專利名稱：診斷的和治療的環氧合酶-2結合配體的制作方法
背景技術：
本發明大體上涉及用作金屬藥物診斷或治療劑的金屬螯合的綴合物。
金屬藥物診斷和治療劑在生物和醫藥研究以及診斷和治療過程中的應用日益增加。通常，這些藥物包含放射性同位素或順磁性金屬，其在引入受試者后，在所選的特定器官、組織或骨骼結構聚集。當該過程的目的是診斷時，可通過多種方式制得描述放射性同位素或順磁性金屬體內分布的圖像。檢測的放射性同位素或順磁性金屬的分布和相應的相對強度不僅指示被靶向的組織占據的區域，而且也可指示受體、抗原、畸變(aberrations)、病理狀態等的存在。當該過程的目的是治療時，該藥物通常包含放射性同位素且該放射性藥物向局部位點遞送一定劑量的輻射。
根據感興趣的靶器官或組織和所需的診斷或治療過程，可使用一系列金屬藥物藥物。一種常用形式為包含放射性或順磁性金屬、用于將綴合物靶向至特定器官或組織位點的載體試劑、和用于將金屬化學連接至載體的連接基的綴合物。在這些綴合物中，金屬通常以配位絡合物的形式與綴合物相連，更典型為大環螯合物的形式。參見，例如，Liu，美國專利6,916,460。
發明內容
本發明的幾個方面中提供用于診斷和治療步驟的綴合物。有利地，該綴合物易于聚集在表達環氧合酶-2(COX-2)的具體器官、組織或骨骼結構中，且非特異結合至非靶組織的風險減少。相對于正常水平的表達，在導致COX-2過表達的疾病中，結合至過表達COX-2的組織和器官的綴合物的量比結合至表達正常水平的COX-2的組織和器官的量更多。因此，疾病存在的診斷可通過識別相對于正常組織具有更高結合濃度的位置而進行。而且，在對放射治療有響應的與COX-2的過表達相關的疾病中，可向患者給藥具有治療放射性同位素的綴合物，該綴合物選擇性結合至疾病組織或器官并提供集中劑量的輻射。
因此，簡言之，本發明涉及綴合物，該綴合物包含用于將綴合物靶向至表達COX-2的生物組織或器官的載體、金屬配位部分和將金屬配位部分化學連接至載體的連接基。
本發明進一步涉及用于診斷或治療與COX-2的過表達相關的癌癥或其它疾病的方法。該方法包括向受試者給藥綴合物，該綴合物包含用于將綴合物靶向至表達COX-2的生物組織或器官的選擇性COX-2靶向載體、金屬配位部分、被金屬配位部分絡合的放射性或順磁性金屬、和將金屬配位部分化學連接至載體的連接基。該綴合物結合至COX-2過表達的位點，然后癌癥被診斷或接受治療量的輻射。
本發明進一步涉及用于制備金屬藥物(metallopharmaceutical)的試劑盒。該試劑盒包含用于檢測或治療癌癥的診斷或治療方法的綴合物，該綴合物包含用于將綴合物靶向至過表達COX-2的生物組織或器官的載體、金屬配位部分、被金屬配位部分絡合的金屬、和將金屬配位部分化學連接至載體的連接基。
本發明另一方面包括治療與前列腺素的表達相關的腫瘤的方法。該方法包括向患者給藥一定量的綴合物，該綴合物包含連接至金屬配位部分的選擇性COX 2靶向載體，該金屬配位部分螯合放射性同位素。該選擇性COX-2靶向載體結合至腫瘤位點且減少COX-2-來源的前列腺素的表達，其中給藥該綴合物得到的COX-2-來源的前列腺素表達的減少大于給藥非綴合的COX-2抑制劑和外部放射治療的組合治療得到的COX-2-來源的前列腺素表達的減少。
本發明其它方面部分是明顯的，部分將在下文指出。
優選實施方案的詳細描述 本發明提供可快速與金屬形成配位絡合物的綴合物，其用于診斷或治療的金屬放射性藥物，或磁共振成像造影劑。該綴合物也可作為雙官能螯合劑(BFC′s)用于將金屬離子連接至選擇性COX-2靶向載體，有時稱為生物分子，其在體內結合至表達COX-2的組織型或器官。本發明的靶-特異性金屬藥物用于例如，通過磁共振成像或閃爍照相術診斷癌癥或相比于正常組織特征為COX-2過表達的其它疾病。
通常，本發明的綴合物包含選擇性COX-2靶向載體和金屬配位部分，該選擇性COX-2靶向載體和金屬配位部分直接或間接共價連接至連接基團。類似和獨立地，該連接基團也可通過一系列原子直接鍵合至金屬配位部分，或間接鍵合至金屬配位部分。
按照圖式，本發明包含生物定向載體、連接基和金屬配位部分的綴合物相應于式A (COX-2)——L——金屬配位部分 (A) 其中 COX-2為選擇性COX-2靶向載體， L為連接基，和 金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分。
在組合中，該連接基將該選擇性COX-2靶向載體共價連接至金屬配位部分。
在用于診斷和治療過程前，相應于式A的綴合物與金屬絡合以形成本發明的金屬藥物診斷或治療劑。
該綴合物可在診斷或治療過程中向患者給藥。該COX-2靶向載體結合至表達COX-2的組織或器官。一旦結合，患者可被成像以確定順磁或放射性同位素金屬在患者中的聚集濃度。相對于正常或健康組織增加的濃度是COX-2過表達的指示，且可為疾病狀態(例如，癌性腫瘤)的存在和位置的指示。而且，通過觀察具有相對大量的結合綴合物的區域的相對大小，醫生可以確定癌性腫瘤或疾病組織或器官的相對大小和形狀。可用本發明的綴合物診斷或治療的疾病的實例包括，但不限于，癌癥，例如，骨癌、腦癌、乳腺癌、結腸癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌和甲狀腺癌；與COX-2過表達相關的其它疾病。
一旦患者被診斷為患有癌癥或與COX-2過表達相關的其它疾病，該患者可通過給予本發明的綴合物而治療，該綴合物中治療放射性同位素配位至金屬配位部分。類似于診斷性綴合物，該COX-2靶向載體結合至表達COX-2的組織或器官。因為該綴合物結合至相對正常組織大量過表達COX-2的組織或器官，集中治療劑量的輻射被給予至癌癥或疾病位點。
選擇性COX-2靶向載體 如上所述，本發明的綴合物包括選擇性COX-2靶向載體，也稱為生物分子，其將綴合物導向表達COX-2的靶向組織或器官。目前優選的選擇性COX-2靶向載體包括由在給定國家負責審核和批準藥物使用的管理機構批準的人用藥物的COX-2抑制劑。例如，在美國本發明的綴合物中用作選擇性COX-2靶向載體的優選COX-2抑制劑為Food and Drug Administration(FDA)批準的COX-2抑制劑。在歐洲使用的綴合物中用作選擇性COX-2靶向載體的優選COX-2抑制劑為由European Medicinal Evaluation Agency(EMEA)批準的人用藥物的COX-2抑制劑。
在一個實施方案中，該選擇性COX-2靶向載體為具有式(B)的三環COX-2抑制劑
其中A為五-或六-元環， 各個Z獨立地為H、低級烷基、羥基、羥基烷基和鹵素， 各個Y獨立地為H、低級烷基、羥基、烷基氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基和苯基，和 n為0-3。
在選擇性COX-2靶向載體的具體實例中，A為吡唑基或呋喃酮環以產生取代的吡唑基或取代的呋喃酮苯磺酰胺化合物。
在其它實例中，所述選擇性COX-2靶向載體為具有式(B)的三環COX-2抑制劑，其中A為選自部分不飽和或不飽和的雜環和碳環的五-或六-元環，該環任選被一個或多個選自烷基、鹵素、氧代基團和烷氧基的基團取代。
本發明一個實施方案包括相應于式(C)的綴合物
其中 A、Y、Z和n如上對具有式(B)的三環COX-2抑制劑一樣定義， 金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分，和 L為連接基，將A部分共價連接至金屬配位部分。
本發明的一個綴合物包括塞來考昔作為選擇性COX-2抑制劑，其中包含塞來考昔部分，連接基和金屬配位部分的綴合物相應于式(D)
其中 金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分；和 L為連接基，其將選擇性COX-2靶向載體共價連接至金屬配位部分。
在另一實施方案中，所述選擇性COX-2靶向載體包括具有式(E)的稠合多環COX-2抑制劑
其中R1為低級烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基或鹵代烷基， n為0-3，和 Z1為碳或氮，其中該選擇性COX-2靶向載體為吲哚(當X為碳時)和苯并咪唑(當Z1為氮時)。
包含式(D)的稠合多環COX-2抑制劑的本發明綴合物的一個實例相應于式(F)
其中 R1、Z1和n如上對具有式(D)的稠合多環COX-2抑制劑一樣定義， 金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分，和 L為連接基，其將選擇性COX-2靶向載體共價連接至金屬配位部分。
在另一實施方案中，該選擇性COX-2靶向載體為具有式(G)或(H)的稠合多環COX-2抑制劑
其中 R2為H、低級烷基、鹵素、鹵代烷基、烷硫基、烷氧基、芳基烷基、環烷基、苯基或烷基磺酰基， R3為H、低級烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氨基、硝基、磺酰胺基(sulfonamide)或甲酰胺基(carboxamido)， n為0-3，和 Z2為O、S、NR4或CR5R6，其中R4為H、低級烷基、芳基、烷基羧酸、芳基羧酸、烷基磺酰基、芳基亞硫酰基、芳基磺酰基或磺酰胺基，且R5和R6每個獨立地為H、低級烷基、低級烷基-苯基、鹵代烷基、鹵素或烯基。
含式(G)和(H)的稠合多環COX-2抑制劑的本發明的綴合物的實例相應于式(I)和(J)
其中 R2、R3、R4、R5、R6、Z2和n如上對具有式(F)的稠合多環COX-2抑制劑一樣定義， 金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分，和 L為連接基，其將選擇性COX-2靶向載體共價連接至金屬配位部分。
當Z2為O時，所述選擇性COX-2靶向載體為苯并吡喃；當Z2為S時，所述選擇性COX-2靶向載體為苯并噻喃；當Z2為N時，所述選擇性COX-2靶向載體為喹啉；且當Z2為C時，所述選擇性COX-2靶向載體為萘基。
COX-2靶向載體的其它實例包括衍生自選擇性COX-2抑制劑的綴合物，該選擇性COX-2抑制劑如塞來考昔(celecoxib)(即，4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)；西米考昔(cimicoxib)(即，4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺)；地拉考昔(deracoxib)(即，4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)；伐地考昔(valdecoxib)(即，4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯磺酰胺)；羅非考昔(rofecoxib)(即，4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮)；艾托考昔(etoricoxib)(即，2，3’-聯吡啶，5-氯-6’-甲基-3-[4-[甲基磺酰基]苯基]；或[2]5-氯-6’-甲基-3-[對-[甲基磺酰基]苯基]-2，3’-聯吡啶)；美洛昔康(meloxican)(即，4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物)；帕瑞考昔(parecoxib)(即，N-[[對-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺)；4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺；2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-環戊烯-1-酮；N-[2-(環己基氧基)-4-硝基苯基]甲烷磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-5-乙基-苯乙酸；(3Z)-3-[(4-氯苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]亞甲基]-二氫-2(3H)-呋喃酮；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；羅美昔布(lumiracoxib)(即，[2-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-甲基苯基]乙酸)；或其任意藥學可接受的鹽、酯或前藥。
