專利名稱：鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種復方緩釋藥物制劑，特別是鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑及其制備 方法。它屬于一種復方鎮痛制劑。
背景技術：
疼痛是一種復雜的生理心理活動，是臨床上最常見的癥狀之一。世界上每天有數以千萬 計的人受到外傷、術后、癌癥等疼痛的折磨。由于治療中度以上疼痛的阿片類鎮痛藥使用的 嚴格管制，部分有重度疼痛的病人處于無有效鎮痛劑治療的境況，而在疼痛中煎熬。
鹽酸奈福泮為一種新型的非麻醉性鎮痛藥，兼有輕度的解熱和肌松作用。化學結構屬于 環化鄰甲基苯海拉明類，不具有非齒體抗炎藥的特性，亦非阿片受體激動劑。對中、重度疼 痛有效，肌注本品20mg相當12mg嗎啡效應。對呼吸抑制作用輕輕；對循環系統無抑制作用； 無耐受和依賴性。臨床上常用于治療術后急性疼痛、內科急性疼痛、慢性疼痛綜合癥、腫瘤 疼痛等及其它慢性疼痛。萘普生鈉為芳基乙酸類非甾體抗炎鎮痛藥物萘普生的鈉鹽。國內外 藥理及藥動學研究表明，萘普生鈉具有強抗炎鎮痛效能，具有比萘普生吸收起效快、止痛作 用強的特點，更有利臨床急需。適用于緩解各種輕度至中等程度的疼痛，如拔牙及其它手術 后的疼痛、原發性痛經及頭痛等。也適用于類風濕性關節炎、骨關節炎等。將此二藥組合在 一起發揮協同作用，鎮痛作用相加，并有強大雙環節退熱作用，無成癮性及呼吸抑制作用， 不良反應較輕。
在中國專利公報上曾公開了一種復方鎮痛藥物制劑"康乃潘"，其專利號為94108418. 3。 該復方藥物制劑由奈福泮和萘普生原料藥直接按規定的比例混合配制成的復方制劑。由于奈 福泮胃腸吸收迅速、代謝快、作用時間短，對長期性疼痛如癌癥病痛者，需長期堅持服藥才 能達到治療效果。并且，奈福泮口服后血藥濃度峰值波動度大，易產生不良反應。而萘普生 溶解度較大，口服后在胃中快速釋藥，導致胃局部濃度較高，引起灼燒等不良反應，而且萘 普生代謝較快，鎮痛作用時間較短。口服后在體內還存在血藥濃度的峰谷現象，在峰濃度時 會出現惡心、嘔吐等不良反應。 —
發明內容
本發明的目的在于提供一種鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑及其制備方法，它能夠克 服已有技術的不足，可有效地控制藥物血藥濃度，使血藥濃度穩定，并具有較高的生物利用 度，可提高臨床療效，減少服藥次數，能達到持續穩定的鎮痛效果，還能提高依從性，降低 不良反應。
微丸是由藥物和輔料組成的直徑約為lmm的微小形實體。根據不同的治療要求，微丸系 將一次劑量的藥物均勻分散在千百個微小圓形隔室內，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不至 于對整體制劑的釋藥行為造成較大影響。由于藥物與胃腸道表面有較大的接觸面，吸收良好且對局部的刺激性小；同時，微丸與片劑不同，前者基本上不受胃排空因素影響，故藥物的 吸收速度均勻，個體生物利用度差異也小。微丸有粒徑均勻、流動性好、不易壓碎等優點， 特別是微丸丸芯表面包衣、制成定位、緩釋或控釋制劑、工藝簡單，可避免其他固體制劑如 片劑等包衣不均勻，可能引起藥物脈沖的風險。由不同藥物的微丸組成的復方膠囊，可增加 藥物的穩定性、提高療效、降低藥物毒副作用等。
