專利名稱：：一種美托洛爾口服藥物組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明公開了一種主要用于治療高血壓的藥物組合物，特別是涉及一種含有美托洛爾的緩釋制劑及其制備方法。
背景技術：
：目前我國高血壓患者已超過l億，大多數高血壓原因不明，是一種終身性疾病。長期有效的實施降壓藥物治療是高血壓患者提高生活質量和存活率的主要途徑之一。控釋產品的優點在藥學領域是公知的，包括能在相對較長的時間里保持血藥濃度，同時能夠達到所需的相同濃度但減少了給藥次數，使病人的接受性增加。美托洛爾是治療高血壓的有效藥物，將其制成長效口服控釋制劑，無疑給廣大的高血壓患者帶來了極大的方便。現有技術已有許多涉及控釋美托洛爾制劑的專利。例如，美國專利5169638揭示了粉末填充膠囊的漂浮控釋制劑，其中堿性活性組分不依賴于pH控制釋放。粉末包括主藥、它可為美托洛爾、聚糖醛酸的水溶性鹽、不依賴pH的水膠體膠凝劑(如，羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素或羥丙基纖維素)和粘合劑(HPMC)、制劑中不含鈣離子和生成二氧化碳的物質，據說漂浮在胃酸中以便在胃酸中有延長的滯留時間。美國專利4792452揭示了控釋藥物組合物，它提供了諸如美托洛爾的堿性藥物的不依賴于pH的釋放。處方中包括一種pH依賴的聚合物為藻酸鹽、一種不依賴pH的水膠體膠凝劑和一種粘合劑。藻酸鹽較好的是藻酸鈉或藻酸鉀。美國專利4957745也揭示了一種含有美托洛爾的控釋釋放的系統，并含有一種諸如低取代的羥丙基纖維素、淀粉甘醇酸鈉或羧甲基纖維素鈉的溶脹劑，用不溶于水的包衣材料包衣，這樣在特定的一段時間后提供膜的爆破來釋放藥物。美國專利5081154涉及美托洛爾琥珀酸鹽的口服組合物，它用pH超過5.5時溶解的陰離子聚合物和不溶于水的季胺取代的丙烯酸聚合物包衣。但是用以上專利的處方制備的美托洛爾控釋片控釋時間較短，不能達到24小時的釋放。CN95190340涉及了一種一天一次的美托洛爾口服制劑，用了一種含有雜多糖膠的緩釋基質、一種選自如單糖、二糖、多羥基醇或它們的混合物的惰性稀釋劑、一種水溶性陽離子交聯劑。發明人購買此制劑作為對照制劑，發現其穩定性較差，在長期放置一段時間后，體外釋放度有降低的趨勢。發明人在此基礎上，經過大量的試驗，開發了一種用疏水性阻滯劑與主藥共同溶解或熔融作為粘合劑，與凝膠型阻滯劑混合制粒壓片的新型制備工藝，用此工藝制備的美托洛爾緩釋片能夠達到24小時釋放，穩定性良好，長期放置后體外釋放度幾乎無變化。且此制備工藝簡單，重現性好。
發明內容本發明提供了一種美托洛爾或其藥理上可接受的鹽的緩釋片劑，其主要成分包括3重量百分比為1030%的美托洛爾或其藥理上可接受的鹽；重量百分比為3060%的凝膠型阻滯劑；重量百分比為1030%的疏水型阻滯劑；重量百分比為1020%的無機鹽類填充劑。本發明提供的這種緩釋片劑，體外可達到24小時緩釋釋放。本發明提供的這種緩釋片劑，疏水型阻滯劑可以為山俞酸甘油酯、乙基纖維素中的一種或幾種的混合物。本發明提供的這種緩釋片劑，其凝膠型阻滯劑可以為羥丙甲纖維素鈉系列。本發明提供的這種緩釋片劑，疏水型阻滯劑和凝膠型阻滯劑的比例為1:6i:L本發明提供的這種緩釋片劑，填充劑為磷酸氫鈣、硫酸鈣、氫氧化鋁、氧化鎂中的一種。本發明提供的這種緩釋片劑，其具體制備方法為a.將原料與疏水型阻滯劑共同溶解或熔融，作為粘合劑；b.將凝膠型阻滯劑與填充劑等量遞加混勻，用上述粘合劑制粒；c.烘干、外加潤滑劑，壓片。本發明提供的這種藥物組合物，其特征在于主要用于治療高血壓。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步的詳細說明，但并不局限于下述的實施例。