苯氧基嘧啶衍生物及其制備方法和用途的制作方法

專利名稱：：苯氧基嘧啶衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種苯氧基嘧啶衍生物，以及該化合物的制備方法及其制藥用途，該化合物具有抑制酪氨酸蛋白激酶的作用。
背景技術(shù)：
：專利號(hào)為01138070.5的中國專利公開了一類2-苯氧基嘧啶衍生物，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)表示如下其中，X為氧、硫、二級(jí)氨基或羰基；Y為羰基、氧、硫或二級(jí)氨基；R8是六元芳香環(huán)或六元芳香雜環(huán)和取代的六元芳香環(huán)或六元芳香雜環(huán)，所述取代基包括氫、鹵素、d-C3的烷基或d-C3的烷氧基、羥基、氨基和硝基；R2、R3、R5、R6、R7是氫、鹵素、C廣C6烷基、C3-ds環(huán)烷基、C廣C6烷基取代的六元雜環(huán)；R4是氫、鹵素、羥基、CrC6的垸氧基或C,-C6的垸基；R9選自氫、氧、硫、次甲基、二級(jí)氨基、CrC6的烷基或一Z—R10;其中Z表示氧、硫、次甲基、二級(jí)氨基或d-C6的烷基Ri0是氫、鹵素、d-C6的烷基、C3-ds環(huán)垸基、d-C6烷基取代的六元雜環(huán)。上述通式定義的這類化合物是蛋白激酶及其變型的抑制劑，對(duì)Abl酪氨酸蛋白激酶具有抑制作用，另外，苯氧基嘧啶類衍生物也可能通過抑制蘇氨酸等其它蛋白激酶而產(chǎn)生作用。上述通式定義的這類化合物可用于治療和預(yù)防增生性疾病及對(duì)現(xiàn)有藥物產(chǎn)生耐藥性的疾病，如癌癥和炎癥類疾病，此外也可用于治療神經(jīng)變性類疾病如老年性癡呆癥、心血管疾病、病毒性感染和霉菌感染。上述專利的實(shí)施例公開了18種化合物對(duì)Abl酪氨酸蛋白激酶的抑制作用測(cè)試數(shù)據(jù)，結(jié)果表明具18種化合物對(duì)Abl酪氨酸蛋白激酶據(jù)有明顯且很強(qiáng)的抑制作用，它們的半數(shù)抑制濃度(IC5o)在0.025-2.0WM的范圍內(nèi)。雖然上述發(fā)明中的化合物對(duì)酪氨酸蛋白激酶方面有著明顯和很強(qiáng)的抑制作用，但在該專利文獻(xiàn)中，這些化合物抑制腫瘤細(xì)胞增殖的活性尚未驗(yàn)證，實(shí)際治療用途未知。令人意想不到的是，在發(fā)明人此后進(jìn)行的腫瘤細(xì)胞增殖的實(shí)驗(yàn)中，它們并沒有顯示出較強(qiáng)的抑制作用。因此，在應(yīng)用這一系列化合物作為治療藥物的實(shí)際過程中，需要尋求抑制效果更強(qiáng)，并適合工業(yè)化生產(chǎn)的化合物。本發(fā)明目的是提供一種苯氧基嘧啶衍生物，提供更加明顯而且強(qiáng)烈的抑制酪氨酸蛋白激酶的功效，從而利用該化合物制備抑制腫瘤細(xì)胞生長的藥物本發(fā)明的另一目的是提供該化合物的制備方法，優(yōu)化制備工藝，使該化合物適合工業(yè)生產(chǎn)。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種苯氧基嘧啶衍生物，其名稱為N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基]-苯基]-3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯酰胺；其化學(xué)式表示如下除本發(fā)明直接描述的化合物外，該化合物的藥用型鹽類也在本發(fā)明的保護(hù)范圍中，本發(fā)明涉及化合物的藥用型鹽類包括與無機(jī)酸、有機(jī)酸或無機(jī)堿、有機(jī)堿所形成的各種鹽。酸性鹽的例子有醋酸鹽、已二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦碘酸鹽、環(huán)戊基丙酸
發(fā)明內(nèi)容鹽、雙葡糖酸鹽、十二烷磺酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、亞磺酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、萘磺酸鹽、尼古丁酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、異丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一垸酸鹽；堿性鹽的例子則有堿金屬(如鈉、鉀)鹽、堿性二價(jià)金屬(如鎂)鹽、氨鹽和含1一4個(gè)碳原子的烷基胺鹽。本發(fā)明所述的苯氧基嘧啶衍生物、其鹽或藥用前體可以和與能作為藥用的載體組合成藥用制劑。所述苯氧基嘧啶衍生物、其鹽或藥用前體可以作用于蛋白激酶及其變型，調(diào)控和改變蛋白激酶及其變型的催化功能。