另外，由于鹽酸奈福泮胃腸吸收迅速，代謝快，作用時間短，對長期性疼痛需長期堅持 服藥才能達到治療效果；該藥物口服后血藥濃度峰值波動度大，易產生不良反應，而制成緩 釋微丸后可達到延長其作用時間，減少給藥頻率，降低毒副作用的目的。且萘普生鈉溶解度 較大，口服后在胃中快速釋藥，導致胃局部濃度較高，引起灼燒等不良反應，而且萘普生鈉 代謝較快，鎮痛作用時間較短，口服合在體內還存在血藥濃度的峰谷現家，在峰濃度時會出 現惡心、口嘔吐等不良反應。將萘普生鈉制成腸溶緩釋微丸也可減少給藥頻率，減少胃刺激。
本發明的具體解決方案是鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑由鹽酸奈福泮緩釋微丸和
萘普生鈉腸溶緩釋微丸組成。
所述的鹽酸奈福泮緩釋微丸由含藥丸芯及緩釋層兩部分組成，而萘普生鈉腸溶緩釋微丸 由含藥丸芯、緩釋層及腸溶層三部分組成。
所述的鹽酸奈福泮微釋微丸的組成及重量百分比如下其中，
含藥丸芯的組成重量百分比為鹽酸奈福泮27. 0—46. 2%,填充劑16. 2 — 33. 0%,粘合 劑0. 5 — 2. 6%;
緩釋層的組成重量百分比為緩釋材料32. 3—44. 1%,致孔劑0. 16 —0. 42%。 以上各組分的百分比均以該種微丸的總重量計。 所述的萘普生鈉腸溶緩釋微丸組成及重量百分比如下其中，
含藥丸芯組成重量百分比為萘普生鈉13.2-26.3%，填充劑17.5-19.8%,粘合劑 0. 3-1. 7%;
緩釋層組成重量百分比為緩釋材料21. 6-33. 6%,增塑劑1. 1-5. 6%,抗粘劑3. 3-8. 7%; 腸溶層組成重量百分比為腸溶材料17.7-28.2%，增塑劑0. 9-4. 6%。
以上各組份百分比均以該種微丸的總重量計。
上述配方中兩種藥物微丸制劑的藥物釋放度約為鹽酸奈福泮緩釋微丸制劑2小時 15-30%; 4小時 30-60%; 6小時 50-70%; 8小時 70-90%; 10小時大于80°/。。
而萘普生鈉腸溶緩釋微丸制劑2小時小于10%; 4小時10-40%; 6小時 40-70°/。； 8小時 60-85%; 10小時大于80%。
并且，鹽酸奈福泮緩釋微丸的含藥丸芯優選組成重量百分比是
鹽酸奈福泮33. 8-41. 8%，填充劑16. 5-2 3. 9°/。，粘合劑0. 8-1. 7%;
緩釋層優選組成重量百分比是緩釋材料38. 8-42. 9%，致孔劑0. 35-0. 38%。
萘普生鈉腸溶緩釋微丸的含藥丸芯優選組成重量百分比是萘普生鈉15.7-20.7%,填充 劑16. 4-19. 1%,粘合劑0. 6-1. 3%;
緩釋層優選組成重量百分比是緩釋材料25.3-30. 1 /。，增塑劑1.9-3.7%,抗粘劑3. 4-5. 8%;
腸溶層優選組成重量百分比是腸溶材料22. 5-26. 6%,增塑劑l. 7-3. 2%。
以上各組份百分比均以該種微丸的總重量計。
所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、蔗糖、淀粉中的一種或幾種；優選微晶纖維素或淀粉。
所述的粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素中的一種或幾種。優選羥丙甲纖 維素(粘度3caps)。
所述的緩釋材料為丙烯酸類高分子、乙基纖維素、醋酸纖維素和脂質材料中的一種或幾 種；優選丙烯酸類高分子和乙基纖維素中的一種或幾種；丙烯酸類高分子包括Eudragit水 分散體產品，包括Eudragit RS30D、 Eudragit RL30D、 Eudragit NE30D;乙基纖維素優選其 水分散體產品蘇麗絲(Surelease)。
所述的致孔劑為羥丙甲纖維素(HPMC),聚乙烯醇(PEG)、聚維酮(PVP)、甘露醇、乳 糖、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種，優選羥丙甲纖維素(粘度5或6caps)。