本發明的綴合物也包括含本領域已知的選擇性COX-2抑制劑的綴合物。選擇性COX-2抑制劑公開于，例如，Abbott Laboratories的美國專利號5,681,842，5,750,558，5,756,531，5,776,984和WO 97/41100，WO 98/39330，WO99/10331，WO 99/10332和WO 00/24719；Algos Pharmaceutical Corporation的WO 98/50075，WO 00/29022和WO 00/29023；和Almirall Prodesfarma S.A.的WO 99/15205；和AMBI Inc.的美國專利號5,980,905；和AmericanCyanamid Company的美國專利號5,945,538；和American Home ProductsCorporation的美國專利號5,776,967，5,824,699，5,830,911和WO 98/04527和WO 98/21195；和Angelini Richerche S.P.A.Societa Consortile的WO98/22442；Astra Pharmaceuticals Ltd.的美國專利號6,046,191和WO 99/18960和WO 00/00200；Board of Supervisors of Louisiana State University的美國專利號5,905,089；Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft MBH的WO 97/13767；Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha的WO 98/57924和WO99/61436；Cornell Research Foundation Inc.的WO 00/13685；The Du PontMerck Pharmaceutical Company的WO 96/10021；E.I.Du Pont de Nemours andCompany的EP 0 087 629 B1；Euro-Celtique的WO 99/13799；FujisawaPharmaceutical Co.Ltd.的美國專利號5,134,142和WO 91/19708，WO97/13755，WO 99/15505，WO 99/25695和EP 0 418 845 B1和EP 0 554 829 A2；G.D.Searle & Co.的美國專利號5,344,991，5,393,790，5,434,178，5,466,823，5,486,534，5,504,215，5,508,426，5,510,496，5,516,907，5,521,207，5,563,165，5,580,985，5,596,008，5,616,601，5,620,999，5,633,272，5,643,933，5,668,161，5,686,470，5,696,143，5,700,816，5,719,163，5,753,688，5,756,530，5,760,068，5,859,257，5,908,852，5,935,990，5,972,986，5,985,902，5,990,148，6,025,353，6,028,072，6,136,839和WO 94/15932，WO 94/27980，WO 95/11883，WO95/15315，WO 95/15316，WO 95/15317，WO 95/15318，WO 95/21817，WO95/30652，WO 95/30656，WO 96/03392，WO 96/03385，WO 96/03387，WO96/03388，WO 96/09293，WO 96/09304，WO 96/16934，WO 96/25405，WO96/24584，WO 96/24585，WO 96/36617，WO 96/38418，WO 96/38442，WO96/41626，WO 96/41645，WO 97/11704，WO 97/27181，WO 97/29776，WO97/38986，WO 98/06708，WO 98/43649，WO 98/47509，WO 98/47890，WO98/52937，WO 99/22720，WO 00/23433，WO 00/37107，WO 00/38730，WO00/38786和WO 00/53149；Glaxo Group Limited的WO 96/31509，WO99/12930，WO 00/26216和WO 00/52008；Grelan Pharmaceutical Co.Ltd.的EP1 006 114 A1和WO 98/46594；Grupo Farmaceufico Almirall的WO 97/34882；Hafslund Nycomed Pharma AG的WO 97/03953；Hoffman-La Roche AG的WO 98/32732；Japan Tobacco，Inc.的美國專利號5,945,539，5,994,381，6,002,014和WO 96/19462，WO 96/19463和EP 0 745 596 A1；LaboratoriesUSPA的美國專利號5,686,460，5,807,873和WO 97/37984，WO 98/05639，WO98/11080和WO 99/21585；Laboratories Del Dr.Esteve，S.A.的WO 99/62884；Laboratorios S.A.L.V.A.T.，S.A.的WO 00/08024；Merck & Co.Inc.的美國專利號5,585,504，5,840,924，5,883,267，5,925,631，6,001,843，6,080,876和WO97/44027，WO 97/44028，WO 97/45420，WO 98/00416，WO 98/47871，WO99/15503，WO 99/15513，WO 99/20110，WO 99/45913，WO 99/55830，WO00/25779和WO 00/27382；Merck Frosst Canada & Co.的美國專利號5,409,944，5,436,265，5,474,995，5,536,752，5,550,142，5,510,368，5,521,213，5,552,422，5,604,253，5,604,260，5,639,780，5,677,318，5,691,374，5,698,584，5,710,140，5,733,909，5,789,413，5,817,700，5,840,746，5,849,943，5,861,419，5,981,576，5,994,379，6,020,343，6,071,936，6,071,954和EP 0 788 476 B1，EP 0 863 134A1，EP 0 882 016 B1和WO 94/20480，WO 94/13635，WO 94/26731，WO95/00501，WO 95/18799，WO 96/06840，WO 96/13483，WO 96/19469，WO96/21667，WO 96/23786，WO 96/36623，WO 96/37467，WO 96/37468，WO96/37469，WO 97/14691，WO 97/16435，WO 97/28120，WO 97/28121，WO97/36863，WO 98/03484，WO 98/41511，WO 98/41516，WO 98/43966，WO99/14194，WO 99/14195，WO 99/23087，WO 99/41224和WO 00/68215；MerckSharp & Dohme Limited的WO 99/59635；Monsanto Company的美國專利號5,380,738；A.Nattermann & Co.的WO 00/01380；Nippon Shinyaku Co.Ltd.的WO 99/61016；Nissin Food Products Co.Ltd.的WO 99/33796；Novartis A G的WO 99/11605；Nycomed Austria GMBH的WO 98/33769；Ortho-McNeilPharmaceutical，Inc.的美國專利號6,077,869和6,083,969和WO 00/51685；Ortho Pharmaceutical Corporation的美國專利號5,783,597；Oxis InternationalInc.的WO 98/07714；Pacific Corporation的WO 00/10993；Pfizer Inc.的EP 0937 722 A1和WO 98/50033，WO 99/05104，WO 99/35130和WO 99/64415；Pozen Inc.的WO 00/48583；Sankyo Company Limited的美國專利號5,908,858；SmithKline Beecham Corporation的WO 97/25045；Takeda ChemicalIndustries，Ltd.的美國專利號5,399,357；The University of Sydney的WO99/20589；Vanderbilt University的美國專利號5,475,021和WO 00/40087；Wakamoto Pharmaceutical Co.Ltd.的WO 99/59634，其每一個的內容以其整體在此引入作為參考。
連接基 如上所述，該選擇性COX-2靶向載體通過連接基共價鍵合至金屬配位部分。該連接基可包括單原子、原子鏈、化合物、聚合物、脲或任何其它可將選擇性COX-2靶向載體連接至金屬配位部分的基團。
合適連接基的實例包括含烴基或取代的烴基的連接基。
聚合物的實例包括聚亞烷基二醇如聚乙二醇(PEG)、肽或其它聚氨基酸。
其它合適連接基的實例包括含碳水化合物和環糊精的連接基。
本發明合適的連接基的一個實例示于以下，其中在任一端的碳鏈的長度可被縮短或延長
在另一實例中，該連接基包括脲基。
包含脲基的連接基的一個實例相應于式K
