc(250mL)反萃取，得到標題化合物(109g)。將第二批(M0g)溶于10/1丙酮/水的混合物(1900mL)中，接著加入NalO4(l(^g)。所述溶液由棕色變為黃色并生成一種懸浮液。將所述混合物攪拌6小時，然后加入另外的Nal04(8.15g)并攪拌過夜。加入EtOAc(1000mL)，接著水(2000mL)。混合后，除去水相。將所述有機相濃縮得到黃色油，用EtOAc(300mL)反萃取，得到標題化合物(180g)。畫R(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.72(m，1H);7.56(m，1H);7.42(m，3H);7.24(m,2H);6.99(m,2H);5.14(m，2H)4.90-4.79(2m，1H);3.80-3.77(2s，3H);3,02(m,1H);2.83(m，1H);2.55陽1.55(m,4H);1.32畫1.03(2s,9H)。方法2:將(2R,5R)-5-(44「(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-(2-丙烯-l-基)-l，2-吡咯烷二曱酸l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基酯(15g)在曱醇(200ml)中的溶液冷卻至-10。C。將臭氧氣體通過該溶液2小時，然后將所述混合物溫熱至0-5。C。加入二曱硫醚(7.04ml)，接著將該混合物在0-5。C攪拌1小時，然后在室溫下攪拌3小時。然后，將所述混合物在真空中在35-50。C濃縮，得到一種殘余物。將此殘余物用水(45ml)處理，然后用DCM(2x37.5ml)萃取。將合并的萃取液與60-120目硅膠(45g，DCM(75ml)和10。/。草酸(6ml)的混合物一起攪拌4小時。然后，將所述混合物過濾并用DCM(75ml)洗滌。。將合并的濾液用水(75ml)和10。/。碳酸氬鈉(75ml)和水(75ml)洗滌。然后，將所述溶液用硫酸鈉干燥并蒸發，然后在真空中干燥，得到帶棕黃色糊狀的標題化合物(12.7g)。中間體45(2R,5RV5-(4(2-氟苯基)甲基l氧基l苯基)-2-2-f曱基氨基〗乙基l-l,2-吡咯烷二曱酸l-(l,l-二甲基乙基)2-曱基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>所述反應用之前步驟(144，步驟l)中獲得的(2R,5R)-5-(4-[[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2_(2-氧代乙基)-1,2-吡咯烷二曱酸l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基酯分兩批進行。第一批(109g)溶于MeOH(440mL)中，接著加入2MMeNH2在MeOH中的溶液(347mL)。加入AcOH(llmL)。10分鐘后，分批加入NaBH(OAc)3(49g)。在25。C下，分批加入另外的NaBH(OAc)3(14.7g)。所述反應混合物用28。/。蘋果酸水溶液(200mL)接著用AcOEt(1000mL)淬滅。加入K2C03,使其pH達到9。將有機相濃縮至干，再溶于EtOAc(500mL)中并用20%檸檬酸(4x300mL)萃取。將合并的水相用EtOAc(500mL)處理，加入固體K2C03，直到pH達到9為止。分離各相，將有機相用Na2S04干燥，蒸發至干，得到標題化合物(80g)。將第二批(180g)溶于MeOH(6MmL)中，接著加入2MMeNH2在MeOH中的溶液(300mL)。加入AcOH(31mL)。10分鐘后，在0。C下分批加入NaBH(OAc)3(78.8g)。將所述反應混合物用飽和NH4Cl(890mL)和EtOAc(8卯mL)淬滅。分離各相，水相用EtOAc(4x300mL)萃取。將有機相用Na2S04干燥，濃縮至干，再溶于EtOAc(500mL)中并用20%檸檬酸(6x150mL)萃取。將合并的水相用EtOAc(600mL)處理，加入固體K2C03，直到pH達到8/9為止。分離各相，有機相用Na2S04干燥，蒸發至干，得到標題化合物(78g)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):7.55(m,1H);7,42(m,3H);7.25(m，2H);6.98(m,2H);5.14(m，2H);4.85-4,69(2m，1H);3.75-3.73(2s，3H);2.36(bs，3H)2.80陽2,25(m,2H);2.20-2.00(m,3H);1.70(m,1H);1.32-1.00(2s,9H)。