所述的腸溶材料選Eudragit L30D-55。
所述的增塑劑為丙二醇、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二甲酯，鄰苯二甲酸二乙酯獰檬酸三 乙酯中的一種或幾種，優選梓檬酸三乙酯(TEC)。
所述的抗粘劑為滑石粉、微粉硅膠中的一種或幾種。
在本發明中，用乙基纖維素水分散體產品蘇麗絲(Siu"elease)作為鹽酸奈福泮的緩釋層 包衣材料，單獨使用時，形成的膜層滲透性能差，導致藥物的釋放較緩慢；而沒有足夠厚度 又易導致突釋和藥物釋放過快，因此本發明在緩釋層包衣液中加入一定量的水溶性聚合物， 優選羥丙甲纖維素(HPMC E5),使其在衣膜中形成水化通道從而提高衣膜的滲透性，使鹽酸 奈福泮緩釋微丸達到理想的釋藥速度。
在本發明中，由于萘普生鈉水溶性極好，使用乙基纖維素水分散體產品蘇麗絲 (Surelease)作為萘普生鈉緩釋層包衣材料，不論包衣層的厚度如何， 一直都存在著突釋和 藥物釋放過快的現象，經大量試驗研究結果發現只有選用丙烯酸類高分子水分散體產品的混 合物作為萘普生鈉的緩釋層包衣液才能達到很好的緩釋效果。
另外，包衣液中加入抗粘劑，如滑石粉、微粉硅膠，有利于包衣時減少微丸之間的粘連， 減少靜電荷的產生，易于包衣操作。
將上述鹽酸奈福泮緩釋微丸及萘普生鈉腸溶緩釋微丸兩種藥物微丸混合后，采用藥學上 慣用的方法，可以直接裝入硬膠囊中，還可以添加其它藥用輔料壓制成片劑。
上述優選的配方中兩種藥物微丸制劑的藥物釋放度約為鹽酸奈福泮緩釋微丸的藥物 釋放度2小時 20-28%; 4小時 40-48°/。； 6小時 60-73%; 8小時 75-87%; 10小時80-921
萘普生鈉腸溶緩釋微丸的藥物釋放度2小時2-7%; 4小時25-35%; 6小時45-60%; 8小時 65-77%; 10小時80-901
鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑的制備方法，包括如下步驟
〈1〉、將鹽酸奈福泮與填充劑和粘合劑混合均勾，制成軟材，采用離心造粒法或擠出滾圓法或流化床制粒法或空白丸芯上藥法制備成鹽酸奈福泮含藥丸芯，備用。將備用含藥丸芯
預熱后，并將緩釋層包衣液噴到該含藥丸芯上，即得鹽酸奈福泮緩釋微丸；
〈2〉、將萘普生鈉與填充劑和粘合劑混合均勻，制成軟材，通過離心造粒法或擠出滾圓 法或流化床制粒法或空白丸芯上藥法制備成萘普生鈉含藥丸芯，備用。將備用含藥丸芯預熱 后，在該含藥丸芯上噴緩釋層包衣液，即得萘普生鈉緩釋微丸，再將該緩釋微丸預熱后，噴
上腸溶層包衣液，即得萘普生鈉腸溶緩釋微丸；
〈3〉、將上述〈1〉步驟和〈2〉步驟制得到鹽酸奈福泮緩釋微丸和萘普生鈉腸溶緩釋微
丸按規定劑量比例混合，即得到鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑。
本發明復方緩釋制劑由鹽酸奈福泮緩釋微丸和萘普生鈉腸溶緩釋微丸，按規定劑量的比 例經混合制成。它是將鹽酸奈福泮和萘普生鈉兩種鎮痛作用不同的藥物聯合應用制成的復方 緩釋制劑，能發揮其協同作用，使鎮痛效果大大加強，可降低藥物的毒副作用，減少每曰服 藥次數，每日服藥兩次后，在人體內能達到持續穩定的鎮痛效果，有利于提高患者的依從性。 并且該復方緩釋制劑還具有較高的生物利用度及穩定的血藥濃度，能有效地提高臨床療效。
具體實施例方式
下面結合實施例詳細描述本發明的具體實施方式
。 實施例1