其中所作用的蛋白激酶及其變型可以是酪氨酸蛋白激酶及其變型，包括受體類酪氨酸蛋白激酶及其變型和非受體類酪氨酸蛋白激酶及其變型。受體類的酪氨酸蛋白激酶及其變型包括PDGFRa、PDGFRP、EGF、HER2、HER3、HER4、IR、IGF-IR、IRR、CSFIR、C-kit、C-fms、Flk-IR、Flk-4、KDR/Flk-l、Flt-l、FGFR-1R、FGFR-2R、FGFR-3R和FGFR-4R;非受體類酪氨酸蛋白激酶及其變型包括Abl、Src、Frk、Btk、Csk、MAP、P38、ZAP70、Fes/Fps、Fak、Jak、ArkYes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。所述蛋白激酶及其變型也可以是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶及其變型，包括CDK2、MAP、P38、Raf和PKC。給予人體有效劑量的上述的化合物，可用于治療和預(yù)防與蛋白激酶及其變型相關(guān)的疾病。本發(fā)明涉及的化合物可經(jīng)由藥用型的載體對(duì)人體給藥，這些藥用載體包括離子交換樹脂、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人體血清白蛋白)、緩沖物(如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀等)、部分飽和植物油的甘油脂、水和鹽的混合物或電解質(zhì)(如硫酸精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉等)、鋅鹽、膠態(tài)硅膠、三聚硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類、聚乙烯甘油醇、羧酸甲基纖維素鈉、聚酰化物、蠟類及羊毛脂等。本發(fā)明涉及的化合物可通過不同途徑對(duì)人體給藥，具體的給藥途徑包括口服、非胃腸道給藥、口腔吸入、透過皮膚給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、舌下給藥、面頰給藥、陰道給藥及通過植入性容器給藥；非胃腸道給藥又包括在皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜腔內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、損傷部位內(nèi)和顱內(nèi)注射或浸滲。本發(fā)明涉及的化合物可制成不同的劑型用于人體給藥，具體的劑型有水溶液注射劑、油狀混懸液注射劑、口服膠囊劑、口服片劑、口服水溶液、口服混懸液、直腸栓劑、滴眼液、眼裔、皮膚用軟裔、皮膚用霜?jiǎng)?、皮膚用噴霧劑、口腔噴霧劑、口腔氣霧劑、鼻腔噴霧劑和鼻腔氣霧劑等，同時(shí)還包括這些不同劑型的緩釋劑和控制釋放速度和劑量的制劑。本發(fā)明涉及的化合物在用于人體進(jìn)行治療和預(yù)防疾病時(shí)，所用的劑量受多種因素的影響，這些因素包括年齡、體重、健康狀況、性別、種族、飲食習(xí)慣、給藥時(shí)間、排尿頻率及是否使用其它藥物，等等。本發(fā)明涉及的化合物具有特異的藥理活性，其活性是通過抑制蛋白激酶特別是酪氨酸蛋白激酸及其變型而起作用的。在專利號(hào)為01138070.5的中國專利的
背景技術(shù)：
一節(jié)中已闡述了與蛋白激酶的活性相關(guān)的各類疾病，本發(fā)明通過抑制蛋白激酶及其變型的活性，對(duì)于增生性疾病特別有效，同時(shí)還可以解決目前臨床使用藥物所存在的耐藥性問題。由此本發(fā)明的化合物特別適用于治療和預(yù)防下述各種疾病發(fā)生在以下部位和組織的固體惡性腫瘤乳腺、卵巢、結(jié)腸、肝、膽、肺、胃、前列腺、胰腺、咽喉、膀胱、腦、皮膚等；淋巴細(xì)胞型血液類腫瘤急性淋巴細(xì)胞型血病、急性原始淋巴細(xì)胞型白血病、B細(xì)胞型白血病、T細(xì)胞型白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛狀細(xì)胞淋巴瘤和Burkett氏淋巴瘤骨髄細(xì)胞型血液類腫瘤急性骨髓細(xì)胞型白血病、慢性骨髄細(xì)胞型白血病、骨髄發(fā)育不全癥和早幼粒細(xì)胞型白血病其它還包括發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的腫瘤；由于酪氨酸蛋白激酶對(duì)細(xì)胞功能的調(diào)控及細(xì)胞的增生和繁殖起著非常重要的作用，本發(fā)明的化合物對(duì)任何影響細(xì)胞功能調(diào)控和細(xì)胞增生的疾病可能具有治療和預(yù)防作用，這些疾病包括炎癥、神經(jīng)衰退性疾病、病毒感染及霉菌感染等。