專利名稱：帶狀皰疹后神經痛治療用片劑以及帶狀皰疹后神經痛的治療方法
技術領域：
本發明涉及用于治療帶狀皰疹后神經痛的片劑、以及使用該片劑的帶 狀皰疹后神經痛的治療方法。
背景技術：
"疼痛"有從急性痛到慢性痛的多種多樣的疼痛，有因炎癥導致的炎癥 性疼痛、癌等導致的侵害受容性疼痛、神經性疼痛等種類(參見非專利文獻 1)。上述疼痛中，神經性疼痛是因神經組織損傷或壓迫等出現的疼痛的總 稱，并伴有麻痹等異常的感覺和強烈的不快感。另一方面，神經性疼痛的 發生原因還未完全闡明，并且沒有確認足夠的治療方法。
例如，根據非專利文獻l，記載了基本確立炎癥性疼痛或侵害受容性 疼痛的治療方法，但關于神經性疼痛等慢性痛，勉強進行到治療藥的開發。
非專利文獻1僅在2006年出版，今后神經性疼痛的治療方法的開發仍然不 夠。
神經性疼痛中除帶狀皰疹后神經痛和復合性局部疼痛癥候群之外，還 包括被截斷的四肢感覺到疼痛的幻肢痛等，其發生原因還未完全明確。
神經性疼痛中的帶狀皰疹后神經痛是在帶狀皰疹治療后發生的劇烈 疼痛。雖然帶狀皰疹后產生強烈疼痛的機制還未明確，但認為在帶狀皰疹 后殘留在神經節上的病毒因免疫力降低等而再活化，直接作用于神經。因 此，帶狀皰疹后神經痛在特別是免疫力差的老年人中成為問題。另外，根 據某組數據，由于百分之幾十的成人即使在帶狀皰疹的治療后也感染到帶 狀皰疹病毒，所以在老齡化過程中，早期治療帶狀皰疹，同時也積極治療 帶狀皰疹后的神經痛是重要的。
另外，從帶狀皰疹過渡到帶狀皰疹后神經痛時，難以完全治療。例如在實際治療帶狀皰疹后神經痛時，通常首先給予非甾體類的鎮痛劑，但能 得到顯著效果的可能性極低。另外，有時也使用針灸治療或低頻刺激療法 等物理的方法，但不能從根本上治療。進而，雖然也采用通過局部麻醉劑 來直接緩和疼痛的方法，但在帶狀皰疹后神經痛中，通常疼痛發生部位不 明確，并且含有局部麻醉劑的外用劑由于不能到達皮膚深部，所以也不是 有效的。
非專利文獻l中，記載了對帶狀皰疹后神經痛使用阿米替林或美西律。 但是，上述藥劑原本分別是抗抑郁劑與抗心率不齊劑。因此，現狀是并不 存在特定用于治療帶狀皰疹后神經痛的藥劑。
非專利文獻2與3中記載了作為牛痘病毒接種家兔炎癥皮膚提取液的 神經妥樂平(注冊商標)對帶狀皰疹后神經痛顯示效果。但是，根據非專利
文獻2中所示的帶狀皰疹后神經痛的抑制作用，給予神經妥樂平2周后，與 安慰劑組沒有顯著性差異，在4周后才表現出顯著性差異。另外，根據非 專利文獻3公開的實驗，神經妥樂平的帶狀皰疹后神經痛抑制作用與藥劑 給予前相比，沒有顯著性差異。
專利文獻l中記載了為了減少阿片鎮痛藥的用量而并用地伐西匹的方 法。另外，該公報中還記載了使神經性疼痛患者同時攝取嗎啡等阿片鎮痛 藥、根據需要的丁丙諾非等突發痛鎮痛藥與地伐西匹的臨床例。但是，專 利文獻l記載的技術的主要目的在于通過并用地伐西匹來減少阿片鎮痛藥 的用量。另外，41例受試者中，通過該技術達到緩和疼痛的病例僅為10例。
非專利文獻4中，記載了對帶狀皰疹后神經痛患者點滴給予作為阿片 鎮痛劑的鹽酸羥考酮或硫酸嗎啡的臨床例。非專利文獻5中也記載了對帶 狀皰疹后神經痛患者點滴給予羥考酮的臨床例。非專利文獻6中記載了對 帶狀皰疹后神經痛患者靜脈注射利多卡因與嗎啡的例子。
