專利名稱：：殼聚糖提高指甲生長速率的用途的制作方法200880004990.9殼聚糖提高指曱生長速率的用途本發明涉及殼彩瞎、殼聚糖衍生物和/或其生理學可接受的鹽提高指曱生長速率的用途及其用于指甲生長^U臺療的用途。本發明進一步涉及殼聚瞎明顯縮短指甲病、指甲營養不良或其它指甲病況的特異療法時間的用途。
背景技術：
：指曱是由角質^M織制備的皿附件，是一種基于死亡的角化細胞并由角蛋白-試的材料，角蛋白是一種富含石i^^l(J^和s-s鍵的蛋白。指甲生長4^的口袋樣凹陷處，',處于手指和腳趾的末端頂部的4^Ji。用于指甲板的指曱材料的形成首^jj見為從曱母質中擠出，曱母質是一種占據指曱組端至新月的下部的特^i且織。母質的最近端laiU^供了指甲背部表面的角化細胞。這些通常提供有光澤的表面。當該母質被疾病所改變或指甲表面遭受創傷時，這一光澤會消失。曱母質區域接近曱床，通過它指曱板牢固地附著于曱床。甲床是處于甲^^指R間的表t的背側區域。指甲板的生長速率，例:in^過其游離緣的"j^復的增長，取決于曱母質中的指曱細IW生的程度。在那里形成的細^#料分化為板樣角質結構，它被被動地推向遠端方向，指曱4i且織的整個生命周期不斷地生長，生M率在老年時期和在如外周循環受損、指曱感染、#^病甲以及其它指甲疾病的一定條陣下會減少。老年人的指甲變化主要涉及減少組織修復以;sja端指間關節的炎癥性或變性性改變。這些影響同縱向指甲生M率的減少、指甲板變薄以及縱脊增強有關。老年AJf止曱的厚度和^tiL生著變化并iL^要歸因于外周循環的變化。具有i^Ut觀的指曱應該AiW、彎曲、沒有^^f級泉，并且應當沒有空洞或lt^。處于不好狀況下的指曱對個人可肯暖十分有害的，如^^皮忽^L可以引起慢性感染，并同長麟續的彭L^病痛相關。值得注意的是，它們可負M皮i人為^l社會問^l和/或職業病。由于尤其指曱但^;1也包才舌A1:曱持續地同環境才妄觸，它們容易遭受大量較小的并對時較大的創傷，指甲平均每月增加的")^L在1-3mm之間，并膽了4^^卜，循環和特殊疾病、飲妙生理應激可以影響這一數值。據^U1優勢手的指甲生長的更決。趾曱明顯比指曱生長的更隻，因此當拇指指曱需要6個月去完成再生長時，大腳趾甲或其它腳趾曱需要至少12個月用于它們的完全再生長。指甲生"^在曱癬和其它指曱病的治療方面^，J關鍵作用，因為^:指曱完全再生長是每個治療方案首輛究終點的^分.因此，可以增加指曱生長的因素可肯化縮短指甲病的治療方面有決定性的作用。在^4頁域，殼^t衍生物如羥g殼^^/或^i^殼^^皮稱為7j^性薄膜形成劑。它們的用途例如在EP1303249中被公開，它公開了含有至少一種M菌藥的指曱油組^稱，以^WO2004/112814中被/iHf，它/》奇了一種基于來自木lMr的一種草^^^同羥丙基殼,組合的指曱重構組^^，其用作薄膜形成劑。殼聚糖作為薄膜形成劑的用途也在WO2006111426和W02007042682中/z^f;殼麟的用途H^/iHf在Wenk，MyfungarNagellak，Haut，ViavitalVerlag，Essen，德國，15巻，7期，2004,307-308頁；R畫8114;EP10679383;Monti等，DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,2005，美國，31巻，l期，2005,11-17頁;WO03051376中。現在已經發現可以通過含有殼,或殼聚糖衍生物產品單獨或同一種或多種活性成分聯合用于指曱板以^ii指甲的生長。發明描述本發明的目的表示為殼聚瞎、殼聚糖衍生物和/或其生理學可接受的鹽用于^ii指曱生長的用途。