本發明鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑釆用如下的配比配方制備而成。
一、 鹽酸奈福泮緩釋微丸
含藥丸芯的配方鹽酸奈福泮70g、 淀粉30g、 羥丙甲纖維素(HPMC E3)1. 8g; 緩釋層的配方乙基纖維素水分散體產品蘇麗絲.(Surelease)75g、羥丙甲纖維素 (HPMC E3)0. 7g。上述原料巿場上有售，易購。
二、 萘普生鈉腸溶緩釋微丸。
含藥丸芯的配方萘普生鈉50g、微晶纖維素50g、羥丙曱纖維素(HPMCE3)2.化；
緩釋層配方丙烯酸類高分子水分散體Eudragit RS30D 60g,丙烯酸類高分子Eudragit RL30D 20g、檸檬酸三乙酯(TEC)8ml、 滑石粉 10g;
腸溶層配方丙烯酸類高分子水分散體Eudragit L30D-55 70g,檸檬酸三乙酯(TEC) 7ml。上述原料市場上有售，易購。
鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑制備方法，包括如下工藝步驟 〈一>、鹽酸奈福泮緩釋微丸的制備工藝是
〈1〉、按配方規定量取鹽酸奈福泮原料藥，研磨并過120目篩，加入配方規定量的淀 粉，過80目篩充分混勻；將混勻的物料加入6。/。(g/mL)羥丙甲纖維素(HPMCE3)溶液制成軟 材，采用擠壓機擠壓成條狀物，把條狀物迅速加到滾圓機內滾圓后，取出于45'C條件下烘8 小時后即得到干燥的鹽酸奈福泮含藥丸芯，篩分出粒徑為0. 6 — 0.9mm的含藥丸芯，備用。
〈2〉、按配方規定量將羥丙甲纖維素(HPMC E5)用蒸餾水溶解后加乙基纖維素水分散體 蘇麗絲(Surelease),加蒸餾水稀釋成固含量約l(W的溶液，高速勻化，作為緩釋層包衣液。 取備用含藥丸芯于流化床中預熱后，按下列參數設置流化床進行包衣進風溫度33-38攝氏度，霧化壓力2-4bar、鼓風頻率21. 55-22. 61赫茲、噴液速度0. 7-0. 8mL/min,包衣增重約 8-12%,即得鹽酸奈福泮緩釋微丸。
〈二>、萘普生鈉腸溶緩釋微丸的制備工藝是
〈1>、按配方規定量取萘普生鈉原料藥，研磨并過120目篩，加入配方規定量的微晶纖 維素，過80目篩充分混勾；將混勾的物料加入6y。(g/mL)羥丙甲纖維素(HPMC E3)溶液制成 軟材，采用擠壓機擠壓成條狀物，把該條狀物迅速分次加到滾圓機內滾圓后，取出于45'C條 件下烘8小時后即得到干燥的萘普生鈉含藥丸芯，篩分出粒徑為0.6-0. 9mm的含藥丸芯，備 用。
<2>、按配方規定量將丙烯酸類高分子水分散體Eudragit RS30D和Eudragit RL30D按 照3: 1比例混合，加入梓檬酸三乙酯(TEC)和滑石粉，用蒸館水稀釋至高分子聚合物含量約 20%,高速勾化，過80目篩后作為緩釋層包衣液。取備用含藥丸芯于流化床中預熱后，按下 列參數設置流化床進行包衣進風溫度25-30攝氏度，霧化壓力2-4bar、鼓風頻率22. 77-23.44 赫茲、噴液速度0. 6-0. 7mL/min,包衣增重約12-16%,即得萘普生鈉緩釋微丸。
〈3>、將配方規定量的丙烯酸類高分子水分散體Eudragit L30D-55與檸檬酸三乙酯 (TEC)混合后，用蒸餾水稀釋至高分子聚合物含量約2oy。，高速勻化，作為腸溶層包衣液。 取上述制得的萘普生鈉緩釋微丸，于流化床中預熱后，按照上述〈2〉步驟中的相同參數設置 流化床進行腸溶層包衣，包衣增重約8-10%,得成品微丸，將成品微丸置于干燥箱內常溫下 放置12h固化，得到萘普生鈉腸溶緩釋微丸。