專利文獻2中公開了含有阿片受體拮抗藥為有效成分的神經性疼痛治 療藥，作為阿片受體拮抗藥，列舉了丁丙諾非，作為神經性疼痛，列舉了 帶狀皰疹后神經痛。但是，未記載對帶狀皰疹后神經痛患者給予丁丙諾非 的具體例。
可是，丁丙諾非作為鎮痛藥使用，并已經作為注射劑、栓劑、舌下劑
4市售。但是，給予上述制劑時，由于丁丙諾非的血藥濃度急劇上升后迅速 降低，所以效果是一過性的。因此，必須對慢性痛頻繁給藥，也會產生副 作用的問題。另外，舌下劑有丁丙諾非的吸收效率差的問題。此外，雖然 也有使用丁丙諾非作為外用劑的例子，但由于丁丙諾非的經皮吸收性極 差，所以不實用。
本申請申請人的研究人員開發了主要用于治療癌性疼痛的口腔粘膜 貼附丁丙諾非制劑，并提出了專利申請。該制劑公開在專利文獻3中。但 是，癌性疼痛是癌細胞増殖而壓迫臟器或轉移到骨中、或者抗癌劑的副作 用引發的侵害受容性疼痛，其原因與帶狀皰疹后神經痛等的神經性疼痛完 全不同。實際上，在日本制造銷售的丁丙諾非注射劑與栓劑的主要用途除 減輕術后或癌、心肌梗塞導致的疼痛之外，還是麻醉的輔助。
非專利文獻1:砥出勝雄，日藥理誌,第128巻，第321 325頁(2006年) 非專利文獻2:山村秀夫等,醫學^ A^辦,第147巻第7號,第651 664頁 (1988年)
非專利文獻3浙壁道雄等，西日皮膚,第65巻第1號，第65 69頁(2003年) 專利文獻l:特表2005-533046號公報
非專利文獻4:Robert H.Dworkin等Archives of Neurology,第60巻,第 1524 1534頁(2003年)
非專禾li文獻5:C.Peter N.Watson等，American Academy of Neurology,第 50巻，第1837 1841頁(1998年)
非專利文獻6:Michael C.Rowbotham等，Neurology,第41巻，第1024 1028頁(1991年)
專利文獻2:特開2006-131545號公報
專利文獻3:特開平8-291070號公報
發明內容
如上所述，雖然帶狀皰疹后神經痛在迎來了老年人社會中特別成為問 題，但目前還沒有有效的治療方法。
為此，本發明要解決的課題在于提供帶狀皰疹后神經痛的實用的治療劑以及帶狀皰疹后神經痛的治療方法。
本發明人探索了可以有效治療帶狀皰疹后神經痛的藥劑。結果，不在 使用動物等的實驗中而是在通過實際的臨床試驗發現經由口腔粘膜持續 給予鹽酸丁丙諾非對帶狀皰疹后神經痛顯示極優異的治療效果，從而完成 了本發明。
本發明的帶狀皰疹后神經痛治療用片劑的特征在于，其含有鹽酸丁丙 諾非，并具有由速釋層與緩釋層構成的雙層結構，并且貼附于口腔粘膜。
另外，本發明的帶狀皰疹后神經痛的治療方法的特征在于，將上述本 發明的帶狀皰疹后神經痛治療用片劑貼附于患者的口腔粘膜。
是表示對復合性局部疼痛癥候群患者給予鹽酸丁丙諾非制劑時
的"疼痛VAS值"的圖。是表示對帶狀皰疹后神經痛患者給予鹽酸丁丙諾非制劑時的"疼 痛VAS值"的圖。是表示對復合性局部疼痛癥候群患者給予鹽酸丁丙諾非制劑時 的"疼痛程度(VRS)"的圖。是表示對帶狀皰疹后神經痛患者給予鹽酸丁丙諾非制劑時的"疼 痛程度(VRS)"的圖。