中間體46(2R,5R)-2-(氰甲基)-5-6M(2-氟苯基)甲基l氧基)苯基Vl,2-吡咯烷二甲酸l-a,i-二曱基乙基)2-甲基酯向之前冷卻至-65。C的(2S,5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-1，2-他咯烷二曱酸l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基酯(45g)在無水THF(450ml)中的溶液中滴加1MLiHMDS的THF溶液(115mL)。將所得溶液在-35。C攪拌30分鐘。然后，將所述混合物再次冷卻至-65。C，接著加入溶于無水THF(180mL)中的溴乙腈(22mL)。將所述混合物在相同溫度下再攪拌30分鐘。將所述反應用飽和氯化銨溶液(675mL)淬滅，在真空中蒸除THF，接著將所得粗混合物用EtOAc(2x675mL)萃取。將所述有機層蒸發，粗物質用硅膠色語提純，使用環己烷和乙酸乙酯(8:2)洗脫，得到黃色稠油狀的標題化合物(51.3g)。1HNMR(400MHz，CDCl3-d)5(ppm):7.53(t,1H),7.43(d,2H),7.29-7.37(m，1H)，7.17(t,1H)，7.07隱7.13(m，1H),6.97(d,2H),5.16(s,2H)，4.88-4,95(m,1H),3.90(s,3H),3.52(d,1H),3.15(d,1H)，2,57-2.70(m，1H)，2.38-2.50(m，1H),2,23-2.34(m,1H),1.92-2.06(m,1H),1.44(s,9H)。中間體47(2R,5RV5-"-氟苯基)曱基l氧基}苯基V2-『2-(甲基氨基)乙基l-l,2-吡咯烷二曱酸Wl,l-二甲基乙基)2-曱基酯和(2R,5RV2-(4-W2-氟苯基)甲基l氧基}苯基)-7-甲基-6-氧代-1,7-二氮雜螺4.41壬烷-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>將(211,511)-5-(4-{[O氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-(2-氧代乙基)-1,2_吡咯烷二曱酸1-(1,1-二曱基乙基)2-曱基酯(144,9.5g)在曱醇(38ml)中的溶液冷卻至5-10。C。加入在曱醇中的曱胺(12.7g24.7%溶液)，接著將該混合物在5-10。C攪拌1小時。加入乙酸(7.6ml)使pH值達到約7,然后將溫度升高至20-25°C。在1小時內分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(6.4g)，然后將所得混合物在20-25。C再攪拌2小時。在真空中蒸除曱醇，然后將所述混合物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)處理。分離各層，接著將水層再用乙酸乙酯(25ml)萃取。將合并的乙酸乙酯溶液用28%檸檬酸溶液(4x50ml)萃取，然后將合并的水層用30。/o碳酸鈉溶液(150ml)和乙酸乙酯處理至pH9。所述水層再用乙酸乙酯(25ml)萃取，然后合并的乙酸乙酯溶液用硫酸鈉干燥，蒸發，得到粗產物的標題化合物(6.6g)，其還包含化合物(2R,5R)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)_7_曱基_6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-曱酸1,1-二曱基乙基酯。MS:(ES/+)m/z:455[MH+](成環產物)代表性鈉通道阻滯劑實施例7(TENa7):(2R,5R)-2-"-{『(2-氟苯基)曱基l氧基}苯基)-7-甲基-l,7-二氮雜螺4.41壬烷-6-酮鹽酸鹽步驟l:在0。C下，向(2R,5R)-2-(4-([(2-氟苯基)甲基]氧基〉苯基)-7-曱基-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-曱酸1,l-二曱基乙基酯(61mg，0.134mmo1)在乙酸乙酯(lml)和曱醇(0.lml)的混合物中的溶液中加入乙酰氯(60pl，0.806mmo1)。