專利名稱：一種制備辛伐他汀中間體－辛伐酰胺二硅醚的方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及降血脂藥辛伐他汀關(guān)鍵中間體-辛伐酰胺二硅醚的制備方法。
背景技術(shù)：
洛伐他汀(US4231938)是公知的降血脂藥物，在其六氫萘環(huán)系統(tǒng)8位的2-甲基丁 酸酯側(cè)鏈上進行甲基化，得2，2-二甲基衍生物即辛伐他汀，具有更強的降脂效果。
辛伐他汀系美國Merck公司開發(fā)，目前最常用的他汀類降血脂藥物之一。其生產(chǎn) 多以洛伐他汀為原料,用正丁胺開環(huán)后,用叔丁基二甲基氯硅烷(TBSC1)對羥基保護，再甲 基化獲關(guān)鍵中間體-辛伐酰胺二硅醚。辛伐酰胺二硅醚脫保護，生成辛伐酰胺；再經(jīng)堿液水 解，生成辛伐酸(或成銨鹽)；閉環(huán)內(nèi)酯化成辛伐他汀。 在上述用洛伐他汀制備辛伐他汀的反應過程中，關(guān)鍵的中間體是辛伐酰胺二硅 醚；目前常用制備方法中所應用甲基化試劑都是用昂貴碘甲烷,這樣使得辛伐他汀制備成 本大大提高，并且生產(chǎn)工藝不容易控制。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種來源方便，降低辛伐他汀中間體辛伐酰胺 二硅醚的生產(chǎn)成本、簡化生產(chǎn)工藝、提高產(chǎn)品純度的方法。 本發(fā)明提供一種制備辛伐他汀(I)關(guān)鍵中間體-辛伐酰胺二硅醚的方法,該方法 包括以下步驟1)、洛伐他汀(II)與胺反應，制備洛伐酰胺(III) ;2)、保護洛伐酰胺分子中 的羥基；3)、用磺酸單酯類化合物對洛伐酰胺二硅醚(IV)側(cè)鏈2-甲基丁酸酯的a -碳甲基 化，得到辛伐酰胺二硅醚(V)。 本發(fā)明還進--步涉及洛伐他汀(II)在伯胺或仲胺作用下，開環(huán)成洛伐他汀酰胺 (III)，圖III中R、 IV可以是H或乙基、正丙基、環(huán)丙基、伯、仲、叔丁基、叔戊基、環(huán)己基、節(jié) 基、甲氧乙基、庚基、也可是二乙基、妣咯基、哌啶基。
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本發(fā)明還進一步涉及對洛伐酰胺(111)3,5-二羥基保護，生成洛伐酰胺二硅醚
a:v)，其保護劑有叔丁基二甲基氯硅烷(TBSC:[)、六烷基二硅基脲、三甲基氯硅垸、三甲基
碘硅烷、2,3-二氫-4H吡喃、苯硼酸、丙酮、2，2-二甲氧丙垸等。優(yōu)選叔丁基二甲基氯硅垸 (TBSC1)，產(chǎn)物穩(wěn)定性好。
IV V
本發(fā)明還涉及上述方法合成的辛伐酰胺二硅醚(v)在制備辛伐他汀中應用。 [,] 本發(fā)明以價格低廉的磺酸單酯類化合物對洛伐酰胺二硅醚(IV)側(cè)鏈2-甲基丁酸 酯的a -碳甲基化，大大降低了制備辛伐他汀的關(guān)鍵中間體的辛伐酰胺二硅醚的成本；簡 化生產(chǎn)工藝、提高產(chǎn)品純度的方法。
具體實施例方式
實施例1 室溫下，洛伐他汀(II) 100g，加入正丁胺80ml，攪拌下加熱至8(TC ，回流5小 時，降溫至50°C ，減壓蒸出過量正丁胺,獲洛伐酰胺(III) 118g，純度98% 。直接用于下步反 應。 上述洛伐酰胺(I11)溶于250mlDMF，加入咪唑38g及叔丁基二甲基氯硅烷 (TBSC1) 88g，加熱至50°C ，反應3. 5小時，混合物冷至室溫，加水1500ml，用1800ml環(huán)己烷 提取，分出有機層。無水硫酸鈉干燥后,減壓濃縮至干，獲洛伐酰胺二硅醚(IV),純度97X 以上，直接用于下步反應。 在氮氣保護下，將經(jīng)分子篩干燥的50ml吡咯烷和300ml四氫呋喃混合液冷卻 至_25°C，于-25°C -18。C加入2. 5M/L 丁基鋰己烷液250ml，加畢，在-2(TC再反應15分 鐘。獲吡咯烷基鋰液備用。 化合物(IV)，加入3()()ni:l.四氫呋喃及300ml環(huán)己垸，攪拌下溶解，冷卻至-4()°C ，劇 烈攪拌下，于-40°C -351:加入已備好的吡咯烷基鋰液，加畢，保溫反應2小時,然后加入 硫酸二甲酯38ml，反應放熱，升溫，冷至-35°C ，攪拌1小時。加水500ml，攪拌10分鐘，靜 置，分取有機層,洗滌后減壓濃縮至干，獲辛伐酰胺二硅醚(V)。經(jīng)檢測未反應原料洛伐酰胺 二硅醚(IV) 0. 43%。 辛伐酰胺二硅醚制備辛伐他汀的具體方法可參考ZL88104227,經(jīng)酸催化下脫保 護，在堿液中脫胺，水解成辛伐酸或銨鹽，再閉環(huán)內(nèi)酯化成辛伐他汀(I)。 [,] 實施例2 化合物(IV),加入四氫呋喃650ml,攪拌使溶，冷卻至-45 。C，在氮氣保護下， 于-4(TC _45°(:滴入吡咯烷基鋰液，滴畢，保溫反應2. 5小時，然后滴入硫酸二甲酯， IiPLC控制終點。加水終止反應，后處理，有機層減壓濃縮至干，獲產(chǎn)物(V)。未反應原料 (:靡.48%。