其中 S1和S2獨立地為共價鍵或原子鏈，其將脲部分分別共價連接至金屬配位部分或生物定向載體；和 Z3和Z4獨立地選自氫、芳基、C1-7烷基、C1-7羥基烷基和C1-7烷氧基烷基。示例性的Z3和Z4取代基包括氫、C1-7烷基、烷氧基烷基或苯基，優選氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基烷基，且更優選氫。
在一個實施方案中，該連接基不包含任何氨基酸殘基。
該連接基優選設計成有利地影響生物分布和效能以及提供在金屬配位部分和選擇性COX-2靶向載體之間的分離。例如，可選擇連接基以影響綴合物的生物分布，增加或降低血液清除率或指導消除綴合物的途徑。通常，優選連接基為導致適中至快速的血液清除率和增加的腎臟排泄的連接基。
當該連接基包括原子鏈時，該鏈可為直鏈的、支鏈的、環狀的或其組合。在一個實施方案中，該鏈包含不大于約25個原子。在另一實施方案中，該鏈包含不大于約15個原子，且在一些實施方案中，該鏈包含約6至約10個原子。構成鏈的原子通常選自碳、氧、氮、硫、硒、硅和磷。在一個實施方案中，選自碳、氧、氮和硫。在另一實施方案中，選自碳、氮和氧。
在一個實例中，該連接基為任選被一個或多個以下的取代基取代的芳基或C1-20亞烷基醛基(carbadehyde)、酮基、羧基(-CO2H)、氰基(-CN)、鹵素、硝基(-NO2)、酰氨基、硫酸基(sulfato)(-OSO3H)、磺基(sulfito)(-SO3H)、磷酸基(phosphato)(-OPO3H2)、膦酸基(phosphito)(-PO3H2)、羥基(-OH)、氧基、巰基(-SH)和亞磺酰基(thio)(-SO)基團。
在另一實例中，該連接基為任選被一個或多個氧基、酮基、鹵素和酰氨基取代的芳基，或任選被一個或多個氧基和酮基取代的C1-8亞烷基，或任選被氧基取代的C1-4亞烷基。
該連接基也可包括(i)C2-20烷基鏈或環，該鏈或環任選被一個或多個氧原子取代作為醚鍵，或側伸出一個或多個羥基作為醇；(ii)以天然或非天然的方式綴合，由一個或多個氨基酸殘基構成的肽鏈或環，該氨基酸殘基如丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、蛋氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、組氨酸、賴氨酸、甘氨酸或脯氨酸；和(iii)在鏈中或稠合在多環中的一個或多個芳環，其任選被一個或多個以下的取代基取代羧基，氰基，硝基，酰氨基，羥基，氨基，磺基，膦酸基，硫酸基，磷酸基(phosphate)，任選被一個或多個羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C1-20烷基鏈或環。
金屬 任何能在體內或體外診斷程序中檢測的金屬或在治療疾病中有用的金屬可用作本文綴合物中的金屬。尤其是，可使用能在人或動物體內或在體外診斷測試中產生診斷結果或治療反應的任何放射性金屬離子或順磁性金屬離子。基于預期目的合適金屬的選擇是本領域技術人員已知的。典型地，該順磁或放射性同位素金屬選自Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Ga、Ga-67、Ga-68、As、As-77、Y、Y-86、Zr-89、Y-90、Tc、Tc＝O、Tc-94、Tc-94m、Tc-99m、Tc-99m＝O、Pd、Pd-103、In、In-111、Ag-111、I-123、I-124、I-125、I-131、Pr-142、Pm、Pm-149、Gd、Gd-153、Sm、Sm-153、Tb-161、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Tm、Tm-170、Lu、Lu-177、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、At、At-211、Bi、Bi-212、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223和Ac-225。
在一個具體實施方案中，該金屬為放射性同位素，其選自Cu-62、Cu-64、Cu-67、Ga-67、Ga-68、As-77、Y-86、Zr-89、Y-90、Tc-94、Tc-94m、Tc-99m、Tc-99m＝O、Pd-103、In-111、Ag-111、I-123、I-124、I-125、I-131、Pr-142、Pm-149、Gd-153、Sm-153、Tb-161、Dy-165、Dy-166、Ho-166、Eu-169、Tm-170、Lu-177、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、At-211、Bi-212、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223和Ac-225。
在一個具體實例中，該金屬選自Y-90、In-111、Tc-99m、Re-186、Re-188、Cu-64、Ga-67或Lu-177。
在另一實例中，該金屬選自Y-90、In-111、Tc-99m、Re-188或Lu-177。
在另一實施方案中，該金屬為治療放射性同位素，其選自Cu-64、Cu-67、Ga-67、Y-90、Ag-111、In-111、I-123、I-131、Pr-142、Sm-153、Tb-161、Dy-166、Ho-166、Lu-177、Re-186、Re-188、Re-189、At-211、Pb-212、Bi-212、Bi-213、Ra-223和Ac-225。
治療放射性同位素的具體實例包括選自Re-188、Lu-177和Y-90的放射性同位素。
在另一實施方案中，該金屬為診斷金屬，其選自Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu-64、Cu-67、Ga-67、Ga-68、Y-86、Zr-89、Tc-94、Tc-94m、Tc-99m、In-111、I-123、I-124、I-125和I-131。
診斷放射性同位素的具體實例包括選自Tc-99m和In-111的放射性同位素。
金屬配位部分(metal coordinating moiety) 該金屬配位部分可為在生理條件下用于絡合(也稱為″配位″)一種或多種金屬的任何部分。優選地，該金屬配位部分與金屬形成熱力學和動力學穩定的絡合物以保持該絡合物在生理條件下完整；否則，可導致配位金屬的全身釋放。
通常，該金屬配位部分可為非環狀或環狀。例如，金屬配位部分包括亞氨基二乙酸(diacetic amine)；二亞乙基三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetate)(DTPA)；多羧酸如乙二胺四乙酸(EDTA)；二氨基環己烷四乙酸(DCTA)；1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)；1，4，7-三氮雜環壬烷-1，4，7-三乙酸(NOTA)；1，4，8，11-四氮雜環十四烷-N，N′，N″，N′″-四乙酸(TETA)；或其類似物或同系物。然而，為在生理條件下提供更高的穩定性，通常優選大環部分(例如，三氮雜和四氮雜大環)。在一些實施方案中，該大環金屬配位部分為1，4，7，10-四氮雜環十二烷(cyclen)或1，4，7-三氮雜環壬烷(tacn)。
在本發明另一實施方案中，本發明的綴合物包含塞來考昔作為選擇性COX-2抑制劑和DTPA作為金屬配位部分。在一個實施方案中，本發明的綴合物相應于式(L)
在本發明一個實施方案中，本發明的治療性綴合物包含塞來考昔作為選擇性COX-2靶向載體，亞氨基二乙酸作為金屬配位部分，和Re-188作為診斷放射性同位素。在一個實施方案中，本發明的治療性綴合物相應于式(M)
在本發明另一實施方案中，本發明的診斷性綴合物包含塞來考昔作為選擇性COX-2靶向載體，亞氨基二乙酸作為金屬配位部分，和Tc-99m作為診斷放射性同位素。在一個實施方案中，本發明的診斷性綴合物相應于式(N)
在本發明另一實施方案中，本發明的綴合物包含塞來考昔作為選擇性COX-2抑制劑和DOTA作為金屬配位部分。在一個實例中，本發明的綴合物相應于式(O)
在另一實施方案中，該金屬配位部分包含取代的雜環，其中雜原子為氮。典型地，該雜環包含約9至約15個原子，這些環原子中至少3個為氮。優選地，該雜環包含3-5個環氮原子，其中至少一個環氮原子被取代。該環碳原子任選被取代。該優選大環的一種相應于式1
其中 n為0、1或2； m為0-16，其中當m大于0時，各個A1獨立地選自任選取代的C1-20烷基和芳基。
當金屬配位部分相應于式1且m大于0時，通常優選各個A為積極影響穩定性和生物分布的取代基。當存在時，各個A可獨立地被一個或多個芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或亞磺酰基取代基取代。當A為芳基或烷基時，這些的每一個，可輪流任選被芳基或C1-20烷基部分取代，該芳基或C1-20烷基部分任選被一個或多個芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和亞磺酰基取代。
對于式(1)的金屬配位部分，該A1取代基，如果存在，鍵合至環碳原子中的任一個。而且，各個環碳原子可被取代，使得可能的A1取代基的數量隨著環碳原子數而改變。在一個實施方案中，各個A1獨立地為芳基或C1-8烷基，其任選被一個或多個芳基、酮基、羧基、氰基、硝基、C1-20烷基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、氧基和亞磺酰基取代；更優選任選被一個或多個芳基、酮基、酰氨基和氧基取代的芳基或C1-6烷基取代；且還更優選被甲基取代。
通常，隨著n值的增加，大環的尺寸增加。這樣，可控制大環的尺寸以匹配待配位的金屬的尺寸和配位能力。
在一個實施方案中，該金屬配位部分包含取代的雜環，該金屬配位部分相應于式(1a)
其中 n為0、1或2； m為0-16，其中當m大于0時，各個A為任選被一個或多個下列基團取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或亞磺酰基； q為0-3，其中當q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，其任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代； X1、X2、X3、X4獨立地為任選取代的亞甲基，其中所述取代基選自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和亞磺酰基； Q2-Q4獨立地選自
q2為0-4，其中當q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、和任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C1-20烷基；和 T1為羥基或巰基。
對于式(1a)的金屬配位部分，D取代基，如果存在的話，獨立地鍵合至任何可取代的苯環碳原子。在一些實施方案中，各個D可為氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、芳基或C1-8烷基，其任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代。例如，在一些實施方案中，各個D可為溴、碘、羧基或羥基。在一些實施方案中，當T1為羥基時，D在X1的連接點的α位和在T1的連接點的β位可為不是羥基的成分。