具體實施例方式
本發明的帶狀皰疹后神經痛用片劑的特征在于，其含有鹽酸丁丙諾 非，并具有由速釋層與緩釋層構成的雙層結構，并且貼附于口腔粘膜。
本發明片劑的治療對象是帶狀皰疹后神經痛。雖然帶狀皰疹后神經痛 并未明確，但認為帶狀皰疹后也殘留在神經節上的病毒因免疫力降低等再 活化，直接作用于神經，由此引發。因此，特別是免疫力降低的老年人和 病人中，有時長期持續劇烈的疼痛。另一方面，再活化的帶狀皰疹病毒直 接作用于神經，所以難以減輕疼痛。本發明的治療劑可以有效治療上述現 有技術難以處理的帶狀皰疹后神經痛。鹽酸丁丙諾非的化學名為N-環丙基甲基-7a-(S-l-羥基-l，2，2-三甲基丙 基)-6,14-橋亞乙基-6，7,8，14-四氫東罌粟堿鹽酸鹽。主要用作非麻藥性的鎮 痛藥，更具體而言，用于術后或癌導致的疼痛的鎮痛或麻醉的輔助。
在本發明片劑中，優選每l制劑配合0.1mg以上鹽酸丁丙諾非。根據本 發明人的認識，每l制劑的鹽酸丁丙諾非量越多，疼痛的抑制效果越高。 每l制劑含有0.1mg的鹽酸丁丙諾非的制劑也有抑制疼痛的效果，但效果用 量依賴性地提高，如下述實施例所示，如果是每l制劑含有0.3mg的制劑， 則有足夠的效果。另一方面，每l制劑的鹽酸丁丙諾非量越多，發生副作 用等有害現象的可能性越高，所以優選為1.0mg以下，更優選為0.8mg以下。
本發明片劑具有由速釋層與緩釋層構成的雙層結構，并且貼附于口腔 粘膜進行使用。目前，鹽酸丁丙諾非制劑主要作為注射劑或栓劑進行了開 發。但是，本發明中，通過從口腔粘膜吸收丁丙諾非來有效抑制帶狀皰疹 后神經痛。另外，本發明片劑具有由速釋層與緩釋層構成的雙層結構，所 以具有速效性與緩釋性兩種效果。
通過上述給藥形態有效抑制帶狀皰疹后神經痛的原因還未明確。但是 認為如下例如，與注射劑等相比，具有上述雙層結構的口腔粘膜貼附制 劑的情況下，丁丙諾非的血藥濃度不急劇上升，發生副作用的可能性少， 此外，藥效持續性優異。另外，帶狀皰疹后神經痛中，有時不能明確把握 疼痛部位，從口腔粘膜穩定吸收的丁丙諾非也有可能通過持續穩定患者情 緒而使其忘記疼痛。
本發明片劑可以使用常規方法來制造。例如，由于速釋層較快崩解， 不得不釋放鹽酸丁丙諾非，所以配合較多甘露醇或滑石等用作賦形劑或崩 解劑的成分。
本發明片劑的緩釋層中除含有鹽酸丁丙諾非之外，還優選配合聚乙烯 吡咯烷酮或它的藥學上允許的鹽、聚丙烯酸或它的藥學上允許的鹽以及碳 酸氫鈉。
通過在本發明片劑的緩釋層中共存聚乙烯吡咯垸酮或它的藥學上允 許的鹽與聚丙烯酸或它的藥學上允許的鹽，由此賦予緩釋性。即，通過使 具有結合性的聚乙烯吡咯烷酮與具有粘接性的聚丙烯酸共存，賦予緩釋層適當的緩釋性。兩者的比例可以適當調整，但聚乙烯吡咯烷酮或它的藥學 上允許的鹽的比例相對于聚乙烯吡咯烷酮或它的藥學上允許的鹽與聚丙 烯酸或它的藥學上允許的鹽的總量優選為5質量％以上、95質量％以下。該
比例小于5質量％時，片劑的膨脹性過強，應用于口腔內時有可能產生異物 感。另一方面，該比例超過95質量％時，片劑的粘合性有可能減弱。
