專利名稱：：曲美布汀或其鹽緩釋膠囊及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種曲美布汀或其鹽的制劑及其制備方法，特別涉及一種曲美布汀或其鹽緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術：
：曲美布汀，常用其馬來酸鹽，(英文名稱trimebutinemaleate，縮寫TMB)，結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>它是一種不同于膽堿能藥物和抗多巴胺藥物類型的胃腸道節律劑，臨床上主要用于治療慢性胃炎引起的胃腸道癥狀(腹脹、腹痛、惡心、噯氣)和腸易激綜合癥。曲美布汀的有關特征如下1、與膽堿能藥物和抗多巴胺類藥物的胃腸道運動功能調節劑不同，曲美布汀對于消化道運動，可因消化道生理狀態的差異，產生促進和抑制的雙向調節作用，使消化道的異常運動正常化。在胃腸道運動功能低下時，本品能作用于腎上腺素能神經受體，抑制去甲腎上腺素釋放，從而增加運動節律;而在胃腸道運動功能亢進時，本品主要作用于k受體，從而改善運動亢進狀態；2、對胃排空有促進作用；3、對慢性胃炎、消化性潰瘍、腸易激綜合癥等消化道癥狀如腹部脹滿感、腹痛和噯氣有緩解作用，主要用于慢性胃炎及腸易激綜合癥。由于曲美布汀的生物半衰期較短，僅2.7小時，給藥間隔短，普通制劑需頻繁給藥，一般日服3次，血藥濃度波動幅度較大，并給患者帶來諸多不便。曲美布汀是1970年由Jouveinal公司在法國上市，目前在法國等十幾個國家廣泛使用，主要劑型有片劑、膠囊劑、顆粒劑、栓劑、軟膠囊、緩釋片、混懸劑、注射劑等。在國內已經有曲美布汀的片劑和膠囊上市，而且已經有分散片和干混懸劑等一些新劑型正在申請國產注冊和新藥臨床研究，到目前國內尚無其緩釋制劑上市。本發明的目的在于公開一種曲美布汀或其鹽緩釋膠囊，本發明的目的還在于公開該緩釋膠囊的制備方法。本發明目的是通過如下方案實現的本發明緩釋膠囊的原料組成為其中丸芯的制備方法為取微晶纖維素細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以3。/。羥丙甲基纖維素為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min，前2分鐘為大流量噴漿，噴槳泵轉數為70r/min90r/min，然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min，使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白
發明內容曲美布汀丸芯微晶纖維素羥丙甲基纖維素丙烯酸樹脂聚乙二醇檸檬酸三乙酯滑石粉100-200重量份40-120重量份100-200重量份3-15重量份10-80重量份0-40重量份O-IO重量份5-20重量份；母丸，4060。C干燥3小時，得丸芯。本發明緩釋膠囊的原料組成優選為曲美布汀150重量份丸芯60重量份微晶纖維素150重量份羥丙甲基纖維素8重量份丙烯酸樹脂54重量份檸檬酸三乙酯6重量份滑石粉15重量份；其中丸芯的制備方法為取微晶纖維素細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以3yo羥丙甲基纖維素為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min，前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min90r/min，然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min，使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060。C干燥3小時，得丸芯。本發明緩釋膠囊的原料組成優選為-曲美布汀180重量份丸芯70重量份微晶纖維素110重量份羥丙甲基纖維素6重量份丙烯酸樹脂10.8重量份聚乙二醇4.3重量份滑石粉6重量份；其中丸芯的制備方法為取微晶纖維素細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以39&羥丙甲基纖維素為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min，前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min90r/min，然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min，使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060。C干燥3小時，得丸芯。