使用整聯蛋白配體治療癌的特異療法和藥物的制作方法

專利名稱：使用整聯蛋白配體治療癌的特異療法和藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療癌，尤其是腫瘤和肺瘤轉移的特異療法形式，其 包含施用整聯蛋白配體與癌共治療劑或其它癌共治療療法形式，當與所述 整聯蛋白配體共同施用時該癌共治療療法形式具有附加或協同效力，如化 學治療劑、免疫治療，包括抗體、放射免疫綴合物和免疫細胞因子和或放 射治療。更具體而言，本發明涉及用于制備治療癌的藥物的至少一種特異
性整聯蛋白配體的用途，其中待使用的所述藥物與a)—種或多種烷化化 學治療劑，和任選地b)除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和一種或多 種烷化化學治療劑以外的一種或多種其它化學治療劑組合使用。此外，本 發明涉及^f吏用所述藥物的治療方法。優選地，所述藥物的施用可以時間控 制的方式完成。所述治療將導致每個個別治療對腫瘤細胞和腫瘤內皮細胞 增殖的抑制效果協同地潛在增強，優選產生比通過單獨、共同或在非本發 明方案的另 一治療方案中施用各組分所發現的結果更為有效的治療。
背景技術：
已知血管內皮細胞包含至少三種RGD依賴性整聯蛋白，包括玻連蛋 白受體avp3或avps以及I型和IV型膠原受體avp!和0^，、層粘連蛋白受 體和，和纖連蛋白受體( Davis等，1993,丄Cell. Biochem. 51, 206)。已知平滑肌細胞包含至少六種RGD依賴性整聯蛋白，包括OvP3和
使用對多種整聯蛋白a或P亞基具有免疫特異性的單克隆抗體的體外 細胞黏著抑制已暗示，在包括撐吏血管內皮細胞的多種細胞類型的細胞吸附 過程中涉及玻連蛋白受體0^卩3 (Davis等，1993， J. Cell. Biol. 51， 206 )。
整聯蛋白是>^知的可結合細胞外基質蛋白并介導細胞外基質和細胞-細胞相互作用(通常指細胞l^著事件)的一類細胞受體。整聯蛋白受體組 成具有共有結構特征的蛋白家族，即非共價結合的異二聚體糖蛋白復合體
(由a和j5亞基形成)。目前已知玻連蛋白受體(其因優先與玻連蛋白結 合的原始特征而得名)指四種不同的整聯蛋白，其命名為otvl3" avp3、
av卩5和avP8。
Ov^結合纖連蛋白和玻連蛋白。OvP3結合多種配體，包括血
纖蛋白、血纖蛋白原、層粘連蛋白、血小板反應蛋白、玻連蛋白和馮維勒 布蘭德因子(vonWillebrand's factor) 。 0^5結合玻連蛋白。顯然存在具 有不同生物學功能的不同整聯蛋白及具有共有生物學特異性和功能的不同 整聯蛋白和亞基。對于許多整聯蛋白而言配體上一個重要的識別位點是 Arg-Gly-Asp (RGD)三肽序列。對于玻連蛋白受體整聯蛋白而言在如上鑒 定的所有配體中均發現了 RGD。已鑒定了通過avP3的RGD識別分子基礎 (Xiong等，2001 )。可通過含有所述RGD序列的線性和環狀(多聚)肽 來模擬該RGD識別位點。已知此類RGD肽分別為整聯蛋白功能的抑制劑 和拮抗物。然而，重點應當指出才艮據所述RGD肽的序列和結構，可改變 該抑制作用的特異性以靶向特異性整聯蛋白。例如，Cheresh等，1989， Cell 58， 945、 Aumailley等，1991， FEBS Letts. 291, 50以及在大量專利申請 和專利中(例如，美國專利4,517,686、 4,578,079、 4,589,881、 4,614,517、 4,661,111、 4,792,525; EP0770 622)已描述了具有不同整聯蛋白特異性的 多種RGD多肽。
新血管生成或血管發生在惡性病的生長中起關鍵作用并且這已在開發 抑制血管發生的試劑中引起4艮大關注。
然而，盡管使用潛在血管發生抑制劑的多種組合治療正處在研究階段、 臨床試驗中及已出現在市場上，但這些療法的成果并不夠。因此，在本領 域中仍存在開發可顯示出效力增強和副作用降低的其它組合的需要。
如今已知肺瘤維管結構與健康組織的維管結構不同。對腫瘤而言，其 維管結構具有特征并不同于來自健康組織的穩定、靜止的維管結構。其特 征一般為a-v-整聯蛋白系列，尤其是0^3和(^|35的特異性細胞翱著分子的 表達和啟動增強。當激活時，這些整聯蛋白增強了對驅動血管發生的生長因子(例如VEGFA和FGF2:最初將VEGFA命名為血管通透性因子，并 且它經SRC激酶途徑提高局部血管滲透性而起作用)的細胞應答。當激活 時，VEGRF2增強av|53整聯蛋白的活性。
另外，實體瘤依賴從宿主誘導并捕獲的維管結構來發育。該維管結構 具有將其與正常宿主維管結構區分開的不尋常的分子特性它易于被激活， 即在腫瘤衍生因子(如VEGF、 FGF和其它因子)的影響下進入細胞周期， 并在配體活性狀態下表達內皮激活標志物(如ICAM、 VCAM和a-v-系列 整聯蛋白，例如av|33和av|35 )。所述維管結構具有有缺陷的細胞外基質， 并通常將其描述為泄漏的。值得注意的是由于腫瘤維管結構的異常性質， 肺瘤一般對經血流應用的全身性治療具有抗性。
轉移過程是多步驟事件且代表癌最可怕的方面。診斷時，癌通常處于 其發展史的很晚階段，并且出現轉移是常見事件。實際上，在臨床診斷出 癌時，約30%的患者具有可檢測到的轉移并且其他30%的患者具有隱蔽轉 移。轉移可傳播并且它們可同時侵染不同的器官，或定位于特定器官。在 局限性疾病的情況下，外科手術是治療選擇；然而復發和預后依賴于許多 標準如可治愈性、患者的臨床狀態和轉移數目。
切除后，復發是常見的，這提示在診斷時存在微轉移病灶。盡管全身 性化學療法是理想的手段，但僅有少數患者通過其被治愈，并且大部分全 身性化學療法以失敗告終。許多生理屏障和藥物代謝動力學參數促進了其 效力降低。
肝、肺和淋巴結是濾過性器官，并因此容易被轉移。轉移尤其是結腸 直腸起源的那些轉移的低化學敏感性已迫使許多研究人員使用增加時間和 藥物濃度的方法。降低或限制對這個重要且脆弱器官的副作用的需要導致 用于抗腫瘤劑灌注的肝分離技術的發展(K. R. Aigner， Isolated liver perfusion. In: Morris DL, McArdle CS， Onik GM，編輯 Hepatic Metastases. Oxford: Bu"erworth Heinemann， 1996. 101-107)。自從1981 年以來，已持續介紹了修改和技術改進。肝轉移可能起源不同且其化學敏 感性可能才艮據組織類型和熱存在時的應答而改變。在本領域中仍存在不斷增長的需要，以發展用于治療癌，尤其是全身 性轉移的新治療策略。因此本發明的目的M展這樣的新策略。它應適用 于全身性治療，并且它應降低劑量和/或增強待應用的癌治療劑的效力。另 一目標是使腫瘤維管結構正常化以增加腫瘤全身性治療的遞送，即將腫瘤 維管結構復原為具有非腫瘤組織維管結構的功能。
因此，本發明優選目的是為癌患者提供一種更有效、更耐受的治療，
該治療可導致提高的無1艮生存(PFS)、 QOL和升高的存活中值。 附圖簡述


圖1顯示來大鼠正位成膠質細胞瘤模型放射治療，西侖吉肽日程實驗 的結果。該結果還示于表l中。
圖2顯示成膠質細胞瘤(GBM)中的臨床研究結果。該結果還示于實 施例3中。
圖3和圖4顯示才艮據實施例4的增殖測定結果。 發明簡述
本發明首次描述了新型藥物治療，所述藥物治療基于腫瘤療法的新概 念，所述療法以治療有效劑量的如此處描述的特異性整聯蛋白配體與 一種 或多種特定化學治療劑和/或癌共治療劑組合對個體施用。有利地是，這可 沖艮據如此處描述的方案來完成。
因此，本發明的主題是用于制備治療癌的藥物的至少一種特異性整聯 蛋白配體的用途及使用所迷藥物治療癌的方法，其中待使用的所迷藥物與 a) —種或多種烷化化學治療劑，和任選地b)除所述至少一種特異性整聯 蛋白配體和一種或多種烷化化學治療劑以外的一種或多種其它化學治療劑 組合使用。
令人驚奇的是，可顯示出通過如此處限定的全身性應用整聯蛋白配體 可使腫瘤維管結構功能正常化。此類整聯蛋白功能的抑制劑(在本發明的 上下文中也稱作整聯蛋白配體)增加了進入肺瘤的細胞毒素和細胞生長抑制因子(例如如此處描述的化學治療劑和/或癌共治療劑)的量。此外，可 顯示所述特異性整聯蛋白配體提高了在全身免疫細胞因子療法后進入肺瘤 的白細胞數目，并且可以在抗腫瘤抗體治療中直接或間接增加進入腫瘤區 室的抗體的量，或增加抗腫瘤疫苗的^。
此外，相信腫瘤維管結構的這種功能正常化將導致胂瘤代謝的改變， 例如腫瘤中更高的氧濃度，并因此允許氧依賴性治療(如外線束放射治療) 變得更為有效。
才艮據經驗此處定義本發明的"功能正常化劑"為在腫瘤室中靶向a-v-整聯蛋白的試劑，其可提高全身腫瘤治療或在腫瘤中全身治療的特異性生 物指示器的水平。增強的局部治療克服了腫瘤抗性機制，并提高了治療指 數。例如，全身治療可以是典型的化學治療劑、免疫細胞因子、免疫毒素 或放射免疫治療等。
在一種實施方案中，本發明涉及組合物，所述組合物包含作為共治療 劑的在治療上有活性的化合物，優選選自細胞毒性劑、化學治療劑和免疫 毒性劑，并且視情況而定，是其它藥理學上有活性的化合物，其可增加所 述試劑的效力或減少所述試劑的副作用。
因此，在該實施方案或其它實施方案中，本發明涉及藥物組合物，所 述藥物組合物包含整聯蛋白配體，優選為任何av卩3、 av|35、 avP6或av(3s整 聯蛋白受體配體，更優選為含RGD的線性或環形肽，甚至更優選為含RGD 的整聯蛋白抑制劑，最優選為環形肽環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),以 及其藥學上可接受的衍生物(dervatives )、溶劑化物和/或鹽。
根據本發明，治療上有活性的組合物也可由包含包裝的藥盒提供，所 述包裝包含在單包裝或獨立容器中的一種或多種所述整聯蛋白配體，和優 選如此處描述的一種或多種癌共治療劑，例如細胞毒性劑和/或化學治療劑 和/或免疫毒性劑。利用這些組合的治療可任選地包括利用放射的其它治 療。
本發明還涉及新型治療形式，所述治療形式包括在放射治療前施用整 聯蛋白配體。在包括在放射治療前施用整聯蛋白配體的這種新型治療形式中，優選 特征為在其它癌共治療劑前施用整聯蛋白配體。根據本發明，在本文中必 須將放射，或放射治療理解為癌共治療劑。
通常，這種在先施用在施用其它癌共治療劑前1到8小時，優選l到 5小時，并更優選1到3小時進行。甚至更優選地，這種在先施用在施用 其它癌共治療劑前2到8小時，優選2到6小時，并更優選2到4小時， 如在施用其它癌共治療劑前1到2小時、2到3小時、3到6小時、2到5 小時或3到7小時進行。就本發明而言，也將這種在先應用或施用稱作"時 控施用"或"時控應用"。
如該應用中所含的數據顯示，如果這種在先應用優選在應用其它癌共 治療劑前1到8小時，優選1到5小時，并更優選1到3小時進行；并甚 至更優選這種在先應用在應用其它癌共治療劑前2到8小時，優選2到6 小時，并更優選2到4小時，如在應用其它癌共治療劑前1到2小時、2 到3小時、3到6小時、2到5小時或3到7小時進行，在非人類動物尤其 是大鼠中實現本發明的效果。就本發明而言，也將這種在先應用或施用稱 作"時控施用"或"時控應用"。
然而，來自人類動物實驗的數據優選顯示可將上文/下文描述并討論的 "在先應用"時間延遲或用因子1至4并尤其是2至4相乘。在本領域中 已知并廣泛討論了非人類動物尤其是嚙齒類(如大鼠)和人類動物之間應 答或應答時間上的這種差異。當申請人希望不被該理論約束時，他相信這 種差異至少部分是由不同物種的不同藥物代謝動力學引起，其反映不同種 類動物中不同的半衰期(t1/2)。例如，對于化合物如環肽，大鼠中的半衰 期通常在10-30分鐘范圍內，而在人類動物中相同化合物的半衰期在2至6 小時，并尤其是3至4小時內。
因此，本申請的主題是如上文/下文描述的治療方法和/或制備方法，其 中這種在先應用優選在應用其它癌共治療劑前1至32小時，優選2至32 小時，并更優選2至24小時，甚至更優選4至24小時，甚至更優選6至 20小時并尤其是6至16小時進行；或者這種在先應用優選在應用其它癌共治療劑前6至32小時，優選10至24小時，并更優選12至20小時進行。 就本發明而言，也將這種在先應用或施用稱作"時控施用，，或"時控應用"。 本申請的另 一主題是如上文/下文描述的治療方法和/或制備方法，其中 所述在先應用優選在應用其它癌共治療劑前18至23小時，優選20至23 小時，更優選20至22小時進行；或可選地這種在先應用優選在應用其它 癌共治療劑前25至32小時，優選25至30小時，并更優選26至30小時 進行。就本發明而言，也將這種在先應用或施用稱作"時控施用"或"時 控應用"。
然而，在本發明更優選的方面，特異性整聯蛋白配體的時控施用(不 考慮患者是人類或非人類動物)在應用一種或多種癌共治療劑前1至10 小時，優選2至8小時，更優選2至6小時，甚至更優選3至8小時，甚 至更優選3至6小時并尤其是4至8小時，例如1至2小時、l至3小時、 l至4小時、2至3小時、2至4小時、2至6小時、2至8小時、2至10 小時、3至4小時、3至10小時、4至6小時、4至10小時、5至8小時 或5至10小時進行。如果一種或多種癌共治療劑包含外線束方文射或由外線 束放射組成，這是尤其優選的。就本發明而言，也將這種在先應用或施用 稱作"時控施用"或"時控應用"。
關于(特異性整聯蛋白配體的)所述時控施用或時控應用，所述在先 施用或應用給定的小時優選指各施用或應用的開始或起始。因此，例如， 即使通過需要一或兩個小時完成的靜脈輸注來施用特異性整聯蛋白配體， 根據本發明仍將在各種癌共治療劑應用前三小時開始的特異性整聯蛋白配 體的施用認為是在一種或多種癌共治療劑的應用前3小時的時控施用或時 控應用。在先應用/在先施用的這種定義與本領域技術人員的理解完全一 致。
如果以如此處描述的時控施用對患者施用至少一種特異性整聯蛋白配 體，優選參照與其組合的一種或多種癌共治療劑進行時間控制。就所述特 異性整聯蛋白配體與兩種或更多種癌共治療劑組合的時控施用而言，優選 參照所述兩種或更多種癌共治療劑進行時間控制，更優選地參照所述至少一種癌共治療劑進^f亍時間控制。如果所述一種或多種癌共治療劑包含放射 治療，尤其是如此處描述的放射治療，所述時控施用優選至少指》文射治療。
尤其優選地，所述特異性整聯蛋白配體的時控施用涉及作為時間相關 癌共治療的放射治療。因此，在時控施用中，特異性整聯蛋白配體的在先 施用優選指在》文射治療施用前的時間施用。然而，在i午多情況下，在由特 異性整聯蛋白配體的時控施用和放射治療的施用或遞送給定的時間窗口內 施用除放射治療以外的一種或多種其它癌共治療劑也可以是有利的。
更優選地，所述特異性整聯蛋白配體的時控施用指特異性整聯蛋白配 體和放射治療的施用，并且額外的癌共治療劑優選在特異性整聯蛋白配體
施用之后，如該特異性整聯蛋白配體施用后1至2小時或1至3小時施用， 但優選在放射治療施用或遞送之前，優選在放射治療施用或遞送前至少一 小時內，并更優選在放射治療前至少1小時，例如在放射治療施用或遞送 前1至2小時或1至3小時施用。
如果以如此處描述的時控施用來施用兩種或更多種特異性整聯蛋白配 體，所述時控施用優選指至少一種特異性整聯蛋白配體，并更優選指待以 如此處描述的時控施用來施用的兩種或更多種特異性整聯蛋白配體。
應理解本發明的任何組合的施用可任選地伴隨有放射治療，其中放射 治療可優選地在整聯蛋白配體施用后進行。本發明組合治療的不同試劑的 施用也可任選地基本上同步或依次完成。
已知腫瘤誘發用于其發育和生長的可選擇途徑。如果阻斷了一條途徑， 它們通常有能力通過表達并使用其它受體和信號途徑來轉換至另一途徑。 因此，本發明的藥物組合物可阻斷腫瘤幾條此類可能的發育策略并因此提 供多種治療益處。本發明的組合物用于治療和預防腫瘤、腫瘤類和瘤形成 病癥和瘤轉移，所述病癥通過激活它們在腫瘤細胞表面的有關激素受體來
發育和生長。
優選地，本發明的不同組合試劑以低劑量施用，即，以比在臨床情況 中常規使用的低的劑量使用。降低對個體施用的本發明化合物、組合物、 試劑和治療的劑量的益處包括降低與較高劑量相關的副作用的發生率。例如，當與較高劑量下觀察到的結果相比，通過降低上文和下文描述的試劑 劑量，將導致惡心和嘔吐的頻率和嚴重性降低。通過降低副作用的發生率， 期待癌患者生活質量的改善。降低副作用發生率的其它益處包括患者M 性的改善、治療副作用所需的住院治療次數的減少和治療與副作用相關的 疼痛所需鎮痛劑施用的減少。或者，本發明的方法和組合物也可以在較高
劑量處將治療效果最大化。
可通過4艮據本發明的組合物和治療方案來成功治療腫瘤，優選在其維
管結構中顯示出a-v-整聯蛋白系列尤其是avp3和avp5的特異細胞勦著分子 的表達和啟動增強的腫瘤。根據本發明在藥物治療中的組合物顯示出令人 驚奇的協同效應。在藥物組合施用過程中，可在臨床研究中觀察到有效的 腫瘤縮小和瓦解，而觀察不到顯著的不良藥物反應。 本發明的優選實施方案涉及
用于制備治療癌的作為組合治療時控施用和組合^f吏用的藥物的方法， 所述藥物包含(優選為兩種不同的(分離的)施用形式)含有至少一種特 異性整聯蛋白配體的組合物和含有一種或多種烷化化學治療劑的組合物， 和任選地不同于a )中至少一種特異性整聯蛋白配體和b)中一種或多種烷 化化學治療劑的至少 一 種其它癌共治療劑。
用于治療受試者癌的方法包括
a) 對受試者施用至少一種特異性整聯蛋白配體，
b) 對受試者施用一種或多種烷化化學治療劑，并任選地
c) 對受試者施用不同于a)中至少一種特異性整聯蛋白配體和b)中 一種或多種烷化化學治療劑的至少 一種其它癌共治療劑。
所述藥物或方法，其中所述至少一種整聯蛋白配體選自otv整聯蛋白抑 制劑，優選為avP3抑制劑，最優選為環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其 藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽。
所述藥物或方法，其中所述至少一種癌共治療劑選自化學共治療劑、 細胞毒性劑、免疫毒性劑和放射治療。
用于治療癌的組合(set)，包含以下的獨立劑型a )治療有效量的至少一種特異性整聯蛋白配體，所述特異性整聯蛋白 配體優選選自av整聯蛋白抑制劑，優選avP3抑制劑、最優選環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其藥學上可接受的矛汴生物、溶劑化物和/ 或鹽，和
b) 治療有效量的一種或多種烷化化學治療劑，和任選地
c) 治療有效量的不同于a)中至少一種特異性整聯蛋白配體和b)中 一種或多種烷化化學治療劑的至少一種其它癌共治療劑，任選地其中a) 在b)施用前4至8小時，優選4至7小時，且最優選4至6小時施用。
所述組合進一步特征在于它方便地給出特定包裝、特定包裝說明書和 類似物形式的與整聯蛋白配體相關聯的癌共治療劑如放射治療的詳細說明 書以及如何使用癌共治療劑。
因此，本發明的其它優選實施方案是藥物，所述藥物由作為一種活性 成份的整聯蛋白配體組成，所述整聯蛋白配體設計為與其它癌共治療劑組 合應用，例如在其它癌共治療劑之前應用(例如在放射治療的情況下)，并 且其包含在容器或類似物中，所述容器以書面形式給出詳細說明書和/或關 于如何使用與癌共治療劑組合的所述藥物的其它技術信息，例如關于上文 的應用時間表。
本發明的其它優選實施方案是用于制備用于治療癌的藥物的至少一種 特異性整聯蛋白配體的用途，其中所述待使用的藥物與以下內容組合 a) —種或多種烷化化學治療劑，和任選地
b )除至少一種特異性整聯蛋白配體和一種或多種烷化化學治療劑外的 一種或多種其它化學治療劑，
其中以分離的應用形式提供和/或配制至少一種特異性整聯蛋白配體、 (a)中的一種或多種烷化化學治療劑和/或(b)中的除至少一種特異性整 聯蛋白配體和一種或多種烷化化學治療劑外的所述一種或多種其它化學治 療劑。
因此本發明的優選實施方案涉及相應的藥物組合物，其中所述整聯蛋 白配體為av|53、 avp5、 av卩6或avPs整聯蛋白抑制劑；相應的藥物組合物，其中所述整聯蛋白抑制劑為含RGD的線性或環狀肽；并且作為特定且非 常優選的實施方案，所述藥物組合物，其中所述整聯蛋白配體為環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽，^f壬選地在獨立容器或包裝內，如此處定義的烷化化學治療劑，和任 選地如此處定義的除至少一種特異性整聯蛋白配體和一種或多種烷化化學 治療劑之外的一種或多種其它化學治療劑；以及備選的藥物組合物，其中
所述特異性整聯蛋白抑制劑為抗體或其功能完整的衍生物，其包含結合整 聯蛋白受體表位的結合位點，優選選自抗體或其二價或單價衍生物 (Fab，2)-(Fab，) LM609、 17E6、 Vitaxin、 Abegrin、阿昔單抗(Abciximab ) (7E3)、 P1F6、 14D9.F8、 CNT095、其人源化的、嵌合的和去免疫^1的變 體，以及任選地在獨立容器或包裝內，如此處定義的烷化化學治療劑，和 任選地除如此處定義的至少一種特異性整聯蛋白配體和一種或多種烷化化 學治療劑之外的一種或多種其它化學治療劑。
本發明的優選實施方案涉及用于癌治療的藥物包裝或藥盒，所述藥物 包裝或藥盒包含至少一種整聯蛋白配體，優選為av(53、 avp5、 avP6或av|58 整聯蛋白受體抑制劑，更優選為含RGD的線性或環狀肽，尤其為環 (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal),另外還包含如此處定義的烷化化學治療劑， 和任選地除如此處定義的至少一種特異性整聯蛋白配體和一種或多種烷化 化學治療劑之外的一種或多種其它化學治療劑，任選地在獨立容器內。
本發明的其它優選實施方案涉及藥物包裝或藥盒，其中所述整聯蛋白 配體為抗體或其活性衍生物，優選選自抗體LM609、 P1F6和14D9.F8 以及Vitaxin、 Abegrin、 CNT095、阿昔單抗，還包含如此處定義的烷化 化學治療劑，和^f壬選地除如此處定義的至少一種特異性整聯蛋白配體和一 種或多種烷化化學治療劑之外的一種或多種其它化學治療劑，任選地在獨 立容器內。
本發明的另一其它優選實施方案涉及如上文、下文和權利要求中定義 的藥物組合物或藥盒用于制備治療腫瘤和腫瘤轉移的藥物的用途。
<吏用本發明的藥物組合物和藥盒的藥物治療可同時或依次伴隨有》丈射治療。
本發明的藥物組合和方法提供多種益處。根據本發明的組合用于治療 和預防腫瘤、腫瘤樣和瘤形成病癥。優選地，以低劑量組合施用本發明的 不同組合試劑，即，以比在臨床情況中常規使用的低的劑量使用。降低向 哺乳動物施用的本發明化合物、組合物、試劑和治療的劑量的益處包括降 低與較高劑量相關的副作用的發生率。例如，當與在更高劑量下觀察到的 結果相比時，通過降低如氨曱喋呤、阿霉素、吉西他濱、多西他賽、紫杉 醇、博來霉素、順鉑和/或苯丙氨酸氮芥的化學治療劑的劑量，將導致惡心 和嘔吐的頻率和嚴重性降低。與本發明的整聯蛋白拮抗物組合的化合物、 組合物、試劑和治療也具有相似的益處。通過降低副作用的發生率，期望
改善癌患者的生活質量。降低副作用發生率的其它益處包括患者^OM生的 改善、治療副作用所需的住院治療次數的降低和治療與副作用相關的疼痛 所需的鎮痛劑施用的減少。
或者，本發明的方法和組合也可以較高劑量將治療效果最大化。
發明詳述
除非另有指出，本發明中使用的術語及短語優選具有下文給定的意義 和定義。此外，這些定義和意義更詳細地描述了包括優選實施方案的本發 明。
除非另有指出，根據本發明涉及的待使用的化合物優選包括涉及其藥 學上可接受的衍生物、溶劑化物及鹽。除非另有指出，涉及的整聯蛋白配 體、整聯蛋白拮抗物、整聯蛋白激動劑及涉及的癌共治療劑(其為化合物) 優選包括其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物及鹽。甚至更優選地，涉及 的整聯蛋白配體環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)也包括其藥學上可接受的 衍生物、溶劑化物及鹽，更優選其藥學上可接受的溶劑化物及鹽，尤其優 選其藥學上可接受的鹽，除非另有^t明。
"組合治療，，優選指至少兩種不同治療方式的組合，該組合以時控連 續方式形成單一治療概念。在本發明的優選實施方案中，這是指整聯蛋白配體與其它共治療劑的 組合。應當指出"組合治療"優選不表示特定和/或單一藥物組合物或藥 物。不同的是，在本發明優選的實施方案中，在分離的容器、包裝、藥 物、制劑或等同物內提供整聯蛋白配體和其它共治療劑。同樣地，整聯蛋 白配體治療與放射治療的組合優選落在本發明的"組合治療"的涵義之 內。
"治療形式"優選為本領域已知的用于治療癌的任何手段、用途和/ 或制劑。因此術語"不同的治療形式"指組合兩種不同的用于治療癌的手 段、用途和/或制劑。在本發明的上下文中優選首次應用的治療形式具有
抗整聯蛋白活性(同義詞整聯蛋白配體)，且在笫二治療形式之前應用， 優選按照如上詳述的時間表應用。
術語"包含放射治療的組合物"優選僅指在整聯蛋白配體后應用放射 治療。因此，在本發明的上下文中術語"包含放射治療的組合物"優選不 適用于藥物組合物本身，而適用于待與放射治療組合使用的藥物組合物。
"癌共治療劑"或"共治療劑，，優選指細胞毒性劑、化學治療劑或免 疫毒性劑。同樣優選的是放射治療。
"受體"或"受體分子"優選為包含一種或多種結構域(配體可結合 所述結構域以形成受體-配體復合體)的可溶性或膜結合或膜相關蛋白質或 糖蛋白。通過結合可能是激動劑或拮抗物的配體，所述受體被激活或失活 并可以啟動或阻斷信號轉導通路。
"配體"或"受體配體"優選指結合受體分子以形成受體-配體復合 體的天然或合成化合物。術語配體包括激動劑、拮抗物和具有部分激動劑 /拮抗物活性的化合物。
"激動劑"或"受體激動劑"優選為天然或合成化合物，其結合受體 以形成受體-激動劑復合體，分別通過激活所述受體和受體-激動劑復合體 來啟動信號轉導通路和進一步生物學過程。
"拮抗物"或"受體拮抗物"優選指具有與激動劑相反的生物效應的 天然或合成化合物。拮抗物通過與激動劑竟爭受體來結合受體并阻斷受體激動劑的作用。通過其阻斷激動劑作用的能力來定義拮抗物。受體拮抗物 也可以是抗體或其免疫治療有效片段。下文引用并討論了本發明的優選拮 抗物。
術語"整聯蛋白拮抗物/抑制劑"或"整聯蛋白受體拮抗物/抑制劑" 優選指阻斷并抑制整聯蛋白受體的天然或合成分子，優選合成分子。在一
些情況下，術語包括指向所述整聯蛋白受體配體(如對于avp3:玻連蛋 白、血纖蛋白、血纖蛋白原、馮維勒布蘭德因子、血小板反應蛋白、層粘 連蛋白；對于avps:玻連蛋白；對于av|V.纖連蛋白和玻連蛋白；對于 avp6:纖連蛋白)的拮抗物。根據本發明優選指向整聯蛋白受體的拮抗 物。整聯蛋白(受體)拮抗物可以是天然或合成肽、非肽、擬肽、免疫球 蛋白如抗體或其功能片段、或免疫綴合物(融合蛋白)。本發明的優選整 聯蛋白抑制劑指向otv整聯蛋白(例如av(53、 avp5、 a、,P6和亞類)的受體。 優選的整聯蛋白抑制劑為av拮抗物，并尤其為 p3拮抗物。根據本發明優 選的ocv拮抗物為RGD肽、擬肽(非肽)拮抗物和抗整聯蛋白受體抗體(如
阻斷(Xv受體的抗體)。
在US 5,753,230和US 5,766,591的教導中描述了示例性的非免疫學的 a^3拮抗物。優選的拮抗物為線性和環狀含RGD的肽。通常，環肽更為 穩定并引起延長的血清半衰期。然而，本發明最優選的整聯蛋白拮抗物為 有效阻斷整聯蛋白受體avp3、 (Xvp,、 avp6、 avp8、 a bp3并優選為對于整聯 蛋白受體av(53和/或avPs尤為有效的環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (EMD 121974, Cilengitide , Merck KGaA,德國；EP 0770 622)。對 本領域技術人員顯而易見地，在本發明上下文中環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)也可以以有生理學功能的衍生物、其生理學 上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽的形式應用。同樣優選地也適用于 本發明上下文中使用的所有其它化合物或活性成份。
