專利名稱：明膠-β-磷酸三鈣復合球形顆粒及其制備方法和裝置的制作方法
明膠-p-磷酸三鈣復合球形顆粒及其制備方法和裝置技術領域：
本發明屬于一種應用于生物醫學領域的球狀顆粒材料的制備技術，具體涉及 一種明膠-(3-磷酸三鈣復合球形顆粒及其制備方法和裝置。二、背景技術現有技術明膠是一種將膠原三螺旋結構轉化為無規則鏈而獲得的蛋白質， 是一種熱水可溶的多肽混合物，因而具有生物可降解性及良好的生物相容性。由于具有良好的成膜性，明膠在口服藥品的膠囊中得到廣泛應用；同時，明膠還具有活化巨噬細胞和止血作用，可用于制造傷口包扎、止血材料和人造皮膚，以及 硬組織修復用填充材料。單一的明膠，從強度和降解速度上都難以滿足組織工程 細胞培養的需要，將明膠和陶瓷材料復合，是改善其性能的途徑之一。p-磷酸三鈣(e-TCP)是生物降解或生物吸收型生物活性陶瓷材料之一，當它 被植入人體后，降解產生的Ca、 P能進入活體循環系統，有助于新骨形成，它 可作為人體硬組織如牙和骨的理想替代材料，具有良好的可生物降解性、生物相 容性和生物無毒性。因此，P-磷酸三鈣是一種較為理想的硬組織修復材料。人工 合成的P-磷酸三鈣通常以粉末狀存在，若將明膠與P-磷酸三鈣復合制備復合材 料，既有天然高分子材料的良好生物相容性和生物可降解性，又有良好的力學性 能，材料的性能將得到很大的改善。明膠-(3-磷酸三鈣復合材料除用來制備塊體 多孔支架外，也可用于制備顆粒形態的填充材料。微球材料具有很多不規則顆粒所沒有的優異性能，如高的流動性、高的堆積 密度、不易團聚、填充后不易引起應力集中等。目前，在牙根管和拔牙窩的充填、 牙周病所致牙槽骨吸收的修復、牙槽嵴增高、頜骨骨囊腔填塞、萎縮性鼻炎充填、 乳突腔充填、整形(如鞍鼻美容)及以人體骨骼其它部位的骨缺損充填中，微球 顆粒填充材料得到廣泛應用。聚合物基微球顆粒有多種制備方法，常用的有乳化 -化學交聯法、乳化-溶劑蒸發法及噴霧干燥法。應用這些方法制備的微球直徑分 布范圍較大，填充密度大，應用于組織填充時，顆粒間的孔隙過少，不利于新生組織的長入。三、發明內容本發明針對上述技術缺陷，提供了一種明膠-(3-磷酸三鈣復合球形顆粒及其 制備方法和裝置，可以制備具有均一分布顆粒直徑的明膠-P-磷酸三鈣復合顆粒。本發明的技術方案為 一種明膠-P-磷酸三鈣復合球形顆粒，其特征在于所述的明膠-|3-磷酸三鈣復合球形顆粒中|3-磷酸三鈣與明膠的質量比為(6 1): (l 5)，球形顆粒的粒徑為())0.8 4mm，顆粒本體內部為孔徑小于150nm的微孔，微 孔之間互通，明膠-P-磷酸三鈣復合球形顆粒的孔隙率為75 92%。一種制備所述明膠-(3-磷酸三鈣復合球形顆粒的制備方法，制備步驟為第一步，按稱取占溶液總質量5 25%的明膠溶解于蒸鎦水中，按P-磷酸三 鈣與明膠的質量比為(6 1): (1 5)稱取納米P-磷酸三鈣；第二步，在明膠溶液中加入納米P-磷酸三鈣，充分攪拌得到明膠-P-磷酸三鈣 懸浮液；第三步，將第二步制備好的明膠-p-磷酸三鈣懸浮液從管徑為())0.5 3mm的管 子，以10 60滴/min的速度均勻流出，滴入溫度為-(10 20)°〇的冷凝液中冷凝， 形成球形顆粒；所述的冷凝液為二甲基硅油或植物油。第四步，將第三步冷凝后的球形顆粒分離、冷凍干燥；將冷凍干燥后的球形 顆粒放入質量濃度為0.25 2.5%的交聯劑溶液交聯處理3 24h，然后用無水乙 醇清洗，得到明膠-P-磷酸三鈣復合球形顆粒。所述的交聯劑為甲醛、戊二醛、 乙二醛中的任意一種。采用本發明所述的液滴-冷凝法制備微球顆粒，殼聚糖-P-磷酸三鈣復合球形 多孔顆粒材料的制備裝置主要由加料口、壓力表、壓力控制閥、儲料罐、流量控 制閥、導液管、冷凝液和保溫容器組成。制備好的漿料從加料口加入儲料罐，通過壓力表和壓力控制閥控制儲料罐中 的壓力，以保證漿料從導液管均勻流出。