本發明緩釋膠囊的原料組成優選為曲美布汀130重量份丸芯90重量份微晶纖維素140重量份羥丙甲基纖維素6重量份丙烯酸樹脂36重量份檸檬酸三乙酯3.6重量份滑石粉9重量份；其中丸芯的制備方法為取微晶纖維素細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以水為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min，前2分鐘為大流量噴漿，噴槳泵轉數為70r/min90r/min，然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min,供粉機轉速為10r/min25r/min，使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060'C干燥3小時，得丸芯。本發明緩釋膠囊的原料組成優選為曲美布汀120重量份丸芯60重量份微晶纖維素羥丙甲基纖維素180重量份14重量份21.6重量份4.4重量份2重量份；丙烯酸樹脂聚乙二醇滑石粉其中丸芯的制備方法為取微晶纖維素細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以水為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min，前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min90r/min，然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴槳泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min，使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060'C干燥3小時，得丸芯。本發明緩釋膠囊的原料組成優選為曲美布汀160重量份丸芯80重量份微晶纖維素120重量份羥丙甲基纖維素8重量份丙烯酸樹脂36重量份聚乙二醇14.4重量份滑石粉4重量份；其中丸芯的制備方法為取微晶纖維素細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以水為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min，前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min90r/min，然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴槳泵轉速為5r/min20r/min,供粉機轉速為10r/min25r/min，使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060'C干燥3小時，得丸芯。本發明緩釋膠囊的制備方法包括如下步驟稱取丸芯置于離心室，取曲美布汀與微晶纖維素，混合均勻，置于供粉室，取羥丙基甲基纖維素配制成濃度為3%的水溶液，置于噴漿泵，調節主機轉速150r/min180r/min，噴漿泵轉速15r/min25r/min，供粉機轉速15r/min25r/min,氣源壓力0.6Mpa0.8MPa,鼓風流量8L/min10L/min，噴氣流量8L/min10L/min;開動噴漿泵，使丸芯表面潤濕，供粉，使丸芯達到16-20目，待供粉室中無粉末剩余，收集含藥丸芯，干燥，置于離心室；稱取處方量的丙烯酸樹脂、聚乙二醇、滑石粉、檸檬酸三乙酯和水，混合均勻，即得緩釋膜包衣液，將包衣液噴到含藥丸芯上，即得曲美布汀緩釋微丸；裝入膠囊，即得曲美布汀緩釋膠囊。其中，上述曲美布汀可以用其馬來酸鹽或其他可藥用的鹽代替。其中，制備丸芯的微晶纖維素可以由淀粉、糊精或乳糖中的一種或多種的組合代替；羥丙甲基纖維素可以由聚維酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素或水中的一種或多種的組合代替；丙烯酸樹脂是指丙烯酸樹脂(甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸酯共聚物，商品名Eudragit⑧)RL30D、丙烯酸樹脂RS30D、丙烯酸樹脂RL100、丙烯酸樹脂RLP0、丙烯酸樹脂RS100、丙烯酸樹脂RSPO或乙基纖維素中的一種或多種的聚合物；聚乙二醇可以由聚維酮、蔗糖中的一種或多種的組合代替；水可以由乙醇代替。圖l:馬來酸曲美布汀緩釋膠囊與普通膠囊釋放曲線；圖2:馬來酸曲美布汀緩釋膠囊與普通膠囊口服給藥后血藥濃度-時間曲線。本發明曲美布汀或其鹽緩釋膠囊與普通制劑比較，普通制劑在患者服藥后較快產生血藥濃度峰值，而緩釋制劑血藥濃度較為平穩，達峰時間較長，可使藥物的副作用減小到最小程度并減少給藥次數，提高了藥物的安全性和有效性，方便患者用藥。