avp3 / av(35 / av|56整聯蛋白受體的合適肽基以及擬肽(非肽)拮抗物已 在科學文獻和專利文獻中均有描述。例如，可參考Hoekstra和Poulter， 1998， Curr. Med. Chem. 5， 195; WO 95/32710; WO 95/37655; WO97/01540; WO 97/37655; WO 97/45137; WO 97/41844; WO 98/08840; WO 98/18460; WO 98/18461; WO 98/25892; WO 98/31359; WO 98/30542; WO 99/15506; WO 99/15507; WO 99/31061; WO 00/06169; EP 0853 084 ; EP 0854 140 ; EP 0854 145 ; US 5,780,426 ; 和 US 6,048,861。公開benzazepine、以及相關苯并二氮卓類和苯并環庚烯 av(33整聯蛋白受體拮抗物的專利(其也適合用于本發明)包括WO 96/00574、 WO 96/00730、 WO 96/06087、 WO 96/261卯、WO 97/24119、 WO 97/24122 、 WO 97/24124 、 WO 98/15278 、 WO 99/05107 、 WO 99/06049 、 WO 99/15170 、 WO 99/15178 、 WO 97/34865 、 WO 97/01540、 WO 98/30542、 WO 99/11626和WO 99/15508。已在WO 98/08840; WO 99/30709; WO 99/30713; WO 99/31099; WO 00/09503; US 5,919,792; US 5,925,655; US 5,981,546;和US 6，017，926中描述了具 有主鏈構象環束縳特征的其它整聯蛋白受體拮抗物。在US 6,048,861和 WO 00/72801中公開了一系列壬酸衍生物，其為有效的avP3整聯蛋白受體 拮抗物。其它化學小分子整聯蛋白拮抗物(大多數為玻連蛋白拮抗物)描 述于WO 00/38665中。已顯示其它 |33受體拮抗物有效抑制血管發生。例 如，已在多種哺乳動物模式系統中檢測了合成的受體拮抗物，如(S)-lO，ll-二氫-3-[3-(嘧啶-2-基氨基)-l-丙氧基l-5H-二苯并[a，dj環庚烯-10-醋酸(稱為 SB-265123) 。
(Keenan等，1998， Bioorg. Med. Chem. Lett. 8(22)， 3171; Ward等，1999， Drug Metab. Dispos. 27(11), 1232 )。例如由Smith等，1990. 丄Biol. Chem. 265, 12267和參考的專利文獻中描述了鑒定適合用作拮抗物 的整聯蛋白拮抗物的測定。抗整聯蛋白受體抗體也是眾所周知的。可修飾 合適的抗整聯蛋白(如avP3、 avp5、 (M56)單克隆抗體來涵蓋其抗原結合片 段，包括F(ab)2、 Fab、和改造的Fv或單鏈抗體。針對整聯蛋白受體av|33 的一種合適且優選使用的單克隆抗體被鑒定為LM609 (Brooks等，1994， Cell 79， 1157; ATCC HB 9537)。有效的特異性抗0^卩5抗體P1F6公開于 WO 97/45447中，其也是本發明所優選的。其它合適的《^6選擇性抗體是 MAbl4D9.F8 (WO 99/37683， DSM ACC2331, Merck KGaA，德國)，其選擇性地針對整聯蛋白受體的(Xv鏈。另一種合適的抗整聯蛋白抗體是商
業化的Vitraxin 。
此處術語"抗體，，或"免疫球蛋白"優選在最廣泛的意義上4吏用并明 確地涵蓋完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少兩種完整抗體形成的多 特異性抗體(如雙特異性抗體)和抗體片段，只要這些抗體展示出想要的 生物學活性。術語通常包括異種抗體，所述異種抗體由連接在一起的不同
結合特異性的兩種或多種抗體或其片段組成。
根據其恒定區的M酸序列，可將完整抗體分為不同的"抗體(免疫 球蛋白)類"。有五類主要的完整抗體IgA、 IgD、 IgE、 IgG和IgM，并 且可進一步將這些中的幾種抗體分為"亞類，，(同種型)，例如IgGl、 IgG2、 IgG3、 IgG4、 IgA和IgA2。分別將對應于不同抗體類別的重鏈恒定結構域 稱為a、 s、 s、 y和P。根據本發明優選的主要抗體類別是IgG，更詳細為 IgGl和IgG2。
抗體通常為分子量約為150,000的糖蛋白，其由兩條相同的輕鏈(L) 和兩條相同的重鏈(H)組成。每條輕鏈通過一個共價二硫鍵與重鏈相連， 然而二硫鍵數目在不同免疫球蛋白同種型的重鏈間是不同的。每一條重鏈 和輕鏈還具有有規律間隔開的鏈內二硫鍵。每條重鏈一端具有可變結構域 (VH)，其后是許多恒定結構域。可變區包含高變區或"CDR"區(其 含有抗原結合位點并負責抗體的特異性)和"FR"區(其對于抗體的親和 力/親和性很重要)。高變區通常包含來自"互補決定區"或"CDR"的氨 基酸殘基(例如輕鏈可變結構域中的殘基24-34 (Ll)、 50-56 (L2)和89-97 (L3)和重鏈可變結構域中的31-35 (Hl)、 50-65 (H2)和95-102 (H3));和/ 或來自"高可變環"的那些殘基(例如輕鏈可變結構域中的殘基26-32 (Ll)、 50-52 (L2)和91-96 (L3)和重鏈可變結構域中的26-32 (Hl)、 53-55 (H2)和 96-101 (H3); Chothia和Lesk/' Mo/. 196:901-917 (1987))。 "FR，，殘 基(構架區)是那些可變結構域殘基而非如此處定義的高變區殘基。每條 輕鏈一端具有可變結構域(VL)，另一端具有恒定結構域。輕鏈的恒定結 構域與重鏈第一個恒定結構域排列在一起，并且輕鏈可變結構域與重鏈的可變結構域排列在一起。認為特定氨基酸殘基在輕鏈和重鏈可變結構域間 形成界面。可根據其恒定結構域的M酸序列，將來自任何脊推動物物種
的抗體的"輕鏈"指定為兩種截然不同的類型(稱為kappa (k)和lambda (人)) 中的一種。
如此處使用的術語"單克隆抗體"優選指從基本上同質性抗體群中獲 得的抗體，即組成群的單個抗體除可能的天然發生突變(可能少量存在) 外均相同。單克隆抗體是高度特異的，針對單抗原位點。此外，與包含針 對不同決定簇(表位)的不同抗體的多克隆抗體制劑不同，每個單克隆抗 體針對抗原上的單一決定簇。除它們的特異性之外，單克隆抗體的優勢在 于其在合成過程中可能未^L其它抗體污染。用于制備單克隆抗體的方法包 括由Kohler和Milstein( 1975， Nature 256， 495 )和在"Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas ，， ( 1985, Burdon 等編輯，Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology,第13章,Elsevier Science Publishers, Amsterdam)中描述的雜交瘤方法，或可由眾所周知的重組DNA方法(見 例如US 4,816,567 )產生。也可使用例如Clackson等，A^wre， 352:624-628 (1991)和Marks等，/ 3fo/.所o/., Z 2:5《，l-597(1991)中描述的技術從噬菌 體抗體文庫中分離單克隆抗體。
術語"嵌合抗體，，優選指抗體，其中只要它們展示出想要的生物學活 性，重鏈和/或輕鏈的一部分與來源于特定物種或屬于特定抗體類別或亞類 的抗體中對應序列相同或同源，而鏈的其余部分與來源于另一物種或屬于
另 一 抗體類別或亞類以及此類別抗體片段的對應序列相同或同源(例如 US4,816,567 ;Morrison等，Proc.Nat.Acad.Sci.， USA， 81:6851-6855 (1984))。用于產生嵌合抗體和人源化抗體的方法在本領域也 是公知的。例如，用于產生嵌合抗體的方法包括在Boss(Celltech)和Cabilly (Genentech)的專利中(US 4，816，397; US 4,816,567 )描述的那些方法。
"人源化抗體，，優選為包含來源于非人免疫球蛋白最小序列的非人(例 如嚙齒動物)嵌合抗體的形式。對于抗體的大部分，人源化抗體為人免疫球蛋白(受體抗體)，其中來自受體的高變區(CDR)的殘基被替換為來 自具有想要的特異性、親和性和可容性的非人物種(供體抗體)如小鼠、 大鼠、兔或非人靈長類的高變區的殘基。在一些情況下，由人免疫球蛋白 的框架區(FR)殘基4皮相應的非人殘基替換。此外，人源化抗體可包含在 受體抗體或供體抗體中未發現的殘基。進行這些修飾以進一步改善抗體效
能。通常，人源化抗體將包含至少一種和一般為兩種的可變結構域的基本 上全部，其中所有或基本上所有的高可變環對應于非人免疫球蛋白的高可 變環，并且所有或基本上所有FR對應于人免疫球蛋白序列的FR。人源化 抗體任選地也將包含免疫球蛋白恒定區(Fc)的至少一部分，通常為人免 疫球蛋白恒定區(Fc)的一部分。例如由Winter (US 5，225，539)和Boss (Celltech， US 4，816，397)描述了用于產生人源化抗體的方法。
"抗體片段"優選包舍完整抗體的一部分，優選包含其抗原結合區或 可變區。抗體片段的實例包括Fab、 Fab，、 F(ab，)2、 Fv和Fc片段、雙抗 體、線性抗體、單鏈抗體分子；和由抗體片段形成的多特異性抗體。"完 整的"抗體是包含抗原結合可變區以及輕鏈恒定結構域(CL)和重鏈恒定 結構域CH1、 CH2和CH3的抗體。優選地，完整抗體具有一種或多種效 應物功能。抗體的木瓜蛋白酶消化產生兩種相同的抗原結合片段，稱為 "Fab"片段，每一片段包含單個抗原結合位點和CL和CH1區，以及產 生殘留的"Fc"片段，其名稱反映出它易于結晶的能力。通常，抗體的"Fc" 區包含CH2、 CH3和IgGl或IgG2抗體主類別的鉸鏈區。鉸鏈區是約15 個氨基酸殘基的組，其將CH1區與CH2-CH3區結*來。胃蛋白酶處理 產生具有兩個抗原結合位點且仍能交聯抗原的"F(ab，V，片段。"Fv"是 包含完整抗原識別和抗原結合位點的最小抗體片段。該區域由以緊密非共 價結合的一條重鏈和一條輕鏈可變結構域的二聚體組成。在該構型中每個 可變結構域的三個高變區(CDR)相互作用以在VH - VL 二聚體表面上產 生抗原結合位點。共同地，六個高變區賦予抗體抗原結合特異性。然而， 甚至單個可變結構域(或僅包含三個對抗原特異的高變區的一半Fv)具有 識別和結合抗原的能力，盡管具有比整個結合位點低的親和性。Fab片段還包含輕鏈恒定結構域和重鏈的第一個恒定結構域(CHI) 。 "Fab"片 段不同于Fab片段之處在于重鏈CHI結構域的g末端添加了 一些殘基， 其包括來自于抗體鉸鏈區的一個或多個半胱氨酸。F(ab，)2抗體片段最初以 Fab，片段對(所述片段對間具有鉸合半胱氨酸)的形式產生。其它抗體片 段的化學偶合也是已知的(例如見Hermanson， Bioconjugate Techniques, Academic Press, 1996; US 4，342，566 )。"單鏈Fv，，或"scFv，，抗體片段 優選包含抗體的VH和VL結構域，其中這些結構域存在于單個多肽鏈中。 優選地，Fv多肽還包含VH和VL結構域間的多肽接頭，該接頭使scFv 能夠形成用于抗原結合的想要的結構。例如Pltickthun (77^尸/^f7m/c0/ow 。/ Jw/'T^/es1, 第 113 巻,Rosenburg 和 Moore 編輯，
Springer-Verlag， New York, 269-315頁(1994))、 W093/16185; US 5,571,894; US 5,587,458; Huston等(1988， Proc. Natl, Acad. Sci. 85， 5879) 或Skerra和Plueckthun (1988， Science 240， 1038)中已知單鏈FV抗體。
"雙特異性抗體"優選為具有兩個不同特異性抗原結合位點的單個二 價抗體(或其免疫治療有效片段)。例如第一個抗原結合位點靶向血管發 生受體(例如整聯蛋白或VEGF受體)，而笫二個抗原結合位點靶向ErbB 受體(例如EGFR或Her 2)。雙特異性抗體可通過本身均已知的化學技 術(例如見Kranz等(1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78， 5807 )、
"polydoma"技術(見US 4，474，893 )或重組DNA技術產生。其它方法 在WO 91/00360、 WO 92/05793和WO 96/04305中有所描述。也可從單鏈 抗體制備雙特異性抗體(例如見Huston等(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85， 5879; Skerra和Plueckthun (1988) Science 240， 1038 )。這些是作為單條多 肽鏈產生的抗體可變區的類似物。為形成雙特異性結合劑，可經本領域已 知化學方法或基因改造方法將單鏈抗體偶聯在一起。根據本發明通過使用 亮氨酸拉鏈序列產生雙特異性抗體也是可能的。所用序列來源于轉錄因子 Fos和Jim的亮氨酸拉鏈區(Landschulz等，1988, Science 240,1759;關于 綜述見Maniatis和Abel, 1989， Nature 341， 24)。亮氨酸拉鏈是約20-40 個殘基長且通常在每七個殘基處為亮氨酸的特異氨基酸序列。此類拉鏈序列形成兩性a螺旋，亮氨酸排列于疏水側用于形成二聚體。對應于Fos和 Jun蛋白的亮氨酸拉鏈的肽優先形成異二聚體(O'Shea等，1989， Science 245， 646 )。在WO 92/10209和WO 93/11162中也'^開了含拉鏈的雙特異 性抗體及其產生方法。根據本發明雙特異性抗體可以是針對如上就具有單 一特異性抗體討論過的VEGF受體和avp3受體的抗體。
"異種抗體"優選為兩種或多種連接在一起的抗體或抗體結合片段， 其中每一種具有不同的結合特異性。異種抗體可通過將兩種或多種抗體或 抗體片段綴合在一起來制備。優選異種抗體由交聯的Fab/Fab'片段組成。 多種偶合劑或交聯劑可用于綴合抗體。實例為蛋白質A、 carboimide、 N-琥珀酰亞胺基-S-乙酰基-硫代乙酸酯(SATA)和N-琥珀酰亞胺基-3-(2-吡啶 二硫代)丙酸酯(SPDP)(例如見Karpovsky等(1984) J. EXP. Med. 160,1686; Liu等(1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82， 8648 )。其它方法 包括由Paulus, Behring Inst. Mitt" No. 78， 118 (1985); Brennan等(1985) Science 30 Method:81或Glennie等(1987) J. Immunol. 139， 2367描迷的 那些方法。另一種方法使用鄰苯二馬來酰亞胺(oPDM)偶合三條Fab'片段 (WO 91/03493)。本發明上下文中的多特異性抗體也是合適的并可根據 例如WO 94/13804和WO 98/50431的教導來制備。
術語"融合蛋白"優選指天然或合成分子，所述分子由具有不同特異 性的一種或多種蛋白質或肽或其片段組成，其任選地通過連接分子融合在 一起。如具體的實施方案，術語包括融合構建體，其中至少一種蛋白質或 肽分別為免疫球蛋白或抗體或其部分(免疫綴合物)。
術語"免疫綴合物"優選分別指抗體或免疫球蛋白或其免疫有效片 段，其通過共價連接與非免疫有效分子融合。優選地，該融合配偶體是可 能糖基化的肽或蛋白質。所述非抗體分子可連接至抗體重鏈恒定區的C末 端或輕鏈和/或重鏈可變區的N末端。融合配偶體可經連接分子連接，通 常所述連接分子為含3-15個氨基酸殘基的肽。根據本發明的免疫綴合物由 免疫球蛋白或其免疫治療有效片段(靶向受體酪氨酸激酶，優選ErbB (ErbBl/ErbB2 )受體和整聯蛋白拮抗肽或血管生成受體，優選整聯蛋白或VEGF受體)和TNFa或基本上由TNFa和IFNy組成的融合蛋白質或 另一合適的細胞因子組成，其N末端與所述免疫球蛋白的C末端相連，優 選其Fc部分。術語還包括相應的融合構建體，其包含雙或多特異性免疫 球蛋白(抗體)或其片段。
術語"功能完整的衍生物"根據本發明的理解優選指化合物、肽、蛋 白質、抗體(免疫球蛋白)、免疫綴合物等的片段或部分、修飾、變體、同 系物或去免疫化形式(一種修飾物，其中除去負責免疫應答的表位)，相比 于原始化合物、肽、蛋白質、抗體(免疫球蛋白)、免疫綴合物等其主要地 具有相同的生物學和/或治療功能。然而，所述術語還包括這樣的導致降低 或增強效力的衍生物。
術語"細胞因子"優選為由一個細胞群釋放的蛋白質的總稱，所述細 胞因子作為細胞間調節物在另一細胞上起作用。此類細胞因子的實例是淋 巴因子、單核因子和傳統的多肽激素。包括在細胞因子中的有生長激素如 人生長激素、N-曱硫氨酰人生長激素和牛生長激素；曱狀旁腺激素；曱狀 腺素；胰島素；前胰島素；松弛素；松弛素原(prordaxin);糖蛋白激素 如促濾泡激素(FSH)、促甲狀腺激素(TSH)、和黃體生成素(LH); 肝生長因子；成纖維細胞生長因子；催乳素；胎盤催乳激素；小鼠促性腺 激素相關肽；抑制素；激活蛋白；血管內皮生長因子(VEGF);整聯蛋 白；血小板生成素(TPO);神經生長因子如NGFp;血小板生長因子； 轉化生長因子(TGF)如TGFa和TGF卩；促紅細胞生成素(EPO);干 擾素如IFNa、IFN卩和IFNy;集落刺激因子如M-CSF、GM-CSF和G-CSF; 白細胞介素如IL國1、 IL-la、 IL國2、 IL-3、 IL國4、 IL-5、 IL-6、 IL-7、 IL國8、 IL畫9、 IL-IO、 IL-ll、 IL-12;和TNFa或TNF卩。根據本發明優選的細胞 因子是干擾素和TNFa。
如此處所用的術語"細胞毒性劑"優選指抑制或阻止細胞功能和/或引 起細胞解體的物質。所述術語優選旨在包括放射性同位素、化學治療劑和 毒素如細菌、真菌、植物或動物起源的酶活性毒素或其片段。所述術語還 可包括細胞因子家族成員，優選為IFNy以及也具有細胞毒活性的抗腫瘤劑。
根據本發明的理解術語"化學治療劑"、"化療劑"或"抗腫瘤劑" 優選認為是如上文詳細說明的"細胞毒性劑"類的成員，并包括直接作用 在腫瘤細胞上例如通過細胞抑制作用或細胞毒作用來產生抗腫瘤效果(即 阻止腫瘤細胞的發育、成熟或擴散)的化學試劑，而不是通過如生物學應 答修飾的機制間接作用。根據本發明合適的化學治療劑優選為天然的或合 成的化學化合物，但不表示排除生物分子如蛋白質、多肽等。有大量處于 商業使用、臨床評定和臨床前開發中可獲得的抗腫瘤劑，其可通過與如上
文引用的TNFa和抗血管生成劑，任選地與其它試劑(如EGF受體拮抗 物)的組合治療用于治療腫瘤/瘤形成而包括在本發明中。應當指出化學治 療劑可任選地與上述藥物組合共同施用。化學治療劑的實例包括烷化劑， 例如氮芥、乙烯亞胺化合物、烷基磺酸酯和具有烷化作用的其它化合物例 如亞硝基脲、順賴和達卡巴嗪；抗代謝物，例如葉酸、噤呤或嘧咬拮抗物； 有絲分裂抑制劑，例如長春堿和鬼臼毒素的衍生物；細胞毒抗生素和喜樹 堿衍生物。優選的化學治療劑或化學治療包括阿米斯丁(氨磷汀)、順鉑、 達卡巴溱(DTIC)、放線菌素D、恩比興(氮芥)、鏈脲霉素、環磷酰胺、 卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、阿霉素(羥基柔紅霉素)、 doxorubicin lipo (鹽酸多柔比星脂質體)、吉西他濱(健擇)、柔紅霉素、 daunorubidn lipo (枸櫞酸柔紅霉素脂質體)、甲基千肼、絲裂霉素、阿 糖胞苷、依托泊苷、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、長M、長春新堿、 博來霉素、紫杉醇(他克唑)、多西他賽(多西紫杉)、阿地流津、天冬 酰胺酶、白消安、卡鉑、卡拉屈濱、喜樹堿、CPT-ll、 10-羥基-7-乙基-喜 樹堿(SN38)、達卡巴溱、氟尿苷、氟達拉濱、羥基脲、異環磷跣胺、去 甲柔毛霉素、美司鈉、a干擾素、P干擾素、依立替康、米托蒽醌、拓樸 替康、醋酸亮丙瑞林、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、巰基嘌呤、普卡霉素、 曼托坦、天門冬酰胺酶、噴托他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、鏈脲霉素、他 莫替芬、替尼泊苷、睪內酯、硫鳥嘌呤、噻替哌、尿嘧啶氮芥、長春瑞濱、 苯丁酸氮芥及其組合。根據本發明優選的化學治療劑包括順鉑、吉西他濱、替莫唑胺、阿霉 素、紫杉醇(他克唑)和博來霉素。
術語"免疫毒素"優選指試劑，所述試劑將免疫分子(例如抗體或其 功能等同物)的特異性部分與毒性部分(例如如上定義的細胞毒素功能) 結合。
癌共治療劑及優選化學治療劑、細胞毒性劑、免疫調節劑和/或免疫毒 性劑的其它實例優選包括針對一種或多種耙標的抗體，所述粑標優選選自
HER、 HER2、 PDGF、 PDGFR、 EGF、 EGFR、 VEGF、 VEGFR和/或 VEGFR2，其中所述抗體優選選自赫賽汀、貝伐單抗(rhuMAb-VEGF， Avastin⑧)、西妥昔單抗(Erbitux⑧)和尼妥珠單抗，并優選針對一種或多 種所述耙標的小分子或NCE,優選選自索拉非尼(Nexavar )、舒尼替尼 (Sutent⑧)和ZD6474 (ZACTIMATM)。
本發明優選的方面中，化學治療劑、細胞毒性劑、免疫調節劑和/或免 疫毒性劑選自以下組的一種或多種
a) 烷化劑，
b) 抗生素，
c) 抗代謝物，
d) 生物和免疫調節物，
e) 激素和其拮抗物，
f) 芥子氣衍生物，
g) 生物堿類，
h) 蛋白質激酶抑制劑。
在本發明更優選的方面，化學治療劑、細胞毒性劑、免疫調節劑和/ 或免疫毒性劑選自以下組中的一種或多種
a) 烷化劑，選自白消安、苯丙氨酸氮芥、卡鉑、順鉑、環磷酰胺、達 卡巴嗪、卡莫司汀(BCNU)、尼莫司汀(ACNU)、洛莫司汀(CCNU)、異環 磷酰胺、替莫唑胺和六曱聚腈胺，
b) 抗生素，選自leomycin、阿霉素、雍基柔紅霉素、去曱柔毛霉素、表阿霉素和普卡霉素，
c) 抗代謝物，選自磺胺類藥、抗葉酸劑、吉西他濱、5氟尿嘧啶(5FU)、 甲酰葉酸、含5-FU的甲酰葉酸、具有甲酰四氫葉酸鉤的5FU、和亞葉酸、 卡培他濱、巰嘌呤、卡拉屈濱、噴司他丁、氨曱嚷呤、雷替曲塞、培美曲 塞、硫鳥噤呤、喜樹堿衍生物(托泊替康、依立替康)，
d) 生物和免疫調節劑，選自干擾素cx2A、白細胞介素2和左旋咪唑，
e) 激素及其拮抗物，選自氟利坦、戈舍瑞林、曼托坦和他莫替芬，
f) 芥子氣衍生物，選自苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀和氮芥，
g) 生物堿類，選自紫杉烷類、多西他賽、紫杉醇、依托泊苷、長春新 堿、長^^和長春瑞濱。
就本發明而言，術語"其它化學治療劑，，優選指不同于如此處定義的 至少一種特異性整聯蛋白配體且不同于如此處定義的一種或多種烷化化學 治療劑的化學治療劑。就本發明而言，如此處定義的"其它化學治療劑" 還優選指"其它化學治療劑(b)"或"除所述至少一種特異性整聯蛋白配 體和所述一種或多種烷化化學治療劑以外的其它化學治療劑(b)，，。
就本發明而言，術語"一種或多種其它化學治療劑"優選指不同于如 此處定義的至少一種特異性整聯蛋白配體且不同于如此處定義的一種或多 種烷化化學治療劑的一種或多種化學治療劑。就本發明而言，如此處定義 的"一種或多種其它化學治療劑"還優選指"一種或多種其它化學治療劑 (b)"或"除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化 學治療劑以外的一種或多種其它化學治療劑(b)"。
就本發明而言，術語"癌共治療劑"或優選的"其它癌共治療劑"優 選為如此處定義的。更優選，它選自
i) 不同于如此處定義的至少一種特異性整聯蛋白配體且不同于如此處 定義的烷化化學治療劑的其它化學治療劑，和
ii) 放射治療，優選如此處定義的放射治療。
因此，就本發明而言，術語"一種或多種其它癌共治療劑"優選為如 此處定義的。更優選，它選自i) 除如此處定義的至少一種特異性整聯蛋白配體和如此處定義的一種 或多種烷化化學治療劑以外的 一 種或多種其它化學治療劑，和
ii) 放射治療，優選如此處定義的放射治療。
甚至更優選，術語"一種或多種其它癌共治療劑"選自除如此處定義 的至少 一種特異性整聯蛋白配體和如此處定義的 一種或多種烷化化學治療 劑以外的 一 種或多種其它化學治療劑。
用于上文和/或下文給定癌共治療劑的劑量和優選標準施用時間表為 本領域已知。
術語"癌，，和"腫瘤"優選指或描述哺乳動物中通常以不受調節的細 胞生長為特征的生理疾病。通過本發明的藥物組合物可治愈腫瘤，如乳房、 心臟、肺、小腸、結腸、脾、腎、膀胱、頭和頸、卵巢、前列腺、腦、胰 腺、皮膚、骨、骨髓、血液、胸腺、子宮、睪丸、子宮頸和肝臟中的腫瘤。 更具體地，所述腫瘤選自腺瘤、血管肉瘤、星形細胞瘤、上皮癌、生殖細 胞瘤、成M細胞瘤、神經M瘤、錯構瘤、血管內皮瘤、血管肉瘤、血 腫、肝母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、成神經管細胞瘤、黑素瘤、神經母細 胞瘤、骨肉瘤、視網膜母細胞瘤、橫玟肌肉瘤、肉瘤和畸胎瘤。
詳細地，所述腫瘤/癌選自肢端色斑樣黑素瘤、光化性角化病、腺癌、
腺樣嚢樣癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗癌、星形細胞腫瘤、前庭大腺癌(bartholin gland carcinoma)、基底細胞癌、支氣管腺癌、毛細血管瘤、類癌、癌、 癌肉瘤、海綿狀瘤(cavernous)、膽管癌、軟骨肉瘤、脈絡膜叢乳頭狀瘤 /癌、透明細胞癌、嚢腺瘤、內胚層竇瘤、子宮內膜增生、子宮內膜間質肉 瘤、子宮內膜樣腺癌、室管膜癌、上皮樣瘤、尤文肉瘤、纖維板層型癌、 局灶性結節性增生、胃泌素瘤、生殖細胞腫瘤、成膠質細胞瘤、胰升糖素 瘤、成血管細胞瘤(hemangiblastomas)、血管內皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、 肝腺瘤病、肝細胞癌、胰島瘤、上皮內瘤形成瘤形成、上皮間鱗狀細胞瘤 形成、侵襲性鱗狀細胞癌、大細胞癌、平滑肌肉瘤、惡性著色斑型黑素瘤、 惡性黑素瘤、惡性間皮腫瘤、成神經管細胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦膜 腫瘤、間皮瘤、轉移癌、粘M皮樣癌、神經母細胞瘤、神經上皮腺癌、結節性黑素瘤、燕麥細胞瘤、少突膠質瘤、骨肉瘤、胰多肽瘤、乳頭狀漿 液性腺瘤、松果體細胞瘤、垂體腫瘤、漿細胞瘤、假肉瘤、肺胚胎性癌肉 瘤、腎細胞瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液性癌、小細胞
瘤、軟組織癌、生長激素釋放抑制因子-分泌型腫瘤(somatostatin-seereting tumor)、鱗癌、鱗狀細胞瘤、間皮下瘤、表淺蔓延型黑素瘤、未分化癌、 眼色素層黑素瘤、疣狀癌、血管活性腸多肽瘤、高分化癌和維爾姆斯瘤。 更優選地，腫瘤/癌癥選自腦內癌(intracerebral cancer)，頭-頸癌,直腸
癌，星形細胞瘤，(優選星形細胞瘤的ii、 rn或iv級)，成膠質細胞瘤，