另外，優選在本發明片劑的緩釋層中配合碳酸氫鈉。作為本發明片劑 的有效成分的鹽酸丁丙諾非為酸性藥物，在酸性條件下聚丙烯酸的膨潤性 能有時降低。為此，作為用于中和緩釋層的pH調節劑，優選配合碳酸氫鈉。 緩釋層中的碳酸氫鈉的配合量相對于聚丙烯酸或它的藥學上允許的鹽的 比例優選為7.0質量％以上、7.5質量％以下。如果該比例為7.0質量％以上， 則可以充分確保聚丙烯酸的膨潤性能，并可以更確實地釋放鹽酸丁丙諾 非。另一方面，該比例超過7.5質量°/。時，羧基乙烯基聚合物的膨潤變得過 大，有可能過快釋放鹽酸丁丙諾非。
需要說明的是，作為聚乙烯吡咯烷酮以及聚丙烯酸的藥學上允許的 鹽，可以舉出鈉鹽或鉀鹽等堿金屬鹽、鈣鹽或鎂鹽等堿土類金屬鹽、以及 銨鹽等。
此外，可以在本發明片劑中配合潤滑劑、結合劑、矯味劑、著色劑等 公知的配合成分。
本發明片劑可以如下制造例如，在能制造雙層片劑的壓片機中供給 速釋層與緩釋層的各成分，壓片成雙層。
本發明的帶狀皰疹后神經痛的治療方法的特征在于，給予上述本發明 的帶狀皰疹后神經痛治療用片劑。本發明片劑的給藥量可以因患者的重危 度或年齡、性別等適當調整，例如1天1 2次、每l次l片貼附于牙肉部。
實施例
以下，舉出實施例更具體地說明本發明，但本發明并不從根本上受到 下述實施例的限制，也可以在能適合上述，下述主旨的范圍內進行適當變更 來實施，上述方案均包含在本發明的技術范圍中。
制造例l 口腔粘膜貼附丁丙諾非制劑的制造
將鹽酸丁丙諾非(2.156g)、聚乙烯吡咯烷酮(27.4g)以及食用藍色l號
8(0.03g)溶解在精制水(431.2g)中。使用流化床造粒機，以精制水(50g)作為 沖洗液，將該溶液噴霧到D-甘露醇(723.0g)后進行干燥，由此調制顆粒。 相對于100質量份該顆粒，混合1質量份的硬脂酸鎂和0.56質量份的滑石， 調制速釋層用顆粒。
另外將鹽酸丁丙諾非(4.312g)與聚乙烯吡咯烷酮(8.624g灘解到精制水 (862.4g)中。以精制水(50g)作為沖洗液，使用流化床造粒機，將該溶液噴 霧到聚乙烯吡咯垸酮(844.9g)后進行干燥，由此調制顆粒。相對于100質量 份該顆粒，混合19.3質量份的聚丙烯酸與1.42質量份的碳酸氫鈉。用輥式 壓實機壓縮該混合物，粉碎壓縮成形物后用流能磨整粒，進一步用網眼為 500pm的篩篩過，調制緩釋層用顆粒。此處，緩釋層的聚乙烯吡咯垸酮相 對于聚乙烯吡咯垸酮與聚丙烯酸的總量的比例約為83.8質量％，緩釋層中 的碳酸氫鈉相對于聚丙烯酸的比例約為7.4質量％。
將上述速釋層用顆粒與緩釋層用顆粒投入壓片機中，壓片，制造速釋 層含有O.lmg、緩釋層含有0.2mg鹽酸丁丙諾非的口腔粘膜貼附用雙層片。 另外，在上述方案中，使用半量或倍量的鹽酸丁丙諾非，制造速釋層含有 0.05mg、緩釋層含有0.1mg以及速釋層含有0.2mg、緩釋層含有0.4mg的鹽 酸丁丙諾非的口腔粘膜貼附用雙層片。以下，將上述鹽酸丁丙諾非片分別 稱為0.3mg片、0.15mg片以及0.6mg片。進而，制造不含有鹽酸丁丙諾非、 但外觀與上述鹽酸丁丙諾非片相同的安慰劑片。
試驗例l