將所述混合物在室溫下攪拌3小時。在真空中除去溶劑，所得膠狀固體用Et20(3x2ml)處理，獲得白色固體(53mg)。Rt(HPLC):3.72分鐘；MS:(ES/+)m/z:355[MH+];C21H23FN202計算值354;!H畫R(500MHz，DMSO-d6)5(ppm):10.58(br.s.，1H),8.87(br.s.,1H)，7.59-7.52(m，3H)，7.47-7.39(m,1H),7.31-7.20(m,2H),7.11(d,2H),5.17(s,2H),4.80-4.66(m,1H)，3.43-3.37(m,2H)，2.81(s,3H)，2.59-2.23(m，5H)，2.13-2.03(m,1H)。步驟2:將之前粗產物(2R,5R)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-6-酉同(75.85經)用溶于DCM(150ml)中的Et20(2x150ml)反萃取，接著在室溫下加入在IPA中的5-6MHCl(76mL)。蒸除溶劑和過量的HC1，然后用Et20(2x76mL)和DCM(2x76mL)反萃取(strip),得到一種泡沫狀物。將所述泡沫狀物懸浮在Et2O(600mL)和DCM(76mL)中，接著在室溫下攪拌過夜。最后，收集固體，所述固體用Et20/DCM8/1混合物(3x76mL)洗滌，接著在高真空中在40。C干燥過夜，得到標題化合物(79g)。'H麗R(500MHz,DMSO-d6)5(ppm):10.58(bs,1H);8,87(bs,1H);7.55(m:3H);7.43(m,1H);7.25(m,2H);7.11(d,2H);5.17(s，2H);4.73(m，1H);3.40(m,2H);2.81(s,3H);2,60-2.20(m,5H);2.08(m，1H)。代表性鈉通道阻滯劑實施例8(ENa8):f2R,5R)-2-"-U(2-氟苯基)甲基l氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺『4.41壬烷-6-酮方法1:所述反應用之前中間體44所述的方法中得到的(m,5R)-5-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-2-[2-(曱基氨基)乙基]-l,2-p比咯烷二曱酸l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基酯分兩批進行。將第一批(80g)溶于MeOH(320mL)中，力。入在IPA中的5-6NHCl(160mL)，接著將該混合物在25。C攪拌過夜。加入13%NH3水溶液(200mL),在加入期間，將所述反應冷卻至0°C，直到完成轉化為止。加入EtOAc(320ml)、水(160mL)和NaHCO3飽和溶液(240mL)，接著分離各相。水相用EtOAc(6x80mL)萃取，將有機相濃縮至約400mL，然后用鹽水(120mL)洗滌，其用EtOAc(80mL)反萃取。合并的有機相用Na2S04干燥，蒸發至干，得到粗產物(50g)。將第二批料(81g)溶于MeOH(324mL)中，加入在IPA中的5-6NHC1(162mL)，接著將該混合物在25。C攪拌過夜。加入另外的在IPA中的5-6NHCl(20mL),接著再攪拌6小時。力。入NaHC03飽和溶液(160mL)和EtOAc(500mL)，接著加入固體NaHC03至pH值~8。分離各相，水相用EtOAc(2x200mL)反萃取。將合并的有機物濃縮至約400mL。加入DCM(300mL)和鹽水(200mL),分離各相，有機相用Na2S04干燥，蒸發至干，得到粗產物(67g)。加入DCM(135mL),在室溫下攪拌過夜，然后加熱回流3小時，然后冷卻回室溫。由于不完全的成環反應，加入2MNH3在曱醇中的溶液(12.5mL),然后加入13。/。NH3水溶液，至少攪拌2小時以完成成環反應。加入鹽水(100mL),分離各相，有機物用Na2S04干燥，蒸發至干，得到粗產物(58g)。將兩份粗產物合并，通過色譜柱提純(DCM/MeOH25/1)，得到標題化合物(85g)。'