優選多形性成膠質細胞瘤(GBM),小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌 (NSCLC)，優選非小細胞肺癌(NSCLC)，轉移性黑素瘤，轉移性雄激素非 依賴性前列腺癌(AIPCa),轉移性雄激素依賴性前列腺癌(ADPCa)和乳腺 癌。甚至更優選，肺瘤/癌癥選自星形細胞瘤，(優選星形細胞瘤的II、 III 或IV級)，成膠質細胞瘤，優選多形性成膠質細胞瘤(GBM)，小細胞肺 癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，優選非小細胞肺癌(NSCLC)，轉移性 黑素瘤，轉移性雄激素非依賴性前列腺癌(AIPCa)，轉移性雄激素依賴性 前列腺癌(ADPCa)。還更優選，腫瘤/癌癥選自小細胞肺癌(SCLC)和非小細 胞肺癌(NSCLC)，優選非小細胞肺癌(NSCLC)，轉移性黑素瘤，轉移性雄 激素非依賴性前列腺癌(AIPCa)，轉移性雄激素依賴性前列腺癌(ADPCa) 和乳腺癌的轉移，優選腦轉移。
本發明的"藥物組合物"可包含降低或避免與本發明的組合治療相關 的副作用("輔助治療")的試劑，包括但不限于例如降低抗癌藥物的毒 性作用的那些試劑，例如骨吸收抑制劑、心臟保護劑。所述輔助試劑預防 或降低與化學治療、放射治療或手術相關的惡心和嘔吐的發生率，或降低 與骨髓抑制性抗癌藥物施用相關的感染發生率。輔助試劑在本領域是眾所 周知的。才艮據本發明的免疫治療劑可額外地同佐劑如BCG和免疫系統刺 激物共同施用。此外，所述組合物還包括免疫治療劑或化學治療劑，其包 含有細胞毒的放射標記同位素、或其它細胞毒劑如細胞毒性肽(例如細胞 因子)或細月包毒類藥物等。用于治療腫瘤或瘤轉移的術語"藥盒"指包裝和，通常治療腫瘤和瘤 轉移的方法中試劑使用的說明書。本發明的藥盒中的試劑通常配制成如此 處描述的治療組合物，并且因此可以是適合于分配在藥盒中的多種形式中 的任何形式。此類形式可包括液體、粉劑、片劑、懸浮液和用于提供本發 明的拮抗物和/或融合蛋白的類似制劑。根據本發明的方法，試劑可提供在 適合于分別施用的獨立容器中，或者可提供在包裝內的單個容器內組合的 組合物中。根據此處描述的治療方法，包裝可包含足夠使用一次或多次的 試劑的量。本發明的藥盒還包含包裝中所含物的"使用說明書"。
如此處所用，當其指代組合物、載體、稀釋劑和試劑時，術語"藥學 上可接受的"和其語法變化形式可互換使用，并表示物質能夠對哺乳動物 施用或在其上施用而不產生不想要的生理效應如惡心、眩暈、胃不適等。 包含溶解或彌散在其中的活性成份的藥物組合物的制備在本領域是被充分 理解的且不需要根據制劑進行限制。通常，此類組合物制備為是液體溶液 或懸浮液的可注射劑，然而，也可制備為適合在使用前在液體中成溶液或 懸浮液的固體形式。制劑也可被乳化。活性成份可與藥學上可接受的且與 活性成份相容的賦形劑以適合此處描述的治療方法中使用的量混合。合適 的賦形劑為例如水、鹽溶液、葡萄糖、甘油、乙醇或類似物及其組合。此
夕卜，如需要，組合物可包含小量的輔助物如濕潤劑或乳化劑、pH緩沖劑等， 其可提高活性成份的效力。本發明的治療組合物可包括其中成份的藥學上 可接受的鹽。藥學上可接受的鹽包括與無機酸或者有機酸形成的酸加成鹽 (與多肽的自由氨基基團形成)，無機酸例如是鹽酸或者磷酸，有機酸例 如是乙酸、酒石酸、苯乙醇酸等等。與游離羧基形成的鹽也可來源于無機 堿如鈉、鉀、銨、鈣或鐵的氫氧化物，和來源于如異丙胺、三甲胺、2-乙 氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等的有才減。當在環-多肽av拮抗物的制備 中使用時特別優選為HCI鹽。生理可耐受載體在本領域是所熟知的。液體 載體的示例為無菌水溶液，所述無菌水溶液除活性成份和水之外不含其它 物質，或包含緩沖劑，如處于生理pH值的磷酸鈉、生理鹽水或兩者，如 磷酸緩沖鹽溶液。進一步，水性載體可包含多于一種緩沖鹽以及如氯化鈉和氯化鐘、葡萄糖、聚乙二醇和其它溶質的鹽。液體組合物也可以含有除 了水之外的額外液相，以及可以含有排除水之外的液相。此類額外液相的 示例為甘油、植物油如棉子油和油包水乳狀液。
通常，治療有效量的例如抗體或抗體片段或抗體綴合物形式的免疫治
療劑是當以生理耐受性組合物施用時足以實現從每毫升(ml)約0.01微克 (照)至每毫升約100微克，優選從約ljxg/ml至約5將/ml并通常約為 5pg/ml的血漿濃度的量。劑量的不同陳述為在用于一天或幾天的每天一次 或多次劑量施用中，可從約0.1mg/kg至約300mg/kg變化，優選從約 0.2mg/kg至約200mg/kg，最優選從約0.5mg/kg至約20mg/kg。當免疫治
療劑為單克隆抗體片段或綴合物形式時，可基于片^a/綴合物質量相對于整
個抗體的質量容易地調整該量。以摩爾濃度計優選的血漿濃度為從約2微 摩爾(iaM)至約5毫摩爾(mM)并優選地，約100nM至lmM抗體拮抗 物。治療有效量的根據本發明的試劑(其為非免疫治療肽或蛋白質多肽(例 如IFN-a)，或其它類似大小的小分子)通常是使得以生理耐受組合物施 用時足以實現從約0.1ng/ml至約200pg/ml，優選為從約lpg/ml至約 150ng/ml的血漿濃度的多肽量。基于每摩爾具有約500克質量的多肽，以 摩爾濃度計優選的血漿濃度為從約2微摩爾(pM)至約5毫摩爾(mM) 并優選為約100pM至lmM多肽拮抗物。活性劑(其優逸為本發明的化學 拮抗物或(化學的)化學治療劑(既不;U^疫治療劑也不是非免疫治療肽/ 蛋白質))的典型劑量為每天每千克體重10mg至1000mg，優選約20至 200mg，并更優選50至100mg。活性劑(其優選為本發明的化學拮抗物或 (化學的)化學治療劑(既不;UL疫治療劑也不是非免疫治療肽/蛋白質)) 的優選劑量是每位患者每天0.5mg至3000mg，更優選為每位患者每天10 至2500mg，且尤其為每位患者每天50至1000mg，或以每千克體重計， 優選為約0.1至100mg/kg,且更優選為lmg至50mg/kg，優選為以每劑量 單位計且更優選為以每天計，或以每平方米體表面積計，優選為0.5mg至 2000mg/m2,更優選為5至1500mg/m2，且尤其為50至1000mg/m2,優選 為以每劑量單位計且更優選為以每天計。術語"治療有效的"或"治療有效量"指在哺乳動物中有效治療疾病
或病癥的藥物量。在癌的情況下，藥物的治療有效量可減少癌細胞數目； 降低胂瘤大小；抑制(即在一定程度上減慢并優選停止)癌細胞浸潤進旁 周的器官；抑制(即在一定程度上減慢并優選停止)腫瘤轉移；在一定程 度上抑制腫瘤生長；和/或在一定程度上減輕一種或多種與癌相關的癥狀。 達到藥物可以阻止生長和/或殺死存在的癌細胞的程度，它可以是細胞生長 抑制的和/或細胞毒的。對于癌的治療，例如可通過評估疾病進展時間 (TTP)和/或測定應答率(RR)來測定效率。
如此處使用，術語"生理功能性衍生物"優選指根據本發明待使用的 化合物的任何藥學上可接受的衍生物，例如酯或酰胺，其在對哺乳動物施 用后能夠(直接或間接)提供本發明的化合物或其活性代謝物。此類衍生
物對于本領域技術人員是清楚的，無需過度實驗，且參考Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery,第5版，第1巻Principles and Practice的教導，將其教導的生理功能性衍生物的內容引入作為參考。
如此處使用，術語"溶劑化物"優選指由溶質(在本發明中為特異性 整聯蛋白配體和/或其它癌共治療劑(或其鹽或生理功能性衍生物))和溶 劑形成的可變化學計量的復合物。用于本發明目的的此類溶劑可以不干擾 溶質的生物活性。合適溶劑的實例包括但不局限于水、甲醇、乙醇和乙酸。 優選地所用溶劑為藥學上可接受的溶劑。合適的藥學上可接受溶劑的示例 包括但不局限于水、乙醇和乙酸。最優選地，所用溶劑是水。根據本發明 待使用的化合物的藥學上可接受的鹽和它們的制備為本領域所知。如果化 合物本身不是鹽，可通過添加藥學上可接受的酸或藥學上可接受的堿將它
容易地轉換為鹽。藥學上可接受的酸和堿為本領域所知，例如來自此處引 用的文獻。
根據本發明使用的化合物，優選為特異性整聯蛋白配體和/或不同于至 少一種特異性整聯蛋白配體的至少一種其它的癌共治療劑，通常以本領域 公知的各個化合物或化合物類別的形式和方法或方法向患者施用，例如如 此處描述或如此處引用的文獻中描述的。特異性整聯蛋白配體環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVaI)優選地作為藥 學上可接受的鹽而施用，更優選作為藥學上可接受的鹽酸鹽，并且尤其優 選地作為像這樣的化合物環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的內鹽而施用。
關于特異性整聯蛋白配體環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，優選地將 以下各種名稱書寫方式視為等同的
環 國(Arg陽Gly陽Asp-DPhe-NMeVal) = 環 畫(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe-Val) = 環 -(Arg國Gly畫Asp畫DPhe誦NMeVal) = 環 -(Arg-Gly畫Asp-DPhe-NMe-Val)=環畫(Arg畫Gly-Asp誦DPhe -NMeVal)=環 -(Arg-Gly-Asp畫DPhe-NMe畫Val) = cRGDfNMeV = c(RGDfNMeV)。
特異性整聯蛋白配體環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)也指西侖吉肽， 其是所述化合物的國際非產權名稱(INN， International Non-propriety Name )-
特異性整聯蛋白配體環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)還描述于相同 申請人:的EP 0 770 622 A、 US 6,001,961、 WO 00/15244和PCT/US07/01446
中，其公開內容明確地引入本發明作為參考。
近期結果顯示通常表達于多種癌細胞中的抑制性整聯蛋白尤其是 av|33和/或av(J5可顯著降低其它抗化學或抗輻射的癌細胞對化學治療劑和 /或電離輻射的抗性，和/或可誘導增加癌細胞對化學治療劑和/或電離輻射 的敏感性。
因此，本發明特異性整聯蛋白配體尤其是對avP3和/或0^5整聯蛋白 特異的整聯蛋白配體可成功地用于改善多種癌共治療劑的效力。
例如，在針對多種腦瘤(NABT9911)的劑量增加研究中使用西侖吉 肽治療的I期臨床研究。在^研究中的一些GBM患者中，可見應答指征。 西侖吉肽(=環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))與目前4吏用的大部分癌治 療最大不同在于具有非常無害的副作用特點，在人中不產生已知的MTD， 且非常易于耐受。
除GBM患者中基本100%的死亡率(2年約25%的存活率)，神經學 并發癥的發病率也迅速降低了生活質量(QOL)。例如，與單獨的放射治療相比，結合放射治療及替莫唑胺的多形性成
膠質細胞瘤的標準治療僅僅將手術切除后患者的存活中值增加2.5個月 (12.1 + 14.6月)(St叩p等，2005)。然而，與本發明至少一種特異性整 聯蛋白配體，優選選自 Vitaxin 、 Abegrin 、 NT095 和環 -(Arg-Gly-Asp畫DPhe畫NMe-Val)，更優選選自 Vitaxin 、 Abegrin和環 畫(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 且 尤 其 優 選 為 環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)組合，該標準治療在升高的存活中值和生活 質量方面顯示出顯著增加的效力。本段中引用的文獻明確地引入本申請的 公開內容中作為參考。
SCCHN:頭和頸鱗狀細胞癌(也指頭和頸的鱗狀細胞癌) 頭和頸鱗狀細胞癌的全球每年發病率估計為500,000位患者；在美國 和歐洲，每年會"^斷出118，000位新患者。SCCHN在男性中更占優勢且男 性女性的比例為2:1-4:1。抽煙習慣、^L酒和頭和頸癌存在正相關。所有 的頭頸部惡性腫瘤中約90。/。為鱗狀細胞癌(SCCHN)。大部分患者在50-70 年齡段診斷患有SCCHN。
大部分患者(75%)在診斷時已患有局部晚期疾病。那些患者主要用 放射治療進行治療，并在一些情況下利用手術進行治療。更新的策略如誘 導性化學治療或化學方文射治療能提供更高的存活率；然而，5年存活率仍 然在30 %左右，且60 %的受試者將在最初治療的2年內經受局部或遠端復 發。
患有復發性疾病和/或新診斷的遠端轉移的受試者組具有非常異質的 疾病特征。然而，他們的存活時間中值維持在6-8個月左右且生活質量低。 在過去的30年內這種悲慘的預后未發生改變。
對于再發性和/或轉移性SCCHN的標準化學療法治療包括如氨甲喋 呤、博來霉素、5-氟尿嘧咬(5-FU)和鉑化合物的藥物。在III期研究中無法 證實使用如紫杉烷類的新試劑有希望的II期結果。順鉑是用于治療再發性 和/或轉移性SCCHN的最廣泛使用的藥物，并JU象這樣，被認為是本指征中的標準治療。
總之，所有發表的隨機試驗提示與單試劑和大部分其它組合相比順鉑
與5-FU的組合產生較高的應答率。通常，組合治療與較高的血液學和非 血液學毒性相關。順鉑與5-FU的組合較生存中值為6至8個月的單一治 療產生小但令人質疑的改善。由于其更好的安全性譜(比順鉑具有更低的 腎、耳、神經和胃腸毒性)也經常使用含卡鉑+ 5-FU的方案。應答率和 存活率與基于順鉑的方案在統計學上并無區別。因此在幾個歐洲國家中批 準順鉑用于SCCHN的治療。
表皮生長因子受體(EGFR)幾乎表達于所有SCCHN中。EGFR表 達攜帶強的預后顯著性，提供用于使用靶向EGFR的試劑例如在本適應癥 (indication )中的西妥昔單抗(Erbitux )的基礎(Burtness， JCO 2005; Bourhis， JCO 2006 )。在美國批準將Erbitux用于轉移性疾病的單一治療中 且與放射治療組合用于無法切除的SCCHN,其中它已顯示出存活延長為 20個月。
組合有順鉑或卡鉑、5-FU和Erbitux的III期實驗已經顯示在患有局 部再發性/轉移性SCCHN患者中顯著延長的存活時間中值。觀測到的10.1 個月的存活時間中值是這些患者III期試驗中所報道的最長時間。^:中 引用的文獻明確地引入本發明的公開內容中作為參考。
NSCLC:非小細胞肺癌
肺癌是全世界癌癥死亡的主要原因。僅在美國每年發生約170,000例 肺癌新病例和160,000例因該疾病導致的死亡。NSCLC約占所有肺癌的 80 % 。
在診斷時，約30%的NSCLC患者具有局部晚期疾病，并且40%的患 者具有轉移性疾病。與其它胂瘤類型相比在早期的手術結果;f艮差(I-II期 中約40%復發)。在轉移性疾病中，化學治療是治療選擇，但存活受益僅 為中等，導致一年存活率為40%,且五年存活率低于15%。
通常公認的是用于晚期疾病(具有惡性胸腔積液的IV和IIIb期)的標準治療由基于鉑(順鉑或卡鉑)的化學治療組成。然而，在這些患者的 管理中存在許多開放性問題，例如包括超過兩種藥物在內的組合治療方案、 基于非鉑的治療和新的靶向治療手段的作用。
目前，在轉移性NSCLC的治療中已觀察到約20 %-30 %的應答率和6 至11個月的存活時間中值。使用具有可比較效力的幾種化學治療組合。順 鉑/卡鉑加長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇或多西他賽的組合在最常用于轉移 性NSCLC的一線治療的方案中。
基于順鉑/長春瑞濱加西妥昔單抗相對于單獨的順鉑/長春瑞濱處理的 86位患者中的隨機I1期試驗的結果開始了 III期試驗。II期試驗揭示了西 妥昔單抗組合對于總體應答率的優勢(在實驗組中為53%且對照組中為32 % [Gatzemeier, ASCO 2003, abstract # 2582)。III期實驗計劃包括1100位 患者(每組550位)，且旨在表明總存活中值從7個月(標準組)至10個 月(與Erbitux的組合組)。該研究已完成登記，預期即將獲得第一部分結 果。本段中引用的文獻明確地引入本發明的公開內容中作為參考。
SCLC:小細胞肺癌
小細胞肺癌(SCLC)占世界上所有肺癌病例的15-20%,等同于每年 約80,000位新患者。近期對流行病監督及最終結果數據庫(Surveillance、 Epidemiology and End Results database)的分析證實了在美國1998年小 細胞肺癌患者已經從約20%降至13.8%，這可能由于禁煙計劃的實施。然 而，世界其它地區高且呈上升趨勢的吸煙率在一定程度上超過了該成功。
SCLC在發病時一般會擴散，約60 %至70 %的患者發病時帶有擴散性 (擴散階段)疾病。因此，手術一般不作為選擇，且僅對患有局部性(有 限性)疾病的患者施用。即4吏對于經手術切除治療的患者，SCLC的復發 和死亡也是緊迫的。不進行手術外的其它治療的話，對于患有擴散階段 SCLC的患者的存活時間為2個月，且對患有局限階段SCLC的患者的存 活時間為3個月(Green，Am JMed 1969)。
在其疾病的局部和擴散階段兩者中，全身性組合化學治療均為SCLC治療的主要部分。超過20年間，西方世界認為依托泊苷和順鉑/卡鉑是目 前在SCLC患者的一線治療組合中使用的標準試劑。在臨床試驗中多于兩 種藥物的組合治療已導致更高的應答率，但也具有更高的毒性且無法獲得 臨床相關的總存活益處。顯示由環磷酰胺、阿霉素和長春新堿組成的組合 方案與鉑/依托泊苷組合同樣有效，但由于含有蒽環類抗生素該方案具有更 不利的毒性諳。在日本試驗已獲得好的總存活數后，日本將順鉑加依立替 康更頻繁的用于SCLC的一線治療。然而，在西半球的研究不能證實這些 結果，因此該方案未在世界其它地方廣泛使用。
在SCLC的擴散階段，對化學治療的總應答率的范圍從40%變化至 70%。 *時間短，大部分患者在完成化學治療的3個月內有ii^。存活 時間中值為7至11個月。少于5%的患者存活超過2年。 中引用的文 獻明確地引入本發明的公開內容中作為參考。
因此，即使從近幾年中取得結果看，關于大部分癌疾病患者的預后仍 非常殘酷。因此，需要改善的藥物、治療方法和治療方案。
本發明的目標是提供此類改善的藥物、治療方法和治療方案。
因此，本發明的主題是如上文和/或下文描述且尤其如編號[l的段落中描述的用途，其中 一種或多種烷化化學治療劑包含選自含鉑化學治療劑和氧氮環磷類的一種 或多種化合物。如上文和/或下文描述且尤其如編號[l和/或2的段落中描述的用途，其中至少一種整聯蛋白配體選自avP3和/或avPs整聯蛋白抑制劑。和/或[3的段落中一段 或更多段描述的用途，其中至少一種整聯蛋白配體包含環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/。如上文和/或下文描述且尤其如編號[l到[4]的段落中一段或更多 段描述的用途，其中待治療的癌為EGFR依賴性癌。如上文和/或下文描述且尤其如編號[l到問的段落中一段或更多 段描述的用途，其中待治療的癌為肺癌。如上文和/或下文描述且尤其如編號[lI到問的段落中一段或更多 段描迷的用途，其中癌為頭和頸癌，優選為頭和頸鱗狀細胞癌(SCCHN)。 的段落中給定的各種癌所描述的量和/或方案施用。
優選地，此處給定的癌類型及尤其是編號8的段落中給定的癌類型還 包括受試者其它器官或身體其它部分中的各種癌的轉移。易于發生轉移的 受試者其它器官或身體其它部分的實例包括但不限于肺、骨、肝、腦、腎、 腎上腺、淋巴結(包括lymphangiosis carcinomatosa )、心臟和皮膚。如上文和/或下文描述且尤其如編號[l]到[81的段落中一段或更多段 描述的用途，其中 一種或多種烷化化學治療劑包含選自含鉑化合物順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，和/或選自氧氮環磷類的環磷酰胺、異環磷酰胺和氯乙環 磷酰胺的 一種或多種化合物。如上文和/或下文描述且尤其如編號[l]到[9的段落中一段或更多 段描述的用途，其中除至少一種特異性整聯蛋白配體及一種或多種烷化化 學治療劑之外的一種或多種其它化學治療劑(b)選自
i) EGFR抑制劑，
ii) 細胞生長抑制性生物堿類，
iii) 細胞生長抑制性抗生素類，和
iv) 抗代謝物類，
和其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。的段落中一段或更
多段描述的用途，其中除至少一種特異性整聯蛋白配體及一種或多種烷化 化學治療劑之外的一種或多種其它化學治療劑(b)選自
i) 選自抗EGFR生物制劑和化學衍生化合物的EGFR抑制劑類，
ii) 選自鬼臼毒素(podophylotoxines)類、長春生物堿類、紫杉烷類 和喜樹堿類(campthothecines )的細胞生長抑制性生物堿類，
iii) 選自蒽環類抗生素的細胞生長抑制性抗生素，和 iv )選自嘧咬拮抗物和抗葉酸劑的抗代謝物類， 及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
本方面中抗EGFR生物制劑優選選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎蘆木 單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗；
本方面中抗EGFR化學衍生化合物優選選自吉非替尼、厄洛替尼和拉 帕提尼；
本方面中鬼臼毒素衍生物優選選自依托泊苷和替尼泊苷； 本方面中長春生物堿類優選選自長春堿、長春新堿、脫乙酰長春堿和
長春瑞濱；
本方面中紫杉烷類優選選自多西他賽和紫杉醇； 本方面中喜樹堿衍生物優選選自依立替康和托泊替康；本方面中蒽環類優選選自柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素和去甲柔毛霉
素；
本方面中抗葉酸劑優選選自氨曱喋呤、雷替曲塞和培美曲塞；
本方面中嘧啶拮抗物優選選自5-氟尿嘧啶、卡培他濱、
Cytosinarabinoside和二氟脫氧胞苷；及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/
或溶劑化物。的段落中一段或更 多段描述的用途，其中除至少一種特異性整聯蛋白配體及一種或多種烷化 化學治療劑之外的一種或多種其它化學治療劑(b)選自
i) 選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎蘆木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單 抗和/或選自吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼的EGFR抑制劑類，
ii) 選自依托泊苷、長春堿和替尼泊苷，選自長春瑞濱、長春新堿和脫 乙酰長春喊，選自多西他賽和紫杉醇，和/或選自依立替康和托泊替康的細 胞生長抑制性生物堿類，
iii) 選自阿霉素、去曱柔毛霉素、柔紅霉素、表阿霉素和戊柔比星的 細胞生長抑制性抗生素類，和
iv) 選自5-氟尿嘧咬、卡培他濱、cytosinarabinosid和二氟脫氧胞苷
和/或選自培美曲塞、密都錠和雷替曲塞的抗代謝物類， 及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。如上文和/或下文描述且尤其如編號l到[12]的段落中一段或更多 段描述的用途，其中至少一種特異性整聯蛋白配體選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽，以每周250mg到12500mg的量對患者施用。
14如上文和/或下文描述且尤其如編號[l到[131的段落中一段或更多 段描述的用途，其中含鉤化學治療劑順鉑、卡鉑和奧沙利鉑在2至4周的 時間里以100到1000mg的量以一份或多份對患者施用。
在最寬泛意義上，癌的治療，至少是用化學治療劑對癌的治療是可延 伸的話題。因此，用化學治療劑對癌的治療通常包括延長暴露于一種或多種的各種化學治療劑中。考慮到當以有效劑量應用時大多數化學治療劑對 患者身體有毒，通常在一定有限時間內應用該化學治療劑(除非它們顯示 任何急性毒性或幾乎沒有任何急性毒性)，接著是不施用各種化學治療劑 的時期，在該時期內允許患者身體從所述化學治療劑的毒性中恢復。通常， 將該治療方案重復一次或更多次，優選若干次，所迷治療方案包含各種化 學治療劑的應用時期及應用各種化學治療劑后的恢復時期。技術人員通常 將這類方案稱作"周期"，各周期包含各種化學治療劑的應用時期及應用 各種化學治療劑后的恢復時期。應用時期和/或應用化學治療劑后恢復時期 的持續時間通常取決于各種化學治療劑的性質。因此，不同的化學治療劑
的應用時期和/或應用化學治療劑后恢復時期可具有不同的持續時間。因 此，周期的長短或持續時間因不同的化學治療劑而不同。通常，周期的長
短在1周到12周間，更優選1周到6周間，并尤其是2到4周間。優選地， 以每個周期這樣的量給出各種化學治療劑的劑量，所述量允許醫生4吏實際 施用適應患者的狀況，即無論每個周期的量是以單次施用給出還是在周期 內不同的時間分為兩份或更多份來施用。在包含兩種或更多種化學治療劑 的組合治療^L置中，通常平行進行兩個或更多個周期(其具有相同或不同 的長短)。如果所述化學治療劑在一個周期內以兩份或更多份對患者施用， 優選在所述周期內不同日期給出每一份。就所施用的^f匕學治療劑而言， 通常，優選基本上不間斷地對患者應用多于1個周期，優選2個或更多個 周期，甚至更優選3個或更多個周期。通常，基本上不間斷地對患者應用 不超過24個周期。對所施用的各化學治療劑而言，基本上不間斷地對患者 應用大約6個周期通常是對本文所述的許多化學治療劑而言的標準。
因此，編號[14j的段落中所涉及的2到4周的時間被優選認為是一個 周期，其中(在所述2到4周的時間里)以IOO到1000mg的量以一份或 多份對患者施用含鉑的化學治療劑順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。更優選地，其 中施用含鉑治療劑的所述時間或周期是大約3周(約21天)。就奧沙利鉑 而言，也優選以下施用在大約2周的時間內，優選50到500mg的量以 一份或更多份，優選以一份對患者施用奧沙利鉑。因此，就奧沙利鉑而言，周期的持續時間優選大約2周。
通常，可以如本領域已知對患者施用順鉑。
優選地，在一個周期內以50mg到500mg的量，更優選在一個周期內 以80mg到300mg的量對患者施用順鉑。優選地，以患者表面每平方米毫 克(即mg/m2)給出對患者施用的順鉑的量。因此， 一個周期內，優選以 50到500mg/m2，更優選80到120mg/m2，尤其大約100mg/m2的量對患者 施用順鉑。
可以在一天以一份或更多份，更優選1到5份，甚至更優選1到3份， 尤其優選一份來施用順鉑的量。通常，以靜脈輸注施用順鉑。 通常，可以如本領域已知對患者施用卡鉑。
優選地，在一個周期內以200mg到1000mg，更優選在一個周期內以 300mg到800mg,尤其在一個周期內以400到700mg的量對患者施用卡鉑。 甚至更優選地，以AUC (曲線下面積)方案，更尤其以AUC 4-8方案 (4-8mg/ml/min )，優選AUC 5-7方案(5-7mg/ml/min )對患者施用卡鉑。 所述AUC方案或劑量的原則為本領域已知。優選地，使用Calvert公式和 /或Chatelut公式，優選Calvert公式計算本發明AUC方案中待對患者施 用的量。
Calvert公式
卡鉑劑量(mg) = AUCx(CrCl (ml/min) + 25); 其中
AUC -曲線下的面積((mgZml x min)) x =乘
CrCl=(各患者的)肌酸酐清除率 Chatelut公式
卡鉑劑量(mg) = AUC(mg/ml x min) x卡鉑清除率(ml/min); 其中-.