從導液管流出的漿料在管口處長大到一 定體積后滴落，在下落過程中，由于表面張力的作用形成球狀，而后進入保溫容 器內的冷凝液冷凝，形成球形顆粒。根據表面張力公式附g = 2;r fcr式中W為液滴質量；r為毛細管外半徑；O"為表面張力；g為重力加速度。當 殼聚糖溶液的密度和粘度一定時，在無外界干擾的條件下，該法可以制備出球形度好、粒徑均一的球形顆粒。有益效果本發明制備的得到明膠-(3-磷酸三鈣復合球形顆粒(1) 在顆粒本體內部含有大量的互通微孔，形成三維網狀立體結構，這種顆 粒具有較高的比表面積，有利于細胞的粘附的組織液的流動；(2) 復合顆粒具有均一的粒徑分布，使用時不需要進行后續的篩分處理；本 發明是將配置好的漿料通過滴入到預先冷凍的液體中，應用液體的表面張力冷凝 成球形顆粒的一種工藝方法。根據表面張力公式式中m為液滴質量；r為毛細管外半徑；CT為表面張力；g為重力加速度。 當漿料的密度和粘度一定時，在無外界干擾的條件下，該法可以制備出球形度好、 粒徑均一的微球顆粒。(3)由于本發明制備的球形顆粒的粒徑分布窄，而相同粒徑的球形顆粒材 料，充填后能得到最大的顆粒間孔隙率，所以在應用于組織填充時，有利于新生 組織的長入。(4)顆粒材料由明膠和納米(3-磷酸三鈣組成，既具備了良好的降解能力，當 用于骨修復時，又能為新骨形成提供Ca、 P離子。四
圖1球形顆粒成形裝置示意圖。裝置主要由加料口 1、壓力表2、壓力控制閥3、儲料罐4、流量控制閥5、 導液管6、冷凝液7和保溫容器8組成。圖2明膠-(3-磷酸三鈣復合球形多孔顆粒的照片。圖3為明膠-P-磷酸三鈣復合球形多孔顆粒的內部孔隙照片。五具體實施例方式
實施例l:(1) 稱取占溶液總質量5%的明膠溶解于55 75。C的蒸餾水中，按P-磷酸三鈣 與明膠的質量比為2: l稱取納米P-磷酸三鈣；(2) 把納米P-磷酸三鈣加入明膠溶液中，充分攪拌得到明膠-(3-磷酸三鈣懸浮液；(3) 如圖1所示，制備好的懸浮液從加料口 1加入儲料罐4，通過壓力表2 和壓力控制閥3控制儲料罐4中的壓力為0.08MPa，以保證明膠-P-磷酸三鈣懸浮 液從管徑為(l)0.5mm的導液管6中以30滴/min的速度均勻流出，流速可以通過 流量控制閥5來控制，溶液滴入保溫容器8內的冷凝液7中冷凝，冷凝液的溫度 為-l(TC，冷凝液為植物油，形成球形顆粒；(4) 冷凝后的微球分離，并在-(5 10)"C的溫度冷凍干燥處理8 24h，冷凍 干燥后的球形顆粒先放入質量濃度為0.25 2.5。/。的戊二醛溶液交聯處理3 24h， 再用無水乙醇清洗，得到明膠-(3-磷酸三鈣復合球形顆粒，如圖2所示，顆粒的 球形度好，粒徑均一，粒徑為())0.8 4mm，如圖3所示，顆粒本體內部為孔徑小 于150nm的微孔，微孔之間互通，形成三維立體網狀結構，孔隙率為75 92%。實施例2:(1) 按質量百分比稱取占溶液總量15%的明膠，按p-磷酸三鈣與明膠的質量 比為6: 1稱取納米(3-磷酸三鈣；(2) 把明膠加入55 75。C的蒸餾水中充分溶解，加入納米p-磷酸三鈣，充分 攪拌得到懸浮液；(3) 制備好的懸浮液從加料口 l加入儲料罐4，通過壓力表2和壓力控制閥 3控制儲料罐4中的壓力為0.5MPa，以保證明膠-P-磷酸三鈣懸浮液從管徑為 (M.5mm的導液管6中以60滴/min的速度均勻流出，流速可以通過流量控制閥5 來控制，溶液滴入保溫容器8內的冷凝液7中冷凝，冷凝液的溫度為-2(TC，冷 凝液為植物油，形成球形顆粒；(4) 冷凝后的微球分離，并在-7'C的溫度冷凍干燥處理14h，冷凍干燥后的 球形顆粒先放入質量濃度為0.25%的乙二醛溶液交聯處理14h，再用無水乙醇清 洗，得到明膠-P-磷酸三鈣復合球形顆粒，粒徑為())2mm，顆粒本體內部為孔徑小 于150pm的微孔，微孔之間互通，孔隙率為75%。