本發明在12小時內能保持有效、平穩的血藥濃度，降低藥物副作用。本發明曲美布汀或其鹽緩釋膠囊的制備方法，具有重現性好、易操作等特點。下面實驗和實施例用于進一步說明但不限于本發明實驗例l曲美布汀在胃腸道的吸收實驗本實驗目的在于考察曲美布汀在胃腸道的吸收情況，選取十二指腸、空腸、回腸、結腸四個腸段進行實驗研究，實驗數據經統計回歸計算得到腸不同部位單位面積的吸收速度常數，結果見表1表1腸不同部位單位面積的吸收速度常數凡(h—》<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>將以上數據采用方差分析進行比較，并用T檢驗進行兩兩多重比較，計算可知十二指腸與結腸之間有顯著性差異；十二指腸與回腸之間無顯著性差異；回腸與結腸之間無顯著性差異；空腸與十二指腸、回腸、結腸有顯著性差異，表明馬來酸曲美布汀在腸各段均有不同程度的吸收，在腸道不存在特異性的吸收部位。因此，實驗表明本發明曲美布汀緩釋膠囊在腸各部分均有良好的吸收。實驗例2實施例1方法制得的馬來酸曲美布汀緩釋膠囊與普通膠囊的釋放度比較實驗方法按CP2005附錄XD第二法槳法，在0.OlmolL—1鹽酸液900ml的釋放介質中，轉速50r/min，溫度為37士0.5。C，紫外分光光度法測定樣品在各時間點的吸光度，測定波長為267nm，見表2及附圖1。表2不同制劑的釋放度<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表2累積釋放度數據可看出，本發明所涉及產品滿足了緩釋制劑的要求，馬來酸曲美布汀緩釋膠囊具有明顯的緩釋效果。實驗例3實施例1方法制備的馬來酸曲美布汀緩釋膠囊的藥代動力學特征實驗方法健康受試家犬6只，隨機分為兩組，采用雙周期交叉實驗設計，一組先服試驗制劑(馬來酸曲美布汀緩釋膠囊，給藥劑量為300mg)，后服參比制劑(馬來酸曲美布汀普通膠囊，給藥劑量為300mg);另一組先服參比制劑，后服試驗制劑，兩次給藥時間間隔為一周。給藥后不同時間采集血液分離血漿，取血漿0.5ml于離心管中，加水、正己垸和異丙醇，于漩渦混合器混合lmin，往復震蕩10min，離心后吸取上清液2.5ml置于玻璃試管中，于35°C凈化空氣流下吹干，加入0.2ml流動相溶解，用HPLC進行定量分析。色譜條件ODSC18柱(150mmX4.6mm，5um);流動相為0.05mol/L的磷酸二氫鉀(pH3.5):乙腈甲醇二60:35:5;流速0.8ml/min，檢測波長267nm，柱溫25。C;進樣體積20ul。結果將血漿樣品測定結果所得數據用WinNonlin軟件進行數據分析，對馬來酸曲美布汀的普通膠囊和緩釋膠囊的血藥濃度-時間曲線進行單室、雙室模型擬合，根據r2(擬合值的實測值的相關系數)和AIC(Akaike'informationcriterion)等判據進行評價。結果表明，馬來酸曲美布汀的普通膠囊和緩釋膠囊在家犬體內均符合單室模型。根據單室模型求出相關的動力學參數，結果見表3及附圖2。表3馬來酸曲美布汀的普通膠囊和緩釋膠囊的藥代動力學參數<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>通過藥代動力學參數來看，緩釋膠囊中藥物進入血液循環速度減慢，血藥峰濃度低，達峰時間延長，具有顯著的緩釋特征，與普通膠囊相比在吸收程度上生物等效，本發明制得的緩釋膠囊具有顯著的緩釋特征。實驗例4粘合劑羥丙甲基纖維素(HPMC)濃度的選擇實驗稱取3540目空白丸芯，開動風機，將丸芯投入離心室，固定噴氣流量、鼓風流量、主機轉速、氣源壓力，分別用2%、2.5%、3%、3.5%HPMC作粘合劑，調節適當的噴漿流量和供粉速率，制備微丸丸芯，考察不同濃度粘合劑對制得丸芯效果的影響。結果見表4。表4粘合劑的不同濃度對緩釋微丸制備的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注.-+，丸芯圓整度好，表面不光滑；++:丸芯圓整度較好，表面不太光滑；+++:丸芯圓整度很好，表面光滑；實驗結果表明2%和2.5%的HPMC粘度較小，成丸效果不理想。隨著HPMC粘度的增大，所制得小丸質量大有改善，但3.5%HPMC為粘合劑，丸之間容易粘連，收率較低，而3%HPMC為粘合劑時載藥比較順利，成丸效果理想，本實驗采用3%HPMC作為粘合劑。下述實施例均能實現本發明所述實驗例的有益效果。具體實施例方式實施例l:馬來酸曲美布汀緩釋膠囊的制備馬來酸曲美布汀150g丸芯60g微晶纖維素150g羥丙甲基纖維素8g丙烯酸樹脂RS30D:RL30D二10:1180g(除去溶劑相當于丙烯酸聚合物54g)檸檬酸三乙酯6g滑石粉15g水200ml;其中丸芯的制備方法為取微晶纖維素細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以3%羥丙基甲基纖維素為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min,前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min90r/min,然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min，使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060T干燥3小時，得丸芯。