HNMR(600MHz,DMSO-d6)5(ppm):7.56(dt，1H);7.4l(m，3H);7.25(t，1H);7.23(t,1H);6.97(d，2H);5.12(s，2H);4.18(m,1H);3.28(m，1H);3.21(m，1H);2.77(s，3H);2.50(bs,1H);2.12(m，1H);2.01(m,1H);1.92(m，1H);1.72(m,2H)。步驟2:將(2R,5R)-5-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-2-[2-(曱基氨基)乙基]-l,2-吡咯烷二曱酸l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基酯和(2R，5R)J-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-曱酸1,1-二曱基乙基酯(5.8g)的混合物溶于MeOH(23.2ml)中，加入在IPA中的HC1(14.3%溶液，17.7g)，接著將該混合物在25。C攪拌24小時。加入13。/。NH3水溶液(14.5ml)，接著將該混合物攪拌4小時。加入EtOAc(60mL)和水(40mL)，分離各相。所得水相用EtOAc(25ml)萃取，然后合并的有機相用Na2S04干燥，蒸發至干，得到粗產物(5.52g)。將該粗產物通過柱色譜提純(EtOAc至9:1EtOAc/MeOH)，得到標題化合物(2.1g)。代表性鈉通道阻滯劑實施例9(ENa9):(2R,5R)-2-(4-{〖(2-氟苯基)曱基l氧基}苯基V7-曱基-1,7-二氮雜螺〖4.41壬烷_6-酮4-曱笨璜酸鹽將化合物(2R,5R)-2-(4-U(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-7-曱基-l，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮鹽酸鹽(57.2g)懸浮在EtOAc(286ml)中，接著加入NaHC03飽和溶液(229ml)。將各層分離，接著用Na2S04干燥有機層。濾出所得鹽并用EtOAc(3x57mL)洗滌。在減壓下蒸除溶劑，粗產物用丙酮(2x171mL)反萃取，得到52.7g(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮。將此化合物溶于丙酮(520mL)中，接著將所述溶液加熱至40°C。在30分鐘內加入對曱苯磺酸一水合物(27.84g)在丙酮(260mL)中的溶液。加入約50mL此纟容液后，析出固體。所述混合物在4(TC攪拌4.5小時，然后冷卻至室溫。收集固體，用丙酮(3x230mL)洗滌，在高真空中干燥16小時，獲得標題化合物的晶型1(70.1g)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)S(ppm):9.90(bs,1H);8.91(bs,1H);7.55(m:3H);7.48(m,2H);7.43(m,1H);7.25(m，2H);7.11(m,4H);5.18(s,2H);4.73(dd,1H);3.41(m,2H);2,82(s,3H);2.36(m,5H);2.29(s，3H);2,11(m，1H).已經鑒定了實施例9的標題化合物的1型結晶的獨特的和能夠區分的峰并列于下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>25.03.627.23.327.83.228.13.228.73.129.33.029.63,030.23.034.62.635.42.536,12.544.52.0熔點233°C。生物學測定化合物用作NK1受體拮抗劑的能力可以使用沙鼠頓足模型(gerbillfoottappingmodel)進4亍測定，it才莫型3口Rupniak&Williams,Eur.Jour,ofPharmacol"1994所述。該化合物口服給藥，以及四小時后將NKl激動劑(例如S-氨基戊酰基6[Pro9,Me-Leu川]-P物質(7-ll))(3pmo1，5pL,腦室內(icv))直接輸注到所述動物的腦室內。由NKl激動劑(例如5-氨基戊酰基6[Pro9,Me-Leu1G]-P物質(7-ll))引起的后足頓足的持續時間使用停表連續記錄3分鐘。抑制50%由NK1激動劑(例如5-氨基戊酰基"ProMe-Leu"]-P物質(7-ll))引起的頓足所需的測試化合物的劑量以mg/kg表示，稱為ED50值。或者，所述化合物可以皮下或腹膜內給藥。