AUC-曲線下的面積
適合于評估用于Chatelut公式的患者卡鉑清除率的公式對男性=(0.134 x體重)+ (218 x體重x (1-0.00457 x年齡)/血清肌酸酐)
對女性=(0.134 x體重)+ 0.686 x (218 x體重x (1-0.00457 x年齡)/血清
肌酸酐)
年齡=以年計算的年齡
x =乘
體重=以kg計算的體重 血清肌酸酐=肌酸酐的血清濃度
可以在一天內以一份或多份，更優選1到5份，甚至更優選1到3份， 尤其優選一份來施用卡鉑的量。通常，以靜脈輸注施用卡鉑。 通常，可以如本領域已知對患者施用奧沙利鉑，
優選地，在一個周期內以50mg到500mg的量，更優選在一個周期內 以80mg到300mg的量對患者施用奧沙利鉑。如果所述周期的持續時間是 約3周或約5周，優選以100到500mg的量對患者施用所述奧沙利鉑。如 果所述周期的持續時間是約2周，優選以50到250mg的量對所述患者施 用所述奧沙利鉑。優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)給出對 患者施用的奧沙利鉑的量。因此，在一個周期內優選以80到150mg/m2, 例如以一個周期內大約130mg/m2的量對患者施用奧沙利鉑，尤其如果所 述周期的持續時間是約3周或約4周。或者，在一個周期內，優選以50 到100mg/m2,例如以一個周期內大約85mg/n^的量對患者施用奧沙利鉑， 尤其如果所述周期的持續時間是約2周。
可以在一天內以一份或多份，更優選1到5份，甚至更優選1到3份， 尤其優選一份來施用奧沙利鉑的量。通常，以靜脈輸注施用奧沙利鉑。 通常，可以如本領域已知對患者施用環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。 甚至更優選地，在關于a)—種或多種烷化化學治療劑，和/或b) 除至少一種特異性整聯蛋白配體及一種或多種烷化化學治療劑外的一種或 多種其它化學治療劑的一個周期或多個周期內，每周進行對環 隱(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的每周施用。 每周內，待在關于環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的每周施用中 施用的環-(Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑 化物和/或鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的量可以是相同的或 不同的。
V]在該方面優選以下劑量或方案
(A) 在關于a)—種或多種烷化化學治療劑，和/或b)除至少一種特異性 整聯蛋白配體及一種或多種烷化化學治療劑外的 一種或多種其它化學治療 劑的一個周期或多個周期的每一周，每周 一次以大約500mg或大約2000mg 的量對患者施用環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生 物、溶劑化物和/或鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。
(B) 在關于a)—種或多種烷化化學治療劑，和/或b)除至少一種特異性 整聯蛋白配體及一種或多種烷化化學治療劑外的一種或多種其它化學治療 劑的一個周期或多個周期的每一周，以大約500mg或大約2000mg的量每 周兩次對患者施用環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),其藥學上可接受的衍 生物、溶劑化物和/或鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。
(C) 在關于a)—種或多種烷化化學治療劑，和/或b)除至少一種特異性 整聯蛋白配體及一種或多種烷化化學治療劑外的一種或多種其它化學治療劑的一個周期或多個周期過程中，第l周內連續五天每天以大約500mg的 量，并在其它每周內一天以大約500mg的量對患者施用環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。這對SCCHN尤其優選。
(D) 或者優選地，在關于a)—種或多種烷化化學治療劑，和/或b)除至 少 一種特異性整聯蛋白配體及一種或多種烷化化學治療劑外的 一種或多種 其它化學治療劑的一個周期或多個周期過程中，第l周內連續三天每天以 大約2000mg的量，并在其它每周內的一天以大約2000mg的量對患者施 用環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物 和/或鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。這對SCLC尤其優選。
(E) 優選地，在關于a)—種或多種烷化化學治療劑，和/或b)除至少一 種特異性整聯蛋白配體及一種或多種烷化化學治療劑外的 一種或多種其它 化學治療劑的一個周期或多個周期的每一周，每周一次以大約2000mg的 量對患者施用環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),其藥學上可接受的l汴生 物、溶劑化物和/或鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。這對NSCLC 尤其優選。優選地，所述多于一個周期包含選自(A)到(E)的方案中的唯--
個，即在周期的每個中將選自(A)到(E)的相同方案應用于患者。更優選地， 在約6個周期的每個周期中將選自(A)到(E)的相同方案應用于患者。到[14的段落中的一段或更 多段及其直接涉及的段落中所述。
通常，可以如本領域對各化合物已知的量和/或方案來施用至少 一種特 異性整聯蛋白配體、 一種或多種烷化化學治療劑(a)、和/或除所述至少一種 特異性整聯蛋白配體和一種或多種烷化化學治療劑以外的一種或多種其它 化學治療劑(b)。
優選地，如上文和/或下文對各化合物所述的量和/或方案來施用至少一 種特異性整聯蛋白配體、 一種或多種烷化化學治療劑(a)、和/或除所述至少 一種特異性整聯蛋白配體和一種或多種烷化化學治療劑以外的 一種或多種 其它化學治療劑(b)。的段落；及其直接涉及的段落中所述的用途， 其中
i) 含鉑化學治療劑選自順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，更優選選自順鉑和卡
鉑，
ii) 所述氧氮環磷類是環磷酰胺，
iii) 所述細胞生長抑制性生物堿選自鬼臼毒素類、長春生物堿類和喜樹 堿類，且
iv) 所述細胞生長抑制性抗生素選自蒽環類， 及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
鬼臼毒素衍生物在該方面優選選自依托泊苷和替尼泊苷；及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
長春生物堿類在該方面優選選自長春喊、長春新堿、脫乙酰長4^和
長春瑞濱；
及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
喜樹堿衍生物在該方面優選選自依立替康和托泊替康； 及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
蒽環類在該方面優選選自柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素和去甲柔毛霉
素；
及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
17如上文和/或下文所述，優選如編號[1]到[14的段落中一段或多段 中所述，并尤其如編號15]到[16的段落中一段或多段中所述；及其直接涉 及的段落中所述的用途，其中所述細胞生長抑制性生物堿選自依托泊苷、 依立替康和長春新堿，優選依托泊苷，并且其中所述細胞生長抑制性抗生 素選自阿霉素和去甲柔毛霉素，優選阿霉素；
及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
通常，可以如本領域已知對患者施用所述依托泊苷、依立替康、長春 新堿、阿霉素和去曱柔毛霉素。
優選地，在2到4周時間里，優選在大約3周時間里，以300mg到 1000mg,更優選500到卯0mg的量對患者施用依托泊苷，所述時間期限 被優選認為是一個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2) 給出對患者施用的依托泊苷的量。因此更優選地，在2到4周時間里，優 選在約3周的時間里，以200mg/m2到600mg/m2，更優選250mg/m2到 450mg/m2，例如約300mg/m2的量對患者施用所述依托泊苷，所述時間期 限被優選認為是一個周期。甚至更優選地，將待對患者施用的依托泊苷的 量分為3約等份，其中在不同的3天，優選連續3天，更優選在關于依托 泊苷的一個周期開始的連續3天對患者施用所述3約等份。尤其優選地， 在大約21天組成的周期的第1、第2和第3天，以每天約100mg/m2的量 對患者施用所述依托泊苦。優選地，就依托泊苷而言，優選基本上不間斷地對患者應用2到12個周期，更優選4到8個周期，并尤其約6個周期。 上文對依托泊苷所述的整個過程/方案重復一次或多次，優選1到12次， 尤其重復2到6次，例如約5次，優選在所述過程/方案的各重復之間有停頓。
優選地，在2到4周時間里，優選在大約3周時間里，以lmg到50mg， 更優選2到10mg的量對患者施用長春新堿，所述時間期P艮被優選認為是 一個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)給出對患者 施用的長春新堿的量。因此更優選地，在2到4周時間里，優選在約3周 的時間里，以lmg/m2到10mg/m2，更優選lmg/m2到2mg/m2，例如約 1.4mg/m2的量對患者施用所述長春新堿，所述時間期限^皮優選認為是一個 周期。尤其優選地，優選在大約21天組成的周期的第1天，以每天約 1.4mg/m2的量對患者施用所述長春新堿。優選地，就長春新堿而言，優選 基本上不間斷地對患者應用2到12個周期，更優選4到8個周期，并尤其 是約6個周期。上文對長春新堿所述的整個過程/方案重復一次或多次，優 選1到12次，尤其重復2到6次，例如約5次，優選在所述過程/方案的 各重復之間有停頓。
優選地，在2到4周時間里，優選在大約3周時間里，以20mg到300mg, 更優選40到200mg的量對患者施用阿霉素，所述時間期限被優選認為是 一個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)給出對患者 施用的阿霉素的量。因此更優選地，在2到4周時間里，優選在約3周的 時間里，以30mg/m2到100mg/m2，更優選40mg/m2到60mg/m2，例如約 50mg/m2的量對患者施用所述阿霉素，所述時間期限被優選認為是一個周 期。甚至更優選地在一天對患者施用待施用的阿霉素的量，優選在關于阿 霉素的一個周期的開始時。尤其優選地，優選在大約21天組成的周期的第 1天，以每天約40mg/m2到60mg/m2的量對患者施用所述阿霉素。優選地， 就阿霉素而言，優選基本上不間斷地對患者應用2到12個周期，更優選4 到8個周期，并尤其是約6個周期。上文對阿霉素所述的整個過程/方案可 以重復一次或多次，優選1到12次，尤其重復2到6次，例如約5次。優選在所迷過程/方案的各重復之間有間隔。
優選地，在2到4周時間里，優選在大約3周時間里，以20mg到300mg， 更優選40到200mg的量對患者施用依立替康，所述時間期限被優選認為 是一個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)給出對患 者施用的依立替康的量。因此更優選地，在2到4周時間里，優選在約3 周的時間里，以30mg/m2到100mg/m2,更優選50mg/m2到70mg/m2，例 如約60mg/ir^的量對患者施用所述依立替康，所述時間期限被優選認為是 一個周期。甚至更優選地，在一天對患者施用待施用的依立替康的量，優 選在關于依立替康的一個周期的開始時。尤其優選地，在大約21天組成的 周期的第1天，以每天約40mg/ir^到60mg/m2的量對患者施用所述依立替 康。優選地，就依立替康而言，優選基本上不間斷地對患者應用2到12 個周期，更優選4到8個周期，并尤其是約6個周期。上文對依立替康所 述的整個過程/方案可以重復一次或多次，優選1到12次，尤其重復2到6 次，例如約5次，優選在所述過程/方案的各重復之間有間隔。
在該方面依托泊苷尤其優選。
18如上文和/或下文所述，優選如編號1〗到141的段落中一段或多段 中所述，并尤其如編號[15到[17]的段落中一段或多段中所述；及其直接 涉及的段落中所述的用途，其中
i) 所述一種或多種烷化化學治療劑(a)選自含柏的化學治療劑順鉑、卡 柏和奧沙利鉑，更優選選自順鉑和卡鉑，
ii) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學治 療劑外的一種或多種其它化學治療劑(b)選自鬼臼毒素類的依托泊苷、長春 堿和替尼泊苷，優選依托泊苷；
及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
優選地，如本領域已知，甚至更優選如上文和/或下文所述，尤其如編 號[17]的段落下面所涉及并給出的一段或更多段中所述，對患者施用所述 順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、依托泊苷、長春堿和替尼泊苷。更優選地，如緊 接編碼14的段落并優選編號[15的段落之前的段落中所述，對患者施用所迷順鉤、卡鉑和/或奧沙利鉑。
19]如上文和/或下文所述，優選如編號[1到[14的段落中一段或多段 中所述，并尤其如編號[15]到[18的段落中一段或多段中所述；及其直接 涉及的段落中所述的用途，其中
i) 所述至少 一 種特異性整聯蛋白配體選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽,
ii) 所述一種或多種烷化化學治療劑(a)選自含柏的化學治療劑順鉑、卡 鉑和奧沙利鉑，更優選選自順鉑和卡鉑，且
ii)除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學治 療劑外的 一種或多種其它化學治療劑(b)選自依托泊苷、長春堿和長春新 堿，優選依托泊苷；
及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。到[141的段落中 一段或多段 中所述，并尤其如編號15]到119]的段落中一段或多段中所述；及其直接 涉及的段落中所述的用途，其中以每周800mg到8000mg的量對患者施用 選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化 物和/或鹽的所述至少一種特異性整聯蛋白配體。
21如上文和/或下文所述，優選如編號[1到14的段落中一段或多段 中所述，并尤其如編號15到[20的段落中一段或多段中所述；及其直接 涉及的段落中所述的用途，其中以每周1500mg到7000mg的量對患者施 用選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑 化物和/或鹽的所述至少一種特異性整聯蛋白配體。
22]如上文和/或下文所述，優選如編號[1到141的段落中一段或多段 中所述，并尤其如編號15到[18的段落中一段或多段中所述；及其直接 涉及的段落中所述的用途，其中以每次施用大約500mg或大約2000mg組 成的施用方案每周兩次到每周四次對患者施用選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽的所述至少一種特異性整聯蛋白配體。
更優選地，如編號[I]到[XI]的段落中一段或更多段中所述，并尤其如 涉及SCLC的[I到[XII的段落中一段或更多段中所述，對患者施用環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/。到[22]的段落中一段或更多段中所述；及其直 接涉及的段落中所述的用途，其中
ii) 在2到4周時間里，以100到1000mg的量以一份或更多份對患者 施用選自含鉑的化學治療劑順鉑、卡鉑和奧沙利鉑的所述一種或多種烷化 化學治療劑(a)，且
iii) 在2到4周時間里，以50到1000mg的量以一份或更多份對患者 施用所述除至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學治療 劑外的選自依托泊苷、長春堿和長春新堿的 一種或多種其它化學治療劑 (b)。
編號23的段落中所指的2到4周的時間被優選認為是一個周期，其 中含柏的化學治療劑順鉑、卡鈞和奧沙利鉑以100到1000mg的量以一份 或更多份對患者施用(在所述2到4周時間里)。更優選地，其中施用含 鉑的治療劑的時間或周期是大約3周(約21天)。就奧沙利鉑而言，也優 選以下施用在約2周的時間里，以50到500mg的量以一份或更多份， 優選一份對患者優選施用奧沙利鉑。因此，就該奧沙利鉑方案而言，周期 的持續時間優選為大約2周。
通常，可以如本領域已知對患者施用所述順鉑。
優選地，在一個周期內以50mg到500mg的量，更優選在一個周期內 以80mg到300mg的量對患者施用順鉑。優選地，以患者表面每平方米毫 克(即mg/m2)給出對患者施用的順鉑的量。因此，在一個周期內，優選 以50到150mg/m2，更優選80到120mg/m2,并尤其約100mg/m2的量對
患者施用順賴。可以在一天里以一份或更多份，更優選以1到5份，甚至更優選1到 3份，并尤其優選一份施用順鉑的量。通常，以靜脈輸注施用順鉑。 通常，可以如本領域已知對患者施用所述卡柏。
優選地，在一個周期內以200mg到1000mg，更優選在一個周期內以 300mg到800mg，并尤其在一個周期內以400到700mg的量對患者施用卡 鉑。甚至更優選地，以AUC (曲線下面積)方案，更尤其以AUC 4-8方 案(4-8mg/ml/min )，優選AUC 5-7方案(5-7mg/ml/min )對患者施用卡 鉑。所述AUC方案或劑量的原則為本領域已知。優選地，使用Calvert公 式和/或Chatelut公式，優選Calvert公式計算本發明AUC方案中對患者 待施用的量。
Calvert公式
卡鉑劑量(mg) = AUCx(CrCl (ml/min) + 25); 其中
AUC ^曲線下的面積((mg/mlxmin)) x =乘
CrCl =(各患者的)肌酸酐清除率 Chatehit公式
卡鉑劑量(mg) = AUC (mg/mlxmin) x卡鉑清除率(ml/min); AUC =曲線下的面積
適合用于Chatdut公式中評估患者卡鉑清除率的公式
對男性=(0.134x體重)+ (218 x體重x (l-0.00457x年齡)/血清肌酸肝)
對女性=(0.134x體重)+ 0.686 x (218 x體重x (1-0.00457 x年齡)/血清
肌酸酐)
年齡=以年計算的年齡
x =乘
體重=以kg計算的體重 血清肌酸酐=肌酸酐的血清濃度
可以在一天內以一份或更多份，更優選1到5份，甚至更優選1到3份，尤其優選一份來施用卡鉑的量。通常，以靜脈輸注施用卡鉑。 通常，可以如本領域已知對患者施用奧沙利鈿。
優選地，在一個周期內以50mg到500mg，更優選在一個周期內以80mg 到300mg的量對患者施用奧沙利鉑。如果所述周期的持續時間是約3周或 約5周，優選以100到500mg的量對患者施用所述奧沙利鉑。如果所述周 期的持續時間是約2周，優選以50到250mg的量對所述患者施用所述奧 沙利鉑。優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)給出對患者施用 的奧沙利鉑的量。因此，在一個周期內，優選以80到150mg/m2，例如以 一個周期內大約130mg/m2的量對患者施用奧沙利鉑，尤其如果所述周期 的持續時間是約3周或約4周。或者，在一個周期內，優選以50到 100mg/m2，例如以一個周期內大約85mg/m2的量對患者施用奧沙利鉑，尤 其如果所述周期的持續時間是約2周。
可以在一天內以一份或更多份，更優選1到5份，甚至更優選1到3 份，尤其優選一份來施用奧沙利鉑的量。通常，以靜脈輸注施用奧沙利鉑。
通常，可以如本領域已知對患者施用所述依托泊苷。
優選地，在2到4周時間里，優選在大約3周時間里，以300mg到 1000mg，更優選500mg到900mg的量對患者施用依托泊苷，所述時間被 優選認為是一個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2) 給出對患者施用的依托泊苷的量。因此更優選地，在2到4周時間里，優 選在約3周的時間里，以200mg/m2到600mg/m2，更優選250mg/m2到 450mg/m2，例如約300mg/m2的量對患者施用所迷依托泊苷，所述時間被 優選認為是一個周期。甚至更優選地，將待對患者施用的依托泊苷的量分 為3約等份，其在不同的3天，優選連續3天，更優選在關于依托泊苷的 一個周期開始的連續3天對患者施用。尤其優選地，在由大約21天組成的 周期的第l、第2和第3天，以每天約100mg/n^的量對患者施用所述依托 泊普。優選地，就依托泊普而言，優選基本上不間斷地對患者應用2到12 個周期，更優選4到8個周期，并尤其是約6個周期。上文對依托泊苷所 述的整個過程/方案可以重復一次或多次，優選1到12次，尤其重復2到6次，例如約5次，優選在所述過程/方案的各重復之間有間隔。
優選地，如本領域已知，甚至更優選地如上文和/或下文所述，并尤其 如編號[17的段落下面涉及并給出的一段或更多段中所述，對患者施用長 ^S^和長春新堿。
因此，本發明的優選主題是治療方法，優選治療SCLC的方法，其包 含一個或更多個周期，優選2到12個周期，更優選約6個周期，各周期由 約21天或約28天，優選約21天組成，其中在各周期中
a) 以下述量對患者施用環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上 可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽，優選環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-醒e-Val)，
al)在第l周內一天以每天約2000mg的量，在第l周內不同的兩天以 每天約2000mg的量，或優選在周期的第l周內不同的三天，更優選第1、 第2和第3天以每天2000mg的量，
a2)在所述周期隨后每周中的一天，優選在所述周期的第8天和第15 天以每天約2000mg的量，或在所述周期隨后每周中的不同兩天以每天約 2000mg的量；
b) 以下述量對患者施用順鉑，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和 /或鹽，優選順鉑
bl)在周期的第1周，優選所迷周期第1周的第1天，以60到120mg/m2 的量，更優選以約80mg/m2或約100mg/m2的量，
b2)優選地，在所述周期的隨后周內不再對患者施用順鉑； 并4壬選地，
c) 以下述量對患者施用依托泊苷，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化 物和/或鹽，優選依托泊苷
cl)在第1周的不同三天，優選在第l周第l，第2和第3天，以每天 80到120mg/m2的量，優選約100mg/m2的量，
c2)優選地，在所述周期的隨后周內不再對患者施用依托泊苷； 因此，本發明的另一優選主題是治療方法，優選治療SCLC的方法，其包含一個或更多個周期，優選2到12個周期，更優選約6個周期，各周 期由約21天或約28天，優選約21天組成，其中在各周期中
a) 以下述量對患者施用環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),其藥學上 可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽，優選環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-匪e國Val):
al)在笫l周內的一天以每天約2000mg的量，在第l周內不同的兩天 以每天約2000mg的量，或優選在周期的第1周內不同的三天，更優選第1、 第2和第3天以每天2000mg的量，
a2)在所述周期隨后每周中的一天，優選在所述周期的第8天和第15 天以每天約2000mg的量，或在所述周期隨后每周中的不同兩天以每天約 2000mg的量；
b) 以下述量對患者施用卡柏，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽，優選卡賴
bl)在周期的第1周，優選所述周期第1周的第1天，以如此處所述， 優選如此處描述為AUC5-7,更優選此處描述為AUC6的量， b2)優選地，在所述周期的隨后周內不再對患者施用卡鉑； 并任選地，
c) 以下述量對患者施用依托泊苷，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化 物和/或鹽，優選依托泊苷，
cl)在第1周的不同三天，優選在第l周第l，第2和第3天，以每天 80到120mg/m2的量，優選以約100mg/m2的量，
c2)優選地，在所述周期的隨后周內不再對患者施用依托泊苷。
因此，本發明尤其優選的主題是治療方法，優選治療SCLC的方法， 其包含一個或更多個周期，優選2到12個周期，更優選約6個周期，各周 期由約21天組成，其中在各周期中
a)以下述量對患者施用環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上 可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽，優選環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-醒e-Val)，al)在周期第l周的不同的三天，優選第1、第2和第3天以每天2000mg
的量，
a2)在所述周期隨后每周中的一天，優選在所述周期的第8天和第15 天以每天約2000mg的量；
b) 以下述量對患者施用順鉑，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和 /或鹽，優選順鉑
bl)在周期的第1周的每天，優選所述周期第l周的第l天，以60到 120mg/m2的量，更優選以約80mg/m2的量，
b2)優選地，在所述周期的隨后周內不再對患者施用順鉑； 并任選地，
c) 以下述量對患者施用依托泊苷，其藥學上可接受的f汙生物、溶劑化 物和/或鹽，優選依托泊苷
cl)在第1周的不同三天的每天，優選在第l周第l，第2和第3天，
以80到120mg/m2的量，優選以約100mg/m2的量，
c2)優選地，在所述周期的隨后周內不再對患者施用依托泊苷。 因此，本發明另一個尤其優選的主題是治療方法，優選治療SCLC的
方法，其包含一個或更多個周期，優選2到12個周期，更優選約6個周期，
各周期由約21天組成，其中在各周期中
a) 以下述量對患者施用環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上 可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽，優選環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),
al)在在周期第1周的不同的三天，優選第1、第2和第3天以每天 2000mg的量，
a2)在所述周期隨后每周中的一天，優選在所述周期的第8天和第15 天以每天約2000mg的量；
b) 以下述量對患者施用卡鉑，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽，優選卡鉑
bl)在周期的第1周，優選所述周期第1周的第1天，如此處描述為AUC 5-7,并更優選此處描述為AUC 6的量， 并任選地，
c)以下述量對患者施用依托泊苷，其藥學上可接受的f汴生物、溶劑化 物和/或鹽，優選依托泊苷
cl)在第l周的不同三天的每天，優選在第l周第l，第2和第3天， 以80到120mg/m2的量，優選以約100mg/m2的量，
c2)優選地，在所述周期的隨后周內不再對患者施用依托泊苷。
因此，本發明甚至更優選的主^lL治療方法，優選治療SCLC的方法， 其包含一個或更多個周期，優選2到12個周期，更優選約6個周期，各周 期由約21天組成，其中在各周期中
a) 以下述量對患者施用環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可 接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽，優選環-(Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-Val)，
al)在所述周期的笫1、第2、第3、第8和第15天，以每天2000mg
的量；
b) —種含鉑的化學治療劑，或者
b')以下述量對患者施用順鉑，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物
和/或鹽，優選順鉑
bl)在周期的第1周的一天，優選所述周期第1周的第1天，以每天
60到120mg/m2的量，更優選以約100mg/m2的量，
b，2)優選地，在所述周期的隨后周內不再對患者施用順鉑； 或者
b")以下述量對患者施用卡鉑，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物 和/或鹽，優選卡鉑
b，'l)在周期的第1周的一天，優選所述周期第1周的第1天，每天以 如此處所述，優選如此處描述為AUC 5-7,更優選此處描述為AUC 6的量，
b"2)優選地，在所述周期的隨后周內不再對患者施用卡鉑；
并4壬選地，
c)以下述量對患者施用依托泊苷，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽，優選依托泊普
cl)在第l周的不同三天，優選在第l周第l，第2和第3天，以每天 80到120mg/m2的量，優選以約100mg/m2的量，
c2)優選地，在所述周期的隨后周內不再對患者施用依托泊苷。
在上文所述的治療方法中，所述一個或多個周期優選指基本上不間斷 的一個或多個周期。
在上文所述的治療方法中，順鉑和/或卡鉑的施用可替換為奧沙利鉑的 施用，優選奧沙利鉑的施用如此處所述。
本發明另 一個尤其優選的主題涉及環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽，優選環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)用于制備藥物的用途，所述藥物待用于上文 所述的治療方法中。
本發明的其它主題是
至少一種特異性整聯蛋白配體用于制備藥物的用途，所迷藥物用于非 小細胞肺癌(NSCLC)的治療，其中待使用的所述藥物與以下內容組合
a) —種或多種烷化化學治療劑，和任選地
b) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學治 療劑外的一種或多種其它化學治療劑，
優選如上文和/或下文所述，并尤其如編號[1到[14的段落中的一段或 更多段及其直接涉及的段落中所述。
通常，可以如本領域對各化合物已知的量和/或方案施用所述至少一種 特異性整聯蛋白配體、所述一種或多種烷化化學治療劑(a)，和/或除所述至 少 一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學治療劑外的 一種或 多種其它化學治療劑(b)。
優選地，可以如上文和/或下文對各化合物所述的量和/或方案施用所述 至少一種特異性整聯蛋白配體、所述一種或多種烷化化學治療劑(a)，和/ 或除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學治療劑 外的一種或多種其它化學治療劑(b)。[241如上文和/或下文所述，并尤其如編號[1I到[14的段落中的一段或 更多段及其直接涉及的段落中所述的用途，其中
i) 所述至少 一 種特異性整聯蛋白配體包含選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物及鹽 的一種或多種化合物，
ii) 所述癌是非小細胞肺癌(NSCLC)，
iii) 所述一種或多種烷化化學治療劑(a)包含選自含鉑的化學治療劑的 一種或多種化合物，
iv) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學 治療劑的所述^f壬選的一種或多種其它化學治療劑(b)選自EGFR抑制劑、細 胞生長抑制性生物堿類和抗代謝物、及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/ 或溶劑化物。
烷化化學治療劑在該方面優選選自鉑衍生物，更優選選自柏衍生物順 鉑、卡鉑和奧沙利鉑；及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。 抗代謝物在該方面優選選自