稱取丸芯置于離心室，取馬來酸曲美布汀與微晶纖維素，混合均勻，置于供粉室，取羥丙基甲基纖維素配制成濃度為3%的水溶液，置于噴漿泵，調節主機轉速150r/min180r/min，噴漿泵轉速15r/min25r/min，供粉機轉速15r/min25r/min，氣源壓力0.6Mpa0.8MPa，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣流量8L/min10L/min;開動噴漿泵，使丸芯表面潤濕，供粉，使丸芯達到16-20目，待供粉室中無粉末剩余，收集含藥丸芯，干燥，置于離心室；取處方量的丙烯酸樹脂RS30D、丙烯酸樹脂RL30D、檸檬酸三乙酯、滑石粉和水，混合均勻，即得緩釋膜包衣液，將包衣液噴到含藥丸芯上，即得馬來酸曲美布汀緩釋微丸；裝入膠囊，即得馬來酸曲美布汀緩釋膠囊。實施例2:馬來酸曲美布汀緩釋膠囊的制備馬來酸曲美布汀180g丸芯70g糊精110g羧甲基纖維素6g丙烯酸樹脂RS30D36g(除去溶劑相當于丙烯酸聚合物10.8g)聚乙二醇60004.3g滑石粉6g水50ml;其中丸芯的制備方法為取糊精于離心造粒機的離心室和供粉室中，以2%羧甲基纖維素鈉水溶液為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min，前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min90r/min,然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min，使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060'C干燥3小時，得丸芯。稱取丸芯置于離心室，取馬來酸曲美布汀與微晶纖維素混合均勻，置于供粉室，取羧甲基纖維素鈉配制成濃度為2%的水溶液，置于噴漿泵，調節主機轉速150r/min180r/min，噴漿泵轉速15r/min25r/min，供粉機轉速15r/min25r/min，氣源壓力0.6Mpa0.8MPa，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣流量8L/min10L/min;開動噴漿泵，使丸芯表面潤濕，供粉，使丸芯達到16-20目，待供粉室中無粉末剩余，收集含藥丸芯，干燥，置于離心室；稱取處方量的丙烯酸樹脂RS30D、聚乙二醇6000、滑石粉和水，混合均勻，即得緩釋膜包衣液，將包衣液噴到含藥丸芯上，即得馬來酸曲美布汀緩釋微丸；裝入膠囊，即得馬來酸曲美布汀緩釋實施例3:馬來酸曲美布汀緩釋膠囊的制備馬來酸曲美布汀130g丸芯90g乳糖140g聚維酮6g丙烯酸樹脂RS100:RL100二9:136g檸檬酸三乙酯3.6g滑石粉9g95%乙醇300ml;其中丸芯的制備方法為取乳糖細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以2%聚維酮水溶液為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min,噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min，前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min90r/min，然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min，使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060。C干燥3小時，得丸芯。稱取丸芯置于離心室，取馬來酸曲美布汀與乳糖混合均勻，置于供粉室，取聚維酮配制成濃度為2%的水溶液，置于噴漿泵，調節主機轉速150r/min180r/min，噴漿泵轉速15r/min25r/min，供粉機轉速15r/min25r/min，氣源壓力0.6Mpa0.8MPa，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣流量8L/min10L/min;開動噴漿泵，使丸芯表面潤濕，供粉，使丸芯達到16-20目，待供粉室中無粉末剩余，收集含藥丸芯，干燥，置于離心室；將丙烯酸樹脂RS100和RL100溶于乙醇中，加入檸檬酸三乙酯、滑石粉，混合均勻，即得緩釋膜包衣液，將包衣液噴到含藥丸芯上，即得馬來酸曲美布汀緩釋微丸；裝入膠囊，即得馬來酸曲美布汀緩釋膠囊。