優選的殼聚糖衍生物為水溶性的并且選自分子量高于50000Da，優選100000至500000Da的M多糖殼彩瞎；在它們中間有羥g殼聚糖，例如羥丙基殼聚糖，以;sjt:^^^i^基殼彩瞎。更詳細地，它表示為不^例如曱癬、4^病曱、扁平苔癬或特應性皮炎的指曱病Ht^曱營養不良和糾原因的指甲生長^L的治療中，殼聚後、殼聚糖衍生物或其生理學可接受的鹽用于^^ii指甲生長的用途。以指曱膠、霜劑、軟骨劑、艦、洗劑i^J包劑的形式，含0.1至10wtA更優選0.2至5wt.%，最皿0.3至2。/。殼,的殼聚糖或殼聚糖衍生物液M5半固體制劑當有則'J地用于指曱表面時適用于^ii指曱生長。藥物組^將才M^常M^^MM合適的賦形劑以及藥學可接受栽體制得，并且可以含有、結—種或多種具有互補或無^口何^"有有用活性的活性成分。可以用在組楊中同本發明殼^l組合的活性物質包括斜p艮于趙類固醇、抗牛皮癬劑、免疫抑制劑、絲菌藥物、防腐劑、濕潤劑和/或指曱強化藥物。先資類固醇的例子包括21-乙酸孕烯醇酮、阿lUt^或它的二丙酸鹽、阿爾孕酮、安西奈德、倍^^M^或它的二丙酸鹽、倍#*^及其鹽、包4舌例如苯甲酸"^Mt^、二丙酸^fiMo^、^f^Mo^^酸鈉、^f^MM^^酸鈉和醋酸^^M^以及^M^^戊酸酯；氯^索或它的丙,、氯可托龍戊酸酯、氬化可的松及其鹽、包括例如醋^H化可的松、丁酸氫化可的水》、氬化可的*〉環戊丙酸酯、磷酸氫化可的松、氫化可的松磷酸酯鈉、氫化可的松^自酸鈉、叔丁醋^JL化可的和戊酸氫化可的松;醋酸可的術〉、地^"德、去羥米松、地^^M^及其鹽，例如醋^ik肖酸鈉；雙醋二iii^、醋酸氟氫可的松、M縮松、氟餘^、醋酸氟輕l^、IUIi龍、丙酮縮氟il^龍、氯氟^^、曱羥松、甲iJt^及其鹽、例如醋g、^自酸鈉；#^莫>|0^、醋^t^jo^、^^MPL其鹽、例如醋^、二乙J^乙酸鹽、磷酸鈉、琥詢酸鈉、叔丁乙酸鹽、三曱基醋酸鹽；潑尼松、曲安西龍及^^t生物、曲安奈德、苯曲安奈德、醋酸曲安西龍、己曲安^^"德。抗牛皮褲藥的例子包拾蒽衍生物，例如地蒽斷4Hf脂素類，4"甲沙絲曱氧沙林；維生素D3類似物，像骨^R^醇，卡泊三醇或他卡西醇；維生素a酸類，像似L羅汀，阿曲汀或阿維a酯；富馬^5L其酯，例如單甲基酯、二曱基酯。免疫抑制劑的例子包括環魂素、他克莫司、吡美莫司和西羅莫司。M菌藥的例子包括l-羥基-2-p比劃同^^^以及似門的鹽，例如環p比酮、利洛p比司、吡羅克酮、環吡S同胺；咪喳類衍生物以及它們的鹽，例如克霉喳、錄峻、異康喳、酮康喳、錄峻、絲喳、絲千哇、芬替康妙奧昔康哇；多烯類衍生物和它們的鹽，例:^^霉菌素、那贈素和兩性霉素；烯丙胺類衍生物和它們的鹽，例如萘替芬和特tt^;三喳類衍生物和它們的鹽，例如HJ:峻、伊曲康哇、特康#^^康哇；嗎##^"生物和它們的鹽，例如在US-A-5，120,530中公開的阿莫羅芬和p械類；灰黃霉素和相關^^物，例如灰黃霉素；十一烯酸和它的鹽，*^地，十一烯酸的鋅鹽和鈞鹽；M酯和它的鹽；以及^J^^t和它的鹽。絲菌藥也可以選自天然材料來源，尤其是植物提絲。這些提絲的例子包括油(互葉白千層)、熏絲油(薰4)以及糾的葉提絲(印度楝樹)。防腐劑的例子包括潔爾滅、芐索氯銨、西曲溴銨、氯己定、地全氯銨、三氯卡班、三氯生、7K楊酸、苯曱酸以及它們的鹽、對羥苯甲酸以及它的酯。才峰本發明制糾到的組楊的例子包括指甲膠、霜劑、軟骨劑、艦、洗劑i^^包劑，任意地應用于指甲表面或處于半閉合或閉合治療之下。本發明的藥物組合物以及用途現在將通過下面的實施例進行更充分的描述。然而，應該注意到所述實施例是以^M兌明但并非限制的方iC^出。實施例1制名^具有下列wt./wt.MJ^的溶氣1.純凈7jc21.0%2.乙醇73.0%3.乙酸乙酯4.0%4.羥丙基殼麟(HPCH)1.0%5.十yXgft六醇^^1-0%通過^^I帶有辦器的閉式絲制絲到該制劑。