專利名稱：：奈達鉑藥物組合物及應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種奈達鉑藥物組合物及應用，特別涉及奈達鉑藥物組合物的注射用凍干制品和注射用無菌分裝制品。
背景技術：
：奈達鉑是日本鹽野義公司開發的抗腫瘤藥，其凍干粉針于1995年6月首次獲準上市，商品名為Aqupla，用于治療頭頸部腫瘤、小細胞和非小細胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌。奈達鉑(Nadaplatin)的毒性譜與順鉑不同，其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少。但是腎毒性和胃腸道副作用與順鉑比較有所下降，無交叉耐藥性，良好的可溶性等優點。奈達鉑在水中略溶，在甲醇、乙醇等大部分有機溶劑中幾乎不溶，但是穩定性較差。高溫會破壞奈達鉑水溶液，產生黑色沉淀，光照也會對奈達鉑產生破壞。選用常用的賦形劑甘露醇作為骨架劑制備的奈達鉑粉針劑，低于2(TC以下避光放置12個月顏色逐漸變暗，雜質增加。JP62072615和EP0216362A2專利用分子量為4萬-7萬的右旋糖酐作為穩定劑，最優選比例以鉑類化合物的重量級計為0.3-l，可以有效的阻止凍干粉針顏色變化，制備的樣品可以室溫放置。但是，采用右旋糖酐70作為骨架劑的奈達鉑難于凍干，樣品的水分偏高，澄清度不好。CN101015539A專利提供一種制備奈達鉑粉針的方法加入乙醇凍干以提高奈達鉑穩定性、控制預凍過程中的結晶以縮短凍干時間；專利中說明加入乙醇凍干的方法完全消除了奈達鉑凍干升溫過程中被破壞，顏色變成灰色，甚至產生黑色沉淀的現象。
發明內容針對現有技術的不足，本發明提供一種奈達鉑藥物組合物及應用，以奈達鉑為主藥制成的供靜脈注射的奈達鉑粉針。本發明的技術方案如下—種奈達鉑藥物組合物，包括活性成分奈達鉑、藥用輔料環糊精或者環糊精和右旋糖酐的混合物，其中奈達鉑的濃度為5-10mg/ml。所述的環糊精和右旋醣苷的混合物中，環糊精與右旋醣苷的質量比為1:0.05-20。上述的環糊精為乙酰_Y_環糊精或羥丙基_13_環糊精。上述的右旋糖酐優選分子量在4萬-7萬范圍。其中進一步優選右旋糖酐40或右旋糖酐70。上述的組合物中組分的質量份為相對于1份奈達鉑，含環糊精0.5-15份或者含環糊精和右旋醣苷的混合物0.5-15份。本發明的奈達鉑藥物組合物可制成凍干粉針制劑，其中含水量控制在3%以內。本發明的奈達鉑藥物組合物制備的粉針制劑包裝容器內可充入惰性氣體保護，該惰性氣體應不影響產品質量。本發明的奈達鉑藥物組合物制成的凍干粉針制劑，使用時的溶劑用量以能溶解主藥和輔料即可，根據凍干粉針制劑中的固體物的體積可適當增加溶劑量，常用的制劑主藥的含量(以奈達鉑計)為10mg-300mg/瓶，每瓶的溶劑量可以在l_3ml。本發明奈達鉑藥物組合物粉針劑的制備方法是，先將環糊精、或環糊精與右旋糖苷的混合物溶于水中，除熱源，然后將奈達鉑直接溶于該水溶液中，除菌過濾，冷凍干燥得固體的奈達鉑藥物組合物的凍干粉針制劑。其中控制凍干粉針制劑含水量在3%以內。更為詳細的奈達鉑藥物組合物粉針劑制備包括以下步驟1、將藥用輔料環糊精、或環糊精與右旋糖酐的混合物溶于水；2、用適當的途徑除去熱源；如，加入活性炭吸附除去熱源；直接加入奈達鉑，使溶解；3、除菌過濾后，冷凍干燥分裝于適當醫用單劑量包裝容器，或者先分裝再進行冷凍干燥；冷凍干燥條件_45°C_551:保持2-3小時，然后-100°C1020小時升華干燥，35t:再干燥510小時后，得奈達鉑藥物組合物的凍干粉針制劑。4、用惰性氣體充滿上述的包裝容器上部。5、壓蓋封口制得注射用奈達鉑粉狀制劑成品。本發明制得的注射用奈達鉑產品穩定性較好，產品澄清度好，有效活性成分不易分解，特別減少藥品儲存期降解產物，提高產品的療效、減少毒副作用。本品可以在室溫條件下放置。下面附表對本發明作詳細介紹奈達鉑(5mg/ml)與環糊精組合物的穩定性情況。本發明所述含有不同配比羥丙基-P-環糊精奈達鉑粉針與奈達鉑與右旋糖酐701:l重量比制得粉針對比的產品外觀及25t:長期穩定性情況見表1(用高效液相色譜法進行考察指標檢測)表1<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>奈達鉑羥丙基-e-環糊精重量比1:11:21:31:51:8對比6個月總雜質％0.150.160.150.150.180.1812個月總雜質％0.140.180.170.180.150.1618個月總雜質％0.140.160.160.150.150.1724個月總雜質％0.160.170.20.180.170.19注用注射用水稀釋到主藥為(5mg/ml)的濃度，進行藥液濁度比較。