實施例3:(1) 按質量百分比稱取占溶液總量25%的明膠，按(3-磷酸三鈣與明膠的質量 比為2: 5稱取納米P-磷酸三鈣；(2) 把明膠加入55 75。C的蒸餾水中充分溶解，加入納米(3-磷酸三鈣，充分 攪拌得到懸浮液；(3) 制備好的懸浮液從加料口 1加入儲料罐4，通過壓力表2和壓力控制閥 3控制儲料罐4中的壓力為0.18MPa，以保證明膠-P-磷酸三鈣懸浮液從管徑為 小3mm的導液管6中以10滴/min的速度均勻流出，流速可以通過流量控制閥5 來控制，溶液滴入保溫容器8內的冷凝液7中冷凝，冷凝液的溫度為-l(TC，冷 凝液為二甲基硅油，形成球形顆粒；(4) 冷凝后的微球分離，并在-5'C的溫度冷凍干燥處理24h，冷凍干燥后的 球形顆粒先放入質量濃度為2.5%的甲醛溶液交聯處理24h，再用無水乙醇清洗， 得到明膠-P-磷酸三鈣復合球形顆粒，粒徑為(Hmm，顆粒本體內部為孔徑小于 150pm的微孔，微孔之間互通，孔隙率為92%。
權利要求
1.一種明膠-β-磷酸三鈣復合球形顆粒，其特征在于所述的明膠-β-磷酸三鈣復合球形顆粒中β-磷酸三鈣與明膠的質量比為(6～1)∶(1～5)，球形顆粒的粒徑為φ0.8～4mm，顆粒本體內部為孔徑小于150μm的微孔，微孔之間互通，明膠-β-磷酸三鈣復合球形顆粒的孔隙率為75～92％。
2. —種制備權利要求1所述明膠-P-磷酸三鈣復合球形顆粒的制備方法，其特征在于制備步驟為第一步，按稱取占溶液總質量5 25%的明膠溶解于蒸餾水中，按(5-磷酸三 鈣與明膠的質量比為(6 1): (1 5)稱取納米(3-磷酸三鈣；第二步，在明膠溶液中加入納米(3-磷酸三鈣，充分攪拌得到明膠-P-磷酸三鈣 懸浮液；第三步，將第二步制備好的明膠-(3-磷酸三鈣懸浮液從管徑為(()0.5 3mm的管 子，以10 60滴/min的速度均勻流出，滴入溫度為-(10 20)'C的冷凝液 中冷凝，形成球形顆粒；第四步，將第三步冷凝后的球形顆粒分離、冷凍干燥；將冷凍干燥后的球形 顆粒放入質量濃度為0.25 2.5%的交聯劑溶液交聯處理3 24h，然后用 無水乙醇清洗，得到明膠-P-磷酸三鈣復合球形顆粒。
3. 如權利要求2所述的明膠-P-磷酸三鈣復合球形顆粒的制備方法，其特征在于， 所述的冷凝液為二甲基硅油或植物油。
4. 如權利要求2所述的明膠-(3-磷酸三鈣復合球形顆粒的制備方法，其特征在于， 所述的交聯劑為甲醛、戊二醛、乙二醛中的任意一種。
5. 制備如權利要求1所述的明膠-P-磷酸三鈣復合球形顆粒的裝置，其特征在于， 所述的裝置由儲料罐(4)和保溫容器(8)組成，在儲料罐(4)頂部設有加料 口 (1)，在儲料罐(4)上還設有壓力表(2)，壓力表(2)與壓力控制閥(3) 連接，在儲料罐(4)的底部設有導液管(6)，在導液管(6)上設有流量控制 閥(5)，在導液管下方設有保溫容器(8)。
全文摘要
本發明涉及一種明膠-β-磷酸三鈣復合球形顆粒及其制備方法。制備過程中先配制明膠溶液，其具體組成為先配制明膠溶液，再在明膠溶液中加入β-納米磷酸三鈣粉末制備懸浮液，β-磷酸三鈣與明膠的質量比為(6～1)∶(1～5)。制備好的懸浮液從加料口(1)加入儲料罐(4)，通過控制儲料罐(2)中的壓力使其從導液管(6)均勻流出，滴入保溫容器(8)內的冷凝液(7)中冷凝，形成球形顆粒。冷凝后的球形顆粒先進行冷凍干燥，再用2.5％的戊二醛溶液交聯處理，最后用無水乙醇清洗，得到明膠-β-磷酸三鈣復合球形多孔顆粒材料。這種球形顆粒材料具有均一的粒徑分布，內部含有大量的互通微孔，具有較高的比表面積，可在組織修復和藥物緩釋中得到應用。
文檔編號A61L27/12GK101401963SQ200810235079
公開日2009年4月8日 申請日期2008年11月7日 優先權日2008年11月7日
發明者儲成林, 林萍華, 浦躍樸, 熊培培, 盛曉波, 董寅生, 超 郭 申請人:東南大學