^it一絲中加入乙醇、去離子水和乙酸乙酯以形成混合物。其后，加^^十/,十六醇混合物。最后，加入雍丙基殼^l并且將制得的混^攪拌24小時或直到溶解。獲得的組*甚^^長期^#后#^有發#均質的夕卜觀。^卜，當用于指曱時，該液體可以形成非梧t沐舉H的薄膜，它可以牢固地附著于指曱表面。實施例2進行一^Hh改性、tb^性的臨輛究以^H艮提實施例1所迷的溶^t健康志愿受絲指曱的生長^i^t能以;SJ^的^H生。該實驗以單中心進行，在M病學對照下i^f亍4周的治療。具體而言，才M^隨才A^擇的名單以及遵循研究者的指令，將該研究產品一天一次用于左或右手的5個指曱；在絲診斷期間，研究者指定每個包括的受財的研究產品應用側。另"H^手的指甲^t^H樹照區域(狄理的指甲)。^i^期間，i^f亍下列隨訪絲TOa(產口口溯前)^M^長診斷TOb(T0a3A^)最終診斷T4a(治療25A^)最終54長診斷T4b(4周治療結束時)。該研究在22^i^愿受試者中進行(1個男性和21個女性)，已經得到他們的知'lfi午可，年齡處于1850的范圍(平均華除=43)。所有的受^如^治療方案指導的那樣結束皿。^9f究期間沒有發生可育樹測試結果產生干擾的重要事件。數據處艦過描逸〖沐棘性分析進行。該產品的活性以絕對值和相對于非治療對照區域的相對術語進行表達。具*，如下所示進行實驗數據的統計分析治療和非治療指甲相對于J^條件的T4結果的t誠(Studentt檢驗)。治療指甲相對于非治療指甲時間對時間的t嫩(方差分析)。比較治療和非治療手的拇指指曱的數字圖像來測定每個受試者的指甲生長狄(mm/^)，在^i^糾(TOavsT0b)和實麟祐(T4avsT4b)進行。所獲得的結^^明研究產品決定了指曱生長it^在統計學上對應于15%(從0.071mm/天的^5出平均值至0.082的最^均銜的^增加(Studentt檢驗p<0.01vsTO)。非治療指甲突出變現為指甲生長itjy殳有變化；在TO和T4時所獲得的實際平均值為0.075咖/天。除了指甲生"jfci^變的增加外，曱光滑度的重要增加在治療指甲組與對照的非治療指甲財比中也測量到有錢性。ith^卜，該治療耐受性非常好并JU殳有報告副作用。實施例3制^^具有下列wt./wt."/^iL^的:^:1.純凈水13.0%2.乙醇73.0%3.環吡酮8.0%4.乙酸乙酯4.0%5.羥丙基殼絲(HPCH)1.0%6.十/vif十六醇;^^1.0%翔務通過^^帶有餅器的閉式絲制"l4f到該制劑。4邊一絲中加入乙醇、去離子水和乙酸乙酯以形成混合物。其后，加入十/^十六醇混#和環吡酮。最后，加入幾丙基殼纖并且將制得的混綠攪拌24小時或直到溶解。獲得的組^甚J^長期^4后^"有登清和均質的外觀。itW卜，當用于指曱時，該液體可以形成非粘4沐彈性的薄膜，它可以牢固地附著于指甲表面。實施例4在對患有皮膚癬菌所引起的甲癬的患者進行對照臨^f究的框架下測射艮據實施例3(命名為P-3051)和l0I作魏劑)所ii^的指曱生長^^^:能。該研究為多中心、隨機、長期、雙盲/盲目*、平^^且、三組如在實施例3中的P-3051絲，含有作為ia^部分的羥丙基殼IW以及作為活性絲菌藥的環吡酮；如在實施例1中的安慰劑溶液，含有作為組成部分的羥丙基殼聚糖，但沒有任何活性抗真菌藥，以及作為參考的來自美國市場的指甲膠(Penlac)，含有作為抗真菌藥的8%環吡酮以及作為其它成分的水、異丙醇、單酯樹脂。參考'il^與受試P-3051'溶液的不同在于在參考溶泉中不含有殼彩瞎。4^P的467名患者在P-3051、參考產品和，劑中以2:2:1的比率隨才;i^分配。似門經過4-8周的準絲，48周的治療以及12周的隨訪。在效食樹究終點中，在治療和隨訪期間測量轉陰的真菌培養物、有>90°/。