專利名稱：一種拉帕替尼注射液及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是涉及一種可以治療實體腫瘤的拉帕替尼注射液。
背景技術：
磷酸拉帕替尼(fludarabine phosphate,福達華)用于B細胞性淋巴細胞白血病(CLL)、 腦腫瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌、結腸癌及直腸癌等實體腫 瘤均有明顯療效。
目前，美國上市的拉帕替尼有片劑、注射劑等，但由于拉帕替尼不易溶解于水，現有注 射劑并不十分穩定，因此亟需發明一種穩定的、溶解度高、生物利用度高且價格低廉便于工 業化大生產的拉帕替尼注射液以提供臨床需要。
發明內容
為了解決上述問題，本發明的目的在于提供一種臨床使用方便、穩定的、生物利用度高 且價格低廉的拉帕替尼注射液注射液，直接靜脈或肌肉注射可使藥物迅速在體內達到有效的 治療濃度，并減少了藥物在肝臟的首過效應，提高了藥物在體內的生物利用度。
為了達到上述目的，本發明提供的拉帕替尼注射液注射液主要含有拉帕替尼注射液或其 可藥用鹽及注射用溶劑；即每lml該注射液中含有拉帕替尼注射液或其可藥用鹽10 500mg， 優選200~300mg，該注射液的pH為3.0-8.0。
在本發明的注射液中，也可以含有抗氧劑。作為抗氧化劑，可以使用1種或1種以上選 自亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等的抗氧化劑，在上述注射液中，抗氧化劑的含量并 沒有特別限定，只要能夠達到抗氧化的作用即可，優選0.01~2.0重量％，主要起抗氧化的作 用。
在本發明的注射液中，作為溶劑，可以使用注射用水和/或注射用有機溶劑。作為注射用 有機溶劑，可以使用1種或1種以上選自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的有機溶劑。所述 注射用溶劑為注射用水與注射用有機溶劑的混合溶劑時，注射用有機溶劑在混合溶劑中的濃 度為1 40% (g/ml)。
本發明的注射液可以采用常規方法進行制備。例如，通過將拉帕替尼和抗氧化劑溶解在 注射用水和/或注射用有機溶劑中制成溶液，經過滅菌，最后封裝在1.0 5.0ml的安瓿中得到。
此外，也可以采用常規方法和常用添加劑，按照本發明的配方制成使用前溶解于注射液 溶劑中的粉末狀組合物，例如粉針劑或凍干粉針劑等。在該粉末狀組合物中，也可以含有抗氧化劑。作為抗氧化劑，可以使用1種或1種以上 選自亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等的抗氧化劑，在上述注射液中，抗氧化劑的含量 并沒有特別限定，只要能夠達到抗氧化的作用即可，優選0.01 2.0重量％，主要起抗氧化的 作用。
其制備方法可以采用常規方法，例如，粉針制劑可以采用下述方法制備按照本發明的 比例，將原料藥在無菌條件下進行重結晶制成無菌粉末，再在無菌車間內，用無菌分裝機將 藥物粉末分裝于滅菌小瓶中。橡膠塞封口后經過滅菌、包裝即得。凍干粉針劑可以采用下述 方法制備將藥物和各種添加劑溶于注射用水中，進行無菌濾過，在無菌條件下將濾過藥液 分裝于安瓿中，在冷凍干燥機上進行減壓冷凍干燥，待完全干燥后將安瓿封口即得。在凍干 粉針劑中，常需加入支持劑，使冷凍干燥制品能形成飽滿的圓柱狀。常用的支持劑有氯化 鈉、甘露醇、右旋糖酐、明膠、乳糖等。
在本發明中，作為可藥用鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，富馬酸鹽、枸 櫞酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、雙萘水楊酸鹽、琥珀酸鹽等有機酸鹽以及甲磺酸鹽、苯磺酸 鹽等磺酸鹽
另外，必要時，本發明的注射液或使用前溶解于注射用溶劑中的粉末狀組合物中還可以 含有一種或一種以上其它的添加劑，例如等滲調節劑(氯化鈉或葡萄糖等)pH調節劑(如氫 氧化鈉或鹽酸等)、穩定劑(如枸櫞酸等)等，其中枸櫞酸的用量為常規用量，優選5%左右。
下面通過具體實施方式
進一步詳細說明本發明，但本發明并不只限于這些。