由以上結果可以看出，以5mg/ml奈達鉑濃度凍干，羥丙基_P_環糊精用量對奈達鉑制成粉針外觀及穩定性無顯著影響；其穩定性與專利JP62072615和EP0216362A2組合物相比，穩定性相近，但是產品的水分相對較高。因此本發明奈達鉑與環糊精的凍干組合物較比JP62072615和EP0216362A2專利奈達鉑與右旋糖酐凍干組合物水分較低從而有效地阻止了奈達鉑在水分較高的情況的分解反應，提高了奈達鉑粉針的穩定性。奈達鉑(10mg/ml)與環糊精組合物的穩定性情況。本發明所述含有不同配比羥丙基-P-環糊精奈達鉑粉針與奈達鉑與右旋糖酐701:l重量比制得粉針對比的產品外觀及25t:長期穩定性情況見附表2(用高效液相色譜法進行考察指標檢測)表2奈達鉑羥丙基-e-環糊精重量比1:11:21:31:51:8對比外觀白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿凍干品澄清度<0.5號<0.5號<0.5號<0.5號<0.5號<0.5號產品水份％1.11.21.31.11.22.40天總雜質％0.140.140.150.150.150.151個月總雜質％0.150.150.160.140.140.163個月總雜質％0.150.180.180.180.150.176個月總雜質％0.160.160.170.150.160.1612個月總雜質％0.150.190.180.160.170.185<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注用注射用水稀釋到主藥為(5mg/ml)的濃度，進行藥液濁度比較。由以上結果可以看出，以10mg/ml奈達鉑濃度凍干，羥丙基_P_環糊精用量對奈達鉑制成粉針外觀及穩定性無顯著影響；其穩定性與專利JP62072615和EP0216362A2處方相比，穩定性相近，但是產品的水分相對較高。因此本發明奈達鉑與環糊精的凍干組合物較比JP62072615和EP0216362A2專利奈達鉑與右旋糖酐凍干組合物水分較低從而有效地阻止了奈達鉑在水分較高的情況的分解反應，提高了奈達鉑粉針的穩定性。奈達鉑(5mg/ml)與環糊精和右旋糖酐70組合物的穩定性情況，藥液分裝于西林瓶中。本發明所述含有不同配比羥丙基-e-環糊精奈達鉑粉針與奈達鉑與右旋糖酐701:l重量比制得粉針對比的產品外觀及25t:長期穩定性情況見附表3(用高效液相色譜法進行考察指標檢測)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注用注射用水稀釋到主藥為(5mg/ml)的濃度，進行藥液濁度比較。由以上結果可以看出，以5mg/ml奈達鉑濃度凍干，羥丙基_P_環糊精和右旋糖酐70的用量對奈達鉑制成粉針外觀及穩定性無顯著影響；其穩定性與專利JP62072615和EP0216362A2組合物相比，穩定性相近，但是產品的水分相對較高。因此本發明奈達鉑與環糊精和右旋糖酐70的凍干組合物較比JP62072615和EP0216362A2專利奈達鉑與右旋糖酐凍干組合物水分較低從而有效地阻止了奈達鉑在水分較高的情況的分解反應，提高了奈達鉑粉針的穩定性。奈達鉑(10mg/ml)與環糊精和右旋糖酐70組合物的穩定性情況，藥液分裝于西林瓶中。本發明所述含有不同配比羥丙基-e-環糊精奈達鉑粉針與奈達鉑與右旋糖酐701:l重量比制得粉針對比的產品外觀及25t:長期穩定性情況見附表4(用高效液相色譜法進行考察指標檢測)表4奈達鉑羥丙基-e-環糊精與右旋糖酐70重量比i:i1:21:4對比羥丙基-e-環糊精右旋糖酐70重量比2:16:13:16:1夕卜觀白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿凍干品澄清度<0.5號<0.5號<0.5號<(].5號<0.5號<0.5號<0.5號產品水份％1.61.82.01.51.81.42.80天總雜質％0.140.140.140.150.i40.150.161個月總雜質％0.170.140.160.150.150.130.153個月總雜質％0.140.150.180.140.150.180.156個月總雜質％0.150.160.180.170.160.160.1612個月總雜質％0.150.150.150.180.170.150.1818個月總雜質％0.160.170.170.170.180.160.1824個月總雜質％0.170.160.170.170.180.170.19注用注射用水稀釋到主藥為(5mg/ml)的濃度，進行藥液濁度比較。