干凈指曱的患者百分比、健康指曱的生長速率。iM:指甲的生^4率為一種M，其中抗真菌效力和指甲生長^i^t力超ij特殊的作用，如所期望的那樣，P-3051和參考產品對真菌發現物直^^法的作用是相類似的，治療結束時約有90%轉陰的真菌培#^。轉陰的真菌培絲的比率在安慰劑組中^^較低(70W，并JUt—結果^l預料中的。結果以指甲生M率的方iU^1中進e^t述。表l:分別使用P-3051,—種含有8%環吡酮以及1%羥丙基殼聚糖的指曱膠；安慰劑，一種含有1°/。羥丙基殼絲的指甲膠；參考產品Penlac，一種含有8。/。環p比酮的指甲膠^f究治療期間的^^指甲生長速率。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>含有8。/。環吡S剛^f含殼聚糖的市售參考物在治療24、36和48周時，有健康指甲生長的持續增加。含有羥丙基殼^ll但不含活性抗真菌藥的安慰劑類似于市售參考物^WL出^^指曱生長的持續增加。正如所認為的那樣，含有殼^t^8。/。環他酮(活性絲菌藥)兩者的P-3051明顯比市售參考物Penlac⑧在健康指甲生長速率方面更具活性。可以得出這樣的結論，^f娥實施例3制得的P-3051的^t^中，殼,的存^t指甲生M^^有直接的作用，改善了抗真菌藥在^m指曱生長方面的作用。實施例制^^具有下列wt./wt.yjJL^的M:1.純凈K29.375%2.乙醇96°70.0%3.布絲德0.025%4.羥丙基殼,(HPCH)0.5%105.Peg-40氫化I^由0.1%徘如同實施例1和3,該制劑通it^入幾丙基殼旨ft為最終成^HW24小時或直JJ^制^4f到。實施例6制4^具有下列wt./wt.y^a^的溶氣1.丙二醇13.0%2.異丙醇82.497%3.骨^ft^醇0.003%4.乙酸乙酯4.0%5.殼緣0.5%餅將殼絲溶入丙二醇，船加"前已經溶于異丙醇的骨^^醇。然后加入乙酸乙酯并JLlt^W所得到的濕^;直J^解。實施例7進行一^Nf放性、tb^性的臨輛究去"W艮悟實施例3得到的溶液對24名絲男性志愿受錄指曱的生長^i^t能，受財4^為21-40歲(平均31.8士標準差4.6歲)并已經得到似門的知情同意。^it-H^中，將才娥實施例3得到的溶液的指甲生長^i^t能與作為參考的市售指甲膠(羅每樂-法國)的效能進行比較，市售指甲膠含有下列成分阿莫羅芬HC15.574%，甲基丙烯酸(metachrilicacid)共聚物，三醋酸甘油酯，乙酸丁酯，乙酸乙酯，乙醇。試驗與參考產品隨機自行施用于任意手的所有手指甲上28天。通ii^'J子一天一次iiM^I該"iW^產品；通過^J1軟骨刀，如^^人可的標^###周兩次使用市售參考產品。"^^與參考產品兩者均在晚間^^。在應用^-^^產品前，指導受錄用清7jc^月a4清'細l']的手并正確地干燥；在應用4^"參考產品前，受試者必須用帶有異丙醇的拭子除去先前的產品涂層。ii使用與實施例2相同的時間和方法^h所m的指甲生長活性。所得到的結^明##實施例3得到的試驗M決定了指甲生長it;l在統計學Ji^輛加(Studentt檢驗p<0.01vsTO)iiJ，J34%(從O.094mm/天的J^出平均僻，j0.126的最^f均銜。正樹目反，應用了參考指曱膠的指甲的生")^J^(0.104咖/幻到微的結束(0.117ram/天，不顯著)并沒有4艮明顯的區別。實施例8制^fr有下列wt./wt.^JL^的溶氣1.丙二醇2.異丙醇3.乙酸乙酯13.0%82.5%4.0%0.5%條將殼緣溶入丙二醇，^^加入異丙醇和乙酸乙酯并且餅所得到的〉^^物直至溶解。