對于式(1a)的金屬配位部分，E取代基，如果存在的話，獨立地鍵合至任何可取代的苯環碳原子。在一些實施方案中，各個E可獨立地為氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、芳基或C1-8烷基，其任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代。例如，在一些實施方案中，各個E可獨立地為溴、碘、羧基或羥基。
典型地，對于式(1a)的金屬配位部分，X1-X4獨立地為任選被C1-6烷基、鹵素或羥基取代的亞甲基。
在式(1a)的金屬配位部分的一些實施方案中，q2為0。因此，Q2，Q3和Q4可獨立地為選自
除了含雜環的金屬配位部分外，或者可選擇地金屬配位部分可包含雜取代的烷基鏈。典型地，該雜取代的烷基鏈在雜取代的烷基鏈中包含約4至約10個原子，該原子中至少2個為氮。在包括雜取代的烷基鏈的金屬配位部分的一個實例中，該鏈包含2-4個氮原子，其中至少一個鏈氮原子被取代。對于這些實施方案，該鏈碳原子可任選被取代。典型地，含雜取代的烷基鏈的氮原子通過兩個碳原子彼此分離，因此該金屬配位部分可通過下式(2)描述
其中 n為0、1或2；和 m為0-8，其中當m大于0時，各個A獨立地選自任選取代的C1-20烷基和芳基。
當金屬配位部分相應于式(2)且m大于0時，通常優選各個A為積極影響穩定性和生物分布的取代基。當存在時，各個A可獨立地被一個或多個芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或亞磺酰基取代基取代。此外，當A為芳基或烷基時，這些的每一個，可輪流任選被芳基或C1-20烷基部分取代，該芳基或C1-20烷基部分任選被一個或多個芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和亞磺酰基取代。
對于式(2)的金屬配位部分，該A取代基，如果存在，可鍵合至任何環碳原子。各個環碳原子可被取代，因此可能的A取代基的數量隨著環碳原子數而改變。在具有至少一個A取代基的式(2)的金屬配位部分的一個實施方案中，各個A1獨立地為芳基或C1-8烷基，該芳基或C1-8烷基任選被一個或多個芳基、酮基、羧基、氰基、硝基、C1-20烷基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、氧基和亞磺酰基取代。例如，各個A可為任選被一個或多個芳基、酮基、酰氨基和氧基取代的芳基或C1-6烷基。作為進一步的實例，各個A可為甲基。
通常，隨著n值的增加，雜取代的烷基鏈的長度增加。這樣，可控制雜取代的烷基鏈的長度以匹配待配位的金屬的尺寸和配位能力。
在一些實施方案中(其中金屬配位部分包含雜取代的烷基鏈)，該金屬配位部分相應于下式(2a)
其中 n為0、1-或2； m為0-8，其中當m大于0時，各個A為任選被一個或多個下列基團取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或亞磺酰基； q為0-3，其中當q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，其任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代； X1、X2、X3、X4和X5獨立地為任選取代的亞甲基，其中所述取代基選自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和亞磺酰基； Q2-Q5獨立地選自
q2為0-4，其中當q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、和任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺基、膦酸基(phospito)、硫酸基和磷酸基取代的C1-20烷基；和 T1為羥基或巰基。
對于式(2a)的金屬配位部分，該D取代基，如果存在，可獨立地鍵合至任何可取代的苯環碳原子。在一些實施方案中，各個D可獨立地為氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、芳基或C1-8烷基，其任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代。例如，一些實施方案的各個D可獨立地為溴、碘、羧基或羥基。在一些實施方案中，當T1為羥基時，D在X1的連接點的α位和在T1的連接點的β位可為不是羥基的成分。
對于式(2a)的金屬配位部分，該E取代基，如果存在，可獨立地鍵合至任何可取代的苯環碳原子。在一些實施方案中，各個E可獨立地為氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、芳基或C1-8烷基，其任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代。例如，在一些實施方案中各個E可獨立地為溴、碘、羧基或羥基。
典型地，對于式(2a)的金屬配位部分，X1-X4獨立地為任選被C1-6烷基、鹵素或羥基取代的亞甲基。
在式(2a)的金屬配位部分的一些實施方案中，q2為0。因此，Q2、Q3、Q4和Q5獨立地選自
對于任一上述實施方案，該金屬配位部分可與金屬M絡合，從而形成金屬絡合物。
在一些實施方案中(其中金屬配位部分為雜環且與金屬M絡合)，該絡合物具有下式(3)
其中 n為0、1或2； m為0-16，其中當m大于0時，各個A為任選被一個或多個下列基團取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或亞磺酰基； q為0-3，其中當q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，其任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代； X1、X2、X3、X4獨立地為任選取代的亞甲基，其中所述取代基選自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和亞磺酰基； Q2-Q4獨立地選自
q2為0-4，其中當q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、和C1-20烷基，其任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代； T1為羥基或巰基；和 M選自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。
在一些實施方案中(其中金屬配位部分為雜取代的烷基鏈且與金屬M絡合)，該絡合物具有下式(4)
其中 n為0、1或2； m為0-8，其中當m大于0時，各個A為任選被一個或多個下列基團取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或亞磺酰基； q為0-3，其中當q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，其任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代； X1、X2、X3、X4和X5獨立地為任選取代的亞甲基，其中所述取代基選自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和亞磺酰基； Q2-Q5獨立地選自
q2為0-4，其中當q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、和任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C1-20烷基； T1為羥基或巰基；和 M選自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。
該絡合物相應于式(3)還是式(4)通常取決于用于配位所選的具體金屬。例如，對于釔和鑭系元素，優選相應于式(3)的絡合物。對于鐵、銅和錳也優選式(3)，而式(4)對于其余過渡金屬是優選的絡合物。對任何具體金屬的優選絡合物涉及用內源性離子(endogenous ion)轉金屬化(transmetallation)的潛能。因此，式(3)對高交換金屬(high exchange metal)提供更高的穩定性，該金屬包括，但不限于，釔、鑭系元素和鎵。用內源性離子轉金屬化對規則過渡金屬(regular transition metals)涉及的關系不大。盡管式(3)的絡合物如上所述優選用于一些金屬，而式(4)的絡合物如上所述優選用于其它金屬，但可預期式(3)和(4)的絡合物可用于對各絡合物所列的金屬以外的金屬。
具有三維空腔(three-dimensional cavities)的大環金屬配位部分經常形成具有高穩定性的金屬絡合物。這些絡合物經常基于金屬尺寸和配位化學對某些金屬離子顯示選擇性，并顯示采用以未絡合形式的預組織構象(preorganized conformation)的能力，這促進了金屬絡合。合適大環金屬配位部分和金屬的選擇是本領域技術人員已知的。
n的值，且因此該金屬配位部分的尺寸或長度，取決于待配位的具體金屬。對于釔和鑭系元素，例如，n通常為1。對于過渡金屬，n通常為0或1。對于錳和锝，n為0、1或2，取決于X2-X4的值。然而，預期其它n值對于一種或多種上述金屬可為合適的。
一般合成 出于解釋性目的，以下反應顯示使用羰基二(三嗪)(carbonyl ditriazine)(CDT)活化金屬螯合劑
為防止在制備綴合物前游離羥基的反應，將金屬配位部分的羥基保護起來。可使用任何常規方式保護羥基。多種羥基保護基和其合成可見于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley和Sons，1999的“Protective Groups inOrganic Synthesis，第三版”。示例性保護基包括叔丁基、甲氧基甲基、1-乙氧基甲基、芐基氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、叔丁基(二苯基)甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三氯甲氧基羰基和2，2，2-三氯乙氧基甲基。
為從胺產生反應性脲基，優選弱活化劑。示例性活化劑包括羰基二(三嗪)或羰基二咪唑(carbonyl diimidazole)(CDI)，或其混合物。其它活化劑包括光氣，二(三氯甲基)碳酸酯和氯甲酸三氯甲酯。該反應性中間體可以固體分離，該固體在在無水條件下是穩定的。因此，可使該活性脲與合成的或天然產物(例如，生物分子)反應以得到保護的中間體。該產物可使用，例如，二氯甲烷和醚通過沉淀從反應混合物分離。該產物的純化可通過，例如，按需要使用正相或C18反相色譜法進行。該中間體可隨后通過使用酸，如在三氟乙醇中的三氟甲磺酸脫保護，從而暴露酚羥基和羧酸基。