〈三>、將上述制得的鹽酸奈福泮緩釋微丸和萘普生鈉腸溶緩釋微丸，按規定劑量比例 裝入硬膠囊，即得復方緩釋膠囊。
釋放度試驗，采用如下的試驗條件
將所制得的復方緩釋制劑，參照中國藥典20O5版二部釋放度測定法〈中囯藥典2005版 附錄XD〉，釋放介質體積為900mL,選用前2h為人工胃液，后改為人工腸液為釋放介質，照 高效液相色譜法(中國藥典2005版二部附錄VD)測定，按外標法以峰面積計算，計算每個時 間點累積釋放百分數 i
試驗結果鹽酸奈福泮緩釋微丸的藥物釋放度2小時23.3%; 4小時47.2%; 6小時 68.3%; 8小時 84. 1°/。； 10小時 91.5%;
萘普生鈉腸溶緩釋微丸的藥物釋放度2小時5.2%; 4小時32.9%; 6小時54.3%; 8小時 73.0%; 10小時 84.5%;
實施例2
本發明鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑采用如下的配比配方制備而成。
一、 鹽酸奈福泮緩釋微丸
含藥丸芯配方鹽酸奈福泮60g，蔗糖或乳糖15g,淀粉25g,羥丙甲纖維素(HPMC E3) 1. 8g;
緩釋層配方乙基纖維素水分散體蘇麗絲(Surelease)75g,聚維酮(PVP-K30)0. 7g;
二、 萘普生鈉腸溶緩釋微丸含藥丸芯配方萘普生鈉50g，蔗糖或乳糖20g,淀粉30g，羥丙甲纖維素(HPMCE3) 2. 7g;
緩釋層配方丙烯酸類高分子水分散體Eudragit RS30D 50g,丙烯酸類高分子水分散體 Eudragit NE30D 25g，檸檬酸三乙酯(TEC)7. 5mL、滑石粉 10g;
腸溶層配方丙烯酸類高分子水分散體Eudragit L30D-55 70g,檸檬酸三乙酯(TEC)
7mL。
鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑的制備方法，包括如下工藝步驟 〈一>、鹽酸奈福泮緩釋微丸的制備工藝
〈1〉、按配方規定量取鹽酸奈福泮原料藥，研磨并過120目篩，加入配方規定量的蔗 糖或乳糖和淀粉，其它同實施例l。
〈2〉、按配方規定量將聚維酮(PVP-K30)用蒸餾水溶解后，加入配方規定量的乙基纖維 素水分散體蘇麗絲(Surelease),其它同實施例l。
〈二〉、萘普生鈉腸溶緩釋微丸的制備工藝
〈1〉、按配方規定量取萘普生鈉原料藥，研磨并過120目篩，加入配方規定量的蔗糖 或乳糖和淀粉，其它同實施例1。
〈2〉、按配方規定量將丙烯酸類高分子Eudragit RS30D和Endragit NE30D水分散體
按照2: 1比例混合，其它同實施例1。
〈3〉、按配方規定量的將丙烯酸類高分子Eudragit L30D-55與檸檬酸三乙酯(TEC)混
合后，其它同實施例1。 -
〈三>、將上述制得的鹽酸奈福泮緩釋微丸和萘普生鈉腸溶緩釋微丸，按規定劑量比例 裝入硬膠囊，即得本復方緩釋膠囊。
但是，本實施例中，采用蔗糖或乳糖和淀粉做填充劑時，擠出滾圓法制備的兩種含藥丸 芯均無法成型。
實施例3
本發明鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑采用如下的配比配方制備而成。
一、 鹽酸奈福泮緩釋微丸
含藥丸芯的配方鹽酸奈福泮70g、微晶纖維素20g、淀粉10g，聚維酮(PVP-K30) 2g; 緩釋層配方乙基纖維素水分散體蘇麗絲(Surelease)"g,聚乙醇(PEG4000 ) 0. 7g。
二、 萘普生鈉腸溶緩釋微丸
含藥丸芯配方萘普生鈉50g、微晶纖維素30g、蔗糖或乳糖20 g ,聚維酮 (PVP-K30)3. 2g;