本發明化合物調節電壓-門控鈉通道亞型NaV1.3的能力可以由下列試驗測定。細胞生物學通過用pCIN5-hNav1.3載體4吏用lipofectamine(Invitrogen)轉染方法轉染CHO細胞，產生表達hNaV1.3通道的穩定細胞系。pCIN5是雙順反子載體，用于生成哺乳動物細胞系，所述細胞系使得所有新霉素抗性細胞易于表達重纟且蛋白質(參見ReesS.，CooteJ.，StableJ.，GoodsonS.,HarrisS.&LeeM.G.(1996)Biotechniques,20,102-112),這是由于重組體cDNA連接新霉素-選擇性標記物CMV啟動子的cDNA下游(詳情參見ChenYH,DaleTJ,RomanosMA，WhitakerWR,XieXM,ClareJJ.Cloning,distributionandfunctionalanalysisofthetypeIIIsodiumchannelfromhumanbrainEurJNeurosci,2000Dec;12,4281-9)。細胞在Iscove的改進的Dulbecco培養基(Iscove，smodifiedDulbecco，smediumXInvitrogen)中培養,所述培養基包含10%胎牛血清、1%L-谷氨酰胺、1。/。青霉素-鏈霉素(Invitrogen)、1%非必須氨基酸、2%H-T補充劑和1%G418(Invitrogen),并放置在37。C在包含5%C02的潮濕環境中。從T175培養瓶中移出細胞用于傳代，使用Versene(Invitrogen)4欠集纟田月包。細胞制備細胞在T75燒瓶中生長至60-95。/。匯合。通過除去生長培養基而回收(lift)細月包，并用1.5ml溫熱(37。C)Versene(Invitrogen，15040-066)培養6分鐘。將收集的細胞懸浮在10mlPBS(Invitrogen,14040-133)中。然后，將細胞懸浮液放入10-ml離心管中并以700rpm離心2分鐘。離心后，除去上清液并將細胞沉淀再懸浮在3mlPBS中。電生理學使用IonWorksHT平面陣列電生理學技術(MolecularDevicesCorp.)在室溫(21-23。C)下記錄電流。使用微機(DellPentium4)進行刺激方案和數據獲耳又。為了測定平面電才及孔電阻(planarelectrodeholeresistances)(Rp)，每孑U'司施加10mV，160ms電勢差。這些測定在細胞加入前進行。加入細胞后，在抗生素(兩性霉素)循環前進行密封試驗以實現胞內通路(intracellularaccess)。在試驗脈沖確定漏泄電導之前，通過施加160ms超極化(10mV)前脈沖200ms，在所有試驗中進行泄漏扣除。施加從保持電勢-90mV到0mV的試驗脈沖步進(testpulsesstepping)20ms并以10Hz的頻率重復10次。在所有試驗中，試驗脈沖方案在不存在(前讀數)和存在(后讀數)化合物的情況下進行。前讀數和后讀數通過加入化合物并接著進行3-3.5分鐘培養而分開。:容液和藥物所述胞內溶液含有下列物質(以mM表示)葡糖酸鉀100,KC140mM，MgCl23.2,EGTA3，HEPES5，調節到pH為7.25。兩性霉素以30mg/ml儲備液的形式制備并用內部緩沖溶液稀釋至O.lmg/ml的最終工作濃度。所述外部溶液是Dulbecco，sPBS(Invitrogen)并且含有下列物質(以mM表示)CaCl20.90、KC12.67、K3P041.47、MgCl20.50、NaCl138、Na3PO48.10，pH為7.4。化合物用DMSO制備成10mM儲備液的形式并隨后進行l:3系列稀釋。最終，所述化合物用外部溶液稀釋1:100,得到1%的最終DMSO濃度。數據分析分析記錄并使用密封電阻(sealresistance)(>40MQ)和電流峰值(〉200pA)在沒有化合物的情況下過濾以從其它分析中除去不適合的細胞。藥物加入前和藥物加入后之間的成對比較用來確定每種化合物的抑制作用。抑制由第一去極化脈沖引起的電流的50。/。所需的化合物濃度(強直性(tonic)pIC50)通過擬合Hill方程與濃度響應數據進行確定。此外，通過評價化合物對第十去極化脈沖相對于第一去極化脈沖的作用，確定化合物的使用-依賴性抑制的性質。在不存在和存在藥物的情況下計算第十脈沖對第一脈沖的比值并由此計算%使用-依賴性抑制。數據使用與強直性(tonic)pIC5o相同的方程擬合，并計算產生15%抑制的濃度(使用-依賴性pUDis)。