實施例4:馬來酸曲美布汀緩釋膠囊的制備馬來酸曲美布汀120g丸芯60g淀粉180g甲基纖維素14g乙基纖維素水分散體86.4g(除去溶劑相當于乙基纖維素21.6g)聚乙二醇60004.4g滑石粉2g水60ml;其中丸芯的制備方法為取淀粉細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以2%甲基纖維素水溶液為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min，前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min90r/min，然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min，使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060""C干燥3小時，得丸芯。稱取丸芯置于離心室，取馬來酸曲美布汀與淀粉混合均勻，置于供粉室，取甲基纖維素配制成濃度為2%的水溶液，置于噴漿泵，調節主機轉速150r/min180r/min，噴漿泵轉速15r/min25r/min，供粉機轉速15r/min25r/min，氣源壓力0.6Mpa0.8MPa，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣流量8L/min10L/min;開動噴漿泵，使丸芯表面潤濕，供粉，使丸芯達到16-20目，待供粉室中無粉末剩余，收集含藥丸芯，干燥，置于離心室；稱取處方量的乙基纖維素、聚乙二醇6000、滑石粉和水，混合均勻，即得緩釋膜包衣液，將包衣液噴到含藥丸芯上，即得馬來酸曲美布汀緩釋微丸；裝入膠囊，即得馬來酸曲美布汀緩釋膠囊。實施例5:馬來酸曲美布汀緩釋膠囊的制備馬來酸曲美布汀160g丸芯80g微晶纖維素120g羥丙甲基纖維素8g乙基纖維素水分散體144g(除去溶劑相當于乙基纖維素36g)聚乙二醇600014.4g滑石粉4g水80ml;其中丸芯的制備方法為取微晶纖維素細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以3%羥丙基甲基纖維素為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min,噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min，前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min90r/min，然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min，使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060。C干燥3小時，得丸芯。稱取丸芯置于離心室，取馬來酸曲美布汀與微晶纖維素，混合均勻，置于供粉室，取羥丙基甲基纖維素配制成濃度為3%的水溶液，置于噴漿泵，調節主機轉速150r/min180r/min，噴漿泵轉速15r/min25r/min，供粉機轉速15r/min25r/min，氣源壓力0.6Mpa0.8MPa，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣流量8L/min10L/min;開動噴漿泵，使丸芯表面潤濕，供粉，使丸芯達到16-20目，待供粉室中無粉末剩余，收集含藥丸芯，干燥，置于離心室；取處方量的乙基纖維素、聚乙二醇、滑石粉和水，混合均勻，即得緩釋膜包衣液，將包衣液噴到含藥丸芯上，即得馬來酸曲美布汀緩釋微丸；裝入膠囊，即得馬來酸曲美布汀緩釋膠囊。實施例6:曲美布汀緩釋膠囊的制備曲美布汀150g丸芯60g微晶纖維素150g羥丙甲基纖維素8g丙烯酸樹脂RS30D:RL30D=10:1150g(除去溶劑相當于丙烯酸聚合物45g)檸檬酸三乙酯4.5g滑石粉15g水200ml;其中丸芯的制備方法為取微晶纖維素細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以3°/。羥丙基甲基纖維素為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min，前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min90r/min，然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min，使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060"C干燥3小時，得丸芯。