緩釋層配方丙烯酸類高分子水分散體Eudragit NE30D 64g,丙烯酸類高分子水分散 體Eudragit RL30D 16g,檸檬酸三乙酯(TEC) 8mL,滑石粉10g;
腸溶層配方丙烯酸類高分子水分散體EudragH L30D-55 70g,檸檬酸三乙酯(TEC)
7mL。
鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑的制備方法，包括如下工藝步驟〈一〉、鹽酸奈福泮緩釋微丸的制備工藝
〈1>、按配方規定量取鹽酸奈福泮原料藥，研磨并過120目篩，加入配方規定量的微 晶纖維素和淀粉，過80目篩充分混勻，將混勾后的物料加入8y。(g/ml)配方規定量的聚維酮 (PVP-K30)溶液制成軟材，其它同實施例l。
〈2〉、按配方規定量將聚乙二醇(PEG4000)用蒸餾水溶解后，加入配方規定量的乙基纖 維素水分散體蘇麗絲(Surelease),加蒸餾水稀釋至10% (w/w)溶液，其它均同實施例l。
〈二>、萘普生鈉腸溶緩釋微丸的制備工藝
〈1>、按配方規定量取萘普生鈉原料藥，研磨并過120目篩，加入配方規定量的微晶 纖維素和蔗糖或乳糖，過80目篩充分混勻，將混勻后的物料加入8y。(g/ml)聚維酮(PVP-K30)
溶液制成軟材，其它同實施例l。
〈2〉、按配方規定量將丙烯酸類高分子水分散體Eudragit NE30D和Eudragit RUOD 按照4: 1比例混合，加入配方規定量的檸檬酸三乙酯(TEC)和滑石粉，以蒸餾水稀釋至高分 子聚合物含量約10%,高速勾化，其它均同實施例l。—
〈3〉、按配方規定量的將丙烯酸類高分子Eudragit L30D-55與檸檬酸三乙酯(TEC)混 合后，其它同實施例1。
〈三 >、將上述制得的鹽酸奈福泮緩釋微丸和萘普生鈉腸溶緩釋微丸按規定劑量比例裝 入硬膠囊，即得本復方緩釋膠囊。
采用與實施例l相同的釋放度試驗，其結果是
鹽酸奈福泮緩釋微丸的藥物釋放度為2小時21.2%; 4小時41.7。/。； 6小時61.3%; 8小時 71.7%; 10小時 80.9°/。。
萘普生鈉含藥丸芯釆用微晶纖維素和蔗糖或乳糖做填充劑時，擠出滾圓法制備的萘普生 鈉含藥丸芯無法成型。
實施例4 _
本發明鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑采用如下的配比配方制備而成。
一、 鹽酸奈福泮緩釋微丸
含藥丸芯的配方鹽酸奈福泮70g、微晶纖維素30g、聚維酮(PVP-K30) 2. 4g; 緩釋層配方乙基纖維素水分散體蘇麗絲(Surelease)75g,羥丙甲纖維素(HPMC E5) 0. 7g。
二、 萘普生鈉腸溶緩釋微丸
含藥丸芯配方萘普生鈉50g、微晶纖維素50g、聚維酮(PVP-K30)3. 2g; 緩釋層配方乙基纖維素水分散體蘇麗絲(Surelease) 85g;
腸溶層配方丙烯酸類高分子水分散體Eudragit L30D-55 70g，檸檬酸三乙酯(TEC)
7mL。
本發明鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑的制備方法，包括如下工藝步驟 〈一〉、鹽酸奈福泮緩釋微丸的制備工藝
〈1>、按配方規定量取鹽酸奈福泮原料藥，研磨并過120目篩，加入配方規定量的微晶纖維素，過80目篩充分混勻，將混勻后的物料加入配方規定量W(g/ml)聚維酮(PVP-K30) 溶液制成軟材，其它同實施例1。
〈2〉、按配方規定量將羥丙甲纖維素(HPMC E5)用蒸餾水溶解后，加入配方規定量的乙 基纖維素水分散休蘇麗絲(Surelease),其它同實施例l。