臨床前試驗試驗準備jt匕工貞工^f乍依，哮、HomeOfficeGuidanceontheoperationoftheAnimals(ScientificProcedures)Act1986和GlaxoSmithKline倫理學標準進行。雄性CD大鼠(100-145g)由CharlesRiver,UK供應。將動物分組圈養(每籠6只)，自由取食(標準嚙齒動物食物；Harlan，UK)和水，12小時光照和12小時黑暗周期(在上午7點光照)。在所有情況下在到達GSK和研究之間，至少需要一周時間來適應。試驗方案動物以適宜的劑量、途徑和預處理時間給予測試化合物，接著將它們放回籠子中。試驗在與圈養使用的房間分開的房間中進行。涉及確定強直性后肢伸肌癲癇發作閥值的測試使用HugoSachsElectronik刺激器，其釋放0.3秒持續時間、50Hz、正弦波形的，在1至300mA之間充分可調的恒定電流。刺激通過角膜電極釋放(SteanTO，AtkinsAR，HeidbrederCA，QuinnLP,TrailBK,UptonN.(2005)BrJPharmacoU44(5):628-35)。癲癇發作閾值4吏用Kimball等的'upanddown，方法進行測定(1957)(Kimba11AW,BurnettWTJr,DohertyDG.(1957)RadiatRes.7(1):1-12)。在每組中第一個測試的動物用期望接近于癲癇發作誘導的閾值的電流刺激。如果沒有引起強直性癲癇發作，那么然后該組中的下只動物接受比其高5mA的刺激。如果引起強直性癲癇發作，那么該組中的下只動物接受比其低5mA的刺激。在對照(溶媒)組中對所有動物重復此試驗。在用鈉通道阻滯劑治療的組的情況中，使用10-30mA的幅度。附屬動物(satelliteanimals)(n=3/組)接受與試驗組相同的藥物或藥物組合，并在給藥后適宜的時間挑出。采集血液和腦樣品對這些組(compartments)進行藥物濃度分析。藥物和材丼牛所有劑量以^4的形式計算。在試驗前30分鐘，ENal3通過皮下(s.c.)途徑以lml/kg在2。/。v/vDMSO/鹽水溶媒中給藥。在試驗前60分鐘，化合物ENK6通過腹膜內(i.p.)途徑給藥。在這兩種情況下，都將ENK6溶于鹽水中。數據分析誘導癲癇發作以"全有或全無"的作用評分方式進行測定，每種動物或被評為"有(+)"或被評為"無(0)"。各治療組的數據記錄為在所使用的每一電流水平下的"+，，和"0"的數目，根據Kimball等(1957)的方法將此信息用于計算CC50值(50。/。的動物表現出癲癇發作行為所需的電流值)+平均標準誤差。藥物作用以CC50改變。/。的形式計算。藥物治療動物組和適宜的溶媒治療組間的顯著差異根據Litchfield和Wilcoxon(1949)的方法進行評價。單獨的(2/,57)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮或與ENK6組合間的差異的統計學意義使用Student的t檢驗進行評價。ENa7/ENK6組合'發現3mg/kg皮下劑量的ENa7得到穩固的和顯著增加的癲癇發作閾值，而更低的lmg/kg皮下劑量是非活性的。當單獨給藥時，ENK6(30mg/kg，腹膜內)對癲癇發作閾值沒有作用。在ENK6存在下，ENa7在lmg/kg顯著地增加了癲癇發作閾值(CC50(mA)增力口118。/。)并在3mg/kg也顯著增加了癲癇發作閾值(CC50(mA)增力口129yo)(圖1)。圖l:五A^i7和JB:A^6在大鼠MEST模型中的作用。ENK6(30mg/kg,腹膜內，60分鐘ptt);^V"7(1.0和3.0mg/kg，皮下，30分鐘ptt)。***p<0.001,相對于校正的溶媒，Wilcoxon檢驗；###p<0.001,相對于校正的溶媒〃KVfl7,t檢驗。在NK1拮抗劑存在下，沒有觀察到ENa7濃度增加(表l),這表明PK相互作用不能解釋PD作用增加。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>表l:在附屬動物(每組n=2，除*n-l外)的血液和腦中的五7Vfl7和五A^T6濃度。鈉通道阻滯劑的濃度差在動物間差異的范圍之內。<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>權利要求1.