稱取丸芯置于離心室，取曲美布汀與微晶纖維素，混合均勻，置于供粉室，取羥丙基甲基纖維素配制成濃度為3%的水溶液，置于噴漿泵，調節主機轉速150r/min180r/min,噴漿泵轉速15r/min25r/min，供粉機轉速15r/min25r/min，氣源壓力0.6Mpa0.8MPa，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣流量8L/min10L/min;開動噴漿泵，使丸芯表面潤濕，供粉，使丸芯達到16-20目，待供粉室中無粉末剩余，收集含藥丸芯，干燥，置于離心室；取處方量的丙烯酸樹脂RS30D、丙烯酸樹脂RL30D、檸檬酸三乙酯、滑石粉和水，混合均勻，即得緩釋膜包衣液，將包衣液噴到含藥丸芯上，即得曲美布汀緩釋微丸；裝入膠囊，即得曲美布汀緩釋膠囊。實施例7:曲美布汀緩釋膠囊的制備曲美布汀180g丸芯70g糊精110g羧甲基纖維素6g丙烯酸樹脂RS30D36g(除去溶劑相當于丙烯酸聚合物10.8g)聚乙二醇60005.4g滑石粉6g水60ml;其中丸芯的制備方法為取糊精于離心造粒機的離心室和供粉室中，以2%羧甲基纖維素鈉水溶液為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min，前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min90r/min，然后調整為中等速度的噴槳流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min，使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060。C干燥3小時，得丸芯。稱取丸芯置于離心室，取曲美布汀與微晶纖維素混合均勻，置于供粉室，取羧甲基纖維素鈉配制成濃度為2%的水溶液，置于噴漿泵，調節主機轉速150r/min180r/min，噴漿泵轉速15r/min25r/min，供粉機轉速15r/min25r/min，氣源壓力0.6Mpa0.8MPa，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣流量8L/min10L/min;開動噴漿泵，使丸芯表面潤濕，供粉，使丸芯達到16-20目，待供粉室中無粉末剩余，收集含藥丸芯，干燥，置于離心室；稱取處方量的丙烯酸樹脂RS30D、聚乙二醇6000、滑石粉和水,混合均勻，即得緩釋膜包衣液，將包衣液噴到含藥丸芯上，即得曲美布汀緩釋微丸；裝入膠囊，即得曲美布汀緩釋膠囊。實施例8:曲美布汀緩釋膠囊的制備曲美布汀130g丸芯90g乳糖140g聚維酮6g丙烯酸樹脂RS100:RL100=9:128.8g檸檬酸三乙酯3.0g滑石粉9g95%乙醇300ml;其中丸芯的制備方法為取乳糖細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以2%聚維酮水溶液為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min，前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min90r/min，然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min，使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060'C干燥3小時，得丸芯。稱取丸芯置于離心室，取曲美布汀與乳糖混合均勻，置于供粉室，取聚維酮配制成濃度為2%的水溶液，置于噴漿泵，調節主機轉速150r/min180r/min，噴漿泵轉速15r/min25r/min，供粉機轉速15r/min25r/min,氣源壓力0.6Mpa0.8MPa，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣流量8L/min10L/min;開動噴漿泵，使丸芯表面潤濕，供粉，使丸芯達到16-20目，待供粉室中無粉末剩余，收集含藥丸芯，干燥，置于離心室；將丙烯酸樹脂RS100和RL100溶于乙醇中，加入檸檬酸三乙酯、滑石粉，混合均勻，即得緩釋膜包衣液，將包衣液噴到含藥丸芯上，即得曲美布汀緩釋微丸；裝入膠囊，即得曲美布汀緩釋膠囊。