其中"％"是指"重量％"。實施例1組成百分比(％)琥珀酸美托洛爾20.0HPMCK10030.0乙基纖維素30.0磷酸氫,丐19.0硬脂酸鎂1.00Total100制備方法將處方量的琥珀酸美托洛爾、乙基纖維素，溶于適量乙醇中，制成重量百分比為50%的乙醇溶液，作為粘合劑；將處方量的HPMCK100、磷酸氫鈣過篩、混勻，用上述粘合劑制備濕顆粒，烘干，外加硬脂酸鎂，混勻后壓片。實施例24組成百分比(％)琥珀酸美托洛爾15.0HPMC100LV60.0山俞酸甘油酯10.0硫酸鈣14.0硬脂酸鎂1.00Total100制備方法將處方量的琥珀酸美托洛爾、山俞酸甘油酯混合，加熱使之熔融，作為粘合劑；將處方量的HPMC100LV、硫酸鈣過篩、混勻，用上述粘合劑制備濕顆粒，烘干，外加硬脂酸鎂，混勻后壓片。實施例3組分百分比(％)琥珀酸美托洛爾10.0HPMCK4M50.0山俞酸甘油酯29.0氫氧化鋁10.0硬脂酸鎂1.00Total100制備工藝將處方量的琥珀酸美托洛爾、山俞酸甘油酯混合，加熱使之熔融，作為粘合劑；將處方量的HPMCK4M、氫氧化鋁過篩、混勻，用上述粘合劑制備濕顆粒，烘干，外加硬脂酸鎂，混勻后壓片。實施例1、2、3及對照制劑的體外釋放度數據見下表時間2h4h8h12h24h實施例126.55%42.36%61.34%76.21%96.84%實施例222.14%36.75%57.26%79.31%94.33%實施例325.13%40.13%59.31%80.13%95.38%對照制劑25.63%41.21%59.98%78.13%95.63%實施例1、2、3及對照制劑的加速6個月體外釋放度數據見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>權利要求一種美托洛爾或其藥理上可接受的鹽的緩釋片劑，其主要成分包括重量百分比為10～30％的美托洛爾或其藥理上可接受的鹽；重量百分比為30～60％的凝膠型阻滯劑；重量百分比為10～30％的疏水型阻滯劑；重量百分比為10～20％的無機鹽類填充劑。2.根據權利要求1所述的緩釋片劑，其體外可達到24小時緩釋釋放。3.根據權利要求1所述的緩釋片劑，其疏水型阻滯劑可以為山俞酸甘油酯、乙基纖維素中的一種或幾種的混合物。4.根據權利要求1所述的緩釋片劑，其凝膠型阻滯劑可以為羥丙甲纖維素鈉系列。5.根據權利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于所述疏水型阻滯劑和凝膠型阻滯劑的比例為i:6i:i。6.根據權利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于其填充劑為磷酸氫鈣、硫酸鈣、氫氧化鋁、氧化鎂中的一種。7.根據權利要求1所述的緩釋片劑，其具體制備方法為a.將原料與疏水型阻滯劑共同溶解或熔融，作為粘合劑；b.將凝膠型阻滯劑與填充劑等量遞加混勻，用上述粘合劑制粒；c.烘干、外加潤滑劑，壓片。8.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于主要用于治療高血壓。全文摘要本發明公開了一種含有美托洛爾的緩釋片及其制備方法，該藥物組合物的主要組成為美托洛爾、疏水型阻滯劑和凝膠型阻滯劑，主要采用疏水型阻滯劑與美托洛爾共同溶解或熔融后作為粘合劑，再與凝膠型阻滯劑混合制粒壓片的方式，使其達到24小時的緩釋效果。該緩釋片制備工藝簡單、穩定性好，主要用于治療高血壓。文檔編號A61K31/138GK101716157SQ20081022400公開日2010年6月2日申請日期2008年10月9日優先權日2008年10月9日發明者孟凡靜申請人:北京德眾萬全藥物技術開發有限公司