(l)二重盲檢比較試驗
首先，進行二重盲檢比較試斷以下稱為"DB試驗")。具體而言，作為 受試者，是非癌性的慢性疼痛患者中20歲至74歲的亞洲人，采用對本試驗 事先獲得同意的帶狀皰疹后神經痛患者以及復合性局部疼痛癥候群患者。 從試驗開始至4天前進行的疼痛治療依舊繼續，除此之外還進行本試驗。 但是，禁止追加本實驗以外的新的疼痛治療和改變與之相應的疼痛治療條 件。將上述受試者126人隨機分成安慰劑片給藥組:33人、0.15mg片給藥 組:30人、0.3mg片給藥組:31人、0.6mg片給藥組:32人。
起初不給予片劑，觀察1 4天(前觀察期)。然后，第5天在不知道給藥量的情況下給予各片劑7天(給藥期)。給藥如下進行1日1次，在上顎部的 唇與牙肉之間插入各片劑，將緩釋層側貼附到牙肉部。從上述前觀察期至
給藥期，對于各受試者以"最大疼痛"為100mm、以"無疼痛"為0mm示出在 各時刻的疼痛強度(疼痛VAS值)。另外，在各時刻以0:無痛、l:輕度、2: 中等程度、3:重度這4個等級評價疼痛程度(VRS)。并且，在試驗期對各受 試者以0 3的4個等級評價睡眠、食欲、情緒以及愉快，調查"日常生活的 滿意度"。
試驗中，126例中13例因不遵守試驗實施計劃書的規定等原因而未能 進行評價。能評價的113例中，安慰劑片給藥組中幾乎未見改善疼痛，而 在其他組中，觀察到對應鹽酸丁丙諾非用量的疼痛緩和效果。
(2)繼續給藥試驗
然后，從上述DB試驗開始1天后，對于完成了DB試驗的受試者中試驗 責任醫生判斷為繼續給藥有用且希望繼續給藥的患者，進一步進行繼續給 藥試驗。在能評價的受試者明細為帶狀皰疹后神經痛患者20人以及復合性 局部疼痛癥候群患者23人。
對于上述受試者，與上述DB試驗相同地給予制造例1制造的含有 0.3mg或0.6mg鹽酸丁丙諾非的上述片劑(以下分別稱為"0.3mg片"以及 "0.6mg片")。對于各受試者，首先l天l次給予0.3mg片。然后，確認鎮痛效 果與安全性，適當變更為0.6mg片，鎮痛效果持續24小時。另外，在用0.6mg 片劑鎮痛效果不能持續24小時的情況和因出現有害現象等必須從0.6mg片 劑變更為0.3mg片劑的情況下，間隔12小時給藥，即1天2次進行給藥。
給藥期間，與DB試驗同樣地對各受試者評價疼痛VAS值與疼痛程度 (VRS)。復合性局部疼痛癥候群患者的疼痛VAS值的結果示于圖1，帶狀皰 疹后神經痛患者的疼痛VAS值的結果示于圖2。圖1與圖2中，"DB試驗給藥 開始日"表示在DB試驗中開始給予片劑的日子的結果，"DB試驗后觀察期" 表示從DB試驗后至繼續給藥試驗為止的1天內的結果，"給藥期第X周"表 示繼續給藥試驗中的給予鹽酸丁丙諾非片開始第X周的結果，"后觀察期" 表示結束24周的給予鹽酸丁丙諾非片后的第二天的結果。
如圖1所示，從DB試驗后觀察期至繼續給藥試驗后觀察期中，VAS值從67.0±21.6降低至61.1±23.9。通過Wilcoxonl標本檢測法檢測該結果，p< 0.05(p=0.037)，具有顯著的疼痛改善效果。但是，根據圖l，對復合性局部 疼痛癥候群患者給予鹽酸丁丙諾非片時，總體上可見VAS值基本沒有變 化。