權利要求1、一種曲美布汀或其鹽緩釋膠囊，其特征在于該緩釋膠囊的原料組成為曲美布汀100-200重量份丸芯40-120重量份微晶纖維素100-200重量份羥丙甲基纖維素3-15重量份丙烯酸樹脂10-80重量份聚乙二醇0-40重量份檸檬酸三乙酯0-10重量份滑石粉5-20重量份；其中丸芯的制備方法為取微晶纖維素細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以3％羥丙甲基纖維素為粘合劑，主機轉速150r/min～180r/min，鼓風流量8L/min～10L/min，噴氣壓力0.6Mpa～0.8MPa，噴氣流量8L/min～10L/min，前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min～90r/min，然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴漿泵轉數為30r/min～50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min～20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min～20r/min，供粉機轉速為10r/min～25r/min，使空白丸核長大至35～40目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，40～60℃干燥3小時，得丸芯。2、如權利要求1所述的緩釋膠]為:曲美布汀丸芯微晶纖維素輕丙甲基纖維素丙烯酸樹脂其特征在于該緩釋膠囊的原料組成150重量份60重量份150重量份8重量份54重量份檸檬酸三乙酯滑石粉15重量份；其中丸芯的制備方法為取微晶纖維素細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以3%羥丙甲基纖維素為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min,鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min,前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min90r/min，然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min,使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060'C干燥3小時，得丸芯。3、如權利要求1所述的緩釋膠，為:曲美布汀丸芯微晶纖維素羥丙甲基纖維素丙烯酸樹脂聚乙二醇滑石粉其特征在于該緩釋膠囊的原料組成180重量份70重量份110重量份6重量份10.8重量份4.3重量份6重量份；其中丸芯的制備方法為取微晶纖維素細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以3%羥丙甲基纖維素為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min,鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min,前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min90r/min,然后調整為中等速度的噴槳流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min,使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060。C干燥3小時，得丸芯。4、如權利要求1所述的緩釋膠囊，其特征在于該緩釋膠囊的原料組成為其中丸芯的制備方法為取微晶纖維素細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以水為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8Mpa，噴氣流量8L/min10L/min,前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min90r/min，然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴槳泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min，使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060'C干燥3小時，得丸心o5、如權利要求1所述的緩釋膠囊，其特征在于該緩釋膠囊的原料組成為曲美布汀120重量份丸芯60重量份微晶纖維素180重量份羥丙甲基纖維素14重量份丙烯酸樹脂21.6重量份聚乙二醇4.4重量份曲美布汀丸芯微晶纖維素羥丙甲基纖維素丙烯酸樹脂檸檬酸三乙酯滑石粉130重量份90重量份140重量份6重量份36重量份3.6重量份9重量份；滑石粉2重量份；其中丸芯的制備方法為取微晶纖維素細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以水為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min，前2分鐘為大流量噴漿，噴漿泵轉數為70r/min90r/min，然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴漿流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min,使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060。