抗葉酸劑，更優選選自抗葉酸劑氨甲喋呤、雷替曲塞和培美曲塞；
噤呤拮抗物，更優選選自噤呤拮抗物6-巰基噤呤、6-硫鳥噪呤、 2，-Desoxycoformicine、 Fludarabinphospate和2-氯脫氧腺香；
嘧啶拮抗物，更優選選自嘧啶拮抗物5-氟尿嘧啶、卡培他濱、 Cytosinarabinoside和二氟脫氧胞香；
和
核糖核苷酸還原酶抑制劑(RNR抑制劑)，更優選羥基脲； 及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
細胞生長抑制性生物堿類在該方面優選選自 鬼臼毒素衍生物，更優選選自鬼臼毒素衍生物依托泊苷和替尼泊苷； 長春生物堿類，更優選選自長春生物堿類的長春喊、長春新堿、脫乙 酰長春喊和長春瑞濱；
紫杉烷類，更優選選自紫杉烷類的多西他賽和紫杉醇；和喜樹堿衍生物，更優選選自喜樹堿衍生物依立替康和托泊替康； 及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
EGFR抑制劑在該方面優選選自
抗EGFR生物制劑，更優選選自抗EGFR生物制劑西妥昔單抗、帕尼 單抗、扎蘆木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗；和
抗EGFR化學衍生化合物，更優選選ij抗EGFR化學衍生化合物吉非 替尼、厄洛替尼和拉帕提尼；
及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
EGFR抑制劑在該方面更優選選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎聲木單 抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗；及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑 化物。
EGFR抑制劑在該方面尤其優選選自西妥昔單抗和馬妥珠單抗；及其 藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
優選地，如本領域已知，并且甚至更優選地如上文和/或下文所述，對 患者施用所述順鉑、卡鉑和/或奧沙利鉑。更優選地，如緊接編號[14j的段 落并優選在編號[15]的段落前的段落中所述，和/或如緊接編號[231的段落 并優選編號[24的段落前的段落中所述，對患者施用所述順鉑、卡鉑和/或 奧沙利鉑。如上文和/或下文所述，優選如編號[1到[14]的段落中一段或多段 中所述，并尤其如編號[24的段落；及其直接涉及的段落中所述的用途， 其中
i) 所述含鉑化學治療劑選自順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，
ii) 所述抗代謝物選自抗葉酸劑和嘧咬拮抗物，且
iii) 所述細胞生長抑制生物堿選自長春生物堿類、鬼臼毒素和紫杉烷
類，
iv) 所述EGFR抑制劑選自抗EGFR生物制劑和化學衍生化合物； 及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。的段落中一段或更多段中所述；及其直 接涉及的段落中所述的用途，其中所述EGFR抑制劑選自西妥昔單抗、帕 尼單抗、扎聲木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗，和/或選自吉非替尼、厄 洛替尼和拉帕提尼，所述細胞生長抑制性生物堿選自長春瑞濱和長春新堿， 和/或選自紫杉醇和多西他賽，并且所述抗代謝物選自吉西他濱和培美曲 塞。
通常，可以如本領域已知對患者施用選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎 ,木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗，和/或選自吉非替尼、厄洛替尼和拉 帕提尼的EGFR4中制劑。
優選地，在2到4周時間里，并優選在約3周或約4周時間里，以500mg 到3000mg，更優選800到2500mg的量對患者施用西妥昔單抗，所述時間 被優選認為是一個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/ra2) 給出向患者施用的西妥昔單抗的量。因此，更優選地，在2到4周時間里， 并優選在約3周或約4周，更優選3周時間里，以500mg/m2到2000mg/m2, 更優選750mg/m2到1500mg/m2，尤其以750mg/m2到1000mg/m2的量，例 如以約750mg/m2，約1000mg/m2，約900mg/m2，約1000mg/m2,約 1150mg/m2或約1600mg/m2的量對患者施用所述西妥昔單抗，所述時間被 優選認為是一個周期。甚至更優選地，將對患者待施用的西妥昔單抗的量 分為3份或4份，其在不同的3天或4天，優選選自連續3周或4周的每 周一天，更優選在連續3周或4周的各第1天對患者施用，優選在關于所 述西妥昔單抗的一個周期的第1周內第1天開始。尤其優選地，將對患者 待施用的西妥昔單抗的量分為包含或者由200到500mg/m2組成的3份或4 份，其在不同的3天或4天，優選選自連續3周或4周的每周一天，更優 選在連續3周或4周的各第1天對患者施用，優選在關于所述西妥昔單抗 的一個周期的第l周內第1天開始。在該方案中尤其優選地，在連續3周 或4周的第l周的第l天，以每天約250mg/m2或約400mg/m2的量對患者 施用所述西妥昔單抗，接著在由約3周(約21天)或約4周(約28天) 組成的周期中連續后續其它2周或3周的每一周中的一天，以每天約250mg/m2的量施用。所述周期優選從第1周的第1天開始第一次施用。 甚至更優選地，在由約21天組成的周期的第1天，以每天約400mg/m2
的量對患者施用所述西妥昔單抗，并且在第8和15天，以每天約250mg/m2
的量對患者施用所述西妥昔單抗。
或者，在第1、第8和第15天，以每天約250mg/m2的量對患者施用
所述西妥昔單抗。
優選地，在2到4周時間里，并優選在約3周或約4周時間里，以500mg 到3000mg，更優選800到2S00mg的量對患者施用馬妥珠單抗，所述時間 被優選認為是一個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2) 給出向患者施用的馬妥珠單抗的量。因此，更優選地，在2到4周時間里， 并優選在約3周或約4周，更優選3周時間里，以500mg/m2到2000mg/m2， 更優選750mg/m2到1750mg/m2，尤其以800mg/m2到1600mg/m2的量，例 如以約600mg/m2，約800mg/m2,約1000mg/m2，約1200mg/m2或約 1600mg/m2的量對患者施用所述馬妥珠單抗，所述時間被優選認為是一個 周期。甚至更優選地，將對患者待施用的馬妥珠單抗的量分為2份或3份， 其在不同的2天或3天，優選選自連續2周或3周的每周一天，更優選在 連續2周或3周的各第1天對患者施用，優選在關于所述馬妥珠單抗的一 個周期的第l周內第l天開始，或者將在約3周或約4周的時間里待施用 的總量在所述時間的第1周的一天，優選在所述第1周的第1天對患者施 用。尤其優選地，將對患者待施用的馬妥珠單抗的量分為包含600到 1000mg/m2，例如約800mg/n^或由其組成的2份，其在不同的2天，優選 選自連續2周的每周一天(即第l周內的一天和第2周內的一天)，更優 選在連續2周的各第1天對患者施用，優選在關于所述馬妥珠單抗的一個 周期的第l周內第l天開始。或者優選地，在連續3周或4周的第l周的 第1天，以每天約1600mg/m2的量對患者施用所述馬妥珠單抗。因此，關 于馬妥珠單抗的周期優選由約3周(約21天)或約4周(約28天)，更 優選約3周(約21天)組成。優選地，所述周期在第1周第1天開始第一 次施用。甚至更優選地，在由約21天組成的周期的第1和第8天，以每天約 800mg/m2的量對患者施用所述馬妥珠單抗。
或者更優選地，在由約21天組成的周期的第1天，以每天約1600mg/m2 的量對患者施用所述馬妥珠單抗。
通常，可如本領域已知對患者施用細胞生長抑制性生物堿類，尤其是
選自長春瑞濱、長春新堿、紫杉醇和多西他賽的細胞生長抑制性生物堿類。 優選地，在2到4周時間里，并優選在約3周時間里，以25mg到250mg， 更優選50到150mg的量對患者施用長春瑞濱，所述時間^f皮優選認為是一 個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)給出向患者施 用的長春瑞濱的量。因此，更優選地，在2到4周時間里，并優選在約3 周時間里，以20mg/m2到100mg/m2,更優選40mg/m2到60mg/m2，例如 以約25mg/n^的量對患者施用所述長春瑞濱，所述時間^皮優選認為是一個 周期。甚至更優選地，將對患者待施用的長春瑞濱的量分為2約等份，其 在不同的2天，優選在第l周中的一天和第2周中的一天，優選第l周的 第1天和第2周的第1天，例如在關于長春瑞濱的一個周期的第1天和第 8天對患者施用。尤其優選地，在由約21天組成的周期的第l和第8天， 以每天約25mg/n^的量對患者施用所述長春瑞濱。優選地，就長春瑞濱而 言，優選基本上不間斷地對患者應用2到12個周期，更優選4到8個周期， 尤其約6個周期。上文對長春瑞濱所述的整個過程/方案可重復一次或多次， 優選1到12次，尤其是2到6次，例如約5次，優選在所述過程/方案的 各重復之間有間隔。
優選地，在2到4周時間里，并優選在約3周時間里，以50mg到500mg ， 更優選100到250mg的量對患者施用多西他賽，所述時間被優選認為是一 個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)給出向患者施 用的多西他賽的量。因此，在2到4周時間里，并優選在約3周時間里， 以25mg/m2到150mg/m2,更優選50mg/m2到100mg/m2，例如以約75mg/m2 的量對患者施用所述多西他賽，所述時間被優選認為是一個周期。甚至更 優選地，在一天，優選在第1周第1天，更優選在關于多西他賽的一個周期的第l周第l天，對患者施用待施用的多西他賽的量。尤其優選地，在
由約21天組成的周期的第1天，以每天約75mg/n^的量對患者施用所述 多西他賽。優選地，就多西他賽而言，優選基本上不間斷地對患者應用2 到12個周期，更優選4到8個周期，尤其約6個周期。上文對多西他賽所 述的整個過程/方案可以重復一次或多次，優選1到12次，尤其是2到6 次，例如約5次，優選在所述過程/方案的各重復之間有間隔。
優選地，在2到4周時間里，并優選在約3周或約4周時間里，以100mg 到1000mg，更優選200到800mg的量對患者施用紫杉醇，所述時間被優 選認為是一個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)給 出施用的紫杉醇的量。因此，在2到4周時間里，并優選在約3周或約4 周時間里，以100mg/m2到500mg/m2，更優選120mg/m2到350mg/m2,例 如以約135mg/m2，約150mg/m2,約175mg/m2，約250mg/m2，約270mg/m2 或約300mg/m2的量對患者施用所述紫杉醇，所述時間被優選認為是一個 周期。甚至更優選地，在一天，優選在第l周第l天，更優選在關于紫杉 醇的一個周期的第l周第l天，對患者施用待施用的紫杉醇的量。
或者并也優選地，將待對患者施用的紫杉醇的量分為3約等份，其在 不同的3天，優選選自連續3周的每周一天，更優選在連續3周中各第1 天對患者施用，優選在關于紫杉醇的一個周期的第1周的第1天開始。在 該方案中尤其優選地，在由約3周(約28天)組成的周期的連續3周中第 1天，以每天80mg/m2到100mg/m2的量對患者施用所述紫杉醇，優選在 約4周的周期的第1周第1天開始施用，并在第4周不再施用結束周期。
尤其優選地，在由約21天組成的周期的第1天，以每天約250mg/m2 的量，在由約21天組成的周期的第1天，以每天135mg/m2到175mg/m2 的量，或在由約28天組成的周期的第1、笫8和第15天，以每天80mg/m2 到100mg/iV的量對患者施用所述紫杉醇。
例如，在由約21天組成的周期的第1天，以每天約250mg/n^的量， 各天經靜脈輸注持續16到26小時，優選持續約24小時；在由約21天組 成的周期的第l天，以每天135mg/m2到175mg/m2的量，各天經靜步嫌注持續1到6小時，優選持續約3小時；或在由約28天組成的周期的第1、 笫8和第15天，以每天80mg/m2到100mg/m2的量，各天經靜脈輸注持續 1到6小時，優選持續約3小時對患者施用所述紫杉醇。
優選地，就紫杉醇而言，優選基本上不間斷地對患者應用2到12個周 期，更優選4到8個周期，尤其約6個周期。上文對紫杉醇所述的整個過 程/方案可以重復一次或多次，優選1到12次，尤其是2到6次，例如約5 次，優選在所述過程/方案的各重復之間有間隔。
通常，可以如本領域已知對患者施用細胞生長抑制性生物堿類，尤其 是選自鬼臼毒素衍生物的細胞生長抑制性生物堿類，和尤其是鬼臼毒素衍 生物的依托泊苷。
優選地，在2到4周時間里，優選在大約3周時間里，以300mg到 1000mg，更優選500到900mg的量對患者施用依托泊苷，所述時間,皮優 選認為是一個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)給 出對患者施用的依托泊苦的量。因此更優選地，在2到4周時間里，優選 在約3周的時間里，以200mg/m2到600mg/m2，更優選250mg/m2到 450mg/m2,例如約300mg/m2的量對患者施用所述依托泊苷，所述時間被 優選認為是一個周期。甚至更優選地，將對患者待施用的依托泊苷的量分 為3約等份，其在不同的3天，優選連續3天，更優選在關于依托泊苷的 一個周期開始的連續3天對患者施用。尤其優選地，在由大約21天組成的 周期的第1、第2和第3天，或在由約21天組成的周期的第3、第4或第 5天以每天約100mg/n^的量對患者施用所述依托泊香。優選地，就依托泊 苷而言，優選基本上不間斷地對患者應用2到12個周期，更優選4到8 個周期，并尤其是約6個周期。上文對依托泊苷所述的整個過程/方案可以 重復一次或多次，優選1到12次，尤其重復2到6次，例如約5次，優選 在所述過程/方案的各重復之間有間隔。如果在由約21天組成的周期的第 3、第4或第5天以每天約100mg/m2的量對患者施用所述依托泊苷，關于 依托泊苷周期的開始優選由施用引發，優選由本發明的另一種化學治療劑 的第一次施用，并尤其優選由如此處所述的烷化化學治療劑的施用引發，和/或由特異性整聯蛋白配體的施用引發。
通常，可以如本領域已知對患者施用抗代謝物，尤其是選自吉西他濱 和培美曲塞的抗代謝物。
優選地，在2到4周時間里，并優選在約3周時間里，以800mg到 8000mg，更優選1200到6000mg的量對患者施用吉西他濱，所述時間#皮 優選認為是一個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2) 給出向患者施用的吉西他濱的量。因此更優選地，在2到4周時間里，并 優選在約3周時間里，以1000mg/m2到5000mg/m2，更優選2000mg/m2 到3000mg/m2的量，例如以約2000mg/m2的量對患者施用吉西他濱，所述 時間被優選認為是一個周期。甚至更優選地，將對患者待施用的吉西他濱 的量分為2約等份，其在不同的2天，優選在第l周中的一天和第2周中 的一天，優選第1周的第1天和第2周的第1天，例如在關于吉西他濱的 一個周期的第1天和第8天對患者施用。尤其優選地，在由約21天組成的 周期的第1和第8天，以每天約1000mg/iti2的量對患者施用所述吉西他濱。 優選地，就吉西他濱而言，優選基本上不間斷地對患者應用2到12個周期， 更優選4到8個周期，尤其約6個周期。上文對吉西他濱所述的整個過程/ 方案可以重復一次或多次，優選1到12次，尤其是2到6次，例如約5 次，優選在所述過程/方案的各重復之間有間隔。
優選地，在2到4周時間里，并優選在約3周時間里，以500mg到 2000mg，更優選800到1500mg的量對患者施用培美曲塞，所述時間被優 選認為是一個周期。更優逸地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)給 出向患者施用的培美曲塞的量。因此，更優選地，在2到4周時間里，并 優選在約3周時間里，以300mg/m2到700mg/m2，更優選400mg/m2到 600mg/m2，例如以約500mg/m2的量對患者施用所述培美曲塞，所述時間 被優選認為是一個周期。甚至更優選地，在笫l周內的一天，優選第l周 第1天，例如在關于培美曲塞的一個周期的第1天，對患者施用待對患者 施用的培美曲塞的量。尤其優選地，在由約21天組成的周期的第l天，以 每天約500mg/m2的量對患者施用所述培美曲塞。優選地，就培美曲塞而言，優選基本上不間斷地對患者應用2到12個周期，更優選4到8個周期， 尤其約6個周期。上文對培美曲塞所述的整個過程/方案可以重復一次或多 次，優選1到12次，尤其是2到6次，例如約5次，優選在所述過程/方 案的各重復之間有間隔。的段落中一段或更多 段中所述，尤其如編號[24j到[261的段落中一段或更多段中所述；及其直接 涉及的段落中所述的用途，其中
i) 所述一種或多種烷化化學治療劑(a)選自含鉑的化學治療劑順鉑、卡 鉑和奧沙利鉑，
ii) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學治 療劑以外的所述一種或多種其它化學治療劑(b)選自抗EGFR生物制劑西 妥昔單抗、帕尼單抗、扎聲木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗，及長春生 物堿類長春瑞濱和長春新堿。的段落中一段或更多段中所述；及其直接 涉及的段落中所述的用途，其中
i) 所述至少 一 種特異性整聯蛋白配體選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的矛汙生物、溶劑化物和/ 或鹽，
ii) 所述一種或多種烷化化學治療劑(a)選自含鉑的化學治療劑順鉑、卡 柏和奧沙利鉑，且
iii) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學 治療劑外的 一種或多種其它化學治療劑(b)包含
a)選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎蘆木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單 抗的一種或多種抗EGFR生物制劑，和4壬選地
P)選自細胞生長抑制性生物堿類長春瑞濱和長春新堿的一種或多種化 合物。
29如上文和/或下文所述，優選如編號[11到[14的段落中一段或更多段中所述，尤其如編號[24]到[281的段落中一段或更多段中所述；及其直接 涉及的段落中所述的用途，其中以每周400mg到6000mg的量對患者施用 選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),其藥學上可接受的衍生物、溶劑化 物和/或鹽的至少一種特異性整聯蛋白配體。
30]如上文和/或下文所述，優選如編號1到[14的段落中一段或更多 段中所述，尤其如編號[24]到[29]的段落中一段或更多段中所迷；及其直接 涉及的段落中所述的用途，其中以每周1500mg到5000mg的量對患者施 用選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑 化物和/或鹽的至少一種特異性整聯蛋白配體。到[30的段落中一段或更多段中所述；及其直接 涉及的段落中所述的用途，其中以由每次施用約500mg或約2000mg組成 的施用方案每周一次到每周三次對患者施用選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的f廳生物、溶劑化物和/ 或鹽的至少一種特異性整聯蛋白配體。
更優選地，如編號[I到[XI的段落中一段或更多段中所述，并尤其如 涉及NSCLC的[I到[XI]的段落中一段或更多段中所迷，對患者施用環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽。到[14的段落中一段或更多段中所述及其直接涉及
的段落中所述。
通常，可以如本領域對各化合物已知的量和/或方案施用所述至少一種 特異性整聯蛋白配體、所述一種或多種烷化化學治療劑(a),和/或除所述至 少 一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學治療劑外的 一種或 多種其它化學治療劑(b)。
優選地，可以如上文和/或下文對各化合物所述的的量和/或方案施用所 述至少一種特異性整聯蛋白配體、所述一種或多種烷化化學治療劑(a)，和/或除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學治療 劑外的一種或多種其它化學治療劑(b)。到[14的段落中一段或更 多段及其直接涉及的段落中所述的用途，其中
i) 所述至少 一 種特異性整聯蛋白配體包含選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物及鹽 的一種或多種化合物，
ii) 所述癌是頭與頸癌，優選頭與頸鱗狀細胞癌(SCCHN)，
iii) 所述一種或多種烷化化學治療劑(a)包含選自含鉑的化學治療劑中 的一種或多種化合物，
iv) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學 治療劑的所述任選的一種或多種其它化學治療劑(b)選自EGFR抑制劑、細
胞生長抑制性生物堿類和抗代謝物；
及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
烷化化學治療劑在該方面優選選自鉑衍生物，更優選選自鉑衍生物順 鉑、卡鉑和奧沙利鉑；及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。 EGFR抑制劑在該方面優選選自
抗EGFR生物制劑，更優選選自抗EGFR生物制劑西妥昔單抗、帕尼 單抗、扎,木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗；和
抗EGFR化學衍生化合物，更優選選自抗EGFR化學衍生化合物吉非 替尼、厄洛替尼和拉帕提尼；
及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
細胞生長抑制性生物堿類在該方面優選選自
鬼臼毒素衍生物，更優選選自鬼臼毒素衍生物依托泊苷和替尼泊苷； 長春生物堿類，更優選選自長春生物堿類的長春堿、長春新堿、脫乙 酰長春喊和長春瑞濱；
紫杉烷類，更優選選自紫杉烷類的多西他賽和紫杉醇；和 喜樹堿衍生物，更優選選自喜樹堿衍生物依立替康和托泊替康；及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
抗代謝物在該方面優選選自
抗葉酸劑，更優選選自抗葉酸劑氨曱喋呤、雷替曲塞和培美曲塞；
噤呤拮抗物，更優選選自嘌呤拮抗物6-巰基噤呤、6-硫鳥嘌呤、 2'-Desoxycoformicine、 Fludarabi叩hospate和2-氯脫氧腺*;
嗜啶拮抗物，更優選選自嘧啶拮抗物5-氟尿嘧啶、卡培他濱、 Cytosinarabinoside和二氟脫氧胞香；
和
核糖核普酸還原酶抑制劑(RNR抑制劑)，更優選羥基脲； 及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。的段落中一段或多段
中所述，并尤其如編號[33]的段落，及其直接涉及的段落中所述的用途，
其中，
i) 所迷含鉑化學治療劑選自順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，
ii) 所述抗代謝物選自抗葉酸劑和嘧咬拮抗物，且
iii) 所迷細胞生長抑制性生物堿類選自長春生物堿類和紫杉烷類，
iv) 所述EGFR抑制劑選自抗EGFR生物制劑和化學f汙生化合物。 抗葉酸劑在該方面優選選自氨甲喋呤、雷替曲塞和培美曲塞；及其藥
學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
嘧啶拮抗物在該方面優選選自5-氟尿嘧啶、卡培他濱、 Cytosinarabinoside和二氟脫氧胞苷，更優選5-氟尿嘧啶；及其藥學上可 接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
長春生物堿類在該方面優選選自長春堿、長春新堿、脫乙酰長春喊和 長春瑞濱，更優選長春瑞濱；及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化 物。
紫杉烷類在該方面優選選自多西他賽和紫杉醇，更優選紫杉醇；及其 藥學上可接受的個汙生物、鹽和/或溶劑化物。
抗EGFR生物制劑在該方面優選選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎,木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗，更優選西妥昔單抗和馬妥珠單抗；及其 藥學上可接受的^t生物、鹽和/或溶劑化物。
抗EGFR化學衍生化合物在該方面優選選自吉非替尼、厄洛替尼和拉 帕提尼；及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。如上文和/或下文所述，優選如編號1]到[14的段落中一段或多段 中所述，并尤其如編號[33或34〗的段落，及其直接涉及的段落中所述的用 途，其中，
33或34，其中所述EGFR抑制劑選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎蘆 木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗，和/或選自吉非替尼、厄洛替尼和拉帕 提尼，所述細胞生長抑制性生物堿類選自長春瑞濱和長春新堿，和/或選自 紫杉醇和多西他賽，并且所述抗代謝物選自5-氟尿嘧啶和培美曲塞。
優選地，如本領域已知，甚至更優選如上文和/或下文所述，對患者施 用順鉑、卡鉑和/或奧沙利鉑。更優選地，如緊接編號[14]的段落并且優選 在編號[15I的段落之前的段落中所述，和/或如緊接編號23j的段落并且優 選在編號[24]的段落之前的段落中所述，對患者施用所述順鉑、卡鉑和/或 奧沙利鉑。
通常，可以如本領域已知和/或如此處所述對患者施用西妥昔單抗、帕 尼單抗、扎蘆木單抗、尼妥珠單抗、馬妥珠單抗、吉非替尼、厄洛替尼、 拉帕提尼、長春瑞濱、長春新堿、紫杉醇、多西他賽、5-氟尿嘧啶和培美 曲塞。
優選地，在2到4周時間里，并優選在約3周或約4周時間里，以500mg 到3000mg，更優選800到2500mg的量對患者施用西妥昔單抗，所述時間 被優選認為是一個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2) 給出向患者施用的西妥昔單抗的量。因此，更優選地，在2到4周時間里， 并優選在約3周或約4周，更優選3周時間里，以500mg/m2到2000mg/m2， 更優選750mg/m2到1500mg/m2,尤其以750mg/m2到1000mg/m2的量，例 如以約750mg/m2，約1000mg/m2，約900mg/m2，約1000mg/m2,約 1150mg/m2或約160()mg/m2的量對患者施用所述西妥昔單抗，所述時間,皮優選認為是一個周期。甚至更優選地，將對患者待施用的西妥昔單抗的量
分為3份或4份，其在不同的3天或4天，優選選自連續3周或4周的一 周內的一天，更優選在連續3周或4周的各笫1天對患者施用，優選在關 于所述西妥昔單抗的一個周期的第1周第1天開始。尤其優選地，將對患 者待施用的西妥昔單抗的量分為包含200到500mg/m2或者由其組成的3 份或4份，其在不同的3天或4天，優選選自連續3周或4周的每周一天， 更優選在連續3周或4周的各第1天對患者施用，優選在關于所述西妥昔 單抗的一個周期的第1周第1天開始。在該方案中尤其優選地，在連續3 周或4周的第1周的第1天，以每天約250mg/n^或約400mg/m2的量對患 者施用所述西妥昔單抗，接著在由約3周(約21天)或約4周(約28天) 組成的周期的連續后續其它2周或3周的每周中的一天，以每天約 250mg/m2的量施用。所迷周期優選從第1周的第1天開始第一次施用。
甚至更優選地，在由約21天組成的周期的第1天，以每天約400mg/m2 的量對患者施用所述西妥昔單抗，并且在第8和15天，以每天約250mg/m2 的量對患者施用所述西妥昔單抗。
或者，在第1、第8和第15天，以每天約250rag/m2的量對患者施用 所述西妥昔單抗。
優選地，在2到4周時間里，并優選在約3周或約4周時間里，以500mg 到3000mg,更優選800到2500mg的量對患者施用馬妥珠單抗，所述時 間被優選認為是一個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2 ) 給出向患者施用的馬妥珠單抗的量。因此，更優選地，在2到4周時間里， 并優選在約3周或約4周，更優選3周時間里，以500mg/m2到2000mg/m2, 更優選750mg/m2到1750mg/m2，尤其以800mg/m2到1600mg/m2的量，例 如以約600mg/m2，約800mg/m2，約1000mg/m2，約1200mg/m2或約 1600mg/m2的量對患者施用所述馬妥珠單抗，所述時間被優選認為是一個 周期。甚至更優選地，將對患者待施用的馬妥珠單抗的量或者分為2份或 3份，其在不同的2天或3天，優選選自連續2周或3周的一周內的一天， 更優選在連續2周或3周的各第1天對患者施用，優選在關于所述馬妥珠單抗的一個周期的第l周內第l天開始，或者將在約3周或約4周的時間 里待施用的總量在所述時間的第1周的一天，優選在所述第1周的第1天 對患者施用。尤其優選地，將對患者待施用的馬妥珠單抗的量分為包含600 到1000mg/m2 (例如約800mg/m2)或由其組成的2份，在不同的兩天，優 選選自連續2周的每周一天(即第1周內的一天和第二周內的一天)，更 優選連續兩周的各第l天進行施用，優選在關于馬妥珠單抗的一個周期的 笫l周第l天開始。或者優選地，在連續3周或4周的第l周的第l天， 以每天約1600mg/m2的量對患者施用所迷馬妥珠單抗。因此，關于馬妥珠 單抗的周期優選由約3周(約21天)或約4周(約28天)，更優選約3 周(約21天)組成。優選地，所述周期在第1周第1天開始第一次施用。
甚至更優選地，在由約21天組成的周期的第1和第8天，以每天約 800mg/m2的量對患者施用所述馬妥珠單抗。
或者更優選地，在由約21天組成的周期的第1天，以每天約1600mg/m2 的量對患者施用所述馬妥珠單抗。
優選地，在2到4周時間里，并優選在約3周或約4周時間里，以100mg 到1000mg，更優選200到800mg的量對患者施用紫杉醇，所述時間祐_優 選認為是一個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)給 出向患者施用的紫杉醇的量。因此，在2到4周時間里，并優選在約3周 或約4周時間里，以100mg/m2到500mg/m2 ，更優選120mg/m2到350mg/m2 ， 例如以約135mg/m2,約150mg/m2，約175mg/m2，約250mg/m2,約270mg/m2 或約300mg/m2的量對患者施用所述紫杉醇，所述時間被優選認為是一個 周期。甚至更優選地，在一天，優選在第l周笫l天，更優選在關于紫杉 醇的一個周期的笫l周第l天，對患者施用待施用的紫杉醇的量。
或者并也優選地，將對患者待施用的紫杉醇的量分為3約等份，其在 不同的3天，優選選自連續3周的每周一天，更優選在連續3周中各第1 天對患者施用，優選在關于紫杉醇的一個周期的第1周第1天開始。在該 方案中尤其優選地，在由約3周(約28天)組成的周期的連續3周的第1 天，以每天80mg/m2到100mg/m2的量對患者施用所述紫杉醇，優選在約4周的周期的第l周第l天開始施用，并在第4周不再施用而結束周期。
尤其優選地，在由約21天組成的周期的第1天，以每天約250mg/m2 的量，在由約21天組成的周期的第1天，以每天135mg/m2到175mg/m2 的量，或在由約28天組成的周期的第1、第8和第15天，以每天80mg/m2 到100mg/n^的量對患者施用所述紫杉醇。
例如，在由約21天組成的周期的第l天，以每天約250mg/ir^的量， 各天經靜脈輸注持續16到26小時，優選持續約24小時；在由約21天組 成的周期的第1天，以每天135mg/m2到175mg/m2的量，各天經靜J3^注 持續1到6小時，優選持續約3小時；或在由約28天組成的周期的第1、 第8和第15天，以每天80mg/m2到100mg/m2的量，各天經靜務械注持續 1到6小時，優選持續約3小時對患者施用所述紫杉醇。
優選地，就紫杉醇而言，優選基本上不間斷地對患者應用2到12個周 期，更優選4到8個周期，尤其約6個周期。上文對紫杉醇所述的整個過 程/方案可以重復一次或更多次，優選1到12次，尤其是2到6次，例如 約5次，優選在所述過程/方案的各重復之間有間隔。