對于該實施方案，所述生物定向載體和金屬可為上述的任一種。該放射性同位素或順磁性金屬離子通常溶于溶液中。該溶液可為酸的水溶液或其它任何本領域已知的溶液以溶解放射性同位素或順磁性金屬離子。該溶液應使得金屬在試劑盒中穩定儲存且不干擾金屬的性質。用于制備放射性藥物和用于診斷試劑盒的溶解助劑包括，但不限于，乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(Pluronics)和卵磷脂。優選的溶解助劑為聚乙二醇和Pluronics。
金屬藥物組合物 本發明的金屬藥物組合物包括綴合物，其絡合至金屬，并分散在藥學可接受的載體中。該藥學可接受的載體(在本領域中也稱為賦形劑、溶媒(vehicle)、助劑、佐劑、或稀釋劑)，通常為藥學惰性的物質，對組合物賦予合適的稠度或形式，且不減少綴合物的治療或診斷功效。該載體如果當向哺乳動物尤其是人給藥時，不產生不可接受地不利、變應性或其它不良反應，則通常被認為是“藥學或藥理學可接受的”。
藥學可接受的載體的選擇經常，至少部分，取決于所需給藥途徑。通常，本發明的金屬藥物組合物可配制為任何給藥途徑，只要通過該途徑靶組織是可用的。例如，合適的給藥途徑包括，但不限于，口服、腸胃外(例如，靜脈內、動脈內、皮下、直腸的、皮下、肌內、眶內、囊內、脊柱內、腹腔內或胸骨內)、局部的(鼻的、透皮(transdermal)、眼內)、膀胱內、鞘內、腸內、肺、淋巴管內、腔內、陰道、經尿道、皮內、耳、乳房內、口含、正位的(orthotopic)、氣管內、損傷區內、經皮(percutaneous)、內窺鏡(endoscopical)、經粘膜、舌下和腸內給藥。
用于本發明組合物的藥學可接受的載體的實例是本領域技術人員已知的，且可基于多種因素選擇使用的具體綴合物、及其濃度、穩定性和預期生物利用度；用該組合物所治療或診斷的疾病、障礙或病癥；受試者、其年齡、體型、和一般狀況；以及給藥途徑。合適的非水性、藥學可接受的極性溶劑包括，但不限于，醇(例如，α-甘油縮甲醛(glycerol formal)，β-甘油縮甲醛，1，3-丁二醇，具有2-30個碳原子的脂肪族或芳香族醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、己醇、辛醇、水合戊烯、芐基醇、甘油(丙三醇)、乙二醇、己二醇、四氫糠基醇、月桂基醇、鯨蠟基醇、或硬脂醇，脂肪醇如聚亞烷基二醇(例如，聚丙二醇，聚乙二醇)，脫水山梨醇，蔗糖和膽固醇)的脂肪酸酯；酰胺(例如，二甲基乙酰胺(DMA)，芐基苯甲酸酯DMA，二甲基甲酰胺，N-(β-羥基乙基)-乳酰胺，N，N-二甲基乙酰胺酰胺，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮)；酯(例如，1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙酸酯如單乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯和三乙酸甘油酯，脂肪族或芳香族酯如辛酸乙酯(ethyl caprylate)或辛酸乙酯(ethyl octanoate)、烷基油酸酯、芐基苯甲酸酯、芐基乙酸酯、二甲基亞砜(DMSO)，甘油酯如單、二或三-甘油基檸檬酸酯或酒石酸酯、苯甲酸乙酯、乙酸乙酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯，脫水山梨醇的脂肪酸酯、脂肪酸衍生的PEG酯、甘油基單硬脂酸酯，甘油酯如單、二或三-甘油酯，脂肪酸酯如異丙基肉豆蔻酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯如PEG-羥基油酸酯和PEG-羥基硬脂酸酯，N-甲基吡咯烷酮，pluronic 60，聚氧乙烯山梨醇油酸聚酯如聚(乙氧基化)30-60山梨醇聚(油酸酯)2-4，聚(氧乙烯)15-20單油酸酯，聚(氧乙烯)15-20單12-羥基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)15-20單蓖麻油酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇酯如聚氧乙烯-脫水山梨醇單油酸酯，聚氧乙烯-脫水山梨醇單棕櫚酸酯，聚氧乙烯-脫水山梨醇單月桂酸酯，聚氧乙烯-脫水山梨醇單硬脂酸酯，和ICI Americas，Wilmington，DE的Polysorbate
20，40，60或80，聚乙烯吡咯烷酮，亞烷基氧基修飾的脂肪酸酯如聚氧乙烯40氫化蓖麻油和聚氧乙基化蓖麻油(例如，Cremophor
EL溶液或Cremophor
RH 40溶液)，糖脂肪酸酯(即，單糖(例如，戊糖如核糖、核酮糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖和木酮糖，己糖如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖和山梨糖，丙糖，丁糖，庚糖和辛糖)，二糖(例如，蔗糖、麥芽糖、乳糖和海藻糖)或寡糖或其混合物與C4-C22脂肪酸(例如，飽和脂肪酸如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸，和不飽和脂肪酸如棕櫚油酸、油酸、反油酸、芥酸和亞油酸)的縮合產物)，或甾族酯)；具有2-30個碳原子的烷基、芳基或環醚(例如，乙醚、四氫呋喃、二甲基異山梨醇酯、二乙二醇單乙醚)；四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)(四氫糠基醇聚乙二醇醚)；具有3-30個碳原子的酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)；具有4-30個碳原子的脂肪族、環脂肪族或芳香烴(例如，苯、環己烷、二氯甲烷、二氧戊環、己烷、正癸烷、正十二烷、正己烷、環丁砜、四亞甲基砜(tetramethylenesulfon)、四亞甲基亞砜、甲苯、二甲基亞砜(DMSO)、或四亞甲基亞砜)；礦物、植物、動物、精油(essential)或合成源的油(例如，礦物油如脂肪族或蠟基烴，芳香烴，混合的基于脂肪族和芳香族的烴，和精煉的石蠟油，植物油如亞麻子、桐樹、紅花、大豆、蓖麻、棉籽、花生(groundnut)、油菜籽、椰子、棕櫚、橄欖、玉米、玉米胚、芝麻、桃仁和花生油和甘油酯如甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯，動物油如魚、海產(marine)、鯨、鱈魚肝、比目魚肝(haliver)、角鯊烯、角鯊烷、和鯊魚肝油、油酸油(oleic oils)、和聚氧乙基化蓖麻油)；具有1-30個碳原子和任選多于一個鹵素取代基的烷基或芳基鹵化物；二氯甲烷；單乙醇胺；石油醚；三乙醇胺；ω-3多不飽和脂肪酸(例如，α-亞麻酸，二十碳五烯酸，二十二碳五烯酸(docosapentaenoic acid)，或二十二碳六烯酸)；12-羥基硬脂酸和聚乙二醇的聚乙二醇酯(BASF，Ludwigshafen，Germany的Solutol
HS-15)；聚氧乙烯甘油；月桂酸鈉；油酸鈉；或脫水山梨醇單油酸酯。
其它用于本發明的藥學可接受的溶劑是本領域技術人員已知的，且可通過以下識別The Chemotherapy Source Book(Williams & Wilkens Publishing)，The Handbook of Pharmaceutical Excipients，(American PharmaceuticalAssociation，Washington，D.C.，and The Pharmaceutical Society of Great Britain，London，England，1968)，Modern Pharmaceutics，(G.Banker等人，eds.，3ded.)(Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，1995)，The PharmacologicalBasis of Therapeutics，(Goodman & Gilman，McGraw Hill Publishing)，Pharmaceutical Dosage Forms，(H.Lieberman等人，eds.)(Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，1980)，Remington’s Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro，ed.，19th ed.)(Mack Publishing，Easton，PA，1995)，The United StatesPharmacopeia 24，The National Formulary 19，(National Publishing，Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel等人，和Use of Nonaqueous Solvents in ParenteralProducts，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.52，No.10，pp.917-927(1963)。
治療與前列腺素合成相關的腫瘤 本發明包含COX-2靶向載體、連接基和金屬配位部分的綴合物可用于治療與增加的前列腺素合成相關的腫瘤。已知多種類型的腫瘤相對于正常組織表達高水平的COX-2。然后該高COX-2水平與增加的前列腺素表達相關。已表明增加的前列腺素水平可通過促進腫瘤中血管發生和新血管形成(neovasculator formation)支持和保護腫瘤生長。已證實多種前列腺素在腫瘤組織中相對于正常外圍組織有提高，包括前列腺素E2(PGE2)，前列腺素F2α(PGF2α)，6-酮-前列腺素F1α(PGF1α)和血栓烷B2(TxB2)。
沒有限定于理論，認為前列腺素化合物，且特別是PGE2，由于其促進腫瘤組織中血管修復和/或血管發生的特性，增加電離放射治療后腫瘤細胞的存活。電離輻射通過損害腫瘤細胞中的DNA而用于治療癌癥，所述腫瘤細胞快速分裂并在組織中形成自由基。輻射的損害作用可從腫瘤組織新血管系統中增加的滲透性觀察到。前列腺素在腫瘤組織中的存在看起來能誘導損傷的組織的修復，促進新血管系統，并降低血管滲透性，從而減輕放射治療效果。通過給藥COX-2抑制劑，前列腺素在腫瘤組織中的表達被減少。前列腺素的減少接著導致抑制或減少腫瘤組織中的血管修復和血管發生，增加血管滲透性，并促進放射治療對腫瘤組織的效果。
在一個實施方案中，將包含COX-2靶向載體、連接基和配位至放射治療同位素的金屬配位部分的綴合物向患有表達前列腺素的腫瘤的患者給藥以治療和減少腫瘤。可將本發明的綴合物向患者給藥并提供雙重目的抑制腫瘤中的COX-2表達，從而減少前列腺素在腫瘤中的表達水平，并同時向腫瘤位點提供局部化放射治療。從而該綴合物有利地通過使用COX-2靶向載體將放射治療同位素靶向至腫瘤組織，由于COX-2靶向載體的COX-2抑制特性從而減少或抑制前列腺素在腫瘤組織中的表達。該綴合物進一步有利地向腫瘤組織提供集中的電離輻射(localized ionizating radiation)，從而避免可從外部放射治療產生的對健康組織的過量輻射損傷。可配位至綴合物的放射治療同位素的實例包括Cu-64，Cu-67，Ga-67，Y-90，Ag-111，In-111，I-123，I-131，Pr-142，Sm-153，Tb-161，Dy-166，Ho-166，Lu-177，Re-186，Re-188，Re-189，At-211，Pb-212，Bi-212，Bi-213，Ra-223和Ac-225。與給藥類似劑量的相應于COX-2靶向載體的COX-2抑制劑單體和類似劑量的外部給予放射治療的組合相比，向患有表達前列腺素的腫瘤的患者給藥配位有放射治療同位素的綴合物可導致更好的腫瘤尺寸的減小。