本發(fā)明所述化合物的制備方法可以選擇以下兩種中的任一種，方法一包括以下步驟(1)將3-氯甲基苯甲酸酰氯化得到3-氯甲基苯甲酰氯，溶于溶劑中，然后加入二異丙基乙胺；(2)將化合物A的溶液加入步驟(1〉所得的溶液中使之反應(yīng)，再加入N-甲基哌嗪，攪拌反應(yīng)；所述化合物A的分子式為:(3)除去溶劑，加入強(qiáng)堿弱酸鹽的溶液，然后經(jīng)過萃取、干燥、過濾、濃縮、分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物；目標(biāo)產(chǎn)物的分子式為^N&。上述技術(shù)方案中，化合物A的制備方法在專利號(hào)為01138070.5的中國專利已經(jīng)公開。優(yōu)選的技術(shù)方案，包括以下步驟以3-氯甲基苯甲酸的物質(zhì)的量為l份；(l)將1份3-氯甲基苯甲酸酰氯化得到3-氯甲基苯甲酰氯，其分子式如下所示丙基乙胺，并將混合溶液冷卻至-50-80"C;所述溶劑A選自四氫呋喃、甲醉、乙醇、異丙醇、丙酮、正丁醇或乙酸乙酯等極性較大的有機(jī)溶劑(2)將12份化合物A溶于溶劑B，將該溶液加入步驟(l)所得溶液，560分鐘后，升溫至0—25"C;保溫2—5小時(shí)后，加入12份N-甲基哌嗪，室溫下攪拌反應(yīng)520小時(shí)；;將3-氯甲基苯甲酰氯溶于溶劑A，然后加入1.53份二異所述溶劑B選自四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合物，四氫呋喃和其他與水不溶的有機(jī)溶劑，包括二氯甲烷、三氯甲烷、MTBE、乙酸乙酯、正丁醇、苯、甲苯、BEHP、正己烷、環(huán)己垸、DMSO或石油醚的混合物(3)除去溶劑，加入強(qiáng)堿弱酸鹽的溶液，然后經(jīng)過萃取、干燥、過濾、濃縮、分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物；目標(biāo)產(chǎn)物的分子式為、N&:所述弱堿選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、二甲胺、三甲胺或三乙胺優(yōu)選為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%20%的碳酸氫鈉溶液。方法一的反應(yīng)過程可以表示如下:方法二包括以下具體步驟:(1)將3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯溶于溶劑中，攪拌下加入化合物A，進(jìn)行反應(yīng)；所述化合物A的分子式為;(2)除去溶劑，加入強(qiáng)堿弱酸鹽的溶液，經(jīng)萃取、干燥、過濾、濃縮、分離純化后，得到目標(biāo)產(chǎn)物，目標(biāo)產(chǎn)物的分子式為、NQ。優(yōu)選的技術(shù)方案，包括以下步驟(l)以物質(zhì)的量計(jì)，將l份3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯溶于溶劑中，攪拌下加入12份化合物A，反應(yīng)110小時(shí)；所述溶劑選自吡啶、二甲胺、三甲胺或三乙胺等堿性有機(jī)溶劑；(2)除去溶劑，加入強(qiáng)堿弱酸鹽的溶液，經(jīng)萃取、干燥、過濾、濃縮、分離純化后，得到目標(biāo)產(chǎn)物，目標(biāo)產(chǎn)物的分子式為、No;所述弱堿選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、二甲胺、三甲胺或三乙胺優(yōu)選為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%20%的碳酸氫鈉溶液。方法二的反應(yīng)過程可以表示如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>方法二中所述的3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯的制備方法包括以下步驟以3-溴甲基苯甲酸甲酯的物質(zhì)的量為l份；(1〉取1份3-溴甲基苯甲酸甲酯、1.2份N-甲基哌嗪和1.52份三乙胺溶于甲苯，加熱回流10小時(shí)；冷卻，過濾，濃縮得到3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲10%的氫氧化鈉的甲醇溶液，室溫下攪拌醇解，然后調(diào)節(jié)pH至78,過濾獲得3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸；(3)將3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸酰氯化得到3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯。上述制備3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯的過程可以表示為酸甲酯；(2)將3-(4-甲基哌嗪甲基)-，然后滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>本發(fā)明中可以將目標(biāo)產(chǎn)物、N制備成鹽，例如將目標(biāo)產(chǎn)物溶于甲醇中，然后加入10%鹽酸的甲醇溶液，除去溶劑即得該品的鹽酸鹽。其他鹽也可以按照常規(guī)方法制備。由于上述技術(shù)方案運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)1.本發(fā)明所述化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有良好的抑制作用，抑制作用通常用半數(shù)抑制濃度(I"。)來表示，本發(fā)明所述化合物對(duì)白血病、肝癌、胃癌、乳腺癌和卵巢癌的細(xì)胞株半數(shù)抑制濃度(IC6。)達(dá)到1.520"M的范圍；相比而言，在專利01138070.5中公開的化合物，雖然在Abl蛋白激酶水平上有較強(qiáng)的抑制作用，但在抑制腫瘤細(xì)胞增殖方面效果不佳，其I"。值均大于50liM。2.本發(fā)明提供了2種制備目標(biāo)化合物的方法，方法一的產(chǎn)率為38。/。，方法二的產(chǎn)率為60%,實(shí)際應(yīng)用中可以綜合考慮原料的易得性、環(huán)境污染、投入產(chǎn)出比等因素選擇合成路線。3.本發(fā)明所述化合物在抑制腫瘤細(xì)胞增殖時(shí)，選擇性髙，副作用小。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述實(shí)施例一4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基卜苯胺的制備，其制備過程可參見中國專利01138070.5;合成路線如下所示(1)3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的制備:在反應(yīng)瓶中加入3-乙?；拎?181.5克，1.5摩爾)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基半縮醛(178.5,1.5摩爾)，將該混合物溶于500亳升N，N-二甲基甲酰胺中并加熱至120-130lC攪拌4小時(shí)；除去溶劑，剩余物用乙醚重結(jié)晶，得到一白淡黃色晶體252克.產(chǎn)率95%。熔點(diǎn)81-82"。MSES+m/z=lFF(MH+)。H-醒R(楊MHz，CDCl3)分析結(jié)果&ppm:9.08(d，lH，J=2.9Hz);8.6F(dd，lH，J=l.8,4.9Hz):8.19(dt，lH，J=2.0，l.9,8.0Hz);7.84(d，lH，J-12.3Hz);7.33(ra，lH);5.68(d，lH，J-12.3Hz);3.18(s，3H);2.95(s,3H)。(2)2-甲硫基-4-(3-吡啶基)嘧啶的制備將金屬鈉(18.4克，0.8摩爾)溶解于500毫升無水乙醇中，加入硫脲(76.1克，1摩爾)及176克(1摩爾)3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，加熱回流反應(yīng)6小時(shí)，加入1升水，再用冰醋酸調(diào)PH-5，加熱回流約15分鐘，然后冷卻至室溫，過濾，干燥得一白色固體(約140克)待用。取上述白色固體，溶于500毫升1NNaOH溶液中，冷卻至約OC。攪拌下緩慢加入碘甲烷，維持?jǐn)嚢?5分鐘，過濾得一固體，用水充分打漿洗滌，抽干，干燥，用乙醇重結(jié)晶。得產(chǎn)物(黃色)119克(產(chǎn)率58.6%)。熔點(diǎn)140-142C。MSES+m/Z=204(MH+)。H墨NMR(400MHz，CDCl3)分析結(jié)果8ppm:9.28(d，lH，J=2.3Hz);8.74(dd,lH，J-1.5，4.8Hz):8.61(d，lH，J=5.3Hz):8.42(m,1H);7.45(m，1H):7."(d，1H，J=5.3Hz):2.65(s，3H)。(3)2-甲硫?；?4-(3-吡啶基)-嘧啶的制備將2-甲硫基-4-(3-吡啶基)嘧啶(50克，0.24摩爾)溶于250毫升甲醇-水(7:3)的混合液中，于攪拌下分批加入偏二亞硫酸鉀(3X60g)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)，反應(yīng)液呈淡黃色，干燥，得產(chǎn)物48克(產(chǎn)率85%)。熔點(diǎn)120-122"C。