實施例3
按實施例1制備洛伐酰胺、洛伐酰胺二硅醚及吡咯垸基鋰。 化合物(IV)，加入350ml四氫呋喃及350ml環(huán)己烷，攪拌下溶解，冷卻至_35°C ，劇 烈攪拌下，于 35°C -3(TC加入己備好的吡咯烷基鋰液，加畢，保溫反應2小時，然后加入 對甲苯磺酸甲酯60ml ，溫度上升，再冷至-30 °C ，攪拌1小時后加水5()(M1 ，攪拌1 ()分鐘，靜 置，分取有機層，洗滌后減壓濃縮至干，獲辛伐酰胺二硅醚(V)，未反應原料洛伐酰胺二硅醚 (IV) 0. 51%。
實施例4 按實施例1制備洛伐酰胺、洛伐酰胺二硅醚。 在氮氣保護下，將經(jīng)分子篩干燥的50ml吡咯烷和200ml四氫呋喃混合液冷卻 至_28°C ，于-28°C -18t:滴入正丁基鋰四氫呋喃液350ml，加畢，在-18。C再反應20分鐘。 獲吡咯烷基鋰液，備用。 洛伐酰胺二硅醚(IV)，加入四氫呋喃2()0ral及環(huán)己垸350ml ，攪拌使溶解，冷卻 至-30°C,在氮氣保護下，于-30°C _251:滴入吡咯烷基鋰液，滴畢，保溫反應2小時，然后 加入對甲苯磺酸甲酯，HPLC控制終點。加水終止反應，后處理，有機層減壓濃縮至千，獲產(chǎn) 物(V)。未反應原料(IV) 0.37%。
實施例5 按實施例1制備洛伐酰胺、洛伐酰胺二硅醚及吡咯垸基鋰。 洛伐酰胺二硅醚(IV)，加入四氫呋喃350ml及環(huán)己烷400ml，攪拌下料溶，冷卻
至-4crc,在氮氣保護下，于-4crc -3(rc加入吡咯烷基鋰液，加畢,保溫攪拌2小時，然后 滴入甲磺酸甲酯，:HPLC控制終點。加水終止反應,靜置，分取有機層，洗滌后減壓濃縮至干，
獲辛伐酰胺二硅醚(V)。未反應原料洛 酰胺二硅醚(IV)0.55%。
權(quán)利要求
一種制備辛伐他汀中間體-辛伐酰胺二硅醚的方法，該方法包括1)、洛伐他汀與胺反應，制備洛伐酰胺；2)、保護洛伐酰胺分子中的羥基；3)、用磺酸酯類、硫酸酯類化合物對洛伐酰胺二硅醚側(cè)鏈2-甲基丁酸酯的α-碳甲基化，得到辛伐酰胺二硅醚。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的所述方法，所述步驟l)中應用的胺是伯胺或仲胺。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的所述方法，所述步驟1)中應用的胺是正丁胺。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述方法，所述步驟2)中用叔丁基二甲基氯硅烷、六烷基二硅基 脲、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅垸、2，3-二氫-4H吡喃、苯硼酸、丙酮、2，2-二甲氧丙垸中任 -一種保護洛伐酰胺分子中的羥基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的磺酸酯類化合物為磺酸單甲酯類化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的磺酸單酯類化合物為對甲苯磺酸甲酯或甲 磺酸甲酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，通過HPLC方法確定甲基化反應終點。
8. 根據(jù)權(quán)利要求卜6所述的方法，在制備辛伐他汀中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物辛伐他汀中間體的制備方法，本發(fā)明該方法包括以下步驟1)洛伐他汀與胺反應，制備洛伐酰胺；2)保護洛伐酰胺分子中的羥基；3)用磺酸單酯類、硫酸酯類化合物對洛伐酰胺二硅醚側(cè)鏈2-甲基丁酸酯的α-碳甲基化，得到辛伐酰胺二硅醚。辛伐酰胺二硅醚可用來制備辛伐他汀。本方法大大降低了制備辛伐他汀關(guān)鍵中間體的辛伐酰胺二硅醚成本；簡化了生產(chǎn)工藝、提高產(chǎn)品純度。
文檔編號A61P9/00GK101747357SQ20081023937
公開日2010年6月23日 申請日期2008年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月11日
發(fā)明者謝偉彬, 馬德銀 申請人:北大方正集團有限公司;西南合成制藥股份有限公司