由以上結果可以看出，以10mg/ml奈達鉑濃度凍干，羥丙基_P_環糊精和右旋糖酐70的用量對奈達鉑制成粉針外觀及穩定性無顯著影響；其穩定性與專利JP62072615和EP0216362A2組合物相比，穩定性相近，但是產品的水分相對較高。因此本發明奈達鉑與環糊精和右旋糖酐70的凍干組合物較比JP62072615和EP0216362A2專利奈達鉑與右旋糖酐凍干組合物水分較低從而有效地阻止了奈達鉑在水分較高的情況的分解反應，提高了奈達鉑粉針的穩定性。本發明以奈達鉑(羥丙基-e-環糊精右旋糖酐70為5:l)重量比分別為71:3用水溶解，奈達鉑濃度為5mg/ml凍干制備產品，玻璃瓶包裝。以奈達鉑0.38mg/ml和0.24mg/ml的濃度與0.9%氯化鈉的配伍穩定性試驗。結果見表5。表5奈達鉑濃度與0.9%氯化鈉注射液配伍穩定性<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>毒理試驗還證明，本發明奈達鉑醫用組合物與專利JP62072615和EP0216362A2組合物比較，毒性未增加。本發明的奈達鉑藥物組合物及制劑可通過靜脈注射給藥，其中含有奈達鉑活性成分用于治療頭頸部腫瘤、肺小細胞癌、非小細胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌制劑。其制劑包括注射用凍干制品和注射用無菌分裝制品。具體實施例方式下面通過實施例對本發明做進一步說明，但不限于此。實施例1、稱取羥丙基-13-環糊精25g，右旋糖酐705g加入到滅菌注射用水1800ml攪拌溶解，加入活性炭吸附除去熱源，加入奈達鉑攪拌溶解，加入定容至2000ml，裝有0.22微孔濾膜過濾，灌裝于無菌西林瓶中。凍干柜中冷凍_45°C_55°〇保持2小時，-100°C12小時升華干燥，35t:再干燥10小時后，充氮氣出箱，加塞、壓蓋封口，包裝即得。實施例2、稱取羥丙基-13-環糊精25g，右旋糖酐705g加入到滅菌注射用水800ml攪拌溶解，加入活性炭吸附除去熱源，加入奈達鉑攪拌溶解，加入定容至1000ml，裝有0.22微孔濾膜過濾，灌裝于無菌西林瓶中。凍干柜中冷凍到_45°C-55t:保持2.5小時，-100°C15小時升華干燥，35°C再干燥8小時后，壓塞、出箱，壓蓋封口，包裝即得。實施例3、稱取羥丙基-13-環糊精25g，右旋糖酐705g加入到滅菌注射用水800ml攪拌溶解，加入活性炭吸附除去熱源，加入奈達鉑攪拌溶解，加入定容至1000ml,裝有0.22微孔濾膜過濾，灌裝于無菌西林瓶中。將無菌溶液放置于大盤內裝入凍干柜中冷凍8到-45°C-55t:保持3小時，-100°C20小時升華干燥，35。C再干燥6小時后，充氮氣出箱，粉碎。測定凍干粉奈達鉑含量，按照奈達鉑折算重量分裝西林瓶中，加塞、壓蓋封口，包裝即得。權利要求一種奈達鉑藥物組合物，包括活性成分奈達鉑、環糊精或者環糊精和右旋糖酐的混合物，其中奈達鉑的濃度為5-10mg/ml。2.根據權利要求1所述的奈達鉑藥物組合物，其特征在于所述的環糊精為乙酰_Y_環糊精或羥丙基-e-環糊精。3.根據權利要求1所述的奈達鉑藥物組合物，其特征在于所述的右旋糖酐為右旋糖酐40或右旋糖酐70。4.根據權利要求1、2或3所述的奈達鉑藥物組合物，其特征在于該組合物中組分的質量份為相對于1份奈達鉑，含環糊精0.5-15份或者含環糊精和右旋醣苷的混合物0.5-15份。5.根據權利要求1所述的奈達鉑藥物組合物，其特征在于所述的環糊精和右旋醣苷的混合物中，環糊精與右旋醣苷的質量比為1:0.05-20。6.權利要求1所述的奈達鉑藥物組合物粉針劑的制備方法，包括先將環糊精、或環糊精與右旋糖苷的混合物溶于水中，除去熱源，然后將奈達鉑直接溶于該溶液中，除菌過濾，冷凍干燥。7.權利要求1、2、3、5任一項所述的組合物用于制備非腸胃給藥的抗癌藥物。全文摘要本發明涉及一種奈達鉑藥物組合物，是奈達鉑與環糊精或與環糊精和右旋糖酐的混合物制成的奈達鉑凍干粉針制劑。本發明還涉及制備所述組合物的方法及其作為非經腸胃給藥的醫藥產品的治療癌癥方面的用途。文檔編號A61K31/28GK101744800SQ200810238689公開日2010年6月23日申請日期2008年12月22日優先權日2008年12月22日發明者張明會,徐先艷,楊清敏,王晶翼,邱麗明申請人:齊魯制藥有限公司