MSES+m/Z=236(MH+)H-匪R(楊MHz,CDCl3)結(jié)果分析Sppm:9.34(dd，1H，J=0.8，2.4Hz);9.01(d，1H，J=5.3Hz):8.82(dd,1H,J=1.6,4.7Hz);8.54(dd，1H，J-1.6,2.4Hz);7.99(d,1H，)=5.3Hz);7.52(m，1H);3.45(S，3H)。(4)N-特丁氧羰酰基-3-羥基-4-甲基苯胺的制備將3-羥基-4-甲基苯胺(25克，0.203摩爾)溶于400亳升乙酸乙酯中，然后攪拌下低價(jià)二特丁氧基碳酸酯(47毫升，0.203摩爾)。室溫下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。用10%碳酸氫鈉，水分別洗滌，干燥，濃縮，柱層析(乙酸乙酯乙烷=1/5)得白色固體43克(產(chǎn)率95%)。熔點(diǎn)118-120*C。MSES+m/Z=224(MH+);H-麗R(400Hz,CDCb)分析結(jié)果5ppm:7.11(br,1H);6.98(m，lH):6.62(m,1H);6.62(m，1H);6.41(m，1H);5.03(S，1H);2.18(s，3H);1.52(m,9H)。(5)N-特丁氧羰?；?4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基卜苯胺的制備將N-特丁氧羰酰基-3-羥基-4-甲基苯胺(8.6克，39毫摩爾)溶于50毫升無水N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌下于O"C分次加入60%氫化鈉(4.6克，115毫摩爾)。攪拌1小時(shí)后，加入2-甲硫?；?4-(3-吡啶基)-嘧啶(9.5克，40毫摩爾)。30分鐘后自然升溫至室溫并維持?jǐn)嚢柽^夜，反應(yīng)液用10V。檸檬酸調(diào)至PH-7.析出固體。將此混合物倒入500毫升冰水中，攪拌，過濾，水充分洗滌。固體用二氯甲烷溶解，干燥，過濾，濃縮。得產(chǎn)物12克(產(chǎn)率80%)。熔點(diǎn)164-165'C。MSES+m/Z=379(MH+)。H-NMR(400MHz,CDC13)結(jié)果分析8ppm:9.22(dd,1H，J=0.8,2.3Hz);8.72(dd，1H，J=1.5，4.6Hz);8.61(d，lH，J=5.1Hz);8.36(m，lH);7.46(d，lH，J=5.1Hz):7.42(m，1H);7.37(br，1H);7.19(d,1H,J=8.3Hz);7.08(m,lH);6.58(br，lH);2.15(S，3H);1.49(S,9H)。(6)4-甲基-3-14-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基卜苯胺的制備將N-特丁氧羰?；?4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基]-苯胺(11.5克，30毫摩爾)溶于30毫升二氯甲烷中，然后于OC加入三氟乙酸(20毫升)。然后反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。待反應(yīng)結(jié)束后，用10%碳酸氫鈉調(diào)PH-8.分出有機(jī)相，干燥，過濾，濃縮。剩余物用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶，得產(chǎn)物8.0克(產(chǎn)率94%)。烙點(diǎn)157-159"。MSES+m/Z=279(MHz)。H-NMR(400Hz，CDC13)結(jié)果分析Sppm:9.23(d，1H,J=2.3Hz);8.73(dd，1H，J-1.5,4.7Hz);8.62(d,1H，J=5.3Hz):8.37(m，lH):7.46(d，lH，J=5.3Hz);7.43(m，lH);7.08(d，lH，J=8.0Hz);6.52-6.57(m，2H);2.07(S，3H)。實(shí)施例二N-4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基]-苯基]-3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯酰胺的制備在瓶中加入3-氯甲基苯甲酸(1.84克，10.8毫摩爾)和二氯亞砜(8ml)，加熱至70C攪拌3小時(shí)。減壓出去剩余的二氯亞砜。殘余的用甲苯除去。然后將剩余物溶于無水四氫呋喃(15毫升)，加入二異丙基乙胺(1.88毫升，21.6毫摩爾)。將該混合物冷卻至-78"，加入4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基-苯胺(3g，10.8毫摩爾)的四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的溶液(~10毫升)。IO分鐘后，升至or,二小時(shí)后，加入N-甲基哌嗪(1.08克，10.8毫摩爾)。