包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑的藥物組合物，所述鈉通道阻滯劑為式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，該藥物組合物作為組合制劑用于同時或依次給藥，其中R1和R2獨立地為氫、C1-6烷基或C3-6環烷基C1-6烷基；或者R1和R2與它們相連的氮原子一起可形成不飽和的3-、4-、5-或6-元飽和環；R3為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-3鹵代烷氧基C1-3烷基；或者R1和R3與相互連接的原子一起形成飽和或不飽和的4-至6-元環；X為碳或氮；n為0、1或2，其中當R4存在時，每個R4獨立地選自C1-3烷基、鹵素、氰基、鹵代C1-3烷基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3鹵代烷氧基；q為1或2；R5或R6之一為-O-R7或-OCH2R7，其中另一個R5或R6為氫或R4；并且其中R7或者為苯環或者為5-或6-元芳香雜環(其獨立地含有一個或多個氮、硫或氧原子)，其中該苯環或雜環任選被一個或多個獨立地選自下列的基團所取代C1-3烷基、鹵素、氰基、鹵代C1-3烷基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3鹵代烷氧基。2.根據權利要求1的藥物組合物，其中該式(1)化合物為(2/，57)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，該藥物組合物作為組合制劑用于同時或依次給藥。3.根據權利要求1或2的藥物組合物，其中NK1受體拮抗劑或式(I)的鈉通道阻滯劑中的至少一種是低于治療劑量的。4.根據權利要求1-3中任一項的藥物組合物，其用于治療。5.根據權利要求1-3中任一項的藥物組合物，其用于治療癲癇癥或情感障礙。全文摘要本發明涉及包括NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑的藥物組合物，所述鈉通道阻滯劑為式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>獨立地為氫、C<sub>1-6</sub>烷基或C<sub>3-6</sub>環烷基C<sub>1-6</sub>烷基；或者R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>與它們相連的氮原子一起可形成不飽和的3-、4-、5-或6-元飽和環；R<sup>3</sup>為C<sub>1-6</sub>烷基、C<sub>1-6</sub>鹵代烷基、C<sub>1-3</sub>烷氧基C<sub>1-3</sub>烷基或C<sub>1-3</sub>鹵代烷氧基C<sub>1-3</sub>烷基；或者R<sup>1</sup>和R<sup>3</sup>與相互連接的原子一起形成飽和或不飽和的4-至6-元環；X為碳或氮；n為0、1或2，其中當R<sup>4</sup>存在時，每個R<sup>4</sup>獨立地選自C<sub>1-3</sub>烷基、鹵素、氰基、鹵代C<sub>1-3</sub>烷基、羥基、C<sub>1-3</sub>烷氧基和C<sub>1-3</sub>鹵代烷氧基；q為1或2；R<sup>5</sup>或R<sup>6</sup>之一為-O-R<sup>7</sup>或-OCH<sub>2</sub>R<sup>7</sup>，其中另一個R<sup>5</sup>或R<sup>6</sup>為氫或R<sup>4</sup>；并且其中R<sup>7</sup>或者為苯環或者為5-或6-元芳香雜環(其獨立地含有一個或多個氮、硫或氧原子)，其中該苯環或雜環任選被一個或多個獨立地選自下列的基團所取代C<sub>1-3</sub>烷基、鹵素、氰基、鹵代C<sub>1-3</sub>烷基、羥基、C<sub>1-3</sub>烷氧基和C<sub>1-3</sub>鹵代烷氧基；作為組合制劑用于同時或依次給藥，并涉及該組合物在治療某些疾病包括癲癇癥和情感障礙中的用途。文檔編號A61K31/704GK101641102SQ200880009777公開日2010年2月3日申請日期2008年1月21日優先權日2007年1月24日發明者朱塞普·阿爾瓦羅,查爾斯·拉奇申請人:葛蘭素集團有限公司