通常，可以如本領域已知對患者施用所述5-氟尿嘧啶。 優選地，在2到4周時間里，優選在約3周時間里，以2000mg到 15000mg，更優選3000到10000mg的量對患者施用5-氟尿嘧啶，所述時 間被優選認為是一個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2 ) 給出對患者施用的5-氟尿嘧啶的量。因此更優選地，在2到4周時間里， 優選在約3周的時間里，以1500mg/m2到8000mg/m2，更優選2500mg/m2 到7500mg/m2，例如約5000mg/m2的量對患者施用所述5-氟尿嘧啶，所述 時間被優選認為是一個周期。甚至更優選地，將對患者待施用的5-|^嘧 啶的量分為5約等份，其在不同的5天，優選連續5天，更優選在關于5-氟尿嘧啶的一個周期開始的連續5天對患者施用。尤其優選地，在由大約 21天組成的周期的第1、第2、第3、第4和第5天，以每天約1000mg/m2 的量對患者施用所述5-氟尿嘧啶。優選地，就5-氟尿嘧啶而言，優選基本 上不間斷地對患者應用2到12個周期，更優選4到8個周期，并尤其是約6個周期。上文對5-氟尿嘧啶所述的整個過程/方案可以重復一次或多次， 優選1到12次，尤其重復2到6次，例如約5次，優選在所述過程/方案 的各重復之間有間隔。
優選地，在2到4周時間里，并優選在約3周時間里，以25mg到250mg, 更優選50到150mg的量對患者施用長春瑞濱，所迷時間被優選認為是一 個周期。更優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)給出向患者施 用的長春瑞濱的量。因此，更優選地，在2到4周時間里，并優選在約3 周時間里，以20mg/m2到100mg/m2,更優選40mg/m2到60mg/m2,例如 以約25mg/n^的量對患者施用所述長春瑞濱，所述時間被優選認為是一個 周期。甚至更優選地，將對患者待施用的長春瑞濱的量分為2約等份，其 在不同的2天，優選在第l周中的一天和第2周中的一天，優選第l周的 第1天和笫2周的第1天，例如在關于長春瑞濱的一個周期的第1天和第 8天對患者施用。尤其優選地，在由約21天組成的周期的第1和第8天， 以每天約25mg/m2的量對患者施用所述長春瑞濱。優選地，就長春瑞濱而 言，優選基本上不間斷地對患者應用2到12個周期，更優選4到8個周期， 尤其約6個周期。上文對長春瑞濱所述的整個過考呈/方案可以重復一次或多 次，優選1到12次，尤其是2到6次，例如約5次，優選在所述過程/方 案的各重復之間有間隔。或35的段落所述；及其直接涉及的段落 中所述的用途，其中
i) 所述一種或多種烷化化學治療劑(a)選自含鉑的化學治療劑順鉑、卡 鉑和奧沙利鉑，
ii) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學治 療劑以外的所述一種或多種其它化學治療劑(b)選自抗EGFR生物制劑西 妥昔單抗、帕尼單抗、扎,木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗，抗代謝物 5-氟尿嘧啶和培美曲塞，紫杉烷類的多西他賽和紫杉醇。、 [341、 [35]或[36的段落所述；及其直接涉及 的段落中所述的用途，其中
i) 所述至少 一 種特異性整聯蛋白配體選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽，
ii) 所述一種或多種烷化化學治療劑(a)選自含鉑的化學治療劑順鉑、卡 鉑和奧沙利鉑，且
iii) 除所述至少 一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學 治療劑外的一種或多種其它化學治療劑(b)包含
a)選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎蘆木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單 抗的一種或多種抗EGFR生物制劑，和任選地
P)選自抗代謝物的5-氟尿嘧啶和培美曲塞，和/或紫杉烷類的多西他賽 和紫杉醇的一種或多種化合物。、 [34]、 [35、[36或[37]的段落所述;及其直接 涉及的段落中所述的用途，其中，
以每周 400mg 到 6000mg 的量對患者施用選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的f汴生物、溶劑化物和/ 或鹽的至少一種特異性整聯蛋白配體。的段落中一段或多段 中所述，并尤其如編號[33、[34]、 [351、 [36]、 [37]或38]的段落所述；及 其直接涉及的段落中所述的用途，其中，
以每周 1500mg 到 5000mg 的量對患者施用選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽的至少一種特異性整聯蛋白配體。
更優選地，如編號I到[XI]的段落中一段或更多段中所述，并尤其如 涉及SCCHN的[I到[XI的段落中一段或更多段中所述，對患者施用環 -(Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-Val),其藥學上可接受的矛汁生物、溶劑化物和/或鹽。到[39的段落中一段或更多段中所述；及其直 接涉及的段落中所述的用途，其中以由每次施用約500mg組成的施用方案 每周一次到每周五次，或者由每次施用約2000mg組成的施用方案每周一 次到每周三次對患者施用選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上 可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽的至少一種特異性整聯蛋白配體。的段落中一段或更多 段中所述，尤其如編號[33]到[40的段落中一段或更多段中所述；及其直接 涉及的段落中所述的用途，其中，
ii)在2到4周時間里，以100到1000mg的量以一份或更多份對患者 施用選自含鉑的化學治療劑順鉑、卡鉑和奧沙利鉑的所述一種或多種烷化 化學治療劑(a)，且
iiii)除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學 治療劑外的 一種或多種其它化學治療劑(b)包含
a)在2到4周時間里，以200到2000mg的量以一份或更多份對患者 施用選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎蘆木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗 的一種或多種抗EGFR生物制劑，和任選地
P)在2到4周時間里，以150到7500mg的量以一份或更多份對患者 施用選自抗代謝物5-氟尿嘧啶和培美曲塞，和/或選自紫杉醇和多西他賽的 一種或多種化合物。
通常，可以如本領域已知對患者施用順鉑。
優選地，在一個周期內以50mg到500mg的量，更優選在一個周期內 以80mg到300mg的量對患者施用順鉑。優選地，以患者表面每平方米毫 克(即mg/m2)給出對患者施用的順鉑的量。因此， 一個周期內，優選以 50到150mg/m2，更優選80到120mg/m2,尤其大約100mg/m2的量對患者 施用順柏。
可以在一天以一份或更多份，更優選1到5份，甚至更優選1到3份，尤其優選一份來施用順鉑的量。通常，以靜脈輸注施用順鉑。 通常，可以如本領域已知對患者施用卡鉑。
優選地，在一個周期內以200mg到1000mg，更優選在一個周期內以 300mg到800mg，尤其在一個周期內以400到700mg的量對患者施用卡鉑。 甚至更優選地，以AUC (曲線下面積)方案，更尤其以AUC 4-8方案 (4-8mg/ml/min )，優選AUC 5-7方案(5-7mg/ml/min )對患者施用卡鉑。 所述AUC方案或劑量的原則為本領域已知。優選地，使用Calvert公式和 /或Chatehit公式，優選Calvert公式計算本發明AUC方案中對患者待施 用的量。
Calvert />式
卡鉑劑量(mg) = AUCx(CrCl (ml/min) + 25); 其中
AUC ^曲線下的面積((mg/mlxmin)) x =乘
CrCl=(各患者的)肌酸酐清除率 Chatelut公式
卡鉑劑量(mg) = AUC (mg/mlxmin) x卡鉑清除率(ml/min); 其中
AUC-曲線下的面積
適合于用于Chatelut公式的評估患者卡鉑清除率的公式 對男性=(0.134x體重)+ (218 x體重x (l-0.00457x年齡)/血清肌酸酐) 對女性=(0.134x體重)+ 0.686 x (218x體重x (1-0.00457 x年齡)/血清肌 酸酐)
年齡=以年計算的年齡 x-乘
體重=以kg計算的體重 血清肌酸酐=肌酸酐的血清濃度
可以在一天內以一份或多份，更優選1到5份，甚至更優選1到3份，尤其優選一份來施用卡鉑的量。通常，以靜脈輸注施用卡鉑。 通常，可以如本領域已知對患者施用所述奧沙利鉑。
優選地，在一個周期內以50mg到500mg,更優選在一個周期內以80mg 到300mg的量對患者施用奧沙利鉑。如果所述周期的持續時間是約3周或 約5周，優選以100到500mg的量對患者施用所述奧沙利鉑。如果所述周 期的持續時間是約2周，優選以50到250mg的量對所述患者施用所述奧 沙利鉑。優選地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)給出對患者施用 的奧沙利鉑的量。因此，在一個周期內，優選以80到150mg/m2，例如以 一個周期內大約130mg/m2的量對患者施用奧沙利鉑，尤其如果所述周期 的持續時間是約3周或約4周。或者，在一個周期內，優選以50到 100mg/m2,例如以一個周期內大約85mg/m2的量對患者施用奧沙利柏，尤 其如果所述周期的持續時間是約2周。
可以在一天內以一份或多份，更優選1到5份，甚至更優選1到3份， 尤其優選一份來施用奧沙利鉑的量。通常，以靜脈輸注施用奧沙利鉑。
因此，本發明的優選主題是治療方法，優選治療SCCHN的方法，所 述方法包括一個或多個周期，優選2到12個周期，更優選約6個周期，各 周期由約21天或約28天，優選約21天組成，其中在各周期中
a) 以下述量對患者施用環-(Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上 可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽，優選環
(Arg-Gly誦Asp-DPhe-醒e畫Val)，
al)在周期的第l周內l到5天，優選連續5天，更優選在周期的第l 周內第l、第2、第3、第4和第5天，以每天約500mg的量，并額外地在 第2周內一天和笫3周內一天，并更優選在周期的第8天和第15天，以每 天約500mg的量，或者
a2)在周期各周內 一天或不同的兩天，優選在周期各周內不同的兩天， 更優選在周期各周內第1和第4天或第1和第5天，以每天2000mg的量；
b) 以下述量對患者施用順柏，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和 /或鹽，優選順鉑，M)在周期的第1周的一天，優選所述周期第1周的第1天，以60到 120mg/m2的量，更優選以約80mg/m2或約100mg/m2的量，
b2)優選地，在所述周期的隨后周內不再對患者施用順鉑；
c)以下述量對患者施用西妥昔單抗，其藥學上可接受的衍生物、溶劑 化物和/或鹽，優選西妥昔單抗，
cl)在第1周中的一天，優選在第1周第1天，以每天約200到 600mg/m2,優選約250mg/m2或約400mg/m2，更優選約400mg/m2的量，
a2)在所述周期隨后各周中一天，優選各周的第l天，并更優選在所述 周期的第8和第15天，以每天200到400mg/m2，優選約250mg/m2的量；
并任選地
e)以下述量對患者施用5-氟尿嘧啶，其藥學上可接受的衍生物、溶劑 化物和/或鹽，優選5-氟尿嘧啶，
el)在周期的第1周內2到5天，優選4天，并更優選連續4天，甚至 更優選在周期的第1周的第1、第2、第3和第4天，以每天500到 1500mg/m2，優選約1000mg/m2的量，
e2)優選地，在所述周期隨后周內不再對患者施用5-氟尿嘧啶。
因此，本發明的另一優選主題是治療方法，優選治療SCCHN的二方法， 所述方法包括一個或多個周期，優選2到12個周期，更優選約6個周期， 各周期由約21天或約28天，優選約21天組成，其中在各周期中
a)以下述量對患者施用環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上 可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽，優選環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-醒e-Val)，
al)在周期的第l周內l到5天，優選連續5天，更優選在周期的第l 周內第l、第2、笫3、第4和第5天，以每天約500mg的量，并額外地在 第2周內一天和第3周內一天，并更優選在周期的第8天和第15天，以每 天約500mg的量，或者
a2)在周期各周內一天或不同的兩天，優選在周期各周內不同的兩天， 更優選在周期各周內第1和第4天或第1和第5天，以每天2000mg的量；b) 以下述量對患者施用卡鉑，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽，優選卡柏,
bl)在周期的第1周的一天，優選所述周期第1周的第1天，每天以如 此處所述，優選如此處描述為AUC5-7,更優選此處描述為AUC6的量， b2)優選地，在所述周期的隨后周內不再對患者施用卡柏；
c) 以下述量對患者施用西妥昔單抗，其藥學上可接受的衍生物、溶劑 化物和/或鹽，優選西妥昔單抗，
cl)在第1周中的一天，優選在第1周第1天，以每天約200到 600mg/m2,優選約250mg/m2或約400mg/m2，更優選約400mg/m2的量，
a2)在所述周期隨后各周中一天，優選各周的第l天，并更優選在所述 周期的第8和第15天，以每天200到400mg/m2,優選約250mg/m2的量；
并任選地
e)以下述量對患者施用5-氟尿嘧啶，其藥學上可接受的衍生物、溶劑 化物和/或鹽，優選5-氟尿嘧啶，
el)在周期的第l周內2到5天，優選4天，并更優選連續4天，甚至 更優選在周期的第1周的第1、第2、笫3和第4天，以每天500到 1500mg/m2，優選約1000mg/m2的量，
e2)優選地，在所述周期隨后周內不再對患者施用5-氟尿嘧啶。
因此，本發明尤其優選的主題是治療方法，優選治療SCCHN的方法， 所述方法包括一個或多個周期，優選2到12個周期，更優選約6個周期， 各周期由約21天組成，其中在各周期中
a)以下述量對患者施用環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-VaI),其藥學上 可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽，優逸環 國(Arg-GIy-Asp-DPhe-匪e-Val),
al)在周期的第l周內l到5天，優選連續5天，更優選在周期的第2 周內第l、第2、第3、第4和第5天，以每天約500mg的量，并額外地在 第2周內一天和第3周內一天，并更優選在周期的第8天和第15天，以每 天約500mg的量，或者a2)在周期各周內 一天或不同的兩天，優選在周期各周內不同的兩天， 更優選在周期各周內第1和第4天或第1和第5天，以每天2000mg的量；
b) 以下述量對患者施用順鉑，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和 /或鹽，優選順4白，
bl)在周期的第1周內一天，優選所述周期第1周的第1天，以60到 120mg/m2的量，更優選以約100mg/in2的量，
b2)優選地，在所述周期的隨后周內不再對患者施用順鉑；
c) 以下述量對患者施用西妥昔單抗，其藥學上可接受的衍生物、溶劑 化物和/或鹽，優選西妥昔單抗，
cl)在第l周內一天，優選在第l周第l天，以每天約200到600mg/m2， 優選約400mg/ni2的量，
a2)在所述周期隨后各周中一天，優選各周的第l天，并更優選在所述 周期的第8和第15天，以每天200到400mg/m2，優選約250mg/m2的量；
并任選地
e)以下述量對患者施用5-氟尿嘧啶，其藥學上可接受的衍生物、溶劑 化物和/或鹽，優選5-氟尿嘧啶，
el)在周期的第1周內2到5天，優選4天，并更優選連續4天，甚至 更優選在周期的第1周的第1、第2、第3和笫4天，以每天500到 1500mg/m2，優選約1000mg/m2的量，
e2)優選地，在所述周期隨后周內不再對患者施用5-氟尿嘧啶。
因此，本發明另一尤其優選的主題是治療方法，優選治療SCCHN的 方法，所述方法包括一個或更多個周期，優選2到12個周期，更優選約6 個周期，各周期由約21天組成，其中在各周期中
a)以下述量對患者施用環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上 可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽，優選環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-匪e-Val)，
al)在周期的第1周內1到5天，優選連續5天，更優選在周期的第1 周內第l、第2、第3、第4和第5天，以每天約500mg的量，并額外地在第2周內一天和第3周內一天，并更優選在周期的第8天和第15天，以每 天約500mg的量，或者
a2)在周期各周內 一天或不同的兩天，優選在周期各周內不同的兩天， 更優選在周期各周內第l和第4天或第l和第5天，以每天2000mg的量；
b) 以下述量對患者施用卡鉑，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽，優選卡柏，
bl)在周期的第l周內一天，優選所述周期第l周的第l天，每天以如 此處所述，優選如此處描述為AUC 5-7，更優選此處描述為AUC 6的量， b2)優選地，在所述周期的隨后周內不再對患者施用卡鉑；
c) 以下述量對患者施用西妥昔單抗，其藥學上可接受的衍生物、溶劑 化物和/或鹽，優選西妥昔單抗，
cl)在第1周內一天，優選在第1周第1天，以每天約200到600mg/m2， 優選約400mg/n^的量，
a2)在所述周期隨后各周中一天，優選各周的第l天，并更優選在所述 周期的第8和第15天，以每天200到400mg/m2,優選約250mg/m2的量；
并任選地
e)以下述量對患者施用5-氟尿嘧啶，其藥學上可接受的衍生物、溶劑 化物和/或鹽，優選5-氟尿嗜咬，
el)在周期的笫1周內2到5天，優選4天，并更優選連續4天，甚至 更優選在周期的第1周的第1、第2、第3和第4天，以每天500到 1500mg/m2,優選約1000mg/m2的量，
e2)優選地，在所述周期隨后周內不再對患者施用5-氟尿嘧啶。
因此，本發明甚至更優選的主^1治療方法，優選治療SCCHN的方 法，所述方法包括一個或多個周期，優選2到12個周期，更優選約6個周 期，各周期由約21天組成，其中在各周期中
a)以下述量對患者施用環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),其藥學上可 接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
al)在所述周期的第l、第2、第3、第4、第5、第8和第15天，以每天約500mg的量；
b) —種含鉑的化學治療劑，或
b')以下述量對患者施用順鉑，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物 和/或鹽，優選順鉑，
bl)在周期的第1周的一天，優選所述周期第1周的第1天，以每天 60到120mg/m2的量，更優選以約100mg/m2的量，
b'2)優選地，在所述周期的隨后周內不再對患者施用順鉑；
或
b")以下述量對患者施用卡鉑，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物 和/或鹽，優選卡鉑，
b"l)在周期的第1周的一天，優選所述周期第1周的第1天，每天以 如此處所述，優選如此處描述為AUC5-7，更優選此處描述為AUC6的量，
b"2)優選地，在所述周期的隨后周內不再對患者施用卡鉑；
c) 以下述量對患者施用西妥昔單抗，其藥學上可接受的衍生物、溶劑 化物和/或鹽，優選西妥昔單抗，
cl)在第1周中的一天，優選在第1周第1天，以每天約200到 600mg/m2，優選約400mg/m2的量，
a2)在所述周期隨后各周中一天，優選各周的第l天，并更優選在所述 周期的笫8和第15天，以每天200到400mg/m2,優選約250mg/m2的量；
并任選地
e)以下述量對患者施用5-氟尿嘧啶，其藥學上可接受的衍生物、溶劑
化物和/或鹽，優選5-氟尿嘧咬，
el)在周期的第l周內2到5天，優選4天，并更優選連續4天，甚至
更優選在周期的第1周的第1、第2、第3和第4天，以每天500到
1500mg/m2,優選約1000mg/m2的量，
e2)優選地，在所述周期隨后周內不再對患者施用5-氟尿嘧啶。 在上文所述的治療方法中，所述一個或多個周期優選指基本上不間斷
的一個或多個周期。在上文所述的治療方法中，順鉑和/或卡鉑的施用可替換為奧沙利鉑的 施用，優選如此處所述的奧沙利鉑的施用。
本發明另 一個尤其優選的主題涉及環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)， 其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽，優選環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)在制備藥物中的用途，所述藥物待用于上文 所述的治療方法中。如上文和/或下文所述，優選如編號l到[14j的段落中一段或更多 段中所述，并尤其如編號[22]、 [31和[40的段落中一段或更多段中所述； 及其直接涉及的段落中所述的用途，其中所述每周施用方案基本上不間斷 地應用1到52次。到[14的段落中一段或更多 段中所述，并尤其如編號22]、 [32j和[41的段落中一段或更多段中所述； 及其直接涉及的段落中所述的用途，其中所述在2到4周時間里對患者的 施用基本上不間斷地重復1到12次。41、[32卜[40、 [42和[43]的段落中一段或更多段中所述；及其直接涉及的段落中所述的用 途，其中
a) 關于所述特異性整聯蛋白配體的每周實施方案和
b) 在2到4周時間里對患者關于i)所述一種或多種烷化化學治療劑和/ 或ii)除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學治療 劑以外的 一種或多種其它化學治療劑的所述施用平行進行一周或多周。
近期體外結果顯示，在用特異性整聯蛋白配體(如Vitaxin、 Abegrin、 CNT095和環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Va1))和癌共治療劑(如順鉑、奧 沙利鉑、長備喊、紫杉醇、吉西他濱、格列衛、易瑞沙，^i欠射治療，優 選外線束放射和/或分次外線束放射)組合治療肺癌細胞系(如A549、H157、 H322、 H460和/或H1975)后細胞死亡/退化增加。所述結果揭示，癌共治 療劑(如放射)可誘導肺癌細胞中相關整聯蛋白的表達，和/或所述特異性整聯蛋白配體可作為效率的放大器(例如作為放射放大器)起作用。此夕卜， 至少一種特異性整聯蛋白配體和至少一種癌共治療劑，優選放射的組合應 用導致顯著的細胞殺傷，并因此導致各處理細胞的存活曲線顯著下降。因 此，所述組合看起來有效誘導細胞死亡，可能是由于上皮細胞和腫瘤細胞， 尤其是肺癌細胞和非小細胞肺癌細胞中的程序性細胞死亡和/或有絲分裂 細胞死亡。影響程度可能取決于靶標表達(即整聯蛋白表達)的程度。因 此，如此處所述的藥物和/或方法可有效地用于治療肺癌，尤其是小細胞肺 癌、非小細胞肺癌和/或其轉移。
本發明的主題是至少一種特異性整聯蛋白配體(包含環
-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學上可接受的鹽)在制備治療肺瘤 的藥物中的用途，其中待使用的所述藥物與以下組合
a) —種或多種烷化化學治療劑，和任選地
b) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學治 療劑外的一種或多種其它化學治療劑；如此處所述，和/或放射治療，優選 外線束放射，其中至少所述特異性整聯蛋白配體環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學上可接受的鹽以每周800mg到 7000mg的量對患者施用。
任選地，每周對患者待施用的環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其 藥學上可接受的鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量以每次施用 約500mg或約2000mg的約等量施用。
任選地，以每周約1000mg，每周約1500mg,每周約2500mg，每周 約 4000mg 或每周約 6000mg 的量，對患者施用環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學上可接受的鹽，優選環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量。
任選地，以每周兩次的施用方案，每周施用約1000mg的環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學上可接受的鹽，優選環 -(Arg-Gly畫Asp畫DPhe國NMe Val)的量。
任選地，以每周兩次的施用方案，優選以各次約2000mg的約等量，每周施用約4000mg的環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學上可接 受的鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量。
任選地，以每周三次的施用方案，優選以各次約2000mg的約等量， 每周施用約6000mg的環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學上可接 受的鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量。
在每周兩次的施用方案中，任選地在第l天，然后第3天或第4天進 行施用。因此，任選地以交替的每三天/每四天方案或交替的每四天/每三天 方案進4亍每周兩次的施用方案，如在周一和周四(作為3/4方案的實例) 或周二和周五(作為3/4方案的其它實例)，或在周四和周一 (作為4/3方 案的實例)或周五和周二 (作為4/3方案的另一實例)的施用。
任選地，所迷每周兩次或每周三次的施用方案，優選如上所述的每周 兩次或每周三次施用方案可對患者應用一次或若干次。任選地，其應用若 干次，優選至少三次或至少六次。例如，這些每周施用方案可持續應用直 至治愈、穩定疾病或腫瘤ii^生。任選地，這些每周施用方案，優選如 上所述的每周施用方案應用4到156次，如約4次、約8次、約16次、約 24次、約35次、約70次或約104次。這是小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞 肺癌(NSCLC)及頭和頸鱗狀細胞癌(SCCHN)所優選的。
任選地，以每周三次的施用方案，優選各次約500mg的約等量，每周 施用約1500mg的環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學上可接受的 鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量。
任選地，以每周三次的施用方案，優選各次約2000mg的約等量，每 周施用約6000mg的環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學上可接受 的鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPh e-NMeVal)的量。
在每周三次的施用方案中，任選地在第l天，第3天或第4天，然后 在第6天施用，或任選地在第l天，第3天和第5天，然后接著連續兩天 停止施用而進行所述施用。后面的每周三次施用方案例如通常在周一開始， 接著在隨后周三施用一次和周五施用一次，而周六和周日不予治療。
所述每周三次施用方案，優選如上所述的每周三次施用方案可任逸地對患者應用一次或若干次。優選地，其應用若干次，甚至更優選至少三次 或至少六次。例如，所述每周三次施用方案可持續應用直至治愈或腫瘤進 展發生。任選地，所述每周兩次施用方案，優選如上所述的每周兩次施用
方案應用4到156次，如約4次、約8次、約16次、約24次、約35次、 約70次或約104次。
所述每周三次施用方案可任選地與放射治療，優選如此處所述的》文射 治療部分或完全組合。任選地，所述每周三次施用方案與放射治療部分組 合。
任選地，以每周五次的施用方案，優選以各次約500mg的約等量，每 周施用約2500mg的環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學上可接受 的鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量。在每周五次的施用方案 中，優選在連續5天，優選隨后停止2天進行所述施用。該"5天連續施用 后連續2天停止施用，，方案可以重復一次或若干次。優選地，該上文所述的 "5天連續施用后連續2天停止施用"方案進行多于一次，但優選少于18次， 更優選2到12次，甚至更優選3到8次，尤其是4到6次，例如2次、3 次、4次、5次、6次、8次或12次。尤其優選地，該"5天連續施用后連 續2天停止施用"方案應用6次。
任選地，該"5天連續施用后連續2天停止施用"方案與此處所述的放 射治療，優選與以類似"5天連續施用后連續2天停止施用"方案對患者應 用的此處所述的放射治療組合，所述方案優選與其它方案平行進行，優選 具有相同的兩天停止施用。
關于此處所述的每周施用量和/或方案，任選地以此處所述的時控施 用，通常在應用》文射治療前1.5到20小時，優選2到16小時，更優選2 到12小時，甚至更優選2到10小時，甚至更優選3到10小時，尤其是2 到8小時來施用所述特異性整聯蛋白配體環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 和/或其藥學上可接受的鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。或者， 以此處所述的時控施用，在應用放射治療前優選1到10小時，優選1到6 小時，更優選2到8小時，甚至更優選3到8小時，甚至更優選3到6小時，尤其是4到8小時來施用所述特異性整聯蛋白配體環 -(Arg-Gly-Asp-DPh e-NMe Val)和/或其藥學上可接受的鹽。
任選地，所述特異性整聯蛋白配體環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/ 或其藥學上可接受的鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的施用與局 部放射治療(focal radiotherapy)的施用或遞送部分地或完全地，優選部 分地組合，在所ii^L射治療中，每次施用或遞送優選以每次0.5到5Gy, 更優選0.8到3Gy，尤其是1到2，5Gy，例如約l，O、約1，3Gy、約1.6Gy、 約1.8Gy、約2.0Gy、約2.5Gy或約3.0Gy (其也優選為所i^射施用或遞 送發生的每天的放射量)，對患者施用或遞送20到50戈瑞(Gy)，優選25 到40Gy，更優選28到25Gy，例如約28Gy，約30Gy或約35Gy。因此， 優選在一周2天或3天每天施用或遞送1.5到2.5Gy，并優選1.8到2.2Gy。 因此，也優選在一周內3天到6天，優選5天，并更優選連續5天每天施 用或遞送0.7到1.3Gy，并優選0.9到1.2Gy。通常，尤其優選在一周內2 天或3天每天施用或遞送1.0到3.0Gy，優選約1.0、約2.0Gy或約3.0Gy。 在腦轉移，優選癌類型的腦轉移的治療中優選如上所述局部放射治療的應 用類型，所述癌類型選自小細胞肺癌和非小細胞肺癌，優選非小細胞肺癌、 乳腺癌、轉移性黑素瘤、轉移性非雄激素依賴型前列腺癌、轉移性雄激素 依賴型前列腺癌。