該混合液隨后在室溫下攪拌過夜。減壓下除去溶劑，加入10%碳酸氫鈉，用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，干燥，過濾，濃縮。剩余物用柱層析分離純化。得產(chǎn)物2.0克(產(chǎn)率38%)。熔點(diǎn)215~218"。MSES+m/z=495(MH+)。H-NMR(400MHz，CDCl3)結(jié)果分析Sppm:9.22(d，lH，J=2.3Hz);8.72(dd，lH，J=l.6,4.9Hz):8.62(d，lH，J=5.1Hz);8.35-8.38(m，1H);8.00(br，1H);7.68-7.81(m，3H);7.39-7.50(m,5H);3.55(s,2H);2.42(br，8H);2.28(s，3H);2.20(s，3H)。實(shí)施例三N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基-苯基-3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯酰胺的制備(1)3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸甲酯的制備于瓶中加入3-溴甲基苯甲酸甲酯(10克，44毫摩爾)，N-甲基哌嗪(5.2克，52毫摩爾)和三乙胺(IO毫升)，甲苯(100毫升)。加熱該混合物至回流(10小時(shí))。冷卻，過濾，濃縮。剩余物用柱層析(二氯甲垸/甲醇=20/1)得產(chǎn)物8g(產(chǎn)率73%)。MSES+m/z=249(MH+)。H-匪R(楊MHz，CDC13):Sppm:7.92隱7.98(m，2H);7.36-7.55(m，2H);3.92(m，3H);3.55(s,2H);2.47(br，8H);2.28(s,3H)。(2)3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸的制備取3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸甲酯(7克，28毫摩爾)溶于40毫升甲醇中，然后滴加10%氫氧化鈉的甲醇溶液(30毫升)。室溫下攪拌至無原料。用36%鹽酸調(diào)pH7-8，生成固體，冷卻過濾。母液濃縮至干。得產(chǎn)品6.1g(產(chǎn)率93%)。MSES+m/z=235(MH+)。H-頭R(400MHz,DMSO-cl6):Sppm:7.85(s，1H);7.80(m,1H);7.36-7.45(m,2H);3.49(s，2H);2.36(br，8H);2.16(s,3H)。(3)3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯的制備于瓶中加入3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸(5克，21毫摩爾)和二氯亞砜(50毫升)。加熱回流4小時(shí)。減壓除去剩余的二氯亞砜。得3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯；(4)將步驟(3)所得3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯溶于50毫升吡啶中，攪拌下加入4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基]-苯胺(3克，10.8毫摩爾)。室溫反應(yīng)5小時(shí)。減壓濃縮除去吡啶。加入5。/。碳酸氫鈉溶液(~10毫升)，并用二氯甲烷萃取(3X20毫升)。合并有機(jī)層，干燥，過濾，濃縮。剩余物柱層析純化(氯仿/甲醇-20/l)。得產(chǎn)物3.2克(產(chǎn)率60%)。實(shí)施例四鹽酸鹽的制備取N-I4-甲基-3-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基-苯基-3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯酰胺2克溶于甲醇(5毫升)中，然后加入10%鹽酸的甲醇溶液約2毫升，除去溶劑得該品的鹽酸鹽。實(shí)驗(yàn)例五體外抑制腫瘤細(xì)胞作用不同種類的腫瘤細(xì)胞在37TC和5%二氧化碳培養(yǎng)箱中用含10%小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基或髙糖DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)，生長24小時(shí)。N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基-苯基卜3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯酰胺先用二甲亞砜溶解，然后再用不含血清的培養(yǎng)液稀釋。