在另一實施方案中，給藥該綴合物將腫瘤組織中COX-2來源的前列腺素表達減少了治療前水平的至少約70％。在另一實施方案中，給藥該綴合物將腫瘤組織中COX-2來源的前列腺素表達減少了治療前水平的至少約80％。在另一實施方案中，給藥該綴合物將腫瘤組織中COX-2來源的前列腺素表達減少了治療前水平的至少約90％。
在另一實施方案中，向患有表達前列腺素的腫瘤的患者給藥包含COX-2靶向載體、連接基和配位至放射治療同位素的金屬配位部分的綴合物在給藥綴合物約1天內，導致腫瘤中血管滲透性增加。
劑量 給藥本發明的藥物組合物的劑量和用藥方案可容易地由具有診斷或治療疾病普通技術人員確定。應理解綴合物的劑量將取決于接受者的年齡、性別、健康和體重，共同治療的種類(若有的話)，治療頻率，和所需的效果的性質。對于任何給藥模式，衍生綴合物的實際量，以及獲得本文所述有利效果所需的給藥方案，也將部分取決于以下因素綴合物的生物利用度、治療或診斷的疾病、所需治療或診斷劑量和其它對本領域技術人員明顯的因素。在本發明的上下文中，向動物、特別是人給藥的劑量，應足以實現在動物中經合理的時間所需的治療或診斷響應。
本發明提供的放射標記的閃爍照相成像劑(scintigraphic imaging agents)具有合適量的放射性。在形成診斷放射性絡合物中，其通常優選在含放射性的濃度為每mL約0.01毫居(mCi)至約100mCi的溶液中形成放射性絡合物。通常，待給予的單位劑量具有的放射性為約0.01mCi至約100mCi，優選約1mCi至約30mCi。待注射的溶液的單位劑量為約0.01mL至約10mL。適用于給藥的放射標記的綴合物的量取決于所選綴合物的分布曲線，即快速清除的綴合物可能需要以比清除較慢的綴合物給藥劑量更高。體內分布和定位可在給藥后的合適時間通過標準閃爍照相技術而示蹤；該時間通常介于30分鐘至180分鐘，這取決于在靶位點的累積率與在非靶組織的清除率的關系。
典型地，In-111診斷劑量為3-6mCi，而典型的Tc-99m劑量為10-30mCi。通常，放射性藥物的放射治療劑量在很大范圍改變，這取決于腫瘤和周期注射數。例如，Y-90的累積劑量范圍為約100-600mCi(20-150mCi/劑量)，而Lu-177累積劑量范圍為約200-800mCi(50-200mCi/劑量)。
本發明提供的順磁性金屬成像劑向患者給藥的劑量適合于靶向的位置和尋找的圖像類型。在一個實施方案中，向患者給藥的順磁性金屬造影劑的劑量為約0.05至約0.3毫摩爾/千克體重。在一個實例中，本發明的釓基造影劑向患者的給藥劑量為約0.1至約0.3毫摩爾/千克體重。
提供具有合適量的放射性。在形成診斷放射性絡合物中，通常優選在含放射性的濃度為每mL約0.01毫居(mCi)至約100mCi的溶液中形成放射性絡合物。通常，待給予的單位劑量具有的放射性為約0.01mCi至約100mCi，優選約1mCi至約30mCi。
試劑盒 為了方便起見，本發明的金屬藥物組合物可以試劑盒的形式向使用者提供，該試劑盒含有一些或所有需要的組分。使用試劑盒特別方便，因為一些組分，例如，放射性同位素，具有有限的貯存期限，特別是當混合時。因此，試劑盒可包含一種或多種以下組分(i)綴合物，(ii)配位至綴合物或用于被綴合物配位的金屬，(iii)載體溶液，和(iv)用于其組合和使用的說明。根據金屬，可能需要還原劑以制備與綴合物反應的金屬。示例性還原劑包括Ce(III)、Fe(II)、Cu(I)、Ti(III)、Sb(III)和Sn(II)。在這些之中，特別優選Sn(II)。通常試劑盒的組分為單位劑型(unit dosage form)(例如，各個組分在單獨的小瓶中)。
為了穩定性，優選可將綴合物以干燥、凍干狀態提供。然后使用者通過添加載體或其它溶液重構綴合物。
因為合適放射性核素的短半衰期，經常最方便向使用者提供的試劑盒不含放射性核素。然后當步驟需要時單獨購買放射性核素。或者如果放射性核素包含在試劑盒中，該試劑盒最有可能在其需要前立即轉移至使用者。
除了金屬配位部分、生物分子、活性脲、金屬和脫保護酸，本發明的試劑盒通常包含緩沖劑。示例性緩沖劑包括檸檬酸鹽、磷酸鹽和硼酸鹽。
該試劑盒任選包含其它常用組分，預期所述組分促進實踐最終用戶方便合成放射性藥物，方便制造試劑盒，促進試劑盒的貯存期限或放射性藥物的穩定性和貯存期限。本發明的這些組分包括凍干助劑，例如，甘露醇、乳糖、山梨醇、葡聚糖、Ficoll和聚乙烯吡咯烷(PVP)；穩定助劑，例如，抗壞血酸、半胱氨酸、單硫代甘油、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、龍膽酸和肌醇；和抑菌劑，例如，芐基醇、苯扎氯銨、氯丁醇和對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、或對羥苯甲酸丁酯。
典型地，當該綴合物配制為試劑盒時，該試劑盒包括多個含以下成分的小瓶具有活性脲基的保護的金屬配位部分、脫保護酸、緩沖劑和放射性金屬溶液，該放射性金屬如，但不限于，In-111、Y-90或Lu-177。實踐中，使用者將拿取含金屬配位部分的小瓶并添加感興趣的帶有反應性氨基(NH2)基團的生物定向載體的溶液。一旦綴合完成，則添加脫保護酸以實現脫保護，然后加入放射性金屬。然后將混合物緩沖以通過金屬螯合劑完成放射性金屬的絡合。
定義 本文所述的化合物可具有不對稱中心。含不對稱取代的原子的本發明的化合物可以光學活性或外消旋形式分離。描述了本發明化合物的順式和反式幾何異構體，且可作為異構體混合物或單獨異構體形式分離。除非特別指定具體立體化學或異構體形式，是指包括結構的所有手性、非對映異構體形式、外消旋形式和所有幾何異構體形式。所有用于制備本發明化合物的方法和其中制備的中間體都考慮為本發明的部分。
本發明包括出現在本發明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序數但不同質量數的原子。
除非另有說明，本文所述的烷基優選為在主鏈含1至8個碳原子且最高達20個碳原子的低級烷基。它們可為直鏈或支鏈的或環狀的，且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基等。
本文使用的術語“酰氨基”包括取代的酰氨基部分，其中該取代基包括，但不限于，各自任選被以下取代基所取代的一個或多個芳基和C1-20烷基一個或多個芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、C1-20烷基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基、和亞磺酰基。
本文使用的術語“氨基”包括取代的氨基部分，其中該取代基包括，但不限于，各自任選被以下所取代的一個或多個芳基和C1-20烷基一個或多個芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、C1-20烷基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和亞磺酰基取代基。
本文使用的術語“芳基”或“芳”單獨或作為另一基團的部分表示任選取代的同素環芳香族基團，優選在環部分含6至12個碳的單環或雙環基團，如苯基、聯苯基、萘基、取代的苯基、取代的聯苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基為更優選的芳基。
術語“絡合物”是指本發明的金屬配位部分(例如式(1))與金屬絡合或配位。該金屬通常為放射性同位素或順磁性金屬離子。
術語“綴合物(conjugate)”是指本發明的金屬配位部分(例如式(1))鍵合至生物定向載體(bio-directing carrier)(生物分子)，該金屬配位部分與金屬絡合或不絡合。對于本發明，該金屬配位部分直接或間接通過脲部分鍵合至生物定向載體。
本文中單獨或作為另一基團的部分使用的術語“鹵素”或“鹵”是指氯、溴、氟和碘。
術語“雜原子”是指除了碳和氫以外的原子。
本文單獨或作為另一基團的部分使用的術語“雜環”或“雜環的”是指在至少一個環中具有至少一個雜原子的任選取代的、完全飽和或不飽和的、單環或二環的、芳香族或非芳香族基團。該雜環基在環中優選具有1至5個氮原子，且可通過碳原子鍵合至分子的其余部分。示例性雜環包括大環、1，4，7，10-四氮雜環十二烷(cyclen)、1，4，7-三氮雜環壬烷(tacn)、DOTA、DOTMA、DOTP和TETA。
本文所述的“雜取代的烷基”部分為烷基，其中碳原子共價鍵合至至少一個雜原子且任選具有氫，該雜原子為，例如，氮原子。
本文使用的術語“金屬藥物”是指包含金屬的藥學可接受的化合物，其中該化合物用于成像或治療。
權利要求
1.綴合物，其包含選擇性COX-2靶向載體、金屬配位部分和連接基，該連接基將金屬配位部分化學連接至該載體。
2.權利要求1的綴合物，其中所述綴合物具有下式
其中
A為五-或六-元環；
金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分；
L為連接基，其將A部分共價連接至金屬配位部分；
各個Z獨立地為H、低級烷基、羥基、羥基烷基和鹵素；
各個Y獨立地為H、低級烷基、羥基、烷基氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基和苯基；和
n為0-3。
3.權利要求1的綴合物，其中所述綴合物具有下式
其中
金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分；和
L為連接基，其將選擇性COX-2靶向載體共價連接至金屬配位部分。
4.權利要求1的綴合物，其中所述綴合物具有下式
其中
R1選自低級烷基；烷氧基；鹵素；鹵代烷氧基；和鹵代烷基；
n為0-3；
Z1為碳或氮；
金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分；和
L為連接基，其將選擇性COX-2靶向載體共價連接至金屬配位部分。
5.權利要求1的綴合物，其中所述綴合物具有下式
其中
R2選自H；低級烷基；鹵素；鹵代烷基；烷硫基；烷氧基；芳基烷基；環烷基；苯基；和烷基磺酰基；
R3選自H；低級烷基；鹵代烷基；烷氧基；烷基氨基；芳基；芳基烷基；芳基氧基；芳基氨基；硝基；磺酰胺基；和甲酰胺基；
n為2-3；
Z2選自O、S、NR4和CR5R6，其中
R4選自H；低級烷基；芳基；烷基羧酸；芳基羧酸；烷基磺酰基；芳基亞硫酰基；芳基磺酰基；和磺酰胺基；
R5和R6每個獨立地為H；低級烷基；低級烷基-苯基；鹵代烷基；鹵素；或烯基；
金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分；和
L為連接基，其將A部分共價連接至金屬配位部分。