通常，在大約連續6周內對患者施用或遞送約30Gy和約60Gy的量。 本發明另 一優選主題涉及局部晚期肺癌的治療方法，其包括組合施用 至少一種特異性整聯蛋白配體，更優選此處所述的至少一種特異性整聯蛋 白配體，甚至更優選選自LM609、 17E6、 Vitaxin、 Abegrin、阿昔單抗、 P1F6、 14D9.F8、 CNT095和環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe畫VaI),更優選 Vitaxin、 Abegrin、 CNT095、阿昔單抗和環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 的特異性整聯蛋白配體，并尤其優選選自環-(Arg-GIy-Asp-DPhe-NMeVal) 和/或其藥學上可接受的鹽的特異性整聯蛋白配體與如此處所述的至少一 種癌共治療劑，優選選自如此處所述的烷化劑和抗代謝物及如此處所述的 放射治療的至少一種癌共治療劑。優選地，優選與放射治療，優選如此處所述的分次局部放射治療組合來應用至少 一種烷化劑與至少 一種抗代謝物
的組合。優選地，任選地與分次局部放射治療(其優選由約60Gy組成， 優選在約6周時間內遞送)組合來應用烷化劑順鉑與抗代謝物吉西他濱的 組合，或應用烷化劑卡鉑與抗代謝物紫杉醇的組合。優選地，以此處所述 的時控施用來施用所述特異性整聯蛋白配體。如果所述特異性整聯蛋白配 體是環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其優選以此處所述的治療方法和/ 或施用日程中所述的劑量和/或每周施用方案對患者施用。
本發明另 一優選主題涉及局部晚期頭和頸癌的治療方法，其包括組合 施用至少一種特異性整聯蛋白配體，更優選如此處所述的至少一種特異性 整聯蛋白配體，甚至更優選選自LM609、 17E6、 Vitaxin、 Abegrin、阿昔 單抗、P1F6、 14D9.F8、 CNT095和環-(Arg-Gly-Asp-DPhe國NMe誦Val)，更 優選 Vitaxin 、 Abegrin 、 CNT095 、 阿昔單抗和環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的特異性整聯蛋白配體，及尤其優選選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學上可接受的鹽的特異性整聯蛋 白配體，以及如此處所述的至少一種癌共治療劑，所述至少一種癌共治療 劑優選選自烷化劑(例如順鉑)、抗代謝物(例如5-FU或包含5-FU的組 合)、生物堿類(例如紫杉醇或多西他賽)和靶向PDGF、 PDGFR、 EGFR、 VEGF 、 VEGFR和/或VEGFR2的化合物(優選選自貝伐單抗 (rhuMAb-VEGF， Avastin⑧)、西妥昔單抗(Erbitux )、尼妥珠單抗、索拉 非尼(Nexavar⑧)、舒尼替尼(Sutent )和ZD6474 (ZACTIMATM))、放 射治療(優選此處所述的分次局部放射治療)及其組合。優選的是至少一 種烷化劑(優選包含順鉑)和放射治療(優選如此處所述的分次局部放射 治療)的組合。額外優選的是至少一種抗代謝物(包含5-FU)和放射治療 (優選如此處所述的分次局部放射治療)的組合。額外優選的是至少一種 生物堿(包含紫杉醇和多西他賽)和放射治療(優選如此處所述的分次局 部放射治療)的組合。優選的是至少一種烷化劑(優選包含順鉑)、至少 一種抗代謝物(包含5-FU)和放射治療(優選如此處所述的分次局部放射 治療)的組合。額外優選的是耙向PDGF、 PDGFR、 EGFR、 VEGF、 VEGFR和/或VEGFR2的至少一種化合物(優選選自貝伐單抗(rhuMAb-VEGF， Avastin⑧)、西妥昔單抗(Erbitux⑧)、尼妥珠單抗、索拉非尼(Nexavar⑧)、 舒尼替尼(Sutent )和ZDMW(ZACTIMAT，)和放射治療(優選如此處 所述的分次局部》文射治療)的組合。所述分次局部放射治療優選由約 60-70Gy組成，優選每次約2或約3Gy，在約6周時間內遞送。優選地， 以如此處所述的時控施用來施用所述特異性整聯蛋白配體。如果所述特異 性整聯蛋白配體是環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其優選以此處所述的 治療方法和/或施用日程中所述的劑量和/或每周施用方案對患者施用。
本發明另 一優選主題涉及局部晚期頭和頸癌的治療方法，其包括組合 施用至少一種特異性整聯蛋白配體，更優選如此處所述的至少一種特異性 整聯蛋白配體，甚至更優選選自LM609、 17E6、 Vitaxin、 Abegrin、阿昔 單抗、P1F6、 14D9.F8、 CNT095和環畫(Arg-Gly-Asp國DPhe-NMe-Val)，更 優選 Vitaxin 、 Abegrin 、 CNT095 、 阿昔單抗和環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的特異性整聯蛋白配體，及尤其優選選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學上可接受的鹽的特異性整聯蛋 白配體以及如此處所述的至少一種癌共治療劑，優選三種癌共治療劑，所 述癌共治療劑優選選自烷化劑(例如順鉑)、抗代謝物(例如5-FU或包含 5-FU的組合)和生物堿類(例如紫杉醇或多西他賽)。在轉移性頭和頸癌 中，尤其優選特異性整聯蛋白配體與癌共治療劑順鉑、5-FU和Taxan，優 選紫杉醇和多西他賽的組合。
本發明另一優選的主題涉及頭和頸癌，優選局部晚期頭和頸癌的治療 方法，其包括施用至少一種特異性整聯蛋白配體，更優選此處所述的至少 一種特異性整聯蛋白配體，甚至更優選選自LM609、 17E6、 Vitaxin、 Abegrin 、 阿昔單抗、P1F6 、 14D9.F8 、 CNT095 和環 (Arg-Gly-Asp-DPhe-醒e-Val)，更優選Vitaxin 、 Abegrin 、 CNT095、阿 昔單抗和環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的特異性整聯蛋白配體，及尤其 優選選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學上可接受的鹽的特 異性整聯蛋白配體與如此處所述的至少一種癌共治療劑的組合，所述癌共治療劑選自耙向PDGF、 PDGFR、 EGFR、 VEGF、 VEGFR和/或VEGFR2 的化合物，優選選自貝伐單抗(rhuMAb-VEGF， Avastin )、西妥昔單抗 (Erbitux⑧)、尼妥珠單抗、索拉非尼(Nexavar )、舒尼替尼(Sutent )和 ZD6474 (ZACTIMATM) )， ；Sj^射治療，優選此處所述的分次局部放射治 療，更優選以每次1.2到2.2 Gy,優選每次約2Gy優選在每周5天內應用 的50-70Gy分次局部放射治療。尤其優選地，應用上文所述特異性整聯蛋 白配體、至少一種乾化合物和放射治療的組合。
如果分次局部放射治療對腦轉移，優選此處所述的其它癌類型的腦轉 移應用，其優選由約25到45Gy，更優選30到40Gy組成，優選以每次1.5 到3.5，更優選L8到3，例如約2Gy和約3Gy，優選在約3周的時間里， 優選一周5天進行遞送。
本發明的另 一優選主題涉及轉移性惡性黑素瘤的治療方法，其包含施 用至少一種特異性整聯蛋白配體，更優選此處所述的至少一種特異性整聯 蛋白配體，甚至更優選選自LM609、 17E6、 Vitaxin、 Abegrin、阿昔單抗、 P1F6、 14D9.F8、 CNT095和環-(Arg-Gly釋Asp-DPhe-NMe-Val)，更優選 Vitaxin、 Abegrin、 CNT095、阿昔單抗和環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 的特異性整聯蛋白配體，及尤其優選包括環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 和/或其藥學上可接受的鹽的一種或兩種特異性整聯蛋白配體與此處所述 的至少一種癌共治療劑的組合，所述癌治療劑優選選自烷化劑(例如達卡 巴嗪)和此處所述的放射治療。優選應用至少一種烷化劑與放射治療，優 選此處所述的分次局部放射治療的組合。優選地，以此處所述的時控施用 來施用所述特異性整聯蛋白配體。如果所述特異性整聯蛋白配體是環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVaI),其優選以此處所述的治療方法和/或施用日 程中所述的劑量和/或每周施用方案對患者施用。
本發明的另 一優選主題涉及轉移性前列腺癌的治療方法，其包含施用 至少一種特異性整聯蛋白配體，更優選此處所述的至少一種特異性整聯蛋 白配體，甚至更優選選自LM609、 17E6、 Vitaxin、 Abegrin、阿昔單抗、 P1F6、 14D9.F8、 CNT095和環陽(Arg誦Gly-Asp畫DPhe-NMe陽Val)，更優選Vitaxin、 Abegrin 、 CNT095、阿昔單抗和環隱(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 的特異性整聯蛋白配體，及尤其優選選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 和/或其藥學上可接受的鹽的特異性整聯蛋白配體與此處所述的至少一種 癌共治療劑的組合，所述癌共治療劑優選選自生物堿類(例如多西他賽和 紫杉醇)、抗生素(例如阿霉素和表阿霉素)和激素及其拮抗物(例如類固 醇)，和優選此處所述的方文射治療。優選地，以此處所述的時控施用來施用 所述特異性整聯蛋白配體。如果所述特異性整聯蛋白配體是環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其優選以此處所迷的治療方法和/或施用曰 程中所述的劑量和/或每周施用方案對患者施用。
本發明的另 一優選主題涉及預防性照射，優選預防性頭顱照射或預防 性縱隔照射的方法，其包括施用至少一種特異性整聯蛋白配體，更優選如 此處所述的至少一種特異性整聯蛋白配體，甚至更優選選自LM609、 17E6、 Vitaxin 、 Abegrin 、 阿昔單抗、P1F6 、 14D9.F8 、 CNT095和環 (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更優選Vitaxin 、 Abegrin 、 CNT095、阿 昔單抗和環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的特異性整聯蛋白配體，及尤其 優選選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學上可接受的鹽的特 異性整聯蛋白配體，與方文射治療，優選此處所述的分次局部訪文射治療。預 防性頭顱照射的方法優選在化學治療和/或外科手術后對肺癌，優選小細胞 肺癌，甚至更優選完全緩解中的小細胞肺癌應用。預防性縱隔照射的方法 優選在化學治療和/或外科手術后對肺癌，優選小細胞肺癌，甚至更優選完 全緩解中的小細胞肺癌應用。
在所有上文給定的治療方法或預防性照射方法中，優選時控施用所述
至少一種特異性整聯蛋白配體。
就此處所述關于特異性整聯蛋白配體環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVaI) 和/或其藥學上可接受的鹽，優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的治療方 法、施用量和/或施用方案而言，每次施用待施用的(約)500mg或(約) 1000mg的量及每周施用方案給定的(約)1000mg、(約)"00mg、(約) 2000mg、(約)2500mg、(約)4000mg和(約)6000mg的量優選j象這樣在化合物環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)上計算(其也稱作環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的內部或內鹽)。因此，如果所述特異性整聯 蛋白配體環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的不同形式或衍生物，如其藥學 上可接受的鹽和溶劑化物待對患者施用，其優選以與像上文對化合物環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)給定量這樣的等摩爾的量施用。 本發明的其它主^l::到[44的段落中的一段或多段及其直接涉及的段落中所述。如上文和/或下文所述，尤其如編號[45]和/或[46的段落中所述的 方法，其中所述至少一種整聯蛋白配體選自av整聯蛋白抑制劑，優選av卩3 抑制劑和/或av卩5抑制劑，并最優選環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，及 其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽。如上文和/或下文所述，尤其如編號[45j、 [46]和/或[471的段落中所 述的方法，其中
i)所述一種或多種烷化化學治療劑如前述^K利要求的一項中定義，并且
ii)不同于a)的所述至少一種特異性整聯蛋白配體及b)的一種或多種烷 化化學治療劑的至少 一 種其它癌共治療劑是 a)如在前述權利要求的一項中所述，或 P)是放射治療。如上文和/或下文所述，尤其如編號[45]、 [46、|47]和/或48的段 落中所述的方法，其中不同于a)的所述至少一種特異性整聯蛋白配體及b) 的 一 種或多種烷化化學治療劑的至少 一 種癌共治療劑選自化學治療劑、細 胞毒性劑、免疫毒性劑和/或放射治療。
更優選的是如上文和/或下文所述，優選尤其如編號[45、[46]、 [47、 [48和/或[491的段落中所述，并尤其如編號[49]的段落中所迷的方法，其中 不同于a)的所述至少一種特異性整聯蛋白配體及b)的一種或多種烷化化學 治療劑的至少 一種癌共治療劑選自
i) 除所述至少 一種特異性整聯蛋白配體和一種或多種烷化化學治療劑 以外的化學治療劑，
ii) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和一種或多種烷化化學治療劑 以外的細胞毒性劑，
iii) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和一種或多種烷化化學治療 劑以外的免疫毒性劑，和/或
iv) 為丈射治療。
也優選的是如上文和/或下文所述，優選尤其如編號[451、 [46、[47、 [48]和/或149的段落中所述，并尤其如編號[49的段落中所述的方法，其中 不同于a)的所述至少 一種特異性整聯蛋白配體及b)的 一種或多種烷化化學 治療劑的至少一種癌共治療劑選自一種或多種其它化學治療劑，其選自
i) EGFR抑制劑，
ii) 細胞生長抑制性生物堿類，
iii) 細胞生長抑制性抗生素，和
iv) 抗代謝物及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
也更優選的是如上文和/或下文所述，優選尤其如編號4546j、 [448和/或[49]的段落中所述，并尤其如編號49]的段落中所述的方法，其中 不同于a)的所述至少一種特異性整聯蛋白配體及b)的一種或多種烷化化學 治療劑的至少一種癌共治療劑選自一種或多種其它化學治療劑，其選自
i) 選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎蘆木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單 抗和/或選自吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼的EGFR抑制劑，
ii) 選自依托泊苷、長春堿和替尼泊苷，選自長春瑞濱、長春新堿和脫 乙酰長如威，選自多西他賽和紫杉醇，和/或選自依立替康和托泊替康的細 胞生長抑制性生物堿類，
iii) 選自阿霉素、去曱柔毛霉素、柔紅霉素、表阿霉素和戊柔比星的細 胞生長抑制性抗生素，和
iv) 選自5-氟尿嘧咬、卡培他濱、cytosinarabinosid和二氟脫氧胞苷，
和/或選自培美曲塞、密都錠和雷替曲塞的抗代謝物 及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。到[50]的段落中一段或 更多段所述的方法，其中對患者待施用的
i) 所述至少一種特異性整聯蛋白配體(a)的量，
ii) 所述一種或多種烷化化學治療劑(b)的量，和/或
iii) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學 治療劑以外的 一種或多種其它化學治療劑的量如前述權利要求的 一項中所 述，優選如前述用途權利要求中所述。
根據本發明待使用的特異性整聯蛋白配體令人驚訝地顯示出對患者具 有有利改進的影響，所述患者具有增加的DNA甲基化狀態，具有至少一 個MGMT基因的至少一個啟動子的部分或完全甲基化和/或具有異常水平的MGMT蛋白質，尤其具有異常低水平的MGMT蛋白質。因此，本發 明提供藥物和方法，其可有利地用于治療與一種或多種上述影響或缺陷相 關的患者。
因此，本發明的主題是如此處所述的藥物的用途和/或^f吏用所述藥物用 于治療患者的方法，其中所述藥物待用于治療具有增加的DNA甲基化狀 態的患者，顯示至少一個MGMT基因的至少一個啟動子部分或完全甲基 化的患者，和或具有異常水平MGMT蛋白質，尤其是異常低水平MGMT 蛋白質的患者。優選將這類患者稱作"曱基化患者"。
下文更詳細地解釋并討論了這些主題。
DNA修復基因0、曱基烏噤呤-DNA曱基轉移酶(MGMT),更準確稱 作0匕甲基鳥嘌呤-DNA曱基轉移酶修復基因或簡稱MGMT修復基因的甲 基化引起基因沉默。這種后生的修飾已與患者的良好預后相關聯，所述患 者具有許多不同類型的癌(如成膠質細胞瘤(GBM))，其接受烷化劑，例如 氮芥、乙烯亞胺化合物、烷基磺酸鹽和具有烷化作用的其它化合物，其優 選選自亞硝基脲，優選ACNU、 BCNU和CCNU、白消安、苯丙氨酸氮芥、 卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、環磷酰胺、達卡巴溱、卡莫司汀、異環磷酰胺和 洛莫司汀，替莫唑胺和六甲聚腈胺，或喜樹堿。因此，MGMT啟動子甲基 化與存活率及對烷化劑(如替莫唑胺)的靈敏性之間有關系。MGMT酶從 鳥噤呤06位上除去烷基，所述位置是大量化學療法誘導DNA烷基化的位 點。這些化學療法誘導的烷基化導致腫瘤細胞中的DNA損傷，包括DNA 雙鏈斷裂和4昔配，其觸發細胞程序性死亡和細胞毒性[5，6。所述MGMT 酶^f奮復DNA損傷，因而干擾化學治療烷化劑的治療效果7-10]。 MGMT 啟動子CpG島不連續區域的甲基化與基因的沉默相關，并降低DNA修復 酶的活性[ll-13]。先前的研究已表明30~40%的GBM患者具有曱基化的 MGMT啟動子1"4。
可在從腫瘤樣本，如手術中已經快速冷凍的腫瘤樣本中提取的DNA 上，使用2步曱基化特異性PCR分析來方便地確定MGMT啟動子甲基化 及MGMT的甲基化狀態。甲基化特異性PCR分析可根據本領域中的方法容易地進行。優選地，其可通過Hegi等(NEJM， 2005， 352; 997-1003 )的 方法來進行；以下方法已經成功地用于評價患者(可獲得其組織)亞群的 甲基化狀態的III期試驗中
DNA提取和甲基化特異性聚合酶鏈式反應
從成膠質細胞瘤組織的一個或兩個石蠟切片中分離基因組 DNA(Ex-Wax DNA提取試劑盒S4530, Chemicon)(蛋白水解酶消化持續最 多6小時)。用35^1體積的氫氧化鈉將DNA變性，并在360nl體積(4.4 M 亞硫酸氫鈉和20mM氫醌)中，于55°C進行亞硫酸氫鹽處理5小時，然 后進行純化(Wizard DNA Clean-Up System A7280, Promega)。通過處理將 未曱基化的胞嘧啶(而不是它的甲基化對應物)修飾成尿嘧咬。用兩步法 進行曱基化特異性聚合酶鏈式反應(PCR)。 /Pfl/附&fl朋『j, Z)/v/"e AJ， Saccomanno G等Predicting lung cancer by detecting aberrant promoter methylation in sputum. Cancer Res 2000;60:5954-8.
結果可在從腫瘤中重新分離DNA開始的獨立實驗中得到證實。在4 %瓊脂糖凝膠上分離PCR產物。選擇并分析成M"細胞瘤樣品的研究人員 不知道所有的臨床信息。
或者，其可才艮據Donson等在Journal Pedriatic Blood Cancer, 2006中 描述的方法來進行。
根據Donson等，可根據以下操作方^f更地確定MGMT的MGMT啟動 子曱基化/曱基化狀態
DNA提取和曱基化特異性聚合酶鏈式反應
使用DNeasy試劑盒(Qiagen， Valencia, CA)從手術中獲得的快速冷凍 肺瘤(COMIRB 95~500)和GBM細胞系中分離基因組DNA。通過甲基化 特異性PCR來確定MGMT基因的CpG鳥中的DNA曱基化模式。該方 法涉及將未甲基化而不是甲基化的胞嘧梵化學修飾成尿嘧啶，接著是嵌套 兩步PCR[17]。用55ml體積的氫氧化鈉(終濃度0.3M )將1微克的DNA 變性，并在610ml (3.31\1亞硫酸氫鈉和0.501]\1氫醌)體積中，于55。C進 行亞硫酸氬鹽處理16小時，然后使用Wizard DNA Clean-Up System(Promega， Madison， WI)進行純化。進行PCR以擴增包括一部分富含CpG 的啟動子區的MGMT基因的289-bp片段。引物識別亞硫酸氬鹽修飾的模 板，但并不能在甲基化和未甲基化等位基因之間進行辨別。用于MGMT 基因擴增階段1的引物序列如下MGMT-階段l-正向，50-GGATATGTT GGGATAGTT-30;和 MGMT-階段 1-反向，50-CCAAAAAC CCCAAACCC-30. Master Mix (Fermentas， Hanover, MD)。階段1的PCR 擴增方案如下95'C10分鐘，然后95。C變性30秒，52。C退火30秒，72°C 延伸30秒，40個循環，接著是10分鐘最后的延伸。在所有PCR反應中 使用25ml的體積。將階段1的PCR產物稀釋50倍，并使5ml該稀釋物 進行階段2的PCR，其中使用對曱基化或未甲基化模板特異的引物。用于 未曱基化反應的PCR的階段2引物序列是MGMT-階段2-正向， 50-TTTGTGTTTTGATGTTTGTAGGTTTTTGT-30和MGMT-階段2-反 向，50-AACTCCACACTCTTCCAAAAAC AAAACA畫30，用于曱基化反應 的是MGMT-階段2畫正向50誦TTTCGACGTTCGTAGGTTTTCGC陽30和 MGMT-階段2-反向50-GCACTCTTCCGAAAACGAAACG國30。階段2 的PCR擴增方案如下95。C10分鐘，然后95。C變性15秒，62。C退火15 秒，72。C延伸15秒，40個循環，接著是10分鐘最后72。C延伸。來自體外 經Sssl甲基轉移酶(New England Biolabs， Beverly, MA)處理的正常人淋巴 細胞的DNA用作MGMT甲基化等位基因的陽性對照，并且來自正常淋巴 細胞的未處理DNA用作MGMT甲基化等位基因的陰性對照。各PCR反 應(10ml)直接加到4。/。瓊脂糖凝膠上，用溴化乙錠染色并在UV照射下觀察。 可根據本領域已知的方法進行統計學分析，如卡普蘭-邁耶方法，相關性和 統計學顯著性分析，例如使用Prism統計分析程序(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)。
在患者快速冷凍組織上進行曱基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶啟動子甲基 化狀態分析。可以有規律地確定出腫瘤的MGMT甲基化狀態。在部分患 者中，測試MGMT啟動子曱基化狀態的樣品證明是部分甲基化的(圖A)。 沒有樣品顯示完全甲基化。觀察到的不完全曱基化可能是由于腫瘤異質性，浸潤外周血淋巴細胞和/或維管結構。為了比較目的，通過研究6GBM細 胞系的MGMT啟動子曱基化狀態可確定腫瘤MGMT啟動子的部分甲基 化是否可以來解釋該觀察結果，所述6GBM細胞系包括從經替莫唑胺處理 的患者中建立的細胞系145，并且所述患者的快速冷凍腫瘤也在上述研究 中進行了分析。在所研究的6個細胞系中的4個中，觀察到啟動子的部分 甲基化(圖B)。結果顯示即使在純的GBM細胞系中，MGMT啟動子部 分甲基化也可存在。
<image>image see original document page 120</image>
圖A通過嵌套甲基化特異性PCR測定確定的GBM活檢標本中 MGMT啟動子的曱基化狀態。來自正常外周血淋巴細胞(PBL)的DNA用 作未甲基化MGMT啟動子(U)的對照，來自PBL (MPBL)的S^甲基化 DNA用作甲基化MGMT啟動子(M)的陽性對照，并且水用作PCR的陰性 對照。如左側(L)顯示，上樣100-bp標記標尺以評估分子大小。<image>image see original document page 120</image>圖B通過嵌套曱基化特異性PCR測定確定的GBM細胞系中MGMT 啟動子的甲基化狀態。如左側(L)顯示，上樣100-bp標記標尺以評估分子大小。
上述MGMT分析技術已經用于大量近期研究中，所述研究顯示 MGMT曱基化是對烷化劑響應的成功預報器[1-3。在證實MGMT甲基化 是GBM中MGMT酶促活性損失的主要原因后，該技術已經代替了酶活 性測定的早期技術。
優選使用上述方法、其類似方法、或根據本領域技術人員的理解同樣 合適的任何其它方法測試為顯示MGMT曱基化的患者或可以測試為顯示 MGMT甲基化的患者認為是根據本發明的"曱基化患者"，更優選認為是具 有增加的DNA甲基化狀態的患者和/或顯示至少一個MGMT基因的至少 一個啟動子部分或完全甲基化的患者。他們因而屬于可經本發明治療方法 或藥物尤其有利治療的患者集體。
然而，這些技術，例如下述方法就MGMT狀態而言，可優選按照本 發明來使用。
化學療法在不引起致死宿主毒性的情況下清除腫瘤細胞的能力-化學 治療效力取決于藥物選擇性。 一類抗癌藥物，烷化劑通過結合DNA，在結 構上使DNA雙螺旋結構變形，阻止DNA轉錄和翻譯而引起細胞死亡。正 常細胞中，可通過細胞DNA修復酶，特別是0、甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉 移酶(MGMT),也稱作0、甲基鳥嘌呤-DNA烷基轉移酶(AGAT)來修復烷 化劑的損傷作用。MGMT的水平在腫瘤細胞，甚至在相同類型的腫瘤中均 是變化的。編碼MGMT的基因不經常突變或缺失。相反地，腫瘤細胞中 MGMT水平低是由于外遺傳修飾所致；所述MGMT啟動子區域被曱基化， 因而抑制了 MGMT基因的轉錄并阻止了 MGMT的表達。
若干條證據已顯示甲基化在基因表達、細胞分化、腫瘤發生、X染色 體失活、基因組印跡和其它關鍵生物學過程中起作用。在真核細胞中，緊 接烏苷5'的胞嘧啶殘基的曱基化主要在胞嘧咬-鳥嘌呤(CG)較少的區域中 發生。相反，在正常細胞中CpG島保持不被甲基化，除了在X染色體失 活及親本特異性印跡過程中，其中5'調節區的甲基化可導致轉錄阻遏。也 可通過通常未甲基化的CpG的從頭形成DNA甲基化來終止腫瘤抑制基因的表達。
編碼DNA修復酶的基因的超甲基化可作為預測對某些癌治療臨床反 應的標記。某些化學治療劑(包括例如烷化劑)通過交聯DNA抑制細胞 增殖，導致細胞死亡。因為DNA修復酶可以消除交聯的結構，故使用這 些活性劑的治療嘗試可能被阻礙并JU^出對這些活性劑的抗性。考慮到 大多數化學治療藥物的有害副作用和某些藥物對多種治療的無效，期望對 用化學治療劑進行治療的臨床反應進行預測。
美國專利號6,773,897公開了涉及化學治療細胞增殖疾病的方法。具體 而言，提供了用于"預測對某些類型化學治療劑的臨床反應"的方法，所述 化學治療劑包括特異性烷化劑。所述方法使得能夠確定并比較需要治療的 患者與不需要治療的患者其編碼DNA修復酶的核酸的曱基化狀態。認為 任何差異就;1^應的"前兆"。然而，該方法沒有任何關于怎樣改善具有不 利"預測"的任何患者的臨床結果的提示。
替莫唑胺是可從Schering公司獲得的烷化劑，在美國商品名為 Temodar⑧而在歐洲商品名為Temoda隨。用于口服給藥的Temodar⑧膠嚢 含有咪唑四喚衍生物替莫唑胺。替莫唑胺的化學名稱是3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，l-d卜"s-四嗪-8-甲酰氨(參閱美國專利號5，260，291 )。認為替 莫唑胺或其代謝物MTIC的細胞毒性主要是因為DNA的烷化。烷化(甲 基化)主要在鳥噤呤的0G和N 位處發生。
目前在美國指示Temodar (替莫唑胺)膠嚢用于治療具有新^*斷為多 形性成膠質細胞瘤及頑固性間變型星形細胞瘤的成人患者，即已經在含有 亞硝基脲和甲基千肼的藥物方案中經歷了疾病進展的處于首次復發的患 者。目前在歐洲批準了 Temodal⑧用于治療患有惡性膠質瘤，如在標準治 療后顯示出復發或M的多形性成膠質細胞瘤或間變型星形細胞瘤患者。
根據本發明，或者根據上述方法，通過在從患者獲得的樣品中測定 MGMT蛋白質的水平來評估MGMT基因曱基化的水平。可將水平分為"非 常低"、"低"、"中等，，或"高"，優選如下文中更詳細地描述。
可使用本領域技術人員已知的任何方法對所述MGMT基因是否被甲基化進行評估。用于檢測基因或核酸曱基化的技術包括，但不限于Ahrendt 等，J. Natl. Cancer Inst" 91:332-339 (1999); Belsinky等，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 95:11891-11896 (1998), Clark等，NucleicAcids Res.， 22:2990-2997 (1994); Herman等，Proc Natl Acad Sd U.S.A., 93:9821-9826 (1996); Xiong和Laird， Nucleic Acids Res.， 25:2532-2534 (1997); Eads等， Nuc. Acids. Res.， 28:e32 (2002); Cottrell等，Nucleic Acids Res.， 32:1-8 (2004)所描述的那些。將此處引用的所有參考文獻引入作為參考。
甲基化特異性PCR (MSP; Herman等，Proc. Natl. Acad Sci. USA, 93(18):9821-9826 (1996); Esteller等，Cancer Res" 59:793-797 (1999))，又 見1998年7月28日發表的美國專利號5,786,146; 2000年1月25日發表 的美國專利號6， 017,704; 2001年3月13曰發表的美國專利號6，200，756; 和2001年7月24日發表的美國專利號6,265,171; 2004年8月10日發表 的美國專利號6， 773,897;其各自的全部內容在此引入作為參考)可在不依
組事實上的曱基化狀態。該測定通過亞硫酸氬鈉使DNA進行最初的修飾， 將所有未甲基化而不是已甲基化的胞嘧啶轉化成尿嘧啶，隨后用相比較于 未甲基化DNA而對甲基化特異的引物進行擴增。MSP僅需要少量的DNA， 對給定的CpG島基因座上0.1%的甲基化等位基因敏感，并可在從石蠟包 埋樣品中提取的DNA上進行。MSP消除了先前基于PCR的方法中固有的 假陽性結果，其依賴差異限制酶切割以從未甲基化DNA中辨別甲基化 DNA。該方法非常筒單，并可在少量組織或一些細胞上4吏用。
用于本發明該實施方案以測定患者樣品中MGMT蛋白質水平的 Western印跡測定的示例性實例^>開在Li等的美國專利號5,817,514中， 其全部內容此處引入作為參考。Li等描述了能夠特異性結合天然的人 MGMT蛋白質或具有凈皮烷基化的活性位點的人MGMT蛋白質的單克隆抗 體。用于本發明該實施方案以測定患者樣品中MGMT蛋白質水平的免疫 組織化學技術的示例性實例公開在美國專利號5， 407,804中，其全部內容 此處引入作為參考。公開了能夠特異性結合單細胞制備物(免疫組織化學染色測定)和細胞提取物(免疫測定)中MGMT蛋白質的單克隆抗體。
公開了使用焚光讀取并偶聯細胞圖像數字化的技術，這使得可以定量 檢測患者和對照樣品(包括但不限于腫瘤活檢樣品)中的MGMT水平。 用于測定MGMT蛋白質降&活性的重要技術公開在包括但不限于Myrnes 等,Carcinogenesis, 5:1061-1 064 (1984); Futscher等,Cancer Comm., 1: 65-73 (1989); Kreklaw等，J. Pharmacol. Exper. Ther" 297(2):524-530 (2001);和Nagel等，Anal. Biochem.， 321(l):38-43 (2003)，其整體通過引用 的方式合并入本申請。
根據本發明的一個模型，通過測定MGMT蛋白質，例如通過使用對 MGMT特異的抗體的Western印跡來評估患者細胞所表達的MGMT蛋白 質的水平，參閱例如Li等的美國專利號5,817,514 (上文)對測定MGMT 水平的Western印跡測定的描述。將該水平與已知表達MGMT的正常淋 巴細胞所表達的水平進行比較。