C干燥3小時，得丸心。6、如權利要求1所述的緩釋膠囊，其特征在于該緩釋膠囊的原料組成為:曲美布汀丸芯微晶纖維素羥丙甲基纖維素丙烯酸聚樹脂聚乙二醇滑石粉160重量份80重量份120重量份8重量份36重量份14.4重量份4重量份；其中丸芯的制備方法為取微晶纖維素細粉于離心造粒機的離心室和供粉室中，以水為粘合劑，主機轉速150r/min180r/min，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣壓力0.6Mpa0.8MPa，噴氣流量8L/min10L/min，前2分鐘為大流量噴漿，噴槳泵轉數為70r/min90r/min，然后調整為中等速度的噴漿流量，調節噴漿泵轉數為30r/min50r/min，持續操作4分鐘，再逐漸減小噴槳流量至15r/min20r/min，至物料呈絮狀流動狀態；開始供粉，噴漿泵轉速為5r/min20r/min，供粉機轉速為10r/min25r/min，使空白丸核長大至3540目的目標丸核，停止供粉，將噴漿泵調至2r/min，拋光，開啟出料口，收集空白母丸，4060。C干燥3小時，得丸芯。7、如權利要求1-6任一所述的緩釋膠囊的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟稱取丸芯置于離心室，取曲美布汀與微晶纖維素，混合均勻，置于供粉室，取羥丙基甲基纖維素配制成濃度為3%的水溶液，置于噴漿泵，調節主機轉速150r/min180r/min，噴槳泵轉速15r/min25r/min，供粉機轉速15r/min25r/min，氣源壓力0.6Mpa0.8MPa，鼓風流量8L/min10L/min，噴氣流量8L/min10L/min;開動噴漿泵，使丸芯表面潤濕，供粉，使丸芯達到16-20目，待供粉室中無粉末剩余，收集含藥丸芯，干燥，置于離心室；稱取處方量的丙烯酸樹脂、聚乙二醇、滑石粉、檸檬酸三乙酯和水，混合均勻，即得緩釋膜包衣液，將包衣液噴到含藥丸芯上，即得曲美布汀緩釋微丸；裝入膠囊，即得曲美布汀緩釋膠囊。8、如權利要求1-6任一所述的緩釋膠囊，其特征在于其中曲美布汀用其馬來酸鹽或其他藥用的鹽代替。9、如權利要求7所述的緩釋膠囊的制備方法，其特征在于其中曲美布汀用其馬來酸鹽或其他藥用的鹽代替。10、如權利要求l-6任一所述的緩釋膠囊，其特征在于其中制備丸芯的微晶纖維素由淀粉、糊精或乳糖中的一種或多種的組合代替；羥丙甲基纖維素由聚維酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素或水中的一種或多種的組合代替；丙烯酸樹脂是指丙烯酸樹脂RL30D、丙烯酸樹脂RS30D、丙烯酸樹脂RLIOO、丙烯酸樹脂RLP0、丙烯酸樹脂RSIOO、丙烯酸樹脂RSP0或乙基纖維素中的一種或多種的聚合物；聚乙二醇由聚維酮、蔗糖中的一種或多種的組合代替；水由乙醇代替。11、如權利要求7所述的緩釋膠囊的制備方法，其特征在于其中制備丸芯的微晶纖維素由淀粉、糊精或乳糖中的一種或多種的組合代替；羥丙甲基纖維素由聚維酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素或水中的一種或多種的組合代替；丙烯酸樹脂是指丙烯酸樹脂RL30D、丙烯酸樹脂RS30D、丙烯酸樹脂RL100、丙烯酸樹脂RLP0、丙烯酸樹脂RS100、丙烯酸樹脂RSP0或乙基纖維素中的一種或多種的聚合物；聚乙二醇由聚維酮、蔗糖中的一種或多種的組合代替；水由乙醇代替。全文摘要本發明公開了一種曲美布汀或其鹽的緩釋膠囊及其制備方法。曲美布汀或其鹽緩釋膠囊是通過在曲美布汀中加入填充劑、粘合劑、緩釋材料等輔料制備而成，其中曲美布汀可以由其馬來酸鹽或其他可藥用的鹽代替。在制備過程中采用首先用微晶纖維素或淀粉等通過離心、噴漿、供粉、拋光等工藝制成丸芯，在丸芯上包覆含藥層制得含藥丸芯，在含藥丸芯上再包覆緩釋膜制成曲美布汀緩釋微丸，裝入膠囊，即得本發明曲美布汀或其鹽緩釋膠囊。本發明曲美布汀或其鹽的緩釋膠囊與普通制劑比較，緩釋膠囊釋藥可持續達12小時，緩釋制劑的血藥濃度較為平穩，達峰時間較長。本發明曲美布汀或其鹽緩釋膠囊的制備方法，具有重現性好、易操作等特點。文檔編號A61P1/04GK101361724SQ20081022362公開日2009年2月11日申請日期2008年9月28日優先權日2008年9月28日發明者任武賢,偉馮,張淑秋,成李,楊愛萍,帥王,王銳利申請人:亞寶藥業太原制藥有限公司