〈二〉，萘普生鈉腸溶緩釋微丸的制備工藝
〈1〉、按配方規定量取萘普生鈉原料藥，研磨并過120目篩，加入配方規定量的微晶纖 維素，過80目篩充分混勻，將混句后的物料加入8。Mg/ml)聚維酮(PVP-K30)溶液制成軟材， 其它同實施例1。
〈2〉、按配方規定量取乙基纖維素水分散體蘇麗絲(Surelease)，加蒸餾水稀釋成固含 量約10y。的溶液，高速勻化，作為緩釋層包衣液。取備用含藥丸芯于流化床中預熱后，按下 列參數設置流化床進行包衣進風溫度33-38攝氏度，霧化壓力2-4bar、鼓風頻率21. 55-22. 61 赫茲、噴液速度0. 7-0. 8mL/min,包衣增重約15-20%,即得萘普生鈉緩釋微丸。
〈3〉、按配方規定量的將丙烯酸類高分子Eudragit L30D-55與檸檬酸三乙酯(TEC)混 合后，其它同實施例1。
〈三 >、將上述制得的鹽酸奈福泮緩釋微丸和萘普生鈉腸溶緩釋微丸按規定劑量比例裝 入膠囊，即得本復方緩釋膠囊。
采用與實施例l相同的釋放度試驗，其試驗結果是
鹽酸奈福泮緩釋微丸的藥物釋放度為2小時23.9%; 4小時46.6%; 6小時 63.7%; 8小時 81.5%; 10小時 91.1%。
萘普生鈉腸溶緩釋微丸的藥物釋放度為2小時4. 63%;4小時51.9%;6小時95.5%。
權利要求
1、一種鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑，由鹽酸奈福泮緩釋微丸和萘普生鈉腸溶緩釋微丸組成。
2、 如權利要求1所述的鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑，其特征在于所述的鹽酸奈 福泮緩釋微丸由含藥丸芯及緩釋層兩部分組成，而萘普生鈉腸溶緩釋微丸由含藥丸芯及緩釋 層和腸溶層組成。
3、 如權利要求1所述的鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑，其特征在于鹽酸奈福泮緩 釋微丸的組成重量百分比如下，其中，含藥丸芯組成重量百分比為鹽酸奈福泮 27. 0 — 46. 2%,填充劑 16. 2 — 33. 0%,粘合 劑0.5 — 2.6%;緩釋層的組成重量百分比為緩釋材料 32.3—44.1%,致孔劑 0. 16_0. 42%。 以上各組份百分比均以該種微丸的總重量計； 而萘普生鈉腸溶緩釋微丸組成及重量百分比如下其中，含藥丸芯組成重量百分比為萘普生鈉13.2—26.3%,填充劑17.5 — 19.8%,粘合劑 0. 3—1. 7°/。；緩釋層組成重量百分比為緩釋材料21.6 — 33.6%,增塑劑1. 1一5. 6%,抗粘劑3.3 _8. 7%;腸溶層組成重量百分比為腸溶材料17. 7 — 28. 2%，增塑劑 0.9 — 4.6%,以上各組份百分比均以該種微丸的總重量計。
4、 如權利要求1或3所述的鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑，其特征在于鹽酸奈福 泮緩釋微丸的優選組成重量百分比如下，其中，含藥丸芯優選組成重量百分比為鹽酸奈福泮 33.8 — 41.8%,填充劑16. 5_23. 9%，粘 合劑0. 8 — 1. 7%;緩釋層優選組成重量百分比是緩釋材料38. 8_42. 9%，致孔劑 0.35 — 0.39%, 以上各組份百分比均以該種微丸的總重量計， 而萘普生鈉腸溶緩釋微丸優選組成重量百分比如下其中，含藥丸芯優選組成重量百分比是萘普生鈉15. 7_20. 7%，填充劑16. 4—19. 1%，粘 合劑 0. 6_1. 3%;緩釋層優選組成重量百分比是緩釋材料25.3—30.1%,增塑劑1.9 — 3.7%,抗粘劑 3. 4 — 5. 8%;腸溶層優選組成重量百分比是腸溶材料22. 5_26. 6%，增塑劑1. 7_3. 2%。以上各組份百分比均以該種微丸的總重量計。