另一方面，如圖2所示，對帶狀皰疹后神經痛患者給予鹽酸丁丙諾非 片時，從給藥開始后，VAS值持續降低，給藥開始日平均接近70的VAS值 在給藥期間穩定，推移到40多。g卩，給予鹽酸丁丙諾非片的帶狀皰疹后神 經痛患者感覺到疼痛減輕至低于中等程度。對于帶狀皰疹后神經痛患者， 也用Wilcoxonl標本檢測法檢測相對于DB試驗后觀察期的繼續給藥試驗后 觀察期的顯著性差別，VAS值從60.5±21.8降低至51.3±26.2 ， p<0.05(p=0.031)，具有顯著的疼痛改善效果。
對復合性局部疼痛癥候群患者給予鹽酸丁丙諾非片時，關于睡眠回答 為"熟睡"的患者數量多，可見改善。但是，關于其他的"日常生活的滿意度"， 整體未見太大的變化。另外，如圖3所示，未見改善"疼痛程度(VRS)"。
另一方面，對帶狀皰疹后神經痛患者給予鹽酸丁丙諾非片時，如圖4 所示，在給藥期間的疼痛程度(VRS)中"1:輕度"的比例提高，可見明顯的改 善。進而，關于帶狀皰疹后神經痛患者的"日常生活的滿意度"，通過給予 鹽酸丁丙諾非片，回答為"熟睡"、"情緒非常好"、"情緒良好"、"相當愉快" 的患者比例提高，觀察到明確的改善傾向。
以上的結果證實了含有鹽酸丁丙諾非的制劑對于神經性疼痛中特別 是帶狀皰疹后神經痛具有極優異的治療效果。
產業上的可利用性
本發明的帶狀皰疹后神經痛的治療用片劑可以極有效地治療至今沒 有真正有效的治療方法的帶狀皰疹后神經痛。因此，本發明片劑長期作為 特別是使老年人痛苦的帶狀皰疹后神經痛的治療藥在產業上極為有用。
權利要求
1、一種帶狀皰疹后神經痛治療用片劑，其特征在于，其含有鹽酸丁丙諾非，并具有由速釋層與緩釋層構成的雙層結構，并且貼附于口腔粘膜。
2、 如權利要求1所述的帶狀皰疹后神經痛治療用片劑，其中，所述緩釋層含有鹽酸丁丙諾非、聚乙烯吡咯烷酮或它的藥學上允許的鹽、聚丙烯酸或它的藥學上允許的鹽、以及碳酸氫鈉。
3、 如權利要求1或2所述的帶狀皰疹后神經痛治療用片劑，其中，緩釋層中，聚乙烯吡咯烷酮或它的藥學上允許的鹽相對于聚乙烯吡咯烷酮或它的藥學上允許的鹽與聚丙烯酸或它的藥學上允許的鹽的總量的比例為5質量％以上、95質量％以下。
4、 如權利要求1~3中任一項所述的帶狀皰疹后神經痛治療用片劑，其中，緩釋層中，碳酸氫鈉相對于聚丙烯酸或它的藥學上允許的鹽的比例為7.0質量％以上、7.5質量％以下。
5、 一種帶狀皰疹后神經痛的治療方法，其特征在于，將權利要求1~4中任一項所述的帶狀皰瘆后神經痛治療用片劑貼附于患者的口腔粘膜。
全文摘要
本發明的目的在于提供用于治療帶狀皰疹后神經痛的片劑以及使用該片劑的帶狀皰疹后神經痛的治療方法。本發明的帶狀皰疹后神經痛治療用片劑的特征在于，其含有鹽酸丁丙諾非，具有由速釋層與緩釋層構成的雙層結構，并且貼附于口腔粘膜上。
文檔編號A61K31/485GK101631550SQ200880005858
公開日2010年1月20日 申請日期2008年3月14日 優先權日2007年4月2日
發明者土居信吾, 宮坂忠與, 川添祥一, 椋木史典, 田中修一, 福野拓司, 荒木宏昌, 館盛寬 申請人:東洋紡織株式會社;扶桑藥品工業株式會社