6.權利要求1的綴合物，其中所述COX-2靶向載體包括COX-2抑制劑的衍生物，該COX-2抑制劑選自塞來考昔；西米考昔；地拉考昔；伐地考昔；羅非考昔；艾托考昔；美洛昔康；帕瑞考昔；4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺；2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-環戊烯-1-酮；N-[2-(環己基氧基)-4-硝基苯基]甲烷磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-5-乙基-苯乙酸；(3Z)-3-[(4-氯苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]亞甲基]-二氫-2(3H)-呋喃酮；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；羅美昔布；及其任意藥學可接受的鹽、酯或前藥。
7.權利要求1的綴合物，其中所述金屬配位部分選自亞氨基二乙酸、DTPA、EDTA、DCTA、DOTA、NOTA、TETA或其類似物或同系物。
8.權利要求1的綴合物，其中所述金屬配位部分包括具有以下結構的取代的雜環
其中
n為0、1或2；和
m為0-16，其中當m大于0時，各個A為任選被一個或多個下列取代基取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或亞磺酰基。
9.權利要求1的綴合物，其中所述金屬配位部分包括具有以下結構的取代的雜環
其中
n為0、1或2；
m為0-16，其中當m大于0時，各個A為任選被一個或多個下列取代基取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或亞磺酰基；
q為0-3，其中當q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代；
X1、X2、X3、X4獨立地為任選取代的亞甲基，其中所述取代基選自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和亞磺酰基；
Q2-Q4獨立地選自
q2為0-4，其中當q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代；和
T1為羥基或巰基。
10.權利要求1的綴合物，其中所述金屬配位部分包括具有以下結構的雜取代的烷基鏈
其中
n為0、1或2；
m為0-8，其中當m大于0時，各個A為任選被一個或多個下列基團取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或亞磺酰基。
11.權利要求1的綴合物，其中所述金屬配位部分包括具有以下結構的雜取代的烷基鏈
其中
n為0、1或2；
m為0-8，其中當m大于0時，各個A為任選被一個或多個下列基團取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或亞磺酰基；
q為0-3，其中當q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代；
X1、X2、X3、X4和X5獨立地為任選取代的亞甲基，其中所述取代基選自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和亞磺酰基；
Q2-Q5獨立地選自
q2為0-4，其中當q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代；和
T1為羥基或巰基。
12.權利要求9或11的綴合物，其中Q2-Q5選自
13.權利要求1-12中任一項的綴合物，其中所述金屬配位部分與金屬絡合，所述金屬選自放射性同位素或順磁性金屬。
14.根據權利要求13的綴合物，其中所述金屬選自Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Ga、Ga-67、Ga-68、As、As-77、Y、Y-86、Zr-89、Y-90、Tc、Tc＝O、Tc-94、Tc-94m、Tc-99m、Tc-99m＝O、Pd、Pd-103、In、In-111、Ag-111、I-123、I-124、I-125、I-131、Pr-142、Pm、Pm-149、Gd、Gd-153、Sm、Sm-153、Tb-161、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Tm、Tm-170、Lu、Lu-177、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、At、At-211、Bi、Bi-212、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223和Ac-225。
15.權利要求1的綴合物，其中所述金屬配位部分與金屬M絡合形成具有下式的金屬絡合物
其中
n為0、1或2；
m為0-16，其中當m大于0時，各個A為任選被一個或多個下列基團取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或亞磺酰基；
q為0-3，其中當q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代；
X1、X2、X3、X4獨立地為任選取代的亞甲基，其中所述取代基選自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和亞磺酰基；
Q2-Q4獨立地選自
q2為0-4，其中當q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代；
T1為羥基或巰基；和
M選自Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Ga、Ga-67、Ga-68、As、As-77、Y、Y-86、Zr-89、Y-90、Tc、Tc＝O、Tc-94、Tc-94m、Tc-99m、Tc-99m＝O、Pd、Pd-103、In、In-111、Ag-111、I-123、I-124、I-125、I-131、Pr-142、Pm、Pm-149、Gd、Gd-153、Sm、Sm-153、Tb-161、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Tm、Tm-170、Lu、Lu-177、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、At、At-211、Bi、Bi-212、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223和Ac-225。
n為0、1或2。
16.權利要求1的綴合物，其中所述金屬配位部分與金屬M絡合形成具有下式的金屬絡合物
其中
n為0、1或2；
m為0-8，其中當m大于0時，各個A為任選被一個或多個下列基團取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或亞磺酰基；
q為0-3，其中當q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代；
X1、X2、X3、X4和X5獨立地為任選取代的亞甲基，其中所述取代基選自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和亞磺酰基；
Q2-Q5獨立地選自
q2為0-4，其中當q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代；
T1為羥基或巰基；和
M為選自下列的金屬Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Ga、Ga-67、Ga-68、As、As-77、Y、Y-86、Zr-89、Y-90、Tc、Tc＝O、Tc-94、Tc-94m、Tc-99m、Tc-99m＝O、Pd、Pd-103、In、In-111、Ag-111、I-123、I-124、I-125、I-131、Pr-142、Pm、Pm-149、Gd、Gd-153、Sm、Sm-153、Tb-161、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Tm、Tm-170、Lu、Lu-177、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、At、At-211、Bi、Bi-212、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223和Ac-225。
17.權利要求1-16中任一項的綴合物，其中所述綴合物選擇性結合至表達COX-2的組織或器官。
18.藥物組合物，其包含權利要求1-17中任一項的綴合物和藥學可接受的載體。
19.診斷或治療與COX-2過表達相關的疾病的方法，該方法包括
向患者給藥一定量的綴合物，該綴合物包含連接至金屬配位部分的選擇性COX-2靶向載體，該金屬配位部分在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬螯合，所述選擇性COX-2靶向載體結合至COX-2過表達的位點。
20.權利要求19的方法，還包括
檢測結合至COX-2過表達的位點的綴合物；和
從檢測的COX-2過表達位點診斷疾病的存在。
21.權利要求19的方法，其中向患者給藥治療量的綴合物，該綴合物結合至COX-2過表達的位點并對疾病遞送治療量的輻射。
22.權利要求19的方法，其中所述綴合物具有下式
其中
A為五-或六-元環；
金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分；
L為連接基，其將A部分共價連接至金屬配位部分；
各個Z獨立地為H、低級烷基、羥基、羥基烷基和鹵素；
各個Y獨立地為H、低級烷基、羥基、烷基氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基和苯基；和
n為0-3。
23.權利要求19的方法，其中所述綴合物具有下式
其中
金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分；和
L為連接基，其將選擇性COX-2靶向載體共價連接至金屬配位部分。
24.權利要求19的方法，其中所述綴合物選自
其中
R1選自低級烷基；烷氧基；鹵素；鹵代烷氧基；和鹵代烷基；
n為0-3；
Z1為碳或氮；
金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分；和
L為連接基，其將選擇性COX-2靶向載體共價連接至金屬配位部分。
25.權利要求19的方法，其中所述綴合物選自
和
其中
R2選自H；低級烷基；鹵素；鹵代烷基；烷硫基；烷氧基；芳基烷基；環烷基；苯基；和烷基磺酰基；
R3選自H；低級烷基；鹵代烷基；烷氧基；烷基氨基；芳基；芳基烷基；芳基氧基；芳基氨基；硝基；磺酰胺基；和甲酰胺基；
n為2-3；
Z2選自O、S、NR4和CR5R6，其中
R4選自H；低級烷基；芳基；烷基羧酸；芳基羧酸；烷基磺酰基；芳基亞硫酰基；芳基磺酰基；和磺酰胺基；
R5和R6每個獨立地為H；低級烷基；低級烷基-苯基；鹵代烷基；鹵素；或烯基；
金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分；和
L為連接基，其將選擇性COX-2靶向載體共價連接至金屬配位部分。