5、 如權利要求1或3所述的鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑，其特征在于所述的填 充劑為微晶纖維素、乳糖、蔗糖、淀粉中的一種或幾種；優選微晶纖維素或淀粉。所述的粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素中的一種或幾種。優選羥丙甲纖 維素(粘度3 caps)。所述的緩釋材料為丙烯酸類高分子、乙基纖維素、醋酸纖維素和脂質材料中的一種或幾 種，優選丙烯酸類髙分子和乙基纖維素中的一種或幾種，丙烯酸類高分子包括Eudragit水 分散體，包括Eudragit RS30D、 Eudragit RL30D、 Eudragit NE30D,乙基纖維素優選其水分 散體蘇麗絲(Surelease)。所述的致孔劑為羥丙甲纖維素(HPMC),聚乙烯醇(PEG)、聚維酮(PVP)、甘露醇、乳 糖、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種，優選羥丙甲纖維素(粘度5或6 caps )。所述的腸溶材料優選Eudragit L30D-55。所述的增塑劑為丙二醇、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二甲酯，鄰苯二甲酸二乙酯檸檬酸三 乙酯中的一種或幾種，優選檸檬酸三乙酯(TEC)。所述的抗粘劑為滑石粉、微粉硅膠中的一種或幾種。
6、如權利要求1所述的鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑的制備方法，包括如下工藝 步驟〈1〉、將鹽酸奈福泮與填充劑和粘合劑混合均勻，制成軟材，采用離心造粒法或擠出滾 固法或流化床制粒法或空白丸芯上藥法制備成鹽酸奈福泮含藥丸芯，備用。將備用含藥丸芯 預熱后，并將緩釋層包衣液噴到該含藥丸芯上，即得鹽酸奈福泮緩釋微丸；〈2〉、將萘普生鈉與填充劑和粘合劑混合均勻，制成軟材，通過離心造粒法或擠出滾圓 法或流化床制粒法或空白丸芯上藥法制備成萘普生鈉含藥丸芯，備用。將備用含藥丸芯預熱 后，在該含藥丸芯上噴緩釋層包衣液，即得萘普生鈉緩釋微丸，再將該緩釋微丸預熱后，噴 上腸溶層包衣液，即得萘普生鈉腸溶緩釋微丸；〈3>、將上述〈1〉步驟和〈2〉步驟制得到鹽酸奈福泮緩釋微丸和萘普生鈉腸溶緩釋微 丸按規定劑量比例混合，即得到鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑。
全文摘要
一種鹽酸奈福泮萘普生鈉復方緩釋制劑及其制備方法，由鹽酸奈福泮緩釋微丸和萘普生鈉腸溶緩釋微丸，按規定劑量比例經混合而制成。它是將鹽酸奈福泮和萘普生鈉兩種鎮痛作用部位不同的藥物聯合應用制成復方緩釋制劑，發揮其協同作用，使鎮痛效果大大加強，并可降低藥物的毒副作用，減少每日服藥次數，有利于提高患者的依從性，并能控制藥物的血藥濃度，使血藥濃度穩定，有較高的生物利用度。
文檔編號A61K31/185GK101411702SQ20081023117
公開日2009年4月22日 申請日期2008年11月29日 優先權日2008年11月29日
發明者王忠偉, 欣 羅, 肖衍宇, 賈和平, 陳志鵬, 陳洪軒, 莉 馬, 瑛 高 申請人:河南大學;開封康諾藥業有限公司