實施例9進行一^N^放性、tb^性的臨輛究去"W^^實施例8得到的i^W6名錄男'1^悉愿受絲指曱的生長^^1能，受絲械為22-40歲(平均32.2土標準差7.9歲)并已經得到似門的知情同意，^it""^中，在睡覺前晚間，將根據實施例8得到的溶液的指曱生長^i^L能隨機地自行施用于一只手所有手指甲上28天。在實施^^Ci^前，指導受財用清J^^&4清'細n的手并Jt^角地干燥。使用與實施例2相同的時間和方法^H^所皿的指甲生長活性。未治療的手指曱作為參考指甲。所得到的結勒t^在圖1中。根悟實施例8得到的試驗^^決定了指曱生長i4JL在統計學上顯著增加(Studentt檢驗p<0.01vsTO)達到48%(從0.083ran/天的^f出平均值到0.123的最^f均銜。正樹目反，作為參考的未治療指曱的生"^MJ^(0.087ram/A)到微的結束(O.081mm/^)并沒有很明顯的區別。權利要求1.用于促進指甲生長速率的殼聚糖、水溶性殼聚糖衍生物和/或其生理學可接受的鹽。2.才^^W漆求1所迷的水溶性殼l^t衍生物，其為絲多糖殼,。3.才^^要求2所述的《|^多糖殼聚糖，其特征在于具有高于50000Da的襯量。4.才^t^'J要求2所述的M多糖殼彩瞎，其特征在于具有100000至500000Da的^f量。5.才條;M'J要求2所迷的^多糖殼銜瞎，其為羥烷基殼聚糖。6.才N&^U，J要求5所述的羥烷基殼彩瞎，其為羥丙基殼聚瞎。7.才N^U怯求2所述的絲多糖殼賺，其為^^殼絲。8.才NI上述任一項權利要求所述的殼，、7JC溶性殼聚糖衍生物和/或其生理學可接受的鹽，其與一種或多種活性成分聯合給藥。9.才Mt上述任一項權利要求所述的殼彩瞎、7JC溶性殼聚糖衍生物和/或其生理學可接受的鹽，其中所ii^性成分^于指甲病的治療，10.4N^U,]要求9所述的殼，、7jc溶性殼聚糖衍生物和/或其生理學可接受的鹽，其中指曱病選自指甲感染、#^病甲、指甲的扁平苔癬、指甲的特應性皮炎、曱營養不良、指甲撕脫傷。11.4財斜5U，要求9所述的殼，、水溶f生殼聚糖衍生物和/或其生理學可接受的鹽，其中所g性成M自皮質類固醇、抗牛皮癬劑、免疫抑制劑、抗真菌藥物、防腐劑、濕潤劑和/或指甲強化藥物。12.4Nt上迷^-"項^^要求所述的殼，、水溶f生殼^l衍生物和/或其生理學可接受的鹽，其^部給藥。13.才^^U，要求12所述的殼,、M多糖殼^l^/或其生理學可接受的鹽，其任意^fe用于指曱表面或處于，閉或封閉治療之下。14.才娘WJ要求12所述的殼雑、7條〖生殼^t衍生物和/或其生理學可接受的鹽，其通類部制劑的形錄藥。15.^^;)5U'j要求12所述的殼彩瞎、水溶性殼聚糖衍生物和/或其生理學可接受的鹽，其中所述制劑為指甲膠、噴霧劑、霜劑、軟骨劑、皿、洗劑或想包劑。16.才^^U'澳求12所述的殼彩瞎、水溶性殼聚糖衍生物和/或其生理學可接受的鹽，其中所述制劑的殼聚糖、M多糖殼^t^/或其生理學可接受的鹽的^f^目對于制劑總重量為0.1至10wt.%。17.才N^5U'J要求12所述的殼,、水溶性殼聚糖衍生物和/或其生理學可接受的鹽，其中所述的殼，、M多糖殼^WV或其生理學可接受的鹽的^*4目對于制劑總重量為0.2至5wt.%,18.才M^UN要求12所述的殼彩瞎、水溶法殼聚糖衍生物和/或其生理學可接受的鹽，其中所述的殼彩瞎、M多糖殼^l^/或其生理學可接受的鹽的^*4目對于制劑總重量為0.3至2wt.%。全文摘要本發明涉及殼聚糖、殼聚糖衍生物或其生理學可接受的鹽提高指甲生長速率的用途。本發明進一步涉及殼聚糖在指甲病、指甲營養不良或其它指甲病況中促進指甲生長速率的用途，以明顯縮短所述指甲病、指甲營養不良或其它指甲病況的特異療法的時間。文檔編號A61K31/722GK101663039SQ200880004990公開日2010年3月3日申請日期2008年2月7日優先權日2007年2月14日發明者M·費德瑞克申請人:波利化學公司