稀釋后的藥物溶液加至含腫瘤細(xì)胞的培養(yǎng)孔中至最終濃度為0.1-100fiM.經(jīng)培養(yǎng)72小時(shí)后，用MTT方法檢測(cè)腫瘤細(xì)胞死亡數(shù)，從而計(jì)稱出該化合物對(duì)不同的腫瘤細(xì)胞的半濃抑制濃度(ICso)。為了比較本發(fā)明所述化合物與專利號(hào)為01138070.5的中國專利的化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞株的抑制作用，用已有專利中實(shí)施例二和實(shí)施例十六所得化合物測(cè)試其抑制作用，分別為(對(duì)比1)和心n°(對(duì)比2)。下表1為不同化合物對(duì)部分腫瘤細(xì)胞株的抑制作用表l不同化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞株的半濃抑制濃度結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>權(quán)利要求1.一種苯氧基嘧啶衍生物，其名稱為N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基]-苯基]-3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯酰胺；其化學(xué)式表示如下2.—種制備權(quán)利要求l所述化合物的方法，其特征在于包括以下步驟(1)將3-氯甲基苯甲酸酰氯化得到3-氯甲基苯甲酰氯，溶于溶劑中，然后加入二異丙基乙胺(2)將化合物A的溶液加入步驟(l)所得的溶液中使之反應(yīng)，再加入N-甲基哌嗪，攪拌反應(yīng)；所述化合物A的分子式為;(3)除去溶劑，加入強(qiáng)堿弱酸鹽的溶液，然后經(jīng)過萃取、干燥、過濾、濃縮、分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物；目標(biāo)產(chǎn)物的分子式為、N&。3.—種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于包括以下具體步驟(1)將3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯溶于溶劑中，攪拌下加入化合物A，進(jìn)行反應(yīng)；所述化合物A的分子式為;(2)除去溶劑，加入強(qiáng)堿弱酸鹽的溶液，經(jīng)萃取、干燥、過濾、濃縮、分離純化后，得到目標(biāo)產(chǎn)物，目標(biāo)產(chǎn)物的分子式為、N0。4.一種抑制腫瘤細(xì)胞增長的藥物，其特征在于以權(quán)利要求l所述的化合物為活性成份。5.權(quán)利要求1所述的化合物在制備抑制腫瘤細(xì)胞增長的藥物中的應(yīng)用。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述一種抑制腫瘤細(xì)胞增長的藥物，其特征在于所述腫瘤包括白血病、肝癌、胃癌、乳腺癌以及卵巢癌。7.權(quán)利要求1所述的化合物在制備作用于蛋白激酶及其變型、起調(diào)控和改變蛋白激酶及其變型的催化功能的藥物中的應(yīng)用。8.權(quán)利要求7所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于所述蛋白激酶及其變型是酪氨酸蛋白激酶及其變型。9.一種抑制腫瘤細(xì)胞增長的藥物，其特征在于以權(quán)利要求l所述的化合物的藥用型鹽為活性成份。全文摘要本發(fā)明公開了一種苯氧基嘧啶衍生物及其制備方法和用途，其名稱為N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基]-苯基]-3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯酰胺，化學(xué)式表示如上；以4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基]-苯胺為主要原料之一反應(yīng)制備上述化合物；獲得的化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有明顯的抑制作用，本發(fā)明所述化合物對(duì)白血病、肝癌、胃癌、乳腺癌和卵巢癌細(xì)胞增殖的半數(shù)抑制濃度達(dá)到1.5～20μM的范圍。文檔編號(hào)A61P35/00GK101417995SQ200810244308公開日2009年4月29日申請(qǐng)日期2008年11月21日優(yōu)先權(quán)日2008年11月21日發(fā)明者陳依軍申請(qǐng)人:陳依軍