26.權利要求19-25中任一項的方法，其中所述金屬配位部分選自亞氨基二乙酸、DTPA、EDTA、DCTA、DOTA、NOTA、TETA及其類似物或同系物。
27.權利要求19-16中任一項的方法，其中所述診斷金屬選自Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Ga、Ga-67、Ga-68、As、As-77、Y、Y-86、Zr-89、Y-90、Tc、Tc＝O、Tc-94、Tc-94m、Tc-99m、Tc-99m＝O、Pd、Pd-103、In、In-111、Ag-111、I-123、I-124、I-125、I-131、Pr-142、Pm、Pm-149、Gd、Gd-153、Sm、Sm-153、Tb-161、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Tm、Tm-170、Lu、Lu-177、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、At、At-211、Bi、Bi-212、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223和Ac-225。
28.權利要求19的方法，其中所述金屬配位部分與Tc-99m絡合，所述綴合物具有下式
29.權利要求19的方法，其中所述綴合物具有下式
30.權利要求19的方法，其中所述金屬配位部分與Re-188絡合，所述綴合物具有下式
31.權利要求19的方法，其中所述金屬為放射性同位素，向患者給藥的組合物的單位劑量為約0.01mCi至約100mCi。
32.權利要求19的方法，其中所述金屬為順磁性金屬，向患者給藥的組合物的日劑量為約0.05mmol/kg至約3.0mmol/kg。
33.試劑盒，其包含
綴合物，其包含選擇性COX-2靶向載體、金屬配位部分和連接基，該連接基將金屬配位部分化學連接至該載體；和
放射性金屬的溶液。
34.權利要求33的試劑盒，其中所述綴合物具有下式
其中
A為五-或六-元環；
金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分；
L為連接基，其將A部分共價連接至金屬配位部分；
各個Z獨立地為H、低級烷基、羥基、羥基烷基和鹵素；
各個Y獨立地為H、低級烷基、羥基、烷基氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基和苯基；和
n為0-3。
35.權利要求34的試劑盒，其中所述綴合物具有下式
其中
金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分；和
L為連接基，其將選擇性COX-2靶向載體共價連接至金屬配位部分。
36.權利要求34的試劑盒，其中所述綴合物具有下式
其中
R1選自低級烷基；烷氧基；鹵素；鹵代烷氧基；和鹵代烷基；
n為0-3；
Z1為碳或氮；
金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分；和
L為連接基，其將選擇性COX-2靶向載體共價連接至金屬配位部分。
37.權利要求34的試劑盒，其中所述綴合物具有下式
其中
R2選自H；低級烷基；鹵素；鹵代烷基；烷硫基；烷氧基；芳基烷基；環烷基；苯基；和烷基磺酰基；
R3選自H；低級烷基；鹵代烷基；烷氧基；烷基氨基；芳基；芳基烷基；芳基氧基；芳基氨基；硝基；磺酰胺基；和甲酰胺基；
n為2-3；
Z2選自O、S、NR4和CR5R6，其中
R4選自H；低級烷基；芳基；烷基羧酸；芳基羧酸；烷基磺酰基；芳基亞硫酰基；芳基磺酰基；和磺酰胺基；
R5和R6每個獨立地為H；低級烷基；低級烷基-苯基；鹵代烷基；鹵素；或烯基；
金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分；和
L為連接基，其將選擇性COX-2靶向載體共價連接至金屬配位部分。
38.權利要求34的試劑盒，其中所述金屬配位部分包括具有以下結構的取代的雜環
其中
n為0、1或2；和
m為0-16，其中當m大于0時，各個A為任選被一個或多個下列基團取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或亞磺酰基。
39.權利要求34的試劑盒，其中所述金屬配位部分包括具有以下結構的取代的雜環
其中
n為0、1或2；
m為0-16，其中當m大于0時，各個A為任選被一個或多個下列基團取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或亞磺酰基；
q為0-3，其中當q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代；
X1、X2、X3、X4獨立地為任選取代的亞甲基，其中所述取代基選自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和亞磺酰基；
Q2-Q4獨立地選自
q2為0-4，其中當q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代；和
T1為羥基或巰基。
40.權利要求34的試劑盒，其中所述金屬配位部分包括具有以下結構的雜取代的烷基鏈
其中
n為0、1或2；
m為0-8，其中當m大于0時，各個A為任選被一個或多個下列基團取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或亞磺酰基。
41.權利要求34的試劑盒，其中所述金屬配位部分包括具有以下結構的雜取代的烷基鏈
其中
n為0、1或2；
m為0-8，其中當m大于0時，各個A為任選被一個或多個下列基團取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或亞磺酰基；
q為0-3，其中當q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代；
X1、X2、X3、X4和X5獨立地為任選取代的亞甲基，其中所述取代基選自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和亞磺酰基；
Q2-Q5獨立地選自
q2為0-4，其中當q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺基、膦酸基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任選被一個或多個C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代；和
T1為羥基或巰基。
42.權利要求34-41中任一項的試劑盒，其中所述放射性金屬選自Cu-62、Cu-64、Cu-67、Ga-67、Ga-68、As-77、Y-86、Zr-89、Y-90、Tc-94、Tc-94m、Tc-99m、Tc-99m＝O、Pd-103、In-111、Ag-111、I-123、I-124、I-125、I-131、Pr-142、Pm-149、Gd-153、Sm-153、Tb-161、Dy-165、Dy-166、Ho-166、Eu-169、Tm-170、Lu-177、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、At-211、Bi-212、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223和Ac-225。
43.權利要求34-42中任一項的試劑盒，其中所述金屬配位部分和放射性金屬溶液為單位劑型。
44.治療與前列腺素的表達相關的腫瘤的方法，該方法包括
向患者給藥一定量的綴合物，該綴合物包含連接至金屬配位部分的選擇性COX-2靶向載體，該金屬配位部分與放射性同位素螯合，所述選擇性COX-2靶向載體結合至腫瘤位點且減少COX-2-衍生的前列腺素的表達，
其中給藥該綴合物后腫瘤尺寸的減少大于給藥下列組合治療后的腫瘤尺寸的減少類似劑量的相應于COX-2靶向載體的COX-2抑制劑單體和類似劑量的外部放射治療。
45.權利要求44的方法，其中所述COX-2-衍生的前列腺素選自前列腺素E2、前列腺素F2α、6-酮-前列腺素F1α和血栓烷B2。
46.權利要求44或45的方法，其中腫瘤中的血管發生減少。
47.權利要求44-46中任一項的方法，其中腫瘤中的血管滲透性增加。
48.權利要求47的方法，其中所述血管滲透性在給藥所述綴合物的約一天內增加。
49.權利要求44-48中任一項的方法，其中所述COX-2-衍生的前列腺素表達比未治療的水平減少至少約70％。
50.權利要求44-49中任一項的方法，其中所述綴合物具有下式
其中
金屬配位部分為在生理條件下與放射性同位素或順磁性金屬配位的部分；和
L為連接基，其將選擇性COX-2靶向載體共價連接至金屬配位部分。
51.權利要求50的方法，其中所述綴合物選自
或
52.權利要求44-51中任一項的方法，其中所述放射性同位素選自Cu-64、Cu-67、Ga-67、Y-90、Ag-111、In-111、I-123、I-131、Pr-142、Sm-153、Tb-161、Dy-166、Ho-166、Lu-177、Re-186、Re-188、Re-189、At-211、Pb-212、Bi-212、Bi-213、Ra-223和Ac-225。
53.權利要求44-52中任一項的方法，其中所述COX-2靶向載體包括COX-2抑制劑的衍生物，該COX-2抑制劑選自塞來考昔；西米考昔；地拉考昔；伐地考昔；羅非考昔；艾托考昔；美洛昔康；帕瑞考昔；4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺；2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-環戊烯-1-酮；N-[2-(環己基氧基)-4-硝基苯基]甲烷磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-5-乙基-苯乙酸；(3Z)-3-[(4-氯苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]亞甲基]-二氫-2(3H)-呋喃酮；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；羅美昔布；及其任意藥學可接受的鹽、酯或前藥。
54.權利要求44-53中任一項的方法，其中所述腫瘤為選自骨癌、腦癌、乳腺癌、結腸癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌和甲狀腺癌的癌性腫瘤。
55.權利要求44-54中任一項的方法，其中向患者給藥一定量的所述組合物以提供約0.01mCi至約100mCi的日劑量。
全文摘要
本發明提供用于診斷和治療與COX-2過表達相關的疾病的綴合物。該綴合物包含選擇性COX-2靶向載體、金屬配位部分和連接基，該連接基將金屬配位部分化學連接至該載體。通過金屬配位部分配位的金屬選自順磁性或放射性同位素。本發明還包括含綴合物和放射性同位素溶液的試劑盒。
文檔編號A61K49/00GK101626787SQ200880002675
公開日2010年1月13日 申請日期2008年1月17日 優先權日2007年1月19日
發明者卡羅爾·P·霍華德, 丹尼斯·A·穆爾 申請人:馬林克羅特公司