將患者MGMT蛋白水平優選分類如下非常低-由正常淋巴細胞表達 的MGMT的0-30%;低=由正常淋巴細胞表達的MGMT的31-70%;中 等=由正常淋巴細胞所表達的MGMT的71-90%,高=由正常淋巴細胞所表 達的MGMT的91-300%或更多。
優選4吏用上文所述方法，其類似方法，或根據本領域技術人員的理解 同樣適合的任何其它方法測試為具有中等或更低MGMT蛋白質水平或可 以測試為具有中等或更低MGMT蛋白質水平的患者被認為是本發明的"甲 基化患者，，。他們因而屬于通過本發明治療方法或藥物尤其有利地進行治療 的患者集合。
因此，具有或可以顯示具有由正常淋巴細胞表達的中等(=71-90%), 優選(低=31-70%)并且更優選非常低(=0-30%)的MGMT的患者被優選認 為是本發明的"甲基化患者"，被更優選認為是具有增加的DNA甲基化狀 態的患者和/或顯示至少一個MGMT基因的至少一個啟動子部分或完全甲 基化的患者。他們因而屬于通過本發明治療方法或藥物尤其有利地進行治 療的患者集合。因此，本發明尤其優選的主題是此處所述的方法或用途，其中所述藥
物待用于治療具有增加的DNA甲基化狀態的患者。
因此，本發明尤其優選的主題是此處所述的方法或用途，其中所述藥 物待用于治療顯示至少一個MGMT基因的至少一個啟動子部分或完全曱 基化的患者。
因此，本發明尤其優選的主題是此處所述的方法或用途，其中所述藥 物待用于治療患者，其具有中等，優選低，并更優選非常低水平的MGMT 蛋白質，優選與正常淋巴細胞表達的MGMT比較。
因此，本發明尤其優選的主題是此處所述的方法或用途，其中所述藥 物待用于治療具有增加的DNA甲基化狀態的患者，其中所述方法包括施 用一種或多種烷化劑，其優選選自氮齊、乙烯亞胺化合物、烷基磺酸酯類 和具有烷化作用的其它化合物，優選選自亞硝基脲，優選ACNU、 BCNU 和CCNU、白消安、苯丙氨酸氮芥、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、環磷酰胺、 達卡巴。秦、卡莫司汀、異環磷酰胺和洛莫司汀、替莫唑胺和六曱聚腈胺或 喜樹堿。
因此，本發明尤其優選的主題是此處所述的方法或用途，其中所述藥 物待用于治療顯示至少一個MGMT基因的至少一個啟動子部分或完全甲 基化的患者，其中所述方法包括施用一種或多種烷化劑，其優選選自氮芥、 乙烯亞胺化合物、烷基磺酸酯類和具有烷化作用的其它化合物，優選選自 亞硝基脲，優選ACNU、 BCNU和CCNU、白消安、苯丙氨酸氮芥、卡鉑、 順鉑、奧沙利鉑、環磷酰胺、達卡巴嗪、卡莫司汀、異環磷酰胺和洛莫司 汀、替莫唑胺和六甲聚腈胺或喜樹堿。
因此，本發明尤其優選的主題是此處所述的方法或用途，其中所述藥 物待用于治療患者，其具有中等，優選低并更優選非常低水平的MGMT 蛋白質，優選與由正常淋巴細胞表達的MGMT比較，其中所述方法包括 施用一種或多種烷化劑，其優選選自氮芥、乙烯亞胺化合物、烷基磺酸酯 類和具有烷化作用的其它化合物，優選選自亞硝基脲，優選ACNU、 BCNU 和CCNU、白消安、苯丙氨酸氮芥、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、環磷酰胺、達卡巴-秦、卡莫司汀、異環磷酰胺和洛莫司汀、替莫唑胺和六甲聚腈胺或 喜樹堿。
在前述就MGMT而言的方法或用途中，所迷方法或用途優選包括施 用一種或多種特異性整聯蛋白配體，其優選選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和鹽， 并且尤其是環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。
評估患者中增加的DNA曱基化狀態和/或顯示至少一個MGMT基因 的至少一個啟動子部分或完全甲基化的方法為本領域已知。因此，本領域 技術人員可容易地確定待通過此處所述的方法或用途有利地進行治療的患 者。
本發明的優選主題是此處所述的方法或用途，其中所述藥物待用于治 療復發性癌，例如在第二線或隨后的治療環境中。
本發明更優選的主題是此處所述的方法或用途，其中所述藥物待用于 治療復發性癌，例如在第二線或隨后治療環境中，其中所述癌如上定義。
本發明甚至更優選的主題是此處所述的方法或用途，其中所述藥物待 用于治療新^^斷的癌，優選在一線環境中。)的患者在6個月時無*。腫瘤中具有06-曱基鳥噪呤 -DNA曱基轉移酶(MGMT)基因啟動子甲基化的患者更可能達到6個月 的PFS終點。總計，34/52 ( 65.4% [95% CI， 50.9-78.0%)的患者在6個 月時無*。對全部結果的主要貢獻來自亞組患者(23/52位患者，具有甲 基化的MGMT啟動子，沉默DNA #~復酶MGMT ),其相比于歷史對照 顯示出PFS-6率的強烈增長(91%相對于69%)。其它主要亞組(22/52， 未甲基化的MGMT啟動子)顯示出與歷史對照有較少的相關差異(40.9% 相對于40%),相對于甲基化MGMT啟動子亞組，其可能經給予較高劑量的西侖吉肽得到顯著提高。全部研究到達其初級終點(PFS-6 = 65.4% )。 結論所述研究到達其初級終點。整聯蛋白抑制劑RGD肽西侖吉肽 和TMZ/RT的組合耐受良好，6個月時的PFS非常有優勢。MGMT基因 啟動子曱基化提供了甚至更好的預后。
實施例4:增殖試驗 1材料和方法
1.1測試體系(生物學材料/動物) 癌細胞系在以下培養基中生長
含10% FCS(熱失活)和2mM谷氨酰胺的A549-DMEM，含10。/。 FCS (熱失活)和2mM谷氨酰胺和lmM丙酮酸鈉的HUVEC-DMEM。
所有培養基含100單位/ml青霉素和100ng/ml鏈霉素。在細胞匯合時， 通過無陽離子的PBS中洗滌一次，接著在37。C下用胰蛋白酶(0.5ng/ml) /EDTA (0.2fig/ml)的PBS溶液溫育3分鐘來傳代細胞。在培養基中回收 細胞、離心并重懸于培養基中及計數。
1.2化學試劑和溶液
除胎牛血清購自BioWhittaker外，所有細胞培養試劑均來自 GIBCO/InVitrogen 。
含或不含陽離子的 Dulbecco，s PBS來自 GIBCO/lnvitrogen, Alamar Blue來自Serotech。紫杉醇、長;l^和奧沙 利柏來自Sigma。順鉑購自Fluka。吉西他濱購自LGC Promochem, Heidelberg。來自AstraZeneca的Gefitnib和來自Novartis的伊馬替尼可 通過商業途徑獲得。
西侖吉肽由Merck KGaA制備。牛血清白蛋白來自VWR。根據SOP 6456從保藏(in house)的人血清中純化細胞外基質組分玻連蛋白和纖連 蛋白；才艮據SOP 6460純化纖維蛋白原。大鼠尾膠原I來自Serva。用于 FACS分沖斤的抗體17E6、 20H9、 LM609、 P1F6、 11D1、 P4C10、 MAbPlD6 可通過商業途徑獲得，例如購自Chemicon。山羊抗小鼠IgG FITC綴合物 來自Becton Dickson 。1.3方法
FACS分析
如上描述用胰蛋白酶收集細胞。在含0.9mM CaCl2和0.5mM MgCl2 + 0.5% BSA的PBS (= FACS緩沖液)中重懸需要數目的細胞并等分至每管 1 x 10e6個。800xg離心4分鐘后，于冰上將細胞與100^1/管的在FACS緩 沖液中的lO^ig/ml抗整聯蛋白抗體孵育60分鐘。洗滌去除未結合抗體后， 將細胞與在FACS緩沖液中按1: 25稀釋的山羊抗小鼠FITC孵育。細胞 在冰上孵育30分鐘，洗滌除去未結合抗體并在FACS緩沖液中按每管50(^1 制備最終的細胞懸浮液。在FACScan中分析細胞并將平均熒光強度(MIF ) 對陰性對照(無一級抗體)的MIF進行標準化。
附著試驗
附著到細胞外基質蛋白如下進行簡言之，在37。C下，含0.5。/。BSA 和25mM Hepes的RPMI(pH7.4)中的2.5xl0e4細胞/孔在包被有連續稀釋 的玻連蛋白、纖連蛋白、纖維蛋白原和膠原I的經非組織培養物處理的96 孔板上進行附著60分鐘。洗滌去除未結合細胞后，通過與己糖胺酶底物孵 育來測定相對細胞數目。用Genios平板讀數儀(SLT )在405nm處讀取 顯色(colormetric )反應。
增殖試驗
使用PBS中2ug/ml玻連蛋白溶液以每孔100nl對非組織培養物處理 的96孔板在4。C過夜孵育進行包被。在lOOpl細胞培養基中以5 x 10e3對 細胞進行鋪板(如上文對各細胞系所描述的)。在37°C 3小時后，單獨或 在恒定EC50濃度的a V整聯蛋白封閉劑存在的情況下，在細胞培養基中 按每孔lOOnl按兩倍濃度加入連續稀釋的化學治療劑。孵育平板72小時， 隨后通過加入每孔20^1 Alamar Blue ( Resazurin )測定相對細胞數目 (Nakayama等1997 )。在37。C溫育4小時后用Genios平板讀數儀(SLT ) 在535/5卯nm ( M/發射波長)處讀取相對熒光光強度。 1.4實發沒計
各點以一式三份運行。含培養基和顯色試劑的無細胞試劑空白在各平板上運行。將空白值從試驗值中減去且空白值通常為未抑制對照值的
5-10%。在FACS分析中分析15,000個事件。從基于碘化丙錠染色的碎片 和聚集物和活細胞中分選出單個細胞。在單獨用山羊抗小鼠FITC (無一 級抗體)染色的陰性對照群體中設定標志物。認為落入標志物右側(熒光 強度較高)的細胞是陽性染色。
結果分別示于圖4和圖5。 X軸上濃度指各化合物(奧沙利鉑、順鉑、 長春喊、紫杉醇、易瑞沙(吉非替尼)或吉西他濱)。Y軸指相對細胞數目。 西侖吉肽濃度是恒定的(對于NSCLC (A549)和上皮細胞(HUVEC)分別為 6nM和0.2nM)。
權利要求
1.至少一種特異性整聯蛋白配體在制備用于治療癌的藥物中的用途，其中所述待使用的藥物與以下組合a)一種或多種烷化化學治療劑，和任選地b)除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學治療劑外的一種或多種其它化學治療劑。
2. 根據權利要求1的用途，其中所述一種或多種烷化化學治療劑包含 選自含鉑的化學治療劑和氧氮環磷類的 一種或多種化合物。
3. 根據權利要求1或2的用途，其中所述至少一種整聯蛋白配體選自 av[53和/或avp5整聯蛋白抑制劑。
4. 根據權利要求1、 2或3的用途，其中所述至少一種整聯蛋白配體包 含環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物 和/或鹽c
5. 根據前iii又利要求中 一項的用途，其中待治療的所迷癌是EGFR依 賴性癌。
6. 根據前迷權利要求中一項的用途，其中待治療的所述癌是肺癌。
7. 根據前述權利要求中 一項的用途，其中待治療的所述癌是頭和頸癌。
8. 根據前述權利要求中一項的用途，其中所述癌選自小細胞肺癌 (SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及頭和頸鱗狀細胞癌(SCCHN)。
9. 根據前述權利要求中一項的用途，其中所述一種或多種烷化化學治 療劑包含一種或多種化合物，其選自含鉑化合物順鉑、卡鉑和奧沙利鉑， 和/或選自氧氮環磷類的環磷酰胺、異環磷酰胺和氯乙環磷酰胺。
10. 根據前述權利要求中一項的用途，其中除至少一種特異性整聯蛋白 配體及一種或多種烷化化學治療劑外的所述一種或多種其它化學治療劑(b)選自i) EGFR抑制劑，ii) 細胞生長抑制性生物堿類，iii) 細胞生長抑制性抗生素，和iv) 抗代謝物，及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
11.根據前a利要求中一項的用途，其中除至少一種特異性整聯蛋白 配體及一種或多種烷化化學治療劑外的所述一種或多種其它化學治療劑(b) 選自i) 選自抗EGFR生物制劑和化學衍生化合物的EGFR抑制劑，ii) 選自鬼臼毒素、長春生物堿類、紫杉烷類和喜樹堿類的細胞生長抑 制性生物堿類，iii) 選自蒽環類的細胞生長抑制性抗生素，和iv) 選自嘧咬拮抗物和抗葉酸劑的抗代謝物， 及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
12. 根據前述權利要求中一項的用途，其中除至少一種特異性整聯蛋白 配體及一種或多種烷化化學治療劑外的所述一種或多種其它化學治療劑(b) 選自i) 選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎蘆木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單 抗和/或選自吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼的EGFR抑制劑，ii) 選自依托泊苷、長春堿和替尼泊苷，選自長春瑞濱、長春新堿和脫 乙酰長M，選自多西他賽和紫杉醇和/或選自依立替康和托泊替康的細胞 生長抑制性生物堿類，iii) 選自阿霉素、去甲柔毛霉素、柔紅霉素、表阿霉素和戊柔比星的細 胞生長抑制性抗生素，和iv) 選自5-氟尿嘧咬、卡培他濱、cytosinarabinosid和二氟脫氧胞普和/或選自培美曲塞、密都錠和雷替曲塞的抗代謝物， 及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或溶劑化物。
13. 根據前述權利要求中 一 項的用途，其中選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，及其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和 /或鹽的所述至少一種特異性整聯蛋白配體以每周2S0mg到l^OOmg的量對患者施用。
14. 根據前述權利要求中一項的用途，其中所述含鉑化學治療劑順鉑、 卡鉑和奧沙利鉑在2到4周的時間里以100到1000mg的量以一份或多份 對患者施用。
15. 根據前述權利要求中一項的用途，其中i) 所述至少 一 種特異性整聯蛋白配體包含選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物及鹽 的一種或多種化合物，ii) 所述癌是小細胞肺癌(SCLC),iii) 所述一種或多種烷化化學治療劑(a)包含選自含鉑化學治療劑和氧 氮環磷類的 一種或多種化合物，iv) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學 治療劑的所述任選的 一 種或多種其它化學治療劑(b)選自細胞生長抑制性 生物堿類和細胞生長抑制性抗生素。
16. 根據前述權利要求中一項中的用途且尤其根據權利要求15的用途，其中i) 所述含鉑化學治療劑選自順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，ii) 所述氧氫環磷類是環磷酰胺，iii) 所述細胞生長抑制性生物堿選自鬼臼毒素、長春生物堿類和喜樹堿 類，且iv) 所述細胞生長抑制性抗生素選自蒽環類。
17. 根據前述權利要求中一項中的用途且尤其根據權利要求16的用途， 其中所述細胞生長抑制性生物堿選自依托泊苷、依立替康和長春新堿，且 其中所述細胞生長抑制性抗生素選自阿霉素和去甲柔毛霉素。
18. 根據前述權利要求中一項中的用途且尤其根據權利要求15的用途，其中i)所述一種或多種烷化化學治療劑(a)選自含鉑化學治療劑順鉑、卡鉑 和奧沙利鈿，ii)除所迷至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學治 療劑以外的所述一種或多種其它化學治療劑(b)選自鬼臼毒素類的依托泊 苷、長春堿和替尼泊苷。
19. 根據前述權利要求中一項的用途，其中i) 所述至少 一 種特異性整聯蛋白配體選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽，ii) 所述一種或多種烷化化學治療劑(a)選自含柏的化學治療劑順鉑、卡 鉑和奧沙利鉑，且iii) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學 治療劑以外的所述一種或多種其它化學治療劑(b)選自依托泊苷、長M和 長春新堿。
20. 根據前迷權利要求中 一 項的用途，其中選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽的所述至少一種特異性整聯蛋白配體以每周800mg到8000mg的量對 患者施用。
21. 根據前述權利要求中 一 項的用途，其中選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽的所述至少一種特異性整聯蛋白配體以每周1500mg到7000mg的量 對患者施用。
22. 根據前述權利要求中 一 項的用途，其中選自環 -(Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽的所述至少一種特異性整聯蛋白配體以每周兩次到每周四次對患者施 用由每次施用約500mg或約2000mg組成的施用方案。
23. 根據前述權利要求中一項的用途且尤其根據權利要求19到22中一 項的用途，其中i)選自含鉑化學治療劑順鉑、卡鉑和奧沙利鉑的所述一種或多種烷化 化學治療劑(a)在2到4周的時間里以100到1000mg的量以一份或多份對患者施用，且ii)選自依托泊苷、長春堿和長春新堿的除所述至少 一種特異性整聯蛋 白配體和所述一種或多種烷化化學治療劑以外的所述一種或多種其它化學治療劑(b)在2到4周的時間里以50到1000mg的量以一份或多份對患者施用。
24. 根據權利要求1到14中一項的用途，其中i) 所述至少 一 種特異性整聯蛋白配體包含選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物及鹽 的一種或多種化合物，ii) 所述癌是非小細胞肺癌(NSCLC)，iii) 所述一種或多種烷化化學治療劑(a)包含選自含鉑化學治療劑的一 種或多種化合物，iv) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學 治療劑的所述任選的一種或多種其它化學治療劑(b)選自EGFR抑制劑、細 胞生長抑制性生物堿類和抗代謝物。
25. 根據前述權利要求中一項的用途且尤其根據權利要求24的用途，其中i) 所述含鉑化學治療劑選自順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，ii) 所述抗代謝物選自抗葉酸劑和嘧咬拮抗物，且iii) 所述細胞生長抑制性生物堿選自長春生物堿類、鬼臼毒素類和紫 杉烷類，iv) 所述EGFR抑制劑選自抗EGFR生物制劑和化學矛汙生化合物。
26. 根據前述權利要求中 一項的用途且尤其根據權利要求24或25的用 途，其中所述EGFR抑制劑選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎^"木單抗、尼 妥珠單抗和馬妥珠單抗，和/或選自吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼，所述 細胞生長抑制性生物堿選自長春瑞濱和長春新堿和/或選自紫杉醇和多西 他賽，并且所述抗代謝物選自吉西他濱和培美曲塞。
27. 根據前迷權利要求中一項的用途且尤其根據權利要求24、 25或26的用途，其中i) 所述一種或多種烷化化學治療劑(a)選自含鉑化學治療劑順鉑、卡鉑 和奧沙利鉑，ii) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學治 療劑以外的所述一種或多種其它化學治療劑(b)選自抗EGFR生物制劑西 妥昔單抗、帕尼單抗、扎蘆木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗，及長春生 物堿類長春瑞濱和長春新堿。
28. 根據前述權利要求中一項的用途且尤其根據權利要求24、 25、 26 或27的用途，其中i) 所述至少 一 種特異性整聯蛋白配體選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽，ii) 所述一種或多種烷化化學治療劑(a)選自含鉑化學治療劑順鉑、卡鉑 和奧沙利柏，且iii) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學 治療劑外的 一種或多種其它化學治療劑(b)包含a)選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎,木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單 抗的一種或多種抗EGFR生物制劑，和任選地p)選自細胞生長抑制性生物堿類長春瑞濱和長春新堿的一種或多種化 合物。
29. 根據前述權利要求中一項的用途且尤其根據權利要求24、 25、 26、 27和28中一項的用途，其中選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥 學上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽的所述至少一種特異性整聯蛋白配 體以每周400mg到6000mg的量對患者施用。
30. 根據前iii又利要求中一項的用途且尤其根據權利要求24、 25、 26、 27、 28或29中一項的用途，其中選自環-(Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-Val)， 其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽的所述至少一種特異性整聯蛋 白配體以每周1500mg到5000mg的量對患者施用。
31. 根據前述權利要求中一項的用途且尤其根據權利要求24、 25、 26、 27、28、29和30中一項的用途，其中選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)， 其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽的所述至少一種特異性整聯蛋 白配體以每周一次到每周三次對患者施用由每次施用約500mg或約 2000mg組成的施用方案。
32. 根據前i^i又利要求中一項的用途且尤其根據權利要求24到31中一 項的用途，其中ii)選自含鉑的化學治療劑順鉑、卡鉑和奧沙利鉑的所述一種或多種烷 化化學治療劑(a)在2到4周的時間里，以100到1000mg的量以一份或多 份對患者施用，且iiii)除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學 治療劑外的一種或多種其它化學治療劑(b)包含a)在2到4周時間里，以200到2000mg的量以一份或多份對患者施 用選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎,木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗的 一種或多種抗EGFR生物制劑，和任選地P)在2到4周的時間里，以25到6000mg的量以一份或多份對患者施 用選自細胞生長抑制性生物堿類長春瑞賓和長春新堿，選自紫杉醇和多西 他賽，和/或選自抗代謝物吉西他濱和培美曲塞的一種或多種化合物。
33. 根據權利要求1到14中一項的用途，其中i) 所迷至少 一 種特異性整聯蛋白配體包含選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物及鹽 的一種或多種化合物，ii) 所述癌是頭和頸癌(HN)，iii) 所述一種或多種烷化化學治療劑(a)包含選自含鉑化學治療劑的一 種或多種化合物，iv) 除所迷至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學 治療劑的所述4壬選的一種或多種其它化學治療劑(b)選自EGFR抑制劑、細 胞生長抑制性生物堿類和抗代謝物。
34. 根據前述權利要求中一項的用途且尤其根據權利要求33的用途，其中i) 所述含鉑化學治療劑選自順鉑、卡柏和奧沙利柏，ii) 所述抗代謝物選自抗葉酸劑和嘧咬拮抗物，且iii) 所述細胞生長抑制性生物堿選自長春生物堿類和紫杉烷類，且iv) 所述EGFR抑制劑選自抗EGFR生物制劑和化學衍生化合物。
35. 根據前迷權利要求中一項的用途且尤其根據權利要求33或34的用 途，其中所述EGFR抑制劑選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎蘆木單抗、尼 妥珠單抗和馬妥珠單抗，和/或選自吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼，所述 細胞生長抑制性生物堿選自長春瑞濱和長春新堿，和/或選自紫杉醇和多西 他賽，并且所述抗代謝物選自5-氟尿嘧啶和培美曲塞。
36. 根據前述權利要求中一項的用途且尤其根據權利要求33、 34或35 的用途，其中i) 所述一種或多種垸化化學治療劑(a)選自含鉑化學治療劑順鉑、卡鉑 和奧沙利鉑，ii) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學治 療劑以外的所迷一種或多種其它化學治療劑(b)選自抗EGFR生物制劑西 妥昔單抗、帕尼單抗、扎f木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗，抗代謝物5-氟尿嘧啶和培美曲塞，及紫杉烷類多西他賽和紫杉醇。
37. 根據前述權利要求中一項的用途且尤其根據權利要求33、 34、 35、36中一項的用途，其中i) 所述至少 一 種特異性整聯蛋白配體選自環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/ 或鹽，ii) 所述一種或多種烷化化學治療劑(a)選自含鉑化學治療劑順鉑、卡鉑 和奧沙利柏，且iii) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學 治療劑外的一種或多種其它化學治療劑(b)包含a)選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎蘆木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單 抗的一種或多種抗EGFR生物制劑，和4壬選地(J)選自抗代謝物5-氟尿嘧啶和培美曲塞，和/或選自紫杉烷類多西他賽 和紫杉醇的 一種或多種化合物。
38. 根據前述權利要求中一項的用途且尤其根據權利要求33、 34、 35、 36或37中一項的用途，其中選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥 學上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽的所述至少一種特異性整聯蛋白配 體以每周400mg到6000mg的量對患者施用。
39. 根據前述權利要求中一項的用途且尤其根據權利要求33、 34、 35、 36、 37或38中一項的用途，其中選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)， 其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽的所述至少一種特異性整聯蛋 白配體以每周1500mg到5000mg的量對患者施用。
40. 根據前述權利要求中一項的用途且尤其根據權利要求33到39中一 項的用途，其中選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),其藥學上可接受的 衍生物、溶劑化物和/或鹽的所述至少一種特異性整聯蛋白配體以由每次施 用約500mg組成的施用方案每周一次到每周五次或由每次施用約2000mg 組成的施用方案每周一次到每周三次對患者施用。
41. 根據前述權利要求中一項的用途且尤其根據權利要求33到40中一 項的用途，其中ii) 選自含鉑化學治療劑順鉑、卡鉑和奧沙利鉑的所述一種或多種烷化 化學治療劑(a)在2到4周的時間里，以100到1000mg的量以一份或多份 對患者施用，且iii) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所述一種或多種烷化化學 治療劑外的 一 種或多種其它化學治療劑(b)包含a)在2到4周的時間里，以200到2000mg的量以一份或多份對患者 施用選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎蘆木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗 的一種或多種抗EGFR生物制劑，和任選地P)在2到4周的時間里，以150到7500mg的量以一份或多份對患者施用選自抗代謝物5-M"嘧啶和培美曲塞，和/或選自紫杉烷類紫杉醇和多 西他賽的 一種或多種化合物。
42. 根據權利要求22、 M或40中一項的用途，其中所述每周施用方案 基本上不間斷地應用1到52次。
43. 根據權利要求23、 32或41中一項的用途，其中在2到4周時間里 對患者的所述施用基本上不間斷地重復1到12次。
44. 根據前述權利要求中一項的用途且尤其根據權利要求22、 23、 31、 32、 40、 41、 42或43中一項的用途，其中a) 關于所述特異性整聯蛋白配體的所述每周施用方案和b) 在2到4周時間里，對患者關于i) 所述一種或多種烷化化學治療劑和/或ii) 除所述至少一種特異性整聯蛋白配體和所迷一種或多種烷化化學治 療劑以外的所述一種或多種其它烷化化學治療劑的所述施用平行進行l周或多周。
45. 用于制Vft為組合療法而組合使用進行癌治療的藥物的方法，所述 藥物包含，優選以兩種或更多種分離的治療形式的，a) 含有至少一種特異性整聯蛋白配體的組合物，和b) 含有一種或多種烷化化學治療劑的組合物，和任選地c) 不同于a)的至少一種特異性整聯蛋白配體并不同于b)的一種或多種 烷化化學治療劑的至少 一 種其它癌共治療劑。
46. 治療受試者的癌的方法，其包括a) 對受試者施用所述至少一種特異性整聯蛋白配體，b) 對受試者施用一種或多種烷化化學治療劑，并任選地c) 對受試者施用不同于a)的所述至少一種特異性整聯蛋白配體及b)的 一種或多種烷化化學治療劑的至少一種其它癌共治療劑。
47. 權利要求45或46的方法，其中所述至少一種整聯蛋白配體選自av 整聯蛋白抑制劑，優選avP3抑制劑和/或avPs抑制劑，并最優選環 -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物和/
48. 權利要求45、 46或47的方法，其中i) 所迷一種或多種烷化化學治療劑如前述權利要求的一項中定義，并且ii) 不同于a)的所述至少一種特異性整聯蛋白配體及b)的一種或多種烷 化化學治療劑的至少 一種其它癌共治療劑是oc)如在前述權利要求的一項中所述，尤其是除所述至少一種特異性整 聯蛋白配體和所迷一種或多種烷化化學治療劑以外的一種或多種其它化學 治療劑，或P)放射治療。
49. 根據前述權利要求中一項的方法，其中不同于a)中所述至少一種特 異性整聯蛋白配體及b)中 一種或多種烷化化學治療劑的c)中所述至少一種 癌共治療劑選自化學治療劑、細胞毒性劑、免疫毒性劑和/或放射治療。
50. 根據前述權利要求中一項的方法且尤其根據權利要求45到49的方 法，其中所述癌選自小細胞肺癌(SCLC)、非小細,癌(NSCLC)和頭和頸 鱗狀細胞癌(SCCHN)。
51. 根據權利要求45到50中一項的方法，其中對患者待施用的i) a)的所迷至少一種特異性整聯蛋白配體的量，ii) b)的所述一種或多種烷化化學治療劑的量，和/或iii) 除a)中至少一種特異性整聯蛋白配體和b)中一種或多種烷化化學 治療劑以外的c)中 一種或多種其它化學治療劑的量如前述權利要求中 一項 所述，優選如前述用途權利要求中所述。
52. 根據前述;f又利要求中一項的方法或用途，其中a)中所述至少一種特 異性整聯蛋白配體優選在b)中一種或多種烷化化學治療劑和/或除a)中至 少 一種特異性整聯蛋白配體和b)中 一種或多種烷化化學治療劑以外的c)中 一種或多種其它化學治療劑應用前1到20小時，優選2到12小時，并最 優選2到6小時施用。
53. 根據前述4又利要求中 一項的方法或用途，其中所述藥物待用于治療具有增加的DNA甲基化狀態的患者。
54. 根據前述權利要求中一項的方法或用途，其中所述藥物待用于治療 顯示至少一個MGMT基因的至少一個啟動子部分或完全甲基化的患者。
55. 根據前述i又利要求中一項的方法或用途，其中所述藥物待用于治療 新"^斷出的癌，優選在一線化學治療環境中。
全文摘要
本發明涉及用于治療腫瘤和腫瘤轉移的組合療法，其包括施用整聯蛋白配體，優選整聯蛋白拮抗物，及共治療劑或治療形式，其當與所述配體連續施用時會具有協同效力，如化學治療劑和或放射治療。所述治療導致在腫瘤細胞增殖上每個各別治療的抑制效應協同地潛在升高，產生比通過單獨、同時或不以本發明劑量方案施用各組分時所發現的更有效的治療。
文檔編號A61P35/00GK101588812SQ200880002445
公開日2009年11月25日 申請日期2008年1月17日 優先權日2007年1月18日
發明者A·哈斯特里克, J·尼普根, M·A·皮卡德, M·韋勒, R·施圖普, S·克呂格爾, S·戈德曼, U·格里姆 申請人:默克專利有限公司