具體實施例方式
實施例1 注射劑
拉帕替尼 20g 亞硫酸鈉 10mg 注射用水 至100ml
按照上述處方的量，將拉帕替尼和亞硫酸鈉分別溶解于80ml的注射用水中，攪拌溶解， 過濾，將注射用水加至全量，封裝于2ml的安瓿中，滅菌，包裝即得。
實施例2 注射劑
拉帕替尼 亞硫酸鈉 注射用水
50g 12.5mg 至100ml采用與實施例1相同的方法制備得到。 實施例3 注射劑
拉帕替尼 lg 焦亞硫酸鈉 12mg 注射用水 至100ml
采用與實施例1相同的方法制備得到。 實施例4 注射劑
拉帕替尼 10g 亞硫酸鈉 4mg 乙醇 30ml 注射用水 至100ml
量取20ml乙醇，用注射用水配成約30%的溶液，按照上述處方的量，將拉帕替尼和亞硫 酸鈉分別溶解于其中，攪拌溶解，再加入10ml乙醇，攪拌，過濾，將注射用水加至全量，分 裝于2ml的安瓿中，滅菌，包裝即得。
實施例5 粉針劑
拉帕替尼 10g 亞硫酸氫鈉 0.6mg 制成 100瓶
在無菌操作車間內，將無菌拉帕替尼和亞硫酸氫鈉粉末置混合機中混合均勻，置粉針分 裝機上，分裝于滅菌的分裝瓶中，用橡膠塞封口，滅菌，包裝即得。 實施例6 凍干粉針劑劑
拉帕替尼 20g 甘露醇 l.Omg 亞硫酸鈉 6mg 注射用水 至100ml
將處方量的拉帕替尼、亞硫酸鈉和甘露醇溶解于80ml注射用水中，攪拌溶解，用0,2nm 微孔濾膜濾過，注射用水加至全量，分裝于2ml安瓿中，置冷凍干燥機干燥箱中冷凍至-45-C， 啟動真空泵，真空度達13.33Pa以下時，關閉真空泵，打開加熱系統緩緩加熱，使水分升華、 干燥。干燥后將安瓿封口、包裝即得。
權利要求
1、一種拉帕替尼注射液，其特征在于該注射液主要含有拉帕替尼或其可藥用鹽及注射用溶劑。
2、 如權利要求1所述的注射液，其特征在于該注射液的pH為3.0 8.0。
3、 如權利要求1或2所述的注射液，其特征在于所述拉帕替尼的可藥用鹽可以是鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、雙萘水楊酸鹽、 琥珀酸鹽等有機酸鹽以及甲磺酸鹽、苯磺酸鹽等磺酸鹽，其中優選甲磺酸鹽。
4、 如權利要求1或2所述的注射液，其特征在于還可以含有抗氧化劑和/或穩定劑。
5、 如權利要求4所述的注射液，其中所述抗氧化劑為1種或1種以上選自亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉的抗氧化劑，其中所述的穩定劑為枸櫞酸。
6、 如權利要求1所述的注射液，其特征在于所述注射用溶劑為注射用水和/或注射用有機 溶劑。
7、 如權利要求6所述的注射液，其特征在于其中所述注射用有機溶劑為一種或一種以上選自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的有機溶劑。
8、 如權利要求7所述的注射液，其特征在于所述注射用溶劑為注射用水與注射用有機溶劑 的混合溶劑，其中注射用有機溶劑的濃度為1~40% (g/ml)。
9、 如權利要求1-8所述的任一項注射液，其特征在于所述注射液可以經過加入賦形支持劑后，通過冷凍干燥制成無菌凍干粉末。
10、 如權利要求9所述的注射液，所述賦形支持劑選自氯化鈉、甘露醇、右旋糖酐、明膠、乳糖中的一種或一種以上。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，本發明公開了一種臨床使用方便、穩定的、生物利用度高且價格低廉的可以治療實體腫瘤的拉帕替尼注射液。直接靜脈或肌肉注射可使藥物迅速在體內達到有效的治療濃度，并減少了藥物在肝臟的首過效應，提高了藥物在體內的生物利用度。為了達到上述目的，本發明提供的拉帕替尼注射液注射液主要含有拉帕替尼注射液或其可藥用鹽及注射用溶劑；即每1ml該注射液中含有拉帕替尼注射液或其可藥用鹽10～500mg，優選200～300mg，該注射液的pH為3.0～8.0。
文檔編號A61K9/08GK101444479SQ20081022890
公開日2009年6月3日 申請日期2008年11月20日 優先權日2008年11月20日
發明者凱 于, 何小娟, 李鐵軍, 蕊 楊, 宏 王, 王躍寬 申請人:李鐵軍